CZ310297A3 - Cyklické peptidy jako antifungální činidla, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká sloučenin polosyntetických cyklických peptidú, které jsou použitelné jako antifungální a antiparazitické přípravky, a které mají zlepšenou stabilitu a rozpustnost ve vodé. Zejména se to týká derivátů echinokandinové skupiny cyklických peptidú, způsobů ošetřování houbových a parazitických infekcí a prostředků použitelných při těchto způsobech.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny poskytované tímto vynálezem jsou polosyntetické sloučeniny odvozené od cyklických peptidú získávaných kultivací rozličných mikroorganismů. Řada cyklických peptidú je známa v oboru včetně echinokandinu í

Β (A30912A), akuleacinu, mulundokandinu, sporiofunginu, L-671,329 a S31794/F1. . _ . .... . ._. _ ......._______

Obecně vzato, tyto cyklické peptidy je možno strukturně charakterizovat jako hexapeptidové cyklické jádro s acylovanou aminoskupinou na jedné z aminokyselin jádra. Aminoskupina je většinou acylována zbytkem mastné kyseliny tvořícím boční řetězec z vnější strany jádra. Například echinokandin B má připojen boční linoleoylový řetězec, zatímco akuleacin má připojen boční palmitoylový řětězec.

Pro získání aminového jádra (například dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde F?₂ í^e vodík) mohou, být • ί»

- 2 • 4 4 * ··· • · • 44 ··

44 « 4 4 «

4444

44 * α 4 * 4 ·· · · * • 4

4 44 odstraněny boční řetězce mastných kyselin z jádra cyklického . peptidu. Aminoskupiny mohou potom být opětovně acylovány

I k získání polosyntetických sloučenin, jako jsou sloučeniny » nárokované v přítomném patentu.

Jádro echinokandinu B bylo reacylováno některými jt složkami zahrnujícími postranní řetězce nevyskytující se v přírodě k získání řady antifungálních přípravků (viz ’ Debono, US Patent č. 4 293 489). Takovým antifungálním přípravkem je cilofungin, který je reprezentován sloučeninou obecného vzorce I, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, ‘ R^xl a R^x2 jsou hydroxyskupiny, R^³·, R^², R^³, jsou rovněž hydroxyskupiny, R_Q značí hydroxyskupinu a R₂ je p-(oktyloxy)benzoyl.

• fl· ·· ·· ·» ♦ • · · · « * · · * · · fl a a · · · ·· · • ···** · · · ·««· a · « fl « a · r * kde

R' je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina vzorce nh₂c(o)ch₂-,

R a R' znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo atom vodíku, rXI, p^x2ř rV¹, r/², r/² a r7⁴ znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu nebo atom vodíku,

R_o je skupina vzorce

II

-O-P-R, /

OH ve kterém

R·^ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy'uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina fenylová, p-halogenfenylová, p-nitrofenylová, fenoxyskupina, __ _________skupina benzylová .p-halogenbenzylová-nebo - p-n it.ro—benzylová,

I) R₂ je skupina vzorce

A) R-j je alkylová skupina s. 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s i až 6 atomy uhlíku nebo chinolyl, ·· 99 ·· ·»

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9999

99999 · · 9 9999 « • · · · · · ·· ·· ···· ·· ·· nebo

B) R-j je skupina vzorce

-0-{CH₂)_m-[0-(CH₂)_n]_p-0-(C₁-C₁₂ alkyl);

ve kterém man znamená nezávisle na sobě číslo 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, nebo

C) R-j představuje skupinu vzorce Y“(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém Y je skupina vzorce -CsC- nebo -CH=CH-, nebo *

D) R-j je skupina vzorce -O-(CH₂)g-G, ve kterém q je 2, 3 nebo 4,

G znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku nebo tricykloalkylovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, nebo

II) R₂ je skupina obecného vzorce

ve kterém z je skupina vzorce -0-, -C=C-, -CH=CH-, -CH₂~CH₂-, “CH₂~ nebo vazba,

A), R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy tt ·· tt tt tt tt· · t tt t ♦ tt t ta· t t · t t t · • ··« * » « · t ttt · · t t · » t tt· ttt tt tt 11·» tt tt uhlíku, alkenylové skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, • substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12 atomy j uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, ⁴ substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cyklo. alkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloa.» alkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricyklot alkylová skupina s 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl, nebo

B) R₄ je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, alkylthioskUpinou s 1 až 12 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhliku, substituovanou alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem nebo fenylem substituovaným, skupinou.vzorce — ~ - —

-0-(CH₂)_m-[0-(CH₂)_n]_p-0-(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

C) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku k

*’ substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhliku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy • φφ φφ φφ φφ φφ «φφφ φφφφ « φ · *

Φ Φ Β ΦΦ Φ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ • ΦΦΦΦ Φφ»

Φ·Φ ♦· ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ uhlíku, diíC^-C^j alkylJaminoskupinou, formamidoskupi. nou, alkanoylaminoskupinou nebo fenylem

I substituovaným skupinou vzorce

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo í D) R₄ představuje skupinu vzorce -O-(CH₂)_r-W-R₅, t, * ve kterém r je 2, 3 nebo 4, ⁴ W je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo piperazinoskupina, í

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo

E) R₄ představuje skupinu vzorce -Y^-Rg, ve.kterém y\ je skupina_vzorce -_C=C- _nebo -CH=CH- , -„ ' .Rg je cykloalkylové skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, t tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, ^v naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-(CH₂)_r-W-R₅,

4« «4 44

4 4 4 4 • 4 4 44 • 4 444 4 4 » 4 4 4 *444 »4 44 · ·» • · ♦ * ·

4. 4 4 4

444 » · 4 • 4 »

44 «4 t

» .+ í *

i.

III) ve kterém r, W a R₅ mají význam definovaný výše, nebo

Rg je fenyl substituovaný skupinou vzorce ’^0_(CH2⁾m“t°^_(^CH2⁾n^jp^-0-ÍCl^-C12 ^alkV¹^ ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

F) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce -NHC(O)R₇, ve kterém R_? je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(Cj-Cg aikoxy)skupina, nebo je skupina vzorce

IV) R ve kterém

R₈ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -0-(CH₂)_m-[0-(CH₂)_n]_p-0-(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo je skupina vzorce

•-Ί

-ii • «4414 4 4 4 444« 4 • 4 · · 4 4 » «

444 44 44 4444 4« 44

-ί ve kterém Υ a R₆ mají význam jako je definován výše,

Rg je fenyl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo

V) R₂ je naftoyl substituovaný substituentem R₄, ve kterém R₄ má význam j_ako je definován výše, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické prostředky, metody inhibice parazitické nebo houbové aktivity a metody ošetřováni houbových a parazitických infekcí, při kterých jsou použity sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Zde používaný termín ^ci~C₁₂ alkyl neboli alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku.

00 · * _ ·« ♦ 00<· 0 · 0 * 0 ·0 · · 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 · · *··· 0 • 0000 000 000 0» 00 000« 00 0«

- 9 Typické C^-C-^2 alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, terč. butyl, pentyl, 5-methylpentyl, hexyl, heptyl, 3,3-dimethylheptyl, oktyl, 2-methyloktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobné. Termín C₁-C₁₂ alkyl zahrnuje v sobě definice termínů C-L-Cg alkyl a C₁-C₄ alkyl.

Termín halogen značí chlor, fluor, brom nebo jod.

Termín ‘'C₂-C₁₂ alkenyl neboli alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkenylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku. Typické C₂-C₁₂ alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, l-propen-2-yl, 3-buten-l-yl, l-buten-2-yl, 1-butěn-l-yl, l-penten-3-yl, 2-hexen-3-yl, l-decen-2-yl, 2-decen-5-yl a podobné. .

Termín C₂-C₁₂ alkinyl neboli alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvétvenému alkinylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku. Typické C₂-C₁₂ alkinylové skupiny zahrnují ethinyl, 1-propin-l-yi _r l-propin-2-yl,lrbutin-l-yl.,, l.-butin-3-yl, l-pentin-3-yl, 4-pentin-3-yl, l-hexin-3-yl, 3-hexin-l-yl, , 5-methyl-3-hexin-l-yl, 5-oktin-l-yl, -7-oktin-l-yl,

4-decin-l-yl, 6-decin-l-yl a podobně.

Termín C-_L-C₁₂ alkylthioskupina neboli alkylthioskupina s 1 až 12 atomy uhiiku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku vázaných k atomu síry. Mezi typické C₁-C₁₂ alkylthioskupiny se zahrnuje methylthio-, ethyithio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthío-, 3-methyl-heptylthio-, oktylthio-, 5,5-dimethyl-hexylthioskupina a podobné.

«0

00 • 0 0 · Φ0 · ♦ 0 ·

0 0 »0 0··· • < 0 »

0. · · · • 0 · 0 • 0 0 0 ·

0· 0 • 0 «0

Termín Cj-C₁₂ alkoxyskupina neboli alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku vázaných k atomu kyslíku. Typické ^cl‘^c12 alkoxyskupiny zahrnují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, sek. butoxy-, pentyloxy-, 5-methylhexyloxy-, heptyloxy-, oktyloxy-, decyloxy-, dodecyloxy- a podobně. Termín C^-C-^2 alkoxyskupina zahrnuje ve své definici termíny C^-Cg alkoxyskupina a alkoxyskupina.

Termíny substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12' atomy uhlíku a substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku se vztahují k zvláštní části, která je substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, chráněné hydroxyskupiny, aminoskupiny, chráněné aminoskupiny, acyloxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, chráněné karboxyskupiny, karbamoylu, karbamoyloxyskupiny, kyanoskupiny, methylsufonylaminoskupiny, fenylu, substituovaného fenylu nebo alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy^ uhlíku.__________ . .. . ^..

Termín substituovaný fenyl se vztahuje k fenylové skupině substituované 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, chráněné hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupiny, chráněné karboxyskupiny, karboxymethylu, hydroxymethylu, aminoskupiny, aminomethylu, trifluormethylu nebo N-methylsufonylaminoskupiny.

Termín cykloalkylové skupina s 3 až 12 atomy uhlíku • ·« « · ·Φ ·· • · φ * · • φ φ · »· * · φ · · · ·Φ · * * · * · « ··· φφφ «φ ·♦ ·«»· »« ·»

-lise vztahuje k nasycenému uhlovodíkovému kruhu, který má 3 až * 12 atomů uhlíku. Typické cykloalkylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, • cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.

•í

Termín cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku je ve vztahu k cykloalkylové skupině s 3 až 12 atomy uhlíku, která je vázáná na atom kyslíku. Mezi typické cykloalkoxyi»> skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku se zahrnuje cykopropyloxy-, cyklobutyloxy-, cyklópentyloxy-, cyklohexyloxy- a cykloheptyloxyskupina a podobné.

3,

Termín cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atomy

JJ uhlíku se vztahuje ke struktuře uhlovodíkového kruhu s alespoň jednou dvojnou vazbou, mající 3 až 12 atomů uhlíku. Typické cykloalkenylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku zahrnují cykopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl a podobné.

Termín methylcykloalkylová skupina s^- 3 až 12 atomy uhlíku označuje cykloalkylovou skupinu, která je substituo vána methylovou skupinou. Typické methylcykloalkylové skupiny ________ s 3 a_ž~ 1.2 _ a torny uhlíku .zahrnují.. 2-methylcykopropyl,------ - -......

^r 2-methylcyklobutyl, 3-methylcyklopentyl, 4-methylcyklohexyl j a podobné.

Termín C^-C^alkylaminoskupina neboli alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je připojen k atomu dusíku. Typické alkylaminskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnují methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, sek, butylaminoskupinu a podobně.

• v · «« w · « · · * » » · ♦ · » · « v * » ·· ·*·* • » · · » · · « » · · · • · · « 4 • · 4 ·· «· se vztahuje přímými nebo uhlíku,

Termín άΚ^-Ό^ alkyl)aminoskupina ⁴ k difC^-C^ alkyl)aminovému řetězci se dvěma větvenými alkylovými řetězci s 1 až 4 atomy * připojenými na společný atom dusíku. Typické di(C₁-C₄ >> alkyl)aminoskupiny zahrnují dimethylamino-, diethylamino-, ethylmethylamino-, methylisopropylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, methylbutylamino-, terč.butylisopropylaminó-, di-terc.butyl- aminoskupinu a podobně.

£>

Termín C₂-c₁₂ alkanoyl neboli alkanoylové skupina se 2 až 12 atomy uhlíku se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který obsahuje 2 až 12 atomů uhlíku, připojený ke karbonylovému zbytku. Typické C₂ ^_C12 alkanoylové skupiny zahrnují ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, sek.butanoyl, terc.butanoyl, pentanoyl a podobné.

Termín C₂-C₁₂ alkanoylaminoskupina se vztahuje k přímému nebo rozvětvenému alkylovému řetězci, který je připojen ke karbonylaminovému zbytku. Typické C₂-C₁₂ alkanoylaminoskupiny zahrnují ethanoylamino-, propanoylamino-, isopropanoylamino- butanoy lamino--, - isobutanoyl‘ amino-, sek.butanoylamino-, terč.butanoylamino-, pentanoyl') aminoskupinu a podobně.

* Termín bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku představuje dva kondenzované cykloalkylové kruhy, > mající celkem 7 až 10 atomů uhlíku a termín tricykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku představuje tři kondenzované cykloalkylové kruhy, mající celkem 7 až 14 atomů uhlíku. Mezi á typické bicykloalkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku a tricykloalkylová skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku se zahrnuje bicyklo[2,2,1]hept-2-yl, bicyklof2,2,1]hept-4-en-213 ·« 4« ·· ·· ·· * · 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • · · · · * · · ·« • · · · · » 9 9 a »··· « • a ♦ * · * « » ··· ·· ·· IflM ··

-yl,.bicyklof3,3,1]non-3-ylbicyklo{3,3,1]non-2-yl, ⁴ bicyklo[3,2,1]okt-2-yl, bicyklof2,2,2]okt-2-yl, bicyklo[2,2,2]okt-5-en-2-yl, adamantyl a podobné.

