CN103570530B - 一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿尼芬净侧链中间体4″‑正戊氧基‑1，1′:4′，1″‑三联苯‑4‑羧酸的制备，1，4‑二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，然后与硼酸三甲酯加成、水解制备1，4‑苯二硼酸；在[1，1’‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化下，1，4‑苯二硼酸、4‑戊氧基溴苯、4‑卤代苯甲酸乙酯在二氧六环‑乙醇的溶液，通过Suzuki反应制备4″‑正戊氧基‑1，1′:4′，1″‑三联苯‑4‑羧酸乙酯，然后水解得目标产物，此方法可降低工艺成本、操作简便、安全可靠，适合工业化生产。

Description

一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法
技术领域
本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿尼芬净侧链中间体的制备。
背景技术
阿尼芬净(anidulafungin)，结构式1所示，是第三代棘自菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制，FDA在2004年5月24日接受临床申请，后被辉瑞公司收购，商品名Eraxis，2006年12月在美国上市。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。
阿尼芬净通过抑制，葡聚糖合成酶(许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶，在哺乳动物的细胞内没发现)，从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有强大的体内外抗真菌活性，且不存在交叉耐药性。阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除，使联合用药以及肝、肾功能不良患者无需调整剂量成为可能。对于念珠菌属，MIC低于氟康唑和卡泊芬净。且用药安全，耐受性好，对治疗念珠菌和霉曲菌引起的严重感染具有广阔的前景。
阿尼芬净作为一种半合成抗真菌剂，是由培养各种微生物制得的环肽抗真菌剂衍生而来。所有这些抗真菌剂的结构特征是：有一个环六肽核，环氨基酸的一个氨基带有一个脂肪酰基，该脂肪酰基形成一个链。通过酶的脱酰基作用将侧链除去得到自由核，再将核的氨基酰化得到半合成抗真菌化合物。
US4293489、US4293482披露了该类环肽抗真菌化合物，可以通过将脂肪酸侧链从环肽核上除去而生成游离氨基，该游离氨基用合适的酰基重新酰化，例如棘白菌素B核用某些非天然的侧链部分重新酰化而得到了许多抗真菌剂。
EP0561639；JP1994056892公开了一种合成阿尼芬净的方法，将环六肽核与4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸-2，4，5-三氯苯酚酯缩合得目标产品。
并给出了该羧酸酯的合成方法，将2，4，5-三氯苯酚和4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸在二氯甲烷中反应制得，缩合剂为N，N-二环己基碳化二亚胺。
J Med Chem 1995，38(17)，3271，Semisynthetic chemical modification ofthe antifungal lipopeptidechinocandin B(ECB)：Structure-activity studies ofthe lipophilic and geometric parameters of polyarylated acyl analogs of ECB(作者Debono，M.；Turner，W.W.；LaGrandeur，L.；Burkhardt，F.J.；Nissen，J.S.；Nichols，K.K.；Rodriguez，M.J.；Zweifel，M.J.；Zeckner，D.J.；Gordee，R.S.；et al.)，提供了一种阿尼芬净的制备方法，合成路线如下：
该方法给出了4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸(Ⅷ)的合成方法，该化合物与2，4，5-三氯苯酚成酯活化后，与环肽母核通过肽键缩合得到阿尼芬净。
由此可见4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸是用于半合成阿尼芬净N-酰基侧链的关键中间体，结构式如下所示：
WO9631228A提供一种通过合成三联苯酯，然后在碱性条件下水解得到4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的方法。具体过程为：a.在四氢呋喃中冷至-78℃，芳基卤化物加入仲丁基锂和硼酸三异丙酯，搅拌反应后加水，用酸处理后减压蒸除有机层过滤固体沉淀物，用正己烷洗涤得纯的芳基硼酸；b.在甲苯中，将芳族硼酸、4-碘苯甲酸甲酯和碳酸钾混合，然后加四(三苯膦)钯，回流7小时，除去碳酸钾真空处理，剩余物与乙腈研磨，过滤收集产物固体即可。
