CN1635883A - 多芳基羧酸的制备 - Google Patents

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Abstract

公开了通过芳族硼酸与卤代芳族羧酸或其盐反应制备多芳族羧酸或其盐的方法。

Description

多芳基羧酸的制备
技术领域
本发明涉及制备多芳基化合物，特别是制备具有制药应用的化合物的方法。
药物发现领域逐渐要求开发新的和改善的制备中间体化合物的方法，其中，所述中间体用于制备那些可有效地治疗危害人和动物各种疾病的化合物。这些化合物包括多芳基化合物，已发现它们具有各种药学应用，包括用作抗真菌药，更具体地说是用作抗微生物如白色念珠菌的抗真菌药。见美国专利5,965,525(Burkhardt等人)，它发现，由活化的多芳族羧酸中间体制备的多芳族酰化微生物环肽的抗病原菌如白色念珠菌的效力提高。通过使用已发现可有效地用于将活性氨基酸偶联到肽和多肽上的羧酸中间体使得抗真菌化合物的制备更容易了。
技术背景
取代的多芳基化合物已通过几种不同的的交联反应制备，其中环是通过新的碳-碳键形成连接的。这些公知的交联反应用于广泛地合成二芳基、多芳基和多杂芳基化合物。
依赖于起始材料的化学结构，交联反应产生对称的或非对称的多芳基。作为不需要的副反应，起始材料可以自身偶联形成难以从偶联产物中除去的杂质。因此需要找到其他能够优化交联产物的收率和简化精制过程的方法。
如上所述，多芳基羧酸化合物在现有技术中用作合成抗真菌药的中间体。这些多芳基羧酸化合物已通过直接将卤素-芳族羧酸的卤化镁盐与适宜地取代的芳族格利雅试剂在镍或钯存在下偶联制备。该方法的缺点是各起始化合物具有自身偶联形成不需要杂质的趋势。
“Suzuki”偶联反应首先报道于1981年Suzuki等人公开的文献：钯催化下苯基硼酸与卤代芳烃交联形成二芳基化合物，Miyaura，N，Yanagi，T，Suziki，A：Synth.Commun.1981，11，513。该交联反应在碱如NaOH和NA2CO3水溶液存在下，在回流的苯或甲苯中进行。所公开的卤代芳烃取代基包括甲基、甲氧基，其中不包括羧酸。1992年，Suzuki等人通过关于改良偶联反应条件的报道扩大了反应范围，所述条件包括在与芳基硼酸的丙二醇酯组合的DMF中使用K3PO4。已发现这些改良条件对用吸电子取代基如甲酰基取代的硼酸酯化合物是有效的，其中如果没有保护的硼酸酯，它趋向于促进竞争性水解脱硼，Watanabe，T.，Miyaura，N.，Suzuki，A.，Synlett，1992，207。
最近，美国专利5,965,525(Burkhardt等人)中公开了Suzuki反应的应用，其中发明者通过将一系列4-烷氧基和4-烷氧基烷氧基二苯基硼酸于4-碘苯甲酸甲酯进行Suzuki偶联制备药物中间体。所得到的羧酸甲酯水解得到游离酸，将其转化为2，4，5-三氯苯基酯，该酯可用于将细菌产生的环肽的游离氨基进行N-酰化。据报道，所得到的酰胺抗病原菌如白色念珠菌的效力增加。
Ennis等人在Org.Pros Res.Chem.(1999)，3(4)，248-252中报道了利用Suzuki偶联反应，通过将溴化苯基化合物于羧基取代的苯基硼酸反应制备用作抗抑郁药关键中间体的二苯基羧酸。这些反应在水性介质中进行并且所产生的产物污染6-80ppm的钯催化剂。
尽管据报道，许多取代的多芳基化合物已成功地利用Suzuki反应进行偶联，但尚未有人报道硼酸化合物与卤素-取代的芳族羧酸或其盐的偶联。因此，通过Suzuki偶联制备多芳基化合物的范围是有限的。
发明概述
本发明涉及制备多芳族羧酸和/或盐的方法，它包括将芳族硼酸与卤素取代的芳族羧酸和/或其盐反应。
本发明优选的方面是制备式I羧基取代的多芳基化合物和/或其盐的方法，
        R1-A1-(A1)Y1-(A2)x1-A2-COOH  (I)
该方法包括将芳族硼酸式I1硼酸盐
           R1-A1-(A1)Y1-B(OR)2  (II)
与式III卤素-取代的芳族羧酸和/或其盐交联，
            卤素-(A2)x1-A2-COOH(III)
其中：
R为氢、低级烷基或亚烷基，它形成环状硼酸缩醛；
R1独立地为氢或取代基；
A1和A2彼此独立地为取代的或未取代的单环或多环芳基；并且
X和Y独立地为1-大约10。
本方法是现有制备多芳基羧酸方法出人意料的改进，所述改进包括将游离羧酸取代的芳基中间体和/或其盐与适宜地取代的芳族硼酸反应。将硼酸偶联反应应用到未保护的羧酸中间体可除去现有技术公开的必需的脱保护水解步骤。此外，本方法导致羧酸产物更容易分离并获得基本上不含难以除去副产物的好收率。
在下列章节中更详细地描述本发明其他方面和优势。
发明详述
本发明包括偶联有机化合物的方法，其中有机化合物特指象征环状平面结构或环的″芳族″或″芳基″化合物，其中环上的各原子具有垂直于环平面的p轨道；单芳环必须包含总数为4n+2的pi电子对，其中n为整数。