-λ Termín skupina chránící hydroxyskupinu se vztahuje k substituentu hydroxyskupiny, který se obecně používá k blokování nebo ochraně funkce hydroxyskupiny, zatímco _w reakce probíhají na ostatních funkčních skupinách dané * sloučeniny. Příklady takových skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují tetrahydropyranyl, 2-methoxyprop-2-yl, »·«/

1-ethoxyeth-l-yl, methoxymethyl, β-methoxyethoxymethyl, ⁴ methylthiomethyl, terc.butyl, terc.amyl, trityl,

4-methoxytrityl, 4,4¹-diměthoxytrityl, 4,4',4-trimethoxy>

trityl, benzyl, allyl, trimethylsilyl, (terč.butyl)dimethylsilyl a 2,2,2,-trichlorethoxykarbonyl a podobně. Druh skupiny chránící hydroxyskupinu není rozhodující pokud derivatizovaná hydroxyskupina je stabilní vzhledem k podmínkám následující(ch) reakce(í) a může být odstraněna v příslušném stadiu bez poškozeni zbytku molekuly. Výhodnou skupinou chránící hydroxyskupinu je trimethylsilyl. Další příklady skupin chránících hydroxyskupinu popsal T. W. Greene v Protective Groups in Organic Synthesis,J¹ John Wiley_ and„Sons, .New„.Yo.rk,________ * N. Y. (2. vyd., 1991), kapitoly 2 a 3. Termín chráněná hydroxyskupina se vztahuje k hydroxyskupině vázané na jednu z výše uvedených skupin chránících hydroxyskupinu.

Výraz dideoxy se vztahuje ke sloučenině obecného ’’ vzorce i, kde R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku.

výraz inhibování, tj. metoda ínhibice parazitické nebo houbové aktivity, zahrnuje zastavení, zpomaleni nebo profylaktickou zábranu, předcházení růstu nebo jakýchkoli doprovodných příznaků a následků existence parazitů nebo φ φ φ φ φφ φ» • β φ φ φ φφ · φφφ φφ φ φφφφ φ ΦΦΦ·· « φ φ φφφφ φ φ ΦΦΦ· φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φ · φφ

- 14 hub.

Výraz kontaktování, tj. kontakt sloučeniny podle tohoto vynálezu s parazity nebo houbami, zahrnuje spojení nebo vzájemný styk, zjevné dotýkání nebo vzájemný dotyk sloučeniny podle tohoto vynálezu s parazity nebo houbami. Nicméně, výraz nemá zahrnovat jakékoliv další omezení způsobu, jako mechanismem inhibice, a metody inhibice jsou definovány pro obsáhnutí podstaty vynálezu, který inhibuje parasitickou a houbovou aktivitu působením sloučenin a jejich vlastních antiparazitických a antifungálních vlastností, nebo jinak řečeno, sloučeniny, použité při nárokovaných metodách jsou účinnými složkami pro takovou inhibici.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl ve významu zde používaném, se vztahuje k solím sloučenin výše uvedeného vzorce, které jsou v podstatě netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky, přijatelné soli zahrnují soli připravené reakci sloučenin podle tohoto vynálezu s minerální nebo organickou kyselinou nebo anorganickou zásadou. Takové soli jsou známy jako adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s bázemi. . . . ..

Kyseliny obecné používané k vytváření adičních solí s kyselinou jsou minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toiuensulfonová , kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobné. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit,

- 15 00 0 * * 0 0 ·· «0 0«

0 »00« 000* 00 0 · * »0 00 «0··0 0 ff ff *·*» · *0·» ff 0 * • ff ffff «000 0Φ 00 hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, τ-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně. Preferovanými farmaceuticky akceptovatelnými adičními solemi s kyselinami jsou takového soli tvořené s minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a soli organických kyselin, jako jsou kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Adiční soli se bázemi zahrnují soli odvozené od anorganických zásad, jako je amoniak nebo hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin a podobných sloučenin, Zásady vhodné k přípravě solí podle tohoto vynálezu tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně.

Upřednostňovány jsou zejména draselné a sodné soli.

Mélo by se uznat, že zvláštní protiion vytvářející část jakékoliv soli podle tohoto vynálezu není rozhodující povahy, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud protiion nepřispívá k nežádoucím jakosti soli jako celku.

- 16 • ·* ftft ·· *·. ftft ft· · ft ftftftft ft ft · * • ftft ftft · · ft ft ft • ft ftft ft ♦ ft ft ft ftftftft ft • ··«« ftft* • •ft ftft ftft ftft·· ftft ftft

Typické příklady acylových skupin na R₂ v obecném ¹ vzorci I zahrnují benzoyl substituovaný polyoxaalkylovou skupinou, jako je 2-methoxyethoxyskupina (p je 0, m je l),

2-ethoxyethoxyskupina (p je 0, m je 2), 2^-( 2-ethoxyethoxy)ethoxyskupina (m je 2, p je 1, n je 2), 3-( 2-ethoxyethoxy) propoxyskupina, 4-(2-methoxyethoxy)butoxyskupina a podobné, i’’’ nebo bezoyl substituovaný alkinylovými skupinami [-C=C-((?!-<?!2 alkyl) ], jako je propinyl, butínyl, hexinyl, undecinyl a podobně, nebo cis- či trans-alkenylové skupiny [-CH^CHj-tC^C^ alkyl) }, jako je propenyl, butenyl, ' hexenyl, decenyl a podobně.

-Ji , Příklady acylových skupin, kde R₂ je skupina obecného vzorce

zahrnují difenylethery (Z je -O- ), difenylacetyleňy (Z je -C=C-), stilbeny (Z je -CH=CH-) a bifenyly (Z je vazba).

*' Příklady difěnyletherových skupin zahrnují

·.» _t 4-( 4-butoxyfenoxy )benzoyl, 4-( 4-hexyloxyfenoxy Jbenzoyl,

4-( 4-ethóxyfenoxy) benzoyl, 4 - (4-fenoxyfenoxy)benzoyl p 4-(4-dodecyloxyfénoxy)benzoyl, 4-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenoxy]benzoyl a podobně.

4».

Příklady difenylacetylenových skupin a stilbenových skupin zahrnují 4-styrylbenzoyl, 4-(4-methoxystyryl)benzoyl,

4-(4-butoxystyry1)benzoyl, 4-(fenylethinyl)benzoyl,

4-(4-ethoxyfenylethiny1)benzoyl, 4-(4-cyklohexyloxyfenylJ.

ethinyl)benzoyl a podobné.

·· ··· «»· · * · ·· «

Příklady bifenylových skupin zahrnují 4-[4-(butoxy)fenyl ]benzoyl, 4-[4-(cyklobutylraethoxy)fenyl].benzoyl,

4-(4-(cyklopentylmethoxy)fenylJbenzoyl, 4-[4-(cyklohexylethoxy)fenylJbenzoyl, 4-[4-(hexyloxy)fenyl]benzoyl, ' 4-fenylbenzoyl, 4-[4-(11-aminoundecyloxy)fenyl]benzoyl,

4-[4-(11-formamidoundecyloxy)fenylJbenzoyl, 4-[4-(isopentyloxy)fenyl]benzoyl a podobně.

Příklady bifenylových skupin, kde R₄ je skupina vzorce -O-(CH₂)_r-W-R₅, zahrnují 4-[4-[2-(N-cyklohexylpiperidino-4-yl)ethoxy]fenyl]benzoyl, 4-[4-(2-(Ň-hexylpiperidino-4-yl )ethoxy]fenyl]benzoyl, 4-[4-[2-(4-benzylpiperidiňo)ethoxy}fenyl]benzoyl, 4-[4-(2-(4-cyklohexylpiperidino)ethoxy]feny1]benzoyl a podobné.

Příklady bifenylových a difenyletherových skupin, kde R₄ je skupina vzorce -Y^-Rg, zahrnuje 4-[4-(fenylethinyl )fenylJbenzoyl, 4-[4-(fenylethinyl)fenoxy]benzoyl, 4-[4-‘ -(hexinyl)fenyl]benzoyl, 4-[4-(styryl)fenoxy]benzoyl,

4-i 4-(4-methylpiperidino)ethoxy]fenylethinyl]fenyl]benzoyl a podobně. ___________------- ......—

Acylové skupiny, kde R₄ je skupina vzorce -0-(CH₂)_r~W-R₅ , mohou tvořit adiční soli s kyselinami s bázickými aminoskupinami piperidínových a piperazinových heterocyklických skupin s anorganickými nebo minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami jako jsou kyselina sulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonové, kyselina methansulfonové, kyselina octová, kyselina chloroctové, kyselina trifluoroctová, kyselina bezoová, kyselina

99.

- 18 99 · 99 99

9·· 9 9 9 · · 9 · * « • 99 99 9 99 99 < 999 9 9 9 9 9 *99 9 9

9999 999 *99 99 99 9999 99 9» isoftalová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová a podobně.

⁸ Tabulka l uvedená dále nabízí další příklady acylových skupin, R₂, nacházejících se v cyklických peptidech obecného vzorce I.

Λ ,, ·* ·· ** ** • · _{Λ Λ} * < ·· • · · · · 7 • 4 · ·

444 * * · , ./ *·/···· ·· ·* ♦ · 4*

4 ···4 «

Tabulka 1

RΟ

C—Ο £CH₂) ₂Ο (CH₂) ₆CH₃ *-ο- 0{CH₂)₂0(CH₂}₇CH₃

OťCHihOÍCHJsCH-j

O — 'C”“V# ^{05c !CÍÍ2}} $^CÍÍ3

O /=\ ‘C~/)-^c=O^(ch2}5^ch3 q trans

-C“^^-C=C-(CH₂)7CH₃ =0^-0

~ ° ^{ích2 1 jch (cH312} o __

-C-/^-T_Yo(^CH2)2O(CH2)tC^H3 __

- O t CH₂) ₄CH₃

-'-O-Q-^O o _ __

- 0 (CH₂) ₂C i CH₃),

- C-^2^~C”X °CH₂CH (CH.CH,) 2 • «« ·· ·· »· · · · · * a • · ·· ♦· • · · a • « ·« ··»·· · · » ···

Φ»· ΦΦ φφ φ··Φ ΦΦ ·Φ

Tabulka 1 (pokračování)

R'

^-0{CH₂)₅CH_{3 vr}'OCHa-0 r^wcO /J-CSC-(CH_!I,CH, -ϊ-Ο-οΟ- O(CH₂HCH₃ O(CH₂}₅CH₃ o

^C\=/\_y^_ 0 < CH2 ! 1! nh - c- och₂

O __ ' _ ‘ .

” ^C\D^HO ^{0 (CH}2 > Π NH;

ο (CH_:) , _;NH - C- H

-o ^{0 (CH}? ) :-ίθ~ (CH,) 2CH3 °^(cH2h- ch2

Tabulka 1 (pokračování) • I ·« · ·* ·» ·· · ♦ ♦ · · · Β · » · · · · · ·· «··♦· · · * ♦· · · • · · · · * · • || ·····» ·· ··

i..¹»· ~^^0^hO^h°^(ch2)2hCZⁿ‘^ch2O

- KX> °^icH2 ’^! ΟΌ -=ΌΟ·^{0 ,cii! 1} >Ό⁰ f=\

- ° < ch₂ ) r ιθ- ( ch₂ ) _sch₃ '^Ο^}^0ΐΗ^:^Ν3^^!2Η-^ϊ0Κ5

- 0 (CH₂) v o (CH₂)₉CH₃ ^C-<>0(CH₂)_;0(CH₂) ₃OC₂H_S o

-c-£^-o(ch₂,₂oc₅h_u ’0

C-/ Λ-CSC- CtH;-4 YO(CH_;)₂N(CH₃)₂

Tabulka 1 (pokračování) *9 99 ·· »·

99·· 9·«| • 9 9 · 9 9·«» • 99 · 9 · · · 9··* «

9·· 9 « «

99 99 »··* 9* ·»

(CHabCHj

-C-CH-O-0 (CH2)_sCH₃ ff

--.-O- ..

— C ^OÍCHiJoCH:

♦ • fl •fl ·· • · * • · · fl ··· · fl • fl · • r ·· ·· fl •

fl ·« fl • fl

Tabulka . (pokračování)

R• fl fl ·· flfl fl · · * fl · · • · · · fl * · • fl flflflfl

li ^sA^-O-CH,

•C-(CH_{3 z},

O(CH₂) ₉CHj

C-(CH₂)_e-O-^

4! Β

I ♦ «

I

- 24 • Β « Β Β * ΒΒΒΒ • Β ΒΒΒ Β Β

Preferované acylové skupiny, R₂, zahrnuji skupiny obecného vzorce

ve kterém Z je skupina vzorce -C=C-, -CH=CH-,

-CH₂-CH₂- nebo vazba,

A) R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylové skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkinylové skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhliku, bicykloalkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina s 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, ben_zothieny.l, chinolyl nebo fenyl, nebo

B) R₄ je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhliku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhliku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhliku, substituovanou alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem

Λ V · to toto'· to ··· • toto· to ·· • to v to · to ··· ·· to toto to to toto *1 « to · · • · · · to · to • to toto nebo skupinou vzorce ^O-(CH₂)_m-[O-(CH2)_n]p-O-(C₁-C₁2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

C) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s l až 6 atomy uhlíku, alkínylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di(C₁-C₄alkyl)aminoskupinou, formamidoskupínou, C-^-C-^2 alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce ’°'^(CH2⁾m'^[O_(CH2⁾nJp°(^Cl^C12 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

D) R₄ představuje skupinu vzorce -O-(CH₂)_r-W-R₅, ve kterém r, je. 2, .3. nebo 4 ,- - - - - - ¹

W je pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo piperazinoskupina,

R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, nebo

E) Ř₄ představuje skupinu vzorce -Y¹-^, • »9 «4 4<Í «4 *♦ ··«* 4 4 ’ 4 4 4 4 4 ti* * 9 t 4 4 4.44

S·' 4 4 4 ^· 4 4 4 444· 9 · · ♦' 4 4 4·

4 (t 44 9 4 i 4 9 4 4 *4 4«

- 26 ve kterém Y^.je skupina vzorce -C=C- nebo -CH=CH-, , #

R₆ je cykloalkylové skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku,

Μ cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku,' naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou š 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-(CH₂)_r~W-Rg, ve kterém r, W a Rg mají význam definovaný výše, nebo

R₆ je fenyl substituovaný skupinou vzorce -O-(^cH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(Ci-^ci2 alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

F) R₄ je alkoxyskupina s 1 až. 12 atomy uhlíku substi__ tuovaná_ skupinou yzorce_r3NhC(.Q)R₇.,... ,______ ve kterém R₇ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylfC^-Cg alkoxy)skupina, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodnější jsou acylové skupiny, R₂, obecného vzorce

- 27 #· * 4 · 4 • 4 4« i · · ς ί *44 * 4 « 4 4 • 4 1 »· 4«

^ΖΛ //

R, *

ve kterém

..

