ES2201154T3 - Agentes antifungicos peptidicos ciclicos. - Google Patents
Agentes antifungicos peptidicos ciclicos.Info
- Publication number
- ES2201154T3 ES2201154T3 ES96303602T ES96303602T ES2201154T3 ES 2201154 T3 ES2201154 T3 ES 2201154T3 ES 96303602 T ES96303602 T ES 96303602T ES 96303602 T ES96303602 T ES 96303602T ES 2201154 T3 ES2201154 T3 ES 2201154T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- formula
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
SE PROPORCIONAN FORMULACIONES FARMACEUTICAS Y METODOS PARA LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD FUNGAL Y PARASITARIA UTILIZANDO UN COMPUESTO DE **FORMULA** EN DONDE: R'' ES HIDROGENO, METILO O -CH2-C(O)NH2-; R" Y R"'' SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O METILO; Rx1 ES ALQUILO C1--C6-, BENCILO, (CH2-)2-SI(CH3-)3-, -CH2-CH=CH2-, CH2-CHOHCH2-OH, -(CH2-)A-COOH, (CH2-)B-NRz1-Rz2, (CH2-)C-POR Rz3-Rz4 O [(CH2-)2-O]D-ALQUILO (C1--C6-); A, B Y C SON INDEPENDIENTEMENTE 1, 2, 3, 4, 5 O 6; Rz1 Y Rz2 SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO C1--C6-, O Rz1- Y Rz2 SE COMBINAN PARA FORMAR -CH2-(CH2-)E-CH2--; Rz3 Y Rz4 SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROXI O ALCOXI C1--C6-; D ES 1 O 2: E ES 1,2 O 3; Rx2, Ry1, Ry2, Ry3 Y Ry4 SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROXI O HIDROGENO; R0- ES HIDROXI, -OP(O)(OH)2- O UN GRUPO DE LAS FORMULAS: R1- ES ALQUILO C1--C6-, FENILO, P-HALO-FENILO, PNITROFENILO, BENCILO, P-HALO-BENCILO O P-NITRO-BENCILO; Y R2- ES UNA CADENA LATERAL ACILO COMO SE DEFINE AQUI MENCIONADO.
Description
Agentes antifúngicos peptídicos cíclicos.
Esta invención se refiere a compuestos de péptido
cíclico semisintético que son útiles como agentes antifúngicos y
antiparasitarios y que tienen estabilidad y solubilidad en agua
mejoradas. En particular, se refiere a derivados de la clase
equinocandina de péptidos cíclicos; a métodos para tratar
infecciones fúngicas y parasitarias, y a formulaciones útiles en
los métodos,
Se describen agentes antifúngicos de péptidos
cíclicos de este tipo general en el documento
EP-A-0561639. El documento WO
94/25048 describe compuestos de ciclohexapeptidilamina.
Los compuestos proporcionados por esta invención
son compuestos semisintéticos derivados de péptidos cíclicos que se
producen cultivando varios microorganismos. Se conocen en la
técnica varios péptidos cíclicos que incluyen equinocandina B
(A30912A), aculeacina, mulundocandina, esporofungina y
S31794/F1.
En general, estos péptidos cíclicos pueden estar
estructuralmente caracterizados por un núcleo de hexapéptido
cíclico (o núcleo) con un grupo amino acilado sobre uno de los
aminoácidos del núcleo. El grupo aminoácido está típicamente acilado
con un grupo ácido graso que forma una ramificación fuera del
núcleo. Por ejemplo, la equinocandina B tiene una ramificación de
linoleoilo mientras que la aculeacina tiene una ramificación de
palmitoilo.
Las ramificaciones de ácido graso se pueden
retirar del núcleo del péptido cíclico para proporcionar un núcleo
amino (por ejemplo, un compuesto de fórmula I, a continuación, en la
que R_{2} es hidrógeno). El grupo amino se puede a continuación
re-acilar para proporcionar compuestos
semisintéticos tales como los reivindicados en la presente
solicitud.
El núcleo de equinocandina B ha sido
re-acilado con ciertos restos de ramificación de
origen no natural para proporcionar varios agentes antifúngicos
(véase, Debono, patente de EE.UU. Ser. No. 4.293.489). Entre tales
agentes antifúngicos está la cilofungina que está representada por
un compuesto de fórmula I en la que R', R'' y R''' son metilo;
R^{x1} es hidrógeno, R^{x2}, R^{y1}, R^{y2}, R^{y3},
R^{y4} y R_{0} es hidroxi y R_{2} es
p-(octiloxi)benzoilo.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I:
en la
que
R' es hidrógeno, metilo o
-CH_{2}C(O)NH_{2};
R'' y R''' son independientemente hidrógeno o
metilo;
R^{x1} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, bencilo,
-(CH_{2})_{2}Si(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-(CH_{2})_{a}COOH,
\hbox{-(CH _{2} ) _{b} } NR^{z1}R^{z2}, -
(CH_{2})_{c}POR^{z3}R^{z4} o
-[(CH_{2})_{2}O]_{d}-alquilo de
C_{1}-C_{6};
a, b y c son independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó
6;
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, o R^{z1} y
R^{z2} se combinan para formar
\hbox{-CH _{2} (CH _{2} ) _{e} }
CH_{2}-;
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidroxi, o alcoxi de C_{1}-C_{6};
d es 1 ó 2;
e es 1, 2 ó 3;
R^{x2}, R^{y1}, R^{y2}, R^{y3} y R^{y4}
son independientemente hidroxi o hidrógeno;
R_{0} es hidroxi;
-OP(O)(OH)_{2} o un grupo de las fórmulas:
---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{1}
\hskip2cmo
\hskip2cm---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{1}\hskip1cm;
R_{1} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo,
p-halo-fenilo,
p-nitrofenilo, bencilo,
p-halo-bencilo o
p-nitro-bencilo;
I) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
A) R_{3} es alquilo de
C_{1}-C_{12}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o quinolilo;
B) R_{3} es
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12});
m y n son independientemente 2, 3 ó 4;
p es 0 ó 1; o
C) R_{3} es -Y-(alquilo de
C_{1}-C_{12});
Y es -C\equivC- o -CH=CH-; o
D) R_{3} es
-O-(CH_{2})_{q}-G;
q es 2, 3 ó 4;
G es bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10} o tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}; o
II) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
Z es -O-, -C\equivC-, -CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-, o un enlace;
A) R_{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, naftilo, piridilo, tienilo,
benzotienilo, quinolilo o fenilo; o
\newpage
B) R_{4} es fenilo substituido con amino,
alquiltio de C_{1}-C_{12}, halo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, trifluorometilo, fenilo, fenilo
substituido, o fenilo substituido con un grupo de la fórmula -O-
(CH_{2})_{m}-
\hbox{[O-(CH _{2} ) _{n} ] _{p} }-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como
se define anteriormente; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con halo, cicloalquilo
de C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, amino, alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino, formamido,
alcanoilamino de C_{2}-C_{12}, o fenilo
substituido con un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2, 3 ó 4;
W es pirrolidino, piperidino o piperazino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC- o -CH=CH-;
R_{6} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, o bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12}, naftilo, benzotiazolilo,
tienilo, indanilo, fluorenilo, o fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6}) o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
F) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con un grupo de la
fórmula -NHC(O)R_{7};
R_{7} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o fenil(alcoxi de
C_{1}-C_{6}); o
III) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la que R^{8} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como
se define anteriormente;
o
IV) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
Y y R_{6} son como se define anteriormente;
R_{9} es fenilo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, o alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
V) R_{2} es naftoilo substituido con R_{4} en
la que R_{4} es como se define anteriormente; con la condición de
que
i) cuando R' es
-CH_{2}C(O)NH_{2}; y R^{x1} es metilo o bencilo;
R_{2} no es un grupo de la fórmula
en la
que:
Z es un enlace;
A) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
W es piperidino o piperazino;
ii) cuando R^{x1} es
-(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2}; R_{2} no es un grupo
de la fórmula
en la
que:
Z es un enlace;
A) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
W es piperidino o piperazino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas que emplean los compuestos de la invención y su uso
en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la
actividad fúngica o parasitaria, el tratamiento de la infección
fúngica o el tratamiento o prevención de la aparición de neumonía
neumocística.
Tal como se usa aquí la expresión "alquilo de
C_{1}-C_{12}" se refiere a una cadena de
alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a doce átomos de
carbono. Los grupos alquilo de C_{1}-C_{12}
típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
5-metilpentilo, hexilo, heptilo,
3,3-dimetilheptilo, octilo,
2-metiloctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y
similares. La expresión "alquilo de
C_{1}-C_{12}" incluye en su definición las
expresiones "alquilo de C_{1}-C_{6}" y
"alquilo de C_{1}-C_{4}".
El término "halo" se refiere a cloro,
fluoro, bromo o yodo.
La expresión "alquenilo de
C_{2}-C_{12}" se refiere a una cadena de
alquenilo lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de
carbono. Los grupos alquenilo de C_{2}-C_{12}
típicos incluyen etenilo,
1-propen-2-ilo,
3-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-penten-3-ilo,
2-hexen-3-ilo,
1-decen-2-ilo,
2-decen-5-ilo y
similares.
La expresión "alquinilo de
C_{2}-C_{12}" se refiere a una cadena de
alquinilo lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de
carbono. Los grupos alquinilo de C_{2}-C_{12}
típicos incluyen etinilo,
1-propin-1-ilo,
1-propin-2-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-pentin-3-ilo,
4-pentin-2-ilo,
2-hexin-3-ilo,
3-hexin-1-ilo,
5-metil-3-hexin-1-ilo,
5-octin-1-ilo,
7-octin-1-ilo,
4-decin-2-ilo,
6-decin-1-ilo y
similares.
La expresión "alquiltio de
C_{1}-C_{12}" se refiere a una cadena de
alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a doce átomos de
carbono unida a un átomo de azufre. Los grupos alquiltio de
C_{1}-C_{12} incluyen metiltio, etiltio,
propiltio, isopropiltio, butiltio,
3-metil-heptiltio, octiltio,
5,5-dimetil-hexiltio y
similares.
La expresión "alcoxi de
C_{1}-C_{12}" se refiere a una cadena de
alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a doce átomos de
carbono unida a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi de
C_{1}-C_{12} típicos incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi, sec-butoxi, pentoxi,
5-metil-hexoxi, heptoxi, octiloxi,
deciloxi, dodeciloxi y similares. La expresión "alquilo de
C_{1}-C_{12}" incluye en su definición las
expresiones "alcoxi de C_{1}-C_{6}" y
"alcoxi de C_{1}-C_{4}".
Las expresiones "alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido", "alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido" y "alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido" se refieren al
resto especificado substituido con 1 ó 2 substituyentes
independientemente seleccionados de halo, hidroxi, hidroxi
protegido, amino, amino protegido, aciloxi de
C_{1}-C_{7}, nitro, carboxi, carboxi protegido,
carbamoilo, carbamoiloxi, ciano, metilsulfonilamino, fenilo, fenilo
substituido o alcoxi de C_{1}-C_{12}.
