UA46759C2 - Циклічні пептиди та фармакологічний препарат на їх основі для лікування грибкових інфекцій, спосіб лікування та спосіб виготовлення циклічних пептидів - Google Patents
Циклічні пептиди та фармакологічний препарат на їх основі для лікування грибкових інфекцій, спосіб лікування та спосіб виготовлення циклічних пептидів Download PDFInfo
- Publication number
- UA46759C2 UA46759C2 UA97104915A UA97104915A UA46759C2 UA 46759 C2 UA46759 C2 UA 46759C2 UA 97104915 A UA97104915 A UA 97104915A UA 97104915 A UA97104915 A UA 97104915A UA 46759 C2 UA46759 C2 UA 46759C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 27
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title description 22
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- -1 p-halo-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- OXOZHAWWRPCVGL-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[O-] OXOZHAWWRPCVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 5
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 5
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150098533 SOST gene Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 3
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTYBCQHEISPNTK-UHFFFAOYSA-N [Cl-].[Cl-].C[PH3+].C[PH3+] Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[PH3+].C[PH3+] KTYBCQHEISPNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical class C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 108010090182 cilofungin Proteins 0.000 description 2
- ZKZKCEAHVFVZDJ-MTUMARHDSA-N cilofungin Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C1 ZKZKCEAHVFVZDJ-MTUMARHDSA-N 0.000 description 2
- 229950007664 cilofungin Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATIMVMORQPKRPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-4-(2,3,4-trichlorophenoxy)benzene Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ATIMVMORQPKRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECXRRMHOQBOIE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-(2,4,5-trichlorophenoxy)benzene Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl PECXRRMHOQBOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylethane Chemical compound CCP(Cl)(Cl)=O OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=O YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSALCQNSJMUGOG-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(Cl)(Cl)=O DSALCQNSJMUGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWJSDHWXDVXDH-UHFFFAOYSA-N 2-dichlorophosphoryloxypropane Chemical compound CC(C)OP(Cl)(Cl)=O XAWJSDHWXDVXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-(S)-usnate Chemical compound CC12C(=O)C(C(=O)C)C(=O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000200242 Hertia Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MAXGKMRZMKTOID-UHFFFAOYSA-N butoxy(chloro)phosphinic acid Chemical compound CCCCOP(O)(Cl)=O MAXGKMRZMKTOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N butyl dihydrogen phosphate Chemical class CCCCOP(O)(O)=O BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical class CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N iodo benzoate Chemical compound IOC(=O)C1=CC=CC=C1 AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N isopropyl dihydrogen phosphate Chemical class CC(C)OP(O)(O)=O QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical class COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IWHCAJPPWOMXNW-LYKMMFCUSA-N peptide t Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 IWHCAJPPWOMXNW-LYKMMFCUSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- YZWAZYXEBVGBNE-UHFFFAOYSA-N phenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1(=CC=CC=C1)[PH3+].C1(=CC=CC=C1)[PH3+] YZWAZYXEBVGBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108010001001 tetrahydroechinocandin B Proteins 0.000 description 1
- CSFSSKWGOYOSPM-UHFFFAOYSA-N tetrahydroechinocandin b Chemical compound N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 CSFSSKWGOYOSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Пропонуються фармацевтичні препарати та методи перешкодження діяльності грибків та паразитів із застосуванням сполуки за формулою (І), у якій: R' - водень, метил або NH2C(О)CH2-; R" та R''', незалежно один від одного - метил або водень; Rx1, Rx2, Ry1,Ry2, Ry3 та Ry4 - незалежно один від одного гідрокси або водень; R0 - група за формулою (1); R1 - С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, феніл, p-галоген-феніл, р-нітрофеніл, фенокси, бензил, р-галоген-бензил або р-нітробензил; та R2 - це боковий алкільний ланцюг згідно з наведеним визначенням.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до напівсинтетичних циклічних пептидних сполук, які можуть використовуватися як 2 протигрибкові та протипаразитні засоби. Вони більш стійкі та краще розчинюються у воді. Зокрема, він відноситься до похідних класу ехінокандинів циклічних пептидів; до способів лікування грибкових та паразитичних інфекцій та до препаратів, застосовуваних згідно з цими способами.
Пропоновані цим винаходом сполуки являють собою напівсинтетичні сполуки, похідні від циклічних пептидів, які отримують шляхом культивування різних мікроорганізмів. Ряд циклічних пептидів є відомий фахівцям, у тому 70 числі ехінокандин В (АЗО912А), акулеацин, мулундокандин, споріофунгін, І-671.329 та 531794/Е1.
Взагалі, структура таких циклічних пептидів характеризується наявністю циклічної гексапептидної основи (або ядра) з ацильованою аміногрупою на одній з амінокислот основи. Аміногрупа звичайно ацилюється групою жирної кислоти з утворенням бокового ланцюга, що відгалужується від ядра. Наприклад, ехінокандин В має лінолеоїловий боковий ланцюг, тоді як у акулеацина - палмітоїловий боковий ланцюг. Бокові ланцюги жирних 72 кислот можуть бути усунені з циклічної пептидної основи для утворення аміноядра (наприклад, сполука за формулою І, дивись нижче, де Ко - водень). Потім аміногрупа може бути повторно ацильована для утворення напівсинтетичних сполук, таких як сполуки, що пропонуються у цій заявці.
Ядро ехінокандину В може бути повторно ацильоване певними частинами бокових ланцюгів, що не зустрічається у природі, з метою отримання ряду протигрибкових засобів (дивись, Оеропо, Патент США Мо 4.293.489). До таких протигрибкових засобів належать цилофунгін, представлений сполукою за формулою І, де
В, в" та В" - це метил; ВХ! та ВХ? - гідрокси, КУ", КУ2, КУЗ, ВУЄ - гідрокси, Ко - гидрокси, та Ко - р-(октилокси)бензоїл.
Даний винахід пропонує сполуку за формулою І: сч уУуї
Я ода н і)
І: Ме В
М
Н у: о
М (22)
ЯМ о ) юю в. о Е"
Нн
М І о і й « 4 дх2 ву ву! - с . ;» Ка де:
К - водень, метил або МНоС(О)СН»-; К" та К" - незалежно один від одного метил або водень; ВХ, в, ї» КУТ, вУг, ВУЗ та КУ? - незалежно один від одного гідрокси або водень;
Ко - група за формулою бу о БУ форму.
Й
-І пін о-в- Ві і-й оно, (Че) Кі - С14-Св алкіл, С--Св алокси, р-галогенфеніл, феніл, р-нітрофеніл, фенокси, бензил, р-галоген-бензил, або р-нітро-бензил;
І) Ко - група за формулою
О лк и - ь («її і) -7 7 о де:
А) Кз - С.4-С3»5 алкіл, С--Св алкокси або хіноліл; 60 В) Ву - це-О4СНІ)ТО-(СНо)пір-О-(С1-С.2 алкіл); т та п незалежно один від одного 2, З або 4; р - Об або 1; або
С) Кз - це -Х-(С4-С.4» алкіл); у - це -С--С- або -СНАСН-; або бо О) Вз - це -О-(СНа)д-О;
а -2, З або 4; о - це С7-С.30 біциклоалкіл або С7-С.4у трициклоалкіл; або
І) К» - група за формулою тні У Ва в що Я, -4 7 де: / 27 --0-,-С-б-, -СНЕСН-, -СНо-СН»е-, -СНо-, або зв'язок;
А) К, - це водень, С.4-С.42» алкіл, С--С1» заміщений алкіл, Со-С1о алкеніл, С»-С1» заміщений алкеніл, Со-С12 алкініл, Со-Сіо заміщений алкініл, С.і-Сіо алкокси, С3-Сіо»о циклоалкіл, С7-Сіу біциклоалкіл, С7-С44 трициклоалкіл, С3-С4» циклоалкокси, нафтил, піридил, тієніл, бензотієніл, хіноліл або феніл; або
В) Ку; - феніл, заміщений аміногрупою, С.-С4о алкілтіо, галоген, Сі-С4о алкіл, Со-Сіюо алкеніл,
Со-Сіо алкініл, С4-С4» заміщений алкіл, Со-С1» заміщений алкеніл,. Со-С4ю» заміщений алкініл, С--С1о алкокси, трифторметил, феніл, заміщений феніл, або феніл, заміщений групою за формулою -04СН2)тО-(СНо)пр-О-(С1-С.» алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або
С) Ку; - С4-С3» алкокси, заміщений галогеном, С3-С42 циклоалкіл, С7-С1о біциклоалкіл, С7-С44 трициклоалкіл,
С1-Св алкокси, Со-С1» алкініл, аміно, С4--С;4 алкіламіно, ди(С4-Су алкіл)аміно, формамідо, Со-С1о алканоїламіно, або феніл, заміщений групою за формулою -О-(СН2)т(О-(СНо)п|р-О-(С1-С.2 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або
О) Ка - це -О4СНо) МК; г- це 2, З або 4;
МУ - це піролідино, піперидино або піперазине; сч
Кб - це водень, С4-С.1» алкіл, С3-С1» циклоалкіл, бензил або С3-С4» циклоалкілметил, або
Е) Ва - це-- У 7-Ве; і)
У" - це-С--С- або -СН-СН.-;
Кв - це С3-С42 циклоалкіл, С7-С1у біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С3-С1і» циклоалкеніл, нафтил, бензотіазоліл, тієніл, інданіл, флуореніл, або феніл, заміщений С.4-С1» алкілтіо, Со-С4юо алкеніл, Со-С12о алкініл, Ге) галоген(С1-Св алкокси) або група за формулою -0О-(СНо),-М/-Кб, де г, МУ та Кб - як зазначено вище; або ою
Ке - це феніл, заміщений групою за формулою -О-(СН2)т-(О-(СНо)пІр-О-(С4-С42 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або -
Е) Кк, - С4-С3» алкокси, заміщений групою за формулою -МНОС(О)К»; с
КУ- С.4-Св алкокси, або феніл(С1-Сев алкокси); або
ПІ) К» - група за формулою «І 0 кн ше» - де « - о т с У "з де: " 8 - сС.-С1» алкокси або група за формулою -0-СНо)нО-СНо)вір-О-(24-С32 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або
ІМ) ЕК» - група за формулою щ» (22) -І с 50 3е) (Ф, іме) 60 б5 о (У
ГІ шк й (і ! о с й с Ф (у 9) и 15 ш-с !
УК
7 20 ?
І --
Гай . -- - Ср Сі» алкіл) 70 , або с щі 6) й о сн Н
І (о) зо Во
ІФ) де: . ї- у та Ке - як зазначено вище;
Ко - це феніл, С.-С.» алкіл, або С.-С15» алкокси; або (Се) з М) Б» - нафтоїл, заміщений Ку, де К, - як зазначено вище; « або його фармацевтичне прийнятна сіль.
Крім того, пропонуються фармацевтичні препарати, способи перешкоджання діяльності паразитів або грибків та способи лікування грибкових або паразитичних інфекцій, що використовують сполуки за цим винаходом.
Використовуваний термін "С4і-С1о алкіл" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від « 20 одного до дванадцяти атомів вуглецю. Звичайно групи С -С34о алкіл містять метил, етил, пропіл, ізопропіл, -в с бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 5Б-метилпентил, гексил, гептил, -3,3-диметилгептил, октил, 2-метил-октил, нонил, децил, ундецил, додецил та інші. Термін "С4-С4іо алкіл" включає у межах означення :з» терміни "С4-Св алкіл" та "С4-Су алкіл".
Термін "галоген" означає хлор, фтор, бром та йод. 15 Термін "С5-Сі» алкеніл" означає прямий або розгалужений ланцюг алкенілу, що містить від двох до ї» дванадцяти атомів вуглецю. Звичайно групи С 5-С4» алкеніл містять етеніл, 1-пропен-2-іл, З-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл, 1-бутен-1-іл, 1-пентен-З-іл, 2-гексен-З-іл, 1-децен-2-іл, 2-децен-5-іл та інші. (о) Термін "Со-Сіюо алкініл" означає прямий або розгалужений ланцюг алкінілу, що містить від двох до -1 дванадцяти атомів вуглецю. Звичайно групи С 25-С1о алкініл містять етиніл, 1-пропін-1-іл, 1-пропін-2-іл, 50 1-бутин-1-іл, 1-бутин-З-іл, 1-пентин-З-іл, 4-пентин-2-іл, 1-гексин-З-іл, З-гексин-1-іл, 1 5-метил-3-гексин-1-іл, 5-октин-1-іл, 7-октин-1-іл, 4-децин-1-іл, б-децин-1-іл та інші. с Термін "С.-Сі15» алкілтіо" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, приєднаний до атома сірки. Звичайно групи С 4-С4о» алкілтіо містять метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, З-метил-гептилтіо, октилтіо, 5,5-диметил-гексилтіо та інші.
Термін "С.-С35 алкокси" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від одного до двадцяти атомів вуглецю, приєднаний до атома кисню. Звичайно групи С.--Сіо алкокси містять метокси, етокси, (Ф) пропокси, бутокси, втор-бутокси, пентокси, 5-метил-гексокси, гептокси, октилокси, децилокси, додецилокси та
Ге інші. Термін " С4-С4» алкіл" включає у межах означення терміни " С4-Св алкокси" та " С.4-Су алкокси".
Терміни " С.-С3» заміщений алкіл", "Со-С1» заміщений алкеніл" та "Со-С4» заміщений алкініл" означають певну бо складову частину, заміщену одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного серед галоген, гідрокси, блокованої гідрокси, аміногрупи, блокованої аміногрупи, Сі-С7 ацилокси, нітро, карбокси, блокованої карбокси, карбамоїл, карбамоїлокси, циано, метилсульфоніламіно, феніл, заміщений феніл та С.-С12 алкокси.
Термін "заміщений феніл" означає фенільну групу, заміщену 1, 2, або З замісниками, вибраними незалежно в5 один від одного серед галоген, гідрокси, блокованої гідрокси, циано, нітро, С4-С1о алкіл, С4-Сі1о алкокси, карбокси, блокованої карбокси, карбоксиметил, оксиметил, аміно, амінометил, трифторометил або
М-метилсульфоніламіно.
Термін "С3-С12 циклоалкіл" означає насичену вуглеводневу циклічну структуру, що містить від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Звичайно групи С3-С15 циклоалкіл містять циклопропіл, циклобутил, циклопентил, ЦциИклогексил та циклогептил, циклооктил та інші.
Термін " С3-Сі» циклоалкокси" означає групу С3-С1і» циклоалкіл, приєднану до атома кисню. Звичайно групи С3-Сі»о циклоалкокси містять циклопропілокси, циклобутилокси, циклопептилокси, циклогексилокси та циклогептилокси та інші.
Термін " С3-С4ю» циклоалкеніл" означає вуглеводневу циклічну структуру, що містить від трьох до дванадцяти /о атомів вуглецю, принаймі з одним подвійним зв'язком. Звичайно групи С 3-С1і5 циклоалкеніл містять циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл та інші.
Термін "метил(С3-С1і» циклоалкіл)у" означає групу С3-С4і2 циклоалкіл, що заміщена метальною групою.
Звичайно групи метил(С3-С12 циклоалкіл) містять 2-метилциклопропіл, 2-метилциклобутил, З-метилциклопентил, 4-метилциклогексил та інші.
Термін "С.-С; алкіламіно" означає прямий або розгалужений ланцюг алкіламіно, що містить алкіламіно, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднаних до атому азоту. Звичайно групи Сі-С; алкіламіно містять метиламіне, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, втор-бутиламіно та інші.