Z - je skupina vzorce -C=C- nebo vazba, i

Λ nebo jde o její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Tabulka 2 uvedená dále obsahuje seznam výhodných acylových skupin, R₂, nacházejících se v cyklických peptidech obecného vzorce I.

-Ϊ' • Φ • Φ Φ ·

Φ Φ ΦΦ

ΦΦΦΦ Φ

Φ Φ' » φ« Φ» .

- 28 Tabulka 2

R• Φ * Μ · » » * · · φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ Φ Φ ·

Φ ΦΦΦΦ· > « Φ

Φ ΦΦ Φ» •ΦΦ «Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

= C~^^-°(^CH2)2^CK3 'Ο 0(CH₂)₂OC<CH₃)₃ -«o- 0(CH₂)₂0(CH₂)₃CH₃ -^-^^-0{CH₂)₂CHj o (CH₂) ₂o (CH₂) 3CH3 o í CH₂ > ₂0C (CHJ h

X >-O(CH2ÚCH3 (CHU ^CH,

A /-OICHU3CH3

O(CH₂) ₂O(CH₂)₃CH₃ o- O(CH₂) ₂OC (CH3) 3

- 29 ·· • ·♦ • « 0 ♦ • · 0

0 0* «00 0 0

0 ♦.* «00» 0 00 · • 0 · '· 0 00 • 0' ·0 0·· 0 0 · » 0 0 0 0

0000 00 0*

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ , R a R' znamenají každý methyl a

R^¹, Ry², rV³ a rV⁴ znamenají každý hydroxyskupinu, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější takové sloučeniny obecného vzorce I, kde yl y9

R a R^A znamenají atom vodíku, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle reakčního schématu I, jak se uvádí dále.

Reakční schéma I

(IA)

A. deacylace

* 4 4 • 4 ·	4	4 ť	· « »	• 4 • 4	*4 •
9 4 4 4 4-	4	4	• 4	• 4 4	4
* · 4	•	4	•	4	•
*4 4		4 4.	• 4*4	• 4	4 4'

R í IB λ g opětovná acylace

R” (XC)

• *»	• *		• ·	• ·	* a	a
• · á	»	a	•	• a	a a
• a a · a	«	v	•	• ·· ·	♦	•
• ·	*	a	•	«	a	«
··· ··	í| ·		·♦·»	« a	• a

(ID)

Fosforylace

Sejmutí chránící skupiny

» *0 0« 0· ·* »♦

0» 0 0 ·· 0 · 00 ·

100 V0 0 · · · .

» 000»0 · » · ·0·0 · 0 0000 00«

000 00 00 0000 ·· 00

- 32 ve kterém

R^nat je boční řetězec přirozeně se vyskytujícího cyklického peptidu,

R je hydroxyskupina,

R^d je skupina chránící hydroxyskupinu a

R', R, R', R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3, R^y4, R, R_Q a R₂ mají význam, jako je definován výše.

Reakční Schéma I uvedené výše, je dosahováno provedením reakci A až C (nebo A až C') v uvedeném pořadí.

Po ukončení reakcí může být požadovaný meziprodukt izolován pomocí procesů velmi dobře známých v oboru. Například sloučenina se může krystalovat a poté oddělit filtrací nebo se reakční rozpouštědlo může být odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Reakční meziprodukt může být dále čištěn, pokud je to žádoucí, obvyklými technickými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie na pevné fázi, jako je silikagel, alumina a tak podobně, před provedením.. . .. . následujícího kroku reakčního schématu.

Při reakci IA, přirozené se vyskytující cyklický peptid obecného vzorce IA je deacylován pomocí postupů známých v oboru k získání aminového jádra obecného vzorce IB. Tato reakce je standardně prováděna pomocí enzymatické acylace působením ezymu deacylasy na přirozené se vyskytující cyklický peptid. Enzym deacylasa může být získán z mikroorganismu Actinoplanes utahensis a použit v podstatě jak je popsáno v US patentech č. 4 293 482 a 4 304 716, z nichž všechny se zahrnuji do dosavadního stavu techniky. Enzym

Ji»':!

(Í1 M OÍJ ΛΙΤ

ό. Μ 0,- i: ^f!C Κ. ft Γ

Μ ίτι η ti β i fc uj «ο·; r_; Η iq r é* ή fti fci *r.

ΟιΥιΐ» η f.· ftň €<)i)·;

η Μ ώι r>

ř: 4 .'· ϊί»; f-ί ί · r ϊ>

deacylása můžebýt\též izískánvz-druhu- Pseudomonas. Deacylače může být iprovedena¹ s.·použitím celých .buněk mikroorganismu Actinoplanes utahensis nebo Pseudomonas. nebo se surovým, popřípadě čištěným enzymem z téhož mikroorganismu nebo použitím immobřlizované formy; enzymu,v.vizxevropská patentová přihláška 0. -0- 460 832 (z- 11.--prosince! 1991 )<.-Příklady přirozeně-.se vyskytujících, cyklických .peptidú,,použitelných jako výchozí materiál zahrnují.akuleacin. (palmitoyl jako postranní řetězec), tetrahydroechinokandin-B (s.tearoyl jako postranní řetězec), mulundokandin (větvený;postranní řetězec s 15 atomy uhlíku), L-671”329 ( větvený postranní^řetězec se 16 atomy uhlíku), S 31794/F1 (tetradekanoyl jako postranní řetězec), sporiofungin (větvený postranní řetězec s 15 atomy uhlíku), FR901379 (palmitoyl jako postranní řetězec) a podobně. Přednost je dávána - přirozeně se vyskytujícímu peptidú echinokandinu B (sloučenina obecného vzorce IA, kde R’, R a R' jsou každý methylová skupina, R^x^ a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^¹, R^², R^³ a R^⁴ jsou každý hydroxyskupina, R je hydroxyskupina a R2 je linoleoyl.

i·· Rři reakci IB, výsledné aminové jádro potom znovu acylováno za’; použití postupů známých. v_obo.r.u-pro_získáni---sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je acylová skupina jak je definována výše v textu.

Například aminové jádro může být acylováno reakcí s příslušné substituovaným acylhalogenidem, výhodné vipřítomnosti' látky zachycující kyselinu, jako je terciální amin, například triethylamin. Reakce je obvykle uskutečňována při teplotách od -20 do zhruba 25 °C. Typická rozpouštědla pro tuto reakci zahrnuji polární aprotická rozpouštědla, jako je dioxan nebo dimethylformamíd. Volba rozpouštědla není rozhodující, pokud použité rozpouštědlo je inertní vzhledem ·

4 4 ·

»4 «444

44

4 4 4

44

4 4 4 4 • · 4

4 4 4 k probíhající reakci a reaktanty jsou dostatečně rozpuštěny k provedení požadované reakce.

Aminové jádro může také být acylováno reakcí s příslušně substituovanou karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla. Typická kondanzační činidla zahrnují dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N,N¹-karbonyldiimidazol, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid (BOP-Cl), N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP) a podobné.

Kromě toho aminové jádro může být acylováno pomoci aktivovaného esteru karboxylové kyseliny (RCOOH), jako je ester karboxylové kyseliny obecného vzorce R₂~COOH a p-nitrofenylu, 2,4,5-trichlorfenylu, hydrátu hydroxybenzotriazolu (HOBT.H₂O), pentafluorfenolu, N-hydroxysukcinimidu a podobně. Výhodnými acylačními činidly jsou aktivní estery karboxylové kyseliny obecného vzorce R₂-COOH, jako je 2,4,5,-trichlorofenylester a HOBT-ester. Reakce je standardně uskutečňována 1 až 65 hodin při teplotě v rozpětí od zhruba 0 až do přibližné 30 °C v aprotickém rozpouštědle. Reakce je obyčejně dokončena po asi 25 až 48 hodinách, když je prováděna při teplotě v rozmezí od zhruba 15 až do 30 °C. Typická rozpouštědla pro tuto reakci jsou tetrahydrofuran a dimethylformamid nebo směs takovýchto rozpouštědel. Aminové jádro je obecné používáno v ekvimolárních poměrech, vzhledem k aktivovanému estere nebo s se použije nepatrný přebytek aminového jádra.

Při reakci IC, sloučenina obecného vzorce IC je fosforyLována reakcí s patřičné substituovaným alkyl- nebo φ 4« 4· 44 ·· 44

4 · 4 44 · · · 4. 4 · 4 · · ⁹ 444 4.

444 4 4 ·' · 4 444» 4

4444 44»

44» ·« «4 4«4· 44 4f

- 35 fenylfosfátem pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R_o je skupina vzorce -P( 0) ^H-R-l , ve kterém Rj je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenoxyskupina, nebo reakcí s přiměřeně substituovanou alkyl- nebo fenyl fosfonovou kyselinou k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R_o je skupina vzorce -P(O)₂OH-R_lf kde R₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo patřičně substituovaná fenylová nebo benzylová část. Reakce je prováděna v přítomnosti báze, jako je lithiumtrimethyl-silanolát (LiOTMS), lithium-bis-trimethylsilylamid (LHMDS), pyridin a podobně. Reakce je standardně uskutečňována do 1 hodiny při teplotě od asi -30 do asi 30 °C v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a dimethylformamid. Reakce je obyčejné dokončena do asi 15 minut, pokud je prováděna za těchto podmínek. Fosfátový nebo fosfonátový reaktant je obecné používán v evimolárnich podílech až s přebytkem asi 1 mol, vztaženém na aminové jádro, v přítomnosti ekvimolárního množství nebo v nepatrném přebytku báze. Fosforylace aminového jádra s nechráněnými aminovými hydroxyskupinami (R^xl a R^x2 ) je standardně uskutečňována při teplotě v rozmezí od přibližně -30 do zhruba -15 °C.

Alternativně, při reakci IC' acylované jádro obecného vzorce IC, kde R^xl a/nebo R^x2 jsou hydroxyskupiny, může být volitelné chráněno skupinou chránící hydroxyskupinu za použiti postupů známých v oboru. Například, reakce je obvyklá při uvedení do styku sloučeniny obecného vzorce IC s vhodnou skupinou chránící hydroxyskupinu za přítomnosti katalyzátoru při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 40 °C po dobu 1 až 5 hodin ve společném inertním rozpouštědle. Skupina chránící hydroxyskupinu je obecné používána v množství s rozsahem od ekvimolárního poměru do přebytku 100 mol, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce IC, výhodně ve velkém molárním * ·« *· ·· ·· * · ···· • · . · · • *·· · · · • » · · · ··· *· ·· ··«» v « « «

I k 0 0«

000 0 I

0 I

0« přebytku. Vhodné katalyzátory zahrnují silné kyseliny, je kyselina p-toluensulfonová, kyselilna kafrsulfonová kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctové a podobně. Typická rozpouštědla vhodná pro použití v této reakci zahrnují organická rozpouštědla, jako je dioxan. Volba rozpouštědla není rozhodující, pokud použité rozpouštědlo je inertní vzhledem k probíhající reakci a reaktanty jsou dostatečně rozpuštěny k provedení požadované reakce. Reakce je přednostně vedena při teplotě v rozsahu od asi 20 do asi 30 °C po dobu 2 až 4 hodin. Není nezbytné chránit dideoxysloučeníny obecného vzorce IC, to jest sloučeniny obecného vzorce IC, kde R^xl a R^x2 jsou atomy vodíku.

Reakce IC je prováděna stejné jako je popsáno u reakce IC výše.

Při reakci IC' skupiny chránící hydroxyskupiny, které byly použity k ochraně aminových hydroxyskupin v reakci IC' výše, se odstraní ve shodě s postupy známými v oboru pro získání požadované sloučeniny obecného vzorce I. Například chránící skupiny mohou být odstraněny reakcí s Lewisovou kyselinou ve společném inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Příklady Lewisových kyselin zahrnují trimethylsilylbromid, bortrifluorid-etherát a podobné. Reakce je obvykle prováděna při teplotě v rozsahu od zhruba 0 až do přibližné 40 °c, výhodně při teplotě v rozmezí od přibližně 20 až do zhruba 30 °C. Upřednostňovaná Lewisová kyselina je bortrifluorid-etherát.

Cyklické peptidy použité k přípravě sloučenin prezentovaných v tomto vynálezu mohou být připraveny fermentací známých mikroorganismů. Například cyklický peptid jako (CSA), v β

- 37 Ά'ν

B>

«« «·

B B · · · « Β B BB » ·· *»B * v

Β Β »

BB ♦ · ·· obecného vzorce IB, kde R¹ , R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R^x2 jsou hydroxyskupiny, R^y3, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny a R je hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912A), může být připraven použitím postupu, který upřesněnil Abbott a kol. v US patentu č. 4 293 482 a který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R¹, R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R^x2 jsou hydroxyskupiny, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny a R je hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912B), může být připraven použitím postupu, který upřesnil Abbott a kol. v US patentu čý 4 299 763, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R', R a R' jsou methylové skupiny, R^xl a R^x2 jsou atomy vodíku, R^yl, R^y3 a R^⁴ jsou hydroxyskupiny, rY² je atom vodíku a R je hydroxyskupina (cyklické jádro odpovídá A-30912D), může být připraven použitím postupu, který upřesnil Abbott a kol. v US patentu č.