La expresión "fenilo substituido" se refiere
a un grupo fenilo substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes
independientemente seleccionados de halo, hidroxi, hidroxi
protegido, ciano, nitro, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, carboxi, carboxi protegido,
carboximetilo, hidroximetilo, amino, aminometilo, trifluorometilo o
N-metilsulfonilamino.
La expresión "cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}" se refiere a una estructura de
anillo hidrocarbonado saturado que tiene de tres a doce átomos de
carbono. Los grupos cicloalquilo de C_{3}-C_{12}
típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
La expresión "cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}" se refiere a un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{12} unido a un átomo
de oxígeno. Los grupos cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12} típicos incluyen ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi y
similares.
La expresión "cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12}" se refiere a una estructura de
anillo hidrocarbonado que tiene de tres a doce átomos de carbono por
lo menos con un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12} típicos incluyen ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo y similares.
La expresión "metil(cicloalquilo de
C_{3}-C_{12})" se refiere a un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{12} que está
substituido con un grupo metilo. Los grupos
metil(cicloalquilo de C_{3}-C_{12})
típicos incluyen 2-metilciclopropilo,
2-metilciclobutilo,
3-metilciclopentilo,
4-metilciclohexilo y similares.
La expresión "alquilamino de
C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena de
alquilamino lineal o ramificado que tiene de uno a cuatro átomos de
carbono unida a un átomo de nitrógeno. Los grupos alquilamino de
C_{1}-C_{4} típicos incluyen metilamino,
etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
sec-butilamino y similares.
La expresión "di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino" se refiere a una
cadena de di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino que tiene dos cadenas
de alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono
unidas a un átomo de nitrógeno común. Los grupos di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino típicos incluyen
dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, metilisopropilamino,
dipropilamino, dibutilamino, metilbutilamino,
t-butilisopropilamino,
di-t-butilamino y similares.
La expresión "alcanoilo de
C_{2}-C_{12}" representa una cadena de
alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a cuatro átomos de
carbono unida a un resto carbonilo. Los grupos alcanoilo de
C_{2}-C_{12} típicos incluyen etanoilo,
propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, isobutanoilo,
sec-butanoilo, t-butanoilo,
pentanoilo y similares.
La expresión "alcanoilamino de
C_{2}-C_{12}" representa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada unido a un resto carbonilamino. Los
grupos alcanoilamino de C_{2}-C_{12} incluyen
etanoilamino, propanoilamino, isopropanoilamino, butanoilamino,
pentanoilamino y similares.
Las expresiones "bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}" representa dos anillos
cicloalquilo condensados que tienen un total de siete a diez átomos
de carbono y "tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}" representa tres anillos
cicloalquilo condensados que tienen un total de siete a catorce
átomos de carbono. Los grupos "bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}" y "tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}" incluyen
biciclo[2.2.1.]hept-2-ilo,
biciclo[2.2.1.]hept-4-en-2-ilo,
biciclo[3.3.1.]non-3-ilo,
biciclo[3.3.1.]non-2-ilo,
biciclo[3.2.1.]oct-2-ilo,
biciclo[2.2.2.]oct-2-ilo,
biciclo[2.2.2.]oct-5-en-2-ilo,
adamantilo y similares.
La expresión "grupo protector de amino" como
se usa en la memoria descriptiva se refiere a substituyentes del
grupo amino comúnmente empleados para bloquear o proteger la
funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos funcionales en
el compuesto. Los ejemplos de tales grupos protectores de amino
incluyen grupos formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo,
cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo o grupos de bloqueo del
tipo del uretano tales como benciloxicarbonilo,
4-fenilbenciloxicarbonilo,
2-metilbenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-fluorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo,
2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo,
1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo,
ciclopentaniloxicarbonilo,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo,
fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"),
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarabonilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-bencisoxalilmetoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-etinil-2-propoxicarbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y
similares; benzoilmetilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y
similares grupos protectores de amino. La especie de grupo protector
de amino empleada no es crítica con tal de que el grupo amino
derivado sea estable en las condiciones de la(s)
subsecuente(s) reacción(es) en otras posiciones de la
molécula intermedia y se pueda retirar selectivamente en el
instante apropiado sin romper el resto de la molécula incluyendo
cualquier otro grupo protector de amina. Los grupos protectores de
amino preferidos son t-butoxicarbonilo
(t-Boc), aliloxicarbonilo y benciloxicarbonilo
(Cbz). Se describen ejemplos adicionales de grupos a los que nos
referimos en las anteriores expresiones en J.W: Barton,
"Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed.,
Plenum Press, New York, N.Y., 1973. Capítulo 2, y T. W. Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons,
New York, N.Y., 1981, Capítulo 7.
El término "inhibir", es decir, un método
para inhibir la actividad parasitaria o fúngica, incluye detener,
retardar o impedir o prevenir profilácticamente el crecimiento o
cualquier inherente característica y resultado de la existencia de
un parásito u hongo.
La expresión "poner en contacto", es decir,
poner en contacto un compuesto de la invención con un parásito u
hongo, incluye una unión o conexión, o toque aparente o tangencia
mutua de un compuesto de la invención con un parásito u hongo. Sin
embargo, la expresión no implica ninguna limitación adicional al
proceso, tal como por mecanismo de inhibición, y los métodos se
definen para incluir el espíritu de la invención, que es inhibir la
actividad parasitaria y fúngica por la acción de los compuestos y
sus inherentes propiedades antiparasitarias y antifúngicas, o en
otras palabras, los compuestos, usados en los métodos reivindicados
son el agente causante de tal inhibición.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa aquí, se refiere a sales de los
compuestos de la fórmula anterior que son sustancialmente no
tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente
aceptables típicas incluyen las sales preparadas por reacción de
los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u
orgánico o una base inorgánica. Tales sales se conocen como sales de
adición de ácido y sales de adición de base.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales
de adición de ácido son ácidos minerales tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético, y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente
aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente apropiado
preferidas son las formadas con ácidos minerales tales como ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos
tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de base incluyen las
derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos,
bicarbonatos de amonio o metal alcalino o alcalinotérreo, y
similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta
invención de este modo incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de
calcio, carbonato de calcio, y similares. Las formas de sal de sodio
y potasio son particularmente preferidas.
Se debe reconocer que el contraión particular que
forma una parte de cualquier sal de esta invención no es de
naturaleza crítica, con tal de que la sal en conjunto sea
farmacológicamente aceptable y con tal de que el contraión no
contribuya con indeseadas cualidades a la sal en conjunto.
Los ejemplos típicos de grupos acilo en R_{2}
en la fórmula I incluyen benzoilo substituido con un grupo
polioxa-alquilo tal como
2-metoxietoxi (p es 0, m es 1),
2-etoxietoxi (p es 0, m es 2),
2-(2-etoxietoxi)etoxi (m es 2, p es 1, n es
2), 3-(2-etoxietoxi)propoxi,
4-(2-metoxietoxi)butoxi, y similares, o
benzoilo substituido con grupos alquinilo (-C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{12})) tales como propinilo, butinilo,
hexinilo, undecinilo, y similares, o grupos alquenilo cis o trans
(-CH_{2}=CH_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{12}))
tal como propenilo, butenilo, hexenilo, decenilo y similares.
Los ejemplos de grupos acilo en los que R_{2}
es un grupo de la fórmula
incluyen difenil-éteres (Z es -O-),
difenil-acetilenos (Z es -C\equivC-), estilbenos
(Z es -CH=CH-) y bifenilos (Z es un
enlace).
Los ejemplos de grupos difenil-éter incluyen
4-(4-butoxifenoxi)benzoilo,
4-(4-hexoxifenoxi)benzoilo,
4-(4-etoxifenoxi)benzoilo,
4-(4-feniloxifenoxi)benzoilo,
4-[4-4-(4-dodeciloxifenoxi)benzoilo,
4-[4-(3-di-metilaminopropoxi)fenoxi]benzoilo
y similares.
Los ejemplos de grupos
difenil-acetileno y estilbeno incluyen
4-estirilbenzoilo,
4-(4-metoxiestiril)benzoilo,
4-(4-butoxiestiril)benzoilo,
4-(feniletinil)benzoilo,
4-(4-etoxifeniletinil)benzoilo,
4-(4-ciclohexiloxifenil-etinil)benzoilo
y similares.
Los ejemplos de grupos bifenilo incluyen
4-[4-(butoxi)fenil]benzoilo,
4-[4-(ciclobutilmetoxi)fenil]benzoilo,
4-[4-ciclopentilmetoxi)fenil]benzoilo,
4-[4-(ciclohexiletoxi)fenil]benzoilo,
4-[4-(hexoxi)fenil]benzoilo,
4-fenilbenzoilo,
4-[4-(11-amino-undeciloxi)fenil]benzoilo,
4-[4-(11-formamidoundeciloxi)fenil]benzoilo,
4-[4-(isopentoxi)fenil]benzoilo y similares.
Los ejemplos de grupos bifenilo en los que
R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
incluyen
4-[4-[2-(N-ciclohexilpiperidino-4-il)etoxi]fenil]benzoilo,
4-[4-[2-(N-hexilpiperidino-4-il)etoxi]fenil]benzoilo,
4-[4-[2-(4-bencilpiperidino)-etoxi]fenil]benzoilo,
4-[4-[2-(4-ciclohexilpiperidino)-etoxi]fenil]benzoilo
y similares.
Los ejemplos de grupos bifenil- y difenil-éter en
los que R_{4} es -Y^{1}-R_{6} incluyen
4-[4-(feniletinil)fenil]benzoilo,
4-[4-(feniletinil)fenoxi]benzoilo,
4-[4-(hexinil)fenil]benzoilo,
4-[4-(estiril)fenoxi]benzoilo,
4-[4-[4-4-metilpiperidino)etoxi]feniletinil]fenil]benzoilo,
y similares.
Los grupos acilo en los que R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
pueden formar sales de adición de ácido de los grupos amino
básicos de los grupos heterocíclicos piridina y piperazina con
ácidos orgánicos o minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y con ácidos
orgánicos tales como los ácidos sulfónicos, ácido bencenosulfónico,
ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
cloroacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido
isoftálico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
succínico, ácido malónico y similares.
La tabla 1, a continuación, proporciona ejemplos
adicionales de grupos acilo, R_{2}, que se encuentran en los
péptidos cíclicos de la fórmula I.
