TWI634897B - 米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 - Google Patents

米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物，該組成物以多醣或單糖或其混合物為賦形劑，並可含有適量pH調節劑。本發明提供的醫藥組成物穩定性和潛在安全性優於現有製劑。

Description

米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
本發明涉及環狀多肽化合物米卡芬淨的穩定醫藥組成物。具體而言，本發明涉及以米卡芬淨及其藥學上可接受的鹽為活性成分，以多醣或單糖或其混合物為賦形劑的穩定的醫藥組成物。
米卡芬淨是繼卡泊芬淨後，FDA批准的第二種棘白菌素類抗真菌藥物。注射用米卡芬淨鈉，商品名為米開民，是由日本安斯泰來製藥有限公司開發，2002年首先在日本上市，2005年通過FDA批准，並於2006年進入我國。其臨床試驗表明，與卡泊芬淨相比，米卡芬淨的抑菌活性更強，最低有效濃度更低，不良反應發生率較低。
專利CN1179748C為米卡芬淨鈉製劑專利，其中以乳糖為賦形劑，製備米卡芬淨鈉凍乾形式的醫藥組成物。市售乳糖是由牛奶提煉出乳酪和酪蛋白後的殘留液體生產的。大多數中國人對乳糖不耐受，會出現腹腔痙攣、腹瀉、胃腸氣脹等症狀。並且乳糖中的雜蛋白可能引起嚴重的過敏反應而導致生命危險。因此在凍乾粉針劑 中使用乳糖作為賦形劑，特別是在非抗腫瘤藥物中使用，相對風險更高。
專利CN100352495C同樣為米卡芬淨鈉製劑專利，是以麥芽糖為賦形劑，製備米卡芬淨鈉凍乾形式的醫藥組成物。麥芽糖通常應用於固體製劑，可用作甜味劑和片劑填充劑。曾有報導稱，腎功能衰退的患者在應用免疫球蛋白10%的麥芽糖靜脈輸液後，引起低鈉血症。目前認為是麥芽糖和其他高滲透活性代謝物累積所致，表明麥芽糖不適合靜脈輸注給藥，即以麥芽糖作為凍乾粉針的賦形劑，存在一定風險。
專利CN102614491A同樣為米卡芬淨鈉製劑專利，其中以海藻糖為賦形劑，製備米卡芬淨鈉凍乾形式的醫藥組成物。海藻糖常用於化妝品和食品中，目前未被任何國家的藥典或輔料資料庫收錄。由此可知，海藻糖未被任何國家認可其可用於藥品中，其不宜用於藥品輔料，更不能用作靜脈輸注用凍乾粉針的賦形劑。另外，海藻糖在臟腑器官中的高滲透活性，會引起患者的胃腸不適等不良反應。因此，以海藻糖作為米卡芬淨鈉凍乾粉針的賦形劑，存在較大安全隱患。
由於米卡芬淨鈉的療效顯著，目前為治療念珠菌和曲黴菌感染的一線藥物。因此迫切需要開發有效並安全的米卡芬淨鈉組成物。
本發明提供了一種安全、有效並且穩定的 用於抗真菌的醫藥組成物，該組成物包含：1)式(I)米卡芬淨或其藥學上可接受鹽；和2)藥學上可接受的多醣或單糖或其混合物作為賦形劑，
視需要地，該組成物還包含pH調節劑；其中，較佳地，該多醣為葡聚糖、澱粉、纖維素或高果糖，較佳為右旋糖酐；較佳地，該單糖為葡萄糖、果糖或鼠李糖，較佳為葡萄糖；較佳地，該藥學上可接受鹽為米卡芬淨鈉；較佳地，該米卡芬淨與賦形劑的重量比為1：2~1：15；較佳地，該醫藥組成物為凍乾粉針劑，較佳地，其中水分含量不大於3.6%。
進一步，上述方案中包含以下較佳方案：其中該賦形劑為葡聚糖和葡萄糖的混合物，更佳地， 該葡聚糖與葡萄糖的重量比為1：0.5~1：5，更佳地葡聚糖與葡萄糖的重量比為1：1；其中該pH調節劑為枸櫞酸、鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉或氫氧化鈉，較佳為枸櫞酸和/或氫氧化鈉。
本發明的另一目的在於提供一種用於抗真菌的醫藥組成物在製備預防或治療感染性疾病的藥物中的用途，較佳地，該感染性疾病選自由曲黴菌和念珠菌引起的感染性疾病。
另外，本發明提供的米卡芬淨醫藥組成物，可藉由用藥學上可接受的氯化鈉或葡萄糖注射液複溶，經稀釋後，藉由靜脈輸注的方式給藥。
本發明還提供了米卡芬淨醫藥組成物的製備方法，該方法包括以下步驟：(1)將賦形劑或賦形劑組成物溶於適量純水中；(2)將米卡芬淨溶解於步驟(1)製備的賦形劑水溶液中；(3)採用0.1mol/L枸櫞酸水溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液，將步驟(2)製備的溶液pH值調至5.5；(4)加入純水，將步驟(3)製備的溶液定容至既定體積，過濾、灌裝後，採用常規方法凍乾。
本發明所提供的米卡芬淨或其藥學上可接受鹽的醫藥組成物，穩定性優於現有製劑。在40℃條件下30天，在60℃條件下10天，本發明實施例製備的凍乾成品外觀穩定，活性成分無明顯降解，表明本發明製備的米 卡芬淨醫藥組成物可長期貯藏於室溫條件下。另外，同等凍乾工藝條件下，本發明實施例製備的米卡芬淨醫藥組成物，水分遠低於現有製劑，表明本發明的凍乾工藝中對乾燥過程要求低，更加節約能耗，可顯著降低生產成本。
本發明提供的米卡芬淨鈉凍乾粉針組成物中，以安全性更高的葡聚糖、葡萄糖、果糖等為賦形劑。這三種輔料常用於靜脈給藥的注射劑中，葡聚糖屬於血漿代用品，主要用於治療各種休克；葡萄糖與果糖也常用在注射劑中，用於補充身體營養。並且在本發明中三者的用量遠小於FDA非活性成分資料庫規定的最大用量。其中葡萄糖在FDA非活性成分資料庫規定的最大用量為45.5%(http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)；葡聚糖在FDA非活性成分資料庫規定的最大用量為30%(http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)；果糖在FDA非活性成分資料庫規定的最大用量為5%(http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)。由此可知，本發明採用的賦形劑更安全，不良反應少，更適合我國人民的體質。並且本發明製備的米卡芬淨鈉醫藥組成物的有效性等同於現有製劑，穩定性和安全性優於現有製劑。
