JP2002538097A - 薬学的経口ｅｃｂ処方物および組成物の作製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 熱的安定性に有意な改良を提供するためにエキノカンジン処方物中に１つ以上の炭水化物が混合される、流体床スプレープロセスが記載される。炭水化物は、溶媒中のエキノカンジン化合物またはエキノカンジン／炭水化物複合体と共に可溶化されて薬学的溶液を形成し、この溶液は、顆粒状の希釈剤またはキャリアの表面上にスプレーされる。あるいは、顆粒化剤が薬学的溶液に添加され、次いでこの溶液は、非顆粒状の希釈剤またはキャリアの表面上にスプレーされる。生じた顆粒状の経口処方物およびそれに由来する医薬もまた、記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、抗真菌性化合物を含有する薬学的な処方物または組成物を作製する
ためのプロセス、特に、安定性を高めるために、エキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏ
ｃａｎｄｉｎ）／炭水化物複合体を経口の処方物または組成物中に混合すること
に関する。

【０００２】 （発明の背景） 薬学的薬剤の経口処方物は、薬包（ｓａｃｈｅｔ）、咀嚼可能であるかもしく
は従来の錠剤、カプセル、または経口の溶液および懸濁液を介して患者に投与さ
れ得る。特定の薬物のために開発される処方物は、種々の重要な点に依存する。
例えば、経口処方物が、十分に安定であり、受容可能な外観を有し、そして一般
に受容された安全な賦形剤から調製されるべきであることは当該分野において周
知である。

【０００３】 安定性は、処方物（特に、経口用途のための処方物）を設計する場合に、重要
な考慮すべき事柄である。実践的かつ商業的な理由のために、処方物の十分な安
定性を少なくとも２年間維持することが望ましい。従って、第１の処方物設計の
目的は、選択された貯蔵状態（例えば、室温）での貯蔵期間および安定性を最適
化することである。

【０００４】 エキノカンジン化合物の不安定性は、それらを処方することを特に困難にする
。試験されて日付を付けられた処方物の多くは、室温で１年未満の貯蔵期間を有
する。一般に、少なくとも２年の貯蔵期間が望ましい。従って、熱的安定性を改
良したエキノカンジン化合物を含有する経口処方物が必要である。

【０００５】 （発明の要旨） 出願人らは、１つ以上の炭水化物をプロセスの特定の段階でエキノカンジン処
方物中に混合することが、熱的安定性に有意な改良を提供することを開示した。
本発明の１つの実施形態において、以下の工程を含む、経口の薬学的処方物を調
製するためのプロセスが提供される：（ｉ）エキノカンジン化合物またはエキノ
カンジン／炭水化物複合体および少なくとも１つの炭水化物を、溶媒または溶媒
の混合物中で混合して、薬学的溶液を形成する工程；（ｉｉ）この溶液を、流動
化された顆粒状の希釈剤またはキャリア（例えば、顆粒状の炭水化物）の層の上
にスプレーする工程；および（ｉｉｉ）過剰な溶媒を除去する工程。この薬学的
溶液は、必要に応じて界面活性剤、矯味矯臭薬、着色剤、および／または加工補
助剤を含み得る。上記のプロセスによって調製された経口の顆粒状の薬学的処方
物ならびにそれらから調製される医薬（例えば、薬包、および咀嚼可能な錠剤）
もまた提供される。

【０００６】 本発明の別の実施形態において、以下の工程を含む、経口の薬学的処方物を調
製するためのプロセスが提供される：（ｉ）エキノカンジン化合物またはエキノ
カンジン／炭水化物複合体、少なくとも１つの炭水化物、および可溶性の顆粒化
剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を、溶媒または溶媒の混合物中で混合して
、薬学的溶液を形成する工程；（ｉｉ）この溶液を、流動化された非顆粒状の希
釈剤またはキャリア（例えば、炭水化物の粉体）の層の上にスプレーする工程；
および（ｉｉｉ）過剰な溶媒を除去する工程。この薬学的溶液は、必要に応じて
界面活性剤、矯味矯臭薬、着色剤、および／または加工補助剤を含み得る。上記
のプロセスによって調製された経口の顆粒状の薬学的処方物ならびにそれらから
調製される医薬（例えば、薬包、および咀嚼可能な錠剤）もまた提供される。

【０００７】 本発明のさらに別の実施形態において、処置を必要とする哺乳動物の抗真菌感
染症を処置するための方法が提供され、この方法は、上記のプロセスのうちの１
つによって調製される経口の処方物をこの哺乳動物に投与する工程を含む。

【０００８】 用語「エキノカンジン」とは、以下の一般的構造を有する化合物をいい：

【０００９】

【化７】 ここで： Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロリール
基、またはその組合せであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₁₀は、独立して、ヒドロキシまたは水素
であり； Ｒ₄は、水素、メチル、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり； Ｒ₅およびＲ₁₁は、独立して、メチルまたは水素であり； Ｒ₈は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃、また
は−ＯＳＯ₃Ｈであり；そして Ｒ₉は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈである。

【００１０】 「エキノカンジンＢ」または「ＥＣＢ」とは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈ 、およびＲ₁₀は、ヒドロキシ基であり；Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₁₁は、メチル基であ
り；Ｒ₉は、水素である、上記のようなエキノカンジン化合物をいう。天然の生
成物において、Ｒは、リノレオイル基である。特に有用な半合成化合物（例えば
、Ｒが以下の式によって表される化合物）において、Ｒは、剛性の構成要素およ
び可撓性の構成要素の両方を有する：

【００１１】

【化８】 用語「アルキル」とは、他で示されない限り、１〜３０個の炭素原子を含有す
る、一般式Ｃ_nＨ_2n+1の炭化水素ラジカルをいう。アルカンラジカルは、直鎖状
、分枝状、環式、または多環式であり得る。アルカンラジカルは、置換されてい
てもよいし置換されていなくてもよい。同様に、アルコキシ基またはアルカノエ
ートのアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。

【００１２】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、
非環式の炭化水素をいう。アルケンラジカルは、直鎖状、分枝状、環式、または
多環式であり得る。アルケンラジカルは、置換されていてもよいし置換されてい
なくてもよい。

【００１３】 用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、
非環式の炭化水素をいう。アルキンラジカルは、直鎖状または分枝状であり得る
。アルキンラジカルは、置換されていてもよいし置換されていなくてもよい。

【００１４】 用語「アリール」とは、単一の環系を有する芳香族部分（例えば、フェニル）
または融合された環系を有する芳香族部分（例えば、ナフタレン、アントラセン
、フェナントトレンなど）をいう。アリール基は、置換されていてもよいし置換
されていなくてもよい。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖（例えば、ビ
フェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）を含む。

【００１５】 用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環系（例えば、ピロール、ピリジン、イ
ンドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プ
リン、ベンズイミダゾール、キノリンなど）に少なくとも１つのヘテロ原子を含
有する芳香族部分をいう。芳香族部分は、単一の環系または融合された環系から
構成され得る。ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし置換されていなく
てもよい。

【００１６】 「エキノカンジン／炭水化物複合体」とは、エキノカンジンが、炭水化物の存
在下で結晶化されるかまたは溶液から再結晶される場合に、エキノカンジン化合
物と炭水化物との間で形成される結晶性複合体をいう。エキノカンジン／炭水化
物複合体の、より詳細な記載は、Ｌａｒｅｗら、１９９９年３月３日出願、表題
「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ
」に見出され得、そして本明細書中で参考として援用される。

【００１７】 「炭水化物」とは、式Ｃ_n（Ｈ₂Ｏ）_nによって表される多価アルコール（例え
ば、グルコース、Ｃ₆（Ｈ₂Ｏ）₆；スクロース、Ｃ₁₂（Ｈ₂Ｏ）₁₁）のアルデヒド
性またはケトン性の誘導体をいう。炭水化物としては、単純な糖（例えば、単糖
類、二糖類など）のような比較的小さな分子を有する化合物、ならびに高分子の
（重合体の）物質（例えば、デンプン、グリコゲン、およびセルロースといった
多糖類）が挙げられる。糖は、一般的な組成（ＣＨ₂Ｏ）_nを有する炭水化物（糖
類）およびその単純な誘導体である。単純な単量体の糖（グルコース）は、ポリ
ヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンとして記載されるが（例えば
、アルドヘキソース（例えば、グルコース）についてＨＯＣＨ₂−（ＣＨＯＨ）₄ −ＣＨＯ、または２−ケトース（例えば、フルクトース）についてＨＯＣＨ₂−
（ＣＨＯＨ）₃−ＣＯ−ＣＨ₂ＯＨ）、その構造は、一般に５員環の環状エーテル
（フラノース）または６員環の環状エーテル（ピラノース）として、例えば以下
のように記される：

【００１８】

【化９】 用語「顆粒状の」希釈剤またはキャリアとは、約７０重量％の材料が１５０ミ
クロンより大きい粒子サイズを有する、材料をいう。

【００１９】 用語「非顆粒状の」または「粉体の」希釈剤またはキャリアとは、約７０重量
％の材料が１５０ミクロン未満の粒子サイズを有する、材料をいう。

【００２０】 用語「顆粒化剤」とは、溶媒の存在下で、希釈剤の粉体の表面上に試薬をスプ
レーする際に、希釈剤またはキャリアを一緒に結合させて大きな塊または顆粒を
形成する、結合剤をいう。

