JPH11505845A

JPH11505845A - 環状ペプチド抗真菌剤

Info

Publication number: JPH11505845A
Application number: JP8535782A
Authority: JP
Inventors: ジャミソン，ジェイムズ・エイ; ラグランデュール，リサ・エム・エイチ; ロドリゲス，マイケル・ジェイ; ターナー，ウィリアム・ダブリュー・ジュニア; ズウェイフェル，マーク・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 1999-05-25
Also published as: EP0744405A2; AR002103A1; ES2201154T3; US5652213A; ZA964014B; IL118334A0; DE69629075T2; ATE245162T1; AU5799196A; EP0744405B1; PE38497A1; WO1996037510A1; DE69629075D1; EP0744405A3; CA2220728A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）： [式中、Ｒ’は水素、メチル、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ”およびＲ'''は独立して水素またはメチルであり、Ｒ^x1、はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−（ＣＨ₂）_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4、または−［（ＣＨ₂）₂Ｏ］_d−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、ａ、ｂおよびｃは独立して１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＲ^z1とＲ^z2が一緒になって−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_eＣＨ₂−を形成し、Ｒ^z3およびＲ^z4は独立してヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ｄは１または２であり、ｅは１、２または３であり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₀はヒドロキシ、−ＰＯ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式（ａ）：または（ｂ）：（ここで、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ−ニトロ−ベンジルであり、Ｒ₂は本明細書中で定義したアシル側鎖である）で示される基である]で示される化合物を用いる医薬製剤ならびに真菌および寄生虫活性を阻害する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド抗真菌剤本発明は、安定性と水に対する溶解性が改良された抗真菌および抗寄生虫剤として有用な半合成環状ペプチドに関する。特に、本発明は環状ペプチドのエチノカンジンクラスの誘導体、真菌および寄生虫感染を治療するための方法、および本方法において有用な製剤に関する。本発明が提供する化合物は、種々の微生物を培養することによって生成される環状ペプチドから誘導される半合成化合物である。多くの環状ペプチドは、エチノカンジン(echinocandin)Ｂ（A30912A）、アクレアシン(aculeacin)、ムルンドカンジン(mulundocandin)、スポリオフンジン(sporiofungin)、およびS31794/F1 を含めて当該分野で知られている。一般に、これらの環状ペプチドは、コアアミノ酸の１つ上にアシル化アミノ基を有する環状ヘキサペプチドコア（すなわち核）として構造的に特徴づけられよう。該アミノ基は、典型的には該核の側鎖を形成する脂肪酸基でアシル化される。例えば、アクレアシンはパルミトイル側鎖を有するが、エチノカンジンＢはリノレイル側鎖を有する。脂肪酸側鎖を環状ペプチドコアから除去し、アミノ核（例えば、R₂が水素である下記の式Ｉで示される化合物）を得ることができよう。次に、アミノ基を再アシル化し、本出願においてクレームしているような半合成化合物を得ることができよう。エチノカンジンＢ核をある非天然の側鎖部分で再アシル化し、多くの抗真菌剤が得られてきた（Debono、米国特許第4,293,489号参照）。そのような抗真菌剤として、式Ｉ（ここで、Ｒ’Ｒ”およびＲ'''はメチルであり、Ｒ^x1は水素であり、Ｒ^x2、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、およびR₀はヒドロキシであり、R₂はp-（オクチルオキシ）ベンゾイルである）で示される化合物で表されるシロフンジン(cilof ungin)がある。本発明は式Ｉ： [式中、Ｒ’は水素、メチル、またはCH₂C(O)NH₂-であり、Ｒ”およびＲ'''は独立してメチルまたは水素であり、Ｒ^x1は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、-(CH₂)₂Si(CH₃)₃、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CHO HCH₂OH、-(CH₂)_aCOOH、-(CH₂)_bNR^z1R^z2、-(CH₂)_cPOR^z3R^z4、または-[(CH₂)₂O]_d- (C₁-C₆)アルキル、ａ、ｂおよびｃは、独立して１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＲ^z1とＲ^z2 は一緒になって-CH₂(CH₂)_eCH₂-を形成し、Ｒ^z3およびＲ^z4は独立してヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ｄは１または２であり、ｅは１、２または３であり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₀は、ヒドロキシ、-OP(O)(OH)₂または式：で示される基であり、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ−ニトローベンジルであり、Ｉ）Ｒ₂は式： [式中、Ａ）Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはキノリルであるか、Ｂ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍおよびｎは独立して２、３、または４であり、ｐは０または１である）であるか、Ｃ）Ｒ₃は−Ｙ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、Ｄ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｇ（ここで、ｑは２、３、または４であり、ＧはＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキルである）であるか、 