下面將結合具體實施例，對本發明的實施 方案進行詳細描述。下面實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。
實施例1
將右旋糖酐70在室溫條件下溶於750ml純水中，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L枸櫞酸水溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。用常規凍乾機，採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
實施例2
將右旋糖酐20和葡萄糖在室溫條件下溶於750ml純水中，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原 料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L鹽酸溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。用常規凍乾機，採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
實施例3
將右旋糖酐40和葡萄糖在室溫條件下溶於750ml純水中，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L枸櫞酸水溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
實施例4
將右旋糖酐40和果糖在室溫條件下溶於750ml純水中，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L醋酸溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
實施例5
將右旋糖酐70和葡萄糖在室溫條件下溶於750ml純水中(750ml)，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L磷酸二氫鈉溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
實施例6
將右旋糖酐20和葡萄糖在室溫條件下溶於750ml純水中，再加入米卡芬淨鈉，靜置或溫和攪拌至原料藥溶解完畢。向溶液中加入0.1mol/L枸櫞酸水溶液和/或0.1mol/L氫氧化鈉水溶液適量，將溶液pH值調至5.5。然後用純水稀釋至1250ml。將所得溶液分裝至500個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。採用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
比較實施例1：
將乳糖溶於2000ml純水中(50℃以下水浴)，將其冷卻至20℃以下，向乳糖溶液中加入米卡芬淨鈉，溫和攪拌使其溶解，過程中避免產生氣泡。再加入2%枸櫞酸水溶液(9.5ml)後，向溶液中加入0.4%氫氧化鈉水溶液(約24ml)，調節藥液的pH至5.5，然後用純水稀釋， 定容至2500ml。將所得溶液分裝到1000個10ml管製抗生素瓶中，每個瓶2.5ml。用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
比較實施例2：
將葡聚糖溶於2000ml純水中(50℃以下水浴)，將其冷卻至20℃以下，向葡聚糖溶液中加入米卡芬淨鈉，溫和攪拌使其溶解，過程中避免產生氣泡。再加入2%枸櫞酸水溶液(9.5ml)後，向溶液中加入0.4%氫氧化鈉水溶液(約24ml)，以調節pH 5.5，然後用純水稀釋，定容至體積2500ml。將所得溶液分裝到1000個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
比較實施例3：
將海藻糖溶於2000ml純水中(50℃以下水 浴)，將其冷卻至20℃以下，向海藻糖溶液中加入米卡芬淨鈉，溫和攪拌使其溶解，過程中避免產生氣泡。採用2%枸櫞酸水溶液或0.4%氫氧化鈉水溶液，調節pH至5.5，然後用純水稀釋，定容至體積2500ml。將所得溶液分裝到1000個10ml管製抗生素瓶中，每瓶2.5ml。用常規方法凍乾，以獲得各含50mg米卡芬淨的凍乾組成物。
米卡芬淨製劑穩定性比較
考察上述6個實施例和3個比較實施例的樣品，分別進行40℃和60℃穩定性考察。用HPLC對活性物質進行分析，所用分析管柱ODS C18管柱，規格：250 C18分析，S-5μm。管柱溫度：25℃，210nm檢測，移動相：A：0.5%磷酸二氫鈉溶液；B：乙腈。梯度：B0′(3%)~5′(8%)~15′(40%)~25′(50%)~35′(50%)~36′(3%)~43′(3%)。按外標法計算米卡芬淨的含量。考察結果見表1~2。
藉由表1和表2的資料可以看出：
(1)在高溫條件下，本發明實施例製備的米卡芬淨醫 藥組成物，穩定性顯著優於三項比較實施例。三項比較實施例製備的米卡芬淨醫藥組成物，在40℃和60℃條件下，總雜質顯著增加，穩定性較差，不適合藥用開發。本發明實施例製備的醫藥組成物，在高溫條件下成品外觀穩定，活性成分無明顯降解。表明本發明製備的米卡芬淨醫藥組成物可長期貯藏於室溫條件下，貯藏成本低。
(2)本發明實施例中，實施例3以右旋糖酐40與葡萄糖1：1的混合物為賦形劑，製備的米卡芬淨醫藥組成物，穩定性最佳。
(3)由兩表中的水分資料可知，同等凍乾工藝條件下，本發明實施例製備的米卡芬淨醫藥組成物，水分遠低於比較實施例。表明本發明的凍乾工藝中對乾燥過程要求低，更加節約能耗，可顯著降低生產成本。