【００２１】 （詳細な説明） 出願人は、経口エキノカンジン処方物または組成物の安定性が、エキノカンジ
ン化合物を薬学的組成物中にエキノカンジン／炭水化物複合体として混合するこ
とにより、またはエキノカンジン／炭水化物複合体をインサイチュで形成するこ
とにより、増強され得ることを見出した。例えば、エキノカンジン／炭水化物複
合体は、エキノカンジン化合物を、適切な溶媒中で炭水化物と混合して、薬学的
溶液を提供し、次いでこの溶液を顆粒の流動床にスプレーすることによってイン
サイチュで形成され得る。あるいは、エキノカンジン／炭水化物薬学的溶液は、
非顆粒（または粉末）希釈剤またはキャリアの流動床にスプレーされ得る。 好
ましくは、顆粒化剤をスプレー溶液に添加して、粉末を一緒に結合させてより大
きな凝集物または顆粒を溶媒の存在下で形成させる。最も効果的に行うために、
この顆粒化剤は、薬学的溶液において用いられる溶媒系において可溶性であるべ
きである。アセトン／水溶媒系では、好ましい顆粒化剤は、ポリビニルピロリド
ン（例えば、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＰｏｖｉｄｏｎｅ^TM）である
。

【００２２】 適切な炭水化物としては、アドニトール、アラビノース、アラビトール、アス
コルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ズルシ
トール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース、ガラクト
ース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキソース、マ
ルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、マルトース、マルトトリオース、マンニトー
ル、マンノース、メレジトース、メリビオース、微結晶性セルロース、パラチノ
ース、ペンタエリトリトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビト
ール、ソルボース、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシ
ロースおよびそれらの水和物が挙げられる。適切な炭水化物としてはまた、上記
に列挙した化合物の、ＤおよびＬエナンチオマー、ならびにαアノマーおよびβ
アノマーが挙げられる。好ましい炭水化物は、単純糖（例えば、単糖および二糖
）である。特に有用な糖としては、Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−
アラビトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース
、Ｄ−フルクトース、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース
、β−Ｄ−グルコース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−マルトース、マ
ルトトリオース、メレチトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｄ−ソルビ
トール、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロースおよびそれらの水和
物が挙げられる。エキノカンジン／炭水化物複合体を用いる場合、添加される炭
水化物は、複合体中の炭水化物と同じであっても同じでなくてもよい。

【００２３】 適切な溶媒としては、エキノカンジンおよび炭水化物材料を充分に可溶化して
、流動床スプレープロセスにおいて用いられ得る媒体を提供する、進行中のプロ
セスに対して不活性な、任意の溶媒または溶媒の溶媒（代表的に、プロトン性溶
媒またはケトン溶媒）が挙げられる。薬学的スプレー溶液について用いられる好
ましい溶媒系は、水とアセトンとの混合物である。エキノカンジンまたはエキノ
カンジン／炭水化物複合体および炭水化物を可溶化する、水とアセトンとの任意
パーセントの混合物が用いられ得、アセトンの好ましい百分率は、容積を基準に
して、約５０％〜７０％である。

【００２４】 適切な顆粒状および非顆粒状の（または粉末の）材料としては、上記の炭水化
物ならびにセルロース／デンプン材料、ポリエチレングリコール４０００、６０
００および８０００（例えば、より高い融点の固体ＰＥＧシリーズ；Ｕｎｉｏｎ
Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ；Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．か
ら入手可能）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ
−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ；Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．Ｌｔｄからも入手可能）およびデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例
えば、Ｅｍｄｅｘ^TM；Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から入手
可能、およびＤｅｘｔｒｉｎ^TM；Ｍａｔｈｅｓｏｎ Ｃｏｌｌｅｍａｎ ＆ Ｂ
ｅｌｌから入手可能）が挙げられる。好ましい顆粒状または非顆粒状の材料は、
炭水化物（例えば、フルクトース、グルコース、ラクトース、ラクツロース、マ
ルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、微結
晶性セルロース、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣフタレート、デキストレート、デキストリ
ン、ソルビトール、ソルボース、デンプンおよびデンプン誘導体、スクロース、
トレハロース、キシリトール、キシロースおよびそれらの水和物）である。適切
な炭水化物としてはまた、ＤおよびＬエナンチオマー、ならびにαおよびβアノ
マーが挙げられる。最も好ましいのは、低水分の単糖および二糖（例えば、マン
ニトール（例えば、ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ
，ＤＥから入手可能なＭａｎｎｏｇｅｎ^TM ２０８０）、ラクトースおよびマル
トース）である。

【００２５】 薬学的溶液は、流動床造粒機／乾燥機（例えば、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒａｍｓｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能
なＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−３）中で流動化された顆粒状または非顆粒状のキャリ
アにスプレーされる。特定の任意の理論に結び付けられるのを望まないが、スプ
レーされた薬学的溶液は、乾燥の際に、流動床キャリアの表面にインサイチュで
のエキノカンジン／炭水化物複合体を形成すると考えられる。エキノカンジン化
合物は一般に、最終的なスプレーされた顆粒中に、約５％〜２５％、好ましくは
、７％〜２０％、より好ましくは、１２％〜１６％の重量百分率で存在する。薬
学的溶液中に用いられる炭水化物は一般に、最終的なスプレーされた顆粒中に、
約５％〜２５％、好ましくは、７％〜２０％、より好ましくは、１２％〜１６％
の重量百分率で存在する。顆粒状または非顆粒状のキャリアは一般に、最終的な
スプレーされた顆粒中に、約５０％〜９０％、好ましくは、６０％〜８０％、よ
り好ましくは、６５％〜７５％の重量百分率で存在する。

【００２６】 出願人は、最終的なスプレーされた顆粒が、出発バルクエキノカンジン材料単
独と比較してより良好な熱安定性および増強された流動性を示すことを観察した
。（実施例１を参照のこと。）この処方物（すなわち、流動化炭水化物−潜在的
エキノカンジン安定化剤）の主要な賦形剤のうちの１つが、薬学的に活性な化合
物を含む溶液の一部ではないとしても、スプレーされた顆粒は依然として、増強
された安定性を示す。

【００２７】 流動床スプレー顆粒の相対熱保存安定性を評価し、そして出発エキノカンジン
バルクの相対熱保存安定性と比較した。出発エキノカンジンバルクおよび最終ス
プレー顆粒のＨＰＬＣ分析を行って、％合計関連物質（すなわち、％ ＴＲＳ）
としばしば呼ばれる、分解産物の初期レベルを決定した。次いで、両方のサンプ
ルを、ロウビニルアルミニウムホイル（ｗａｘ ｖｉｎｙｌ ａｌｕｍｉｎｕｍ
ｆｏｉｌ）（ＷＶＡＦ）キャップシールを備えた別々の高密度ポリエチレン（
ＨＤＰＥ）瓶に４０℃にて１週間および２週間保存した。％ ＴＲＳの増加を、
ＨＰＬＣによって、２つの時点で測定した。表１は、バルクＥＣＢ化合物と上記
の流動床スプレープロセスによって調製されたＥＣＢ顆粒についての試行プロセ
スとの間の％ ＴＲＳの変化を示す。

【００２８】

【表１】 ＊各々のサンプルを、ＷＶＡＦキャップを用いて密閉した褐色の不透明なＨＤ
ＰＥ瓶中で保存した。

【００２９】 ＦＢスプレープロセスは、スプレーされた顆粒の％ ＴＲＳを有意に増加させ
なかった。インサイチュで形成されたエキノカンジン／炭水化物複合体を含むＦ
Ｂスプレー顆粒が、出発エキノカンジンバルク化合物と比較して、４０℃での１
週間および２週間の保存で増強された保存安定性（すなわち、より少ない％ Ｔ
ＲＳの増加）を示したことに留意することが重要である。

【００３０】 表２は、バルクＥＣＢ化合物と、上記の流動床スプレープロセスによって調製
されるＥＣＢ顆粒についての第２の試行プロセスとの間での％ ＴＲＳの変化を
示す。

【００３１】

【表２】 ＊各々のサンプルを、ＷＶＡＦキャップを用いて閉鎖した褐色の不透明なＨＤ
ＰＥ瓶中で保存した。

【００３２】 さらに、ＦＢスプレープロセスは、スプレーされた顆粒の％ ＴＲＳを有意に
増加させなかった。インサイチュで形成されたエキノカンジン／炭水化物複合体
を含むＦＢスプレー顆粒は、出発エキノカンジンバルク化合物と比較して、４０
℃での１週間および２週間の保存で増強された保存安定性（すなわち、より少な
い％ ＴＲＳの増加）を示した。ＦＢスプレー顆粒の増強された安定性に加えて
、最終ＦＢスプレー顆粒の改善された混合可能性および流動性が観察された。

【００３３】 スプレーされた顆粒を用いて、生成物が設計される治療的処置を必要とする患
者へと経口投与され得る薬学的医薬を調製し得る。例えば、スプレーされた顆粒
は、薬包もしくはカプセル中に含まれ得るか、または錠剤へと圧縮され得る。最
終スプレー顆粒は、薬包パッケージへと直接容易に充填され得るか、あるいは、
さらなる賦形剤と容易に混合され得、その後に錠剤へと形成されるか、カプセル
剤に充填されるか、または瓶に充填され得る。