WO0051564A1、WO0051564A8、RU2250763C2、JP2005325142A公开了一种药物制剂，包含存在无毒含水溶剂中的棘白菌素化合物或棘白菌素/汤类复合物和药学尚可接受的呈胶束表面活性剂，提及该侧链R-COOH前体酸可通过水解式R-CN的腈或R-COO(C1-C4烷基)的酯来制备，并给出了其制备方法A、B，其中R为炔基芳基的腈或酯中间体可以通过使用方法C制备，并给出了形成硼酸的反应物及形成三联苯基酯的制备方法，如：将异丁基锂(1.2当量)加入到1当量的存在于THF中的冷的(-78℃)芳基卤中，15分钟后，加入三异丙基硼酸酯(2当量)，10分钟后，将反应液混合物加热至室温并通过加入水使反应终止，接着加入1NHCl，将所产生的各层分离，有机层浓缩得固体，过滤并用正己烷洗涤得产品。将四(三苯膦)钯(0.03当量)加入到存在于氮气净化的甲苯中的含有芳基二羟基甲硼烷(1当量)、K2CO3(1.5当量)和4-碘代苯甲酸甲酯的混和物中，回流7小时，碳酸钾除去，残余物在乙腈中研磨制得目标化合物。
以上文献均采用相同的合成路线，该路线存在原料4-正戊氧基-4′-溴联苯价格昂贵，不易得，且在制备溴金属锂步骤中使用高活性的仲正丁基锂溶液，溶剂普遍为低沸点易燃易爆液体，对无水控制要求非常高，受热膨胀极易导致爆炸，不适合工业化生产。
Journal of Pharmaceutical Practice.V01.28.No.6，November 25.2010 P414-417提供一种4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的制备方法，该方法是对上述合成路线方法进行的优化。提供了用4-羟基-4′-溴联苯制备4-正戊氧基-4′-溴联苯的方法，然后经溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物，但该方法仍然存在原料4-羟基-4′-溴联苯价格较贵，不易得。在溴-金属锂交换反应中，4′-正戊氧基-4-锂-1，1′-联苯容易自偶联产生杂质，该杂质通过常规方法难以除去，影响后续反应的进行。改用的交换反应试剂是2.5M高浓度正丁基锂正己烷溶液，遇潮湿空气易迅速燃烧，使用和保存时对无水控制要求更高，生产危险性增大，仍然不适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸新的合成方法。针对现有技术中存在原料4-羟基-4′-溴联苯价格贵，不易得，且在溴-金属锂交换反应中，4′-正戊氧基-4-锂-1，1′-联苯容易自偶联产生杂质，以及使用丁基锂试剂制备苯硼酸过程中反应条件不易控制等技术问题，本发明以廉价、易得的1，4-二溴苯为原料，经格氏试剂化后与硼酸酯加成及水解、与单苯化合物发生Suzuki偶联反应及三联苯甲酯碱水解3步反应的新合成方法制备目标化合物，达到工艺操作简便、成本低、安全性高、产品纯度高的目的。
本发明采用的技术方案包括以下步骤：
1)以1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生酯加成反应、酸性条件下水解制备1，4-苯二硼酸；
2)采用氮气保护下，在二氧六环-乙醇中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，2MNa2CO3溶液，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧六环-乙醇的溶液，通过Suzuki反应4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯；
3)4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和4M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸。
反应路线如下：
上述步骤1)中镁的摩尔用量是1，4-二溴苯摩尔量的2.0～3.5倍，优选2.2倍。硼酸三甲酯的摩尔用量是1，4-二溴苯摩尔量的2.0～4.0倍，优选2.5倍。酯交换反应温度为-68--75℃，格氏试剂化反应的温度为30-35℃。
上述步骤2)中Suzuki反应体系组合中催化剂是pd(dppf)cl2，碱是2M Na2CO3溶液，溶剂是二氧六环-乙醇。
步骤2)中pd(dppf)cl2摩尔用量是1，4-苯二硼酸摩尔量的1％～6％，优选2％。
步骤2)中2M Na2CO3溶液摩尔用量是1，4-苯二硼酸摩尔量1.0～3.0倍，优选2.5倍。
步骤2)中二氧六环-乙醇混和溶剂的体积配比是1～10∶1，优选4∶1。
步骤2)中二氧六环-乙醇的体积用量是1，4-苯二硼酸重量的8～14倍，优选10倍。
上述步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯的摩尔用量是1，4-苯二硼酸摩尔量的0.4～0.5倍。
上述步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯是4-溴苯甲酸乙酯或4-碘苯甲酸乙酯。
上述步骤2)中4-戊氧基溴苯的摩尔用量是1，4-苯二硼酸摩尔量的0.4～0.5倍。
上述步骤3)中二氧六环的体积用量是4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯重量的8～15倍，优选10倍。
