JP2002535248A - 環式ペプチド抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造（Ｉ）によって表される化合物であって、ここでＲ⁴および／またはＲ⁸は、糖部分を表す。これらの化合物は、抗真菌剤および抗寄生虫剤として、またはそのような薬剤の中間体として有用であることが示される。本発明は、１つ以上の薬学的キャリア、希釈剤または賦形剤および上記の化合物Ｉを含む薬学的処方物を含む。本発明は、有効量の化合物Ｉを、その必要があるレシピエントへ投与することによって、真菌活性および寄生虫活性を阻害するための方法を含む。処置方法および構造（Ｉ）によって表される化合物を含む薬学的処方物もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、抗真菌／抗寄生虫剤、特に、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ化合物の誘
導体および真菌および寄生虫感染の処置におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 多くの天然に存在する環状ペプチドが、当該分野において公知であり、そして
ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ（Ａ３０９１２Ａ）、ａｃｕｌｅａｃｉｎ、ｍｕ
ｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ、ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ、Ｌ−６７１，３２９、お
よびＳ３１７９４／Ｆ１を含む。一般的に、これらの環状ペプチドは、コアアミ
ノ酸の１つにアシル化アミノ基を有する環状ヘキサペプチドコア（または核）と
して構造的に特徴付けられ得る。このアシル基は、代表的には脂肪酸部分であり
、核から離れて側鎖を形成する。例えば、ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂは、リ
ノレオイル側鎖を有する一方、ａｃｕｌｅａｃｉｎは、パルミトイル側鎖を有す
る。

【０００３】 これらの天然の産物は、制限された固有の抗真菌特性および抗寄生虫特性を有
する。これらの天然の化合物は、構造的に改変されて、これらの特性を増強する
か、この化合物の安定性および／または水溶性を改善し得る。Ｔｕｒｎｅｒら、
Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２：２０９（１９９６）。例えば、脂肪酸側鎖は
、環状ペプチドコアから除去されアミノ核を与え得、このアミノ核は、再アシル
化されて半合成化合物を与え得る。

【０００４】 （発明の開示） 以下の構造Ｉによって表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エス
テル、水和物または溶媒和物が、提供される：

【０００５】

【化２８】 ここで、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または
ヘテロアリール基であり；Ｒ¹は、独立して、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｐｇで
あり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または−ＮＨ−Ｐｇであり；Ｒ³は、−
Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂
、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−Ｐｇであり；Ｒ⁵は、−ＯＨ、−ＯＳＯ₃Ｈ、または
−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここでＲ^aは、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₆ アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ
、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ
−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジル、またはｐ−ニ
トロベンジルオキシであり；Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈであり；
Ｒ⁷は、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり；Ｒ⁴およびＲ⁸は、独立して、水素、またはヒ
ドロキシであり、Ｒ⁴およびＲ⁸の少なくとも１つは、以下の式の糖部分であり、

【０００６】

【化２９】 ここで、Ｒ⁹は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−Ｏ−Ｐｇ、−ＮＨ₂、−Ｎ
Ｈ−Ｐｇ、−ＰＯ₂Ｒ^aまたは以下およびその混合物からなる群から選択される１
〜３個の糖単位を有する第２の糖部分であり、

【０００７】

【化３０】 ここで、Ｒ^9aは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ−
Ｐｇであり、Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−
Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ−Ｐｇであり、Ｒ^9cは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ ₂ Ｎ₃、−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ₂ＮＨ−Ｐｇ、−ＣＨ₂Ｏ−Ｐｇ、−ＣＯ₂Ｈ、
または−ＣＯ₂−Ｐｇであり、ここで、Ｒ^aは、上記に定義される通りであり、そ
して、Ｒ⁹の１つだけが、上記第２の糖部分によって表され；Ｐｇは保護基であ
り（すなわち、−Ｏ−Ｐｇはヒドロキシ保護基であり、−ＮＨ−Ｐｇはアミノ保
護基であり、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇはアミド保護基であり、そして−ＣＯ₂−Ｐ
ｇはカルボキシ保護基である）。

【０００８】 本発明は、１つ以上の薬学的キャリア、希釈剤または賦形剤および上記の化合
物Ｉを含む薬学的処方物を含む。

【０００９】 本発明は、有効量の化合物Ｉを、その必要があるレシピエントへ投与すること
によって、真菌活性および寄生虫活性を阻害するための方法を含む。

【００１０】 「アルキル」とは、他に示さない限り、１〜３０の炭素原子を含む一般式Ｃ_n
Ｈ_2n+1の炭化水素基をいう。アルカン基は、直鎖、分枝鎖、環式、または多環式
であり得る。アルカン基は、置換されているか、または無置換であり得る。アル
コキシ基、アルキルチオ基またはアルカノエートのアルキル部分は、上記と同一
の定義を有する。

【００１１】 「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖の飽和アルキル鎖をいう。Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、５−メチルペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、３，３−ジメチルヘプチル、オクチル、２−メチル−オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシルおよびドデシル。「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル」は、「Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル」、「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」、および「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル」を含
む。

【００１２】 「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する環式飽和
アルキル鎖をいう。さらに、用語「Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル」は、「Ｃ₃〜Ｃ₇
シクロアルキル」、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ」と
は、酸素原子を介して結合されるＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル基をいう。Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコ
キシ基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、５−メチル
−ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシおよびドデシルオキ
シ。「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ」は、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」、「Ｃ₃〜Ｃ₇アルコ
キシ」、および「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」を含む。

【００１３】 「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ」とは、硫黄原子を介して結合されるＣ₁〜Ｃ₁₂アル
キル基をいう。Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ基としては、以下が挙げれるが、これら
に限定されない：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、３−メチル−ヘプチルチオ、オクチルチオ、および５，５−ジメチ
ル−ヘキシルチオ。「Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ」は、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ」
および「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ」を含む。

【００１４】 「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非環式炭化
水素をいう。アルケン基は、直鎖、分枝鎖、環式、または多環式であり得、置換
されているか、または無置換であり得る。

【００１５】 「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非環式炭化
水素をいう。アルキン基は、直鎖、または分枝鎖であり得、置換されているか、
または無置換であり得る。

【００１６】 「Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖のモノアルキニル鎖をいう。Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル基としては、以下が挙げ
られるが、これらに限定されない：エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プ
ロピン−２−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ペンチ
ン−３−イル、４−ペンチン−２−イル、１−ヘキシン−３−イル、３−ヘキシ
ン−１−イル、５−メチル−３−ヘキシン−１−イル、５−オクチン−１−イル
、７−オクチン−１−イル、４−デシン−１−イルおよび６−デシン−１−イル
。

【００１７】 「アリール」とは、単環系（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナ
フタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分をいう。ア
リール基は、置換されているか、または無置換であり得る。置換されたアリール
基は、芳香族部分の鎖を含む（例えば、ビフェニル、ターフェニル、フェニルナ
フタリルなど）。

【００１８】 「ヘテロアリール」とは、芳香族環系内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む
芳香族部分をいう（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フ
ラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾール
、キノリンなど）。芳香族部分は、単環系または縮合環系で構成され得る。ヘテ
ロアリール基は、置換されているか、または無置換であり得る。

【００１９】 有機化学の分野において、そして特に有機生物化学の分野において、化合物の
有意な置換は許容されるか、またはなお有用であると広く理解される。アルキル
基は、置換基として許容され、このアルキル基は、代表的なアルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、
イソオクチル、ドデシル、ステアリルなど）である。この用語の基は、当該分野
で一般的であるアルキル上の置換（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ
、カルボニル、ケト、エステル、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｏ）など）、
ならびに無置換アルキル部分を含む。置換基は、化合物の薬理学的特性に悪影響
を与えず、または医薬の使用と不利に干渉しないべきである。他の基（すなわち
、アリール、アルキニル、アルケニル、ヘテロアリール）の各々について、同様
のことがあてはまる。上記に定義される任意の基についての適切な置換基として
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およ
びジ−アルキルアミノ、４級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシア
ルキルアミノ、アミノアルキルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グ
リコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、およびそれらの組み合わせが挙げ
られる。