Термін "ди(С1-С; алкіл)аміно" означає ланцюг ди(С--С; алкіл)аміно, який складається з двох прямих та одного розгалуженого ланцюгів алкілу, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю та поєднані із спільним атомом азоту. Звичайно групи ди(Сі-С. алкіл)уаміно містять диметиламіне, діетиламіне, етилметиламіно, метилізопропіл-аміно, дипропіл-аміно, дибутиламіно, метилбутиламіно, трет-бутилізопропіламіно, ди-трет-бутиламіно та інші.
Термін "Сь-С1ю» алканоїл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднаних до карбонільної частини. Звичайно групи Со-С.» алканоїл містять сч ов етаноїл, пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл, ізобутаноїл, втор-бутаноїл, трет-бутаноїл та інші.
Термін "С5-С15 алканоїламіно" означає алкільну групу прямого або розгалуженого ланцюга, що містить від і) одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднану до карбонільної частини. Звичайно групи Со-С1» алканоїламіно містять етаноїламіно, пропаноїламіно, ізопропаноїламіно, бутаноїламіно, ізобутаноїламіно, втор-бутаноїламіно, трет-бутаноїламіно, пентаноїламіно та інші. Ге! зо Термін "С7-С.о0 біциклоалкіл" означає дві конденсованих циклічних структури циклоалкілу, загальна кількість атомів вуглецю у яких становить від семи до десяти, а термін " С 7-С414 трициклоалкіл" означає три о конденсованих циклічних структури циклоалкілу із загальною кількістю атомів вуглецю від семи до чотирнадцяти. (р
Звичайно групи " С7-Сіу біциклоалкіл" та "С,-Сі/ трициклоалкіл" містять біцикло|2.2.1.гепт-2-іл, біцикло|2.2.1.Лгепт-4-ен-2-іл, біцикло!/3.3.1 Лнон-З-іл, біцикло!/3.3.1 Лнон-2-іл, біцикло!/3.2.1 Докт-2-іл, ісе) біцикло|2.2.2 Докт-2-іл, біцикло|2.2.2.Докт-5-ен-2-іл, адамантил та інші. «Е
Термін "група блокування гідроксилу" означає замісник гідроксильної групи, що звичайно застосовується для блокування або захисту діяльності гідроксильної групи у той час, коли реакції відбуваються на інших функціональних групах сполуки. До прикладів таких груп блокування гідроксилу належать тетрагідропіраніл, 2-метоксипроп-2-іл, 1-етоксиет-1-іл, метоксиметил, р-метоксиетоксиметил, метилтіометил, трет-бутил, « трет-аміл, тритил, 4-метокситритил, 4,4-диметокситритил, 4,44"-триметокситритил, бензил, алліл, ше) с триметилсиліл, (трет-бутил)диметилсиліл, та 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл та інші. У наявності групи блокування й гідроксилу немає нагальної потреби, доки отримана гідроксильна група залишається стійкою до умов наступної «» реакції (реакцій). Вона може бути усунена у відповідний момент без руйнування залишку молекули. Перевага віддається групі блокування гідроксилу під назвою триметилсиліл. Інші приклади груп блокування гідроксилу наведені у Т.МУ. Сгеепе. "Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпезівз", доп МУПеу апа Зопв, Мем/ Хогк, М. У., (214 «їз» ейд., 1991), спаріегв 2 апа 3. Термін "блокований гідроксил" означає гідроксильну групу, приєднану до однієї з вищезазначених груп блокування гідроксилу.
Ф Термін "дидеокси" означає сполуки за формулою І, де кожний з ВХ та 82 - водень. -І Термін "перешкодження", тобто спосіб перешкодження діяльності паразитів або грибків, включає припинення, сповільнення або профілактичне ускладнення чи запобігання росту чи іншим супровідним явищам та наслідкам і-й існування паразитів або грибків. (Че) Термін "контактування", тобто контактування пропонованої сполуки з паразитом або грибком, включає з'єднання або поєднання, або очевидний дотик або взаємне дотикання пропонованої сполуки з паразитом чи грибком. Однак термін не передбачає подальших обмежень процесу, наприклад, механізмом перешкодження, методи визначені з метою охоплення суті винаходу, що полягає у перешкодженні діяльності паразитів та грибків дією сполук та їх протипаразитними та протигрибковими властивостями, або, іншими словами, сполуки, о застосовані згідно з пропонованими методами, є причинними факторами такого перешкодження. ко Використовуваний термін "фармацевтичне прийнятна сіль" означає солі сполук за вищеприведеними формулами, нетоксичні для живих організмів. Звичайно до фармацевтичне прийнятних солей належать солі, 60 отримані у результаті реакції пропонованих сполук з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою. Такі солі відомі як солі, одержані додаванням кислоті або основи.
Звичайно для утворення солей, одержаних додаванням кислоти, використовуються мінеральні кислоти, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та інші кислоти, та органічні кислоти, такі як р-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавлева кислота, 65 р-бромофенілсульфокислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота, та інші. Прикладами таких фармацевтичне прийнятних солей є сульфат, піросульфат,
бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, Ххлпорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, у-оксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, сіль мигдалевої кислоти, та інші. Перевага віддається таким фармацевтичне прийнятним солям, одержаним додаванням кислоти, що утворюються внаслідок реакції з мінеральними кислотами, такими як соляна кислота та 7/0 бромистоводнева кислота, та з органічними кислотами, такими як малеїнова кислота та метансульфокислота.
До солей, одержаних додаванням основи, належать солі, утворені з неорганічних основ, таких як гідроксиди, карбонати та інші, основи амонію або лужних чи лужно-земельних металів. До основ, що можуть використовуватися для отримання солей згідно з цим винаходом, належать гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію, та 75 інші. Перевага віддається різновидам солей калію та натрію.
Слід відзначити, що окремий протиіон, що становить частину будь-якої солі, не має принципового значення, доки сіль у цілому є фармацевтичне прийнятною та доки протиіон не додає небажаних властивостей солі у цілому.
До типових прикладів ацильних груп на Ко у формулі | належать бензоїл, заміщений поліокси-алкільною групою, такою як 2-метокси-етокси (р - 0, т - 1), 2-етоксиетокси (р - 0, т - 2), 2-(2-етоксиетокси)етокси (т -2, р. - 1, по - 2), 3-(2-етоксиетокси)пропокси, 4-(2-метоксиетокси)бутокси та інші, або бензоїл, заміщений алкінільними групами (-С-С-(С.4-Сіо алкіл)), такими як пропініл, бутиніл, гексиніл, ундециніл, та інші, або цис- або транс-алкенільними групами (-СНь-СН»-(С4-С1о алкіл)), такими як пропеніл, бутеніл, гексеніл, деценіл та інші. с
Прикладами ацильних груп, де К» - це група за формулою -к о) суи ; (22) є прості дифенілові ефіри (7 - це -0-), дифенілацетилени (7 - це -С--С-), стільбени (7 - це -СНА-СН-) та ю дифеніли (7 - це зв'язок).
Прикладами груп дифенілового ефіру є 4-(4-бутоксифенокси)бензоїл, 4-(4-гексоксифенокси)бензоїл, в. 4-(4-етоксифенокси)бензоїл, 4-(4-фенілоксифенокси)бензоїл, 4-І(4--4-додецилоксифенокси)бензоїл, «со 4-(4--3-диметиламінопропокси)фенокси|бензоїл та інші.
Зо Прикладами груп дифенілацетилену та стільбену є 4-стирилбензоїл, 4-(4-метоксистирилбензоїл, « 4-(4-бутоксистирил)бензоїл, 4-(фенілетиніл)бензоїл, 4-(4-етоксифенілетиніл)бензоїл, 4-(4-циклогексилоксифенілетиніл)бензоїл та інші.
Прикладами дифенільних груп є 4-(4-(бутокси)феніл|бензоїл, 4-І4-(циклобутилметокси)фенілі|бензоїл, « 4-(4--(циклопентилметокси)феніл|бензоїл, 4-І(І4-(циклогексилетокси)феніл|бензоїл, 4-(4-(гексокси)феніл|бензоїл, 4-фенілбензоїл, 4-І4-(11-аміно-ундецил-окси)фенілі|бензоїл, 4-І4-(11-формамідо-ундецилокси)фенілі|бензоїл, о) с 4-І4-(ізо-пентокси)фенілі|бензоїл та інші. "» Прикладами дифенільних груп, у яких Кк А - це -0-(СНо)-УУ-Кв, є " 4-І4-(2-(М-циклогексилпіперидино-4-іл)етокси|фенілі|бензоїл, 4-І4-(2-(М-гексилпіперидино-4-іл)етокси|феніл|бензоїл, 4-(4-(2-(4-бензилпіперидино)етокси|феніл|бензоїл,
А-І4-(2-(4-циклогексилпіперидино)-етокси|фенілі|бензоїл та інші. ть Прикладами груп дифенілу та дифенілового ефіру, де К4 - це -М!-Кв, є 4-І4-(фенілетиніл)феніл|бензоїл, б 4-І4-(фенілетиніл)фенокси|Сензоїл, 4-І4-(гексиніл)феніл|бензоїл, 4-І4-(стирил)фенокси|бензоїл, 4-І4-(4-4-метилпіперидино)етокси|фенілетиніл|фенілі|бензоїл та інші.
Ше Ацильні групи, у яких К 4 - це -О-(СНо)-М/-Ко, можуть утворювати солі, одержані додаванням кислоти, с 20 основних аміногруп гетероциклічних груп піперидіну та піперазину з органічними або мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та з органічними с кислотами, такими як сульфокислоти, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота, оцтова кислота, хлороцтова кислота, трифтороцтома кислота, бензойна кислота, ізофталсва кислота, саліцилова кислота; лимонна кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота та інші. 29 У Таблиці 1, нижче, наведені інші приклади ацильних груп, Ко, що розташовані на циклічних пептидах за (ФІ формулою І. іме) 60 б5
Таблиця 1 вна ння й о -6-47) оісниосно «СНІ 9 -6-4,)оссни 2О(СНІ) СНІ іч --45- (СН) г (сн. ) «СНІ б -6- у снс- (сне) СНІ ' о . -6-уснс- (СН; «СНУ о стапу -0-фсвс- (сН2)Снз (в) "и 30-О 2 -2-7У 7) осно зСН3 с о є о 1300
Ф пін ть пил птн питаю У пн птн потен потен тя ІС о ї- - У осн юн(СНу)» Ф о «г -6-47У осн, р2О(СНо) «СНУ
Гу --У (о (сно) «СНЗ « (в - 700 Оу
І» є -БА47У) огсни ос сні» |в; ї» --47у(У- оснІсн(СНсиз) з
Ф
-І сл 50 с
Ф) т бо б5
Таблиця 1 (продовження) її --4ХУ О (СНО) СНІ о) (Ту
Осо 70 є 3-3 о зе 2 -2-У 047 о (СНо) СНУ - Я - - - - ЛйЙшЙй З
Ос о зв ОО о й о) - "
УК о (СНІ) ІіМН-с- осно-4 З о Ф
УК ость МН: юю о)
ЕП о у
КО оісноонн-йн Ф (9) - пе чІ
УК оістис-к У (СН) сну (о) "е ш-
ЗО огснив- усьо « не с з їх (о) -І сло о іЧе)
Ф) ко во б5
Таблиця І (продовження) о - 24 оного не (стозсв, о -
Оу ською т о
ЗО снсуєу ту 18 КК сісти У. сво сн, в;
УК ість У. снів, о "
М -2 УК огсноух )- (СН )есну . - - -яЯ 5 5 5 С сч ; о) -6-425- Осн»). (сно) 2ОСзНе й -0-5- в) (сно 12ОС5Н їй о ю -0-7) сво-сяу - у
І Ге;
УК ост исну» о п 7
УК оіснюо-к |; о «
КІ
-с-(СсНо) 5-6 чу й і 21479 - " - -Біснизго-4 (7) ;» о
Сг»
Ф
-І сл 50
Ге)
Ф) о бо б5
Таблиця І (продовження)
Я і о ше 70 (СНа1ЗСВ (о)
І
15 І (СН) «СН ї сн н-3-4 У 20 (СНа) сна і? -- 7 ! / З с 25 о
ОоСНоСсН.
Ге) 30 - 5: ж Щх 6 5. 9) Іо) - ОФІСНІ) СНІ м (се) 35 « о --ї,0(СНсВ « » м з а, :з» г ї» - О(СНІ Сну
Ф і з С с 70 (Че) (Ф) ко 6о 65
Таблиця 1 (продовження
ГО о(сниг-К о д-сю У о
ІА шо!
О(СНо) «Сну (в; . "' тп.
О(СН») 7"СНі о в" тона
М, ! с ! о --. Ву Ф пкт уп 00000, о ю шо ча
ТО осн, (Се) - о -- (сво)тчо-Й У « о І т че я "п . ня О(СН2) сн в) -2 ть сс (о) ч ? с 50 - 3е) До ацильних груп, Ко, яким надається перевага, належать групи за формулою - р зв рА -7 о ! ді де: 2 - це-С-С-, -СН:СН-, -СНо-СН»е-, або зв'язок; 60 А) К, - це водень, С.4-С.42» алкіл, С--С1» заміщений алкіл, Со-С1о алкеніл, С»-С1» заміщений алкеніл, Со-С12 алкініл, Со-Сіо заміщений алкініл, С.і-С4о алкокси, С3-Сіо циклоалкіл, С7-С.о біциклоалкіл, С7-С44 трициклоалкіл, С3-С4» циклоалкокси, нафтил, піридил, тієніл, бензотієніл, хіноліл або феніл; або
В) Ку; - феніл, заміщений аміногрупою, С.-С4о алкілтіо, галоген, Сі-С4о алкіл, Со-Сіюо алкеніл,
Со-Сіо алкініл, С4-С4» заміщений алкіл, С»о-С1» заміщений алкеніл, С»-С4о заміщений алкініл, Сі--Сіо алкокси, бо трифторметил, феніл, заміщений феніл, або група за формулою -О-(СНо)т-(О-(СНо)пІр-О-( С1-С12 алкіл), де т,
п та р - якзазначено вище; або
С) Кк; - це С.-Сі5 алкокси, заміщений галогеном, С3-С1і»2 циклоалкіл, С--Сі9 біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С4--Св алкокси, Со-С.4» алкініл, аміно, Сі-С; алкіламіно, ди(С4-С; алкіл)аміно, формамідо, С2о-С12 алканоїламіно, або феніл, заміщений групою за формулою -О-(СНо)т-(О-(СНо)пІр-О-(С1-С12 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або
В) Ку - це -0-(СНо)-УМ-Кб; г дорівнює 2, З або 4;
МУ - це піролідино, піперидино або піперацино; Кв - це водень, С.4-С1о алкіл, С3-С1о» циклоалкіл, бензил або
С3-С4» циклоалкілметил, або 70 Е) Ра - це-Х-Вв;
М - це-С--С- або -СНЕСН-;
Кв - це С3-С42 циклоалкіл, С7-С1у біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С3-С1і» циклоалкеніл, нафтил, бензотіазоліл, тієніл, інданіл, флуореніл, або феніл, заміщений С.4-С1» алкілтіо, Со-С4юо алкеніл, Со-С12о алкініл, галоген(С 4-Св алкокси) або група за формулою -О-(СНо)-У/-Кв, де г, МУ та Кб» - як зазначено вище; або
Кб - це феніл, заміщений групою за формулою -О-(СНо)т-(О-(СНо)пір-О-( С1-С12 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або
Е) К, - це алкокси, заміщений групою за формулою -МНС(О)К»;
КУ - це С.--Се алкокси, або феніл(С.--Св алкокси); або їх фармацевтичне прийнятна сіль.