\newpage
Los grupos acilo preferidos incluyen aquellos
grupos en los que R_{2} es un grupo de la fórmula:
en la que Z es -C\equivC- o un
enlace;
A) R_{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, naftilo, piridilo, tienilo,
benzotienilo, quinolilo o fenilo; o
B) R_{4} es fenilo substituido con amino,
alquiltio de C_{1}-C_{12}, halo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, trifluorometilo, fenilo, fenilo
substituido, o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con halo, cicloalquilo
de C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, amino, alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino, formamido,
alcanoilamino de C_{2}-C_{12}, o fenilo
substituido con un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2, 3 ó 4;
W es pirrolidino, piperidino o piperazino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC- o -CH=CH-;
R_{6} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12}, naftilo, benzotiazolilo,
tienilo, indanilo, fluorenilo, o fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6}) o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
F) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con un grupo de la
fórmula -NHC(O)R_{7};
R_{7} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o fenil(alcoxi de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos grupos acilo preferidos, más preferidos
son aquellos grupos en los que:
A) R_{4} es alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, o fenilo; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12} o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2 ó 3;
W es piperidino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC-;
R_{6} es fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6});
o R_{6} es fenilo substituido con un grupo de
la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
o R_{6} es fenilo substituido con un grupo de
la fórmula -O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos grupos, son especialmente preferidos
aquellos grupos en los que:
R_{4} es alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, o fenilo; o
R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}, o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}); o
R_{4} es -Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC-;
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula -O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos grupos acilo, los más preferidos son
aquellos en los que R_{2} es uno de los siguientes grupos:
Los compuestos preferidos de esta invención son
aquellos compuestos de la fórmula I en la que:
R', R'' y R''' son cada uno metilo;
R^{y1}, R^{y2}, R^{y3}, R^{y4} son cada
uno hidroxi;
R^{x2} es hidroxi;
R_{0} es hidroxi o un grupo de las
fórmulas:
---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{1}\hskip2cmo
\hskip2cm---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{1}
\hskip1cm;
R_{1} es metilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos compuestos, son más preferidos aquellos
compuestos de fórmula I en la que:
R^{x1} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-CH_{2}COOH, -(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2} o
-(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4};
b es 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos compuestos, son adicionalmente
preferidos aquellos compuestos de fórmula I en la que:
R^{x1} es metilo, bencilo,
-CH_{2}CHOHCH_{2}OH, -CH_{2}COOH,
-(CH_{2})_{2}NR^{z1}R^{z2} o
-(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4};
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
De estos compuestos, son especialmente preferidos
aquellos compuestos de fórmula I en la que:
R^{x1} es -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-CH_{2}COOH, o -(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4};
y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
según el Esquema de reacción I, como sigue:
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
I
en el
que:
R^{nat} es una ramificación de péptido cíclico
de origen natural; y
R', R'', R''', R^{x1}, R^{x2}, R^{y1},
R^{y2}, R^{y3}, R^{y4}, R_{0} y R_{2} son como se define
anteriormente.
El esquema de reacción I, anterior, se realiza
llevando a cabo las reacciones A-C, por orden. Una
vez que una reacción es completa, se puede aislar el compuesto
intermedio por procedimientos bien conocidos en la técnica, por
ejemplo, el compuesto se puede cristalizar o precipitar y a
continuación recoger por filtración, o el disolvente de la reacción
se puede retirar por extracción, evaporación o decantación. El
compuesto intermedio se puede purificar adicionalmente, si se
desea, por técnicas comunes tales como cristalización o
precipitación o cromatografía en soportes sólidos tales como gel de
sílice, alúmina y similares, antes de llevar a cabo la siguiente
etapa del esquema de reacción.
En la reacción IA, un péptido cíclico de origen
natural de la fórmula IA se desacila usando procedimientos
conocidos en la técnica para proporcionar un núcleo amino de
fórmula IB. Esta reacción se lleva a cabo típicamente usando
acilación enzimática exponiendo el péptido cíclico de origen
natural a una enzima desacilasa. La enzima desacilasa se puede
obtener del microorganismo Actinoplanes utahensis y usar
sustancialmente como se describe en las patentes de EE.UU. Nos.
4.293.482 y 4.304.716, incorporadas aquí como referencia. La enzima
desacilasa se puede obtener también de la especie Pseudomonas. La
desacilación se realiza usando células enteras de Actinoplanes
utahensis o Pseudomonas o su enzima en bruto o purificada o
usando una forma inmovilizada de la enzima. Véase, solicitud de
patente europea No. 0 460 882 (11 de diciembre de 1991). Los
ejemplos de péptidos cíclicos de origen natural que se pueden usar
como materiales de partida incluyen aculeacina, (ramificación de
palmitoilo), tetrahidroequinocandina B (ramificación de estearoilo),
mulundocandina (ramificación de C_{15} ramificada), S 31794/F1
(ramificación de tetradecanoilo), esporofungina (ramificación de
C_{15} ramificada), FR901379 (ramificación de palmitoilo) y
similares. Un péptido cíclico de origen natural preferido es
equinocandina B (un compuesto de fórmula IA en la que R', R'', y
R''' son cada uno metilo, R^{x2}, R^{y1}, R^{y2}, R^{y3},
R^{y4} y R_{0} son cada uno hidroxi y R_{2} es
linoleoilo).
En la Reacción IB, el núcleo amino resultante se
re-acila a continuación usando procedimientos
conocidos en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula I
en la que R_{2} es un grupo acilo como se define aquí
anteriormente.
Por ejemplo, el núcleo amino se puede acilar por
reacción con un haluro de acilo substituido apropiado,
preferentemente en presencia de un eliminador de ácido tal como una
amina terciaria tal como trietilamina. La reacción se lleva a cabo
típicamente a una temperatura desde alrededor de -20ºC hasta
alrededor de 25ºC. Los disolventes típicos para esta reacción
incluyen disolventes apróticos polares tales como dioxano o
dimetilformamida. La elección de disolvente no es crítica con tal de
que el disolvente empleado sea inerte para la reacción en marcha y
los reactantes estén suficientemente solubilizados para efectuar la
reacción deseada.
El núcleo amino se puede también acilar por
reacción con un ácido carboxílico apropiadamente substituido, en
presencia de un agente de copulación. Los agentes de copulación
típicos incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-carbonildi-imidazol, cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico
(BOP-Cl),
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(PyBOP) y similares.
Además, el núcleo amino se puede acilar con un
éster activado de un ácido carboxílico tal como un éster de un ácido
carboxílico de la fórmula R_{2}-COOH y
p-nitrofenilo, 2,4,5-triclorofenilo,
hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT-H_{2}O),
pentafluorofenol, N-hidroxisuccinimida y similares.
Los restos de acilación preferidos son los ésteres activos del
ácido carboxílico R_{2}-COOH tales como el éster
de 2,4,5-triclorofenilo y el éster de benzotriazol.
La reacción se lleva a cabo típicamente de una a sesenta y cinco
horas a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC en
un disolvente aprótico. La reacción es generalmente completa después
de alrededor de veinticuatro a cuarenta y ocho horas cuando se
lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 15ºC a alrededor de
30ºC. Los disolventes típicos para esta reacción son
tetrahidrofurano y dimetilformamida o una mezcla de tales
disolventes. El núcleo amino se emplea generalmente en proporciones
equimolares con relación al éster activado o con un ligero exceso
del núcleo amino.
En la Reacción IC, un compuesto de la fórmula IC
se hace reaccionar con un alcohol apropiadamente substituido en
presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula I
en la que R^{x1} es alquilo de C_{1}-C_{6},
bencilo, -(CH_{2})_{2}Si(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH=CH_{2}, -(CH_{2})_{a}COOH,
-(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2},
-(CH_{2})_{c}POR^{z3}R^{z4} o
-[(CH_{2})_{2}O]_{d}-alquilo de
C_{1}-C_{6}. La reacción se lleva a cabo
típicamente en un disolvente aprótico polar tal como dioxano, o
dimetilsulfóxido a una temperatura desde alrededor de 0ºC hasta
alrededor de 35ºC, preferentemente a alrededor de temperatura
ambiente. La elección de disolvente no es crítica con tal de que el
disolvente empleado sea inerte para la reacción en marcha y los
reactantes estén suficientemente solubilizados para efectuar la
reacción deseada. Los ácidos preferidos incluyen ácido
p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico y ácido
canforsulfónico.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{x1} es
(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2} en la que R^{z1} y
R^{z2} son hidrógeno se pueden preparar vía un compuesto protegido
en el que R^{x1} es -(CH_{2})_{b}NHR^{a} en la que
R^{a} es un grupo protector de amino. El compuestos protegido
resultante se puede desproteger según procedimientos conocidos en
la técnica.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{x1}
-CH_{2}CHOHCH_{2}OH se pueden preparar hidroxilando un
compuesto de fórmula I en la que R^{x1} es -CH_{2}CH=CH_{2}
con tetróxido de osmio en presencia de un catalizador a una
temperatura en el intervalo desde alrededor de 0ºC hasta alrededor
de 40ºC durante alrededor de una a veinticuatro horas en una mezcla
de disolvente orgánico/acuoso, por ejemplo dioxano/agua. Los
catalizadores apropiados incluyen N-óxido de
N-metilmorfolina (NMO) y similares. Los disolventes
típicos apropiados para su uso en esta reacción incluyen
dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona y dioxano. La elección
de disolvente no es crítica con tal de que el disolvente empleado
sea inerte para la reacción en marcha y los reactantes estén
suficientemente solubilizados para efectuar la reacción deseada. La
reacción se realiza preferentemente a una temperatura en el
intervalo desde alrededor de 20ºC hasta alrededor de 30ºC durante
alrededor de dieciocho a veinticuatro horas.
Los compuestos de fórmula I en la que R_{0} es
hidroxi se pueden fosforilar por reacción con un alquil- o
fenil-fosfato apropiadamente substituido para
proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R_{0} es
-OP(O)OH-R_{1} en la que R_{1} es
alcoxi de C_{1}-C_{6} o fenoxi, o por reacción
con un ácido alquil- o fenil-fosfónico
apropiadamente substituido para proporcionar un compuesto de
fórmula I en la que R_{0} es
-OP(O)OH-R_{1} en la que R_{1} es
alquilo de C_{1}-C_{6}, o un resto fenilo o
bencilo apropiadamente substituido. El ácido fosfónico se usa
típicamente en una forma activada, por ejemplo en forma de un
haluro fosfónico, preferentemente un cloruro fosfónico. La reacción
se lleva a cabo en presencia de una base tal como
trimetilsilanolato de litio (LiOTMS),
bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), piridina y
similares. La reacción se lleva a cabo típicamente hasta durante
una hora a temperatura de alrededor de -30ºC a alrededor de 40ºC en
un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano y
dimetilformamida. La reacción es generalmente completa en alrededor
de quince minutos cuando se lleva a cabo en estas condiciones. El
reactante fosfato o fosfonato se emplea generalmente en proporciones
equimolares hasta alrededor de un mol en exceso con relación al
núcleo amino en presencia de una cantidad equimolar o ligero exceso
de la base.
Los péptidos cíclicos usados para fabricar los
compuestos de la presente invención se pueden preparar por
fermentación de microorganismos conocidos. Por ejemplo, el péptido
cíclico de fórmula IB en la que R', R'' y R''' son metilo, R^{x2}
es hidroxi y R^{y1}, R^{y2}, R^{y3}, R^{y4} y R_{0} son
cada uno hidroxi (núcleo cíclico que corresponde a
A-30912A) se puede preparar usando el procedimiento
detallado en Abbott et al., patente de EE.UU: Ser. No. 4.293.482.