【００２０】 「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。

【００２１】 「Ｏ−Ｐｇ」および「ヒドロキシ保護基」とは、反応が化合物における他の官
能基において実施される間に、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するため
に一般的に使用されるヒドロキシ基の置換基をいう。この置換基は、それが結合
される酸素と併せて、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、およびベン
ジルオキシメチルエーテル）、シリルエーテル、エステル（例えば、アセトキシ
）、またはスルホネート部分（例えば、メタンおよびｐ−トルエンスルホネート
）を形成し得る。ヒドロキシ保護基の厳密な部類および種類は、誘導化ヒドロキ
シ基がその後の反応の条件に対して安定であり、かつこの保護基がこの分子の残
りを崩壊させることなしに適切な時点で除去され得る限り、重要でない。好まし
いヒドロキシ保護基は、アセチルである。ヒドロキシ保護基の特定の例は、Ｇｒ
ｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，Ｎ．Ｙ．（第２版、１９９１）、（Ｇｒｅｅｎｅ）第２章および第３章な
らびに本明細書中以下に続く調製および実施例のセクションに記載される。

【００２２】 「ＮＨ_p−Ｐｇ」および「アミノ保護基」とは、化合物における他の官能基を
反応させる間、アミノ官能性をブロックまたは保護するために一般的に使用され
るアミノ基の置換基をいう。ｐが０である場合、アミノ保護基は、それが結合さ
れる窒素原子と併せて、環状イミド（例えば、フタルイミドおよびテトラクロロ
フタルイミド）を形成する。ｐが１である場合、保護基は、それが結合される窒
素原子と併せて、カルバメート（例えば、メチル、エチル、および９−フルオレ
ニルメチルカルバメート）；またはアミド（例えば、Ｎ−ホルミルおよびＮ−ア
セチルアミド）を形成し得る。使用されるアミノ保護基の厳密な部類および種類
は、誘導体化アミノ基が、中間体分子の他の位置におけるその後の反応条件に対
して安定であり、かつこの保護基が、この分子の残り（任意の他のアミノ保護基
を含む）を崩壊することなしに適切な時点で選択的に除去され得る限り、重要で
ない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリ
ルオキシカルボニル、フタルイミド、およびベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ
）である。Ｇｒｅｅｎｅの第７章を参照のこと。

【００２３】 「−ＣＯ₂−Ｐｇ」および「カルボキシ保護基」とは、化合物における他の官
能基上で反応が実施される間、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するため
に一般的に使用されるカルボニルの置換基をいう。この置換基は、それが結合さ
れるカルボニルと併せて、エステル（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ベンジル、置換ベン
ジル、ベンズヒドリル、置換ベンズヒドリル、トリチル、置換トリチル、および
トリアルキルシリルエステル）を形成し得る。カルボキシ保護基の厳密な種類は
、この誘導化ヒドロキシ基が、その後の反応の条件に対して安定であり、かつこ
の保護基が、この分子の残りを崩壊することなしに適切な時点で除去され得る限
り、重要でない。上記用語によって参照される基の他の例は、Ｇｒｅｅｎｅの第
５章に記載される。

【００２４】 「Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｐｇ」および「アミド保護基」とは、化合物における他の官
能基を反応させる間、このアミノ部分をブロックまたは保護するために一般的に
使用されるアミドの置換基をいう。この保護基は、これが結合される窒素原子と
併せて、アミド（例えば、Ｎ−アリル、Ｎ−メトキシメチル、およびＮ−ベンジ
ルオキシメチルアミド）を形成し得る。使用されるアミド保護基の厳密な種類は
、この誘導化アミド基が、中間体分子の他の位置におけるその後の反応条件に対
して安定であり、かつこの保護基が、この分子の残り（任意の他のアミド保護基
を含む）を崩壊することなしに適切な時点で選択的に除去され得る限り、重要で
ない。上記用語によって参照される他の例は、Ｇｒｅｅｎｅの第７章の第３９７
頁に記載される。

【００２５】 「カルボニル活性化基」とは、そのカルボニルでの求核付加反応を促進するカ
ルボニルの置換基をいう。適切な活性化置換基は、カルボニルにおいて正味の電
子吸引効果を有する。このような基としては、以下が挙げられるが、これらに限
定されない：アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有芳香族複素環、またはアミ
ノ基（例えば、オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、ニトロフェノキシ、
ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルイソウレ−Ｏ−イル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアミノ）；アセテート
、ホルメート、スルホネート（例えば、メタンスルホネート）、エタンスルホネ
ート、ベンゼンスルホネート、またはｐ−トリルスルホネート）；およびハロゲ
ン化物（塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物）。

【００２６】 「薬学的」または「薬学的に受容可能な」とは、レシピエントに対して、実質
的に無毒性および実質的に無害であることを意味する。「薬学的処方物」は、そ
の処方物中のキャリア、溶媒、賦形剤および塩がその処方物の活性成分（すなわ
ち、化合物Ｉ）と適合性である処方物である。

【００２７】 「薬学的塩」または「薬学的に受容可能な塩」とは、投与される量でレシピエ
ントに対して実質的に無毒性である、構造Ｉによって表される化合物の塩である
。代表的な薬学的塩は、本発明の化合物を鉱酸または有機酸あるいは無機塩基と
反応させることによって調製されるものを含む。このような塩は、酸付加塩およ
び塩基付加塩として公知である。薬学的塩のさらなる例示のために、例えば、Ｂ
ｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９９７）を参照のこと。

【００２８】 「溶媒和物」は、１つ以上の分子の薬学的溶媒（例えば、水およびエタノール
など）を含む、１つ以上の溶質（例えば、式Ｉの化合物）の凝集体を表す。「適
切な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性である、任意の溶媒またはその混合
物であり、これは十分に反応物を可溶化し、その内部に所望の反応を実施するた
めの環境を与える。

【００２９】 「熱力学的塩基」は、酸性物質の可逆な脱プロトン化を提供するか、または所
定の反応の副生成物として生成され得るプロトンについてのプロトントラップで
あり、そして所望でない反応を有意には実施させることなしに所望の反応を実施
させるのに十分なほど反応性である、塩基である。熱力学的塩基の例としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセテート、アセテート二水和物
、カルボネート、ビカルボネート、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシド、およびヒドロキシド
（例えば、銀、リチウム、ナトリウム、またはカリウムの、酢酸塩、酢酸塩二水
和物、炭酸塩、重炭酸塩、メトキシド、または水酸化物）、トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル）アミン、あるいは芳香族窒素含有複素環（例えば、イミダゾールおよび
ピリジン）。

【００３０】 「阻害すること」は、進行を、予防、停止、遅延、緩和、改善、中断、制限、
減速または逆行させること、あるいは増殖の重篤度または寄生虫または真菌の存
在に由来する任意の付加特徴、症状、および結果を軽減することを含む。これら
の方法は、目的に合わせて、医療治療的（急性）および／または予防的（予防）
投与の両方を含む。

【００３１】 「有効量」とは、真菌および／または寄生虫活性を阻害し得る式Ｉの化合物の
量をいう。

【００３２】 「レシピエント」は、哺乳動物、好ましくはヒトを含む。

【００３３】 （詳細な説明） 構造Ｉによって表される化合物は、抗真菌性および駆虫性の薬剤として、また
はこれらの中間体として有用であることがここで見出された。構造Ｉによって表
される化合物を生成する最も便利な手段は、天然に存在する化合物の改変による
。

【００３４】 例示の目的のために、スキームＩ（以下）は、特定のｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉ
ｎ誘導体から始まる。しかし、任意の天然産物、以下に示される糖部分（Ｒ⁹は
、上記で規定される通り）：

【００３５】

【化３１】 の１つで誘導化され得る１つ以上のヒドロキシ基を含む半合成的または合成的Ｅ
ｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物を用いて始め得る。

【００３６】 用語「ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ型化合物」とは、以下の一般的な構造：

【００３７】

【化３２】 （ここで、Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘ
テロアリール基であり；Ｒ¹は独立して−Ｈ、または−ＯＨであり；Ｒ²は−Ｈま
たは−ＣＨ₃であり；Ｒ³は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ ₂ ＮＨ₂であり；Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ⁵は−ＯＨ、−ＯＰＯ₃Ｈ₂、−
ＯＰＯ₃ＨＣＨ₃、−ＯＰＯ₂ＨＣＨ₃、または−ＯＳＯ₃Ｈであり；Ｒ⁶は−Ｈ、−
ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈであり；Ｒ⁷は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり；Ｒ⁸は、−Ｈ
または−ＯＨである）を有する化合物をいい、その単純な誘導体および、その薬
学的に受容可能な塩、エステル、水和物または溶媒和物を含む。