Claims (15)

  1. 一種用於抗真菌的醫藥組成物，其特徵在於，該組成物包含：1)式(I)所示的米卡芬淨或其藥學上可接受鹽；和2)藥學上可接受的多醣和單糖的混合物作為賦形劑，
    Figure TWI634897B_C0001
    視需要地，該組成物還包含pH調節劑，其中該多醣為葡聚糖，該單糖為葡萄糖或果糖。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該葡聚糖為右旋糖酐。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該右旋糖酐為右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該單糖為葡萄糖。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該藥學上可接受鹽為米卡芬淨鈉。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該米卡芬淨與賦形劑的重量比為1：2~1：15。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其為凍乾粉針劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中水分含量不大於3.6%。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中水分含量不大於2%。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該葡聚糖與葡萄糖的重量比為1：0.5~1：5。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該葡聚糖與葡萄糖的重量比為1：1。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該pH調節劑選自枸櫞酸、鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉和/或氫氧化鈉。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用於抗真菌的醫藥組成物，其中該pH調節劑選自枸櫞酸和/或氫氧化鈉。
  14. 一種使用申請專利範圍第1至13項中任一項所述的用於抗真菌的醫藥組成物在製備預防或治療感染性疾病的藥物的用途。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該感染性疾病選自由曲黴菌和念珠菌引起的感染性疾病。
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