上述步骤3)中4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯在水解体系加热回流时间是0.5～2h。
本发明的技术效果在于：采用工艺成本低的格氏试剂化反应替代制备溴-金属锂反应，更为安全地制备了苯硼酸化合物。优选二氧六环-乙醇为溶剂、pd(dppf)cl2为催化剂和2M Na2CO3溶液为碱的反应体系，用“一锅法”成功实现了4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯的合成，缩短了合成路线。选用二氧六环和4M NaOH溶液的水解反应体系，加热后使反应在均相中进行，避免了使用相转移催化剂，并缩短了水解反应时间。
与文献报道的方法相比，本发明具有的有益效果是：工艺路线短、成本低，操作简便，反应安全可靠，适合工业大规模生产。产品质量提高，含量＞99.0％，降低了联苯自偶联杂质，更加利于后续阿尼芬净制备，提高了产品质量。
具体实施方式
下面通过具体实例进一步描述阿尼芬净的制备过程，但并不局限于以下实施例。
实施例1 1，4-苯二硼酸的合成
氮气保护下，搅拌加入220ml THF，23.52g(0.98mol)镁，1.0g(0.004mol)I2，缓慢滴加含有68.4g(0.29mol)1，4-二溴苯的315ml THF溶液，滴加完于35℃反应3h，降温至-75℃，缓慢滴加硼酸三甲酯(123.2ml，1.13mol)和300ml THF的混合液，滴加完毕，于-75℃反应1.5h，缓慢升至室温搅拌15h。加入2.5M HCl980ml快速搅拌15min，过滤，滤饼用320ml正己烷洗涤三次，真空干燥，得白色固体39.7g，收率为82.4％。
实施例2 1，4-苯二硼酸的合成
氮气保护下，搅拌加入200ml THF，15.0g(0.62mol)镁，1.0g(0.004mol)I2，缓慢滴加含有68.4g(0.29mol)1，4-二溴苯的300ml THF溶液，滴加完于30℃反应3h，降温至-70℃，缓慢滴加硼酸三甲酯(78.5ml，0.72mol)和300ml THF的混合液，滴加完毕，于-70℃反应1h，缓慢升至室温搅拌12h。加入2.5M HCl950ml快速搅拌15min，过滤，滤饼用300ml正己烷洗涤三次，真空干燥，得白色固体40.7g，收率为84.6％。
实施例3 4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯的合成
取20.0g(120.6mmol)1，4-苯二硼酸和13.6g(56.0mmol)4-戊氧基溴苯，溶于加200ml二氧六环-乙醇(4∶1)混合溶剂及72ml(144.0mmol)2M Na2CO3溶液。反应液依次经超声5min及通N2除氧气后，加入5.08g(6.99mmol)pd(dppf)cl2，在N2保护下加热回流反应5.2h，滴加含有11.5g(50.4mmol)4-溴苯甲酸乙酯的25ml二氧六环-乙醇(8∶1)溶剂，继续回流反应4h。冷却，过滤，滤饼依次用55ml甲苯、53ml甲基叔丁基醚、50ml水、18ml甲基叔丁基醚洗涤，P2O5真空40℃干燥，得白色固体43.1g，收率为90.2％。
实施例4 4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯的合成
取20.0g(120.6mmol)1，4-苯二硼酸和13.6g(56.0mmol)4-戊氧基溴苯，溶于加200ml二氧六环-乙醇(4∶1)混合溶剂及150.0ml(300.0mmol)2M Na2CO3溶液。反应液依次经超声5min及通N2除氧气后，加入1.6g(2.2mmol)pd(dppf)cl2，在N2保护下加热回流反应4h，滴加含有13.0g(57.2mmol)4-溴苯甲酸乙酯的20ml二氧六环-乙醇(1.5∶1)溶剂，继续回流反应4h。冷却，过滤，滤饼依次用50ml甲苯、50ml甲基叔丁基醚、50ml水、15ml甲基叔丁基醚洗涤，P2O5真空40℃干燥，得白色固体44.7g，收率为93.6％。
实施例5 4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯的合成
取20.0g(120.6mmol)1，4-苯二硼酸和14.1g(58.0mmol)4-戊氧基溴苯，溶于加200ml二氧六环-乙醇(4∶1)混合溶剂及150.0ml(300.0mmol)2M Na2CO3溶液。反应液依次经超声5min及通N2除氧气后，加入2.2g(3.0mmol)pd(dppf)cl2，在N2保护下加热回流反应4h，滴加含有16.0g(57.9mmol)4-碘苯甲酸乙酯的40ml二氧六环-乙醇(4∶1)溶剂，继续回流反应4h。冷却，过滤，滤饼依次用50ml甲苯、50ml甲基叔丁基醚、50ml水、15ml甲基叔丁基醚洗涤，P2O5真空40℃干燥，得白色固体42.3g，收率为90.5％。
实施例6 4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯的合成