【００３８】 「天然産物」は、本質的に、特定の供給源の、より分布が限定され、そしてよ
り特徴的である２次代謝産物であり、通常は比較的複雑な構造である。Ｅｃｈｉ
ｎｏｃａｎｄｉｎシクロペプチドファミリーの適切な天然産物出発物質には、Ｅ
ｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ、Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｃ、Ａｃｕｌｅａｃ
ｉｎ Ａγ、Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ、Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ Ａ、Ｐ
ｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ａ₀、ＷＦ１１８９９Ａ、およびＰｎｅｕｍｏｃａｎ
ｄｉｎ Ｂ₀が挙げられる。

【００３９】 本発明で使用される環状ペプチドは、種々の微生物を培養することによって生
成され得る。一般に、この環状ペプチドは、アミノ酸の１つにアシル化アミノ基
を有する環状ヘキサペプチド核として特徴付けられ得る。天然に存在する環状ペ
プチドのこのアミノ基は、代表的には脂肪酸基を用いてアシル化され、核から離
れて側鎖を形成する。天然に存在するアシル基としては、リノレオイル（Ｅｃｈ
ｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ、ＣおよびＤ）、パルミトイル（Ａｃｕｌｅａｃｉｎ
ＡγおよびＷＦ１１８９９Ａ）、ステアロイル、１２−メチルミリストイル（Ｍ
ｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、１０，１２−ジメチルミリストイル（Ｓｐｏｒｉ
ｏｆｕｎｇｉｎ ＡおよびＰｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ Ａ₀）が挙げれらるが、
これらに限定されない。

【００４０】 半合成誘導体は、一般的には、環状ペプチド核から脂肪酸側鎖を除去して遊離
アミノ基（すなわち、ペンダントアシル基−Ｃ（Ｏ）Ｒが無い）を生成すること
によって調製され得る。次いで、この遊離アミンは、適切なアシル基を用いて再
アシル化される。例えば、このｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ核は、天然に存在
しない側鎖部分で再アシル化され、多くの抗真菌剤を与える。米国特許第４，２
９３，４８９号。このＮ−アシル側鎖は、当該分野で公知の種々の側鎖部分を含
む。適切な側鎖部分は、置換および無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、アリール基、ヘテロアリール基ならびにこれらの組み合わせを含む。好
ましくは、この側鎖は、直線的で堅固な部分および可撓性のアルキル部分の両方
を含み、抗真菌性効力を最大化する。好ましいアシル側鎖の代表例には、以下の
構造を有するＲ基：

【００４１】

【化３３】 （ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₂ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、または−
Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）または−Ｏ
−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり；ｍは２、３または４であり；ｎは２、３または４
であり；ｐは０または１であり；ｑは２、３または４であり；Ｘはピロリジノ、
ピペリジノまたはピペラジノであり；そしてＥは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである
）が挙げられる。

【００４２】 スキームＩは、上記の一般的な半合成ルートを例示し、ここで、天然産物（化
合物ＩＩ（ａ））は改変されてアシル化中間体（化合物ＩＩ（ｃ））を提供し、
これは改変されてスキームＩＩに例示される構造Ｉ化合物を提供する。

【００４３】

【化３４】 構造ＩＩ（ａ）の環状ペプチドは、公知の微生物の発酵によって調製され得る
。Ｒ¹およびＲ⁴がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれメ
チルであるこの環状ペプチドＩＩ（ａ）（Ａ−３０９１２Ａに対応する環状核）
は、米国特許第４，２９３，４８２号に詳述される手順を使用して調製され得る
。Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、そして
Ｒ⁴が水素である環状ペプチドＩＩ（ａ）（Ａ−３０９１２Ｂに対応する環状核
）は、米国特許第４，２９９，７６３号における手順を使用して調製され得る。
Ａｃｕｌｅａｃｉｎは、米国特許第３，９７８，２１０号における手順を使用し
て調製され得る。Ｒ³がＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ⁷がメチルであり、Ｒ²が
水素であり、そしてＲ¹およびＲ⁴がヒドロキシルである環状ペプチドＩＩ（ａ）
は、米国特許第５，１９８，４２１号における手順を使用して調製され得る。

【００４４】 天然に存在する環状ペプチドＩＩ（ａ）は、当該分野で公知の手順を用いて脱
アシルされ得、構造ＩＩ（ｂ）で表されるアミノ核を提供する。この反応は、代
表的には、天然に存在する環状ペプチドを脱アシル（ｄｅａｃｙｌａｓｅ）酵素
に曝すことによって酵素的に行われる。この脱アシル酵素は、微生物Ａｃｔｉｎ
ｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓから得られ、米国特許第４，２９３，４８
２号および同第４，３０４，７１６号に記載のように実質的に使用され得る。こ
の脱アシル酵素はまた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種からも得られ得る。脱アシル
は、Ａ．ｕｔａｈｅｎｓｉｓもしくはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの細胞の全体また
はこれらの粗製もしくは精製酵素を使用して、あるいはこの酵素の固定化形態を
使用して達成され得る。ヨーロッパ特許出願番号０ ４６０ ８８２を参照のこ
と。出発物質として有用な天然に存在する環状ペプチドの例には、ａｃｕｌｅａ
ｃｉｎ（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ（ス
テアロイル側鎖）、Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ（分枝状Ｃ₁₅側鎖）、Ｌ−６７
１，３２９（Ｃ₁₆分枝状側鎖）、Ｓ３１７９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）
、ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ（Ｃ₁₅分枝状側鎖）、ＦＲ９０１３７９（パルミト
イル側鎖）などが挙げられる。好ましい天然に存在する環状ペプチドは、ｅｃｈ
ｉｎｏｃａｎｄｉｎ Ｂ（Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁸がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ² 、Ｒ³およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、そしてＲ^natがリノレオイルである化
合物ＩＩ（ａ））である。

【００４５】 このアミノ核ＩＩ（ｂ）は、米国特許第５，６４６，１１１号および同第５、
６９３，６１１号のように再アシル化され得、構造ＩＩ（ｃ）によって表される
化合物を与える。この変換の例として、以下の調製１２を参照のこととし、Ｒに
おけるアシル基の調製については、米国特許第５，６４６，１１１号および同第
５，６９３，６１１号を参照のこと。Ｒが１つ以上の複素環式環を含む環状ペプ
チドＩＩ（ｃ）は、米国特許第５，６９３，６１１号のように調製され得る。

【００４６】 化合物Ｉは、スキーム２に示されるように化合物ＩＩ（ｃ）（ここで、Ｒ⁴ま
たはＲ⁸の少なくとも１つが、ヒドロキシ基であるという条件で、Ｒ⁴およびＲ⁸
は、独立して水素またはヒドロキシ基であり、そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、
Ｒ⁷およびＲ⁹は上記の定義と同様である）から調製され得る。

【００４７】

【化３５】 構造Ｉで表されるモノ−結合化合物およびビス−結合化合物の混合物は、保護
された化合物ＩＩＩまたはＩＶを、適切な溶媒に溶解されるかまたは懸濁される
化合物ＩＩ（ｃ）に、適切な酸の存在下で添加することにより調製され得る。こ
の反応のために簡便かつ好ましい溶媒は、１，４−ジオキサンであり、一方簡便
かつ好ましい酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。この反応は、０℃から混合
物の還流温度までで行なわれ得るが、代表的には周囲温度で約４時間行なわれる
。反応条件のさらなる指示については以下の実施例１を参照のこと。各モノ異性
体およびビス異性体は、分離され得、別々に脱保護され得る。

【００４８】 化合物ＩＩＩおよびＩＶは、化合物ＶおよびＶＩからそれぞれ、以下のスキー
ム３（ここでＲ⁹は、上記の通り）に示されるように、調製され得る。

【００４９】

【化３６】 ２−ブテン−１，４−ジオールを、式ＩＶの塩化糖または臭化糖へ添加し得、
好ましくは、このような糖は、熱力学的塩基（好ましくは、シルバーカーボネー
トまたはシルバートリフレートである）の存在下で、保護され、適切な溶媒中に
溶解され、式ＩＶの化合物を形成する。代表的に、１，４−ジオールは、溶媒と
して役立ち得、そしてこの１，４−ジオールをかなりのモル過剰で使用する。さ
らに、シルバーカーボネートをまた、代表的に、約２当量のオーダーで、化合物
ＶＩに比較してモル過剰で使用する。この反応を、代表的に、周囲温度で約１８
時間行う。この転化に関するさらなる説明について、下の調製１１を参照のこと
。化合物ＩＩＩを、化合物Ｖからの類似の方法で、調製し得る。