II）Ｒ₂は式： [式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −または結合であり、Ａ）Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、またはフェニルであるか、Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここでｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニル、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニル、または、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｄ）Ｒ₄は−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２、３または４であり、Ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、またはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、インダニル、フルオレニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）もしくは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルであるか、またはＲ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルである）であるか、またはＦ）Ｒ₄は式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₂ アルコキシであるか、 III）Ｒ₂は式： [式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシまたは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基である] で示される基であるか、 IV）Ｒ₂は式： [式中、ＹおよびＲ₆は前記と同意義であり、Ｒ₉はフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシである] で示される基であるか、またはＶ）Ｒ₂はＲ₄（ここでＲ₄は前記と同意義である）で置換されたナフトイルである（ただし、ｉ）Ｒ’が-CH₂C(O)NH₂であり、Ｒ^x1がメチルまたはベンジルであるときは、Ｒ₂は式： [式中、Ｚは結合であり、Ａ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｂ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、またはＤ）Ｒ₄は-O-(CH₂)_r-W-R₅（ここで、Ｗはピペリジノまたはピペラジノである）である] で示される基ではなく、 ii）Ｒ^x1が-(CH₂)_bNR^z1R^z2であるときは、Ｒ₂は式： [式中、Ｚは結合であり、Ａ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｂ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、またはＤ）Ｒ₄は-O-(CH₂)_r-W-R₅（ここで、Ｗはピペリジノまたはピペラジノである）である] で示される基ではない）] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。また、本発明の化合物を用いる、医薬製剤、寄生虫または真菌活性を阻害する方法、および真菌または寄生虫感染症を治療する方法をも提供する。本明細書で用いている用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、 5-メチルフェニル、ヘキシル、ヘプチル、3,3-ジメチルヘプチル、オクチル、2- メチル-オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」はその定義内に、用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」および「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル」は炭素数２〜１２の直鎖または分岐鎖アルケニル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル基には、エテニル、1-プロペン-2-イル、3-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-1-イル、1-ペンテン-3-イル、2-ヘキセン-3-イル、1-デセン-2-イル、2-デセン-5-イルなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル」は炭素数２〜１２の直鎖または分岐鎖アルキニル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル基には、エチニル、1-プロピン-1-イル、1-プロピン-2-イル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、1-ペンチン-3-イル、4-ペンチン-2-イル、1-ヘキシン-3-イル、3-ヘキシン-1-イル、5-メチル-3- ヘキシン-1-イル、5-オクチン-1-イル、7-オクチン-1-イル、4-デシン-1-イル、 6-デシン-1-イルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ」は、硫黄原子と結合した炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、3-メチル-ヘプチルチオ、オクチルチオ、5,5-ジメチル-ヘキシルチオなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」は、酸素原子と結合した炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、5-メチル- ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、その定義内に用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」および「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」を含む。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル」、および「Ｃ₂ −Ｃ₁₂置換アルキニル」は、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル、置換された（置換）フェニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシから独立して選ばれる１または２個の置換基で置換された特定の部分を表す。用語「置換フェニル」は、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、、トリフルオロメチル、またはN-メチルスルホニルアミノから独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル」は、炭素数３〜12の飽和炭化水素環構造を表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ」は、酸素原子と結合したＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基を表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロペプチルオキシなどが含まれる。