299 762, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Akuleacin může být připraven použitím postupu, který upřesnil Mizuno a kol. v US patentu č. 3 978 210, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky. Cyklický peptid obecného vzorce IB, kde R' je skupipna vzorce -CH₂C(_O)NH₂, R je methylová skupina, R' je atom vodíku, R^xl, R^x2, R^y^ ,

R^y3, R^y4 jsou hydroxyskupiny a R je hydroxyskupina, může být připraven deacylací cyklického peptidu připraveného použitím postupu, který podrobné popsal Shieh-Shung a kol. v US patentu č. 5 198 421, který je zde zahrnut do dosavadního stavu techniky.

Dideoxy-sloučeniny obecného vzorce I jsou připravovány odstraněním benzylových a aminových hydroxyskupin (R^x2 x T a R ). Hydroxyskupiny mohou, být odstraněny vystavením ne-dideoxysLoučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku • ** >« *» *» *« ·· · · · · · * ···· • · » · « · ·*·· * ··· · » · · · ···* · • » · » · · · · ··· *· ·· ···· · · ··

nebo acylová skupina, účinkům silné kyseliny a redukujícího činidla při teplotě mezi 5 a 70 °C, ve vhodném rozpouštědle. Typické silné kyseliny zahrnují kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, nebo bortrifluorid-etherát, Ze silných kyselin je přednost dávána kyselině trifluoroctové. Typická redukční činidla zahrnuji natriumkyanborhydrid nebo triethylsilan. Upřednostňovaným redukčním činidlem je triethylsilan. Vhodná rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform a kyselinu octovou, přednost je dávána methylenchloridu. Silná kyselina může být přítomna v množství od 2 do 60 mol na 1 mol substrátu a redukční činidlo může být přítomno v množství od 2 do 60 mol na 1 mol substrátu. Tento způsob umožňuje selektivní odstranění aminových a benzylových hydroxyskupin.

R₂~COOH prekursorové kyseliny se připravují hydrolýzou nitrilu obecného, vzorce R₂ ^_CN nebo esteru obecného vzorce R₂-COO(C₁-C₄ alkyl). Nitrily a estery jako meziprodukty mohou být připraveny pomocí postupů známých v oboru.

Například nitrily a estery jako meziprodukty, kde R₂ je jilkoxyarylový zbytek,.mohou být, připraveny použitím-postupu A nebo postupu B, jež jsou popsány níže.

Postup A

Jeden ekvivalent alkylbromidu, alkyljodidu nebo alkyl-p-toluensulfonátu je přidán do směsi obsahující jeden ekvivalent báze, jako je terc.butoxid draselný nebo uhličitan draselný, a jeden ekvivalent hydroxyarylové sloučeniny ve 200 až 300 ml acetonitrilu. Výsledná reakční smés se vaří pod refluxem po dobu asi 6 hodin a potom odpaří ve vakuu k získání odparku: Tento odparek se rozpustí ve směsi • fl, ·· flflflfl fl • · ·

- 39 diethyletheru a 2N roztoku hydroxidu sodného. Výsledné vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší síranem horečnatým, filtruje a vysuší, pro získání požadovaného alkoxyarylového produktu.

• fl • ·· ·· ·· flfl fl fl flflflfl fl fl · · * · • · · · · · fl * • flflflfl «·· fl fl fl· flflflfl flfl · ·

Postup B

Jeden ekvivalent diethylazodikarboxylátu se po kapkách během 10 minut za teploty místnosti přidá do směsi obsahující 1 ekvivalent hydroxyarylové sloučeniny, 1 ekvivalent alkylalkoholu a 1 ekvivalent trifenylfosfinu v 200 až 300 ml tetrahydrofuranu. Po přibližné 17 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek se rozpustí v diethyletheru a výsledná směs se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného, suší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří pro získání produktu, který je potom krystalizován ze směsi diethyletheru a pentanu nebo, pokud produkt obsahuje terciální amin, připraví se sůl kyseliny chlorovodíkové a krystalizuje ze směsi methanolu a ethylacetátu.

Nitrily a estery jako meziprodukty, kde R₂ je alkinnebo alkenarylový zbytek, mohou být připraveny použitím......

postupu C, který je uveden dále.

Postup C

Směs obsahující 2 ekvivalenty triethylaminu, 0,05 ekvivalentu chloridu palladnatého, 0,1 ekvivalentu trifenylfosfinu, 0,025 ekvivalentu jodidu měďného a i ekvivalent alkinu nebo 2 ekvivalenty alkenu, je přidána do 1 ekvivalentu arylbromidu, aryljodidu, nebo aryl-trifluormethansulfonátu v acetonitrilu (600 ml/0,1 mol arylového reaktantů) pod dusíkovou atmosférou. Výsledná reakční smés je

• toto· to · to * to · • to • to * to to· totott vařena pod refluxem po dobu asi 17 hodin a pak je rozpouštědlo odpařeno ve vakuu.k získání odparku. Tento odparek je rozmíchán v 300 ml diethyletheru a potom filtrován, aby se odstranila zbývající tuhá látka. Filtrát se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, suší síranem hořečnatým, filtruje a potom vysuší, pro získání požadovaného produktu.

Estery jako meziprodukty, kde R₂ je terfenylový zbytek, mohou být připraveny za použití postupu D, popsaného dále.

Postup D

1. Příprava reaktantu kyseliny borité

1,2 ekvivalentu butyllithia se přidá do 1 ekvivalentu chladného.(-78 °C) arylhalogenidu v tetrahydrofuranu. Po přibližné 15 minutách se přidají 2 ekvivalenty triisopropylborátu. Po přibližné 10 minutách se reakční šmés zahřeje na teplotu místnosti a poté se reakce přeruší přidáním vody, následovaném přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. _ Výsl_edné_.yr.stv.y~s.e. oddělí, a organická vrstva se odpaří ve vakuu do získánipevného podílu. Tento pevný podíl se odfiltruje a poté promyje hexanem pro získání čistého derivátu kyseliny borité.

2. Příprava terfenylesteru

0,03 ekvivalentu tetrakis(trifenylfosfin)palladia se přidá do smési obsahující l ekvivalent kyseliny akrylbonté,

1,5 ekvivalentu uhličitanu draselného a 1 ekvivalent methyl-4-jodobenzoátu (nebo trichlorfeny1(jodbenzoátu) ] v toluenu profouknutém dusíkem. Výsledná reakční smés je vařena pod refluxem po dobu asi 7 hodin, potom dekantována kvůli odstranění uhličitanu draselného a vysušena ve vakuu do získání odparku. Tento odparek je triturován v acetonitrilu a poté filtrován pro získání požadovaného produktu jako tuhé látky.

Výše popsané arylnitrily a estery mohou být převedeny na odpovídající karboxylové kyseliny hydrolýzou při použití postupu E nebo postupu F, jak je popsáno dále.

Postup E

Arylonítril se rozpustí v ethanolu a přebytku 50% roztoku hydroxidu sodného a vaří pod refluxem po dobu asi 2 hodin. Voda je přidávána do výsledné reakční směsi dokud se vylučuje pevná fáze. Tato pevná fáze je soustředěna filtrací, přidána do směsi dioxanu a 6N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs je vařena pod refluxem po dobu asi 17 hodin. Když je reakce prakticky skončena, produkt karboxylové kyseliny je krystalizován s přidáním vody a poté dofiltrován a usušen ve vakuu.

... -->· · + - Ί*^-'·

Postup F

Přebytek 2N roztoku hydroxidu sodného se přidá k arylesteru v methanolu a výsledná směs se vaří pod refluxem po dobu asi 5 hodin a poté okyselí přídavkem přebytku kyseliny chlorovodíkové. Voda je přidávána do výsledné reakční smési, dokud se vylučuje pevná fáze (karboxylová kyselina). Karboxylová kyselina je soustředěna filtrací a sušena ve vakuu.

Karboxylové kyseliny mohou být převedeny na

* • · >·· * · • · odpovídající 2,4,5,-trichlorofenylestery při užití postupu G, jak je uvedeno dále. Tyto aktivované estery jsou poté použity k acylací aminového jádra, jak je popsáno výše v reakčním schématu IC.

Postup G

Směs obsahující 1 ekvivalent arylkarboxylové kyseliny, 1 ekvivalent 2,4,5,-trichlorfenolu a 1 ekvivalent N,N¹-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v methylenchloridu je míchána po dobu asi 17 hodin a poté filtrována. Filtrát se odpaří pro získání odparku. Tento odparek je rozpuštěn v diethyletheru, filtrován a je přidáván pentan do doby započetí krystalizace. Krystalický produkt je zachycen filtrací a sušen ve vakuu.

Příklady provedeni vynálezu

Následující způsoby přípravy a příklady blíže popisují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu. Pro termíny teplota tání, spektra nukleární magnetické rezonance, hmotnostní spektra, infračervená spektra, ultrafialová, spektra,,.._______ elementární analýza, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, a chromatografie na tenké vrstvě jsou použity zkratky: t. t., NMR, MS, IČ, UV, analýza, HPLC a TLC. Dále jako absorpční maxima vyjmenovaná v seznamu pro IČ spektra jsou uvedena jen ta, která jsou zajímavá, nikoliv všechna nalezená.

Ve spojeni se NMR spektry jsou používány tyto zkratky: s je singlet, d je dublet, ddje zdvojený dublet, t je triplet, q je kvartet, m je multiplet, dm je multipletový dublet, a br. s , br. d, br. t a br. m

- 43 • ·· • ff 0 · ♦ · · • ··· • · ff»* )« ffff ffff • ffff ffff ff ff ff ff • ffff ffff ···· ·« ffff • »· >i • ff ffff

O ffffff ff ff • ff · ffff ffff jsou. široký, singlet, dublet, triplet, a multiplet. J značí interakční konstantu v hertzech (Hz). Pokud není uvedeno jinak , hodnoty NMR se vztahují k volné bázi předmětné sloučeniny. /

Příprava 1 t

Dále uvedené nitrilové a esterové meziprodukty, kde R₂ je alkoxyarylová část, byly připraveny ve shodě s postupem A, upřesněným výše.

41'

-ÍCH₂)₅CH₃ • b • 0« » · · 0 0

0«

- 45 b i

φ*·

0* *· • «0 • »'

0 · φ ί * ·« ·♦·

SOj - (CH₂ ) ₂oc (CH₃ ) ₃ 4,9 (CHj) ]CO - (CH₂) ₂o

I * ·0 «« í”0 · 0 • », · · · ·0 · · 00 « ♦ » 0 ·♦ · 0000 * 00 0 0« t> 0 0 0000 0 * ·'«!>· 0 0 0• ♦ β 00 »4 0«0* 00 · ί'

Příprava 2 »

Dále uvedené nitrilové a esterové meziprodukty, kde „ R₂ je-alkoxyarylová část, byly připraveny ve shodě s postupem

B, upřesněným výše.

* r . 4 .

i • 9

- 47 ·« f

4' • «4 *» I 4

I 4 • 4 4 o 4 • 4 »·· 44

9* !»4 • .· · 4

4' 4 • 4 4 4 · 4 »· 944« • 4

9

4 4 • ·

- 48 ·· ** *· ·* *· * ··»· * · · · • · » · » · * β · · # < * « t ·· · · <

« a · « ·· · ·' *· £«·«** »* ·»'

Příprava 3 €

Dále uvedené esterové meziprodukty, kde R₂ je alkinyl_t nebo alkenylarylová část, byly připraveny ve shodě s postupem _ιιΛ C, upřesněným výše.

r

I

4.

js t

ft · 'f {

• · • ff ·· .

i 9 ff »«

- 50 ··* «ff ·· »« < * · · · · • ff * * ff · ff 'ffff ««ffff « » • · ff ff β « a a a

i

Ή q

-it >

o >0 nj q

λ;

o

o.

u <u

Jž

I-1

Ό rO

H

»1 ·0 ·· ·· ·· ·· ·· φ 0 · 0 « * 00 0

000 0 0 0 00 00

0 «00«.* 0 0 0 βββ 0 « » · » * 000

0*0 «» ·· 000« «» ·*

Příprava 4 v

Dále uvedené esterové meziprodukty, kde R₂ je i terfenylová část, byly připraveny ve shodě s postupem D, upřesněným výše, . Tabulka D.l .

r t

Reaktant borité

Arylhalogen hmotnost kyseliny ⁴ (R° je bromid) (g) [R° je B(OH)₂] hmotnost (g)

*OQo(CH2)3CH3	10,6	6,1
O^Q-C(CH2)4CH3	31,0	12,0
{X}o(CH3I 5CH3	10,9
-θΌ0 (ch2 h - 0 (CH2) 3ch3	13,6	M 5,7
ΌΟ0 <CH2 >2 - OC (CH3 ) 3	5,0 '	1,9

·♦ ·♦ • · * « • · · · « «♦ a ft as « • a a* *· ta • · « ♦

• a a·« «

M {Ji

O u

r—i

X

U +J ω

o c

-P o

e x:

CN ft ro rro oo

O-J cn o

K.

Ifi co +J

CO c

4-) ε

x:

>, c

φ z

'tu y

Ή y

o

-Q y

c iti y

./ ω

Φ κ

<ho„b<X> 0 (CH₂ ) 2 - O (CH₂) 3CH] 3,7 3_r6 CH₃CO₂ OOO O (CH₃) 2~ O (CH₂ ) 3CH3

O(CH₂)₂-OC (CH₃)₃ 1,8 1,5 CH₃CO₂ 000 0{CH₂)₂-0C(CH₃} ₃ f\]

Q (ϋ »—i

Λ

O

H * ·* flfl· a ? '· * fl · ··

*.· · fl·· ·Α • fl fl« ·« ·«.

fl*·· flflfllfl ·· · · ·· * » fl fl flflflfl «.