【００３４】 例えば、スプレーされた顆粒は、矯味矯臭剤、錠剤崩壊剤（例えば、Ｃｒｏｓ
ｃａｎｎｅｌｌｏｓｅナトリウム；ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、加工補
助剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｉｄ）（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ ６３ＦＰ；Ｇ
ｒａｃｅ−Ｄａｖｉｓｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤから入手可能な二酸化ケ
イ素）および錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸（Ｗｉｔｃｏ Ｃｏｒｐ．から
入手可能）またはグリセリルベヘネート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐ．か
ら入手可能））と乾式混合され、その後、標準的な打錠装置および技術を用いて
錠剤（咀嚼可能）へと圧縮され得る。（すなわち、「Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ Ｄ
ｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９８５を参照のこと）。

【００３５】 咀嚼可能な錠剤は、当業者に周知の標準的な手順を用いて生成され得る。一般
に、咀嚼可能な錠剤は、矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント油、メントールまた
はウィンターグリーン油など）を、最終的な総錠剤重量に基づいて約０．１％〜
２．０％の間（好ましくは、約０．２重量％と０．６重量％との間）のレベルで
含み、これらの矯味矯臭剤は、顆粒をスプレーする前にエキノカンジン／炭水化
物薬学的溶液に添加され得る。甘味剤もまた、一般に、咀嚼可能な錠剤に添加さ
れる。しかし、本発明では、処方物中に用いられる炭水化物は、さらなる甘味剤
が必要でないかもしれないように、十分な甘味化を提供し得る。処方物中のキャ
リアとしてのマンニトールまたはマルトースの使用はまた、さらなる甘味化およ
び適切な「口当たり」／「清涼感」およびテクスチャーを咀嚼可能な錠剤に供給
する。他の成分もまた、スプレーされた顆粒と乾式混合（例えば、タンブル瓶ま
たはリボンミキサー）によって添加されて、最終的な顆粒混合物を与え得る。次
いで、最終的な顆粒化混合物は、錠剤へと圧縮される。従来の錠剤とは異なり、
より大きなツーリング（例えば、Ｐｉｌｌｏｗ型Ｎｏ．８００ツーリング）は一
般に、咀嚼可能な錠剤の生成において用いられる。

【００３６】 既に議論された材料に加えて、本発明の経口処方物または医薬はまた、当業者
に周知の他のキャリア、希釈剤および賦形剤を含み得、これらとしては、ロウ、
水溶性および／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチ
ン、油、溶媒、水などのような材料が挙げられる。用いられる特定のキャリア、
希釈剤または賦形剤は、活性成分が適用される手段および目的に依存する。処方
物はまた、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、芳香剤、着色剤、不透明
化剤、グリダンド（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工補助剤およびそれらの組み合わせを
含み得る。

【００３７】 本発明において用いられる環式ペプチドは、種々の微生物を培養することによ
って生成され得る。エキノカンジン環式ペプチドファミリーに属する適切な天然
の生成物出発物質としては、エキノカンジンＢ、エキノカンジンＣ、エキノカン
ジンＤ、アクレアシンＡγ（Ａｃｕｌｅａｃｉｎ Ａγ）、ムルンドカンジン（
Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、スポリオフンジンＡ（Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉ
ｎ Ａ）、ニューモカンジンＡ₀₇（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ａ₀₇）、ＷＦ１
１８９９ＡおよびニューモカンジンＢ₀（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ｂ₀）が挙
げられる。一般に、環式ペプチドは、アミノ酸のうちの１つにアシル化したアミ
ノ基を有する環式ヘキサペプチド核として特徴付けられ得る。天然に存在する環
式ペプチド上のアミノ基は代表的に、核の外の側鎖を形成する脂肪酸基を用いて
アシル化される。天然に存在するアシル基の例としては、リノレオイル（エキノ
カンジンＢ、ＣおよびＤ）、パルミトイル（アクリアシンＡγ（Ａｃｕｌｅａｃ
ｉｎ Ａγ）およびＷＦ１１８９９Ａ）、ステアロイル、１２−メチルミリスト
イル（ムルンドカンジン（Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ））、１０，１２−ジメ
チルミリストイル（スポリオフンジンＡ（Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ Ａ）およ
びニューモカンジンＡ₀（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ａ₀））などが挙げられる
。

【００３８】 半合成誘導体は、脂肪酸側鎖を環式ペプチド核から除去して、遊離のアミノ基
（すなわち、ペンダントアシル基−Ｃ（Ｏ）Ｒは存在しない）を生成することに
よって調製され得る。次いで、遊離のアミノ基は、適切なアシル基を用いて再度
アシル化される。例えば、エキノカンジンＢ核は、天然に存在しない特定の側鎖
部分を用いて再度アシル化されて、多数の抗真菌剤を提供している。すなわち、
米国特許第４，２９３，４８９号（Ｄｅｂｏｎｏ）を参照のこと。当業者は、Ｎ
−アシル側鎖が、当該分野で公知の種々の側鎖部分を包含することを認識する。
適切な側鎖部分としては、置換および非置換のアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびそれらの組み合わせが挙げられ
る。好ましくは、側鎖は、直鎖状の剛直な部分（ｓｅｃｔｉｏｎ）および可撓性
のアルキル部分（ｓｅｃｔｉｏｎ）の両方を含み、抗真菌能力を最大にする。好
ましいアシル側鎖の代表的な例としては、以下の構造を有するＲ基が挙げられる
：

【００３９】

【化１０】 ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₂ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロまたは−Ｏ
−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）または−Ｏ−
（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３または４であり；ｎは、２、３または４であり；ｐは、０または
１であり；ｑは、２、３または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；そして Ｅは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたは
Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである。

【００４０】 上記のように、本明細書中に記載される環式ペプチドは、当該分野で記載され
るように、公知の微生物の発酵によって調製され得る。その後の脱アシル化は代
表的に、当該分野で記載される公知の材料および手順によってデアシラーゼ酵素
を用いて酵素的に行われる。

【００４１】 例えば、本明細書中に参考として援用される米国特許第３，２９３，４８２号
（Ａｂｂｏｔｔら）は、式Ｉの環式化合物の脱アシル化および調製を記載し、こ
こで、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₁₁はメチルであり、Ｒ₉は水素であり、そしてＲ₁、Ｒ₂
、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々ヒドロキシである。本明細書中に参考と
して援用される米国特許第４，２９９，７６３号（Ａｂｂｏｔｔら）は、式Ｉの
環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載し、ここで、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₁₁は
メチルであり、Ｒ₂はヒドロキシであり、そしてＲ₇およびＲ₉は水素であり、そ
してＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々ヒドロキシである。本明細書中に参考
として援用される米国特許第３，９７８，２１０号（Ｍｉｚｕｎｏら）は、アク
レアシンの調製を記載する。本明細書中に参考として援用される米国特許第４，
３０４，７１６号は、式Ｉの環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載し、こ
こで、Ｒ₅は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり；Ｒ₁₁はメチルであり；Ｒ₄およびＲ₉
は水素であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々ヒドロキシであ
り、そして置換基Ｒを有するアシル基はミリストイルである。

【００４２】 Ｒ₂およびＲ₇が各々水素である環式ペプチドは、対応する化合物（ここで、Ｒ ₂ およびＲ₇は各々ヒドロキシである；オルニチンαアミノ基は、遊離のアミノ基
であり得るかまたはアシル化され得る）を、強酸および還元剤に−５℃と７０℃
との間の温度で適切な溶媒中で供することによって調製され得る。適切な強酸と
しては、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテラート
が挙げられる。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸である。適切な還元剤として
は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリエチルシランが挙げられる。好ま
しい還元剤は、トリエチルシランである。適切な溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルムまたは酢酸（好ましくは、塩化メチレン）が挙げられる。強酸は、
１ｍｏｌの基質あたり約２ｍｏｌ〜６０ｍｏｌの量で存在し、そして還元剤は、
１ｍｏｌの基質あたり約２ｍｏｌ〜６０ｍｏｌの量で存在する。酸還元プロセス
は、アミナル（Ｒ₂）およびベンジル（Ｒ₇）ヒドロキシ基を選択的に除去する。

【００４３】 オルニチン単位上のα−アミノ基のアシル化は、当業者に周知の種々の方法に
おいて達成され得る。例えば、アミノ基は、好ましくは、酸スカベンジャー（例
えば、３級アミン（例えば、トリエチルアミン））の存在下での、適切に置換さ
れたアシルハライドとの反応によってアシル化され得る。この反応は代表的に、
約２０℃〜２５℃の間の温度で行われる。適切な反応溶媒としては、極性の非プ
ロトン性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）が挙げられる
。溶媒の選択は、用いられる溶媒が、進行中の反応に対して不活性であり、そし
て反応物が、所望の反応をもたらすように充分に可溶化される限り、重要ではな
い。

【００４４】 アミノ基はまた、カップリング剤の存在下での、適切に置換されたカルボン酸
との反応によってアシル化され得る。適切なカップリング剤は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ
）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などが挙げライブラリー得る。