【００５０】 化合物ＶおよびＶＩは、当該分野で公知であり、市販でない範囲のものは、合
成化学の分野で周知の技術により合成し得る。ＣｏｌｌｉｎｓおよびＦｅｒｒｉ
ｅｒ，「Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９５
，および「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ」，Ｖｏｌ ＶＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ
．Ｙ．，１９８０を参照のこと。

【００５１】 例えば、化合物ＶＩ（類似体として化合物Ｖ）を、下のスキーム４に図示され
るように調製し得、ここで、Ｒ⁹は、上記の通りである。

【００５２】

【化３７】 化合物ＶＩ（ａ）（適切な溶媒中に溶解されるか懸濁される場合）は、塩化物
イオンまたは臭化物イオンの供給源で処理され、化合物ＶＩを提供し得る。イオ
ンの適切な供給源には、アセチルクロリド、塩酸、臭化水素酸、その混合物など
が挙げられる。好ましい溶媒は、イオンの供給源であり、すなわち、この反応を
行う好ましい方法は、反応をニートで行うことである。下の調製８および９を参
照のこと。

【００５３】 化合物ＶＩ（ａ）（Ｒ⁹が、各々存在する場所でヒドロキシである）は、炭水
化物またはモノサッカリド（糖）として公知である。これらの糖を、１つ以上の
ヒドロキシ基を水素、アジド、またはアミノで置換することにより改変し、構造
ＶＩ（ａ）（ジサッカリド（またはポリサッカリド）（ここでＲ⁹は、第２の糖
部位である）を含む）を有する化合物の残りを提供し得る。（実施例１０および
１１を参照のこと）。このような化合物を、下のスキーム５に図示されるように
調製し得、ここで、Ｌｇは、活性化ヒドロキシ脱離基である。

【００５４】

【化３８】 市販の化合物ＶＩＩは、当該分野で公知の標準技術により、求核的置換につい
て活性化されたそのヒドロキシ基を有し得る。例えば、ヒドロキシ基を、メタン
−、ベンゼン−、またはｐ−トルエン−スルホニルクロリド（またはブロミド）
でスルホン化し、化合物ＶＩＩＩ（Ｌｇが、−ＯＳＯ₂Ｍｅ、−ＯＳＯ₂−フェニ
ル、または−ＯＳＯ₂−ｐ−トルエニルである）を提供し得る。この変換の例を
、下の調製１中に例示する。ここで、脱離基を、アジドイオン（例えば、調製２
中のようなアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウム由来）により置換し得る。あ
るいは、この脱離基を、ヨードイオン（例えば、調製３中のようなヨウ化ナトリ
ウムまたはヨウ化カリウム由来）により置換し得る。生じた化合物ＩＸを還元し
、化合物Ｘ（１以上のＲ⁹が、調製４に記載のような、またはニッケルクロリド
ヘキサヒドレートのような還元剤を用いる触媒的水素化によるアミノまたは水素
である）を形成し得る。アミノ基が、最終生成物化合物Ｉにおいて、望ましい場
合、いかなるアジド基も、化合物ＩＩ（ａ）へのカップリングの後、アミノ基へ
転化させることが好ましい。

【００５５】 化合物Ｉ（任意のＲ⁹は、アミノ基である）を、化合物Ｉ（Ｒ⁹が、アジドであ
る）から当該分野で周知の類似の手順により記載されるように形成し得る。例え
ば、Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎ
ｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」４０９頁，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９を参照のこと。

【００５６】 化合物Ｉ（Ｒ⁵，Ｒ⁹，Ｒ^9a，Ｒ^9bおよび／またはＲ^9cがヒドロキシ基である）
を、適切な塩基の存在下、適切に置換された、式Ｖ

【００５７】

【化３９】 のジクロロホスフェートまたはリン酸との反応により、ホスホリル化またはホス
ホニル化し、水性処理に続いて、化合物Ｉ（Ｒ⁵，Ｒ⁹，Ｒ^9a，Ｒ^9bおよび／また
はＲ^9cがそれぞれ式

【００５８】

【化４０】 の部分である）を生じ得る。

【００５９】 適切な塩基としては、リチウムトリメチルシラノレート（ＬｉＯＴＭＳ）、お
よびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）が挙げられる。便
利でありかつ好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび／またはジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性溶媒である。このような変換に関するさらなる説
明については、米国特許第５，６９３，６１１号（本明細書中で参考として援用
される）を参照のこと。

【００６０】 あるいは、構造Ｉにより示される化合物（Ｒ^9bが、ヒドロキシであり、そして
／またはＲ^9cが、ヒドロキシメチルである）を、Ｇｕｉｓｅｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２６：１２４８（１９６１）に教示される手順により、適切な
硫酸化試薬との反応により硫酸化し得る。

【００６１】 保護基を有する化合物Ｉは、その保護基が除去され、脱保護した化合物Ｉを形
成し得る。保護基の最初の選択、およびそれらの除去のための方法は、当該分野
に周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと。好ましい選択および方法は
、続く実施例の節（例えば、実施例８）中に見出され得る。

【００６２】 薬学的な塩は、代表的に、化合物Ｉと等モルまたは過剰の量の酸または塩基と
反応させることにより、形成される。この反応物を、一般的に、酸付加塩につい
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ベンゼンなどのような相互（ｍｕｔｕａｌ）溶媒あるいは塩基付加
塩については水、アルコール、またはメチレンクロリドのような塩素化溶媒で組
み合わせる。この塩は、通常、約１時間から約１０日以内で溶液から沈殿しそし
てろ過または他の慣習的な方法により、単離し得る。

【００６３】 酸添加塩を形成するために通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である
。

【００６４】 塩基付加塩としては、アンモニウムあるいはアルカリまたはアルカリ土類金属
のヒドロキシド、カーボネート、ビカーボネートなどのような無機塩由来の塩 が挙げられる。従って、本発明の塩を調製する際に有用なこのような塩基は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、炭酸カルシ
ウムなど挙げられる。

【００６５】 本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が、薬
理学的に受容可能であり、そしてこの対イオンが全体としての塩に対して所望さ
れない性質に寄与しない限り、重要な性質のものでない。

【００６６】 好ましい薬学的な酸付加塩は、塩酸および硫酸のような鉱酸を用いて形成され
た塩ならびにマレイン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸のような有機酸を用
いて形成された塩である。好ましい薬学的塩基付加塩は、カリウム塩形態および
ナトリウム塩形態である。

【００６７】 スキーム１〜５の反応を行うための最適な時間を、従来のクロマトグラフ技術
によりこの反応の進行をモニターすることにより、決定し得る。反応溶媒の選択
は、一般的に、使用された溶媒が、進行中の反応に対して、不活性であり、そし
て、その中で所望の反応を行う媒体を与えるのに十分この反応物を溶解させる限
り、重要でない。その他の点が示されない場合、本明細書中で記載されるすべて
の反応を、好ましくは、不活性な雰囲気下で行う。好ましい不活性雰囲気は、窒
素である。一旦、反応が完結すると、中間体化合物を、当該分野で周知の方法に
より、単離し得、例えば、この化合物を結晶化し、または沈殿し、次いで、ろ過
により収集し得、あるいはこの反応溶媒を、抽出、エバポレーション、またはデ
カンテーションにより除去し得る。この中間体化合物を、反応スキームの次の工
程を行う前に、所望される場合、結晶化、沈殿、または固体支持体（例えば、シ
リカゲル、アルミナなど）でのクロマトグラフィーのような一般的技術によりさ
らに精製し得る。

【００６８】 本発明の好ましい化合物は、構造Ｉで表されるそれらの化合物または薬学的に
受容可能な塩またはその溶媒和物であり、ここで、Ｒ¹は各々の存在する場所で
ヒドロキシであり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は、各々メチルであり；Ｒは、式：