依赖于环的数目和除碳外构成环结构的夹杂原子，芳族化合物分成单环、多环和杂环。优选的芳基实例包括苯基、二苯基、三苯基、邻-甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-CF3-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲基)苯基、6-甲基-3-乙酰氨基苯基、6-甲基-2-氨基苯基、6-甲基-2，3-二氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、4-(2-甲氧基苯基)-苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、3-氨基-2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二-氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基。上述各基团也可以连接到另一亚苯基上并且可以任选地由一个或多个取代基取代。本文所使用的″取代的″是指在使用″取代的″这一表达中指示的原子上的一个或多个氢被选自指示″取代基″的基团代替，前提条件是不超过所指示原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基的实例包括烷基、烷氧基、链烯基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、环链烯基、链烷酰基氨基、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基，氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、N’-烷基酰氨基、N，N’-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基，烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氧等。
本发明尤其涉及″多芳族″或″多芳基″化合物的制备，它描述了包含一个以上通过环碳原子之间的化学键连接的芳族环结构的化合物。这些多环结构可以通过单一的碳-碳键结合，例如产生多苯基结构，或者通过两个碳-碳结合，产生稠环结构。很多所述纯化系统可以通过术语″苯并″描述，它单独或联合使用时是指由苯衍生的二价基C6H4。″苯并稠合的″形成一个其中苯和环烷基或芳基具有两个共用碳原子的环系统，例如四氢化萘等。在本发明的描述中，术语″二环″是指包括纯化系统如萘基和β-咔啉基，和单键多环系统如二苯基、苯基吡啶基和二苯基哌嗪基。多环的芳族环系统本发明偶联反应的结果。
作为描述本发明中所使用环系统的取代基更一般的术语是″碳环基″，它描述了由饱和的或不饱和的，取代的或未取代的5-14元其成环原子(除氢外)仅仅为碳原子的有机核心衍生的基团。典型的碳环基是环烷基、环链烯基、苯基、萘基、降冰片烷基(norbornanyl)、二环庚二烯基、tolulyl、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯乙烯基、苯基环己基、苊烯基和蒽基、二苯基、二苄基和相关的二苄基同系物。八氢化萘基、四氢化萘基、八氢化喹啉基、二甲氧基四氢化萘基、2，3-二氢-1H-茚基氮杂二环[3.2.1]辛基等。单独或联合使用的术语″环烷基″是指饱和的单环烃基。优选的基团包含大约5-12个碳原子，更优选大约5-10个碳原子，甚至更优选大约5-7个碳原子，并且它可以如本文关于芳基的定义中所述任选地被取代，所述环烷基的实例包括环戊基、环己基、二羟基环己基、乙二氧基环己基、环庚基等。类似于上述术语，单独或联合术语的″环链烯基″是指部分不饱和的、优选含一个双键的单环烃基。优选的基团包含大约5-12个碳原子，更优选大约5-10个碳原子，甚至更优选大约5-7个碳原子，并且它可以如本文关于芳基的定义中所述任选地被取代。所述环链烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、二羟基环己烯基、乙二氧基环己烯基、环庚烯基等。
当含碳环也包含杂原子如氮、氧和硫时，使用术语″杂环″。尤其，杂环是指稳定的5-6元单环，它是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它包含碳原子和1-大约3个独立地选自N、O和S的杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子上与它的侧基连接产生稳定的结构。如果所得到的化合物稳定的，那么本文所描述的杂环可以在碳原子或在氮原子上取代。特别注意的是，杂环上的氮可以任选地被季铵化。优选地，当杂环上的S和O原子总数超过1时，这些杂原子不是彼此相邻的。优选地，杂环上的S和O原子总数不超过1。本文所使用的术语″芳族杂环系统″是指稳定的5-6元单环杂环芳环，它包含碳原子和1-3个独立地选自N、O和S的杂原子。优选地，芳族杂环S和O原子的总数不超过1。杂环的实例包括但不限制于邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、1，2-苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苄基吡啶基、二苯并呋喃基、4-苄基-哌嗪-1-基、咔唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、二苯并苯硫基、2，3-二氢吲哚基、乙二氧基苯基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑并lidinyl，咪唑啉基、咪唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、甲二氧基苯基、吗啉基、norharmanyl、