用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数３〜１２の炭化水素環構造を表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが含まれる。用語「メチル（Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）」は、メチル基で置換されたＣ₃− Ｃ₁₂シクロアルキル基を表す。典型的なメチル（Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）基には、2-メチルシクロプロイル、2-メチルシクロブチル、3-メチルシクロペンチル、4-メチルシクロヘキシルなどが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ」は、窒素原子と結合した炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキルアミノ鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノなどが含まれる。用語「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ」は、共通の窒素原子と結合した炭素数１〜４の２つの直鎖または分岐鎖アルキル基を有するジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ鎖を表す。典型的なジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピル−アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルブチルアミノ、t-ブチルイソプロピルアミノ、ジ-t-ブチルアミノなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルカノイル」は、カルボニル部分と結合した炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイル基には、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、t-ブタノイル、ペンタノイルなどが含まれる。用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノ」は、カルボニルアミノ部分と結合した直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノ基には、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイル−アミノ、イソブタノイルアミノ、sec-ブタノイルアミノ、t-ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノなどが含まれる。用語「Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル」は、全部で炭素数７〜１０の２個の融合したシクロアルキル環を表し、「Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル」は、全部で炭素数７〜１４の３個の融合したシクロアルキル環を表す。典型的な「Ｃ₇−Ｃ₁₀ ビシクロアルキル」および「Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル」基には、ビシクロ[ 2.2.1.]ヘプタ-2-イル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプタ-4-エン-2-イル、ビシクロ[3.3 . 1.]ノナ-3-イル、ビシクロ[3.3.1.]ノナ-2-イル、ビシクロ[3.2.1.]オクタ-2-イル、ビシクロ[2.2.2.]オクタ-2-イル、ビシクロ[2.2.2.]オクタ-5-エン-2-イル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で用いている用語「アミノ保護基」は、化合物の他の官能基が反応している間、アミノ機能性をブロックまたは保護するのに通常用いられるアミノ基の置換基を表す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基、またはベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2 -メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2, 4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3- ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、2-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエタ-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロパ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロパ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロパ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、 2-(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)-エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ-カルボニル(「FMOC」)、2-（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロパ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニルなどのようなウレタン型ブロッキング基、ベンゾイルメチルスルホニル、2-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドおよび同様のアミノ保護基が含まれる。用いるアミノ保護基の種類は、誘導体化したアミノ基が中間体分子の他の位置に対する置換反応条件に安定であり、他のあらゆるアミノ保護基を含む分子の残りの部分を崩壊させることなく適切な箇所で選択的に除去することができる限りにおいて重要ではない。好ましいアミノ保護基は、t-ブトキシカルボニル(t-Boc)、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。上記用語によって示される基のさらなる例は、J．W．Barton，「Protective Groups in Organic Chemis try」，J．G．W．McOmie編，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第２章、およびT．W．Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and sons，New York， N.Y．