【００４５】 あるいは、アミノ基は、カルボン酸（例えば、ｐ−ニトロフェニル、２，４，
５−トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ ₂ Ｏ）、ペンタフルオロフェニルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドカルボン
酸エステル）の活性化エステルを用いてアシル化され得る。好ましいアシル化部
分は、２，４，５−トリクロロフェニルおよびＨＯＢＴカルボン酸エステルであ
る。反応は代表的に、約０℃〜３０℃の温度で非プロトン溶媒中で１〜６５時間
行われる。反応は一般に、約１５℃〜３０℃の間の温度で行う場合、約２４時間
〜４８時間後に完了する。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジメ
チルホルムアミドまたはそれらの混合物が挙げられる。アミノ基は一般に、活性
化されたエステルに対して等モル比率で存在するか、またはわずかに過剰なアミ
ノ基が用いられる。

【００４６】 Ｒ−ＣＯＯＨ前駆体酸は、式Ｒ−ＣＮのニトリルまたは式Ｒ−ＣＯＯ（Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル）のエステルを加水分解することによって調製される。ニトリルお
よびエステルの中間体は、当該分野で公知の手順を用いて調製され得る。例えば
、Ｒがアルコキシアリール部分である、ニトリルおよびエステルの中間体は、以
下に記載の手順Ａまたは手順Ｂを用いて調製され得る。

【００４７】 （手順Ａ） １当量の臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたはｐ−トルエンスルホン酸アルキ
ルを、２００〜３００ｍｌのアセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）中に１当量の塩基（
例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃））および１当
量のヒドロキシアリール化合物を含む混合物に添加する。この反応混合物を６時
間還流し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得、この残渣を、Ｅｔ₂Ｏ／２Ｎ Ｎ
ａＯＨ混合物中に溶解する。得られる層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシ
ウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、濾過し、そして乾燥してアルコキシアリール生成
物を得る。

【００４８】 （手順Ｂ） ジエチルアゾジカルボキシレート（１当量）を、２００〜３００ｍｌのＴＨＦ
中にヒドロキシアリール化合物（１当量）、アルキルアルコール（１当量）およ
びトリフェニルホスフィン（１当量）を含む混合物に滴下する。１７時間後、こ
の溶媒を、減圧下で除去して残渣を得、この残渣をＥｔ₂Ｏに溶解する。得られ
る混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮して生成物を得て、次いで、この生成物を、Ｅｔ₂Ｏ／ペンタン混合
物から結晶化するか、またはこの生成物が３級アミンを含む場合、塩酸塩を形成
し、そしてメタノール（ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡＣ混合物から結晶化させる。Ｒが
アルキニルアリール部分であるニトリルおよびエステルの中間体は、以下の手順
Ｃを用いて調製され得る。

【００４９】 （手順Ｃ） Ｅｔ₂Ｏ（２当量）、二塩化パラジウム（０．０５当量）、トリフェニルホス
フィン（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５当量）およびアルキン（１
当量）を含む混合物を、ＣＨ₃ＣＮ（６００ｍｌ／０．１ｍｏｌのアリール反応
物）中の１当量の臭化アリール、ヨウ化アリールまたはトリフルオロメタンスル
ホン酸アルキルに、窒素（Ｎ₂）下で添加する。得られる混合物を１７時間還流
し、次いで溶媒を減圧下で除去して残渣を得、この残渣を３００ｍｌのＥｔ₂Ｏ
中でスラリーにし、次いで濾過する。濾液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで乾燥して生成物を得る。

【００５０】 Ｒがテルフェニル部分であるエステル中間体は、以下の手順Ｄを用いて調製さ
れ得る。

【００５１】 （手順Ｄ） （１．ボロン酸反応物の形成） ブチルリチウム（１．２当量）を、ＴＨＦ中の１当量の冷（−７８℃）のハロ
ゲン化アリールに添加する。１５分後、トリイソプロピルボレート（２当量）を
添加する。１０分後、反応混合物を、室温まで温め、そして水（Ｈ₂Ｏ）の添加
、続いて１Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチする。得られる相を分離し、そし
て有機層を減圧下で濃縮して固体を得、この固体を、濾過によって収集し、そし
てヘキサンを用いて洗浄する。

【００５２】 （２．テルフェニルエステルの形成） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を、Ｎ₂
パージトルエン中で、アリールボロン酸（１当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．５当量）お
よびメチル４−ヨードベンゾエート（１当量）（またはヨードベンゾエートのト
リクロロフェニルエステル）を含む混合物に添加する。この反応混合物を、７時
間還流し、次いでデカントしてＫ₂ＣＯ₃を除去し、そして減圧下で乾燥して残渣
を得る。この残渣をＣＨ₃ＣＮ中で粉砕し、そして濾過して生成物を得る。上記
のアリールニトリルおよびエステルを、以下の手順Ｅまたは手順Ｆを用いて、加
水分解によって対応するカルボン酸へと変換し得る。

【００５３】 （手順Ｅ） アリールニトリルを、エタノール（ＥｔＯＨ）および過剰の５０％ ＮａＯＨ
溶液中に溶解し、そして２時間還流する。水を、固体が沈殿するまで反応混合物
に添加する。この固体を、濾過によって収集し、ジオキサン／６Ｎ ＨＣｌ混合
物に添加し、そして得られる混合物を、１７時間還流する。反応が実質的に完了
したとき、カルボン酸生成物をＨ₂Ｏの添加によって結晶化し、次いで濾過によ
って収集し、そして減圧下で乾燥する。

【００５４】 （手順Ｆ） 過剰の２Ｎ ＮａＯＨを、ＭｅＯＨ中のアリールエステルに添加し、そして得
られる溶液を５時間還流し、次いで過剰のＨＣｌの添加によって酸性化する。水
を、固体（カルボン酸）が沈澱するまで反応混合物に添加する。カルボン酸を濾
過によって収集し、そして減圧下で乾燥する。

【００５５】 カルボン酸を、以下の手順Ｇを用いて、対応する２，４，５−トリクロロフェ
ニルエステルへと変換し得る。次いで、活性化したエステルを用いて、アミノ核
をアシル化する。

【００５６】 （手順Ｇ） ＣＨ₂Ｃｌ₂中にアリールカルボン酸（１当量）、２，４，５−トリクロロフェ
ノール（１当量）、およびＤＣＣ（１当量）を含む混合物を、１７時間攪拌し、
次いで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＥｔ₂Ｏに溶解させ、濾過し
、次いで結晶化が始まるまでペンタンを添加した。この結晶を濾過によって集め
、真空中で乾燥した。

【００５７】 あるいは、カルボン酸を、以下の手順Ｈを使用して、対応するヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルへの変換によって、活性化し得る。

【００５８】 （手順Ｈ） アリールカルボン酸（１当量）およびわずかに過剰のＮ−メシレート置換ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）を、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の
ようなわずかに過剰の塩基（１．３当量）の存在下で、ＤＭＦ中、Ｎ₂下で反応
させた。反応の完了時に、この混合物をトルエンで希釈し、そしてＨ₂Ｏで洗浄
した。有機部分をＨ₂Ｏで希釈し、次いでこの物質を移動させるために、ｔ−ブ
チルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて濾過した。生じた固体をＭＴＢＥで洗
浄し、次いで真空中で乾燥した。

【００５９】 エキノカンジン化合物を単離し、そしてそれ自体あるいはその薬学的に受容可
能な塩または水和物の形態で使用し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、
無機酸および有機酸から誘導される非毒性な酸付加塩をいう。適切な塩の誘導体
には、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸
水素塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ホスホン酸塩、一水素−リン
酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロホスホン酸塩、アルカン酸塩（ａｌ
ｋａｎｏａｔｅ）、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン酸塩（ａｒ
ｙｌａｌｋｏｎａｔｅ）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリ
ン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カ
ンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられる
。

【００６０】 あるいは、エキノカンジン化合物は、エキノカンジン／炭水化物複合体として
単離し得る。この複合体は、再結晶による化合物の精製のために行われる代表的
な手順のような、標準的な結晶化手順を用いて形成される。このエキノカンジン
物質および炭水化物は、高温（約４５〜６０℃、好ましくは５５℃未満）で、溶
媒中に溶解される。次いで、この溶液を、結晶化が始まるまでゆっくり冷却した
。種結晶（例えば、予め結晶化された複合体または不溶性の糖）を、結晶化を開
始するために添加し得る。適切な炭水化物としては、薬学的なスプレー溶液に添
加される炭水化物について以前に列挙した炭水化物が挙げられる。好ましい炭水
化物としては、Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−アラビトール、２−
デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、Ｄ−フルクトース
、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−マルトース、マルトトリオース（ｍ
ａｌｔｏｔｒｉｏｓｅ）、メレチトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｄ
−ソルビトール、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロース、およびこ
れらの水和物が挙げられる。適切な溶媒としては、炭水化物とエキノカンジン化
合物との間の所望の複合体生成をもたらす媒体を提供するための反応物質を十分
に可溶化する、進行中の反応に不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物が挙げ
られ、例えばプロトン性溶媒またはケトン溶媒（メタノール、エタノール、ベン
ジルアルコール、ならびにベンジルアルコールと溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノ
ール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、Ｍ
ＥＫ、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、フルオロベンゼン、
塩化メチレン、ニトロメタン、または環状ケトン（例えば、シクロペンタノンお
よびシクロヘキサノン））の混合物を含む）である。好ましい溶媒としては、メ
タノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールと、メ
チルエチルケトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルの混合物が挙げられる。
エキノカンジン／炭水化物複合体およびこの調製のより詳細な説明は、Ｌａｒｅ
ｗら、１９９９年３月３日出願、表題「Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ／Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」において見出され得、そして本明細書中
で参考として援用される。