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、吡唑烷酮基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、2，3-二氮杂萘基、苯基咪唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啉基、吡咯啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-氧-异喹啉基、四氢噻吩基及其亚砜和砜衍生物、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、硫吗啉基、硫茚基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。优选的杂环包括但不限制于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。稠环可以描述为″杂环稠合的″并形成环系统，其中5-6元环和环烷基或芳基的杂环基或杂芳基具有两个共用碳。实例包括吲哚、异喹啉、四氢喹啉和甲二氧基苯。
也具有芳族特性的含杂原子环类描述为″杂芳基″。所述杂芳基是指单环或二环芳族杂环基。优选的杂芳基包含至少一个，优选1-大约4个，更优选1-大约3个，甚至更优选1-2个氮、氧或硫原子作为环成员。更优选的杂芳基优选地各环包含5-大约6个环成员，它是不饱和的或饱和的碳环稠合的，优选3-4个碳原子形成5-6元环并且它可以如本文关于芳基的定义中所述任选地被取代。最优选地基团是单环的。所述杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、3-(4-三氟甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、吲哚基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。类似地，单独或联合使用的术语″杂芳烷基″和″杂芳基烷基、″是指如上定义的烷基，其中至少一个氢原子，优选1-2个氢原子被如上定义的杂芳基取代。实例包括3-呋喃基丙基、2-吡咯基丙基、氯喹啉基甲基、2-噻吩基乙基、吡啶基甲基、1-咪唑基乙基等。
本方法使用中间体并产生含″酸基或酸根″的产物，广义来说，″酸基或酸根″是指能够与氢结合、起质子供体作用的基团。通常，溶解于水系统的酸基包括硫酸氢钠、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸氢锂等，而″强酸″是指pKa低于4.7的任何酸，包括但不限制于无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
本发明使用和产生酸性化合物，更具体地定性为″羧酸″，它是指含有由式-C(O)-OH描述的官能团的化合物。相关的化合物包括由式-C(O)-O-描述的官能团″羧基″被描述为″酰氧基″，它是指碳氢化合物的羧基。酰氧基的实例包括含有1-大约13个碳原子的芳基羧基和烷基羧基。更优选的脂族基团包括含有大约2-6个碳原子的链烷酰氧基。该基团的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。酯化的羧基包括，例如下文定义的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和芳氧基羰基。其他相关的包含羰基″--C(O)--″官能度的化合物是″链烷酰基″，单独或联合使用的″链烷酰基″是指″R--C(O)--″型基团，其中″R″为如上定义的烷基。所述链烷酰基的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
本发明可以使用其″盐″替代芳族酸，所述″盐″是指由通过离子键结合的阳离子-阴离子对定性的化合物。盐是本领域技术人员公知的并且通常通过将游离碱或酸于化学计算量的或于过量的预期成盐酸或碱在适宜的溶剂或各种溶剂组合物中反应制备。本文所描述的盐主要是指有机酸包括本发明方法中所使用的羧酸的碱盐。当中间体或本发明最终的化合物包含酸性官能团如羧基时，那么适用于羧基的可药用阳离子对是本领域技术人员公知的并且包括碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。″可药用盐″的其他实例参见下文和Berge等人，J.Pharm.Sci.66，1(1977)。  ″可药用盐″是指所公开化合物的衍生物，其中通过使用已知在制药领域中使用的互补金属和/或胺碱制备其酸或碱盐来修饰所述中间体或最终化合物。可药用盐的实例包括但不限制于酸基如羧酸的碱盐或有机盐。与本发明羧酸的负电荷成盐的配对正电荷离子包含″阳离子″或″阳性反荷离子。适宜的反荷离子的实例包括金属，但不限制于正电荷离子或锂、钠、钾、铜等的络合物及其任何盐，如氯化物、溴化物或碘化物；镁及其任何盐，如氯化物、溴化物或碘化物；锌及其任何盐，如氯化物或溴化物；铈及其任何盐，如氯化物或溴化物；和钙及其任何盐，如氯化物或溴化物。正电荷或络合物的实例包括铵和季铵、Li+、Na+、K+、MgCl+、MgBr+、MgI+、ZnCl+、ZnBr+、CaCl+、CaBr+、CeCl.sub.2+、CeBr.sub.2+、CuBr+和Cucul+。
下列术语用于更具体地描述本发明范围内的方面。