El péptido cíclico de fórmula IB en la que R', R'' y R''' son
metilo, R^{x2} es hidrógeno y R^{y1}, R^{y2}, R^{y3},
R^{y4} y R_{0} son cada uno hidroxi (núcleo cíclico que
corresponde a A-30912B) se puede preparar usando el
procedimiento detallado en Abbott et al., patente de EE.UU. Ser.
No. 4.299.763. La aculeacina se puede preparar usando el
procedimiento detallado en Mizuno et al., patente de EE.UU. Ser. No.
3.978.210. El péptido cíclico de fórmula IB en la que R' es
-CH_{2}C(O)NH_{2}, R'' es metilo, R''' es
hidrógeno y R^{x1}, R^{x2}, R^{y1}, R^{y2}, R^{y3},
R^{y4} y R_{0} es hidroxi se puede preparar desacilando el
péptido cíclico preparado usando el procedimiento detallado en
Shieh-Shung et al., patente de EE.UU. Ser. No.
5.198.421.
Los ácidos precursores
R_{2}-COOH se preparan hidrolizando un nitrilo de
la fórmula R_{2}-CN o un éster de la fórmula
R_{2}-COO(alquilo de
C_{1}-C_{4}). Los intermedios nitrilo y éster
se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la
técnica.
Por ejemplo, los intermedios nitrilo y éster en
los que R_{2} es un resto alcoxi-arilo se pueden
preparar usando el Procedimiento A o el Procedimiento B, descrito a
continuación.
Un equivalente de un bromuro, yoduro o
p-toluenosulfonato de alquilo se añade a una mezcla
que contiene un equivalente de una base, tal como
t-butóxido de potasio o carbonato de potasio, y un
equivalente de un compuesto de hidroxi-arilo en
200-300 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción
resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente seis horas
y a continuación se concentra a vacío para proporcionar un residuo.
Este residuo se disuelve en una mezcla de éter dietílico y una
disolución de hidróxido de sodio 2 N. Las capas resultantes se
separan y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se seca para proporcionar el producto de
alcoxi-arilo deseado.
Un equivalente de dietilazodicarboxilato se añade
gota a gota durante diez minutos, a temperatura ambiente, a una
mezcla que contiene un equivalente de un compuesto de
hidroxi-arilo, un equivalente de un alcohol
alquílico y un equivalente de trifenilfosfina en
200-300 ml de tetrahidrofurano. Después de
aproximadamente diecisiete horas, se retira el disolvente a vacío
para proporcionar un residuo. Este residuo se redisuelve en éter
dietílico y la mezcla resultante se lava con disolución de hidróxido
de sodio 2 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra para proporcionar un producto que se cristaliza a
continuación en una mezcla de éter dietílico/pentano o, si el
producto contiene una amina terciaria, la sal de hidrocloruro se
forma y cristaliza en una mezcla de metanol/acetato de etilo.
Los intermedios de nitrilo y éster en los que
R_{2} es un resto alquinil-, o alquenil-arilo se
pueden preparar usando el Procedimiento C, a continuación.
Una mezcla que contiene dos equivalentes de
trietilamina, 0,05 equivalentes de dicloruro de paladio, 0,1
equivalentes de trifenilfosfina, 0,025 equivalentes de yoduro
cuproso y un equivalente de un alquino o dos equivalentes de un
alqueno, se añade a un equivalente de un bromuro, yoduro o
trifluorometanosulfonato de arilo en acetonitrilo (600 ml/0,1 mol
de reactante de arilo), en nitrógeno. La mezcla resultante se
calienta a reflujo durante aproximadamente diecisiete horas y a
continuación el disolvente se retira a vacío para proporcionar un
residuo. Este residuo se suspende en 300 ml de éter dietílico y a
continuación se filtra para retirar los sólidos resultantes. El
filtrado se lava con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se seca
para proporcionar el producto deseado..
Los intermedios de éster en los que R_{2} es un
resto terfenilo se pueden preparar usando el Procedimiento D, a
continuación.
Se añade butillitio (1,2 equivalentes) a un
equivalente de un haluro de arilo frío (-78ºC) en tetrahidrofurano.
Después de aproximadamente quince minutos, se añaden dos
equivalentes de borato de triisopropilo. Después de aproximadamente
diez minutos, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura
ambiente, y a continuación se enfría rápidamente por adición de
agua, seguido de la adición de una disolución de ácido clorhídrico
1 N. Las capas resultantes se separan y la capa orgánica se
concentra a vacío para proporcionar un sólido. Este sólido se recoge
por filtración y a continuación se lava con hexano para
proporcionar un producto de ácido borónico puro.
Se añade
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,03 equivalentes)
a una mezcla que contiene un equivalente de un ácido
aril-borónico, 1,5 equivalentes de carbonato de
potasio y un equivalente de 4-yodobenzoato de metilo
(o yodobenzoato de éster triclorofenílico) en tolueno purgado con
nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo
durante aproximadamente siete horas y a continuación se decanta
para retirar el carbonato de potasio y se seca a vacío para
proporcionar un residuo. Este residuo se tritura en acetonitrilo y
a continuación se filtra para proporcionar el producto sólido
deseado.
Los nitrilos y ésteres de arilo descritos
anteriormente se pueden convertir en los correspondientes ácidos
carboxílicos por hidrólisis usando el Procedimiento E o el
Procedimiento F, a continuación.
Un nitrilo de arilo se disuelve en etanol y un
exceso de disolución de hidróxido de sodio al 50% y se calienta a
reflujo durante aproximadamente dos horas. Se añade agua a la
mezcla de reacción resultante hasta que precipita un sólido. Este
sólido se recoge por filtración, se añade a una mezcla de
dioxano/ácido clorhídrico 6 N y la mezcla resultante se calienta a
reflujo durante aproximadamente diecisiete horas. Cuando la
reacción es sustancialmente completa, el producto de ácido
carboxílico se cristaliza por la adición de agua y a continuación
se recoge por filtración y se seca a vacío.
Un exceso de una disolución de hidróxido de sodio
2 N se añade a un éster de arilo en metanol, y la disolución
resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente cinco
horas y a continuación se acidifica por la adición de ácido
clorhídrico en exceso. Se añade agua a la mezcla de reacción
resultante hasta que precipita un sólido (ácido carboxílico). El
ácido carboxílico se recoge por filtración y se seca a vacío.
Los ácidos carboxílicos se pueden convertir en
los correspondientes ésteres de
2,4,5-triclorofenilo usando el Procedimiento G, a
continuación. Estos ésteres activados se usan a continuación para
acilar el núcleo de amino, como se describe anteriormente en el
Esquema de Reacción IC.
Una mezcla que contiene un equivalente de un
ácido aril-carboxílico, un equivalente de
2,4,5-triclorofenol, y un equivalente de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en cloruro de
metileno se agita durante aproximadamente diecisiete horas y a
continuación se filtra. El filtrado se concentra para proporcionar
un residuo. Este residuo se disuelve en éter dietílico, se filtra,
y se añade pentano hasta que comienza la recristalización. El
producto cristalino se recoge por filtración y se seca a vacío.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos describen
adicionalmente como sintetizar los compuestos de la presente
invención. Las expresiones punto de fusión, espectros de resonancia
magnética nuclear del protón, espectros de masas, espectros de
infrarrojos, espectros ultravioleta, análisis elemental,
cromatografía de líquidos de alta resolución, y cromatografía en
capa fina se abrevian "p.f.", "RMN", "MS", "IR",
"UV", "Análisis", "HPLC", y "TLC",
respectivamente. Además, los máximos de absorción listados para los
espectros de IR son solo aquellos de interés y no todos los máximos
observados.
\newpage
Preparación
1
Los siguientes intermedios de nitrilo y éster en
los que R_{2} es un resto alcoxi-arilo se
prepararon sustancialmente según el Procedimiento A, detallado
anteriormente.
\newpage
Preparación
2
Los siguientes intermedios de nitrilo y éster en
los que R_{2} es un resto alcoxi-arilo se
prepararon sustancialmente según el Procedimiento B, detallado
anteriormente.
\newpage
Preparación
3
Los siguientes intermedios de éster en los que
R_{2} es un resto alquinil- o alquenil-arilo se
prepararon sustancialmente según el Procedimiento C, detallado
anteriormente.
\newpage
Preparación
4
Los siguientes intermedios de éster en los que
R_{2} es un resto terfenilo se prepararon sustancialmente según
el Procedimiento D, detallado anteriormente.
TABLA
D.1
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Preparación
5
Los siguientes ésteres activados se prepararon
sustancialmente según el Procedimiento G, detallado
anteriormente.
Los derivados
N-acil-péptido cíclico listados en
la Tabla 2, a continuación se prepararon disolviendo un núcleo de
equinocandina B (A-30912A) (compuesto de fórmula IB
en la que R', R'' y R''' son cada uno metilo, y R^{x2}, R^{y1},
R^{y2}, R^{y3}, R^{y4} y R_{0} son cada uno hidroxi), y los
intermedios de éster activado (éster de
2,4,5-triclorofenol), descritos en la Preparación
6, en 25-50 ml de dimetilformamida. La mezcla de
reacción resultante se agitó durante aproximadamente
17-65 horas a temperatura ambiente y a continuación
se retiró el disolvente a vacío para proporcionar un residuo. Este
residuo se suspendió en éter, se recogió por filtración, se lavó
con cloruro de metileno y a continuación se disolvió en metanol o
en una mezcla 1:1 (v/v) de acetonitrilo/agua. La disolución
resultante se sometió a HPLC en fase inversa (C18; eluyente
acetonitrilo acuoso al 20-40% que contiene 0,5% de
fosfato de amonio monobásico (peso/v); 20 ml/min; 230 nm). Después
de retirar el núcleo de A30912A sin reaccionar, el producto deseado
se eluye en la columna usando un eluyente de acetonitrilo acuoso.
Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y a
continuación se concentran a vacío o liofilizan para proporcionar
el núcleo acilado deseado. La pureza (porcentaje) se puede analizar
usando HPLC en fase inversa (C18; acetonitrilo acuoso al 40% que
contiene 0,5% de fosfato de amonio monobásico (peso/v); 2 ml/min;
230 nm) y MS(FAB).
Por ejemplo, el compuesto representado en la
Tabla 2II, a continuación, se preparó sustancialmente según este
procedimiento, usando 348,1 g (60,2 mmol) de núcleo de A30912A,
26,0 g (48,2 mmol) de éster de 2,4,5-triclorofenol
de ácido
[[(4''-pentiloxi)-1,1':4',1''-terfenil]-4-carboxílico
en 8,5 litros de dimetilformamida. La mezcla de reacción resultante
se dejó reaccionar durante aproximadamente cuarenta y ocho horas y a
continuación se concentró a vacío y se purificó usando HPLC para
proporcionar 18 g de compuesto 2II.
MS(FAB): 1140,5103 (M^{+1}).
Los compuestos A-PP (listados en
la Tabla 2 a continuación) se prepararon sustancialmente como se
describe anteriormente.