1981，第７章に記載されている。用語「阻害（阻止）する(inhibiting)」、すなわち、寄生虫または真菌活性を阻害する方法には、寄生虫または真菌の増殖もしくはあらゆる伴う特性およびそれらの存在がもたらす結果を停止させ(stopping)、妨害し(retarting)、または予防的に妨げ(hindering)、または予防する(preventing)ことが含まれる。用語「接触させる(contacting)」、すなわち寄生虫または真菌と本発明の化合物を接触させるには、本発明の化合物と寄生虫または真菌との相互の接触(tange ncy)もしくは明らかな接触(touching)、または結合(union)もしくは連結(juncti on)が含まれる。しかしながら、該用語は、阻害のメカニズムによるような、該プロセスに対するいかなるさらなる限定を意図するものではなく、本方法は、該化合物の活性およびそれらの固有の抗寄生虫および抗真菌特性によって寄生虫および真菌活性を阻害する本発明の精神を含むように定義される、すなわち換言すれば、本発明の方法に用いる化合物はそのような阻害を引き起こす物質である。本明細書で用いている用語「医薬的に許容される塩」は、生体に対して実質的に無毒性である上記式の化合物の塩を表す。典型的な医薬的に許容される塩には、本発明の化合物を無機酸、有機酸、または無機塩基と反応させることにより製造されるそれらの塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。通常、酸付加塩を形成するのに用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。そのような医薬的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベレート、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデリン酸塩などがある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸のような無機塩を用いて形成されるものと、マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸を用いて形成されるものがある。塩基付加塩には、水酸化、炭酸および重炭酸アンモニウムもしくはアルカリまたはアルカリ金属などが含まれる。したがって、本発明の塩を製造するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩の形が特に好ましい。本発明のあらゆる塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体として該塩が医薬的に許容され、該対イオンが全体として該塩に好ましくない品質をもたらさない限りにおいて、決定的な性質のものではない。式Ｉ中のＲ₂のアシル基の典型的な例には、2-メトキシエトキシ（ここで、ｐは０であり、ｍは１である）、2-エトキシエトキシ（ここで、ｐは０であり、ｍは２である）、2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ（ここで、ｍは２であり、ｐは１であり、ｎは２である）、3-(2-エトキシエトキシ)プロポキシ、4-(2-メトキシエトキシ)ブトキシなどのようなポリオキサ−アルキル基によって置換されたベンゾイル、またはプロペニル、ブテニル、ヘキセニル、デセニルなどのようなシスまたはトランスアルケニル基(−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル))、またはプロピニル、ブチニル、ヘキシニル、ウンデシニルなどのようなアルキニル基(−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル))によって置換されたベンゾイルが含まれる。Ｒ₂が式：で示される基であるアシル基の例には、ジフェニルエーテル（Ｚは−Ｏ−である）、ジフェニルアセチレン（Ｚは−Ｃ≡Ｃ−である）、スチルベン（Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−である）、およびジフェニル（Ｚは結合である）が含まれる。ジフェニルエーテル基の例には、4-(4-ブトキシフェノキシ)ベンゾイル、4-(4 -ヘキソキシフェニル)ベンゾイル、4-(4-エトキシフェノキシ)ベンゾイル、4-(4 -フェニルオキシフェノキシ)ベンゾイル、4-[4-4-(4-ドデシルオキシフェノキシ )ベンゾイル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェノキシ]ベンゾイルなどが含まれる。ジフェニルアセチレンおよびスチルベン基の例には、4-スチリルベンゾイル、 4-(4-メトキシスチリル)ベンゾイル、4-(4-ブトキシスチリル)ベンゾイル、4-( フェニルエチニル)ベンゾイル、4-(4-エトキシフェニルエチニル)ベンゾイル、4 -(4-シクロヘキシルオキシフェニル-エチニル)ベンゾイルなどが含まれる。ビフェニル基の例には、4-[４-（ブトキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-（シクロブチルメトキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-シクロペンチルメトキシ)フェニル]ベンゾイル、4-[4-（シクロヘキシルエトキシ）フェニル]ベンゾイル、4 -[4 -（ヘキソキシ）フェニル]ベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、4-[4-（11-アミノ-ウンデシルオキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-(11-ホルムアミドウンデシルオキシ)フェニル]ベンゾイル、4-[4-（イソ-ペントキシ）フェニル]ベンゾイルなどが含まれる。Ｒ₄が−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅であるビフェニル基の例には、4-[4-[2-（N- シクロヘキシルピペリジノ-4-イル）エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2- （N-ヘキシルピペリジノ-4-イル）エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2-（4 -ベンジルピペリジノ）-エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2-（4-シクロヘキシルピペリジノ）-エトキシ]フェニル]ベンゾイルなどが含まれる。Ｒ₄が−Ｙ¹−Ｒ₆であるビフェニルおよびジフェニルエーテル基の例には、4-[ 4-(フェニルエチニル)フェニル]ベンゾイル、4-[4-(フェニルエチニル)フェノキシ]ベンゾイル、4-[4-（ヘキシニル）フェニル]ベンゾイル、4-[4-（スチリル）フェノキシ]ベンゾイル、4-[4-4-メチルピペリジノ)エトキシ]フェニルエチニル ]フェニル]ベンゾイルなどが含まれる。Ｒ₄が−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅であるアシル基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸または有機酸、およびスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ酸、琥珀酸、マロン酸などのような有機酸を用いてピペリジンおよびピペラジン複素環基の塩基性アミノ基の酸付加塩を形成することができよう。