【００６９】

【化４１】 の部位であり；Ｒ⁴は、ヒドロキシであり；そしてＲ^aは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであ
るか、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである。

【００７０】 さらに好ましくは、Ｒ⁵は、ヒドロキシであり；Ｒは、式

【００７１】

【化４２】 の部分であり；Ｒ⁴は、式

【００７２】

【化４３】 の部分であり；Ｄは、水素またはＣ₃〜Ｃ₇のアルコキシであり；Ｒ⁹は、独立し
て、水素、ヒドロキシ、アミノ、または式

【００７３】

【化４４】 の部分であり；ここで、Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、
−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ−Ｐｇであり、そしてｎは、１，２または３
である化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩である。

【００７４】 さらにより好ましくは、Ｄは、ｎ−ペントキシであり；Ｒ⁹は、独立して、−
ＯＨ、−ＮＨ₂、または−ＯＰＯ₂Ｒ^aである化合物；またはその薬学的な塩もし
くは溶媒和物である。

【００７５】 最も好ましくは、Ｒ⁹は、各々が存在する場所でヒドロキシであり；そしてＲ^{9 b} は、−ＯＰＯ₂Ｒ^aであり、ここで、Ｒ^aは、メチルまたはメトキシである化合物
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

【００７６】 以下の調製および実施例は、さらに、本発明の化合物の合成方法を記載するが
、本発明を限定しない。本明細書中で引用されるすべての参考文献は、本明細書
中で参考として援用される。用語（高速原子衝撃質量分析および高性能液体クロ
マトグラフィー）をそれぞれ、「ＭＳ（ＦＡＢ）」および「ＨＰＬＣ」と略す。
以下の頭文字は、対応する化学部位：Ｍｓ＝メタンスルホニル；Ａｃ＝アセチル
；Ｍｅ＝メチル；およびＴｏｓ＝トシル（またはｐ−トルエンスルホニル）を表
す。

【００７７】 （調製１） （１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−メタンスルホ
ニル−β−Ｄ−グルコピラノース）

【００７８】

【化４５】 ５０ｍＬのジクロロメタンを含む１００ｍＬの丸底フラスコ中に、０℃で、１
，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（４．６２ｇ
、１３．２６ｍｍｏｌ）を配置した。この溶液へ、トリエチルアミン（２．７７
ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１
．２３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応を、ついで、室温まで温
め、そして３時間攪拌し、３時間後に、この反応を１００ｍＬのジクロロメタン
で希釈した。有機相を、次いで、各々５０ｍＬの水、ＩＮの塩酸、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として４．４５ｇ
の粗製の表題化合物を得、この化合物を調製２で直接使用した（７９％）。

【００７９】 （調製２） （１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノース）

【００８０】

【化４６】 １００ｍＬの丸底フラスコを、４０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド、アジ化
ナトリウム（２．１９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および粗製の１，２，３，４−テ
トラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−メタンスルホニル−β−Ｄ−グルコピ
ラノース（１．９７３４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で充填した。生じた均一な溶液
を７０℃へ熱し、１０時間反応させた。この反応を、ついで、２００ｍＬのエチ
ルアセテートで希釈し、豊富な量の水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた茶色の固体を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、６６８．３ｍｇの表題化合物（３９
．５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₉（Ｍ−ＯＣＯＣＨ₃）について
の計算値３１４．１、実測値３１４．１。

【００８１】 （調製３） （１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチルー６−デオキシ−６−ヨード−β−
Ｄ−グルコピラノース）

【００８２】

【化４７】 ５００ｍＬのメチルエチルケトンを含む１Ｌの丸底フラスコを、１，２，３，
４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−メタンスルホニル−β−Ｄ−グ
ルコピラノース（４．４５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（
１５．７３ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）で充填した。この反応を、還流で２４時間
加熱した。この溶媒を減圧下で除去し、そして生じた残渣を２５０ｍＬのジクロ
ロメタン中で収集した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水
（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして１００ｍＬのブラインで一回洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗製
の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−ヨード−β−Ｄ
−グルコピラノース（４．９９ｇ）を白色固体として得、これを調製４において
直接使用した。

【００８３】 （調製４） （１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノース）

【００８４】

【化４８】 １，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−６−ヨード−β−Ｄ
−グルコピラノース（２５１．６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエ
タノール中に溶解した。この溶液へ、１ｍＬのトリエチルアミンおよび炭素担持
５％のパラジウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で、Ｐａｒ
ｒ装置中で６０ｐｓｉの水素に５時間曝した。炭素担持パラジウムをろ過し、そ
してエタノールを減圧下で除去し、白色の固体を得た。シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーを介する精製により、８２．３ｍｇの表題化合物（４５％）を白
色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｏ₉（Ｍ＋）についての計算値３
３２．１、実測値３３１．１。

【００８５】 （調製５） （１，２，５，６−ジアセトン−４−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−アロフラ
ノース）

【００８６】

【化４９】 １６０ｍＬのピリジンを含有する５００ｍＬの丸底フラスコを、１，２，５，
６−ジアセトン−Ｄ−アロフラノース（４０．７２ｇ、１５６．４４ｍｍｏｌ）
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（４５．６７ｇ、２３９．５３ｍｍｏｌ
）で充填した。反応を、室温で２７時間攪拌した。この反応混合物を、１．５Ｌ
の氷水へ注ぎ、溶解させ、ろ過し、そして３０℃にて真空オーブンで乾燥し、５
６．７４ｇの表題化合物を得、これを調製６で粗製物で使用した。

【００８７】 （調製６） （１，２，５，６−ジアセトン−４−ｐ−アジド−Ｄ−アロフラノース）

【００８８】

【化５０】 １Ｌのジメチルホルムアミドを含有する２Ｌの丸底フラスコ中に、１，２，５
，６−ジアセトン−４−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−アロフラノース（５６．
４４ｇ、１３６．１７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１４２．１２ｇ、２
．１８６ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流するように加熱し、そし
て２０時間反応させた。この反応を室温へ冷却し、そしてジメチルホルムアミド
を、減圧下で除去した。生じた残渣を、２５０ｍＬのエチルアセテートと２５０
ｍＬの水との間で分配した。有機層を、３００ｍＬの水およびブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗製
の褐色油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％エチルア
セテート／ヘキサン）を介する精製により、表題化合物を得た。

【００８９】 （調製７）

【００９０】

【化５１】 １，２，５，６−ジアセトン−４−Ｐ−アジド−Ｄ−アロフラノースを、５０
０ｍＬの丸底フラスコ中で、５０ｍＬの水で懸濁した。この懸濁液へ、Ｄｏｗｅ
ｘ ５０ Ｘ ８−１００酸性樹脂（２０ｇ）を添加し、この反応混合物を、６
０℃で１６時間加熱した。この樹脂を、ろ過し、このろ液を、凍結乾燥して９．
９２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。

【００９１】 （実施例８） （α−Ｄ−アセトクロロラムノース）

【００９２】

【化５２】 １０ｍＬのアセチルクロリドを含有する２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１．０
０１１７ｇのＬ−ラムノースを配置した。この反応を室温で４８時間攪拌した。
この反応を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして５０ｍＬの氷水、次
いで、５０ｍＬの冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらなる精製
を伴わずに使用した。

【００９３】 以下の化合物を、調製８の手順で調製した。：

【００９４】

【化５３】 （調製９） （２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルブロミド：）

【００９５】

【化５４】 １０ｍＬの氷酢酸を含有する１０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−デオキシグル
コース（３３２．３ｍｇ）を配置し、そしてこの反応を０℃へ冷却した。氷酢酸
中の臭化水素酸（３０重量％の５ｍＬ溶液）を滴下した。この反応を、４時間攪
拌した。この反応を、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして５０ｍＬの
氷水で、次いで、５０ｍＬの冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過した。溶媒を、減圧下で除去し、表
題化合物を黄色の固体として得（６３６．５ｍｇ、８５．４％）、そして生成物
をさらなる精製を伴わずに使用した。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｏ₇Ｂｒ（Ｍ−Ｂ
ｒ）についての計算値２７３．１、実測値２７３．１。