单独或联合使用的或作为另一取代基部分的″烷基″是指直链或支链饱和脂族单键烃基。烷基优选地包含1-大约15个碳原子，更优选1-大约8个碳原子，是指更优选1-大约6个碳原子，也更优选1-大约4个碳原子，进一步更优选1-大约3个碳原子，并且最优选1-2个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、辛基等。
单独或与其他术语联合使用的″链烯基″是指直链或支链单键脂族烃链和一个或多个可以出现在含有所述碳原子数烃链任何稳定点的不饱和碳—键。优选的链烯基包括一个或两个双键，并且包含大约2-15个碳原子。更优选地，链烯基包括大约2-8个碳原子，甚至更优选大约2-6个碳原子，也更优选大约2-4个碳原子，并且还更优选大约2-3个碳原子。链烯基包括，例如乙烯基、丙稀基、巴豆酰基、异戊烯基、2-甲基丙稀基、1，4-丁二烯基和丁烯基异构体。
″链炔基″是指直链或支链构型的脂族烃链和一个或多个可以出现在所述烃链任何稳定点的碳--碳三键。实例包括乙炔基、丙炔基等。
″烷氧基″表示如上所定义的含有通过氧连接的指定碳原子数的烷基。烷氧基的实例包括但不限制于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲烷氧基。
″链烯基氧基″表示如上所定义的含有通过氧连接的指定碳原子数的链烯基。优选的链烯基氧基的实例包括2-大约10个碳原子。实例包括烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊氧基和3-己氧基。优选的环烯基氧基的实例包包含大约3-10个碳原子，如2-环戊烯氧基和2-环己烯氧基。
单独或联合使用的″烷氧基羰基″是指″R--O-C(O)--″型基团，其中，″R--O--″如上定义的烷氧基并且″C(O)″是羰基。
优选的烷氧基羰基包含大约2-5个碳原子。实例实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
单独或联合使用的″烷氧基羰基氨基″是指″R--O--C(O)--NH--″型基团，其中″R--O--C(O)″是如上定义的烷氧基羰基，其中，氨基可以是未取代的或取代的。取代基的实例包括烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
单独或联合使用的″链烷酰基氨基″是指″R--C(O)-NH--″型基团，其中，″R--C(O)--″是如上定义的链烷酰基，其中，氨基可以是未取代的或取代的。取代基的实例包括烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
单独或联合使用的″烷基亚磺酰基″是指″R--S(O)--″型基团，其中，″R″为如上定义的烷基并且″S(O)″为一氧化硫原子。所述烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异-丁基亚磺酰基、仲-丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
单独或联合使用的″烷基磺酰基″是指″R--S(O)sub.2--″型基团，其中，″R″为如上定义的烷基并且″S(O).sub.2″为二氧化硫原子。所述烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基。正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异-丁基磺酰基、仲-丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
单独或联合使用的″烷硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的烷基并且″S″为硫原子。优选的烷硫基的实例包括大约1-10个碳原子。所述烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异-丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基等。
单独或联合使用的″链烯硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的链烯基并且″S″为硫原子。优选的链烯硫基包括大约2-10个碳原子。实例包括烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基和3-己烯硫基。
单独或联合使用的″环烯硫基″是指″R--仲--″型基团，其中″R″为如上定义的环烯基并且″S″为硫原子。优选的环烯硫基包括大约3-10个碳原子。实例包括2-环戊烯硫基和2-环己烯硫基。
单独或联合使用的″芳烷基″和″芳基烷基″是指如上定义的烷基，其中至少一个氢原子，优选1-2个氢原子由如上定义的芳基代替。优选的实例包括苄基、1-，2-苯基乙基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、甲基苯基甲基、二苯基甲基、二氯苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基等。例如，苯基甲基是指由苯基取代的的亚甲基，即Ph-CH2-，其中，甲基苯基是指由甲基取代的亚苯基，即CH3--Ph--。