·*· · & &'' >» flflflfl t· ·>

Příprava 5 €

Dále uvedené aktivované estery byly připraveny ^{4 v} Podstatě podle postupu G, upřesněného výše.

fl!

i »* *1' · * ·', ‘»^v *

») · · · · » * · i ·· · ·

- 54 Ll

0) υ

Li iň φ φ <—i >< c Φ >1 <H tP c

<0 >

o >

•H

P

Li

O

I—( p

u

Ή

Li

P

I in

P w

o.

c

P o

e p

l“f m

<o

CM oo o

x“ •^ř

Ol

CM vo

VO tP cm »V

O

ΓΊ

CM

CM r· ui

-rr ri

CM in

P ω

o c

P o

β p

Γ-) in ct vo in

CO

O o

UJ λ;

r-l

P flj

A f0 c

•H

Φ

-W 'UJ >

o řH >,

X o

P

Li

Φ x;

CH₃ (CH₂) ₇0 - (CHJ ₂0<! jH COOH _t ·· *«

444.· ·· «4 »··

- 55 ·.« v

+J ω

<D fí <C >

O >

•H +J ♦ · ** ·♦· · · • · * *4 '···

Ή c

<c >

o '0 íO

M

X

O a

o <c x

Ή

Λ <ΰ

Η

m ο

r-j σ

(Ν

CN »ιη

CN ιη

ÍN m

u>

Ch kO *τ

«i ·» ····

- 56 ·.

* * S4 ♦

• · ·· ·· t · · <

t » · · »·* · i * » · • t *· (pokračování )

O tfl * I-1 o

jQ tfl

E-<

ω

	p
	ui
Φ	Φ
P	rd
ω	>,
φ	c	tr
	Φ	X»»*
'>
c	L	p
nš	0	Ul
>	ι—1	0
0	P	c
>	0	P
•H	•H	0
p	L	B
	P	x:
<	1
	*
	in
	%
	»
	CM

tr p

ω o

c

P o

e n

(fl c

Φ ω

'Π3 >

o r-t >,

X o

Ό (fl

m	-n	O	CO	co	m	o	VD	un	m	ΓΊ
—	*	—		*	—		—		»*	m
ř—1	D	^d	o	o	Γ	o	O	m	o	i—t

m <*Ί

O

CN

CN

Γ'

Ι/Ί

O ťN kO

CJ

X	o o	X		X o
O	(J	o		o
O		o		o
u		CJ	X

o .* 1	O ΓΜ	o r*J ΓΝ	o íN
X		X
u	i’	u	PM X
	u		o
I 2

		VI	u
u	u	C (Q	II
lil	lil	jj	X u
u 1	o i		1
J—l	ι/·»		un
—W
rx	ΓΜ		ΓΜ
X	X		X
u	u		(J
«—	—«·
	rn		ro
X	X		X
υ	u		u

H0O3f V-D=O- ^Í(^?HDJ^CH3

- 57 φ* φφ φφ φφ φ · φ » · φφ » • φ φ φφφφ

Φ Φ Φ Φ ··· » 9 φ·φ Φφφ

Φ· «ΦΦΦ »Φ Φ·

Μ

Φ

Ρ ω

0) φ υ- <—t ω Φ q

φ >Ί Ρ tn q

<ΰ >

ο >

Η

X ο

γΗ η

υ •Η

Ρ

Ρ t

m (Ν ρ

ω ο

q ρ

ο ε

XJ tn

ΓΜ	ΓΊ	CO	m	Ch		ch
*“	*·	«-»		·.	«W	,-
m	ι-Η		ΓΜ	ΡΊ	*τ	Η

* ·· ·« <· ··' ·· ·· · 4 4 « · 4 4 · 4 · « « · · * v 4 · ·· • **· 4 · · · 4 «Β* » Β • 4··· «44 *«· ·« «· ···« ·· *·

- 58 Příklad 1

Způsob N-acylace cyklických peptidových jader

N-Acylové cyklické peptidové deriváty vyjmenované v tabulce 3 dále byly připraveny tím, že se nejprve rozpustilo echinokandinové B jádro (A-30912A) (sloučenina obecného vzorce IB, kde R', R a R’ jsou každý methylová skupina, R^x·*· a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^¹, R^², R^³ a R^⁴ jsou každý hydroxyskupina a R je hydroxyskupina) a intermediární aktivovaný ester (2,4,5-trichlorfenolester), popsaný v přípravě 6, ve 25 až 50 ml dimethylformamidu. Výsledná reakční směs byla míchána pc dobu přibližně 17 až 65 hodin při teplotě místnosti a poté bylo odpařeno rozpouštědlo ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl suspendován v etheru, zachycen filtrací, promyt methylenchloridem a poté rozpuštěn v methanolu nebo ve směsi 1:1 (objemově) acetonitrilu a vody. Výsledný roztok byl podroben HPLC s převrácenými fázemi (C 18, jako eluent byl použit 20 až 40% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,5% dihydrogenfosforečnanu amonného (hmotnost/objem), 20 ml/min,, 230 nm). Pó odstranění nezreagovaného A30912A jádra byl požadovaný produkt vymyt z kolony použitím vodného roztoku acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a poté odpařeny ve vakuu nebo lyofilizovány pro získání požadovaného acylovaného jádra. Produkt může být analyzován použitím HPLC s převrácenými fázemi (C 18, 40% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,5% dihydrogenfosforečnanu amonného (hmotnost/objem), 2 ml/min, 230 nm) nebo použitím MS (FAB).

Například, sloučenina zobrazená v tabulce 311 dále « t* «· ·· ·· ·· ··' to; to · ·, · · · · · '· * to · » · * to · ·· to to·· ··· ·· «toto · · to ···· ··· • to· *· «to «··· ·· ·<

, byla připravena v podstatě podle tohoto způsobu, za použití *348,1 g (60,2 mmol) jádra A30912A a 26,0 g (48,2 mmol)

2,4,5,-trichlorfenolesteru kyseliny ((4“-pentyloxy)-1,l':4', l-terfenyl]-4-karboxylové v 8,5 litrech dimethylformarnidu.

»· Výsledná reakční smés se ponechala reagovat přibližné 48 hodin a poté se odpařila ve vakuu a čistila za použití HPLC.

* Tak se dostalo 18 g sloučeniny 311.

I ’ t ** ' ·

MS (FAB) : 1140,5103 (M⁺¹).

. , Λ ₍ *

Sloučeniny A až PP (shrnuté v tabulce 3 dále) byly

A připraveny v podstatě jak je popsáno ý/ýše.

Λ

to

A rf

- 60 Tabulka 3 (pokračování) • ll ·· ·* ·· V* “ »♦ · 0 0 0*1« 0 00 0 0 0 0 0 0 · 0 · ··

00· a 0 ·: «0 000 » 0 • 0 0 0 0 000

000 00 00 0000 00 · c

•H g

O fL E-i « to rtj +J *

Ό ·— o ty b g (b — ty <

O)

H O ty M o Ό ro 'Π3 < Th b

<D +j — « ty w -

co	kD	Ld	Oí	00		ld	m	•kj-		co
o		>	r-	o		rH	tH	PJ 1	LH	PJ
	-*·	—	—		*-		*
^3*		LD	m	U5	kD	CO 1	CT\	o“ 1		r-

LH		tn	σ\		tn
m	cn	n	m	00	Ch
(N	Γ-)	m	rn		PJ

_ ko o- rui tn m

	σ\	'fl*
m	co	Cn
kO	CM	Ld

O Ch r- in oj m tH o o co m t-ι o rtH o t-1

•H +

E

kD	kO	kD	CT\	Γ-	m
Oí	Ch	ΟΊ	Γ4	ΟΟ	CTÍ
Ld	tn	tn ·	kO	PJ	tn

444 ·♦ · · • ·: · • 444 • 4

444 «9' 4 4 4

«.

• 4

(O)D-Z Y-Τ VC/ŮHOr

A3O912A Produkt MS (FAB) HPLC ,^r>l » ο ιη

Ο rq

L0

*J 4'	• Ώ < A Z) ε
	Ρ
• s	ϋ
	s
	ϋ	Ι*“*
	ο
	Ρ	β
	a	—
	* · J1	CP
	<
	Ol
4>	Η	0
	σι	Ρ
	ο	Ό
	η	-(0
	<	•ΓΊ
j.
	Ρ
	<υ
	Ρ	—ν
	W	0ι
	ω

Ή

C

-(0 >

Ο •ο (0

Μ

Ο a

(Μ

Οί ο

OJ νο (Μ

Ο

LO

Γ~

t. r-ν __ς ί--- - v 0_Τ ,vu ί,,-,-,ι ϊ·, ·ι^

¢.- díTs c7'fc.r ¢- , c”^fc <g.c\

¢..1 t ς -_Lcj. č c:l íi.*c lí c

C 0· «w

r.*

Γ « 0 Cl? ?C4 · Č/tX

ι-Ι	ο	tj	00	m	σ\	σ>
CT.	ι-1	Ή	rj·	ιη	ιη	CD
	—		»·	Μ
r-	ιη	LO	OJ	OJ	ο-	m
			ι-l

♦	«
«	«	«	4
co	.co	CM	-. TJ
t-	m		m
ο	o	o	O

Ο σι

U>

σ\

Γ4 oj O) I—i

ΓΟΟ

OJ <ο ο>

Ln tm «

o vo

O tn oo oj

«	«	*
CM	o	XT
O	in	LD
O	o	O
	rH	rH
00	in	pH
<-1	iH	00
CM	OJ

o o

rn in

OJ o

Ln ·» vo

OJ

C—

V- U : ff R ll.l.í ·.

e> rt (ice®

- s·.;^fc ct »<ť >

in o

*3·

O o

i—l in

ΓΓΟ o

>in

TT iH LD	O ΤΓ lti	r-( O in	tj m un	LO LD in	o o LO	o o un	o o m
					TT	OJ	m

/'Ο. Ζ

O

CM lil

X u

U-„, <η (0 *

rH ο

Λ (0 τι (0

Η *

Ή

X u

X (J

X u

X υ

o	o	o
ΓΊ		Ul
rj	1*4	n
X	X	X
u	o	u
*-*		•>v
r-t	>l	<··.
X	X	X
u	u	u

OJ ffl ro

.o	Q '	ω	bu	U	X	H	ř*3
	Q	ω	U.	O	X	H	*73
ΓΊ	rn	ΓΊ	ΓΊ	rn	rn	ΡΊ	m

1154.5343t t

-ΙΕ ηΕ (0

X +

E (0 . · ,-ΰί-,Λ

- 63 ·· 0 0 0 0 0 0 ♦··· a as: β a » » a *»* * · • · a·· · · ·

0·· 00 0« 0000 00 ··

U

PJ

0»

B

E-t

B <

j-i

P *

σ o

ρ b

tm ε

σ, p o Ό η '(V C -1—1

	*-	1-	—	4—
XP		1—1	LO	ts	CO
m	O	in	m	CO	in
(N	(N	σ>	m	ÍN	Γ'
L/Ί	in	a*	in	in	««ř
	·—	T-	·-»
O	o	<N	o	•n·	LO
t	r*		o	σ>	LO
	rd	i—l	(N	f—t	rd
rd	rH	1—1	«—<	iH	,P
O	O	o	O	O	O
O	o	o	o	o ,.	o
in		T	o	«Η	o
	i—1	r-Η	nj

Γ- OL cn lo m lo (N LO

LO

OJ

- 64 * · · · · • · « a · · a a a· « »·· · a · · a «a·a a • a a a a a a a ··* a a aaaaaa a a

Příklad 2

Způsob přípravy dideoxycilofunginu

K suspenzi ±υ,υθ g (9,71 mmol) cilofunginu v 100 ml methylenchloridu byl přidán roztok 96 ml (602 mmol) triethylsilanu v 50 ml methylenchloridu. Poté byl pomalu v průběhu 15 minut přidán roztok 46,4 ml (602 mmol) kyseliny trifluoroctové v' 50 ml methylenchloridu. 1 _>ledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu příbuzně 2 hodin a poté odpařen ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl triturován s diethyletherem a poté čištěn za použiti HPLC s obrácenými fázemi [C 18, gradientový eiuent 10 až 20% (objemově) roztok acetonitrilu. ve vodě, 3,447 MPa]. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny, odpařeny ve vakuu a poté lyofylizovány z p-dioxanu pro získání požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 6,66 g (68,7 %).

MS (FAB) pro ^C4g^H72^N7°i5^:

Vypočteno: 998,5086,

Nalezeno': ’ ' 998,512'. . . · . .

UV: lambda (ethanol) nm (e) 202,60 (61012), 256,20 (18569).

Příklad 3

Způsob přípravy dideoxysloučeniny, kde R’, R a R ’ jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, r/¹, R^², R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R je hydroxyskupina a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311 • 9 • 9 Λ 9 9 · 9 · · • 9 9 9 · 9 9 · · ·*·» 9 • 9 · 9 · 9 9» • 99 «· 9« 9999 99 9·

- 65 Ke směsi 5 g (4,4 mmol) sloučeniny z tabulky 311 a 17 ml kyseliny trifluoroctové v 250 ml methylenchloridu bylo přidáno 35 ml triethylsilanu. Když byla reakce v podstatě skončena, což bylo indikováno HPLC (C 18, eluent 55% acetonitril, 2 ml/min, 280 nm, Ř_T (výchozí materiál) =4,19 min, R_T (produkt) = 6,40 min), byla reakční směs odpařena ve vakuu pro získání pevné fáze. Tato pevná fáze byla suspendována ve 100 ml 50% acetonu ve vodě a poté rozpuštěna úpravou hodnoty pH směsi na přibližně 7. Výsledný roztok byl vylit do velkého objemu vody (přibližně 1 litr), výsledkem čehož bylo srážení bílé pevné fáze. Tato fáze byla izolována filtrací nálevkou se skleněnou fritou, promyta diethyletherem a poté sušena ve vakuu při 55 °C, k zisku 3,718 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Nálevka byla promyta methanolem pro získání zbytku pevné látky, tento zbytek byl odpařen ve vakuu a dostalo se dalších 0,154 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 3,872 g (79%)

MS (FAB): m/e 1108,7 (M).