Більша перевага віддається ацильним групам, Ко, за формулою о " де: с 7 - це-С-.С- або зв'язок; або їх фрармацевтичне прийнятним солям. о
У Таблиці 2, нижче, наведений перелік ацильних груп Ко, розташованих на циклічних пептидах за формулою
Ї, яким віддається перевага. (22) ю ча (Се) « ші с ;» щ» (22) -І с 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2 5000 оС (в) ;
У сс-(У. О (СНІ) жу 9) " 70 У) сво-47У. оссниюосіст»
Є шт у со о (СН2)20(СН») СН о у се (СН) СН гу -- СЕ -УСХУ со) (СН) :0 (СНО ) зсНі -С-0 У се У ОСНО) ОС (СН) з
Таблиця 2 (продовження) - До с
Б рт нн нт нн» нут, о (о) -052- о (СНІ) ЗСНу
Є
3 й зо О(СН») СНУ в ів) -О- О(СН») «СН» ї- (в, (Се)
УК осн хоістосв, « 2 « 7 8 7 с о » - У сес дя
Сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага - це сполуки за формулою І, де: ї К, ЕЕ" та К", кожний, - метил; б» ВУ, вУг, ВУЗ ВУХ, кожний, - гідрокси; або їх фармацевтичне прийнятна сіль.
Ш- Серед цих сполук більша перевага віддається сполукам за формулою І, де: ВХ та ЕХ2 - це водень; або їх (бло 50 фармацевтичне прийнятній солі. с Сполуки за формулою | можуть готуватися згідно зі схемою реакції І, таким чином:
Ф) іме) 60 б5
МІ вх: в" Кк о н. рат
М .
М Кк щ а НМ е о й
Мн о ваші (А) дх? Як ви й
ІЧ
А. деацилювання се (о)
І ви о В Н в М- Н
М
Н ву? Ф
М о юю о НМ : вит м он Мн он в Й ч о у (ІВ) З нх2 о ви во «
З с
В
:з» ї» В. повторие ацилювання (е)) - ви о хи Н т МВ 1 Кк 2
Й ц
У со и К о о ни
Й з СЕ он МН он (Ф, Ной хо) о ка (Іс) ів) 4 х? в 6о в в 65 Кк
С". Блокування амінал гідроксильних груп (додатково) і в. о о-в5. Б
М
70 нов . М (в) о НК "
ЕЕ отв оно 0Ми он
С. Фосфорилювання | н Кк /5 ; ге ) ПІВ) о У не-а вуз Кк н
С". Фосфорилювання сч (8) ли ре Розблокування Ф
ІС) ку о вх: ; - ди М В- Ге) и ,
Ку
М ї а « а М
Кк о Е" он МН Ї он « 7 (в) й ( З
І с (в; з ви ву х ву: щ»
Ме ке -І де: с 50 де:
Ме) вла. боковий ланцюг циклічного пептиду, що зустрічається у природі;
К - гідрокси;
В - це група блокування гідрокси; та 29 В в", в" в, в, ВУ, вУг, ВУЗ ВУ, в, Бо та Бо - як зазначено вище. Схема реакції | (дивись вище)
ГФ) виконується шляхом проведення реакції А-С (або д-С"), по черзі. Коли реакцію буде завершено, проміжна з сполука може бути виділена методами, що відомі фахівцям, наприклад, сполука може бути кристалізована та зібрана шляхом фільтрації, або реагуючий розчинник може бути видалений шляхом екстракції, випарювання або декантації. Проміжна сполука може потім бути очищена, у разі необхідності, загальновідомими методами, такими 60 як кристалізація або хроматографія на твердих носіях, таких як силікагель, окис алюмінію та інші, перш ніж провести реакцію наступного ступеня за схемою реакції.
Під час реакції ІА циклічний пептид за формулою (ІА), що зустрічається у природі, деацилюється із застосуванням методів, відомих фахівцям, з утворенням аміноядра за формулою (ІВ). Ця реакція звичайно проводиться за допомогою ферментної ациляції, циклічний пептид, що зустрічається у природі, піддають дії бо ферменту деацилязи. Фермент деациляза можна отримати з мікроорганізму Асііпоріапез шШПпепвів та застосувати головним чином так, як описано у патентах США МоМо 4.293.482 та 4.304.716, посилання на які наводяться у цій заявці. Фермент деациляза можна отримати з виду Рзейдопаз. Деациляція може здійснюватися з використанням цілих клітин Асііпоріапез шШепвіз або Рзейдопаз або їх неочищеного чи очищеного ферменту, або із використанням зв'язаної форми ферменту. Дивись Європейську Патентну Заявку Мо 0460882 (11 грудня 1991 року). Прикладами циклічних пептидів, що зустрічаються у природі та можуть бути використані як вихідні речовини, є акулеацин (боковий ланцюг пальмітоїлу, тетрагідроехінокандін В (боковий ланцюг стеароїлу), мулундокандин (розгалужений боковий ланцюг Св), І-671.329 (розгалужений боковий ланцюг Сів), З31794/Е1 (боковий ланцюг тетрадеканоїлу), споріофунгін (розгалужений боковий ланцюг Сів), ЕКЗ901379 (боковий ланцюг /о пальмітоїлу) та інші. Перевага віддається циклічному пептидові, що зустрічається у природі - ехінокандину В (сполуці за формулою (ІА), де В", В" та В", кожний, - метил, В та В, кожний, - гідрокси, БУ", ВУ2, ВУЗ, вух, кожний, -гідрокси, К - гідрокси, та К»о - лінолеоїл).
У реакції ІВ отримане аміноядро далі реацилюється відповідно заміщеним галоїдним ацилом, бажано у присутності кислотного акцептора, такого як третинний амін, наприклад, триетиламіну. Реакція звичайно 75 проводиться при температурі приблизно від -207С до 257С. До типових розчинників для такої реакції належать полярні протонні розчинники, такі як діоксан або диметилформамід. Вибір розчинника не має важливого значення, доки застосовуваний розчинник інертний до реакції, що відбувається, а речовини, що реагують, достатньо солюбілізовані, щоб впливати на потрібну реакцію.
Аміноядро може також бути, адильоване шляхом реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою, у присутності зв'язуючої речовини. До типових зв'язуючих речовин належать дициклогексилкарбодиімід (ОСС),
М,М-карбонілдіїмідазол, біс(2-оксо-3-оксозолідиніл) фосфориновий хлорид (ВОР-СІ),
М-етоксикарбоніл-2-етокси-1, 2-дигідрохінолін (ЕЕОО), бензотріазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (РУВОР) та інші.
Крім того, аміноядро може бути ацильоване активованим складним ефіром карбонової кислоти (КСООН), Га 5 таким як ефір карбонової кислоти за формулою КК 5-СООН та р нітрофеніл, 2,4,5-трихлорфеніл, гідроксибензотриазолу гідрат (НОВТОН2»О), пентафторфенол, М-гідроксисукцинімід та інші. Перевага віддається і9) таким ацилюючим частинам, як активні складові частини карбонової кислоти К 2-СООН, таким як ефір 2,4,5-трихлорфенілу, та складний ефір гідроксибензотриазолу. Ця реакція звичайно проводиться протягом від однієї до шестидесяти п'яти годин при температурі приблизно від 0О"С до З0"С у апротонному розчиннику. Ге)
Реакція звичайно завершується приблизно через від двадцяти чотирьох до сорока восьми годин, коли проводиться при температурі приблизно від 157С до З30"С. Типовими розчинниками для цієї реакції є о тетрагідрофуран та диметилформамід або суміш цих речовин. Аміноядро звичайно використовується у їч- еквімолярних пропорціях у відношенні до активованого ефіру або з невеликим надлишком аміноядра.
Під час реакції ІС сполука за формулою (ІС) фосфорилюється за допомогою реакції з відповідно заміщеним шо алкіл або феніл фосфатом з утворенням сполуки за формулою І, де Ко - це Р(ІФО2ОН-Ку, де Ку - це С.-Св, ч;Е алкокси або фенокси, або реакції з відповідно заміщеним алкіл або феніл фосфоновою кислотою з утворенням сполуки за формулою І, де Ко - це -Р(Ф)02ОН-К. де К. - це С.-Се алкіл, відповідно заміщений феніл або бензилова складова. Реакція проводиться у присутності основи, такої, як триметил-силанолат літію (ОТМ5), « біс(триметилсиліл)амід літію (І НМО5), піридин та інші. Реакція звичайно проводиться протягом до однієї години при температурі приблизно від -30"С до 0"С у апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран та - с диметилформамід. Реакція звичайно закінчується приблизно через п'ятнадцять хвилин, якщо відбувається при ц цих умовах. Реагуючий фосфат або фосфонат звичайно застосовується у еквімолярних пропорціях до надлишку ,» приблизно один моль у відношенні до аміноядра у присутності еквімолярної кількості або невеликого надлишку основи. Фосфориляція аміноядра неблокованими амінними гідроксильними групами (Б ХХ та ВХ?) звичайно проводиться при температурі приблизно від -307С до -1576. пи У іншому варіанті, у реакції ІС" ацильоване ядро за формулою (ІС), де Б та/або БЕХ? - це гідрокси, може
Ф бути додатково блоковане групою блокування гідроксилу, із застосуванням методів, відомих фахівцям.
Наприклад, реакція звичайно проводиться шляхом поєднання сполуки за формулою (ІС) з відповідною групою - блокування гідроксилу у присутності каталізатора при температурі приблизно від ОС до 407С протягом с 20 приблизно від однієї до п'яти годин у взаємно інертному розчиннику. Група блокування гідроксилу звичайно застосовується у кількості від еквімолярних пропорцій до надлишку приблизно 100 молів у відношенні до с сполуки за формулою (ІС), бажано у кількості великого молярного надлишку. До відповідних каталізаторів належать сильні кислоти, такі як р--олуолсульфокислота, камфарсульфокислота (С5А), соляна кислота, сірчана кислота, трифтороцтова кислота та інші. До типових розчинників, що можуть використовуватися у цій реакції, 22 належать будь-які органічні розчинники, такі як диоксидан. Вибір розчинника не має важливого значення, доки
ГФ! застосовуваний розчинник інертний до реакції, ідо відбувається, та реагуючі речовини достатньо солюбілізовані щоб впливати на потрібну реакцію. Бажано, щоб реакція проводилась при температурі ю приблизно від 207С до З30"С на протязі від 2 до 4 годин. Немає потреби блокувати дидеокси-сполуки за формулою (ІС), де ЕХ та 22 - це водень. бо Реакція ІС" проводиться за умов, що описані вище для реакції ІС (дивись вище).
У реакції ІС" групи блокування гідроксилу, що використовувалися для блокування амінал гідрокси частин під час Реакції ІС" (дивись вище), усуваються методами, відомими фахівцям, з утворенням потрібної сполуки за формулою І. Наприклад, блокуючі групи можуть бути усунені за допомогою реакції з кислотою Л'юїса у взаємноіїнертному органічному розчиннику, такому як метиленхлорид. Прикладами кислот Л'юїса є бо триметилсилілбромід, ефірат трифтористого бору та інші. Реакція звичайно проводиться при температурі приблизно від 0"С до 40"С, бажано при температурі приблизно від 207С до 30"С. Кислота Л'юїса, якій віддається перевага, - ефірат трифтористого бору.
Циклічні пептиди, що застосовуються для отримання сполук за цим винаходом, можна отримати шляхом ферментації відомих мікроорганізмів. Наприклад, циклічний пептид за формулою (ІВ), де К, К" та К" - це метил, ВХ та вХ2 - це гідрокси, КУ", КУ2, ВУЗ, ВУ - це гідрокси, та В - це гідрокси (циклічне ядро, відповідне до А-30912А), можна отримати із застосуванням методів, детально описаних у патенті США Мо 4.293.482, АрБой еї аі., що використовується у цій заявці шляхом посилань. Циклічний пептид за формулою (ІВ), де Б", В" та В" - це метил, ВХ! - це гідрокси, БХ2 - це водень, КУ", КУ, ВУЗ та ВУ" - ць гідрокси, та В - це гідрокси (циклічне 70 ядро, що відповідає до А-30912В) можна отримати за допомогою методів, що детально описані у патенті США Мо 4.299.763, Арроїй еї аіІ., що використаний у цій заявці шляхом посилань. Циклічний пептид за формулою (ІВ), де
В, в" та В" - це метил, ЕХ! та ВХ - це водень, БУ", ВУЗ та ВУ" - це гідрокси, В? - це водень та В - це гідрокси (циклічне ядро, що відповідає до А-309120) можна отримати за допомогою методів, що детально описані у патенті США Мо 4.299.762, Арроїї еї аі., що використаний у цій заявці шляхом посилань. Акулеацин можна отримати за допомогою методу, детально описаного Мігипо еї. аЇ, у патенті США Мо 3.978.210, який використовується тут шляхом посилань. Циклічний пептид за формулою (ІВ), де К' - це -МН 2С(О)СН», К" це метил, Б" - це водень, ЕХ, ВХ, ВУ! ВУЗ та БУ? - це гідрокси, Б - це гідрокси, можна отримати шляхом деациляції циклічного пептиду, отриманого за допомогою методу, детально описаного Зпіеп-зпипа еї. аї., у патенті США Мо 5.198.421, що використовується тут шляхом посилань.
Дидеокси-сполуки за формулою І отримують шляхом усунення бензильних та амінальних гідроксильних груп (82 та ХУ), відповідно. Гідроксильні групи можна усунути, якщо не-дидеокси-сполука за формулою І (де К» - це водень або ацил) зазнає дії сильної кислоти та відновлювача при температурі від -5"С до 70"С, у відповідному розчиннику. До типових сильних кислот належать трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота або ефірат трифтористого бору. Серед сильних кислот перевага віддається трифтороцтовій кислоті. До типових с відновлювачів належать цианборгідрид натрію або триетилсилан. Серед відновлювачів перевага віддається Ге) триетилсилану. До відповідних розчинників належать метиленхлорид, хлороформ або оцтова кислота, перевага віддається метиленхлориду. Сильна кислота повинна бути присутня у кількості від 2 до б моль на моль субстрату, а кількість відновлювача повинна дорівнювати від 2 до 60 моль на моль субстрату. Цей процес дозволяє вибірково усувати амінальні або бензильні гідроксильні групи. б
Проміжні кислоти К»-СООН отримують шляхом гідролізування нітрилу за формулою К 2-СМ або ефіру за лю формулою Ко-СООН(С .-С, алкіл). Проміжні сполуки нітрилу та ефіру можна отримати з використанням методів, відомих фахівцям. -
Наприклад, проміжні сполуки нітрилу та ефіру, де Ко - це складова алкокси арилу, можна отримати за «о допомогою Методу А або Методу В, описаних нижче.