【００６１】 活性成分は、容易に制御可能な薬物の用量を提供するため、および患者に的確
かつ容易に取扱い可能な製品を与えるために、代表的に薬学的用量形態に処方さ
れる。本明細書中で使用される場合、用語「単位用量」または「単位投薬量」と
は、所望の治療効果を生じるように計算された活性成分の所定量を含む、物理的
に分離した単位をいう。単位用量が経口投与される場合、代表的には錠剤、カプ
セル、丸剤、薬包、ウェハなどの形態で提供される。あるいは、単位用量は、ス
ウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）および飲み込み得るか、あるいは吸入またはスプレー
され得る乾燥または液体のエアロゾルの液体溶液の形態で投与され得る。

【００６２】 投与される投薬量は、患者の物理的性質、患者の症状の重症度、および薬物を
投与するために使用される手段に依存して変化し得る。所定の患者への特定の用
量は、通常担当医の判断によって設定される。

【００６３】 エキノカンジンおよび半合成エキノカンジン化合物は、抗真菌活性および駆虫
性活性（例えば、カンジダ属（すなわち、Ｃ．Ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．Ｐａｒａ
ｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．Ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．Ｔｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ、またはＣ．Ｌｕｓｔｒａｎｔａｗ）；トルロプス属（Ｔｏｒｕｌｏ
ｐｕｓ ｓｐｐ．）（すなわち、Ｔ．Ｇｌａｂｒａｔａ）；アスペルギルス属（
すなわち、Ａ．Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；ヒストプラスマ属（すなわち、Ｈ．Ｃａ
ｐｓｕｌａｔｕｍ）；クリプトコックス属（すなわち、Ｃ．Ｎｅｏｆｏｒｍａｎ
ｓ）；ブラストミセス属（すなわち、Ｂ．Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）；フザリ
ウム属；白癬菌属；Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｃｏｃ
ｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｔｍｍｉｔｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉ
ｉなどを含む種々の感染性真菌の増殖阻害）を示すことが示されてきた。

【００６４】 この型の化合物はまた、免疫抑制個体における日和見感染に主に応答可能な特
定の生物体の増殖を阻害する（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎ
ｔｉ（ＡＩＤＳおよび他の免疫無防備状態の患者におけるニューモシスティス肺
炎（ＰＣＰ）の原因となる生物体）の増殖阻害）。エキノカンジン型化合物で阻
害される他の原性動物としては、プラスモディウム属、リーシュマニア属、トリ
パノソーマ属、クリプトスポリジウム属、イソスポラ属、シクロスポラ属、トリ
コモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｎａｓ ｓｐｐ．）、微胞子虫門などが挙げられる
。

【００６５】 したがって、作製された処方物は、全身性真菌感染または真菌皮膚感染のいず
れかとの闘いにおいて有用である。したがって、本発明の処方物およびプロセス
は、本明細書中で記載される治療的適用のための医薬の製造において使用され得
る。例えば、真菌活性（好ましくは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたは
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｉｓ活性）あるいは寄生性活性は、本
発明によって調製される薬学的処方物と真菌または寄生生物との接触によってそ
れぞれ阻害され得る。用語「接触」は、結合または接合、あるいは本発明の化合
物の、寄生生物または真菌との明らかな接触または交互の接触を含む。用語用量
は、このプロセス（例えば、阻害の機構による）に対して、これ以上の限定を意
味しない。この方法は、化合物の作用ならびに固有の駆虫性および抗真菌性の性
質による、寄生性活性および真菌性活性の阻害を含むように規定される。

【００６６】 本発明によって調製される薬学的処方物の有効量を、真菌感染の処置が必要な
宿主に投与する工程を包含する、真菌感染を処置する方法がまた提供される。好
ましい方法としては、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｉｓ感染の処置が挙げられる。用語「有効量」とは、
真菌活性を阻害し得る活性化合物の量をいう。投与される用量は、感染の性質お
よび重症度、宿主の年齢および身体全体の健康、および宿主の抗真菌剤に対する
耐性のような要因に依存して変化する。特定の用量レジメンはさらに、これらの
要因に従って変化し得る。医薬は、１日１回の用量、または１日に複数の用量と
して与えられ得る。レジメンは、約２〜３日から約２〜３週間またはそれより長
く続き得る。代表的な１日の用量（単一または分割用量において投与される）は
、体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物の間の投薬
量レベルを含む。好ましい１日の用量は、一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ
／ｋｇの間であり、そしてより好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ
の間である。

【００６７】 （実施例） 本発明の処方物を例証するために使用されるエキノカンジン化合物を、以下の
調製に記載されるようにして調製した。詳細には、以下の手順が、以下の構造を
有する抗真菌化合物１（ａ）の調製を説明する：

【００６８】

【化１１】 以下が、例示的実施例として役立ち、そして抗真菌剤として有用な他の半合成
エキノカンジン化合物が、同様の手順または本明細書の以前に列挙された参考文
献中に記載の手順を用いて合成され得ることが、当業者によって理解される。以
下の調製で用いた物質は、他に指摘されない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手可能である。

【００６９】 （化合物調製） （４−ブロモ−４’−ペンチルオキシビフェニル １（ａ）の調製） 無水Ｋ₂ＣＯ₃（４１６ｇ、３ｍｏｌ）を、４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフ
ェニル（３００ｇ、１．２ｍｏｌ）、１−ヨードペンタン（２３４ｍｌ、１．７
９ｍｏｌ）および２−ブタノン（６００ｍｌ）の混合物に添加した。この反応混
合物を、ＴＬＣ（８５：１５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）がブロモアルコールの完
全な消費を示すまで４４時間還流した。この混合物を約３０℃まで冷却し、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂（６００ｍｌ）で希釈し、次いで濾過した。この濾液をＨ₂Ｏで２度、そ
して飽和ＮａＣｌ水溶液で２度洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、次
いで減圧乾燥して固体を得た。この固体を濾過によって単離し、合計２Ｌの氷冷
ヘプタンで繰り返し洗浄し、痕跡量のヨードペンタンを全て除去し、次いで高真
空下で一晩乾燥させた。収量：３４０ｇ（８８％）の白色粉末。

【００７０】 （４−ブロモ−４’−ペンチルオキシビフェニル １（ａ）の代替調製） ４−ブロモ−４’−ヒドロキシビフェニル（１２．５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）
を、脱イオン化Ｈ₂Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２．２８ｇ、純度９７％、
５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで１−ヨードペンタン（１１．９ｇ、
６０．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８２ｇ、２
．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で、この固体が溶液になるま
で３．７５時間攪拌した。次いで、反応が進むにつれて、所望の生成物の沈殿が
始まった。この混合物をゆっくりと冷却し、次いで濾過して固体を得、濾液のｐ
Ｈが中性になるまで脱イオン水で洗浄し、次いで３０℃の真空オーブン中で１６
時間乾燥させた。収量：１５．４１ｇ（９６％）の５ａ。Ｒ_f０．５（９７：３
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９
Ｈｚ）；１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．７９（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．９８（ｍ、２Ｈ）；７．２３（ｍ、６Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭ
Ｒ：δ１４．０３；２２．４３；２８．２２；２８．９８；６８．１２；１１４
．９１；１２０．７１；１２７．９３；１２８．２７；１３１．７７；１３２．
２４；１３９．８２；１５９．０３。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）：ｍ／ｚ ３２０。ＩＲ
（ＣＨＣｌ₃）：２９６０、２９３６、２８７４、１６０８、１５１８、１４８
５、１４７５ｃｍ^-1。Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＢｒＯについての分析：計算値：Ｃ，６３．９６
；Ｈ，６．００；Ｂｒ，２５．０；実測値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，５．９７；Ｂ
ｒ，２５．２８。

【００７１】 （４−ボロン酸−４’−ペンチルオキシビフェニル ２（ａ）の調製） ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１Ｌ）中の化合物１（ａ）（１００
ｇ、０．３１ｍｏｌ）の冷却（−２０℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．
５Ｍヘキサン溶液１５０ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を、Ｎ₂下で、内部温度が−１
９℃と−１８℃との間を維持するようにゆっくりと滴下した。得られた混合物を
、−１７℃と−１６℃との間で３．５時間攪拌し、淡黄緑色溶液を生じた。この
溶液を、−７８℃に冷却し、そして１００ｍｌの無水ＴＨＦで希釈して、白色沈
殿を生じた。次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）中のトリイソプロピルボレート（
１４５ｍｌ、０．６２ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液を、窒素下で、反応温度
が−７８℃と−７４℃との間を維持するように、１．５時間かけて滴下した。得
られた反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで１時間かけて−５０
℃まで暖め、このときに冷却バスを取り除き、そしてこの混合物を一晩（１６〜
２１時間）攪拌し、白色沈殿を生じた。この混合物を、２ＭのＨＣｌ（１０００
ｍｌ）と共に５分間激しく振盪し、次いで得られた層を分離し、そして有機層を
減圧して乾燥させ、残渣を得た。この残渣を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）、続いて
ヘプタン（８００ｍｌ）で希釈し、白色粉末を得、これを吸引濾過で単離し、そ
してヘプタン（３００ｍｌ）で３回洗浄した。