HPLC: (eluent 55% acetonitril; 2ml/min, 280 nm): R_T = 6,43 min.

Příklad 4

Příprava dideoxy-cyklických hexapeptidů

Dále uvedené dideoxysloučeniny byly připraveny v podstatě postupem upřesněným v příkladu 3 za použití určených množství sloučeniny obecného vzorce IC, kde • flfl flfl· · fl · · • ··· * « flfl· «· • fl • fl • fl · ♦ · · flfl • flfl • fl · · · · • fl flfl b flfl « b · ·· • fl fl · * flfl · flfl flfl

- 66 R' , R a R ' jsou methylové skupiny, R^xl a R^x2 jsou hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou hydroxyskupiny, R je hydroxyskupina a R₂ je, jak označeno, triethylsilan (TES) nebo kyselina trifluoroctová (TFA).

•I·

9 · ·

9 99

999 9 9

9 9 • 9«

- 67 •j· *

φ >Ν ’Φ +J >

&>

to	co
S	s	O) m
ď	o	ď

Ji <ú ι-l b

Λ (0

Pl σ>

cq ^ř

Pd

Η <<

w ω cr H — υ σ> φ — Μ ^Λ Ο U Ν Η > — (Μ tó

Ό (0 r—I α;

Ή cu >υ of tuq, of * 9 9 9 · 9

9*9 9

9 9 «9 ««99

9,49 9,72 1,47

3,60 3.44 0,291

^1 (** ·* ·· ·· *· • · · · * · · · · · · · • * · · · » · · ·· • ··»«» ♦ · e «·«· · • · * · · · * * ····· ···»· «* ♦)·

- 68 Příklad 5

Způsob přípravy dideoxysloučeniny, kde R', R a R ' jsou každý methylová skupina, R^x^ a R^x^ jsou každý hydroxyskupina, R*¹, R^², RV³ a R^⁴ jsou každý hydroxyskupina, Rg je ethylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

A. Způsob ochrany

K roztoku 2,00 g (1,75 mmol) sloučeniny z Tabulky 311 v 50 ml dioxanu při teplotě místnosti bylo přidáno 25 ml (175 mmol) 2-(trimethylsilyl)ethanolu a kyseliny p-toluensulfonové (15 % molárních). Výsledná reakční směs byla ponechána reagovat při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin. Když byla reakce prakticky provedena, což bylo zjištěno HPLC, byla přerušena pevným hydrogenuhličitanem sodným a reakční směs byla zfiltrována. Požadovaná titulní sloučenina byla izolována z filtrátu použitím HPLC s obrácenými fázemi (50% acetonitril a 50% vody, 50 ml/min, 280 nm).

Výtěžek: 807 mg.

B. Způsob přípravy ethyl-fosfonátových derivátů

Do chladného (0 °C) roztoku 234,1 mg (0,191 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 5A v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přikapáno 0,21 ml (0,210 mmol) roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (LHMDS) o koncentraci 1 mol/1 v hexanech. Výsledná smés byla ponechána míchat po dobu přibližné 20 minut, poté bylo přikapáno 24,5 μΐ (0,223 mmol) ethy^fosfondichloridu. Reakční smés byla míchána po dobu přibližné 30 minut, reakce poté zastavena 1 ml vody a poté • * · ·· ·· · «··· ··· « W · * · ·«· * · ··» · · · ttflíi »· * · · * · · ** *·

- 69 směs odpařena ve vakuu k získání bílé pevné fáze.

Výtěžek: 42 mg.

HPLC (50 % acetonitrilu a 50 % vody, 50 ml/min, 280 nm):

Rrp = 1,37.

C. Způsob sejmutí chránící skupiny

Ke směsi 40 mg (0,028 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 5B ve 20 ml methylenchloridu bylo přikapáno 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluorid-etherátu. Výsledná reakční směs se ponechala reagovat po dobu přibližně 30 minut a reakce byla poté zastavena 1,0 ml vody s následnou tvorbou bílé sraženiny. Reakční směs byla rozetřena s diethyletherem a poté filtrována za zisku světle žluté pevné fáze.

Výtěžek: 12 mg

MS (FAB)í 1238,6 (M+Li).

Příklad 6 . -rf Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, _Ryi, _sy2, _Ry3 _{a R}y4 jsou každý hydroxyskupina, R_Q je methylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

A. Způsob přípravy methylfosfonátového derivátu

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu popsaného v příkladu 5B výše, při použití • Μ « · * * · · ·4· · 4 »*4 · 44 4 > · 44 * 444»

444 · * * * 4 444 4 4 φ'·»» 444 «4* · 44 *444 4« ·*'

- 70 271,1 mg (0,221 mmol) sloučeniny z nadpisu příkladu 5A, 0,24 ml (0,24 mmol) roztoku LHMDS o koncentraci 1 mol/1 v hexanu a 35,3 mg (0,266 mmol) methylfosfonchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Tak se dostalo 40 mg surového materiálu, který byl použit bez dalšího čištění.

«Ί

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem upřesněným v příkladu 5C, za použití sloučeniny izolované v příkladu 6A a 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluoridj etherátu za zisku bílo-šedé tuhé látky.

MS (FAB): 1200,5 (M-H₂O).

Příklad 7

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R_o je. fenylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 3II

A. Způsob přípravy fenylfosfonátového derivátu

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem podrobně popsaným v příkladu 5B výše, při použití 359,6 mg (0,294 mmol) sloučeniny ppojmenované v nadpisu příkladu 5A, 0,333 ml (0,323 mmol) roztoku LHMDS o koncentraci l mol/1 v hexanech a 50 μΐ fenylfosfondichloridu. Tak se dostalo 52 mg surové látky, která byla použita bez dalšího čištění.

·* 4« 44 44 4·

44' · 4 · 4 4 4 4 4 4 4

4*4 4 4 · 4 ··

44444 4 · « 4444 4

4 · 4 · 4·4

4*4 ·· 44 4444 »· 4*

Β. Způsob sejmutí chránící skupiny

Zde jmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě postupem upřesněným v příkladu 5C, za použití sloučeniny izolované v příkladu 6A a 361 μΐ bortrifluorid-etherátu. Tak se dostala nažloutlá pevná látka.

Výtěžek: 32 mg.

MS (FAB): 1262,4 (M-H₂O).

Příklad 8

Způsob přípravy sloučeniny, kde R’, R a R’ jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl,

R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R_Q je isopropylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

A. Způsob přípravy isopropylfosfátu

Do roztoku 1,55 ml (16,6 mmol) oxychloridu fosforitého v 5 ml tetrachlormethanů bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 1,28 ml (16,6 mmol) isopropanolu, s následným vzrůstem teploty. Pro udržení teploty mezi 20 a 35 °C bylo nutno použít ledovou lázeň. Reakční směs byla ponechána reagovat po dobu asi 7 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Výsledná směs byla odpařena ve vakuu, aby se dostal čirý olej.

Výtěžek: 1,9 g (65%).

B. Způsob přípravy derivátu isopropylfosfátu ««'« · toto > to toto to • · to · to to · · toto to «««toto b · « ·· · · · • » v to · · · to • •to «· toto toto to to to· ·♦

Do studeného (0 °C) roztoku obsahujícího 0,5 g (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu 'z příkladu 3 v 10 ml tetrahydrofuranu a 54 μΐ (0,54 mmol) lithiumtrimethylsilanolátu (LiOTMS) bylo přidáno 88 mg (0,5 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 8A. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu asi 10 minut . Do reakční smési byl přidávání další LiOTMS, až pH reakční směsi bylo bazické. Po v podstatě kvantitativním proběhnutí reakce, jak se zjistilo pomocí ' HPLC, byla reakce přerušena vodou, asi 1 hodinu míchána a poté odpařena ve vakuu. Tak se dostala žlutá pevná látky. Tato látka byla čištěna pomocí HPLC [eluent 45 % acetonitrilu, 45 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové (1% vodný roztok). Tak se získala bílá pevná látka.

Výtěžek: 105 mg.

MS (FAB): 1230,4 (M⁺).

d. *

Příklad 9

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina/ R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, Ř^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R_Q je butylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

A. Způsob přípravy butyldichlorfosfátu

Zde jmenovaná, požadovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu podrobně popsaného v příkladu 8A, za použití 1,25 ml (13,5 mmol) oxychloridu fosforitého a 1 g (13,5 mmol) butanolu v 5 ml tetrachlormethanu. Tak se • 9 9

9 99 «9 » 9

99* v »

-73 9 * 9 ·

9 · «99 9

9 9 získal bezbarvý olej.

4Výtěžek: 2,3 g (89%).

B. Způsob přípravy derivátu butylfosfátu

Požadovaná, zde pojmenovaná sloučenina byla připravena v podstatě podle postupu upřesněného v příkladu 8B, za ' ’ použití 0,5 g (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu v příkladu 3, LiOTMS a 95 mg (0,50 mmol) sloučeniny z podtitulku v příkladu 9A, za vzniku žluté pevné látky. Tato látka byla čištěna za použití HPLC s převrácenými fázemi [gradientově eluování směsí 45 % acetonitrilu, 45 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové (1% vodný roztok) až směsí 50 % acetonitrilu, 40 % vody a 10 % kyseliny trifluoroctové (1% vodný roztok)]. Tak se získalo 126 mg požadované sloučeniny.

MS (FAB): 1244,4 (M⁺).

Příklad 10

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl,

R^y2, R^y3 a RY⁴ jsou každý hydroxyskupina, Rq je methylfosfátový zbytek a R2 je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

Do směsi 500 mg (0,45 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 a 0,5 ml (0,5mmol) LiOTMS v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,075 ml (0,75 mmol) methyl-dichlorfosfátu, což se projevilo rozpuštěním pevné látky. Reakce byla sledována pomocí HPLC (eluent 70% acetonitril,

β. · * » · · · « • . « ..ί».

• >ι· · . · * · ·*»· « ο a i · · · · *

S » * Μ «· ««·· ·· ♦ Φ ml/min, 280 nm), na základě čehož bylo přidáno dalších 0,7 ml LioTMS a 0,02 ml methyl-dichlorfosfátu do reakční směsi.

Po v podstatě kvantitativním proběhnutí reakce, jak se ukázalo na HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm), byla požadovaná sloučenina izolována pomocí HPLC (eluent 40% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu, aby se dostalo 232 mg titulní sloučeniny (čistota 81 %, stanoveno pomocí HPLC). Tato sloučenina byla čištěna pomocí HPLC (kroková gradientově eluce 30 %, 35 % a 40 % acetonitrilu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm), čímž se dostalo 109 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu (čistota 94 %).

MS (FAB): m/e 1202,6 (M⁺).

Příklad 11

Způsob přípravy.sloučeniny, kde R', R a R ' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl,

R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R_o je methylfosfonátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

Do chladné (0 °C) směsi 1 g (0,902 mmol). sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přikapáno 1,35 ml roztoku LHMDS o koncentraci 1 mol/1 v tetrahydrofuranu (1,35 mmol). Po asi 30 minutách míchání vzniklé směsi bylo přidáno 309 μ.1 (1,804 mmol) hexyldichlorfosfátu a reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, načež byla přidána voda. Výsledná reakční smés byla odpařena dosucha ve vakuu pro získání požadované sloučeniny

4' 44 ·· 44 44 44 ·» «4 4 · · * 4444 • 4 4 4 · - * · · 44 ^L

Μ» * « 4 * · 444 4 «

4 · 4 4 A « 4 »44 44 44 4444 4» Μ pojmenované v nadpisu.

Výtěžek: 102 mg.

MS (FAB): Vypočteno: 1262,5978 (M⁺Li),

Nalezeno: 1262,5979 (M⁺Li).

Příklad 12

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý atom vodíku, R^yl,

R^y2, R^y3 a R^y4 jsou každý hydroxyskupina, R_o je methylfosfonátový zbytek a R₂ Í^e acylová skupina zobrazená v tabulce 311

Titulní sloučenina byla připravena v podstatě postupem popsaným v detailech v příkladu 11, za použití 221,9 mg (0,200 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3 a 0,240 ml roztoku LHMDS v hexanech o koncentraci 1 mol/1 (0,240 mmol)· a 35 mg (0,26 mmol) methylfosfondichloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu.

Výtěžek: 44 mg. '

MS (FAB): 1192,2 (M⁺Li).

Příklad 13

Způsob přípravy sloučeniny, kde R¹, R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^y]·, rY², rY³ a rY⁴ jsou každý hydroxyskupina, R_Q je methylfosfátový zbytek a R₂ j,e acylová skupina zobrazená v tabulce 311

	0«	00	«0	0«
0 0 0 ·	0 0	0 '0	0 0	0	«
0 0 00 0	0 *	0	0 0«*	0	0
0 0	0 «	0	0	0	0
00 0 0 0	0 0	00 0 0	0 0	0 0

A. Způsob přípravy derivátu methylfosfátu

Do studené (0 °C) směsi 400 mg (0,32 mmol) sloučeniny z názvu příkladu 5A a 0,36 ml (0,36 mmol) LiOTMS (roztok v methylenchloridu o koncentraci 1 mol/1) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,04 ml (0,4 mmol) methyldichlorfosfátu. V podstatě po dokončení reakce stanoveném HPLC (eluent 80% acetonitril, 2 ml/min,

280 nm) bylo přidáno do směsi několik podílů hydroxidu ' lithného. Požadovaná sloučenina byla izolována pomocí HPLC (eluent 60% acetonitril obsahující 0, 1% kyselilny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu. Tak se dostalo 129,8 mg sloučeniny pojmenované zde v nadpisu.

Výtěžek: 30%.

HPLC (eluent 65% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280'nm): R_T = 4,28 min’.