单独或联合使用的″芳烷氧基″是指如上定义的烷氧基，其中至少一个氢原子，优选1-2个氢原子由如上定义的芳基代替。优选的实例包括苄氧基、1-，2-苯基乙氧基、二苄基甲氧基、羟基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、二氯苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。
单独或联合使用的″芳氧基″是指如上定义的芳基，其中至少一个氢原子由氧代替。优选的芳氧基包含大约6-14个碳原子。优选的实例包括苯氧基、萘氧基、甲苯氧基、羟基苯氧基、甲基苯氧基、二氯苯氧基，4-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯基-4-苯氧基、4-氯苯氧基等。
单独或联合使用的″芳烷氧基羰基″是指″R--O--C(O)--″型基团，其中，″R--O--″为如上定义的芳烷氧基并且″--C(O)--″为羰基。优选的芳烷氧基羰基包含大约8-10个碳原子。实例包括苄氧基羰基。
单独或联合使用的″芳氧基羰基″是指″R--O--C(O)--″型基团，其中，″R--O--″为如上定义的芳氧基并且″--C(O)--″为羰基。优选的芳氧基羰基包含大约7-15个碳原子。最优选的芳氧基羰基包含大约8-10个碳原子。实例包括苯氧基羰基和对-甲苯氧基羰基。
单独或联合使用的″环烷硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的环烷基并且″S″为硫原子。优选的环烷硫基包含大约3-10个碳原子。实例包括环烷硫基如环丁硫基，环戊硫基和环己硫基。
单独或联合使用的″芳烷硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的芳烷基半球形″S″为硫原子。优选的芳烷硫基包含大约7-10个碳原子。实例包括苯基烷硫基，例如，更具体地为苄硫基和苯乙硫基。
单独或联合使用的″酰硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的酰基并且″S″为硫原子。优选的酰硫基包含2-3个碳原子。实例包括链烷酰硫基，如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基和异丁酰硫基。
单独或联合使用的″芳硫基″是指″R--仲--″型基团，其中，″R″为如上定义的芳基并且″S ″为硫原子。优选的芳硫基包含大约6-14个碳原子。实例包括苯硫基和萘硫基。芳硫基可以不含有或含有1-2个取代基如卤原子，其实例包括4-氯苯硫基。
″胺″或″氨基″是指伯、仲和叔胺。
单独或联合使用的″氨基羰基″是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中，氨基可以任选地一或二取代。优选的取代基的实例包括烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、链烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
单独或联合使用的″氨基磺酰基″是指氨基取代的磺酰基。
单独或联合使用的″卤素″和″卤代″是指氟、氯、溴或碘基团。
″卤代烷基″是指由1个或多个卤素取代的含有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限制于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、1，1，1-三氟乙基、氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、二(三氟甲基)甲基和五氯乙基。
单独或联合使用的″羟基烷基″是指如上定义的烷基，其中，至少一个氢由羟基代替。优选的基团由羟基代替1-3个氢，更优选由羟基代替1-2个氢，并且最优选由羟基代替一个氢。所述基团的实例包括羟基甲基、1-，2-羟基乙基、1-，2-，3-羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、1，3-二羟基丁基、1，2，3，4，5，6-六羟基-2-己基。
本文所使用的″亲核试剂″是指亲核剂，其中带负电荷的碳、氧或氮与金属配对离子连接。实例包括但不限制于那些有机合成领域已知的亲核剂如格利雅试剂、铜酸盐、烷基金属等。
偶联反应优选地在催化剂和碱存在下进行。催化剂是一种以较小量即可显著加速化学反应速度，而其本身基本上保持不变的化学物质。一般地说，催化剂是在向各种类型的化学反应，如烷基化、缩合、氧化和聚合反应进行中是特异性的。最优选的用于本方法的碱是(1)任何碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或醇盐，或(2)任何有机叔胺，或(3)(1)和(2)的混合物。