Метод А в
Один еквівалент бромистого алкілу, йодиду або р толуолсульфонату додають до суміші, що містить один еквівалент основи, такої як їбутилат калію або карбонат калію, та один еквівалент сполуки гідроксиарилу у 200 - ЗООмл ацетонітрилу. Отримана реагуюча суміш зазнає дефлегмації протягом приблизно 6 годин, потім « концентрується у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад розчиняється у суміші діетилового ефіру та 2М розчину - 70 гідроксиду натрію. Отримані шари відокремлюються, органічний шар висушують над сульфатом магнію, с фільтрують та висушують з отриманням потрібного продукту -алкоксиарилу. з» Метод В
Один еквівалент діетилазодикарбоксилату додають краплинами протягом 10 хвилин, при кімнатній температурі, до суміші, що містить один еквівалент сполуки гідроксиарилу, один еквівалент алкілового спирту та один еквівалент трифенілфосфіну у 200 - З0Омл тетрагідрофурану. Приблизно через сімнадцять годин ве розчинник видаляють у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад розчиняють у діетиловому ефірі, утворену суміш
Ге») промивають 2М розчином гідроксиду натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують з утворенням речовини, яка потім кристалізувалась із суміші діетилового ефіру/пентану, або, якщо речовина 7 містить третинний амін, утворюється сіль гідрохлориду та кристалізується із суміші метанолу/етилацетату. 4! 20 Проміжні продукти нітрил та ефір, у яких Ко» - це алкініл або складова частина алкеніларилу, можна отримати, застосовуючи Метод С, дивись нижче. с Метод С
Суміш, що складається з двох еквівалентів триетиламіну, 0,05 еквіваленту дихлориду паладію, 0,1 еквіваленту трифенілфосфіну, 0,025 еквіваленту йодиду одновалентної міді та одного еквіваленту алкіну або 25 двох еквівалентів алкілену, додають до одного еквіваленту бромистого арилу, йодиду або
ГФ) трифторметансульфонату у ацетонітрилі (ббомл/0О, моль реагуючого арилу) під азотом. Отримана суміш зазнає дефлегмації протягом приблизно сімнадцяти годин, потім розчинник видаляють у вакуумі з утворенням осаду. о Готують суспензію цього осаду у ЗООмл діетилового ефіру, яку потім фільтрують, видаляючи утворені тверді речовини. Фільтрат промивають 1М розчином соляної кислоти, висушують над сульфатом магнію, фільтрують та 60 висушують з утворенням потрібного продукту.
Проміжний продукт - ефір, у якому К» - це частина терфенілу, можна отримати, застосовуючи Метод 0, дивись нижче.
Метод Ю 1. Утворення боронової кислоти бо Бутил літію (1,2 еквіваленту) додають до одного еквіваленту охолодженого (-78"С) арилгалогениду у тетрагідрофурані. Приблизно через п'ятнадцять хвилин додають два еквіваленти борату триізопропілу.
Приблизно через 10 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури, після чого реакція припиняється шляхом додавання холодної води, а потім - 1М розчину соляної кислоти. Отримані шари відокремлюють, органічний шар концентрують у вакуумі з утворенням твердої речовини. Цю тверду речовину збирають шляхом фільтрації, потім промивають гексаном, отримуючи чисту боронову кислоту. 2. Утворення терфенілового ефіру
Тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0,03 еквіваленту) додають до суміші, що містить один еквівалент арилборонової кислоти, 1,5 еквівалента карбонату калію та один еквівалент метил 4-йодбензоату (або 7/0 трихлорфенілового ефіру йодбензоату) у толуолі, очищеному азотом. Отримана реагуюча суміш зазнає дефлегмації протягом приблизно семи годин, потім її декантують з метою видалення карбонату калію, та висушують у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад розтирають у порошок у ацетонітрилі, потім фільтрують, отримуючи потрібну тверду речовину.
Вищеописані арилнітрили та складні ефіри можуть бути перетворені на відповідні карбонові кислоти шляхом гідролізу із застосуванням Методу Е або Методу РЕ, дивись нижче.
Метод Е
Арилнітрил розчиняють у етанолі та надлишку 5095-го розчину гідроксиду натрію та піддають дефлегмації протягом приблизно двох годин. До отриманої реагуючої суміші додають воду, доки в осад випаде тверда речовина. Цю тверду речовину збирають за допомогою фільтрації, додають до суміші діетиленового ефіру/бМ соляної кислоти, а отримана суміш зазнає дефлегмації протягом приблизно сімнадцяти годин. Коли реакція головним чином завершена, її продукт - карбонова кислота - кристалізується при додаванні води, а потім її збирають за допомогою фільтрації та висушують у вакуумі.
Метод ЕЕ
Надлишок 2М розчину гідроксиду натрію додають до арилового ефіру у метанолі. Отриманий розчин зазнає сч дефлегмації протягом приблизно п'яти годин, а потім підкислюється додаванням надлишку соляної кислоти. До отриманої реагуючої суміші додають воду, доки в осад випадає тверда речовина (карбонова кислота). і)
Карбонову кислоту збирають за допомогою фільтрації та висушують у вакуумі.
Карбонові кислоти можна перетворити на відповідні складові ефіри 2,4,5-трихлорфенолу, застосовуючи
Метод б, дивись нижче. Ці активовані складні ефіри потім використовуються для ацилювання аміноядра, як Ге! зо зазначалося вище у Схемі Реакції ІС.
Метод о що)
Суміш, до складу якої входять один еквівалент арилкарбонової кислоти, один еквівалент М 2,4,5-трихлорфенолу та один еквівалент М,М'-дициклогексикарбодіміду (ОСС) у хлористому метилені перемішують протягом приблизно сімнадцяти годин, а потім фільтрують. Фільтрат концентрують з утворенням ісе) зв осаду. Цей осад розчиняють у діетиловому ефірі, фільтрують, та додають пентан до початку кристалізації. «Е
Кристалічну речовину збирають за допомогою фільтрації та висушують у вакуумі.
Описані далі Препарати та Приклади також пояснюють, яким чином синтезують пропоновані сполуки.
Терміном точка плавлення, спектри протонного ядерного магнітного резонансу, мас-спектри, інфрачервоні спектри, ультрафіолетові спектри, елементний аналіз, рідинна хроматографія високого тиску, та тонкошарова « хроматографія відповідають такі абревіатури: "т.р.", "ММА", "М", "ІК", "ОМ", "Аналіз", "НРІ С" та "ТІ С". Крім з с того, для інфрачервоного спектру приведені тільки ті максимальні значення поглинання, що мають важливе значення, а не всі максимальні значення, що спостерігаються. ;» У зв'язку зі спектрами ядерного магнітного резонансу використовуються такі абревіатури: "8" - синглет, "а" - дублет, "аа" - дублет дублетів, триплет, "д" - квартет, "т" - мультиплет, "Чт" - дублет мультиплетів, "Рг", "га" "ргб ота "бБгот" - це широкий відповідно синглет, дублет, триплет та мультиплет. ")" означає їх константу взаємодії у Герцах (Гц). Якщо немає інших вказівок, дані по ядерному магнітному резонансу стосуються вільної основи Сполуки, що розглядається.
Ме, Спектри ядерного магнітного резонансу були отримані за допомогою приладу ОЕ-300 фірми Сепегаї! ЕІесігіс з -І частотою ЗООМГЦ. Хімічні зміщення виражені у дельтах (5) (частин на мільйон вниз від тетраметилсилану).
Препарат 1 іні Такі проміжні продукти нітрилу та складного ефіру, у яких Ко» - це складова частина алкоксиарилу, були
Ге) отримані головним чином відповідно до Методу А, детально описаного вище.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця А
Талоїдний алкіл або тозилат Маса ' ; я Продукт алкоксиарилу Маса
І-(СнН2)зснз 9.4 - о ї снагснохо 53-07 сн 3.2 с і:
ДО ф-вост СУ 12.3 о спо 9-4) сн 5.3
ВК-(СН?)зсНніСНЗ) о 7.7 як . (Сснз)снісн»)зо Крем 9.2 нн пІЛу йИ75О5- (СНІ )зОо(сН 7.5
У 2 2131СН3 снзіснід о (сно ден 4.8
ВЕ-(СНЬ)асну 15.3
ІЙ Щі ' сиз (СНІ) о Кс 20.3 сн.
МК дос 13.0 сню см 12,2 сно двох (сн
Е 212С (СН) 13.1.
ЩА 313 (сну ес (сто «Ку с 11.8
ТЕТУНЕСН(СНІСНІ) з 8.5 (СНосНЗ)осненоо ре» 3.0
І- сне) 5СсНз 10 -8 снз(сні)«О 5 см 11.4
ВЕ-ІСЮ)) а, 4.2 о с (СН2)»о 4) сок 4.5 і)
Таблиця А (проловження) (є) и, і а о
Галоїдний алкіл або тозилат Маса Продукт алкоксидрилу маса () (г) - сн - в: (сна)зо(сноївсну 023.4 снустіво пснизо-ф )- союсюсн» шк їй 3 сн 7 й дво: (Сназо(сна)сну 028.8 сну(снізо Чснидго-ф )- созстосно 78 с . н.-д го (снг)го(сні)осну 097.1 ст(сн)зо Чсниго-К Й соснісно зо «
І- (СН) зснЗ дю 6.1 снз(сСнН2)зо Ко у сост 12.3 н- с І- (СНо)5СН»о 4.3 з снзіснзієо 0-45 сосну 4.7 п
І-(СНнз1зсН 2сН3 2.6 сну(снз о КК рено сок 4.4 їз сю вок існи о ссн сн, 2.7 сна (сноїо -(сНо) о со сон 2.6
Ге») сн 2 щі з БО;-(СН.12ОС (СН) З й (сні) со (снід о сх сф сосну 2.5 1-(СНз1і2сН 2і2гон3 сл 3.8 стістіо рес сок 1.4 (32) сне во існу осн сн, 3.6 сну (сн; 13о0 іс го- 4 0 ді сес сосв 5.1 яв сну во» (СН»12ОС (СН) з 4.9 (сну)зсо- сного фе сао ЗА) сот 5.2
Ге! Препарат 2
Такі проміжні продукти нітрилу та складного ефіру, у яких Ко» - це складова частина алкоксиарилу, були ко отримані головним чином відповідно до Методу В, детально описаного вище. 60 65
Таблиця В . М Маса Маса
Алкіловий спирт - Продукт алкокснарилу пт | (г) (63) но-(сна).-М он (сНно|о сна 3.6 снзу(сн»)» М-сснозо-ф 0-4 фо созсна 6.2 но-існоз- сю 6.10 47урсти неснию- У фр сост 4.3 нОо-(сні)»-6000М- (СНІ СНу 0.5 сву(СНо)5 «усною 0-4 уд сост 0.8 но- (СН) « -сеї У 9.5 С ст-мо Усю) фрсость 0.5 75 но- (СН»)з --У 2.3 С (сніго-ф 0 сс 1.3 но- (СН»)» - М мств 3.3 Суст- м-(снію- 0 ф-сосн» 9.6 но-сн» У (СН) зСсНЗ 10.0 сну(сн,)з Я У сноє )- созсНносна 13.5
Препарат З
Такі проміжні продукти нітрилу та складного ефіру, у яких К 5 - це складова частина алкінілу або алкеніларилу, були отримані головним чином відповідно до Методу С, детально описаного вище.
Іаблиця С
Н с яд ВТ Т.;.-76.-2--2.--7- 77 5-77... Й:ЙЙИЙЦУЧТЬЦННТНТНТЯТ алкен або алюін Маса Галоїдний арил Маса / длкеніл або продукт алкініларилу. (о) (о (» Маса щи (о)
НН нн я ксвС-(СНУеСН 2 з 12.1 ту сохсв 28.8 СсНЗ(СН»о) в -сто-( )-сосв 25.9 ою нетстісну сну 5.1 сн 14.4 (етап 0.6 1-4 с 2сНз й снз (сно в -снесн-( )- сосну й їч-
НСжс-(СНІ- щ (сне-сну 15.2 1-4) сосю 28.8 снз(сноі1т -сво-( ф-сосв 28.1 с зе ясво-07У 1.9 1-44 у сосв 5.1 ФУ сто-()-сосв, 1.9 « шин « « 0 00 Ин нсесС-Бі(СЬ с-ві(СНз)з 4.3 1-47уусосн; 11.5 (сніззві сто) созсн» 11.2 шт юю НИ нсвс-К У 1.8 -щХ сон 6.0 ТУ сес-4 У. сосна 2.6 « -- -- - - 5. Щ8ЇїЮя З 0/1 - 4 ТТ11лшщн ГТ
ЕС-(СН Ї зізсн) 1.4 г сосну 6.0 сну(сно)з -свеЄ УК )-соють 5.1 в с пниинтжижа р ач жи жеаиажчаИТт ит и кача иияЯяЯ Я и и ни т и п тт
НешС-51(СсН3) хз з 10.9 ІК) соєсю 40,0 (снз)зві -сво-бЙ У). сосну 23.3 п ІІІ и І І І о п пп п й в В А В В В ОО В а п ин ВВ ОЛОВО ТОВ
Таблиця С (продовження) . шшшшншшшшшшшншншншншншншлшлнлтлнлЛлЛТЛОЛ ЦЇ6ЇЬТО ОО ОО ОО ЛО ОО ОТ. ОО ЛО ООН ве Алкен. або алкін Маса Галоїдний арил Маса длкеніл або продукт алкініларилу б (3 т Маса -і (г) сло о НнСвС-- (СНІ) СНУ 7.6 ве СОСНУ 11.3 сн (СН») з сс у сость 11.4 ср нсес-4 У(УУ- со)сну 10.5 154 он 9.7 но-Ф У сяс-6 37)- СОС) 10.2 нсвс-ф 3- сон 22.2 ве УК он 34.4 но-4 У сес-4)- сосЯ; 19.4 й пиши хазох: НИЄ ще не
У вг СУ сес-4 У сОзснз іме)
Препарат 4 60 Такі проміжні продукти нітрилу та складного ефіру, у яких К» - це терфеніл, були отримані головним чином відповідно до Методу 0, детально описаного вище. б5
Таблиця Ю.