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Do studené (0 °C) směsi 118 mg (0,09 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 13A ve 3 ml methylenchloridu bylo přidáno 35 μΐ (0,28 mmol) bortrifluorid-etherátu. Výsledná reakční směs byla ponechána reagovat po dobu přibližně 10 minut a poté byla reakce přerušena několika kapkami vody, následkem čehož došlo k vytvoření bílé sraženiny. Reakční směs byla odpařena ve vakuu pro získání odparku. Tento odparek byl suspendován v diethyletheru a poté suspenze byla filtrována pro získání pevné látky, jež byla následné vysušena ve vakuu. Výsledný produkt měl čistotu 92 • ·· ·· ♦« ♦ · »**· 9 · · ♦ · · * * • fr t ·» * «·♦· • «·· · 9 ♦ · · ··· · · i ♦ · · * * » W ·· ·· · ···· ·· ·· %, což bylo určeno pomocí HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm,

R_T = 3,92 min).

Výtěžek: 88 mg (80%).

MS (FAB): 1216,4 (M-H₂2O),

1256,3 (M+Na).

Příklad 14

Způsob přípravy sloučeniny, kde R', R a R' jsou každý methylová skupina, R^xl a R^x2 jsou každý hydroxyskupina, R^¹, RV², R*³ a Rl¹ jsou každý hydroxyskupina, Rq je methylfosfátový zbytek a R₂ je acylová skupina zobrazená v tabulce 311

A. Způsob přípravy derivátu ethylfosfátu

Do studené (0 °C) směsi 400 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 5A a 0,36 ml (0,36 mmol) LiOTMS (roztok v methylenchloridu o koncentraci 1 mol/1) v 5 ml tetrahydrofuranu bylo pod dusíkovou atmosféroupřidáno 0,47 ml (0,4 mmol) ethyldichlorfosfátu. V podstatě po dokončení reakce, jak bylo stanoveno HPLC (eluent 80% acetonitril, 2 ml/min,

280 nm), bylo přikapáno do směsi 0,5 ml vody. Požadovaná sloučenina byla izolována pomocí HPLC (eluent 60% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 90 ml/min, 280 nm). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny ve vakuu k získání odparku. Tento odparek byl suspendován v diethyletheru a poté filtrován, aby se dostalo 67,8 mg pevné látky. Tento výsledný produkt měl čistotu 71 %, jak bylo určeno pomocí HPLC (eluent 65% acetonitril

4 · · 4 44 * 4 44 4 ί·4 44 4 44 44 «44 4 4 4 44 444 4 4 • * * · · · · ·

444 44' 4· 4444 44 44

- 78 obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm,

R_T = 5,99 min).

B. Způsob sejmutí chránící skupiny

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena v podstatě postupem podrobně upřesněným v příkladu 13B, za použití 67,8 mg sloučeniny pojmenované v příkladu 14Á a 0,1 ml (0,81 mmol) bortrifluorid-etherátu v methylenchloridu. Výsledný produkt měl čistotu 89 %, jak bylo určeno pomocí HPLC (eluent 50% acetonitril obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 2 ml/min, 280 nm, R_T = 5,85 min).

Výtěžek: 51 mg.

MS (FAB): 1230,3 (M-H₂0).

Sloučeniny obecného vzorce (I) zlepšují vlastnosti dříve známých antifugálních sloučenin N-acylcyklického peptidu. Například přítomné sloučeniny mají zvýšenou biologickou využitelnost při orálním užívání, což je pro systémovou antifungální sloučeninu důležitá vlastnost. Kromě toho předmětné sloučeniny mají zvýšenou antifungální aktivitu a zvýšenou rozpustnost ve vodě, vzhledem ke dříve známým sloučeninám.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují antifungální a antiparazitickou aktivitu. Například sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst rozličných infekčních hub včetně Candida spp., jako jsou C. albicans, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis nebo C. lusitaniae, Torulopus spp., jako je T. glabrata, Aspergillus spp., jako je A. fumigatus, Histoplasma spp., jako je H. capsulatum, ·· ·* b · ·' 4 »· · k 4 « *· MO

-79 Cryptococcus spp., jako je C. neoformans, Blastomyces spp., jako je B. dermatitidis, Fusarium spp., Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii, Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii a podobně.

Antifungální aktivita testovaných sloučenin je určována in vitro nalezením minimální inhibiční koncentrace (MIC) dané sloučeniny, za použití standardního agarového rozpouštěcího testu nebo testu diskové difúze. Sloučenina je potom testována in vivo (na myších) k určení účinné dávky testované sloučeniny, pro potlačování systémické houbové infekce.

Proto dále uvedené sloučeniny byly testovány na antifungální aktivitu proti C. albicans.

- 80 9 ·> aa sa >« β» • a « a a aa a a aa a a a a a» ^a » » *» a aaa a * · * · ··· · * a ♦ a a a *·· a a ·· aa·*·

Tabulka 5

Minimální inhibiční koncentrace proti C. albicans

Příklad č. MIC (g /ml)

5C	0,312
6B	1,25
7B	2,5
8B	>80
9B	>80
10	0,312
11	1,25
12	0,039
13B	0,625
14B	0,625

Kromě toho byla testována in vivo účinná dávka dále uvedených sloučenin na potlačování systémové houbové infekce (C. albicans) na myších.

flfl flfl

O flfl fl· 9 fl ® 9 • flfl· fl • · ·· · « · flfl flfl • · · fl S fl 3 fl ··· · • · fl flfl flfl

Tabulka 5

ED₅₀ (myš)

Příklad č. ED₅₀ (mg /kg)

5C	1,25
6B	1,58
7B	>2,5
8B	1,02
9B	0,39
10	0,47
11	0,312
12	0,79
13B	1^86
14B	1,38

Sloučeniny podle tohoto vynálezu též inhibují růst určitých organismů, primárně odpovědných za příležitostné infekce u jedinců s potlačenou imunitou. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují růst organismu Pneumocystis carinii, zodpovědného za pneumocystosu při zápalu plic (PCP) pacientů s AIDS a jiných pacientů s sníženou imunitou. Mezi jiné prvky inhibované sloučeninami obecného vzorce I se zahrnuje Plasmodium spp, , Leishmania spp., Trypanosoma spp., Cryptosporidium spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomonas spp., Microsporidiosis spp. a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní in vivo a in vitro a jsou použitelné při potlačování jak systémových

44

4 · • 4S

444 4 4

4 4

44 • 99

4 4 * * ·♦· · • 4

4 44 • 4 4 » · • 4 ·

• 444 houbových infekcí, tak houbových infekcí kůže. Proto tento vynález poskytuje způsob inhibice houbové aktivity zahrnující styk sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli s houbou. Výhodný způsob zahrnuje inhibici aktivity Candida albicans nebo Aspergillus fumigatis. Tento vynález dále poskytuje způsob léčení houbové infekce, který zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli hostiteli, který potřebuje takové ošetření. Výhodný způsob zahrnuje ošetřování infekce zapříčiněné Candida albicans nebo Aspergillius fumigatis.

S ohledem na antifungální aktivitu termín účinné množství značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopno inhibovat houbovou aktivitu. Podávaná dávka se bude měnit v závislosti na takových okolnostech, jako jsou druh a vážnost infekce, stáří a celkový zdravotní stav hostitele a tolerance hostitele k antifungálnímu prostředku. Zvláštní dávkový režim se pravděpodobně může měnit podle takových faktorů a může být podávána jediná denní dávka nebo více dávek během dne. Režim podávání může být od asi 2 až 3 dní do zhruba 2 až 3 týdnů nebo déle. Obvyklá denní dávka aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu (podaná naráz nebo rozdělená na více dávek) bude obsahovat dávkovou hladinu od přibližné 0,01 mg/kg do zhruba 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodné denní dávky budou všeobecně od asi. 0,1 mg/kg do zhruba 60 mg/kg a v ideálním případě od přibližně 2,5 mg/kg do zhruba 40 mg/kg.

Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky použitelné pro podávání antifungálně účinných sloučenin podle tohoto vynálezu. Proto přítomný vynález též poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující jeden nebo více <♦€ <»C (»t_t ος c,> tr) o · <;·

,.κ» C (ity.

ť dl· «i < r

Č<

C* ¢,4 *-<r^T *. '. Č .ftf;

e; i <v ς <c> --'’<»<?{ «i t ti' r ώ ťt <·' oc· _rf»oor) <*c of.

farmaceutický.,přijatelných: nosičů-, .rozpouštědel, neboít»/ 'excipientů a- sloučeninu, podle* nároku 1\^ Aktivní., substance /vrtákových’ prostředcích''! e obsažena· od O/l-dó /99.-,9r% hmotnostních daného- prostředku ,h obecnéji od asi-10 do,zhruba .-30--%- hmotnostních·. Λ Farmaceuticky' při jatelňý, ’ znamená-, že. nosič,* rozpouštědlo nebo ěxcipient je kompatibilní, s ostatními složkami prostředku a nepůsobí rušivě ha příjemce. .

’ . - ý i

Sloučenina obecného vzorce I může být podávána parentérálné, například za použití intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální injekce, nosním nebo orálním prostředkem. Kromě těchto způsobů podávání, sloučenina obecného vzorce I může být aplikována lokálně pro kožní infekce.

Prostředek pro parenterální podávání obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a fyziologicky přijatelné ředidlo, jako je deionizovaná voda, fyziologický roztok, 5% roztok dextrosy a ostatní obecně používaná ředidla.

Prostředek může obsahovat solubilizační činidlo, jako polyethylenglykol nebo polypropylenglykol nebo jiná známá solubilizující činidla. Takové prostředky mohou být připraveny ve sterilních lékovkách obsahujících antifungální přípravek a excipient v suché práškové nebo lyofylizované práškové formě. Před použitím se přidá fyziologicky přijatelné ředidlo a roztok se natáhne do injekční stříkačky pro podání pacientovi.

i

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují známými způsoby za použití známých a snadno dostupných složek. Při přípravě kompozic podle tohoto vynálezu se aktivní složka obecně smísí-s nosičem, rozpustí v nosiči nebo

9. a.

·»· *9 * · * ? í » 9.9 9 9 9 9. 9 9 9,9 9 9- 9

9> 9 » *· 9 9 9 9 9

94« «9 99 9.9 9 9 99 99

- 84 - ' ................. ’ uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, může být ve formě pevného, polopevného nebo tekutého materiálu, který působí jako vehiculum, excipient neboprostředí pro aktivní složku. Tedy prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kaset, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aersolů (jako pevné nebo v tekutém prostředí), mastí obsahujících například do 10 % hmotnostních aktivní složky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků, sterilně balených prášků a podobné.

Pro orální podávání se antifungální sloučenina plní do želatinových kapslí nebo se formuje do tablet. Takové tablety mohou obsahovat pojivový prostředek, dispersant nebo jiné excipienty vhodné pro přípravu tablety náležité velikosti pro dávkování jednotlivé antifungální sloučeniny obecného vzorce I. Pro pediatrické a geriatrické použití antifungálnísloučeniny může být tato vnesena do ochucené tekuté suspenze, roztoku nebo emulze. Výhodný prostředek pro orální podávání tvoří kyselina linolová, kremofor RH-60 a voda, nejlépe (v objemovém) množství 8% kyseliny linolové, 5% kremoforu RH-60, 87% sterilní vody a sloučenina obecného vzorce I v množství od přibližné 2,5 do asi 40 mg/ml.

Pro lokální užití antifungální sloučenina může být zpracována se suchým prachem pro aplikaci na povrch kůže, nebo může být zapracována v tekutém prostředku obsahujícím solubilizující vodnou kapalinu nebo nevodnou kapalinu, například alkohol nebo glykol.

Dále uvedené příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu v jakémkoliv • ·· ·· ta ·· ·* ·· · · · · · * * · · · « · · ♦ · · * · · · « ·♦· · · * · · ·♦· · · « > · · · a·· ··· ·« ·· «·· «· ·· směru. Termín aktivní složka značí sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Prostředek 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:

Množství (mg/kapsle)

Aktivní složka	250
Škrob, sušený	200
Stearát hořečnatý	10
Celkem	460

Prostředek 2

Tableta se připraví za použití složek uvedených dále:

- *

Množství (mg/kapsle)

T	Aktivní složka	250
	Celulóza, mikrokrystalícká	400
ft	Oxid křemičitý, sublimovaný	10
-	Kyselina stearová	5
	Celkem	665

Složky se smíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.

Prostředek 3

Aersolový roztok se připraví tím, že se do styku φφ • · • φ φφ φ •

• φ φφφ

- 86 φφ ·Φ • φ φ · • φ φ • · · φφφ φ φ φφφφ • Φ φφ « φ φ · * φφφ • φφφ · φ φ φ • φ φφ uvednou tyto složky:

Hmotnost

Aktivní složka	0,25
Methanol	25,75
Propellant 22 (hnací medium)
(chlordifluormethan)	74,00
Celkem	100,00

Aktivní složka se smíchá s ethanolem a smés se přidá do dávky propellantu 22, ochladí na teplotu -30 C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se poté převede do nádoby z nerez oceli a rozředí zbytkem hnacího media. Ventilové jednotky se poté nasadí na nádobu.

Prostředek 4

Tablety, každá s obsahem 60 mg aktivní složky, se připraví jak je uvedeno dále:

	- Aktivní složka ......	60 mg
··	Škrob	4 5 mg
	Celulóza, mikrokrystalická	3 5 mg
	Polyvinypyrrolidon
Si	(jako 10% roztok ve vodě)	4 mg
	Natriumkaboxymethylovaný škrob	4,5 mg
	Stearát hořečnatý	0,5 mg
	Mastek	1 mg
	Celkem	150 mg

Aktivní složky, škrob a celulóza, se protlučou sítem f' f, I'· I:

*il « ··> «?

č *:> *íi, i »·. c- *i < <

·.< ·:··*!

íil Of iíil{: r TJ d ¹ c <7 fíAil ě c (11*. <· f . Q <·< . r·»;

c. ·; c ·<.

F

5· i s rozměrem částice O',314 mm (No. 45 mesh U. S. sieve) ; ajdůkladně;promícháji. S výsledným práškem^ sej smíchá roztok í

fi * polyvínylpyrrolidonu a^vzniklá směs se potom protluče sítem • s; rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 meshíU.’. ,Š~. sieve).