【００７２】 収量：８８ｇ（９８％）。Ｒ_f０．４５（９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）
。¹Ｈ ＮＭＲ：δ０．９２（ｍ、３Ｈ）；１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．８０（
ｍ、２Ｈ）；４．００（ｍ、２Ｈ）；６．９９（ｍ、２Ｈ）；７．４５〜７．６
３（ｍ、３Ｈ）；７．６７（ｍ、２Ｈ）；８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
）。¹³Ｃ ＮＭＲ：１４．０１；２２．２６；２８．０３；２８．７７；３９．
６１；３９．８９；４０．１７；４０．４５；６７．８２；１１４．７７；１２
５．３２；１２７．８３；１３２．９３；１３４．８４；１４１．８８；１５８
．７１。ＭＳ（ＦＤ⁺）：ｍ／ｚ ２８４。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９５９、２９
５２、２８７４、１６０６、１５２６、１５００ｃｍ^-1。

【００７３】 （化合物３（ａ）の調製）

【００７４】

【化１２】 トルエン（１７４ｍｌ）およびプロパノール（２０ｍｌ）の溶液を、この溶液
に２０〜３０秒吸引を適用し、次いでＮ₂でパージすることによって、３回脱気
した。Ｎａ₂ＣＯ₃の２Ｍ溶液もまた脱気した。このトルエン／プロパノール溶液
（９７ｍｌ）を、４−ヨード安息香酸メチル（１４．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ
）および化合物２（ａ）（１５．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、
続いて脱気した２ＭのＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２９ｍｌ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を、２０〜３０秒で２回、それぞれＮ₂の陽圧下で脱気し
、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（０．８４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでさらに２回
脱気した。次いで、この反応混合物を、Ｎ₂下で５時間還流し、淡黄色混合物を
生じた。この混合物を２３℃まで冷却して、沈殿の形成が生じ、これを濾過によ
って集め、トルエン（１２３ｍｌ）、２：１のＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１４３ｍ
ｌ）、脱イオン水（１２３ｍｌ）、および２：１のＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（４２
ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで３５℃の真空オーブンで１６時間乾燥させた。
収量１８．７ｇ（９４％）。Ｒ_f０．４８（ベンゼン）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ０．９
３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）；１．４２（ｍ、４Ｈ）；１．８１（ｍ、２
Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ）；６．
９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ
）；７．６６（ｍ、６Ｈ）；８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ）。ＭＳ（
ＦＤ⁺）：ｍ／ｚ ３７４。ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８、１７２３ｃｍ^-1。Ｃ₂₅
Ｈ₂₆Ｏ₃についての分析：計算値：Ｃ，８０．１８；Ｈ，７．００；実測値：Ｃ
，７９．９１；Ｈ，６．９４。

【００７５】 （化合物４（ａ）の調製）

【００７６】

【化１３】 キシレン（８００ｍｌ）中の化合物３（ａ）（８０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、５
Ｍ ＫＯＨ（１６０ｍｌ）および臭化セチルトリメチルアンモニウム（４．８ｇ
、０．０１３ｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、次いで１０℃まで冷却し、そし
て濾過して白色固体を得た。この固体をＨ₂Ｏで３回洗浄（それぞれ５００ｍｌ
）して、触媒および大部分の塩基を除去した。得られた物質をＤＭＥ（５００ｍ
ｌ）で処理した。この溶液のｐＨを、６ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加するこ
とでｐＨに調整した。得られた混合物を３０分間還流し、その間に、混合物が酸
性を維持していることを確実にするために、ｐＨを定期的に調べ、次いで冷却お
よび濾過した。得られた個体を、洗液がリトマスで中性になるまで、ＭＴＢＥ（
４００ｍｌ）および水（４×４００ｍｌ）で連続的に洗浄した。収量：７６ｇ（
収率９８％）。¹Ｈ ＮＭＲ δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ），１
．３８（ｍ、４Ｈ），１．７３（ｍ、２Ｈ），３．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ），６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８．５４Ｈｚ），７．６４〜７．７４（ｍ、６Ｈ），８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８．２１Ｈｚ），８．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ⁺）ｍ／ｚ ３６０。ＩＲ
（ＫＢｒ）：２９５８、２９３７、２８７２、１６８８ｃｍ^-1。Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｏ₃に
ついての分析：計算値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７１；実測値：Ｃ，８０．５
０；Ｈ，６．７７。

【００７７】 （化合物４（ａ）のＨＯＢＴエステルの調製） （Ａ．ＨＯＢＴメシレートの生成） 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５Ｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０
０ｇ、１．４８ｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、無水Ｅｔ₃Ｎ（２６８ｍｌ、
１．９２ｍｏｌ）を、０〜１０℃の温度を保つようにゆっくりと添加し、続いて
メタンスルフォニルクロリド（１２６ｍｌ、１．６３ｍｏｌ）を、０〜５℃の温
度を保つように添加した。得られた混合物を、０℃で３時間攪拌し、そして冷水
（２×１．２Ｌ）およびブライン（１．２Ｌ）で連続的に洗浄した。合わせた有
機抽出物を減圧して濃縮し、固体を得た。この固体を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ
）およびヘプタン（１Ｌ）から再結晶した。この結晶を吸引濾過によって集め、
そして合計１Ｌのヘプタンで繰り返し洗浄し、次いで高真空下（０．５ｍｍＨｇ
）で一晩乾燥させた。収量：２４５ｇ（７８％）。Ｒ_f０．５５（１：１ ヘキ
サン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ３．５８（ｓ、３Ｈ），７．４６（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．６
５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ）
，８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）。

【００７８】 （Ｂ．ＨＯＢＴエステルの生成） ＤＭＦ（６５０ｍｌ）中の化合物４（ａ）（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）および
上記のパートＡの物質（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下で、Ｅｔ₃ Ｎ（２５ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を、ＴＬＣ（
９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）による決定で全ての酸が消費するまで、室温
で４時間攪拌した。全ての酸が消費された際に、この反応混合物のアリコート（
３パイプドロップまで）は、３ｍｌの１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦで希釈した場
合、透明な均一溶液を与える。次いで、この反応混合物を、トルエン（５００ｍ
ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層（固体生成物を含む）を水
（５００ｍｌ）で希釈し、そして移行にＭＴＢＥを用いて濾過した。この固体を
ＭＴＢＥ（２×４００ｍｌ）でリンスし、そして真空下で乾燥させて、緑−白色
薄片の物質を得た。注：この物質は、ＴＨＦに溶解し得、そして濾過して任意の
残存する金属混入物を除去した。収量６１ｇ（９２％）。Ｒ_f０．６８（１：１
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ），１．４２（ｍ、４Ｈ），１．８１（ｍ、２Ｈ），４．００（ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝６．５３Ｈｚ），６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２〜７．
５９（ｍ、５Ｈ），７．７１（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、８．４０Ｈｚ）
，７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ），８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
１Ｈｚ），８．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ：δ１４．
０３，２２．４４，２８．１８，２８．９４，４０．１０，４０．３７，６８．
１１，１０８．４５，１１０．１１，１１４．９５，１１８．７１，１２０．４
８，１２３．０４，１２４．９４，１２４．９９，１２７．００，１２７．２３
，１２７．５１，１２７.７３，１２８．０６，１２８．８２，１２８．８６，
１３１．３５，１３２．３０，１３７．１５，１４１．４３，１４３．５４，１
４７．８５，１５９．１５，１６２．７３。ＭＳ（ＦＤ⁺）：ｍ／ｚ ４７７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９６０、２９３６、２８７４、１７８３、１６０６ｃｍ^{- 1} 。Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃についての分析：計算値：Ｃ，７５．４５；Ｈ，５．７０；
Ｎ，８．８０；実測値：Ｃ，７５．６９；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．９２。

【００７９】 （抗真菌化合物 １（ａ）の調製） この手順全体にわたって、脱イオン水を使用した。無水ＤＭＦ（２７５ｍｌ）
中の、化合物５（ａ）（１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）および化合物１（ａ）の核（ｎ
ｕｃｌｅｕｓ）（ここで、Ｒは水素である。ＨＰＬＣによる純度９２％、１９．
２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下で４時間（ＨＰＬＣが環状ペプ
チド出発物質の完全な消費を示すまで）攪拌した。この混合物を、セライトのベ
ッドを通して濾過し、そしてこの濾液を３５℃での減圧下で濃縮し、攪拌し得る
ペーストを得た。このペーストをＭＴＢＥ（５００ｍｌ）に注ぎ、微細な粉末の
沈殿が生じ、これを吸引濾過によって集め、そして乾燥させて２７ｇの粗製物質
を得た。この物質を、乳鉢および乳棒を用いて粉末に粉砕し、トルエン（２００
ｍｌ）中で５分間スラリーにし、吸引濾過し（遅い濾過）、ＭＴＢＥ（１００ｍ
ｌ）でリンスし、次いで真空中で乾燥させて黄色固体を得た。収量：２３ｇ（Ｈ
ＰＬＣによる純度９５％、保持時間＝７．７９分）。