Реагуюча алої боронова кислола
Галоїдний прил Маса є (9 -- бромід) (3 (Ко - це В(ОН), маса (г) ю1 ВІК фр оссно сну 10.6 5.1 во 9-4 у оссна) сну 31.0 12.0
Во 0-4 у оссно) св» 10.9 4.1
Во) др ос(сно)о- осно) ств 13.6 5.7 80 0-4 осно з ос сн) 5.0 1.9
Таблиця І. 2
Реагуюча боронова кислота Маса СНУІСОз-4 3-1 Продукт Маса зв ()) маса (г) (г) сч (нОо);Вв о(сн до з)зсну 5.0 3.2 снісої 4473-4734 фр огсніосво 4.2 о (Бо) 28-47) осно існу 6.0 3.7 снсо; 4734730
У-О2 Оо(СснН»)асн 5.2 (Но) 218-43-47) осснесн) 3.4 2.8
НН сно КІСТУ ост св, 3.5 Ф
НО); о(сн.,).-о(с о; « У 212 нос) 3.7 3.6 снісо» КК ост о (сні св» 3.7 ю (но);в о -
КАТосст; ОС (СНз) з 1.8 1.5 снісог 4 3-4. 3-4 фроісніих-осісни: 02.2 м
Препарат 5 (Се)
Такі активовані складні ефіри були отримані головним чином відповідно до Методу б, детально описаного ви - ще. - с з с» (е)) -І с 50 (Че) (Ф) ко бо б5
Таблиця С
Маса (г) активований складний
Є . ефір (складний ефір 2,4,5-
Карбонова кислота Маса (3 трихлорфенілу сн. снго 3-47). соон 1.9 1.8 70 о- сн.оф 3-4 соон 4.2 4.4 (сНУ)зсНІСН.) оо 44 у соон 3.0 1.7 т 00 стсно) оче») зо 747. соон 2.2 1.3 снзісН»),о ККУ соон 5.7 5.1
С сно« У соон 4.4 3.1 (сни с(снізо 4 3-4) соон 2.3 2.6 (сюсНо) снстшОо КК. соон 1.5 0.8 сч
СсНу(СсН)О КК соон 5.3 4.8 о
С снизю47)4407у, соон 3.1 1.0 гл Ф снз(сно)вО (сно) »о- д- соон 5,6 2.3 ою зо
М
СН сНо) юю «(СНІ 0-4 )- соон 7.8 6.6 (Се)
Таблиця С (продовження) «г
Маса (г) активований складний
Карбонова кислота Маса ефір (складний ефір 2,4,5- « (г) трихлорфенілу но сю сни о (сного КО) соон 5.4 1.3 с хз син; Я сню-( У. соон 4.0 3.2 п
СН СН;Ізо «3 У соон 5.8 1.4 ть снзісн» о «СУ 9-7 соон 3.8 2.4 (е)) сна (сн»);о КК етсусоон 2.9 2.5 -І сі СНІ СНозО Пене»о 0 дстс 7 соон 2.0 1.5 с (сн3з)зсо- 3)3сО (Снгдго 4 ЮК усе соон 2.0 1.3 дв 0 Єнз(снизо сс) У соон 6.5 5.2 (Ф. Сюатеюз ню тенизо у сво 73-07 соон 4.9 5.2 ко 3 зсо сного фу сео 3-47 ссон 4.6 2.1 во 65
Таблиця ОС (продовження)
Маса (г) активований складний
Карбонова кислота Маса ефір (складний ефір 2,4.5- (г) трихлорфенілу сниссно);: м-сснг:)го 5 0-6 0) соон 3.3 1.5 «сн м-існіго-5 З ссон 3.0 2.3 сСНСнНІ)Є см У (сно -4 0-4 ф-соон 1.0 1.0 т 3.0: 0.8 сНно-М (сн) зо соон . .
С усьс м-(снию-407)-у ф-соон 7.5 7.3 ри рун 7.0 0.6 сн (СН) з -сво-5 4 фр соон 1.1 0.6 сч о
СН (СНО) -сес-й у соон 4.6 3.5 (сгапе;
СНІ (СН») в -СНяс-у у соон 1.2 0.5 Ф сн(сн); -сес-4 ф соон 11.1 13.2 ою ча
Табдиця С (продовження) (Се)
Маса (г) активований складний «
Карбонова кислота Маса ефір (склалний ефір 2.4.5- -- 2 « РЖ« Й --- --- - 2 ИЮЗВЗ« 2 2 Є З« 2 - 53453. / пШиюшюрфенім - « сжо-ф )-соон 1.5 1.5 ю «Х но с сНІіснІ)» - ССО соон в.з 13.2 и?
СНО соон вв 1.2
А . їз сНИсНІ)зо КК у ссон 3.3 4.8 (о) снз(сні).О КАК у соон . 3.0 2.5 -І 5 снзгсні)5о -4.3-4,.5-4 у соон 2.3 3.9 1 со снасно! зо (сно) 20-40 3-4 4-4 ф-соон 3.3 4.4 (снзізсо (сн) 4 9 фу соон 1.3 1.9
Приклад 1
ГФ) М-ациляція ядер циклічного пептиду т М-ацильні похідні циклічного пептиду, наведені у Таблиці 3, дивись нижче, були отримані шляхом розчинення ядра Ехінокандину В (А-30912А) (сполука за формулою ІВ, у якій кожний з В", ВЕ" та В" - це метил; кожний з В віта Хе - гідрокси, кожний з БУТ, Буг, ВУЗ та ВУЄ - гідрокси, та БК - гідрокси), та проміжних продуктів активованого складного ефіру (складного ефіру 2,4,5-трихлорфенолу), що були описані у розділі Препарат 6, у 25 - БоОмл диметилформаміду. Отриману реагуючу суміш перемішували протягом приблизно 17 - 65 годин при кімнатній температурі, а потім розчинник було видалено у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад був суспендований у ефірі, зібраний шляхом фільтрації, промитий хлористим метиленом, а потім розчинений у б метанолі або у суміші ацетон ітри л у/води 1:1 (об'єм/об'єм). Здійснюють зворотнофазову рідинну хроматографію високого тиску отриманого розчину (С18, елюент - 20 - 4095 водний ацетонітрил, що містить 0,595 одноосновного фосфату амонію (вага/об'єм); 20мл/хв; 23О0нм). Після видалення ядра АЗО912А, що не прореагувало, потрібний продукт елююється з колонки із застосуванням елюенту - водного ацетонітрилу. Частини, що містять потрібний продукт, поєднуються, а потім концентруються у вакуумі або ліофілізуються з утворенням потрібного ацильованого ядра. Можна провести аналіз продукту за допомогою зворотнофазової рідинної хроматографії високого тиску (С18, 4095 водний ацетонітрил, що містить 0,596 одноосновного фосфату амонію (вага/об'єм); 2л/хв; 23Онм) або із застосуванням мас-спектрографії (ЕАВ).
Наприклад, сполука, наведена у Таблиці ЗІЇ, дивись нижче, була отримана головним чином згідно з цим методом, з використанням 348,1г (60,2ммоль) ядра АЗОЗ912А, 26б,0г (48,2ммоль) складного ефіру 7/0. 2.4,5-трихлорфенолу І(4"-пентилокси)-1,1:4",1"-тепфеніл/)|-4-карбонової кислоти у 8,5 літрах диметилформаміду. Отримана реагуюча суміш реагувала протягом приблизно сорока восьми годин, потім була концентрована у вакуумі та очищена за допомогою рідинної хроматографії високого тиску з утворенням 18г сполуки ЗІЇ.
Мас-спектрографія (ЕАВ): 1140.5103 (М).
Сполуки А-РР (наведені далі у Таблиці 3) були отримані головним чином так, як було зазначено вище.
Но- Таб мер Мїаблиця З Рідинна при- Склад- Масспе- кромвтокна кла- В рес А зро Продукт КІрогра- високого дУ ефір фія ІНСКУ Вк снз(снг),О КК со- 5б1 1.0 235 10724 и.о8 зв « р. сно. 3-4 со- 576 1.0 294. 1052» 4.46 сч 3 (сн,,. посн(сно го «АК усео- 579 1.0 155 10862 5.75 Ге) 39 сн - (сно (снг)го 4 34 фс о- 634 1.0 359... 1130» 5.79 з(сна)о с(0)- 289 0.5 81 зо083» Б.ОВ о
ЗЕ
Сдстюо47)47рсо- 594 1.0 295 1098» 5.44 о з1зс(сН2) го с(0)- 596 1.0 270 1100» 8.15 те
ЗН (свсн ісе) сн снсто АК со- 596 1.0 359... 11002 9.13 ч зіснг)5о с(0)- 596 1.0 301 11002 10.24 3
С сного 47) со - 629 110 180. 11045» -- «
ЗК свісн,,о- - й зісн» во -(СН») о с(0,- 287 0.5 110 10822 4.52 - 3 свисн) с т) зісСні)о (снг)20 4) сіо- 593 1.0 307 10962 7.28 з» , чІМа)х; яж (те1); жк те(Ма)"; ї те1; 14 те(Бі15. щ» (22) -І с 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5
Но- Таблиця З (продовження) Рідинна тв Склад- Масспе- вишити при- пи ія ний Ядро ктрогра- а- пий . Продукт я високого тд Кк ефір АЗО912 ПТРОДУКТ фія тиску Вт --- -- 5-5 5. (мг) А (г) (мг) (БАВ) (хв)
Зм сниснурюо-(сну зо 4) сіо- 313. 0.5. 104 1124 19.04
ЗМ снисн, Я Усно У со- 579.1.0 293 1032» 6.14 70 снисн,)»о «У о со- 291 0.5 98 1088» 3.96
ЗРОстісн) го ХУ о со- 516 1.0 341 1116 11.56 зо сн - г - в міснею КК рус со) 2400 3.2 3000 1194.52131 з сю (сне) о «(сні)2о 4 ДА фон сто 1300. 1.5 2400 11945247 -- (сну со (сного 0 сно со Або 7.4 1300 1126.50251 -- 2о003Т снисти» З м-(сні оо 3-4 фс 683 1.0 384 11472» 1.92 зу «сь "нс го 9-4 фр со- 1490 2.0 116 119552 2.06
ЗМ снисн -М усно 34 р со- 1000 1,2 194. 119032» 2.41 сч 253 СУ ст-х У (сна)го-4 3-4) со- 734.09 303 1202» 2,21 і) зх СА нснию-47)А47усо- 810 1.0 230 118722 2.52 "от 1зж(каре; ях (теї); тяж тюрма); 1 те1; 11 ди(вії". б» 30 Но- й ІФ) м Таблиця 3 (продовження) ТРідинна мер Склад- Масспе- хроматогра ї- при- ний Ядро ктрогра- вето кла: І59) ефір Азов Продукт фія тиску ЕТ о лу (ме) А (і) (мо) (ЕАВ) (хв) « 35 зу «сн. м-гсною-ф 3-4 со- 150 1.0 126 12012» 3.50 32 «светр со- 596 1.0 190. 107852 5.30 «
ЗАА сНнуи(сН., -сшсЯ на д- со) 571 1.0 295 105825: 7.91
Й І Б: - . . -о с Зв стисн.х сво у с(о- 511 1.0 322 1032» 5.10 п зсес Іггапх) я "з стз(СНо) -снежс-4 у сіо- 514 1.0 287. 1034 6.14 300 стсн»; стс-К усю - 546 1.0 285. 1060» 12.48 т ЗЕБ йстеу со 501 1.0 218 100352 2.53 (е))
ЗЕЕ сю(СНо)» тес у о 534 1.0 215 1050555 7.59 -І сі 0036 454) усо- 566 1.0 81 10542 3.89 с знн ст(снгізо 4 3-4 со - 4600 7.4 1300 1126.50251 --
ЗІ освісноо 4.34 3-4 др со- 2500 3.7 5100 1140.51034--
За сниснимО «АСК усо- 3500 5.0 1400 -- іФ) . 1154.534311 ще (т-1)з3(Ма|х; як (му1); жкя пте(ща)й; ї ті; З тії, 60 65
Но- Таблиця З (продовження) Рідинна мер Склад- Масспе- мромаиев и - а-
ЖЕ во ефір АбОо Шрошкт ьо вок 11011101 МО ОАЄ мо АВ с зкк сни(сно) зо -(сно:0-4 3-4 24 ус о- 4400 6.7 6500 1170.52341 -
ЗЬьо (сн) со-існиао 4. 3-4 3 с (01- 1900 2.9 1400 1170.53615-- 0 змм снисною Кс усе 5200 6.9 1400 1142.495143..--
ЗММ о (сну со- сн») :0-4 фсвс-4 5-4 фс о -...2100 2.5 2000 1200,53361 -- 300 св (снз)зо -(сна20-4 у сяс-4 9-4 усю - 5200 65.4 1100 1194.52821..-- 9 3РР с
ГУ 1800 2.6 200 1166.47584-- усе Сус. 5 (т 1)4(мМа|ї; я (те1); "9 щте(Ма,"; Її те1і; її тя (Ці).
Приклад 2
Дидеоксицилофунгін
До суспензії 10,000г (9,71ммоль) цилофунгіну у 100мл хлористого метилену додали розчин 9бмл (602ммоль) сч ов Триетилсилану у 5Омл хлористого метилену. Потім повільно, протягом понад 15 хвилин, додавали розчин 46б,4мл (бб2ммоль) трифтороцтової кислоти у БОмл хлористого метилену. Отриманий розчин перемішували при (о) кімнатній температурі протягом приблизно двох годин, потім концентрували у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад розтерли у порошок з діетиловим ефіром, потім очистили із застосуванням зворотно-фазової рідинної хроматографії високого тиску (С18; градієнтний елюент - 10 - 2095 ацетонітрилу у воді (об'єм/об'єм); о
БООфунтів/кв. дюйм). Частини, що містять потрібну сполуку, поєднали, концентрували у вакуумі, потім ліофілізували з р діоксану з утворенням потрібної сполуки - дидеоксицилофунгіну. іс)
Вихід: 6,66бг (68,790) чн
Мас-спектрографія (РАВ) для СлоН7»М7О 15
Розрахунок: 998,5086; (се)
Фактично: 998,512. «
Ультра-фіолетовий аналіз: 75, (ЕЮН) нм (є) 202,60 (61012), 256,20 (18569).
Приклад З
Приготування дидеокси сполуки, де кожний з КК", К" та К" - це метил: кожний з ВХ та в - гідрокси, кожний « з ВУ", вуг, вуз та ВУ? -- гідрокси, та В - гідрокси, та Р» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ!
До суміші з 5г (44ммоль) сполуки за Таблицею ЗІ! та 17мл трифтороцтової кислоти у 250мл хлористого щей) с метилену додали Зб5мл триетилсилану. Коли реакція була в основному завершена, що засвідчила рідинна а хроматографія високого тиску (С18; елюент 5595 ацетонітрил; 2мл/хв; 280нм; Кт (вихідна речовина) - 4,19хв.; Кт ,» (продукт) - 6,40хв.), регулюючу суміш було концентровано у вакуумі з утворенням твердої речовини. Цю тверду речовину було суспендовано у 100мл 5095 водного ацетону, а потім розчинено шляхом регулювання рівня рН суміші приблизно до рН 7. Отриманий розчин вилили у великий об'єм води (приблизно 1л), внаслідок чого у осад г» випала тверда речовина білого кольору. Цю тверду речовину відокремили шляхом фільтрації крізь воронку з агломерованого скла, промили діетиловим ефіром, потім висушили у вакуумі при температурі 5573 з утворенням
Ф 3,718г заголовної сполуки. Воронку промили метанолом, щоб зібрати залишок твердої речовини, що був - І висушений у вакуумі з утворенням додаткових 0,154г цієї сполуки.
Вихід: 3,872г (79905) і-й Мас-спектрографія (РАВ): т/е 1108,7 (М) (Че) Рідинна хроматографія високого тиску: (елюент - 5595 ацетонітрил; 2мл/хв; 280нм): Кт - 6,43Ххв.
Приклад 4
Приготування дидеоксициклічних гексапептидів
Такі дидеокси сполуки були отримані згідно з методом, детально описаним у розділі "Приклад 3" з о використанням визначених кількостей сполуки за формулою ІС, у якій Б, Б" та В" - це метил; В ХУ та В? - гідрокси, ВУ, ву, ВЕУ та ВУ - гідрокси, та К - гідрокси, та К»о, згідно з визначенням, триетилсилан (ТЕ5) та о трифтороцтова кислота (ТЕА). 60 б5
Таблиця 4
Но- ' мер - Триє- ІТри- ду. 59 мула силан оцтова Вихід
ІС (3 (г) кисло- (г))
А ? та (г) 70 Є (Сіон! ---5475 0500 0256 0951 0095
В ЩІ
-с-ен- 0500 2417 2343 0053
С12Н25 о й во б се 0,600 263. 957 ї . 0.392 р о О- Сіон "її ю -454о- сюсн) о с-( У
Е о 2.00 9.49 95.72 147 --5-75- О- Сен 0500 350 344 0.291 с з Приклад 5 (8)
Приготування сполуки, у якій кожний з КК", К" та К" - метил; кожний з ВХ тав - гідрокси, кожний з ВУ", ву,
ВУЗ, ВУ гідрокси, Ко - етилфосфонат та К» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІЇ
А. Блокування (о)
До розчину 2,00г (1,75ммоль) сполуки за Таблицею ЗІ у 5Омл діоксану при кімнатній температурі додали 25мл (175ммоль) 2-(триметилсиліл) етанолу та р--олуолсульфокислоти (15 молярних процентів). Отримана й суміш реагувала при кімнатній температурі протягом приблизно трьох годин. Коли реакція була в основному - завершена, про що свідчила рідинна хроматографія високого тиску, вона була зупинена шляхом змішування з холодним бікарбонатом натрію у твердому стані. Отриманий продукт був профільтрований. Потрібна заголовна ї-о сполука була відокремлена від фільтрату за допомогою зворотно-фазової рідинної хроматографії високого тиску «ЧЕ (50905 ацетонітрилу/5095 води; 5Омл/хв; 280Онм).