取20.0g(120.6mmol)1，4-苯二硼酸和14.1g(58.0mmol)4-戊氧基溴苯，溶于加190ml二氧六环-乙醇(6∶1)混合溶剂及78.4ml(156.8mmol)2M Na2CO3溶液。反应液依次经超声5min及通N2除氧气后，加入4.86g(6.63mmol)pd(dppf)cl2，在N2保护下加热回流反应4h，滴加含有13.6g(49.2mmol)4-碘苯甲酸乙酯的40ml二氧六环-乙醇(4∶1)溶剂，继续回流反应4h。冷却，过滤，滤饼依次用50ml甲苯、50ml甲基叔丁基醚、50ml水、15ml甲基叔丁基醚洗涤，P2O5真空40℃干燥，得白色固体43.3g，收率为92.5％。
实施例7 4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的合成
取16g(41.2mmol)4″-戊烷氧基-1，1′:4′，1″-三联苯4-羧酸乙酯，160ml二氧六环和41.2ml 4M NaOH溶液搅拌混合，加热回流1.5h，冷却，过滤，水洗至中性，滤饼投入100ml乙醇中，用盐酸调pH至1，加热回流15min，过滤，水洗涤至中性，15ml乙醇淋洗，P2O5真空40℃干燥，得白色固体14.6g，收率为98.6％。
1H-NMR(500Mz，DMSO-d6)：0.97(t，3H，J＝7.37Hz)，1.40(m，4H)，1.75(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.53Hz)，7.01(d，2H，J＝8.65Hz)，7.63(d，2H，J＝8.71Hz)，7.72-7.81(m，6H)，8.02(d，2H，J＝8.29Hz)，12.95(s，1H)；IR(KBr)：2958，2937，2871，1687，1599cm-1；MS(FD+)m/z360。

Claims (14)

1.一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)以1,4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1,4-苯二硼酸；
2)氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1,4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，2MNa2CO3溶液，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4"-正戊氧基-1，1＇：4＇,l"-三联苯-4-羧酸乙酯；
3)4"-正戊氧基-1，1＇：4＇,l"-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和4M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4"-正戊氧基-1，1＇：4＇,l"-三联苯-4-羧酸；
反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中镁的摩尔用量是1,4-二溴苯摩尔量的2.0～3.5倍。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中镁的摩尔用量是1,4-二溴苯摩尔量的2.2倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中硼酸三甲酯的摩尔用量是1,4-二溴苯摩尔量的2.0～4.0倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中硼酸三甲酯加成反应温度为-68～-75℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯摩尔用量是1,4-苯二硼酸摩尔量的1％～6％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中2M Na2CO3溶液摩尔用量是1,4-苯二硼酸摩尔量1.0～3.0倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中二氧六环-乙醇混和溶剂的体积配比是1～10：1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于二氧六环-乙醇的体积用量是1,4-苯二硼酸重量的8～14倍。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯的摩尔用量是1,4-苯二硼酸摩尔量的0.4～0.5倍。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯为4-溴苯甲酸乙酯或4-碘苯甲酸乙酯。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-正戊氧基溴苯的摩尔用量是1,4-苯二硼酸摩尔量的0.4～0.5倍。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)中二氧六环的体积用量是4"-正戊氧基-1，1＇：4＇,l"-三联苯-4-羧酸乙酯重量的8～15倍。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)4"-正戊氧基-1，1＇：4＇,l"-三联苯-4-羧酸乙酯水解加热回流时间是0.5～2h。
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