(Tabla pasa a página
siguiente)
A una disolución anhidra que contiene 0,1 g (0,09
mmol) del compuesto representado en la Tabla 2Z y 631 \mul (9
mmol) de 3-hidroxipropeno en 10 ml de dioxano
anhidro, se añadió aproximadamente 2 mg de ácido
p-toluenosulfónico. Cuando la reacción era
completamente completa, como se indica por cromatografía en capa
fina (TLC), se añadió aproximadamente 1 ml de una disolución de
bicarbonato de sodio saturado a la mezcla de reacción. La mezcla
resultante se concentró a vacío para proporcionar un sólido. Este
sólido se lavó en un embudo filtrante de vidrio poroso con agua y a
continuación se retiró usando metanol y la mezcla resultante se
purificó usando HPLC preparativa en fase inversa (eluyente
acetonitrilo acuoso al 60%, 75 ml/min; 290 nm) para proporcionar 88
mg de un polvo blanco.
A una disolución fría (0ºC) del compuesto del
Ejemplo 2A en una mezcla 1:1 de dioxano y agua, se añadió
4-metilmorfolina-4-óxido monohidrato
(NMO) seguido de tetróxido de osmio. Se añadió un exceso de
metabisulfito de sodio y la mezcla resultante se dejó reaccionar
durante aproximadamente cinco horas. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se hizo
reaccionar durante aproximadamente dieciséis horas. La mezcla
resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacío para
proporcionar un residuo. El residuo se redisolvió en metanol y a
continuación se filtró a través de un embudo filtrante de vidrio
poroso. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un
residuo. Este residuo se redisolvió en una mezcla
metanol/acetonitrilo/agua y el compuesto deseado se aisló usando
HPLC preparativa de fase inversa (eluyente acetonitrilo acuoso al
60%, 75 ml/min; 290 nm).
Rendimiento: 21 mg
| MS (FAB): | Calculado: 1152,4777; |
| Encontrado: 1152,4826. |
El compuesto subrayado se preparó sustancialmente
según el procedimiento detallado en el Ejemplo 2A, usando 1,0 g
(0,88 mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II, 5,0 g (86,2
mmol) de 3-hidroxipropeno y 8,3 mg (0,044 mmol) de
ácido p-toluenosulfónico (5 por ciento en moles) en
100 ml de dioxano anhidro.
MS (FAB): 1186,5 (M+Li).
El compuesto subrayado se preparó sustancialmente
según el procedimiento detallado en el Ejemplo 2B, usando el
compuesto del Ejemplo 3A, una cantidad catalítica de tetróxido de
osmio y 4-metilmorfolina-4-óxido
monohidrato en una mezcla 1:1 de dioxano y agua. El compuesto
deseado se aisló usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente
acetonitrilo acuoso al 45%, 50 ml/min; 290 nm).
| Rendimiento: | 200 mg |
| MS(FAB): | 1235,5 (M+Na). |
A una disolución que contiene 557,2 mg (0,501
mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II y 1,1188 g (5,02
mmol) de 4-(benciloxicarbonilamino)butanol en 50 ml de
dioxano, se añadió una cantidad catalítica (aproximadamente 10 por
ciento en moles) de ácido p-toluenosulfónico.
Cuando la reacción era sustancialmente completa, como se indica por
HPLC, la reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio
sólido. La mezcla de reacción resultante se concentró a vacío para
proporcionar un sólido que se usó sin purificación adicional
MS (FAB): 1368,1 (M+Na).
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 4A en una
mezcla 1:1 de metanol y agua se añadió una cantidad catalítica (10
por ciento en moles) de 10% de paladio sobre carbono y dos gotas de
ácido acético glacial. La reacción resultante se dejó reaccionar en
una atmósfera de hidrógeno (gaseoso). Cuando la reacción era
sustancialmente completa, como se indica por HPLC, la mezcla de
reacción se filtró. El filtrado se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto subrayado deseado.
| Rendimiento: | 78 mg |
| MS(FAB): | 1211,5 (M^{+}). |
El compuesto subrayado deseado se preparó
sustancialmente según el procedimiento detallado en el Ejemplo 4A,
usando 553,2 g (0,497 mmol) del compuesto representado en la Tabla
2II, 1,1190 g (4,458 mmol) de 6-(benciloxi-
carbonilamino)hexanol y una cantidad catalítica (aproximadamente 10 por ciento en moles) de ácido p-toluenosulfónico en 50 ml de dioxano para proporcionar un sólido que se usó sin purificación adicional.
carbonilamino)hexanol y una cantidad catalítica (aproximadamente 10 por ciento en moles) de ácido p-toluenosulfónico en 50 ml de dioxano para proporcionar un sólido que se usó sin purificación adicional.
MS (FAB): 1395,7 (M+Na).
El compuesto subrayado deseado se preparó
sustancialmente según el procedimiento detallado en el Ejemplo 4A,
usando el compuesto del Ejemplo 5A, una cantidad catalítica (10 por
ciento en moles) de 10% de paladio sobre carbono y dos gotas de
ácido acético glacial en una mezcla 1:1 de metanol y agua, en 1
atmósfera de hidrógeno (gaseoso).
| Rendimiento: | 102 mg |
| MS(FAB): | 1361,7 (M+Na). |
Una disolución que contiene 2,00 g (1,75 mmol)
del compuesto representado en la Tabla 2II, 2,668 g (35,08 mmol) de
ácido glicólico y 66 mg (0,350 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico en 40 ml de dioxano se dejó
reaccionar a temperatura ambiente. Cuando la reacción era
sustancialmente completa, como se indica por HPLC, la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado resultante se aplicó a una columna
de HPLC preparativa en fase inversa (eluyente acetonitrilo acuoso
al 50% que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético; 80 ml/min; 280
nm). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se
combinaron y concentraron a vacío para proporcionar 0,770 g de un
sólido blancuzco que se determinó que era 86,5% puro usando HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 55% que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético, 2 ml/min; 280 nm;
| R_{T}: | 4,13 min |
| Rendimiento: | 37% |
| MS(FAB): | 1162,7 (M-2H_{2}O). |
A una suspensión de 0,3 g (0,25 mmol) del
compuesto del Ejemplo 6 en 5 ml de agua, se añadió 0,25 ml de
hidróxido de sodio 1 N (0,25 mmol). La mezcla de reacción
resultante se calentó lentamente hasta que el sólido pasó a la
disolución. La disolución resultante se liofilizó para proporcionar
236 mg del deseado compuesto del título.
MS(FAB): 1221,7 (M^{+}).
A una disolución de 400 mg del compuesto
representado en la Tabla 2II en 30 ml de metanol, se añadió
aproximadamente 1 ml de ácido clorhídrico 1 N. Cuando la reacción
fue sustancialmente completa, como se determina por HPLC (eluyente
acetonitrilo acuoso al 50%; 2 ml/min; 280 nm), la mezcla de
reacción se aplicó a una columna de HPLC preparativa (eluyente
acetonitrilo acuoso al 50%, 90 ml/min; 280 nm). Las fracciones que
contienen el compuesto deseado se combinaron y concentraron a vacío
para proporcionar 223,7 mg del compuesto del título que se
determinó que era 98,7% puro usando HPLC (eluyente acetonitrilo
acuoso al 50%); 2 ml/min; 280 nm; R_{T} = 8,55 min).
| MS(FAB) para C_{59}H_{75}N_{7}O_{17}Na | |
| Calculado: | 1176,5117 (M+Na); |
| Encontrado: | 1176,5140. |
Una corriente de ácido clorhídrico (gaseoso) se
pasó brevemente sobre la superficie de una disolución que contiene
1,0 g (0,88 mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II y 1,71
g (88,0 mmol) de hidrocloruro de etanolamina en 15 ml de
dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción resultante se dejó
reaccionar durante aproximadamente noventa y seis horas. Cuando la
reacción era sustancialmente completa, como se indica por HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,5% de
fosfato monobásico de amonio; 2 ml/min, 280 nm), el compuesto
deseado se aisló usando HPLC preparativa (C18; eluyente de
acetonitrilo acuoso al 45% que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético; 90 ml/min). Las fracciones que contienen el
compuesto deseado se combinaron y concentraron a vacío para
proporcionar 490 mg que se determinó que eran 96% puros usando HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,5% de
fosfato monobásico de amonio; 2 ml/min; R_{T} = 2,96 min).
| Rendimiento: | 43% |
| MS(FAB): | 1183 (M^{+}). |
A una mezcla que contiene 1 g (0,88 mmol) del
compuesto representado en la Tabla 2II y 11 ml (88 mmol) de
dimetil-2-hidroxietilfosfonato en 10
ml de dioxano, se añadió 17 mg (0,088 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción resultante
se dejó reaccionar durante aproximadamente veintitrés horas. Cuando
la reacción era sustancialmente completa, como se indica por HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 50%; 2 ml/min, 280 nm), el
compuesto deseado se aisló usando HPLC preparativa en fase inversa
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 45-48%; 90
ml/min). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se
combinaron y concentraron a vacío para proporcionar 753 mg que se
determinó que eran 94% puros usando HPLC (C18; eluyente
acetonitrilo acuoso al 50%; 2 ml/min, 280 nm; R_{T} = 7,2
min).
| Rendimiento: | 67% | |
| MS(FAB) para C_{62}H_{82}N_{7}O_{20}PNa | ||
| Calculado: | 1298,5250 (M+Na); | |
| Encontrado: | 1298,5281. |
Una disolución de 22,5 mg (0,936 mmol) de
hidróxido de litio en 2 ml de agua se añadió a una suspensión de
200 mg (0,156 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10 en 5 ml
de dioxano. La mezcla de reacción resultante se dejó reaccionar
durante aproximadamente 6,5 horas. Cuando la reacción era
sustancialmente completa, como se indica por HPLC (C18; eluyente
acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,5% de fosfato de amonio
monobásico; 2 ml/min, 280 nm), el compuesto deseado se aisló usando
HPLC preparativa (C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 40%, 90
ml/min, 280 nm). Las fracciones que contienen el compuesto deseado
se combinaron y concentraron a vacío para proporcionar 43 mg que se
determinó que eran 98% puros usando HPLC (C18; eluyente
acetonitrilo acuoso al 45% que contiene 0,5% de fosfato de amonio
monobásico; 2 ml/min, 280 nm; R_{T} = 4,47 min).
| Rendimiento: | 22% | |
| MS(FAB) para C_{61}H_{80}N_{7}O_{20}PLi | ||
| Calculado: | 1268,5356 (M+Li); | |
| Encontrado | 1268,5403. |
Una disolución que contiene 1,00 mg (0,877 mmol)
del compuesto representado en la Tabla 2II, 11,780 ml (87,690 mmol)
de 2-(2-etoxietoxi)etanol, y 0,34 g (0,175
mmol) de ácido p-toluenosulfónico en 20 ml de
dioxano se dejó reaccionar durante aproximadamente treinta y seis
horas. Cuando la reacción era sustancialmente completa, como se
indica por TLC, se añadió 6,48 g (0,0876 mmol) de bicarbonato de
sodio a la reacción y la mezcla resultante se concentró a vacío
para proporcionar 0,160 g de un sólido blanco que se determinó que
era 99,6% puro usando HPLC (C18; eluyente acetonitrilo acuoso al
65% que contiene 0,5% de fosfato monobásico de amonio; 2 ml/min, 280
nm; R_{T} = 3,58 min).
| Rendimiento: | 14% | |
| MS(FAB) para C_{64}H_{85}N_{7}O_{19}Li: | ||
| Calculado: | 1262,6060 (M+Li); | |
| Encontrado | 1262,6074. |
Se burbujeó ácido clorhídrico (gaseoso) a través
de una disolución de 10,0 g (0,0762 mmol) de
2-(N-metil-N-butilamino)etanol
en éter dietílico. La disolución resultante se concentró a vacío
para proporcionar un aceite dorado.