Вихід: 807мг.
В. Утворення похідної егилфосфонату «
До холодного (072) розчину 234,1мг (0,191ммоль) заголовної сполуки за Прикладом 5А у 1Омл тетрагідрофурану краплинами додали 0,21мл (0,21О0ммоль) 1,0М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію (ІНМО5) - с у гексані. Отриману суміш перемішували протягом приблизно двадцяти хвилин, після чого краплинами додали а 24,5мкл (0,223ммоль) етилфосфонового дихлориду. Реагуючу суміш перемішували протягом приблизно 30 ,» хвилин, реакцію припинили додаванням 1мл води, отриманий продукт концентрували у вакуумі з утворенням твердої речовини білого кольору.
Вихід: 42мг. т» Рідинна хроматографія високого тиску (50905 ацетонітрилу/509о води; 5Омл/хв.; 28Онм):
КК: 1,37
Ф С. Розблокування -і До суміші 40,Омг (0,028ммоль) заголовної сполуки за Прикладом 58 додавали краплинами Зомкл (0,28ммоль) сл 50 ефірату трифтористого бору. Отримана суміш реагувала протягом приблизно 30 хвилин, потім реакцію було припинено додаванням 1,0мл води з утворенням осаду білого кольору. Суміш розтерли у порошок з діетиловим іЧе) ефіром та профільтрували, отримавши тверду речовину світло-жовтого кольору.
Вихід: 12мг.
Мас-спектрографія (РАВ): 1238,6 (М Ж 1).
Приклад 6
Ге! Приготування сполуки, у якій кожний з КК", К" та К" - метил; кожний з ВХ тав - гідрокси, кожний з ВУ", ву,
ВУЗ, вУт - гідрокси, Ко - метилфосфонат та Б» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІЇ де А. Утворення похідної метилфосфонату
Підзаголовна сполука була отримана головним чином відповідно до методу, детально описаного вище у 60 Прикладі 58, з використанням 271,1мг (0,221ммоль) заголовної сполуки Прикладу 5А, 0,24мл (0,24ммоль) 1,0М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію у гексані та 35,3мг (0,26бммоль) метилфосфонієвого дихлориду у 1Омл тетрагідрофурану, з утворенням 40мг неочищеної речовини, що використовувалася без подальшої очистки.
В. Розблокування
Підзаголовна сполука була отримана головним чином відповідно до методу, детально описаного у Прикладі бо 5С, з використанням сполуки, виділеної у Прикладі А, та ЗбБмкл (0,28ммоль) ефірат трифтористого бору з утворенням твердої речовини білого/сірого кольору.
Мас-спектрографія (РАВ): 1200,5 (М - Н2»О).
Приклад 7
Приготування сполуки, у якій кожний з КК", К" та К" - метил; кожний з ВХ тав - гідрокси, кожний з ВУ", ву,
ВУЗ, ВУ - гідрокси, Ко - фенілфосфонат та Р» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ!
А. Утворення похідної фенілфосфонату
Підзаголовну речовину було отримано в основному відповідно до методу, детально описаного у Прикладі 58, дивись вище, з використанням 359,бмг (0,294ммоль) заголовної речовини Прикладу 5А, 0,33Змл (0,32З3ммоль) 70.1,0М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію у гексані та ХОмкл фенілфосфонієвого дихлориду з утворенням 52мМг неочищеної речовини, що використовувалася без подальшої очистки.
В. Розблокування
Підзаголовна сполука була отримана в основному відповідно до методу, детально описаного у Прикладі 5С, з використанням сполуки, виділеної у Прикладі 6А, та З3б1мкл ефірату трифтористого бору з утворенням твердої 75 речовини жовтуватого кольору.
Вихід: З2мг.
Мас-спектрографія (ЕАВ): 12624 (М - Н5»О0).
Приклад 8
Приготування сполуки, у якій кожний з КК, К" та К" - метил; кожний з К Х та ВХ - водень, кожний з БУ",
КУ2, ВУЗ, ВУЯ -. гідрокси, Ко - ізопропідфосфат та Р» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІЇ
А. Ізопропілдихлорфосфат
До розчину 1,55мл (16б,бммоль) оксихлориду фосфору у 5мл тетрахлорметану додали 1,28мл (16,бммоль) ізопропанолу, під азотом, внаслідок чого температура підвищилася. Для підтримання температури у межах від 20"С до З35"С використали льодяну ванну. Суміш реагувала протягом приблизно 7 годин при кімнатній с температурі, під азотом. Отриману суміш сконцентрували у вакуумі з утворенням прозорого масла. Ге)
Вихід: 1,9г (6590).
В. Утворення похідної ізопропілфосфату
До холодного (0"С) розчину, що містить 0,5г (0,45ммоль) заголовної сполуки за Прикладом З у 1Омл тетрагідрофурану та 54мкл (0,54ммоль) триметилсиланолату літію (ГОТМ5), додали 88мг (0,5ммоль) Ме. підзаголовної сполуки за Прикладом 8А. Отриману суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин. ю
Триметилсинолат літію додавали ще до реагуючої суміші, доки рівень рН суміші став основним. Коли реакція в основному закінчилася, про що свідчила рідинна хроматографія високого тиску, реакцію припинили додаванням - води. Суміш перемішували протягом приблизно однієї години, потім концентрували у вакуумі з утворенням Ге) твердої речовини жовтого кольору. Ця тверда речовина була очищена за допомогою рідинної хроматографії 32 високого тиску (елюент 4595 ацетонітрилу/45956 води/10956 трифтороцтової кислоти (195 водний розчин)) з в утворенням твердої речовини білого кольору.
Вихід: 105мг.
Мас-спектрографія (ГАВ): 1230,4 (М). «
Приклад 9 З7З 70 Приготування сполуки, у якій кожний з КК, К" та К" - метил; кожний з К Х та ВХ - водень, кожний з БУ", с КУг, ВУЗ, ВУ - гідрокси, Ко - бутилфосфат та Б» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ! :з» А. Бутилхлорфосфат
Потрібну підзаголовну сполуку була отримано в основному відповідно до методу, детально описаного у
Прикладі 8А, з використанням 1,25мл (13,5ммоль) фосфору оксихлориду, 1г (13, 5ммоль) бутанолу у бБмл ї» тетрахлорметану з утворенням масла, що не має кольору.
Вихід: 2,3г (8990),
Ме В. Утворення похідної бутил фосфату -І Потрібну підзаголовну сполуку було отримано в основному відповідно до методу, детально описаного у
Прикладі 88, з використанням 0,5г (0,45ммоль) заголовної сполуки за Прикладом 3, триметилсиланолату літію та о 95мг (0,5О0ммоль) підзаголовної сполуки за Прикладом 9А з утворенням твердої речовини жовтого кольору. Цю
Ге тверду речовину було очищено за допомогою зворотно-фазової рідинної хроматографії високого тиску (градієнтний елюент - 4595 ацетонітрилу/4595 води/1095 (195 водної) трифтороцтової кислоти -» 5090 ацетонітрилу/4095 води/1095 (195 водної) трифтороцтової кислоти) з утворенням 126бмг потрібної сполуки.
Мас-спектрографія (ЕАВ): 12444 (М).
Приклад 10 о Приготування сполуки, у якій кожний з КК, К" та К" - метил; кожний з К Х та ВХ - водень, кожний з ВУ, о КУг, ВУЗ, ВУ -. гідрокси, Ко - метилфосфат та Б» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ!
До суміші 500мг (0,45ммоль) заголовної сполуки за Прикладом З та 0О,5мл (0,5ммоль) триметилсиланолату 60 літію у Бмл тетрагідрофурану, додали 0,075мл (0,75ммоль) метилдихлорфосфату, внаслідок чого тверда речовина розчинилася. Перебіг реакції контролювали за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент - 7095 ацетонітрилу; 2мл/хв; 28Онм), наслідком чого стало додавання додаткових 0,/мл триметилсиланолату літію та О0,02мл метилдихлорфосфату до реагуючої суміші. Коли реакція в основному завершилася, про що свідчила рідинна хроматографія високого тиску (елюент - 5095 ацетонітрилу, що містить бо 0,195 трифтороцтової кислоти; 2мл/хв.; 28Онм), потрібна сполука була виділена за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент 4095 ацетонітрилу, що містить 0,190 трифтороцтової кислоти; ЗОмл/хв;
28О0нм). Частини, що містили потрібну сполуку, поєднали та концентрували у вакуумі з утворенням 232мг заголовної сполуки (81956 очищеної за допомогою рідинної хроматографії високого тиску). Цю сполуку було очищено за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (ступінчастий градієнтний елюент --
ЗОбо -» 35905 -» 4095 ацетонітрилу, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти; ЗОмл/хв.; 280нм) з утворенням 109мг заголовної сполуки (9490 чистої).
Мас-спектрографія (РАВ): т/е 1202,6 (М).
Приклад 11
Приготування сполуки, у якій кожний з КК, К" та К" - метил; кожний з К Х та ВХ - водень, кожний з БУ", 70. ВУг2, ВУЗ, ВУ - гідрокси, Ко - гексилфосфонат та Р» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ!
До холодної (07"С) суміші 1г (0,902ммоль) заголовної сполуки за Прикладом З у бмл тетрагідрофурану, додали краплинами 1,35мл 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію у тетрагідрофурані (1,35ммоль). Після того, як отриману суміш перемішували протягом приблизно 30 хвилин, додали ЗбОмкл (1,804ммоль) гексилдихлорфосфату, реагуюча суміш нагрілася до кімнатної температури, потім додали воду. Отримана реагуюча суміш була відновлена до сухого стану у вакуумі з утворенням потрібної заголовної сполуки.
Вихід: 102мг.
Мас-спектрографія (ЕАВ):
Розрахунок: 1262,5978 (М);
Фактично: 1262,5979 (М).
Приклад 12
Приготування сполуки, у якій кожний з КК, К" та К" - метил; кожний з К Х та ВХ - водень, кожний з БУ",
КУг2, ВУЗ, ву - гідрокси, Бо - метилфосфонат та Р» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІ!
Заголовну сполуку було отримано в основному відповідно до методу, детально описаного у Прикладі 11, з су гр; використанням 221,9мг (0,200ммоль) заголовної Сполуки за Прикладом З та 0,240мл 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію у гексані (0,240ммоль) та З5мг (0,2бммоль) метилфосфонієвого дихлориду у 20мл і9) тетрагідрофурану.
Вихід: 44мг.
Мас-спектрографія (ЕАВ): 1192,2 (МІ). (о)
Приклад 13 ю
Приготування сполуки, у якій кожний з КК", К" та К" - метил; кожний з ВХ тав - гідрокси, кожний з ВУ", ву,
ВУЗ, вУт -- гідрокси, Ко - метилфосфат та Б» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІЇ ї-
А. Утворення похідної метилфосфату Ге
До холодної (0"С) суміші 40Омг (0,32ммоль) підзаголовної сполуки за Прикладом 5А та 0,Збмл (0,36 ммоль) триметилсиланолату літію (1М розчин у хлористому метилені) у Бмл тетрагідрофурану, під азотом, додали «
О,б4мл (О4ммоль) метилдихлорфосфату. Коли реакція в основному завершилася, про що свідчила рідинна хроматографія високого тиску (елюент - 8095 ацетонітрилу; 2мл/хв.; 280нм), до суміші додали декілька аліквот гідроксиду літію. Потрібну сполуку було виділено за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент - « 60905 ацетонітрилу, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти; УОмл/хв; 280нм). Частини, що містили потрібну сполуку, поєднали та концентрували у вакуумі з утворенням 129,8мг підзаголовної сполуки. З с Вихід: 3096. "з Рідинна хроматографія високого тиску (елюент 6595 ацетонітрилу, що містить 0,190 трифтороцтової кислоти; " 2мл/хв; 280нм): Кт - 4,28 хв.
В. Розблокування
До холодної (0"С) суміші 118мг (0,09ммоль) підзаголовної сполуки за Прикладом 13А у Змл хлористого о метилену додали ЗБбБмкл (0,28ммоль) ефірату трифтористого бору. Отримана суміш реагувала протягом б приблизно десяти хвилин, потім реакцію було припинено додаванням декількох краплин холодної води, внаслідок чого утворився осад білого кольору. Реагуючу суміш було сконцентровано у вакуумі з утворенням
Ш- осаду. Цей осад суспендували у діетиловому ефірі та профільтрували з утворенням твердої речовини, яку с 20 висушили у вакуумі. За допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент 5095 ацетонітрилу, що містить 196 трифтороцтової кислоти; 2мл/хв; 280нм; Кт - 3,92хв) визначили, що чистота отриманого продукту становить с 9296.
Вихід: 88мг (8096).
Мас-спектрографія (ЕАВ): 1216,4 (М - НЬО) 1256,3 (М к Ма).
ГФ) Приклад 14 кю Приготування сполуки, у якій кожний з КК", К" та К" - метил; кожний з ВХ тав - гідрокси, кожний з ВУ", ву,
ВУЗ, ВУт -- гідрокси, Ко - етилфосфат та Б» - ацильна група, наведена у Таблиці ЗІЇ
А. Утворення похідної егилфосфату 60 До холодної (0"С) суміші 40Омг (0,32ммоль) підзаголовної сполуки за Прикладом 5А та 0,Збмл (0,3бммоль) триметилсиланолату літію (1М розчин у хлористому метилені) у 5мл тетрагідрофурану, під азотом, додали 0,47мл (О04ммоль) етилдихлорфосфату. Коли реакція в основному завершилася, про що свідчила рідинна хроматографія високого тиску (елюент - 8090 ацетонітрилу; 2мл/хв.; 280нм), до суміші краплинами додали приблизно 0,5мл води. Потрібну сполуку виділили за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент - 65 60905 ацетонітрилу, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти; УОмл/хв; 280нм). Частини, що містили потрібну сполуку, поєднали та сконцентрували у вакуумі з утворенням осаду. Цей осад суспендували у діетиловому ефірі, потім профільтрували з утворенням 67,8мг твердої речовини. За допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент 65906 ацетонітрилу, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти; 2мл/хв.; 28О0нм; Кт - 5,99 хв) визначили, що чистота отриманого продукту становить 7195.
В. Розблокування
Потрібну заголовну сполуку отримали в основному відповідно до методу, детально описаного у Прикладі 138, з використанням 67,8мг підзаголовної сполуки за прикладом 14А та О,мл (0,8іммоль) ефірату трифтористого бору у хлористому метилені. За допомогою рідинної хроматографії високого тиску (елюент 5090 /о ацетонітрилу, що містить 0,196 трифтороцтової кислоти; 2мл/хв; 280нм; Кт - 5,85хв) визначили, що чистота отриманого продукту становить 89905.