偶联反应要求存在″碱″，它是能够接受来自酸性氢供体中氢原子的试剂。所述碱的实例包括但不限制于有机碱如芳胺，如吡啶、N，N-二乙基苯胺；脂族胺，包括但不限制于三烷基胺如三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二乙基环己胺、N，N-二甲基环己胺、N，N，N′-三乙基二胺、N，N-二甲基辛胺；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；四甲基乙二胺(TMEDA)；和取代的吡啶如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷吡啶和4-吡咯烷吡啶。另外，适宜的碱可选自聚合叔胺以及聚合芳胺。强碱的实例包括但不限制于烷基锂、如异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲-丁基锂、叔-丁基锂、苯基锂和三苯基甲基锂；金属酰胺盐，如酰胺钠、钾酰胺和酰胺锂；金属氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；和金属二烷基酰胺盐，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲硅烷基和环己基取代的酰胺钠和钾。其他强碱的实例包括但不限制于烷基镁卤化物和芳基镁卤化物，如氯化甲基镁、氯化乙基镁、氯化丙基镁、氯化正丁基-、异丁基-或叔丁基镁、氯化戊基镁、氯化己基镁和氯化苯基镁。优选的强碱为氯化正丁基镁和氯化苯基镁。″碱水溶液″是指水溶性的并且用于中和酸水溶液的碱。所述碱的的实例包括但不限制于下列物质的水溶液：钠、锂和钾的碳酸盐；钠、锂和钾的碳酸氢盐；钠、锂和钾的氢氧化物。
本方法优选地利用具有式QM结构的有机金属催化剂化合物，其中M为元素，选自钯、铂、铑和镍并且Q为有机配位体。优选的已经配位体包括三苯基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、醋酸盐、二丁胺-C6H6和正丙基-Cl。最优选的催化剂为四(三苯基膦)钯，它可以按照本领域已知的方法现场提供或制备的方式使用。
本文所要求的方法中的反应在有机合成领域任一技术人员容易选择的适宜的溶剂中进行，所述适宜的有机溶剂通常为基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应的任何溶剂，反应在一定的温度下进行，即在溶剂的冰点至溶剂的沸点温度范围进行。所述反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。依赖于特定的反应，可以选择适用于特定反应的溶剂或反应后的处理。本文所使用的所述适宜的溶剂可以以实例而非限制的方式包括烃溶剂、醚溶剂和极性非质子传递溶剂。
适宜的烃溶剂包括不限制于苯、环己烷、庚烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、间-，邻-或对-二甲苯、辛烷、1，2-二氢化茚和壬烷。
适宜的醚溶剂包括但不限制于二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚，三乙二醇二异丙醚、苯甲醚和叔-丁基甲醚。
适宜的极性非质子传递溶剂包括但不限制于二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈(ACN)、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、不同、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯和六甲基磷酰胺。优选的溶剂系统包括极性质子惰性系统，并且最优选的溶剂为DMF。
可以使用包含水和醇如甲醇或乙醇，或极性质子惰性溶剂如甲基乙醚混合物的水溶剂，但不是获得可通过权利要求方法获得的高收率和产品纯度利益最优选的。
本发明方法优选地使用R2-取代的芳族硼酸，其中R2为烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、环链烯基，芳烷基、芳基、羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、异氰酰基、氨基甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基。
优选的芳族硼酸化合物包括芳基，优选地为取代的或未取代的苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、和/或吡啶基。
本发明作为制备羧基取代的多芳基化合物的方法可进一步通过一个反应来描述，所述反应包括将式II取代的芳族硼酸或硼酸盐
与式III卤素-取代的芳族羧酸和/或其盐
Figure A0280828200212
在碱和钯催化剂存在下交联得到羧基取代的式I多芳基化合物和/或其盐，
Figure A0280828200213
其中，
A1和A2各独立地为苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基；
R独立地为氢、低级烷基或一起组成亚烷基以形成环状硼缩醛；
R1和R2独立地为烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、环烯基、芳烷基、羰基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、异氰酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基；并且
X和Y独立地为1-大约10。
式(III)中特别优选的卤素基团为碘或溴。
本发明方法一个具体的实例是制备上述式I化合物，其中A1和A2独立地为取代的或未取代的苯基。
本发明另一方面是能够制备多芳基，尤其是多苯基化合物，其中的链按系列选择每个组成环的苯环定向，并且其上的取代基也被选择其相对定向于苯基-苯基碳键的。例如，R2取代基可以以相对于苯基-苯基键邻、间或对位的方式与苯基连接。