【００９６】 以下の化合物を、調製９の手順で調製した：

【００９７】

【化５５】 （調製１０） （３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルブロミド）

【００９８】

【化５６】 ４００ｍＬのアセトニトリルを含有する１Ｌのフラスコに、アジ化ナトリウム
（７．７５ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）およびセリウムアンモニウムニトレート（
１２０．７ｇ、２１９．４ｍｍｏｌ）を充填した。生じた懸濁液を、−３０℃に
冷却し、１００ｍＬのアセトニトリル中のトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール
（２０．７５ｇ、７６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、この懸濁液に滴下した。この
反応混合液を−３０℃で２０時間撹拌し、次いで、室温まで温め、８００ｍＬの
ジエチルエーテル中で収集し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去し、油状物を得た。
この油状物を４００ｍＬのアセトニトリルおよび臭化リチウム（３３．５３ｇ、
３８６．１ｍｍｏｌ）を含む１Ｌフラスコに置き、そして室温で少なくとも４時
間撹拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして生じた残渣を４００ｍＬのジ
クロロメタンで収集した。有機層を、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そしてろ過した。この溶液を、減圧下で除去し、表題化合物
を暗い黄色の油状物として得、これをさらなる精製を伴わずに直接使用した。

【００９９】 以下の化合物を、調製１０の手順で調製した。

【０１００】

【化５７】 （調製１１） （４−アセトグルコシル−２−ブテノール）

【０１０１】

【化５８】 フラスコに、アセトブロモグルコース（１０．０５ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）
、炭酸銀（１３．６４ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ）および２００ｍＬの２−ブテン
−１，４−ジオールを充填した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌させた
。粗反応混合物を、セライトパッドで濾別し、銀塩を除去し、そして酢酸エチル
で数回洗浄した。次いでこの有機物を、未反応の２−ブテン−１，４−ジオール
を除去するために大量の水で数回洗浄した。次いで、この有機層を、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物を７０％
の酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけることで、２．３７ｇの表題化合物（２３．２％）を得た。

【０１０２】 以下の化合物を、調製１１の手順によって調製した：

【０１０３】

【化５９】

【０１０４】

【化６０】 Ａ−３０９１２Ａ核（６０．２ｍｍｏｌ）、および［（４”−ペンチルオキシ
）−１，１’：４’，１”−テルフェニル］−４−カルボン酸の２，４，５−ト
リクロロフェノールエステル（２６．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、８．５Ｌの
ジメチルホルムアミド中で混合した。得られた反応混合物を、室温にて約４８時
間攪拌し、そして次いでその溶媒を、減圧下で除去して、残渣を得た。この残渣
を、エーテル中でスラリー化し、濾過によって回収し、塩化メチレンで洗浄し、
次いでメタノールまたは１：１（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水混合物中に溶解し
た。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；０．５％の一塩基性アンモニウム
ホスフェート（ｗ／ｖ）を含有する２０〜４０％水性アセトニトリルの溶出液；
２０ｍＬ／分；２３０ｎｍ）に供する。反応していないＡ３０９１２Ａ核を除去
した後、所望の生成物を、水性アセトニトリルの溶出液を使用してこのカラムか
ら溶出する。所望の生成物を含む画分を合わせ、次いで、減圧下で濃縮するかま
たは凍結乾燥して、表題化合物を１８ｍｇ得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：１１４０．５
１０３（Ｍ^+l）。

【０１０５】 （実施例１−１４） 実施例１−１４は、以下の基本的な構造を有する：

【０１０６】

【化６１】 調製物１２の化合物（２６９．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、調製物１１の
１番目の化合物（５０８．１ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（１００．８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および１５ｍｌの１，４−ジオキ
サンをフラスコに仕込み、そして室温にて４時間攪拌した。粗反応混合物を濾過
しそして３×４０×１００ｍｍ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ₁₈カラムを用いて、６０ｍ
Ｌ／分で、４０％水／アセトニトリルで溶出するＨＰＬＣで精製し、表題化合物
を１２．４ｍｇ得た（３．４％）。ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｅ）：１５６２．７（
Ｍ＋Ｎａ）。

【０１０７】 実施例２−７は、実施例１の工程により調製した。

【０１０８】

【化６２】

【０１０９】

【化６３】 実施例１の化合物（９．３ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５
．３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、および４ｍｌの５０％メタノール／水混合
物を混合し、そして室温にて３０分攪拌した。粗反応混合物を濾過しそして３×
４０×１００ｍｍ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ₁₈カラムを用いて、６０ｍＬ／分で、４
０％水／アセトニトリルで溶出するＨＰＬＣに供し精製し、表題化合物を５．１
ｍｇ得た（６２％）。ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｅ）：１３７３．７（Ｍ＋）。

【０１１０】 実施例１３−２２は、実施例１の工程により調製した。

【０１１１】

【化６４】 化合物Ｉの代表例は、抗真菌活性および抗寄生生物活性を示す。例えば、化合
物Ｉは、以下を含む種々の感染性真菌の増殖を阻害する：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ
ｐ．（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｋ
ｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、またはＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｌ
ｕｓｉｔａｎｉａｅ）；Ｔｏｒｕｌｏｐｕｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｔ．ｇｌａｂ
ｒａｔａ）；Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．（例えば、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔ
ｕｓ）；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．（例えば、Ｈ．ｃａｐｓｕｌａｔｕ
ｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎ
ｓ）；Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｂ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄ
ｉｓ）；Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．、
Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ
ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなど。

【０１１２】 試験化合物の抗真菌活性は、インビトロにおいて、標準的な寒天希釈試験また
はディスク拡散試験を使用して、この化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を得るこ
とによって決定される。次いで、この化合物は、全身性の真菌感染を制御するた
めに、試験化合物の有効な用量を決定するために、インビボ（マウス）において
試験される。

【０１１３】 従って、本発明の代表的な化合物を、以下の真菌の少なくとも１つに対する抗
真菌活性について試験し、そして提示した：Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｐａｒ
ａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｓ
ｐｐおよびＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ。

【０１１４】 本発明の化合物はまた、免疫抑制性の個体における日和見感染の主な原因とな
る特定の生物の増殖を阻害する。例えば、本発明の化合物は、Ｐｎｅｕｍｏｃｙ
ｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ（ＡＩＤＳおよび他の免疫無防備状態のレシピエント
におけるニューモシスティス肺炎（ＰＣＰ）の原因となる生物）の増殖を阻害す
る。「Ｔｏｐｌｅｙ ａｎｄ Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、第５巻、第２２章、Ｏ
ｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、Ｎ．Ｙ．、１９９８。式Ｉの化合物によって阻害される他の原生動物としては
、以下が挙げられる：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ
ｓｐｐ．、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉ
ｕｍ ｓｐｐ．、Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ
．、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ
ｓｐｐ．など。

【０１１５】 化合物Ｉの投与される用量は、感染の性質および重症度、レシピエントの年齢
および全身的健康ならびに活性成分に対するこのレシピエントの耐性のような因
子に依存して変動する。同様に、特定の用量レジメンは、このような因子に従っ
て変動し得、そして１日１回の用量またはその日の間に複数の用量において与え
られ得る。このレジメンは、約２〜３日から約２〜３週間またはそれより長く持
続し得る。代表的な１日の用量（単回用量または分割用量にて投与される）は、
約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の本発明の活性化
合物の投薬量レベルを含む。好ましい１日の用量は、一般に、約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍ
ｇ／ｋｇである。

【０１１６】 化合物Ｉは、非経口的に、例えば、筋肉内、皮下もしくは腹腔内の注射、鼻、
または経口の手段を使用して投与され得る。これらの投与方法に加えて、化合物
Ｉは、皮膚感染について局所的に適用され得る。

【０１１７】 本発明はまた、本発明の化合物を投与するために有用な薬学的処方物を提供す
る。このような処方物中の活性成分は、０．１重量％〜９９．９重量％のこの処
方物を含み、より一般的には、約１０重量％〜約３０重量％を含む。

【０１１８】 非経口投与について、この処方物は、化合物Ｉおよび生理学的に受容可能な希
釈剤（例えば、脱イオン水、生理学的生理食塩水、５％デキストロースおよび他
の一般に使用される希釈剤）を含む。この処方物は、可溶化剤（例えば、ポリエ
チレングリコールもしくはポリプロピレングリコールまたは他の公知の可溶化剤
）を含み得る。このような処方物は、活性成分および１つ以上の賦形剤を含む滅
菌バイアルにおいて、乾燥粉末形態または凍結乾燥した粉末形態で、構成され得
る。使用の前に、生理学的に受容可能な希釈剤を添加し、そしてこの溶液を、レ
シピエントへの投与のためにシリンジによって引き抜く。