Вихід: 51мг.
Мас-спектрографія (РАВ): 12303 (М - Н2»О).
Сполуки за формулою | мають кращі якості порівняно з раніше відомими протигрибковими сполуками 7/5 М-ацильованих циклічних пептидів. Наприклад, ці сполуки мають підвищену оральну біологічну доступність, що важливо для системних протигрибкових препаратів. Крім того, цим сполукам властиві підвищена протигрибкова активність та розчинність у воді у порівнянні з відомими сполуками.
Сполуки за формулою | мають протигрибкову та протипаразитну дію. Наприклад, сполуки за формулою перешкоджають росту різних інфекційних грибків, у тому числі Сапаїда зрр., таких як С. аїрісапв. С. 2о рагарзйовіз, С. Кгизеі, С. аїабгайа. або С. | горісаїйв. С. Ізйапіа!: о Тогшориз оврр., таких як Т. аіаргайа. Азрегаційи85 взрр., таких як А. їштідайв: Нівіоріазта зрр. таких як Н. сарзшайшт: Стгиріососсив зрр., таких як С. пеоїогтапе: Віавіотусевз взрр., таких як В. дегтаїйіаів: ЕРивзагішт зрр., Тгіспорпуюп зрр.
РзецйдоїІезснпегіа Боудаії. Соссідіоідевз іттійів. Зрогоїнгіх зсПпепскії та інших.
Протигрибкову активність досліджуваної сполуки визначають іп мйго шляхом отримання мінімальної сч інгібуючої концентрації (МІС) сполуки за допомогою стандартних тестів розведення у агарі або дискової дифузії. Потім сполука досліджується іп мімо (на мишах) з метою визначення ефективної дози досліджуваної і) сполуки для боротьби з системною грибковою інфекцією.
Відповідно, досліджено протигрибкову активність проти грибка Сападіада аїірісапз такі сполуки: (22) зо ю к нини жиє Ка зв «
В во ч 4 З с и?
Крім того, ефективна доза таких сполук для боротьби з системною грибковою інфекцією (Сапаїда аїбісапв) була досліджена іп мімо (на мишах). щ»
Ф
- я. в ввів с вода ов щі ю 60
Крім того, пропоновані сполуки також перешкоджають росту організмів, що викликають умовно-патогенні захворювання у осіб з пригніченим імунітетом.
Наприклад, пропоновані сполуки перешкоджають ріст Рпеитосувзіїв сагіпії, організму, що спричиняє пневмоцистоз (РСР) у хворих на СНІД та інших пацієнтів, що страждають на імунодефіцит. До інших 65 найпростіших, росту яких перешкоджають сполуки формули І належать Ріазтоаійт згрр., І еізптапіа зрр.,
Тгупапозота зрр., Сгуріозрогідішт зврр., двозрога зрр., Смусіозрога зрр., Тгіспотопавз взрр., Місгозрогідіовів зрр. та інші.
Сполуки за формулою І є активними як іп міїго, так і іп мімо та можуть використовуватися для боротьби як із системними грибковими інфекціями, так і з шкірними грибковими інфекціями. Відповідно, пропонується метод перешкодження діяльності грибків, що передбачає контакт сполуки за формулою | або її фармацевтичне прийнятні солі, з грибком. Метод, якому віддається перевага, передбачає перешкодження діяльності грибків
Сапаїда аІрбісапз або Азрегойив Титідайєйв. Крім того, пропонується метод лікування грибкової інфекції, що полягає у призначенні ефективної дози сполуки за формулою І або її фармацевтичне прийнятної солі носієві у разі необхідності такого лікування. Метод, якому віддається перевага, передбачає лікування інфекції, 7/0 викликаної грибками Сапаїда аіІрісапз або АзрегойШиз Титідайів.
Стосовно протигрибкової діяльності, термін "ефективна доза" означає кількість пропонованої сполуки, що здатна перешкодити діяльності грибка. Призначувана доза може бути різною, в залежності від таких факторів як природа та інтенсивність інфекції, вік та загальній стан здоров'я носія та переносимість носієм протигрибкового препарату. Схеми прийому конкретної дози також можуть бути різними в залежності від цих 7/5 факторів. Препарат може призначатися однією дозою раз на день або декількома дозами протягом дня. Прийом препарату може тривати від приблизно 2 - З днів до 2 - З тижнів або довше. Звичайно денна доза (призначувана одноразово або декілька разів на день) містить приблизно від 0,01мг/кг до 10Омг/кг ваги тіла активної сполуки за цим винаходом. Загальна перевага віддається дозам від 0,1мг/кг до бОмг/кг, оптимально від 2,5мг/кг до 4Омг/кг.
Крім того, пропонуються фармацевтичні препарати, що можуть використовуватися для введення пропонованих протигрибкових препаратів Відповідно, пропонується також фармацевтичний препарат, що містить один чи більше фармацевтичне прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів та сполуку за формулою І. Активний інгредієнт у таких препаратах становить від 0,195 до 99,995 ваги препарату, частіше приблизно від 1095 до 3095 його ваги. Термін "фармацевтичне прийнятний" означає, що носій, розбавлювач або с об наповнювач сумісний з іншими інгредієнтами препарату та не шкідливий для пацієнта.
Сполука за формулою | може вводитися парентерально, наприклад, шляхом внутрішньо-м'язових, підшкірних і) або інтраперитонеальних ін'єкцій, а також у вигляді назальних або оральних препаратів. Крім цього, сполука за формулою І може накладатися місцеве при шкірних інфекціях.
Для парентерального введення препарат містить сполуку за формулою | та фізіологічне прийнятний Ге! зо розріджувач, такий як деіонізована вода, фізіологічний розчин, 595 розчин глюкози та інші загальновживані розріджувачі. Препарат може містити розчинник, такий як поліетиленгліколь або пропіленгліколь або інші відомі о розчинники. Такі препарати можуть виготовлятися у стерильних ампулах, у яких містяться протигрибкова М сполука та наповнювач у вигляді сухого або ліофілізованого порошку. Перед вживанням додається фізіологічне прийнятний розбавлювач, розчин відбирають шприцом для введення пацієнту. ісе)
Ці фармацевтичні сполуки виготовляють відомими способами, використовуючи відомі та легкодоступні «Е інгредієнти. При виготовленні пропонованих сполук активний інгредієнт попередньо змішується з носієм, або розводиться носієм, або його поміщують у оболонку з носія, що може мати вигляд капсули, пакетика, паперової або іншої упаковки. Коли носій виконує функцію розбавлювача, він може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, що може виступати розчинником, наповнювачем або середовищем для активного інгредієнта. Так, « сполуки можуть мати вигляд таблеток, пігулок, порошків, пакетиків, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, з с емульсій, розчинів, сиропів, аерозолей (як тверда речовина або у рідкому середовищі), мазей, що містять, . наприклад, до 1095 активної сполуки (за вагою), тверді та м'які желатинові капсули, супозиторії, стерильні и?» розчини для ін'єкцій, порошки у стерильних упаковках та інші.
Для перорального прийому протигрибковою сполукою наповнюють желатинові капсули або надають їй форми таблеток. Такі таблетки можуть також містити зв'язуючу речовину, диспергатор або інші наповнювачі, їх придатні для виготовлення таблеток відповідних розмірів з метою дозування протигрибкової сполуки за формулою І. Для призначення препарату дітям та людям похилого віку, він може мати вигляд ароматизованої
Ме, рідкої суспензії, розчину або емульсії. Для перорального прийому перевага віддається препарату, до складу -І якого входять лінолева кислота, кремофор КН-6О та вода, бажано у об'ємному співвідношенні 895 лінолевої 5ор Кислоти, 590 кремофору КН-60, 8795 стерильної води та сполука за формулою І у кількості приблизно від 2,5 до о 4Омг/мл.
Ге) Для місцевого використання протигрибкова сполука може мати вигляд сухого порошку для нанесення на поверхню шкіри або мати вигляд рідини, що містить солюбілізуючу водну або безводну рідину, наприклад, спирт або гліколь.
Далі наводяться приклади, що ілюструють винахід і ні в якій мірі не обмежують його обсягу. Термін "активний інгредієнт" означає сполуку за формулою І або її фармацевтичне прийнятну сіль.
Ф) Форма препарату 1 ка Тверді желатинові капсули виготовляються з використанням таких інгредієнтів: во Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 250
Крохмаль, висушений 200
Стеарат магнію 10
Всього 46бОмг 65 Форма препарату 2
Таблетки виготовляються з використанням таких інгредієнтів:
Кількість (мг/таблетку)
Активний інгредієнт 250
Целюлоза, мікрокристалічна 400
Двоокис кремнію, фумигований 10
Стеаринова кислота Б
Всього ббБмг й .
Компоненти змішуються та пресуються з утворенням таблеток, вага кожної з яких 66б5мг.
Форма препарату З
Готується аерозольний розчин, до складу якого входять такі компоненти:
Вага
Активний інгредієнт 0,25
Метанол 25,75
Пропелент 22(хлордифторметан) 74,00
Всього 100,00
Активна сполука змішується з етанолом, суміш додається до частини пропеленту 22, охолоджується до -307"С та поміщується до пристрою для наповнення. Потрібна кількість потім подається у контейнер з нержавіючої сталі та розбавляється залишком пропеленту. Потім до контейнера прикріплюють клапан.
Форма препарату 4 зв Таблетки, кожна з яких містить бОмг активного інгредієнту, виготовляються таким чином: с
Активний інгредієнт бОмг о
Крохмаль 45мг
Мікрокристалічна целюлоза З5Бмг
Полівінілпіролідон (у вигляді 1095-го розчину у воді) /4Амг Ме)
Карбоксиметилнатрієвий крохмаль 4,5мг ю
Стеарат магнію 0,5мг
Тальк 1мг ї-
Всього 150мг (се)
Зо Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу просіюють крізь сито Мо 45 меш та ретельно перемішують. -
Водний розчин, що містить Полівінілпіролідон змішують з отриманим порошком. Суміш потім просіюють крізь сито Мо 14 меш. Гранули, виготовлені таким шляхом висушують при температурі 507С та просіюють крізь сито Мо 18 меш. Карбоксиметилнатрієвий крохмаль, стеарат магнезії та тальк, попередньо просіяні крізь сито Мо 60 меш, « додають до гранул, та після змішування пресують за допомогою пристрою для виготовлення таблеток.
Отримують таблетки, вага кожної з яких 150Омг. З с Форма препарату 5 "» Капсули, кожна з яких містить 8Омг активного інгредієнту, виготовляються таким чином: п
Активний інгредієнт 8Омг
Крохмаль 59мг т» Мікрокристалічна целюлоза 59мг б Стеарат магнію /-2мг
Всього 200мг -І
Активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнезії змішують, просіюють крізь сито Мо 45 меш та і-й заповнюють сумішшю капсули з твердого желатину кількостями по 200мг. (Че) Форма препарату 6
Супозиторії, кожний з яких містить 225мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Активний інгредієнт 225мг
Насичені гліцериди жирних кислот 2000мг (Ф, Всього 2225мМг ко
Активний інгредієнт просіюють крізь сито Мо 60 меш та суспендують у насичених гліцеридах жирних кислот, бо попередньо розплавлених при найнижчій необхідній температурі. Потім суміш переливають у форму для утворення супозиторіїв місткістю 2г та залишають для охолодження.
Форма препарату 7
Суспензії, кожна з яких містить 5Омг активного інгредієнту на дозу 5мл, виготовляються таким чином:
Активний інгредієнт Бомг бо Карбоксиметилнатрієва целюлоза Бомг
Сироп 1,25мл
Розчин бензойної кислоти О1Омл
Ароматизатор за потребою
Забарвлював за потребою
Дистильована вода до всього Бмл
Активний інгредієнт просіюють крізь сито Мо 45 меш та змішують з карбоксиметилнатрієвою целюлозою та сиропом, отримуючи однорідну пасту. Розчин бензойної кислоти, ароматизатор та забарвлювач розводять /л Частиною води та додають, помішуючи. Потім додається кількість води, достатня для отримання необхідного об'єму.
Форма препарату 8
Препарат для внутрішньовенного введення може виготовлятися таким чином:
Активний інгредієнт 100мг
Ізотонічній розчин 100О0мг
Розчин вищезазначених інгредієнтів звичайно вводять пацієнту внутрішньовенно з швидкістю їмл за хвилину.
Даний винахід також пропонує метод лікування пневмоцистозу або запобігання його розвитку у носіїв, чутливих до пневмоцистозу, що полягає у призначенні ефективної дози сполуки за формулою ! або її фармацевтичне прийнятної солі носієві у разі необхідності такого лікування. Сполуки за формулою | можуть вживатися профілактично з метою запобігання розвитку інфекції, що викликається організмом Рпеийтосузіїв сагіпі. або вони можуть використовуватися для лікування носія, інфікованого Рпештосувіїв сагіпі. Сполука за формулою | може вводитися парентерально, с наприклад, за допомогою внутрішньом'язових, внутрішньовенних, або інтраперитонеальних ін'єкцій, перорально (3 чи шляхом безпосереднього вдихання у повітряні протоки легенів. Перевага віддається інгаляціям аегрозольним препаратом сполуки за формулою |.
Стосовно протипаразитичної діяльності, термін "ефективна доза" означає кількість сполуки за винаходом, здатну перешкодити діяльності паразитів. Ефективна доза сполуки за формулою | становить приблизно від о
Змг/кг ваги тіла пацієнта до 1О0Омг/кг. Призначувана доза може вживатися раз на день або декілька разів, ю наприклад, два, три або чотири рази на день за схемою лікування. Кількість індивідуальних доз, спосіб вживання, частота прийому препарату та термін лікування можуть бути різними залежно від таких факторів, як - інтенсивність та поширеність інфекції, вік та загальний стан здоров'я пацієнта, реакція пацієнта на лікування Ге) та переносимість ним ліків. Відомо, що пневмоцистоз у хворих на СНІД майже не піддається лікуванню, що 3о зумовлено природою інфекції. Наприклад, при складних, запущених інфекціях просвітна поверхня дихальних З шляхів забивається ураженою речовиною, і у тканинах легенів відбувається активний розвиток паразитів.