一类硼的化合物可以按下式来描述：
另一类硼酸描述如下：
Figure A0280828200222
另一类硼酸描述如下：
Figure A0280828200231
再一类硼酸描述如下：
Figure A0280828200232
优选类型的硼酸的具体实施方案用下式来表述：
Figure A0280828200233
优选类型的硼酸的另一具体实施方案用下式来表述：
优选类型的硼酸的再一具体实施方案用下式来表述：
优选类型的硼酸的再一具体实施方案用下式来表述：
Figure A0280828200242
硼酸的特别优选的实施方案用下式来表述：
Figure A0280828200243
硼酸优选实施方案的特别优选小组用下式来表述：
硼酸优选实施方案的另一特别优选小组用下式来表述：
Figure A0280828200245
硼酸优选实施方案的另一特别优选小组用下式来表述：
Figure A0280828200251
硼酸优选实施方案的特别优选小组用下式来表述：
Figure A0280828200252
和
Figure A0280828200253
可用于本发明方法的硼酸或硼酸盐可以通过镁处理1-卤代的芳基或多芳基化合物形成相应的芳基镁卤化物然后用三甲基硼酸盐处理芳基镁卤化物形成芳基多芳基硼酸来制备。
参考下列实施例来进一步描述本发明。
                        实施例
      4″-正戊氧基-1′：4′1″-三联苯基-4-羧酸
步骤I.4-戊氧基苯基硼酸(I)的制备
在-80℃和氮气下向100ml的无水甲基异丁醚加入4-戊氧基苯基镁溴化物(40.1g，150mmol)和三甲基硼酸盐(16.2g，156mmol)的THF溶液。搅拌反应混合物5小时后，用50ml水使反应骤冷获得液相和类似凝胶的固相。在室温下保持24小时后，依次加入60ml水和15ml浓盐酸。反应混合物分为浅棕色水层和黄色有机上层。将上层滗析，并用氢氧化钠水溶液(4％)洗涤3次，氢氧化钠总用量为7.8 g(0.195mole)。混合物分为被弃去的透明液体上层和下部水层，水层用己烷洗涤得到透明、无色层和橙色下部水层。下部水层用己烷洗涤并搅拌产生白色固体并用己烷漂洗两次得到发亮晶体形式的湿固体。该固体在水中的淤浆(pH＞10)与浓盐酸搅拌36小时，然后过滤并用水漂洗。湿固体通过与己烷共沸蒸馏、冷却并过滤得到发亮、纤维结晶状标题化合物，HPLC保留时间为2.259分钟并且熔点为112-115℃。
步骤II 4″-正戊氧基-1′：4′1″-三联苯基-4-羧酸(II)的制备
将上述步骤I制备的硼酸(I)(2.18g 10.5mmol)和4′溴-4-联苯基羧酸(2.77g，10mmol)的混合物悬浮在20g DMF中在氮气下加热至95℃形成澄清的溶液。向在89℃下加热的该溶液中加入Pd(OAc)2(0.067g.，在2mL DMF中)、三苯基膦(0.23g)和三乙胺(3g）将该混合物在90-105℃下搅拌32小时，在此过程中出现固相，通过过滤分离，悬浮在THF(30g)中并加热回流1小时。然后加入KCl水溶液(10g，9.8％)并再加热20min。过滤所得到的结晶浆液，湿滤饼重新加到新THF中，然后加热回流并如以上步骤所述加入KCl水溶液。所得到的滤饼在室温下再用THF洗涤一段时间，然后加入10g水并将该混合物加热回流20分钟。过滤固体并用THF冲洗得到0.8g标题产物。
本文所描述的化合物可具有不对称中心。除非另有表述，否则所有手性形式、非对映异构体形式和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所描述的化合物中，并且本发明关注所有这些稳定的异构体。会意识到包含不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以光学活性形式或外消旋形式来分离。由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，如通过外消旋形式解析或通过合成。打算包括结构的所有手性形式、非对映异构体形式、外消旋形式和所有几何异构体形式。
本发明包括所有在中间体或者最终化合物中产生的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般性的并且不起限定作用的例子，氢的同位素包括氚和氘；碳的同位素包括13C和14C。
本发明期望以至少克数量级规模、公斤规模、公斤数量级规模或者工业规模来进行。本文所使用的克数量级规模优选是至少一种起始材料为10克或者更多的规模，更优选至少50克或者更多，甚至更优选至少100克或者更多。本文所使用的公斤数量级规模意指使用至少一种超过1公斤起始原料的规模。本文所使用的工业规模意指超过实验室规模并且足以为临床试验或者给消费者分发提供足够的产品。

Claims (33)

1.一种制备多芳族羧酸化合物和/或其盐的方法，包括芳族硼酸与卤素-取代的芳族羧酸化合物和/或其盐进行反应。
2.权利要求1的方法，其中芳族硼酸是R2-取代的，其中R2独立地为烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、环链烯基、芳烷基、羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，羟基、羟基烷基、硝基、氰基、异氰酰基、  氨甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基。