* *. Granule takto připravené se vysuší za teploty^ 50 °C í ♦ a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.

ii i S. sieve). Ke granulím-se,potom přidá natriumkarboxy!ť

J; - methylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, ? které/ se. ·,· ’

I předem protloukly sítem s rozměrem částice* 0-/246/ (No; 60 mesh

U. S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota, lisuje na il . tabletovacím stroj i,,za vzniku tablet-zj nichž^každá má hmotnost 150 mg.

?

i Prostředek 5 ¹ '4

Kapsle, každá s obsahem 80 mg aktivní složky, se i připraví jak je uvedeno dále:

Aktivní složka ... -	80	mg
Škrob	59	mg
Celulóza,., mikrokrys tal ická	59	mg
'Stearát;. hořečnatý	> 2	mg
[Celkem·-----	, 2 00	mg.

Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, se promíchají, protlučou sítem, s rozměrem částice 0,314 mm „(No..· 45-mesh U. S. sieve), a plní do tvrdých želatinových •kapslí v hmotnosti 200 mg.

’ · · ,Prostředek -6 · pot;

f*·\'.· Čípky, 'každý s obsahem 225 mg aktivní složky, se připraví jak je uvedeno dále:

• 9 β

* 9 • 9 «4 >«4 9 4 « 4

4« «·

- 88 • 9 9 • 999 · ·

444«

Aktivní složka 225 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2 ooo mg

Celkem 2 225 mg

Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U. S. sieve) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se poté nalije do formy na čípky s nominální kapacitou 2 g a nechá zchladnout.

Prostředek 7

Suspenze, které vždy obsahují 50 dávku objemu 5 ml, se připraví takto:

Aktivní složka

Natriumkarboxymethylcelulóza Sirup

Roztok kyseliny benzoové

Ochucovadlo

Barvivo

Vyčištěná voda mg aktivní složky na mg 50 mg*

1,25 ml 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml

Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U. S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoovéochucovadla.a.barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá za míchání k pastě. Ke směsi se poté přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.

« 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 0000 0

0Φ0

0000 00 00 » «« ·» • · · · · · * * « 0 0

0000» · 0 »00

000 00 00

Prostředek 8

Intravenózní prostředek se může připravit jak je uvedeno dále:

Aktivní složka 100 mg

Isotonický solný roztok 1 000 ml

Roztok z výše uvedených složek se obecné podává pacientovi intravenozně při rychlosti podávání 1 ml/min.

Tento vynález dále poskytuje způsob ošetřování nebo prevence napadení nemocí pneumocystosou při zápalu plic v hostiteli citlivém k Pneumocystis pneumonia, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli subjektu, který potřebuje léčení. Sloučenina obecného vzorce I se může použít profylakticky k zabránění nástupu infekce, která je zapříčiněna organismem Pneumocystis carinii, nebo může být alternativně použita k ošetřování subjektu, který byl infikován organismem Pneumocystis carinii. Sloučenina obecného vzorce I může být podána parenterálně, například intramuskulárné, intravenózní nebo intraperitoneální injekcí, orálně nebo inhalací přímo do dýchacích cest plicních. Výhodným způsobem je inhalace sprayového prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I.

S ohledem na antiparazitickou aktivitu, termín účinné množství značí množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopno inhibovat parazitickou aktivitu. Účinné množství sloučeniny obecného vzorce I se pohybuje od asi 3 do asi 100 mg/kg hmotnosti pacienta. Podávané množství může být • 99 99 99 99 ·· • · 9 · · ** 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 9999 ·

9 9 9 9 9 9 9 •99*9 999999 99 99 v jediné denní dávce nebo ve větším počtu dávek, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně během režimu ošetřování. Množství individuálních dávek, cesta podání, frekvence dávek a doba terapie se budou měnit podle takových faktorů, jako je intenzita a rozsah infekce, stáří a všeobecný zdravotní stav pacienta, reakce pacienta na terapii a jak dobře pacient snáší lék. Je známo, že infekce způsobené Pneumocystis pneumonie u AIDS pacientů je vysoce ¹ #' neústupná vzhledem k povaze infekce. Například při těžkých, pokročilých infekcích se povrch plicních vzdušných cest zanáší infekčním materiálem a v plicní tkáni probíhá extenzívní vývoj parazitů. Pacient s pokročilou infekcí bude proto vyžadovat vyšší dávkování po delší časové období. Naopak, pacienti se sníženou imunitou, kteří nejsou těžce infikováni a'kteří jsou náchylní k pneumocystose při zápalu plic, mohou být léčeni nízkými profylaktickými dávkami s malou frekvencí podávání.

• «· 44 44 ·· 44

0· · 4 4 4 · · «44« • « 4 4 · 4 4 4 4 4 » β 4 « 4 · ♦ ^- · *44» 4 • * 4 · 4 · · ·

4 44 4 4 4444 44 44

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I kde

   R' je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina vzorce ------NH₂C(O)CH₂-,.....’ ·· - ‘ · - - ' '' ' ' '

   R' a R' znamenají nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo atom vodíku,

   R^xl, R^x2, R^yl, R^y2, R^y3 a R^y4 znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu nebo atom vodíku, je skupina vzorce «4 * í a i. * i a « * a í »

   4 4 a • t « · $·· '* °

   O »,' l < c ·|Τ ϊ; ♦:

   <i ' < H <· .-:-9,2 i: ť. *i i t 4'· 4 *' i «· * * i ».

   4 4 »:

   4' 1' » i; 1' 4 * ύ»ι

   K⁺t tff v jí vaorzn,. paík»

   II '3 >;> /Rupii;* U-Í

   I 4

   OH *í vc ktwxi-i g jc J, 1 ve kterém ( RjPije alkylová i skupina- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxytskupina?soluaž;6Ratorny uhlíku, ..skupina fenylová, ‘prhalogenfenylová, p-nitrofenylová, fenoxyskupina, skupina benzylová, p-halogenbenzylová nebo p-nitroX.3 jbenzylová,^ ..

   I) R₂ je skupina vzorce

   7 :

   -ve kterém “ *íÁ)r;R₃ jet alkylová skupina s 1 až 12r.atomy uhlíku,

   Ualkoxyskupina s 1 až 6. atomy/, uhlíku^neboj chinolyl, _unebou ,u; , .. ..., , ..· —štít^-·· ; - ' . ' t B.)vR₃, je'skupina vzorce ^O-:(CH₂>)_Hťr[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkyl), uhlí. o, .·· ~ ve? kterém man znamená nezávisle na sobě číslo 2, 3 nebo-* 4, >. . · ¹ , i p,.je?.O nebo.il, nebo

   C) Rj představuje skupinu vzorce -Υ-ί^-Ο-^ alkyl), φ ·· ·· · ·· ·· ♦ ♦ « · · · · · · · φ I φ * φ · · ·· φ φφφ φ ♦ ·· φ · ··· · · a « 9 » « φ · « φφφ φφ φ· φ··· ·· ··

   - - · · - - ----- -----------------' ^τ ’ - 93 ve kterém Υ je skupina vzorce -CsC- nebo -CH=CH-, nebo *, D) R₃ je skupina vzorce -O-(CH₂)g-G, • ve kterém q je 2, 3 nebo 4, •a.

   G znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy ₄ uhlíku nebo tricykloalkylovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, nebo

   II) R₂ je skupina obecného vzorce ve kterém Z je skupina V2orce -0-, -C=C-, -CH=CH-, -€Η₂-ΟΗ₂-, -CH₂~ nebo vazba,

   A) R₄ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkenylová Skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylqvá skupina s 7 až 1-4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl, nebo

   B) R₄ je fenylová skupina substituovaná aminoskupinou,

   - 94 • tk ·· *· «· » · · · · · • · 4 4 · · • 4 4 4 4 β 4 4 · o a a 4 ·

   444 44 44 44«4 alkylthioskupinou s i až. 12 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, substituovanou alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, trifluormethylem, fenylem, substituovaným fenylem nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce -O-(CH₂)_m-[Ó-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   C) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinou s 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylovou skupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, di(C₁-C₄ alkyl)aminoskupinou, formamidoskupinou, C-j--C₁₂; alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce ^O_(CH2⁾m’f°‘(^CH2⁾n^]p~^O“^(cl'^C12 ^alkyD+ ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   D) R₄ představuje skupinu vzorce -O-(CH₂)_r~W-R₅, ve kterém r je 2, 3 nebo 4,

   W je pyrrolidinoskupína, píperidinoskupina nebo « ·· ·· ·· ·· * » · · · · » · ♦ · · · « ··· · · ♦ · • · · · β ··· aa «· aaaa • a a a • a a a a a aa aaaa a a a a aa · piperazinoskupina,

   R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo

   E) R₄ představuje skupinu vzorce -Y^-Rg, ve kterém Y¹ je skupina vzorce -C=C- nebo -CH=CH-,

   R₆ je cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, indanyl, fluorenyl nebo- fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -O-(CH₂)_r~W-R₅, ve kterém r, W a R₅ ^_mají význam definovaný výše, nebo

   Rg je fenyl substituovaný skupinou vzorce

   -O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   F) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce -NHC{O)R_?, ve kterém Ry je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku

   4 4« «4 4« 0« ·« • 0 4« ···· « 0 « · «· et 0 a* te

   4 «44 4*0 00 000 0 *

   0 «44« 0 0 4 «4440 000000 «0 00 nebo fenyl (C-j^-C₆ alkoxy) skupina, nebo

   III) R₂ je skupina vzorce ve kterém

   R₈ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(c₁-c₁₂ alkyl), ve kterém m, n a p mají význam definovaný výše, nebo

   IV) R₂ je skupina vzorce o

   «I '^(Ci-Cn alkyl)-0 nebo

   O

   V/

   R9

   fl fl· • fl fl· ·· • · »· · · • • • fl • · • fl * • • · ·· ·. · • • • · · • • · • • • • • • • flfl ·· fl· • flflfl • · V fl

   ve kterém Y a Rg mají význam jako je definován výše,

   Rg je fenyl, alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku,· nebo

   V) R₂ je naftoyl substituovaný substituentem R₄, ve kterém R₄ má význam jako je definován výše, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny,
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R', R a R' znamenají každý methyl a

   RY¹, rY², rY³ a rY⁴ znamenají každý hydroxyskupinu a

   R*1 a R^x2 znamenají atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde

   R₂ je skupina vzorce ve kterém Z je skupina vzorce -C=C- nebo vazba,

   A) R₄ je atom vodíku, alkinylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, substituovaná alkinylová skupina s 1 až

   12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy ·· '6» • * * • 9 ♦ 99 •

   • 9

   99 99 9 9 ·· »99 9 · · * «9 9 9 » >9

   9 9 9 9 9999 9 • 9 9 9 9 ·

   99 9999 99 99

   98 uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenyl,

   B.) r₄ je fenylová skupina substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo skupina vzorce .

   -0-(CH₂) ₂-0-(alkyl),

   C) R₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy.uhlíku substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkoxyskupinou s 7 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, ' di(c₁-C₄alkyl)aminoskupinou, formamičtoskupinou nebo fenylem substituovaným skupinou vzorce -O-(CH₂)₂-O-(C₁-C₁₂ alkyl),

   D) . R₄ představuje skupinu'vzorce -O-(CH₂)_r-W-R₅, ve kterém r je 2 nebo 3,

   W je piperidinoskupina,

   Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 12 — atornyUhlíku, cykloalkýlovou škupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, benzyl nebo cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, nebo

   E) R₄ představuje skupinu vzorce -Y^-Rg, ve kterém Y¹ je skupina vzorce -C^cRg je fenyl substituovaný alkylthioskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 12 atomy uhlíku

   999 • 9

   - 99 •9 99 99 99

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 99

   9 9 9 9999 9

   9 9 9 9 9 9

   99 9999 99 99 nebo halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo £> R₆ je fenyl substituovaný skupinou vzorce

   -O-(CH₂)_r-W-R₅, <, ve kterém r,. W a R₅ mají význam definovaný výše, nebo

   I

   Rg je fenyl substituovaný skupinou vzorce

   -0-(CH₂)₂ alkyl),

   F) r₄ je alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku substituovaná skupinou vzorce -NHC(O)R₇, ř · ' * ve kterém R₇ je alkoxyskupina s _rl až 6 atomy uhlíku nebo fenyl(C-j_-Cg alkoxy)skupina, nebo její’ farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R-j. je alkylová i ΐ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s l až 4 atomy uhlíku,.fenyl, p-chlorfenyl, p-bromfenyl, p-nitrofenyl, i benzyl, p-chlorbenzyl, p-brombenzyl nebo p-nitrobenzyl, nebo , --------její-x-farmaceuticky přijatelná'sůl'.' ~ ~ 1· <
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R^ je methyl, ethyl,

   Jmethoxyskupina, ethoxyskupina, fenyl nebo benzyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Z je vazba, R₄ je fenyl substituovaný n-pentyloxyskupinou a R-j. je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   I , ’ '
7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící • 4 44 » 4 4 4 • 4

   - 100 > 4 4

   4< 4444 se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I její nebo farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého z nároků 1 až 6, dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
8. 8. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 6 k použití jako léčivý přípravek.
9. 9. Způsob léčení houbové infekce u savců vyznačující se tím, že se podává takovému savci sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 6.
10. 10. Způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IC

    R

    0« • · • 0

    000 •

    - 101 *r~* «· 00 ·· ·· ···· 0 · · ♦ » · 0 0 · ·· • 0 · · 0 » 0 · 0 0 0 »0· •a ·0·0 00 00 kde

    R', R a R', R^xl a R^x2, R^¹, R^², R^³, R^⁴ a R₂ mají význam vymezený v nároku 1, se substituovanou kyselinou alkylfosforečnou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyselinou fenylfosforečnou, substituovaným alkylfosfátem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylfosfátem, t

    a potom, pokud je žádoucí, připraví se farmaceuticky , přijatelná sůl této sloučeniny.