【００８０】 あるいは、この変換は、過剰の環状核（ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ）（１
．１当量）を用いて実行し得る。ＨＰＬＣが示すように、反応が実質的に完了し
た際に、この粗製物質（１０ｇの粉末）を、激しく攪拌した９：１のアセトン／
水の混合物（６０ｍｌ）に分割して添加した。セライト（２．５ｇ、９：１のア
セトン／水の混合物で予め洗浄した）を、得られた懸濁液に添加した。２分間攪
拌後、この混合物をセライトのベッド（９：１のアセトン／水で予め洗浄した）
を通して濾過し、ケークを９：１のアセトン／水（１０ｍｌ）で２度リンスした
。濾液を、脱イオン水（２００ｍｌ）のビーカーに注ぎ、その間、この混合物を
穏やかに旋回させ、沈殿の形成を生じた。この沈殿を吸引濾過によって集め、Ｈ ₂ Ｏ（４×２５ｍｌ）でリンスし、次いで室温、真空中で乾燥させた。収量：６
．８１ｇ（ＨＰＬＣによる純度９７％）。

【００８１】 この生成物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。Ｒ _f ０．２９（８０：２０ ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）：Ｃ₅₈Ｈ₇₄
Ｎ₇Ｏ₇についてのｍ／ｚ、計算値：１１４０．５１４１；実測値１１４０．５１
０３。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５、２９３４、１６３２、１５１８ｃｍ^-1。

【００８２】 （化合物１（ａ）とのフルクトース複合体の調製） ジャケット付き反応器に、１当量の化合物１（ａ）、８当量のフルクトースお
よび５８ｍｇ／ｍｌの化合物１（ａ）を作製するのに十分な量のメタノールを充
填した。この混合物が、完全に溶解するまで、５０〜５５℃に加熱した。この溶
液を４５℃まで冷却した。４５℃で播種した後、播種溶液を、冷却速度−２℃／
時間で２５℃に冷却した。この混合物を、さらに２時間かけて０℃に冷却し（冷
却速度＝−１２．５℃／時間）、次いで０℃で１２時間攪拌した。生成物を吸引
濾過で単離し、重量／重量の基準で１％のフルクトースを含む冷メタノールで洗
浄し、次いで３０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させた。１５ｃｍ×４．６
ｍｍ、３．５ミクロン粒子サイズのＺｏｒｂａｘ^TMＳＢ−Ｃ１８またはＸＤＢ−
Ｃ１８分析カラムを備えた勾配ＨＰＬＣシステム上で、アッセイを行った。

【００８３】 （薬学的処方物） 以下の実施例は、本発明のプロセスによって調製された処方物を例示する。こ
の実施例は、いずれの観点においても本発明の範囲を限定するようには意図され
ず、そしてそのように解釈されるべきではない。

【００８４】 化合物１（ａ）の量は、実験に必要な理論力価を計算し、そしてこの値を、こ
の化合物の「そのまま」のＨＰＬＣ力価で割ることによって決定された。

【００８５】 （実施例１） 実施例１は、エキノカンジン／炭水化物複合体の、流体床スプレープロセスを
使用するインサイチュ形成を例示する。

【００８６】 溶液Ａを、５２３．７０ｇのフルクトースを、７６０．０ｍｌの温精製水に攪
拌しながら添加することで調製した。次いで、この溶液を室温まで冷却した。

【００８７】 溶液Ｂを、２，８５０．０ｇのアセトンを攪拌しながら、２０〜２５℃に冷却
した９５０．０ｍｌの精製水に添加することで調製した。攪拌しながら、５２３
．７０ｇの化合物１（ａ）を、このアセトン／水溶液にゆっくりと添加した。

【００８８】 溶液Ａを、溶液Ｂに攪拌しながらゆっくりと添加した。次いで、この透明な溶
液を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−３流体床顆粒化ユニット（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪから入手可能）のドライ
ヤーボウル（ｄｒｙｅｒ ｂｏｗｌ）に添加された顆粒状のマンニトール２０８
０（ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥから入手可能）の流
体床にスプレーした。このユニットの最初の入口温度を３０℃に設定し、次いで
スプレーの完了後に、過剰の溶媒を除去するために４５℃まで上げた。乾燥後、
このバッグを振盪し、そして内容物をプラスチックの裏打容器に移した。

【００８９】 このプロセスは、３，３３２．７ｇ（収率９０．９％）のきめの細かい自由に
流れる顆粒状の物質を提供した。カールフィッシャー分析＝＜水分１％。容積密
度：０．６７ｇ／ｍｌ。この物質の３００タップ後のタップ密度＝０．７９ｇ／
ｍｌ。スプレーされた顆粒の相対安定性は、コントロール（すなわち、大量の化
合物１（ａ））対試験物質（すなわち、スプレーされた顆粒）の主な分解生成物
の相対比として決定された。この分解生成物は、高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）によって決定され、そして総関連物質パーセント（％ＴＲＳ）として
記録された。スプレーされた顆粒を、密閉した高密度ポリエチレンの褐色の不透
明なビンに、４０℃で１週間保管した後、このスプレーされた顆粒は、大量の化
合物１（ａ）（７．８０％ＴＲＳ）よりも低い％ＴＲＳ（６．５０％ＴＲＳ）を
示し、従って、スプレーされた顆粒の熱的安定性の増大を示す。

【００９０】 ４０℃での２週間の保管の後、このスプレーされた顆粒は、大量の化合物１（
ａ）よりも低い％ＴＲＳを示し続けた（スプレーされた顆粒の７．４２％ＴＲＳ
対化合物１（ａ）の８．７９％ＴＲＳ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC31 DD66 DD67 DD69 EE30 EE31 FF01 GG09 4C084 AA02 AA03 BA01 BA08 BA17 BA25 DA43 MA41 MA52 NA10 ZB352