3.权利要求2的方法，其中所述反应是在催化剂和碱存在下进行的。
4.权利要求3的方法，其中所述催化剂为具有式QM的有机金属催化剂化合物，其中M为选自钯、铂、铑和镍的元素并且Q为有机配体。
5.权利要求4的方法，其中所述有机配体选自三苯基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、乙酸盐、二丁基胺-C6H6和正丙基-Cl。
6.权利要求1的方法，其中所述芳族化合物包括取代的苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、噻吩基，呋喃基，吡咯基、吡啶基。
7.权利要求1的方法，其中所述卤素-取代基为碘或溴。
8.权利要求4的方法，其中所述有机金属化合物为四(三苯基膦)钯。
9.制备R1、R2取代的式I多芳族化合物和/或其盐的方法，
包括将式II的芳族硼酸
Figure A028082820002C2
与式III卤素-取代的芳族化合物和/或其盐进行反应，
Figure A028082820003C1
其中，
A1和A2彼此独立地为苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基，呋喃基或吡啶基，
R1和R2独立地为烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、环链烯基、芳烷基、羰基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、异氰酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基，
Y为1-10，
X为1-10，并且R2独立地为氢、低级烷基或一起组成亚烷基以形成环状硼缩醛。
10.权利要求9的方法，其中A1为苯基和A2为苯基。
11.权利要求3的方法，其中所述碱为(1).任何碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或醇盐，或(2).任何有机叔胺，或(3).(1)和(2)的混合物。
12.权利要求10的方法，其中R2以邻、间或对位方式与苯基连接。
13.权利要求9的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820003C2
14.权利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820004C1
15.权利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820004C2
16.权利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
17.权利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820005C1
18.权利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820005C2
19.权利要求15的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820005C3
20.权利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820005C4
21.权利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
22.权利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
23.权利要求15的方法，其中((R2-A1)Y-B(OH)2是
24.权利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
25.权利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
26.权利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820006C5
27.权利要求15的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
Figure A028082820007C1
28.权利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
29.权利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2选自
和
Figure A028082820008C2
30.权利要求24的方法，用于制备4″-烷氧基-1′：4′1″-三联苯基-4-羧酸包括4-烷氧基苯基硼酸与4′-卤素-4-二苯基羧酸反应的步骤。
31.权利要求30的方法，其中制备进一步包括用镁处理1-卤素-4-烷氧基苯以形成4-烷氧基苯基镁卤化物的步骤。
32.权利要求31的方法，其中制备进一步包括用三甲基硼酸盐处理4-烷氧基苯基镁卤化物以形成4-烷氧基苯基硼酸的步骤。
33.权利要求32的方法，其中烷基是正戊基。
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