【０１１９】 本発明の薬学的処方物は、公知でありかつ容易に入手可能な成分を使用する公
知の手順によって調製される。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、一
般に、キャリアとともに混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、
あるいはキャリア（これは、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくはほ
かの容器の形態であり得る）内に封入される。このキャリアが希釈剤として働く
場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する、固体材
料、半固体材料または液体材料であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸剤
、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶
液、シロップ、エアロゾル（固体としてかまたは液体媒体において）、軟膏（例
えば、１０重量％までの活性成分を含む）、軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラ
チンカプセル、坐剤、滅菌した注射用溶液、滅菌したパッケージ化粉末などの形
態であり得る。

【０１２０】 経口投与について、活性成分は、ゼラチンカプセル中に充填されるか、または
錠剤中に形成される。このような錠剤はまた、結合剤、分散剤または投薬に適切
なサイズの錠剤を調製するために適切な他の賦形剤、および構造式Ｉに表される
特定の化合物を含み得る。小児科または老人科の使用について、活性成分は、香
味のある液体懸濁物、溶液またはエマルジョン中に処方され得る。好ましい経口
処方物は、リノール酸、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ−６０および水であり、そし
て好ましくは、（容量で）８％リノール酸、５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ−６
０、８７％滅菌水、および約２．５〜約４０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの量である。

【０１２１】 局所的な使用について、活性成分は、皮膚表面への適用のために、乾燥粉末と
ともに処方され得るか、またはこれは液体処方物（可溶化した水溶液または非水
溶液（例えば、アルコールまたはグリコール）を含む）において処方され得る。

【０１２２】 （処方） 以下の処方例は、例示のみであり、そしていかなる様式においても本発明の範
囲を限定することを意図しない。用語「活性成分」は、構造式Ｉの化合物または
その薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物をいう。

【０１２３】 （処方例１） 硬ゼラチンカプセルを、以下の成分を使用して調製する： 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ デンプン（乾燥） ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ （処方例２） 錠剤を、以下の成分を使用して調製する： 量 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ セルロース（結晶性） ４００ 二酸化ケイ素（フューム） １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ これらの成分をブレンドし、そして圧縮して各６６５ｍｇの重量の錠剤を形成
する。

【０１２４】 （処方例３） エアロゾル溶液を、以下の成分を含むように調製する： 重量 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ 噴霧体２２（クロロジフルオロメタン）７４．００ 合計 １００．００。

【０１２５】 この活性化合物を、エタノールとともに混合し、そしてこの混合物を、噴霧体
２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、そして充填デバイスに移す。次いで
、必要な量を、ステンレス鋼の容器に入れ、そして噴霧体の残りを用いて希釈す
る。次いで、バルブユニットを、この容器に取り付ける。

【０１２６】 （処方例４） 錠剤（各々６０ｍｇの活性成分を含む）を以下の通りに作製する： 活性成分 ６０ｍｇ デンプン ４５ｍｇ 結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ。

【０１２７】 この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩
に通し、そして完全に混合した。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られ
た粉末と混合し、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す
。このように生成された顆粒を、５０℃にて乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュ
Ｕ．Ｓ．篩に通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルク（先に、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通した）を、この
顆粒に添加し、これを混合後、錠剤機（ｔａｂｌｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）上で圧
縮して各々重量１５０ｍｇの錠剤を得る。

【０１２８】 （処方例５） カプセル（各々、８０ｍｇの活性成分を含む）を、以下の通りに作製する： 活性成分 ８０ｍｇ デンプン ５９ｍｇ 結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ。

【０１２９】 この活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを、ブ
レンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、そして２００ｍｇ量を硬ゼラ
チンカプセル中に充填する。

【０１３０】 （処方例６） 坐剤（各々、２２５ｍｇの活性成分を含む）を、以下の通りに作製する： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ 合計 ２，２２５ｍｇ。

【０１３１】 この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、そして飽和脂肪酸グ
リセリド（先に、必要な最小の熱を使用して融解した）中に懸濁する。次いで、
この混合物を、名目上２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、そして冷却させる。

【０１３２】 （処方例７） 懸濁物（各々、５ｍＬ用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む）を、以下の通り
に作製する： 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香料 任意（ｑ．ｖ．） 着色料 任意（ｑ．ｖ．） 合計になる精製水 ５ｍＬ。

【０１３３】 この活性成分を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、そしてナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよびシロップとともに混合して、滑らかなペースト
を形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を、水の一部で希釈し、そして攪
拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、必要容量を生成する。

【０１３４】 （処方例８） 静脈内処方物を、以下の通りに調製し得る： 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １，０００ｍＬ。

【０１３５】 上記の成分の溶液を、一般に、１分あたり１ｍＬの速度で被験体に静脈内投与
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャミソン， ジェームズ アンドリュー アメリカ合衆国 インディアナ 46254， インディアナポリス， イーグル ポイ ント ドライブ ノース 6711， アパー トメント １シー Ｆターム(参考） 4B064 AG37 CA01 DA01 4C084 AA02 AA03 AA07 BA17 BA28 BA34 CA59 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA44 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA02 NA03 NA05 ZB322 ZB372 4H045 AA10 AA20 AA30 BA30 BA55 EA29 FA10