A una disolución del aceite aislado en el Ejemplo
13A en 100 ml de dimetilsulfóxido, se añadió 1,00 g (0,877 mmol) del
compuesto representado en la Tabla 2II. Se pasó brevemente una
corriente de ácido clorhídrico (gaseoso) sobre la superficie de la
disolución y a continuación la mezcla de reacción resultante se dejó
reaccionar durante aproximadamente una semana. Cuando la reacción
era sustancialmente completa, como se indica por HPLC (eluyente
acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético), se filtró la mezcla de reacción. El filtrado
resultante se aplicó a una columna de HPLC preparativa (eluyente
acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético; 80 ml/min; 280 nm). Las fracciones que contienen
el compuesto deseado se combinaron y concentraron a vacío para
proporcionar 40 mg de un sólido esponjoso blanco que se determinó
que era 85,6% puro usando HPLC (C18; eluyente acetonitrilo acuoso al
50% que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético; 2 ml/min; 280 nm;
R_{T} = 4,75 min).
| Rendimiento: | 3,7% | |
| MS(FAB) para C_{56}H_{89}N_{8}O_{17} | ||
| Calculado: | 1253,6346 (M); | |
| Encontrado: | 1253,6393. |
El compuesto del título se preparó
sustancialmente según los procedimientos detallados en los Ejemplos
13A y 13B, usando 17,63 ml (175,39 mmol) de
2-(N,N-dimetilamino)etanol, 2,00 g (1,75
mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II, y ácido
clorhídrico (gaseoso) para proporcionar 0,559 g de un sólido
esponjoso blanco que se determinó que era 99,9% puro usando HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético; 2 ml/min; 280 nm; R_{T} = 5,39 min).
\newpage
| Rendimiento: | 26% | |
| MS(FAB) para C_{62}H_{83}N_{8}O_{17} | ||
| Calculado: | 1211,5876 (M); | |
| Encontrado: | 1211,5883. |
El compuesto del título se preparó
sustancialmente según los procedimientos detallados en los Ejemplos
13A y 13B, usando 20,51 ml (175,39 mmol) de
1-(2-hidroxietil)pirrolidina, 2,00 g (1,75
mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II, y ácido
clorhídrico (gaseoso) para proporcionar 363 mg de un sólido
esponjoso blanco que se determinó que era 96,8% puro usando HPLC
(C18; eluyente acetonitrilo acuoso al 55% que contiene 0,1% de
ácido trifluoroacético; 2 ml/min; 280 nm; R_{T} = 3,84 min).
| Rendimiento: | 17% | |
| MS(FAB) para C_{64}H_{85}N_{8}O_{17} | ||
| Calculado: | 1237,6033 (M); | |
| Encontrado: | 1237,5991. |
El compuesto del título se preparó
sustancialmente según los procedimientos detallados en los Ejemplos
13A y 13B, usando 20 ml (175,39 mmol) de
N,N-dimetiletanolamina, 2,00 g (1,75 mmol) del
compuesto representado en la Tabla 2II, y ácido clorhídrico
(gaseoso) para proporcionar 0,975 g de un sólido esponjoso blanco
que se determinó que era 97,3% puro usando HPLC (C18; eluyente
acetonitrilo acuoso al 50% que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético; 2 ml/min; 280 nm; R_{T} = 4,8 min).
| Rendimiento: | 46% | |
| MS(FAB): | para C_{63}H_{85}N_{8}O_{17} | |
| Calculado: | 1225,6033 (M); | |
| Encontrado: | 1225,5995. |
El compuesto deseado se preparó sustancialmente
según el procedimiento detallado en el Ejemplo 4A, usando 750 mg
(0,658 mmol) del compuesto representado en la Tabla 2II, 3,404 ml
(32,89 mmol) de alcohol bencílico, y una cantidad catalítica
(aproximadamente 10 por ciento en moles) de ácido
p-toluenosulfónico en 50 ml de dioxano.
| MS(FAB) para C_{65}H_{80}N_{7}O_{17} | ||
| Calculado: | 1230,5611 (M^{+}); | |
| Encontrado: | 1230,5650. |
A una disolución de 2,5 g (1,8 mmol) del
compuesto de la Tabla 2II en 25 ml (175 mmol) de
2-(trimetilsilil)etanol en 50 ml de dioxano a temperatura
ambiente, se añadió una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción
resultante se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante
aproximadamente siete horas. Cuando la reacción era sustancialmente
completa, como se indica por HPLC, la reacción se enfrió
rápidamente con bicarbonato de sodio sólido y se filtró. El deseado
compuesto del título se aisló del filtrado usando HPLC en fase
inversa (50% acetonitrilo/50% agua; 50 ml/min; 280 nm).
MS(FAB): 1262,7 (M+Na)
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad
antifúngica y antiparasitaria. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula I inhiben el crecimiento de varios hongos infecciosos que
incluyen Candida spp. tales como C. albicans, C.
parapsilosis, C. Krusei, C. glabrata, o C.
tropicalis, C. lusitaniae; Torulopus spp. tal
como T. glabrata; Aspergillus spp., tales como A.
fumigatus; Histoplasma spp. tales como H.
capsulatum; Cryptococcus spp. tales como C.
neoformans; Blastomyces spp. tales como B.
dermatitidis; Fusarium spp., Trichophyton spp.,
Pseudallescheria boydii, Coccidioides immitis,
Sporothrix schenckii y similares.
La actividad antifúngica de un compuesto de
ensayo se determina in vitro obteniendo la concentración
inhibitoria mínima (MIC) del compuesto usando un ensayo de dilución
en agar estándar o un ensayo de difusión en disco. El compuesto se
ensaya a continuación in vivo (en ratones) para determinar la
dosis efectiva del compuesto de ensayo para controlar una infección
fúngica sistémica.
Por consiguiente, se ensayaron los siguientes
compuestos para ver la actividad antifúngica contra C.
albicans.
| Ejemplo No. | MIC (\mug/ml) |
| 2B | 0,039 |
| 3B | 0,0098 |
| 4B | 0,312 |
| 5B | 0,312 |
| 6 | 0,078 |
| 7 | 0,039 |
| 8 | 0,005 |
| 9 | 0,020 |
| 10 | 0,020 |
| 11 | 0,039 |
| 12 | 0,156 |
| 13 | 0,625 |
| 14 | 0,156 |
| 15 | 0,312 |
| 16 | 0,156 |
| 17 | N.T. |
| 18 | 0,25 |
| N.T. no ensayado. |
Además, se ensayó in vivo (ratones) la
dosis efectiva de los siguientes compuestos para controlar una
infección fúngica sistémica (C. albicans)
| Ejemplo No | ED_{50} (mg/kg) |
| 2B | |
| 3B | |
| 4B | |
| 5B | |
| 6 | >2,5 |
| 7 | 1,38 |
| 8 | 0,99 |
| 9 | 0,312 |
| Ejemplo No | ED_{50} (mg/kg) |
| 10 | 1,25 |
| 11 | 1,13 |
| 12 | >2,5 |
| 13 | 0,47 |
| 14 | 0,312 |
| 15 | 0,34 |
| 16 | 0,34 |
| 17 | N.T. |
| 18 | >2,5 |
| N.T. no ensayado. |
Los compuestos de la invención inhiben también el
crecimiento de ciertos organismos principalmente responsables de
infecciones oportunistas en individuos inmunodeprimidos. Por
ejemplo, los compuestos de la invención inhiben el crecimiento de
Pneumocystis carinii, el organismo causante de la neumonía
neumocística (PCP) en pacientes de SIDA y otros pacientes
inmunodeprimidos. Otros protozoos que son inhibidos por los
compuestos de la fórmula I incluyen Plasmodium spp.,
Leishmania spp., Trypanosoma spp., Cryptosporidium
spp., Isospora spp., Cyclospora spp.,
Trichomonas spp., Microsporidiosis spp. y
similares.
Los compuestos de fórmula I son activos in
vitro e in vivo y son útiles para combatir infecciones
fúngicas sistémicas o infecciones fúngicas de la piel. Por
consiguiente, la presente invención proporciona un método para
inhibir la actividad fúngica que comprende poner en contacto un
compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, con un hongo. Un método preferido incluye inhibir la
actividad de Candida albicans o Aspergillus
fumigatis. La presente invención proporciona adicionalmente un
método para tratar una infección fúngica que comprende administrar
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable a un hospedante que necesite tal
tratamiento. Un método preferido incluye tratar una infección de
Candida albicans o Aspergillus fumigatis.
Con respecto a la actividad antifúngica, la
expresión "cantidad efectiva" quiere decir una cantidad de un
compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir la
actividad fúngica. La dosis administrada variará dependiendo de
tales factores como la naturaleza y severidad de la infección, la
edad y salud general del hospedante y la tolerancia del hospedante
al agente antifúngico. El régimen de dosificación particular
similarmente puede variar según tales factores y se puede
administrar en una única dosis diaria o en dosis múltiples durante
el día. El régimen puede durar desde alrededor de
2-3 días hasta alrededor de 2-3
semanas o más. Una dosis diaria típica (administrada en dosis únicas
o divididas) contendrá un nivel de dosificación desde alrededor de
0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo
de esta invención. Las dosis diarias preferidas serán generalmente
desde alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 60 mg/kg e
idealmente desde alrededor de 2,5 mg/kg hasta alrededor de 40
mg/kg.
La presente invención proporciona también
formulaciones farmacéuticas útiles para administrar los compuestos
antifúngicos de la invención. Por consiguiente, la presente
invención también proporciona una formulación farmacéutica que
comprende uno o más vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables y un compuesto de la reivindicación 1.
El ingrediente activo en tales formulaciones comprende de 0,1% a
99,9% en peso de la formulación, más generalmente de alrededor de
10% a alrededor de 30% en peso. Por "farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente
es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es
perjudicial para su receptor.
Un compuesto de fórmula I se puede administrar
parenteralmente, por ejemplo usando inyección intramuscular,
subcutánea o intraperitoneal, medios nasales u orales. Además de
estos métodos de administración, se puede aplicar tópicamente un
compuesto de fórmula I para infecciones de la piel.