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経口薬学的処方物を調製するプロセスであって、該プロセス
   は、以下の工程： （ｉ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／炭水化物複合体および少な
   くとも１つの炭水化物を、溶媒または溶媒の混合物中で混合して、薬学的溶液を
   形成する工程； （ｉｉ）該溶液を、流動化された顆粒状の希釈剤またはキャリアの層の上にスプ
   レーする工程；ならびに （ｉｉｉ）該溶媒の余剰を除去して顆粒剤を形成する工程、 を包含するプロセス。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のプロセスであって、ここで前記エキノカン
   ジン化合物または前記エキノカンジン／炭水化物複合体のエキノカンジンが、以
   下の構造および薬学的に受容可能なその塩によって表され： 【化１】 ここで： Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリー
   ル基、またはその組合せであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₁₀は、独立して、ヒドロキシまたは水素
   であり； Ｒ₄は、水素、メチル、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり； Ｒ₅およびＲ₁₁は、独立して、メチルまたは水素であり； Ｒ₈は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃、また
   は−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ₉は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈである、 プロセス。
3. 【請求項３】 請求項２に記載のプロセスであって、ここで、 Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₁₁は、各々メチルであり； Ｒ₂およびＲ₇は、独立して、水素またはヒドロキシであり； Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆、およびＲ₁₀は、各々ヒドロキシであり； Ｒ₈は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、または−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃であり； Ｒは、リノレオイル、パルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、１２−メ
   チルミリストイル、１０，１２−ジメチルミリストイル、または以下の一般式を
   有する基であり： 【化２】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、ある
   いは、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）ま
   たは−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３、または４であり； ｎは、２、３、または４であり； ｐは、０または１であり； ｑは、２、３、または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり； Ｅは、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、ま
   たはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである プロセス。
4. 【請求項４】 請求項３に記載のプロセスであって、ここで、 Ｒ₂およびＲ₇は、各々ヒドロキシであり； Ｒ₈は、ヒドロキシであり；そして Ｒは、以下である： 【化３】 プロセス。
5. 【請求項５】 請求項１に記載のプロセスであって、ここで、前記少なくと
   も１つの炭水化物が、以下：アドニトール、アラビノース、アラビトール、アス
   コルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ズルシ
   トール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース、ガラクト
   ース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキソース、マ
   ルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、メレ
   チトース、メリビオース、微晶性セルロース、パラチノース、ペンタエリトリト
   ール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、デン
   プン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、およびそれらの
   水和物からなる群より選択される、プロセス。
6. 【請求項６】 請求項１に記載のプロセスであって、ここで、前記少なくと
   も１つの炭水化物が、以下：Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−アラビ
   トール、 ２−デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、Ｄ
   −フルクトース、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース、β
   −Ｄ−グルコース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−マルトース、マルト
   トリオース、メレチトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｄ−ソルビトー
   ル、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロース、およびそれらの水和物
   からなる群より選択される、プロセス。
7. 【請求項７】 前記溶媒の混合物がアセトンおよび水である、請求項４に記
   載のプロセス。
8. 【請求項８】 前記アセトンが前記水に対し、容積に基づいて５０％〜７０
   ％の量で存在する、請求項７に記載のプロセス。
9. 【請求項９】 請求項１に記載のプロセスであって、ここで、前記顆粒状の
   希釈剤またはキャリアが、以下：アドニトール、アラビノース、アラビトール、
   アスコルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ズ
   ルシトール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース、ガラ
   クトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキソース
   、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、
   メレチトース、メリビオース、微晶性セルロース、パラチノース、ペンタエリト
   リトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、
   デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、ポリエチレ
   ングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースフタレート、デキストレート、およびそれらの水和物からなる群よ
   り選択される、プロセス。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載のプロセスであって、前記顆粒状の希釈剤
    またはキャリアが、以下：フルクトース、グルコース、ラクトース、ラクツロー
    ス、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース
    、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースフタレート、デキストレート、デキストリン、ソルビトール
    、ソルボース、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロー
    ス、およびそれらの水和物からなる群より選択される炭水化物である、プロセス
    。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載のプロセスであって、前記顆粒状の希釈剤
    またはキャリアが、以下：マンニトール、ラクトース、マルトース、およびそれ
    らの水和物からなる群より選択される、プロセス。
12. 【請求項１２】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約５重量
    ％〜２５重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
13. 【請求項１３】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約７重量
    ％〜２０重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
14. 【請求項１４】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約１２重
    量％〜１６重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
15. 【請求項１５】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約５重量％〜２５重量％
    の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
16. 【請求項１６】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約７重量％〜２０重量％
    の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
17. 【請求項１７】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約１２重量％〜１６重量
    ％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
18. 【請求項１８】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約５０重量
    ％〜９０重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
19. 【請求項１９】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約６０重量
    ％〜８０重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
20. 【請求項２０】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約６５重量
    ％〜７５重量％の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載のプロセスであって、ここで、前記薬学的
    溶液が、以下：界面活性剤、矯味矯臭薬、着色剤、加工補助剤、およびそれらの
    組合せからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、プロセス。
22. 【請求項２２】 請求項１に記載のプロセスによって調製される、経口薬学
    的処方物。
23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の経口の薬学的処方物を含む、医薬。
24. 【請求項２４】 前記医薬が、咀嚼可能な錠剤または薬包の形態である、請
    求項２３に記載の医薬。
25. 【請求項２５】 真菌感染症を処置する方法であって、請求項２２に記載の
    経口薬学的処方物の有効量を、それを必要とする宿主に投与する工程を包含する
    、方法。
26. 【請求項２６】 経口薬学的処方物を調製するプロセスであって、該プロセ
    スは、以下の工程： （ｉ）エキノカンジン化合物またはエキノカンジン／炭水化物複合体、少なくと
    も１つの炭水化物、および可溶性の顆粒化剤を、溶媒または溶媒の混合物中で混
    合して、薬学的溶液を形成する工程； （ｉｉ）該溶液を、流動化された非顆粒状の希釈剤またはキャリアの層の上にス
    プレーする工程；ならびに （ｉｉｉ）該溶媒の余剰を除去して顆粒剤を形成する工程 を包含するプロセス。
27. 【請求項２７】 請求項２６に記載のプロセスであって、ここで前記エキノ
    カンジン化合物または前記エキノカンジン／炭水化物複合体のエキノカンジンが
    、以下の構造および薬学的に受容可能なその塩によって表され： 【化４】 ここで： Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリー
    ル基、またはその組合せであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₁₀は、独立して、ヒドロキシまたは水素
    であり； Ｒ₄は、水素、メチル、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり； Ｒ₅およびＲ₁₁は、独立して、メチルまたは水素であり； Ｒ₈は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃、また
    は−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ₉は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈである プロセス。
28. 【請求項２８】 請求項２７に記載のプロセスであって、ここで、 Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₁₁は、各々メチルであり； Ｒ₂およびＲ₇は、独立して、水素またはヒドロキシであり； Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆、およびＲ₁₀は、各々ヒドロキシであり； Ｒ₈は、−ＯＨ、−ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、または−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃であり； Ｒは、リノレオイル、パルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、１２−メ
    チルミリストイル、１０，１２−ジメチルミリストイル、または以下の一般式を
    有する基であり： 【化５】 ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、ある
    いは、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）ま
    たは−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３、または４であり； ｎは、２、３、または４であり； ｐは、０または１であり； ｑは、２、３、または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ、またはピペラジノであり； Ｅは、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、ま
    たはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである プロセス。
29. 【請求項２９】 請求項２８に記載のプロセスであって、ここで、 Ｒ₂およびＲ₇は、各々ヒドロキシであり； Ｒ₈は、ヒドロキシであり；そして Ｒは、以下である： 【化６】 プロセス。
30. 【請求項３０】 請求項２６に記載のプロセスであって、ここで、前記少な
    くとも１つの炭水化物が、以下：アドニトール、アラビノース、アラビトール、
    アスコルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、ズ
    ルシトール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース、ガラ
    クトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキソース
    、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、
    メレチトース、メリビオース、微晶性セルロース、パラチノース、ペンタエリト
    リトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、
    デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、およびそれ
    らの水和物からなる群より選択される、プロセス。
31. 【請求項３１】 請求項２６に記載のプロセスであって、ここで、前記少な
    くとも１つの炭水化物が、以下：Ｌ−アラビノース、Ｄ−アラビトール、Ｌ−ア
    ラビトール、 ２−デオキシ−Ｄ−リボース、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース
    、Ｄ−フルクトース、Ｄ−（＋）−フコース、Ｌ−フコース、Ｄ−ガラクトース
    、β−Ｄ−グルコース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−マルトース、マ
    ルトトリオース、メレチトース、パラチノース、Ｄ−ラフィノース、Ｄ−ソルビ
    トール、Ｄ−トレハロース、キシリトール、Ｌ−キシロース、およびそれらの水
    和物からなる群より選択される、プロセス。
32. 【請求項３２】 前記溶媒の混合物がアセトンおよび水である、請求項２９
    に記載のプロセス。
33. 【請求項３３】 前記アセトンが前記水に対し、容積に基づいて５０％〜７
    ０％の量で存在する、請求項３２に記載のプロセス。
34. 【請求項３４】 請求項２６に記載のプロセスであって、ここで、前記非顆
    粒状の希釈剤またはキャリアが、以下：アドニトール、アラビノース、アラビト
    ール、アスコルビン酸、キチン、Ｄ−セルビオース、２−デオキシ−Ｄ−リボー
    ス、ズルシトール、（Ｓ）−（＋）−エリトルロース、フルクトース、フコース
    、ガラクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、ラクツロース、リキ
    ソース、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノ
    ース、メレチトース、メリビオース、微晶性セルロース、パラチノース、ペンタ
    エリトリトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボ
    ース、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、ポリ
    エチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースフタレート、デキストレート、およびそれらの水和物からな
    る群より選択される、プロセス。
35. 【請求項３５】 請求項２６に記載のプロセスであって、前記非顆粒状の希
    釈剤またはキャリアが、以下：フルクトース、グルコース、ラクトース、ラクツ
    ロース、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノ
    ース、微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースフタレート、デキストレート、デキストリン、ソルビト
    ール、ソルボース、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシ
    ロース、およびそれらの水和物からなる群より選択される炭水化物である、プロ
    セス。
36. 【請求項３６】 請求項２６に記載のプロセスであって、前記顆粒状の希釈
    剤またはキャリアが、以下：マンニトール、ラクトース、マルトース、およびそ
    れらの水和物からなる群より選択される、プロセス。
37. 【請求項３７】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約５重量
    ％〜２５重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
38. 【請求項３８】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約７重量
    ％〜２０重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
39. 【請求項３９】 前記エキノカンジン化合物が、前記顆粒剤中に、約１２重
    量％〜１６重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
40. 【請求項４０】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約５重量％〜２５重量％
    の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
41. 【請求項４１】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約７重量％〜２０重量％
    の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
42. 【請求項４２】 前記炭水化物が、前記顆粒中に、約１２重量％〜１６重量
    ％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
43. 【請求項４３】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約５０重量
    ％〜９０重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
44. 【請求項４４】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約６０重量
    ％〜８０重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
45. 【請求項４５】 前記キャリアまたは希釈剤が、前記顆粒中に、約６５重量
    ％〜７５重量％の量で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
46. 【請求項４６】 前記顆粒化剤がポリビニルピロリドンである、請求以降２
    ６に記載のプロセス。
47. 【請求項４７】 請求項２６に記載のプロセスであって、ここで、前記薬学
    的溶液が、以下：界面活性剤、矯味矯臭薬、着色剤、加工補助剤、およびそれら
    の組合せからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、プロセス。
48. 【請求項４８】 請求項２６に記載のプロセスによって調製される、経口薬
    学的処方物。
49. 【請求項４９】 請求項４８に記載の経口薬学的処方物を含む、医薬。
50. 【請求項５０】 前記医薬が、咀嚼可能な錠剤または薬包の形態である、請
    求項４９に記載の医薬。
51. 【請求項５１】 真菌感染症を処置する方法であって、請求項４８に記載の
    経口薬学的処方物の有効量を、それを必要とする宿主に投与する工程を包含する
    、方法。