Пацієнт з прогресуючою інфекцією потребує, відповідно, більших доз протягом довшого періоду. | навпаки, пацієнти з імунодефіцитом, що не мають складних інфекцій, та сприйнятливі до пневмоцистозу, можуть « лікуватися меншими профілактичними - дозами, які приймаються рідше. - ц
Claims (10)
1. Сполука за формулою І: ЧК» (о) -і 1 іЧе) іме) 60 б5 у1 ' К Ге) хі н в" Ме Во М Нови о М др-т НЯ в " о Кк он МН ! он н М 5) й (в) (в) « дх2 ВУ ВУЗ Во : де: с К - водень, метил або МНЬС(О)СН».; о КЕ" та КК" - незалежно один від одного метил або водень; ВХ, в'є, ВУ, ВУг, ВУЗ та БУ! - незалежно один від одного гідрокси або водень; Ко - група за формулою ; (о) о о- Кк Щй ше зи ОН (о;
35 . , ! ! - г - Сі-Св алкіл, С--Св алкокси, р-галоген-феніл, р-нітрофеніл, фенокси, бензил, /р-галоген-бензил, або р-нітробензил; І) Ко - група за формулою « І: ; рА - с «ше ; у 7 ит де: А) г3- С1-С1» алкіл, С1-Св алкокси або хіноліл; Вугз - це -О4СНо)нО-(СНо)пір-О-(С1-С2 алкіл); ве т та п незалежно один від одного 2, З або 4; б р - Об або 1; або С) газ - це -Х-(С4-С.» алкіл); - У - це-С-С або -«СНАСН-; або 10700000 0)гз-це-О(СНДжо, а -2, З або 4; со о - це С7-С.30 біциклоалкіл або С7-С.4у трициклоалкіл; або І) К» - група за формулою Кк ' о --7 ко де: 60 7 --0-,-с-6-, -СНеСН-, -СНо-СН»е-, -СН»-, або зв'язок; А) К, - це водень, С.4-С425 алкіл, С4--С1» заміщений алкіл, Со-С4» алкеніл, С»-С4о» заміщений алкеніл, Со-С12 алкініл, Со-Сіо заміщений алкініл, С.і-Сіо алкокси, С3-Сіо»о циклоалкіл, С7-Сіу біциклоалкіл, С7-С44 трициклоалкіл, С3-С4» циклоалкокси, нафтил, піридил, тієніл, бензотієніл, хіноліл або феніл; або В) Ку; - феніл, заміщений аміногрупой, С.-Сіюо алкілтіо, галоген, С.--Сіо алкіл, Со-Сіо алкеніл, бо Со-Сіо алкініл, С4-С4» заміщений алкіл, С»о-С1» заміщений алкеніл, С»-С4о заміщений алкініл, Сі--Сіо алкокси,
трифторметил, феніл, заміщений феніл, або феніл, заміщений групою за формулою -0-4СНо)тО-(СНо)пір-О-(С1-С.2 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або С) Кк, - С4-Сі» алкокси, заміщений галогеном, С3-С4» циклоалкіл, С7-С.о біциклоалкіл, С7-С44 трициклоалкіл, 00 С1-Св алкокси, С2-С12 алкініл, аміно, С4-Су; алкіламіно, ди(С4-Су алкіл)аміно, формамідо, С2о-С12 алканоїламіно, або феніл, заміщений групою за формулою -О-(СНо)т-(О-(СНо)пІр-О-(С4-Сі2 алкіл) де т, п та р - як зазначено вище; або 0) Ру - це -О-(СНо)гМІ-Вв; г- це 2, З або 4; 70 МУ - це піролідино, піперидино або піперацино; Кб - це водень, С4-С1» алкіл, С3-С1» циклоалкіл, бензил або С3-С4» циклоалкілметил, або Е) Ву - це-М!-Вб; У - це -С--С- або -СНА-СН-; Кв - це С3-С42 циклоалкіл, С7-С1у біциклоалкіл, С7-С1і4 трициклоалкіл, С3-С4іо циклоалкеніл, нафтил, бензотіазоліл, тієніл, інданіл, флуореніл, або феніл, заміщений С.4-С42 алкілтіо, Се-С4» алкеніл, Со-С1» алкініл, галоген(С 4-Св алкокси) або група за формулою -О-(СНо)-У/-Кв, де г, МУ та Кб» - як зазначено вище; або Кб - це феніл, заміщений групою за формулою -О-(СН2о)т-(О-(СНо)пІр-О-(С4-С12 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище; або Е) Ку - С4-С45» алкокси, заміщений групою за формулою -МНОС(О)К»; КУ - Сі-Св алкокси, або феніл(С--Св алкокси); або ПІ) К» - група за формулою о Н - сч о. де: б 28 - сС.-Сі2 алкокси або група за формулою -04СНо)тТО-СНо)Ір-О-(21-С12 алкіл), де т, п та р - як о зазначено вище; або ІМ) ЕК» - група за формулою рч- (Се) (9) ря - - ' "АВ з с 5 70. я ААДІ лев -І яв с ,; с о є - Сі-Сі» алкіл) 5-5) або о о сн ; Кк 60 їй де: ХУ та Ке - якзазначено вище; Ко - це феніл, С.-С.» алкіл, або С.-С15» алкокси; або М) Б» - нафтоїл, заміщений К,, де Ку, як зазначено вище; бо або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, у якій: К, К" та К", кожний, - метил; ВУ, ВУ2, ВУЗ, ВУХ, кожний, - гідрокси; ВХ та 2, кожний, - це водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 2, у якій: Р» - група за формулою 70 г. тт Ф ше (о сита Ва 2 де: 7 - -С-.б-, або зв'язок; А) Ку - водень, С2о-С.1» алкініл, Се-С1» заміщений алкініл, С4-С1» алкокси, Сз3-С12 циклоалкокси, або феніл; або В) Ку - феніл, заміщений С.-С.4» алкокси, або група за формулою -О-(СН»)»-О-( С1-Св алкіл); або С) Кк, - С.-С35 алкокси, заміщений С3-С1о5 циклоалкілом, С7-С44 трициклоалкіл, Сі-Св алкокси, аміно, ди(С4-Су алкіл)аміно, формамідо, або феніл, заміщений групою за формулою -О-(СН»)»-О-( С1-Св алкіл); або 720 О) Ру - це -О-(СНо)Му-Вв; г-2 або 3; МУ - піперидино; Кб - це водень, С4-С.1» алкіл, С4-С1ю» циклоалкіл, бензил або С3-С4» циклоалкілметил, або Е) Ва - це -У7-Ве; сч У - це-Сс--б.-; о Кв - феніл, заміщений С.4-С.4» алкілтіо, Се-С4» алкеніл, Со-С.4» алкініл, галоген(С4-Св алкокси); або Кв - феніл, заміщений групою за формулою -О-(СНо)-У/-Кв, де г, МУ та Кб - як зазначено вище; або Кв - феніл, заміщений групою за формулою -О-(СН»)»-О-(С4-Св алкіл); Ге! зо Е) Ку - С4-С45» алкокси, заміщений групою за формулою -МНОС(О)К»; КУ - С4-Св алкокси, або феніл(С-4-Св алкокси); або о її фбармацевтично прийнятна сіль. М
4. Сполука за п. З, у якій К 4 - Сі-С. алкіл, С--С, алкокси, феніл, р-хлор-феніл, Д-бром-феніл, або р-нітро-феніл, бензил, р-хлор-бензил, р-бром -бензил, або р-нітро-бензил; ісе) або їх фармацевтично прийнятна сіль. «Е
5. Сполука за формулою 4, у якій К. - метил, етил, метокси, етокси, феніл, бензил; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 5, у якій 2 - зв'язок; Ку - феніл, заміщений /л-пентокси; а Кі - метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. «
7. Фармацевтичний препарат, до складу якого входять сполука за формулою | або її фармацевтично з с прийнятна сіль за пп. 1-6, з'єднана з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розбавлювачами чи наповнювачами. ;»
8. Сполука за формулою І або її фармацевтично прийнятна сіль за пп. 1-6, призначена для застосування як фармацевтичний препарат.
9. Метод лікування грибкової інфекції у ссавців, що полягає у введенні такому ссавцеві сполуки за їх формулою І, або її фармацевтично прийнятної солі за пп. 1-6.
10. Процес виготовлення сполуки за формулою | або її фармацевтично прийнятної солі за пп. 1-6, що Ме, складається з реакції сполуки за формулою ІС - вухї о нхі1 н ' с ве М-во М те) НОВ но р ще ху ик КЕ он Мн он н М о о і (о з во що ве 60 154 де: В", В", В", ВМ, В'Є, ВУ", ВУЗ, ВУЄ та р» - за п. 1; бо з заміщеною С.--Св оалкіл фосфорною кислотою, фенілфосфорною кислотою, заміщеним С.-Св,
алкілфосфатом або фенілфосфатом; з утворенням потім, у разі потреби, її фармацевтично прийнятної солі.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о
(22) ю ча (Се) « - с ;»
щ» (22) -І с 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41834195A | 1995-04-07 | 1995-04-07 | |
| PCT/US1996/004543 WO1996031228A1 (en) | 1995-04-07 | 1996-04-03 | Cyclic peptide antifungal agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46759C2 true UA46759C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=23657711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97104915A UA46759C2 (uk) | 1995-04-07 | 1996-04-03 | Циклічні пептиди та фармакологічний препарат на їх основі для лікування грибкових інфекцій, спосіб лікування та спосіб виготовлення циклічних пептидів |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5646111A (uk) |
| EP (1) | EP0736541B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11504005A (uk) |
| KR (1) | KR19980703646A (uk) |
| CN (1) | CN1185739A (uk) |
| AR (2) | AR004170A1 (uk) |
| AT (1) | ATE228535T1 (uk) |
| AU (1) | AU702841B2 (uk) |
| BR (1) | BR9604906A (uk) |
| CA (1) | CA2217048A1 (uk) |
| CO (1) | CO4700480A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291702B6 (uk) |
| DE (1) | DE69624966T2 (uk) |
| EA (1) | EA000464B1 (uk) |
| ES (1) | ES2187617T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9800809A3 (uk) |
| IL (1) | IL117749A (uk) |
| IN (1) | IN181897B (uk) |
| MX (1) | MX9707611A (uk) |
| MY (1) | MY132116A (uk) |
| NO (1) | NO974562L (uk) |
| NZ (1) | NZ305735A (uk) |
| PE (1) | PE39097A1 (uk) |
| PL (1) | PL322821A1 (uk) |
| TR (1) | TR199701122T1 (uk) |
| UA (1) | UA46759C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996031228A1 (uk) |
| YU (1) | YU22496A (uk) |
| ZA (1) | ZA962598B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6384013B1 (en) | 1992-03-19 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6743777B1 (en) * | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5965525A (en) * | 1992-03-19 | 1999-10-12 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| CA2244238A1 (en) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| CA2301184A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| AU2003200556B2 (en) * | 1997-12-10 | 2005-12-01 | Novexel | Echinocandin derivative and their preparation method |
| FR2784993B1 (fr) * | 1998-10-26 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| US6323176B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-11-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| MA26663A1 (fr) | 1998-07-23 | 2004-12-20 | Hoffmann La Roche | Nouvelles aerothricines et leurs applications antifongiques |
| WO2000011023A2 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Eli Lilly And Company | Ring modified cyclic peptide analogs |
| DK1137663T3 (da) | 1998-12-09 | 2007-01-08 | Lilly Co Eli | Oprensning af Echinocandin-cyclopeptidforbindelser |
| CN1345230A (zh) | 1999-03-03 | 2002-04-17 | 伊莱利利公司 | 口服ecb药物制剂和药物组合物的制备方法 |
| KR20020002476A (ko) | 1999-03-03 | 2002-01-09 | 피터 지. 스트링거 | 결정질 에키노칸딘 암모늄염의 형성 및 음이온 교환 |
| BR0008712A (pt) | 1999-03-03 | 2001-12-26 | Lilly Co Eli | Complexos equinocandina/carboidrato |
| CN100335122C (zh) * | 1999-03-03 | 2007-09-05 | 伊莱利利公司 | 含有成胶束表面活性剂的棘白菌素药物制剂 |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| ES2240394T3 (es) | 2000-01-17 | 2005-10-16 | Basilea Pharmaceutica Ag | Analogos de aerotricina, su preparacion y uso. |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| CN103570530B (zh) * | 2012-07-26 | 2016-08-10 | 鲁南新时代生物技术有限公司 | 一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法 |
| CN104003895B (zh) * | 2014-05-29 | 2016-02-24 | 黑龙江大学 | 一种钯催化的串联反应合成三联苯类化合物的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4320052A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4293488A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912B nucleus |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| GB2241956A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| US5310726A (en) * | 1990-03-19 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide compounds |
| IL97347A0 (en) * | 1990-03-19 | 1992-05-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them |
| US5049546A (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agents |
| US5386009A (en) * | 1990-03-19 | 1995-01-31 | Merck & Co. Inc. | Lipopeptide derivatives |
| US5330973A (en) * | 1990-03-19 | 1994-07-19 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
| IE910892A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide compounds |
| IL98506A (en) * | 1990-06-18 | 1996-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptides, of antibiotics, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0486011A3 (en) * | 1990-11-16 | 1992-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii |
| US5369093A (en) * | 1991-03-15 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
| US5233023A (en) * | 1991-07-30 | 1993-08-03 | Merck & Co., Inc. | Process for phosphate ester compounds of certain cyclohexapeptides |
| IL105048A (en) * | 1992-03-19 | 2001-06-14 | Eli Lilly And Company U S | Antifungal substances of the cyclic peptide type and a process for their preparation |
-
1996
- 1996-03-07 US US08/612,208 patent/US5646111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-01 IL IL11774996A patent/IL117749A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 PE PE1996000229A patent/PE39097A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-01 ZA ZA9602598A patent/ZA962598B/xx unknown
- 1996-04-02 IN IN591CA1996 patent/IN181897B/en unknown
- 1996-04-03 EP EP96302362A patent/EP0736541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 EA EA199700307A patent/EA000464B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 ES ES96302362T patent/ES2187617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 AU AU53834/96A patent/AU702841B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 AT AT96302362T patent/ATE228535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 KR KR1019970707045A patent/KR19980703646A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 CO CO96016384A patent/CO4700480A1/es unknown
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004543 patent/WO1996031228A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 UA UA97104915A patent/UA46759C2/uk unknown
- 1996-04-03 CN CN96194199A patent/CN1185739A/zh active Pending
- 1996-04-03 BR BR9604906A patent/BR9604906A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 MX MX9707611A patent/MX9707611A/es unknown
- 1996-04-03 AR ARP960102058A patent/AR004170A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 HU HU9800809A patent/HUP9800809A3/hu unknown
- 1996-04-03 CZ CZ19973102A patent/CZ291702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 PL PL96322821A patent/PL322821A1/xx unknown
- 1996-04-03 NZ NZ305735A patent/NZ305735A/xx unknown
- 1996-04-03 AR ARP960102057A patent/AR002731A1/es unknown
- 1996-04-03 JP JP8530439A patent/JPH11504005A/ja not_active Ceased
- 1996-04-03 DE DE69624966T patent/DE69624966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CA CA002217048A patent/CA2217048A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-03 TR TR97/01122T patent/TR199701122T1/xx unknown
- 1996-04-05 YU YU22496A patent/YU22496A/sh unknown
- 1996-04-06 MY MYPI96001310A patent/MY132116A/en unknown
-
1997
- 1997-10-02 NO NO974562A patent/NO974562L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46759C2 (uk) | Циклічні пептиди та фармакологічний препарат на їх основі для лікування грибкових інфекцій, спосіб лікування та спосіб виготовлення циклічних пептидів | |
| CA2091663C (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| US6043341A (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| ES2201154T3 (es) | Agentes antifungicos peptidicos ciclicos. | |
| US5965525A (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| EP0744407B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| US6384013B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| EP0757058B1 (en) | Cyclic peptide anti-fungal agents | |
| AU2016205187B2 (en) | Concise synthesis of urea derivatives of amphotericin B | |
| JPH11505846A (ja) | 環状ペプチド抗真菌薬 | |
| JPH11505847A (ja) | 環状ペプチド抗真菌剤 | |
| EP2303916B1 (en) | Method for producing intermediates for the production of novel macrocycles that are inhibitors of the proteasomic degradation of p27, such as argyrin and derivatives thereof, and uses of said macrocycles | |
| US6743777B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| WO2000035944A1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| JP2001503015A (ja) | 環状ペプチド抗真菌剤 |