Para la administración parenteral la formulación
comprende un compuesto de fórmula I y un diluyente fisiológicamente
aceptable tal como agua desionizada, disolución salina fisiológica,
dextrosa al 5% y otros diluyentes comúnmente usados. La formulación
puede contener un agente solubilizante tal como un polietilenglicol
o polipropilenglicol u otro agente solubilizante conocido. Tales
formulaciones se pueden efectuar en viales estériles que contienen
el antifúngico y el excipiente en un polvo seco o en forma de polvo
liofilizado. Previamente a su uso, se añade un diluyente
fisiológicamente aceptable y la disolución se retira vía una
jeringuilla para su administración al paciente.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos
y fácilmente disponibles. Al fabricar las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo generalmente se mezclará
con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará en un
vehículo que puede ser de la forma de una cápsula, saquito, papel u
otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser
un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. De este modo, las
composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas romboédricas, saquitos, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (en forma
de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por
ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables
estériles, polvos envasados estérilmente y similares.
Para la administración oral, el compuesto
antifúngico se introduce en cápsulas de gelatina o se forman con él
comprimidos. Tales comprimidos pueden contener también un agente de
aglomeración, un dispersante u otros excipientes apropiados,
apropiados para preparar un comprimido de tamaño apropiado para la
dosificación y compuesto antifúngico particular de la fórmula I.
Para su uso pediátrico o geriátrico el compuesto antifúngico se
puede formular en forma de suspensión, disolución o emulsión líquida
aromatizada. Una formulación oral preferida es ácido linoléico,
cremofor RH-60 y agua y preferentemente en la
cantidad (en volumen) de 8% de ácido linoleico, 5% de cremofor
RH-60, 87% de agua estéril y un compuesto de
fórmula I en una cantidad desde alrededor de 2,5 hasta alrededor de
40 mg/ml.
Para uso tópico el compuesto antifúngico se puede
formular con un polvo seco para su aplicación a la superficie de la
piel o se puede formular en una formulación líquida que comprende
un líquido acuoso o un líquido no acuoso solubilizante, por ejemplo,
un alcohol o glicol.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance
de la invención. La expresión "ingrediente activo" quiere
decir un compuesto según la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Almidón seco | 200 |
| Estearato de magnesio | 10 |
| Total | 460 mg |
Se prepara un comprimido usando los ingredientes
a continuación:
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 |
| Celulosa microcristalina | 400 |
| Dióxido de silicio, pirógeno | 10 |
| Acido esteárico | 5 |
| Total | 665 mg |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Se prepara una disolución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
| Peso | |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Metanol | 25,75 |
| Propulsor 22 (clorodifluorometano) | 74,00 |
| Total | 100,00 |
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría hasta
-30ºC y se transfiere hasta un dispositivo de llenado. A
continuación se alimenta la cantidad requerida a un recipiente de
acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. A
continuación se colocan en el recipiente las unidades de
válvula.
Se fabrican comprimidos que contienen cada uno 60
mg de ingrediente activo, como sigue:
| Ingrediente activo | 60 mg |
| Almidón | 45 mg |
| Celulosa microcristalina | 35 mg |
| Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% en agua) | 4 mg |
| Carboximetilalmidón de sodio | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1 mg |
| Total | 150 mg |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan a través de un tamiz de malla 45 U.S. y se mezclan
completamente. La disolución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla
se pasa a través de un tamiz de malla 14 U.S. Los gránulos
producidos de esta manera se secan a 50ºC y se pasan a través de un
tamiz de malla No 18 U.S. El carboximetilalmidón de sodio, estearato
de magnesio y talco, se añaden a continuación a los gránulos, que
después de mezclar, se comprimen en una máquina de hacer
comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 80 mg
de ingrediente activo como sigue:
| Ingrediente activo | 80 mg |
| Almidón | 59 mg |
| Celulosa microcristalina | 59 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Total | 200 mg |
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan se pasan a través de un tamiz de
malla 45 U.S. y se introducen en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 200 mg.
Se fabrican supositorios que contienen cada uno
225 mg de ingrediente activo como sigue:
| Ingrediente activo | 225 |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 mg |
| Total | 2.225 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla 60 U.S. y se suspende en los glicéridos de ácido
graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se fabrican suspensiones que contienen cada una
50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:
| Ingrediente activo | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Disolución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | q.v. |
| Color | q.v. |
| Agua purificada total | 5 ml |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla 45 U.S. y se mezcla con la carboximetilcelulosa de
sodio y un jarabe para formar una pasta suave. La disolución de
ácido benzoico, aroma y color se diluyen con una porción del agua y
se añaden con agitación. Se añade a continuación agua suficiente
para producir el volumen requerido.
Se puede preparar una formulación intravenosa
como sigue:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Disolución salina isotónica | 1.000 ml |
La disolución de los ingredientes anteriores
generalmente se administra intravenosamente a un sujeto a una
velocidad de 1 ml por minuto.
La presente invención proporciona adicionalmente
un método para tratar o prevenir la aparición de neumonía
neumocística en un hospedante susceptible de neumonía neumocística
que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, a un
hospedante que necesite tal tratamiento. Los compuestos de fórmula
I se pueden usar profilácticamente para prevenir la aparición de la
infección que está causada por el organismo Pneumocystis
carinii, o alternativamente se pueden usar para tratar a un
hospedante que ha sido infectado con P. carinii. Un
compuesto de fórmula I se puede administrar parenteralmente, por
ejemplo, usando inyección intramuscular, intravenosa o
intraperitoneal, oralmente o inhalando directamente en las vías
respiratorias de los pulmones. Un modo preferido de administración
es la inhalación de una formulación de pulverización de aerosol de
un compuesto de fórmula I.
Con respecto a la actividad antiparasitaria, la
expresión "cantidad efectiva" quiere decir una cantidad de un
compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir la
actividad parasitaria. Una cantidad efectiva del compuesto de
fórmula I es de alrededor de 3 mg/kg de peso corporal del paciente
a alrededor de 100 mg/kg. La cantidad administrada puede ser en una
única dosis diaria o en dosis múltiples, por ejemplo, de dos, tres
o cuatro veces diarias a lo largo del régimen de tratamiento. La
cantidad de la dosis individual, la ruta de suministro, la
frecuencia de la dosificación y la duración de la terapia variarán
según tales factores como la intensidad y extensión de la infección,
la edad y salud general del paciente, la respuesta del paciente a
la terapia y lo bien que el paciente tolera el fármaco. Se sabe que
las infecciones de Pneumocystis neumonía en pacientes de SIDA
son muy refractarias debido a la naturaleza de la infección. Por
ejemplo, en infecciones avanzadas severas la superficie luminal de
las vías respiratorias se congestiona con materia infecciosa y
ocurre un desarrollo extensivo del parásito en el tejido pulmonar.
Un paciente con una infección avanzada por consiguiente requerirá
dosis más altas durante períodos de tiempo más largos. En
contraste, los pacientes inmunodeficientes que no están severamente
infectados y que son susceptibles a la neumonía neumocística se
pueden tratar con dosis profilácticas más bajas y menos
frecuentes.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
R' es hidrógeno, metilo o
-CH_{2}C(O)NH_{2};
R'' y R''' son independientemente hidrógeno o
metilo;
R^{x1} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, bencilo,
-(CH_{2})_{2}Si(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-(CH_{2})_{a}COOH,
\hbox{-(CH _{2} ) _{b} } NR^{z1}R^{z2}, -
(CH_{2})_{c}POR^{z3}R^{z4} o
-[(CH_{2})_{2}O]_{d}-alquilo de
C_{1}-C_{6};a, b y c son independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó
6;
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, o R^{z1} y
R^{z2} se combinan para formar
\hbox{-CH _{2} (CH _{2} ) _{e} }
CH_{2}-;R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidroxi, o alcoxi de C_{1}-C_{6};
d es 1 ó 2;
e es 1, 2 ó 3;
R^{x2}, R^{y1}, R^{y2}, R^{y3} y R^{y4}
son independientemente hidroxi o hidrógeno;
R_{0} es hidroxi;
-OP(O)(OH)_{2} o un grupo de las fórmulas:
---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{1}
\hskip2cmo
\hskip2cm---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{1}
\hskip1cm;
R_{1} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo,
p-halo-fenilo,
p-nitrofenilo, bencilo,
p-halo-bencilo o
p-nitro-bencilo;
I) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
A) R_{3} es alquilo de
C_{1}-C_{12}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o quinolilo;
B) R_{3} es
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12});
- m y n son independientemente 2, 3 ó 4;
- p es 0 ó 1; o
C) R_{3} es -Y-(alquilo de
C_{1}-C_{12});
- Y es -C\equivC- o -CH=CH-; o
D) R_{3} es
-O-(CH_{2})_{q}-G;
- q es 2, 3 ó 4;
- G es bicicloalquilo de C_{7}-C_{10} o tricicloalquilo de C_{7}-C_{14}; o
II) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
Z es -O-, -C\equivC-, -CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-, o un enlace;
A) R_{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, naftilo, piridilo, tienilo,
benzotienilo, quinolilo o fenilo; o
B) R_{4} es fenilo substituido con amino,
alquiltio de C_{1}-C_{12}, halo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, trifluorometilo, fenilo, fenilo
substituido, o fenilo substituido con un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-
\hbox{[O-(CH _{2} ) _{n} ] _{p} }
-O-(alquilo de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p
son como se define anteriormente; oC) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con halo, cicloalquilo
de C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, amino, alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino, formamido,
alcanoilamino de C_{2}-C_{12}, o fenilo
substituido con un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2, 3 ó 4;
W es pirrolidino, piperidino o piperazino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC- o -CH=CH-;
\newpage
R_{6} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, o bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12}, naftilo, benzotiazolilo,
tienilo, indanilo, fluorenilo, o fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6}) o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
F) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con un grupo de la
fórmula -NHC(O)R_{7};
R_{7} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o fenil(alcoxi de
C_{1}-C_{6}); o
III) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la que R^{8} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente;
o
IV) R_{2} es un grupo de la fórmula
en la
que:
Y y R_{6} son como se define anteriormente;
R_{9} es fenilo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, o alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
V) R_{2} es naftoilo substituido con R_{4} en
la que R_{4} es como se define anteriormente; con la condición de
que
i) cuando R' es
-CH_{2}C(O)NH_{2}; y R^{x1} es metilo o bencilo;
R_{2} no es un grupo de la fórmula
en la
que:
Z es un enlace;
A) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
W es piperidino o piperazino;
ii) cuando R^{x1} es
-(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2}; R_{2} no es un grupo
de la fórmula
en la
que:
Z es un enlace;
A) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
W es piperidino o piperazino;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R', R'', y R''' son cada uno metilo
R^{y1}, R^{y2}, R^{y3} y R^{y4} son cada
uno hidroxi;
R^{x2} es hidroxi;
R_{0} es hidroxi; o un grupo de las
fórmulas:
---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{1}
\hskip2cmo
\hskip2cm---O---
\
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}---OR_{1}
\hskip1cm;
R_{1} es metilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{2} es un grupo de la fórmula:
en la que Z es -C\equivC- o un
enlace;
A) R_{4} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, naftilo, piridilo, tienilo,
benzotienilo, quinolilo o fenilo; o
B) R_{4} es fenilo substituido con amino,
alquiltio de C_{1}-C_{12}, halo, alquilo de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquilo de
C_{1}-C_{12} substituido, alquenilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, trifluorometilo, fenilo, fenilo
substituido, o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con halo, cicloalquilo
de C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, amino, alquilamino de
C_{1}-C_{4}, di(alquil de
C_{1}-C_{4})amino, formamido,
alcanoilamino de C_{2}-C_{12}, o fenilo
substituido con un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2, 3 ó 4;
W es pirrolidino, piperidino o piperazino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC- o -CH=CH-;
R_{6} es cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bicicloalquilo de
C_{7}-C_{10}, tricicloalquilo de
C_{7}-C_{14}, cicloalquenilo de
C_{3}-C_{12}, naftilo, benzotiazolilo,
tienilo, indanilo, fluorenilo, o fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6}) o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
de C_{1}-C_{12}) en la que m, n y p son como se
define anteriormente; o
F) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con un grupo de la
fórmula -NHC(O)R_{7};
R_{7} es alcoxi de
C_{1}-C_{6}, o fenil(alcoxi de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que:
A) R_{4} es alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, cicloalcoxi de
C_{3}-C_{12}, o fenilo; o
B) R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12} o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{2}-O-alquilo
de C_{1}-C_{6}; o
C) R_{4} es alcoxi de
C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, o
D) R_{4} es
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5};
r es 2 ó 3;
W es piperidino;
R_{5} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{12}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquil de
C_{3}-C_{12}-metilo; o
E) R_{4} es
-Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC-;
R_{6} es fenilo substituido con alquiltio de
C_{1}-C_{12}, alquenilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12}, halo(alcoxi de
C_{1}-C_{6});
o R_{6} es fenilo substituido con un grupo de
la fórmula
-O-(CH_{2})_{r}-W-R_{5}
en la que r, W y R_{5} son como se define anteriormente; o
o R_{6} es fenilo substituido con un grupo de
la fórmula -O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
R_{4} es alquinilo de
C_{2}-C_{12}, alquinilo de
C_{2}-C_{12} substituido, alcoxi de
C_{1}-C_{12}, o fenilo; o
R_{4} es fenilo substituido con alcoxi de
C_{1}-C_{12}, o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}); o
R_{4} es -Y^{1}-R_{6};
Y^{1} es -C\equivC-;
R_{6} es fenilo substituido con un grupo de la
fórmula -O-(CH_{2})_{2}-O-(alquilo de
C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que:
R^{x1} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-CH_{2}COOH, -(CH_{2})_{b}NR^{z1}R^{z2} o
-(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4};
b es 2, 3, 4, 5 ó 6;
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que:
R^{x1} es metilo, bencilo,
-CH_{2}CHOHCH_{2}OH, -CH_{2}COOH,
-(CH_{2})_{2}NR^{z1}R^{z2} o
-(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4};
R^{z1} y R^{z2} son independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
R^{x1} es -CH_{2}CHOHCH_{2}OH,
-CH_{2}COOH, o -(CH_{2})_{2}POR^{z3}R^{z4}; y
R^{z3} y R^{z4} son independientemente
hidrógeno o metoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
R_{0} es hidroxi;
R^{x1} es -CH_{2}CHOHCH_{2}OH;
o un compuesto en el que:
R_{0} es hidroxi;
R^{x1} es metilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
10. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
asociado a uno o más vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables para ella.
11. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su uso como producto farmacéutico.
12. Un compuesto o sal según la reivindicación
11, para su uso para inhibir la actividad fúngica, tratar una
infección fúngica, inhibir la actividad parasitaria, o para tratar
o prevenir la aparición de neumonía neumocística.
13. Un compuesto o sal según la reivindicación
12, en el que el hongo es Candida albicans o Aspergillus
fumigatus o el parásito es Pneumocystis carinii.
14. El uso de un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad
fúngica, tratar una infección fúngica, inhibir la actividad
parasitaria o tratar o prevenir la aparición de neumonía
neumocística.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende
eterificar un compuesto de fórmula IC:
\newpage
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
en la que:
R', R'', R''', R^{x2}, R^{y1}, R^{y2},
R^{y3}, R^{y4}, R_{0} y R_{2} son como se define en la
reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45305295A | 1995-05-26 | 1995-05-26 | |
| US453052 | 1995-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201154T3 true ES2201154T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=23799020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96303602T Expired - Lifetime ES2201154T3 (es) | 1995-05-26 | 1996-05-21 | Agentes antifungicos peptidicos ciclicos. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5652213A (es) |
| EP (1) | EP0744405B1 (es) |
| JP (1) | JPH11505845A (es) |
| AR (1) | AR002103A1 (es) |
| AT (1) | ATE245162T1 (es) |
| AU (1) | AU5799196A (es) |
| CA (1) | CA2220728A1 (es) |
| DE (1) | DE69629075T2 (es) |
| ES (1) | ES2201154T3 (es) |
| IL (1) | IL118334A0 (es) |
| PE (1) | PE38497A1 (es) |
| WO (1) | WO1996037510A1 (es) |
| ZA (1) | ZA964014B (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6384013B1 (en) | 1992-03-19 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5965525A (en) * | 1992-03-19 | 1999-10-12 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| EP0881907A4 (en) * | 1996-02-01 | 2000-05-10 | Lilly Co Eli | FUNGICIDES IN THE FORM OF CYCLIC PEPTIDES |
| US6323176B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-11-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| EP1107981B1 (en) | 1998-08-20 | 2005-01-26 | Eli Lilly & Company | Synthesis of ring-modified cyclic peptide analogs |
| AU6408499A (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-26 | Abbott Laboratories | Cyclic peptides as antifungal agents |
| ATE338059T1 (de) | 1998-12-09 | 2006-09-15 | Lilly Co Eli | Reinigung von echinocandin cyclopeptiden |
| WO2000035944A1 (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| DK1155034T3 (da) | 1999-03-03 | 2007-01-08 | Lilly Co Eli | Dannelse og anionbytning af indre krystallinske echinocandin B-ammoniumsalte |
| CN1345230A (zh) | 1999-03-03 | 2002-04-17 | 伊莱利利公司 | 口服ecb药物制剂和药物组合物的制备方法 |
| DK1582204T3 (da) * | 1999-03-03 | 2013-11-04 | Lilly Co Eli | Echinocandin-farmaceutiske formuleringer, der indeholder miceldannende overfladeaktive stoffer |
| AU772633B2 (en) * | 1999-03-03 | 2004-05-06 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| US20120190613A1 (en) * | 2009-08-27 | 2012-07-26 | James Jr Kenneth Duke | Echinocandin derivatives |
| CA2865791C (en) | 2011-03-03 | 2019-10-08 | Cidara Therapeutics, Inc. | Antifungal agents and uses thereof |
| SI3677252T1 (sl) | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
| EP2883915A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) | Porphyrin based sensitizer for dye-sensitized solar cell |
| US10369188B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-08-06 | Cidara Therapeutics, Inc. | Methods for preventing and treating pneumocystis infections |
| JP7224916B2 (ja) | 2016-03-16 | 2023-02-20 | シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド | 真菌感染の処置のための投薬レジメン |
| MA49576A (fr) | 2017-07-12 | 2021-04-07 | Cidara Therapeutics Inc | Compositions et méthodes pour le traitement d'infections fongiques |
| BR112022010441A2 (pt) * | 2019-12-06 | 2022-09-06 | Shanghai Senhui Medicine Co Ltd | Análogos de equinocandina e método de preparação para os mesmos |
| CA3219309A1 (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Wei Jiang | Method for preparing anidulafungin derivative |
| CN116903706B (zh) * | 2023-06-13 | 2024-05-17 | 深圳市祥根生物有限公司 | 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4320052A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4293488A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912B nucleus |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| GB2241956A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| US5330973A (en) * | 1990-03-19 | 1994-07-19 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
| US5049546A (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agents |
| US5310726A (en) * | 1990-03-19 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide compounds |
| IL97347A0 (en) * | 1990-03-19 | 1992-05-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them |
| US5386009A (en) * | 1990-03-19 | 1995-01-31 | Merck & Co. Inc. | Lipopeptide derivatives |
| IE910892A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide compounds |
| IE912046A1 (en) * | 1990-06-18 | 1991-12-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New polypeptide compound and a process for preparation¹thereof |
| US5369093A (en) * | 1991-03-15 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
| US5233023A (en) * | 1991-07-30 | 1993-08-03 | Merck & Co., Inc. | Process for phosphate ester compounds of certain cyclohexapeptides |
| US6030944A (en) * | 1991-10-01 | 2000-02-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compounds |
| US5399552A (en) * | 1991-10-17 | 1995-03-21 | Merck & Co, Inc | Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties |
| IL122315A (en) * | 1992-03-19 | 2002-03-10 | Lilly Co Eli | Cyclic peptides and antifungal pharmaceutical compositions containing them |
| US6268338B1 (en) * | 1993-04-30 | 2001-07-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl amine compounds |
| AU674233B2 (en) * | 1993-05-04 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| AU7874494A (en) * | 1993-09-22 | 1995-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use |
-
1996
- 1996-03-11 US US08/613,949 patent/US5652213A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 IL IL11833496A patent/IL118334A0/xx unknown
- 1996-05-20 CA CA002220728A patent/CA2220728A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-20 ZA ZA9604014A patent/ZA964014B/xx unknown
- 1996-05-20 AU AU57991/96A patent/AU5799196A/en not_active Abandoned
- 1996-05-20 JP JP8535782A patent/JPH11505845A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-20 WO PCT/US1996/007244 patent/WO1996037510A1/en not_active Ceased
- 1996-05-21 DE DE69629075T patent/DE69629075T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 ES ES96303602T patent/ES2201154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 AT AT96303602T patent/ATE245162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 EP EP96303602A patent/EP0744405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-22 PE PE1996000374A patent/PE38497A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-24 AR ARP960102716A patent/AR002103A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5652213A (en) | 1997-07-29 |
| DE69629075T2 (de) | 2004-04-15 |
| IL118334A0 (en) | 1996-09-12 |
| WO1996037510A1 (en) | 1996-11-28 |
| DE69629075D1 (de) | 2003-08-21 |
| PE38497A1 (es) | 1997-10-09 |
| EP0744405B1 (en) | 2003-07-16 |
| ZA964014B (en) | 1997-11-20 |
| CA2220728A1 (en) | 1996-11-28 |
| EP0744405A2 (en) | 1996-11-27 |
| AR002103A1 (es) | 1998-01-07 |
| AU5799196A (en) | 1996-12-11 |
| ATE245162T1 (de) | 2003-08-15 |
| EP0744405A3 (en) | 1998-05-27 |
| JPH11505845A (ja) | 1999-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201154T3 (es) | Agentes antifungicos peptidicos ciclicos. | |
| EP0736541B1 (en) | Cyclic hexapeptide antifungal agents | |
| EP0744407B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| US5629289A (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| US6384013B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| EP0744406B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| US20030125240A1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| EP0744404B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| ES2357644T3 (es) | Compuesto 4-metilhexanoico kahalalido f. | |
| AU2189500A (en) | Cyclic peptide antifungal agents having a sugar substituent | |
| US6743777B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| CA2244238A1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| JPWO1995018147A1 (ja) | オーレオバシジン類 |