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造Ｉにより表される化合物、およびその薬学的に受
   容可能な塩、エステル、水和物または溶媒和物であって： 【化１】 ここで、 Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロア
   リール基であり； Ｒ¹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｇであり； Ｒ²は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または−ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ³は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ⁵は、−ＯＨ、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここで、Ｒ^aは
   、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ
   、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ
   ェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオ
   キシ、ｐ−ニトロベンジル、またはｐ−ニトロベンジルオキシであり； Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷は、−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ⁴およびＲ⁸は独立して、水素またはヒドロキシであり、そしてＲ⁴およびＲ⁸ の少なくとも１つは、以下の式の糖部分であり： 【化２】 ここで、Ｒ⁹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−Ｏ−Ｐｇ、−ＮＨ₂、−ＮＨ
   −Ｐｇ、−ＯＰＯ₂Ｒ^aまたは以下からなる群から選択される１〜３個の糖単位を
   含む第２の糖部分であり： 【化３】 ここで、Ｒ^9aは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ
   −Ｐｇであり、 Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、
   または−ＮＨ−Ｐｇであり、 Ｐ^9cは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ₂Ｎ
   Ｈ−Ｐｇ、−ＣＨ₂Ｏ−Ｐｇ、−ＣＯ₂Ｈ、または−ＣＯ₂−Ｐｇであり、 ここで１個以下のＲ⁹が、該第２の糖部分により表される限り、Ｒ^aは、上記で
   定義された通りであり； Ｐｇは保護基（すなわち、−Ｏ−Ｐｇは、ヒドロキシ保護基であり、−ＮＨ−
   Ｐｇは、アミノ保護基であり、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇは、アミド保護基であり
   、そして−ＣＯ₂−Ｐｇは、カルボキシ保護基である）である、化合物。
2. 【請求項２】 Ｒが以下である請求項１に記載の化合物であって： 【化４】 ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₂ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、または−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）もしくは−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３または４であり；ｎは、２、３または４であり；ｐは、０または１
   であり、ｑは、２、３または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；そしてＥは、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂シクロ
   アルキルメチルである、化合物。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
   もしくは溶媒和物であって、 ここでＲ¹は、各場合において、ヒドロキシであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は、それぞれメチルであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化５】 Ｒ⁴は、ヒドロキシであり； Ｒ⁵は、−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここでＲ^aは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の糖部分： 【化６】 である、化合物。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
   もしくは溶媒和物であって、 ここで、Ｒ⁵は、ヒドロキシであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化７】 ここで、Ｄは、水素またはＣ₃〜Ｃ₇アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の部分であり： 【化８】 ここで、Ｒ⁹は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノまたは以下の式の部分で
   あり： 【化９】 ここで、Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ
   −Ｐｇ、または−ＮＨ−Ｐｇであり、そしてｎは１、２または３である、化合物
   。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
   もしくは溶媒和物であって、 ここで、Ｄは、ｎ−ペントキシであり； Ｒ⁹およびＲ^9aは独立して、ヒドロキシまたはアミノであり；そして Ｒ^9bは、−ＯＨまたは−ＯＰＯ₂Ｒ^aである、化合物。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
   もしくは溶媒和物であって、 ここで、Ｒ⁹は、各場合において、ヒドロキシであり；そして Ｒ^9bは−ＯＰＯ₂Ｒ^aであって、ここでＲ^aはメチルまたはメトキシである、化合
   物。
7. 【請求項７】 １つ以上の薬学的キャリア、希釈剤または賦形剤、および請
   求項１に記載の化合物を含む、薬学的処方物。
8. 【請求項８】 真菌活性を阻害する方法であって、該方法はそのような阻害
   を必要とするレシピエントに、有効量の構造Ｉにより表される化合物およびその
   薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物を投与する工程を包
   含し： 【化１０】 ここで、 Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロア
   リール基であり； Ｒ¹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｇであり； Ｒ²は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または−ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ³は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここで、Ｒ^aは
   、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ
   、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ
   ェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオ
   キシ、ｐ−ニトロベンジル、またはｐ−ニトロベンジルオキシであり； Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷は、−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ⁴およびＲ⁸は独立して、水素またはヒドロキシであり、そしてＲ⁴およびＲ⁸ の少なくとも１つは、以下の式の糖部分であり： 【化１１】 ここで、Ｒ⁹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−Ｏ−Ｐｇ、−ＮＨ₂、−ＮＨ
   −Ｐｇ、−ＯＰＯ₂Ｒ^aまたは以下からなる群から選択される１〜３個の糖単位を
   含む第２の糖部分であり： 【化１２】 ここで、Ｒ^9aは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ
   −Ｐｇであり、 Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、
   または−ＮＨ−Ｐｇであり、 Ｐ^9cは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ₂Ｎ
   Ｈ−Ｐｇ、−ＣＨ₂Ｏ−Ｐｇ、−ＣＯ₂Ｈ、または−ＣＯ₂−Ｐｇであり、 ここで１個以下のＲ⁹が、該第２の糖部分により表される限り、Ｒ^aは、上記で
   定義された通りであり； Ｐｇは保護基（すなわち、−Ｏ−Ｐｇは、ヒドロキシ保護基であり、−ＮＨ−
   Ｐｇは、アミノ保護基であり、ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇは、アミド保護基であり、
   そして−ＣＯ₂−Ｐｇは、カルボキシ保護基である）である、方法。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、ここで、Ｒは以下であり： 【化１３】 ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₂ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、または−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）もしくは−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３または４であり；ｎは、２、３または４であり；ｐは、０または１
   であり、ｑは、２、３または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；そしてＥは、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂シクロ
   アルキルメチルである、方法。
10. 【請求項１０】 前記レシピエントがヒトである、請求項８に記載の方法。
11. 【請求項１１】 請求項９に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉによ
    って表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物において
    、 Ｒ¹は、各場合において、ヒドロキシであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれメチルであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化１４】 Ｒ⁴は、ヒドロキシであり； Ｒ⁵は、−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここでＲ^aは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の糖部分： 【化１５】 である、方法。
12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｒ⁵は、ヒドロキシであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化１６】 ここで、Ｄは、水素またはＣ₃〜Ｃ₇アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の部分であり： 【化１７】 ここで、Ｒ⁹は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノまたは以下の式の部分で
    あり： 【化１８】 ここで、Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ−
    Ｐｇ、または−ＮＨ−Ｐｇであり、そしてｎは１、２または３である、方法。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｄは、ｎ−ペントキシであり； Ｒ⁹およびＲ^9aは独立して、ヒドロキシまたはアミノであり；そして Ｒ^9bは、−ＯＨまたは−ＯＰＯ₂Ｒ^aである、方法。
14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｒ⁹は、各場合において、ヒドロキシであり；そして Ｒ^9bが−ＯＰＯ₂Ｒ^aであり； ここでＲ^aはメチルまたはメトキシである、方法。
15. 【請求項１５】 請求項８に記載の方法であって、ここで、前記真菌活性が
    、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａ
    ｔｉｓ、およびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓからなる群から選択
    される１種以上の真菌から生じる、方法。
16. 【請求項１６】 寄生生物活性を阻害する方法であって、該方法はそのよう
    な阻害を必要とするレシピエントに、有効量の構造Ｉにより表される化合物、お
    よびその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物を投与する
    工程を包含し： 【化１９】 ここで、 Ｒは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロア
    リール基であり； Ｒ¹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｇであり； Ｒ²は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＮＨ₂、または−ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ³は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−Ｐｇであり； Ｒ₅は、−ＯＨ、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここで、Ｒ^aは
    、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ
    、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ハロフェノキシ、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ
    ェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジル、ｐ−ハロベンジルオ
    キシ、ｐ−ニトロベンジル、またはｐ−ニトロベンジルオキシであり； Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ₃Ｈであり； Ｒ⁷は、−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ⁴およびＲ⁸は独立して、水素またはヒドロキシであり、そしてＲ⁴およびＲ⁸ の少なくとも１つは、以下の式の糖部分であり： 【化２０】 ここで、Ｒ⁹は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−Ｏ−Ｐｇ、−ＮＨ₃、−ＮＨ
    −Ｐｇ、−ＯＰＯ₂Ｒ^aまたは以下からなる群から選択される１〜３個の糖単位を
    含む第２の糖部分であり： 【化２１】 ここで、Ｒ^9aは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＮＨ
    −Ｐｇであり、 Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、
    または−ＮＨ−Ｐｇであり、 Ｐ^9cは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ₂Ｎ
    Ｈ−Ｐｇ、−ＣＨ₂Ｏ−Ｐｇ、−ＣＯ₂Ｈ、または−ＣＯ₂−Ｐｇであり、 ここで１個以下のＲ⁹が、該第２の糖部分により表される限り、Ｒ^aは、上記で
    定義された通りであり； Ｐｇは保護基（すなわち、−Ｏ−Ｐｇは、ヒドロキシ保護基であり、−ＮＨ−
    Ｐｇは、アミノ保護基であり、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｐｇは、アミド保護基であり
    、そして−ＣＯ₂−Ｐｇは、カルボキシ保護基である）である、方法。
17. 【請求項１７】 Ｒが以下である請求項１６に記載の方法であって： 【化２２】 ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ ₁₂ アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、または−
    Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル）もしくは−
    Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−Ｅであり； ｍは、２、３または４であり；ｎは、２、３または４であり；ｐは、０または１
    であり；ｑは、２、３または４であり； Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり；そしてＥは、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂シクロ
    アルキルメチルである、方法。
18. 【請求項１８】 前記レシピエントがヒトである、請求項１６に記載の方法
    。
19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｒ¹は、各場合において、ヒドロキシであり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は、それぞれメチルであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化２３】 Ｒ⁴は、ヒドロキシであり； Ｒ⁵は、−ＯＰＯ₂ＨＲ^aであり、ここでＲ^aは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の糖部分： 【化２４】 である、方法。
20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｒ⁵は、ヒドロキシであり； Ｒは、以下の式の部分であり： 【化２５】 ここで、Ｄは、水素またはＣ₃〜Ｃ₇アルコキシであり； Ｒ⁸は、以下の式の部分であり： 【化２６】 ここで、Ｒ⁹は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノまたは以下の式の部分で
    あり： 【化２７】 ここで、Ｒ^9bは、−ＯＰＯ₂Ｒ^a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−Ｈ、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−Ｏ−
    Ｐｇ、または−ＮＨ−Ｐｇであり、そしてｎは、１、２または３である、方法。
21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｄは、ｎ−ペントキシであり； Ｒ⁹およびＲ^9aは独立して、ヒドロキシまたはアミノであり； そしてＲ^9bが−ＯＨまたは−ＯＰＯ₂Ｒ^aである、方法。
22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の方法であって、ここで、前記構造Ｉに
    よって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物におい
    て、 Ｒ⁹は、各場合において、ヒドロキシであり；そして Ｒ^9bが−ＯＰＯ₂Ｒ^aであり、ここでＲ^aはメチルまたはメトキシである、方法。
23. 【請求項２３】 前記寄生生物活性がＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉ
    ｎｉｉから生じる、請求項１６に記載の方法。