さらに、下記表１に、式Ｉの環状ペプチド上にみられるアシル基、Ｒ₂の例を示す。好ましいアシル基には、Ｒ₂が式： [式中、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−または結合であり、Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニルであるか、Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で置換されたフェニル、またはハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇− Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｄ）Ｒ₄は、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｒ−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２、３または４であり、Ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆[ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、インダニル、フルオレニル、または式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅ （ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同意義である）で示される基、またはＣ₁− Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）で置換されたフェニルであるか、またはＲ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で置換されたフェニルである ]であるか、またはＦ）Ｒ₄は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁ ₂ アルコキシである] で示される基またはその医薬的に許容される塩が含まれる。これらの好ましいアシル基のうち、より好ましい基は、Ａ）Ｒ₄がＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、またはフェニルであるか、Ｂ）Ｒ₄が式：-O-(CH₂)₂-O-(C₁-C₆アルキル)で示される基またはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄がＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｄ）Ｒ₄が-O-(CH₂)_r-W-R₅（ここで、ｒは２または３であり、Ｗはピペリジノであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルであるか、またはＥ）Ｒ₄が-Y¹-R₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ₆は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）で置換されたフェニルであるか、Ｒ₆は、ｒ、ＷおよびＲ₅が前記と同意義である式：-O-(CH₂)_r-W-R₅の化合物で置換されたフェニルであるか、またはＲ₆は、式：-O-(CH₂)₂-O-(C₁-C₆アルキル)で示される基で置換されたフェニルである）である基またはその医薬的に許容される塩である。これらアシル基のうちで特に好ましいのは、Ｒ₄がＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、またはフェニルであるか、Ｒ₄が式：-O-(CH₂)₂-O-(C₁-C₆アルキル)で示される基またはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはＲ₄が−Ｙ¹−Ｒ₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ₆は式：-O-(CH₂)₂-O-(C₁ -C₆アルキル)で示される基で置換されたフェニルである）で示される基またはその医薬的に許容される塩である。これらのアシル基のうちで最も好ましいのはＲ₂が以下の群の１つである基である。本発明の好ましい化合物は、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x2がヒドロキシであり、Ｒ₀がヒドロキシまたは式：（ここで、Ｒ₁はメチルである）で示される基である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。これら化合物のうちでより好ましいのは、Ｒ^x1がＣ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH₂COOH、-(CH₂)_bNR^z1R^z ² または-(CH₂)₂POR^z3R^z4（ここで、ｂは２、３、４、５または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^z3およびＲ^z4は独立して水素またはメトキシである）である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。これら化合物のうちでさらに好ましいのは、Ｒ^x1がメチル、ベンジル、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH₂COOH、-(CH₂)₂NR^z1R^z2または-(C H₂)₂POR^z3R^z4であり、Ｒ^z1およびＲ^z2が独立して水素またはメチルであり、Ｒ^z3およびＲ^z4が独立して水素またはメトキシである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。これら化合物のうちで特に好ましいのは、Ｒ^x1が-CH₂CHOHCH₂OH、-CH₂COOH、または-(CH₂)₂POR^z3R^z4であり、Ｒ^z3およびＲ^z4は独立して水素またはメトキシである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。式Ｉの化合物は以下の反応式Ｉに従って製造することができよう： [式中、Ｒnatは天然の環状ペプチド側鎖であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ₀、およびＲ₂ は前記と同意義である]。上記反応式Ｉは、順に反応Ａ−Ｃを実施することにより完結する。反応が完結したら、当該分野でよく知られた手順により中間体化合物を単離してよく、例えば、該化合物を結晶化するかまたは沈殿させ、次いで濾過して回収するか、または反応溶媒を、抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してよい。所望により、該反応式の次の段階を実施する前に、結晶化や沈殿またはシリカゲル、アルミナなどのような固体支持体によるクロマトグラフィーといった通常の技術により、さらに中間体化合物を精製してよい。反応ＩＡにおいて、式ＩＡの天然の環状ペプチドを当該分野で知られた手順を用いて脱アシル化し、式ＩＢのアミノ核を得る。この反応は、典型的には、天然の環状ペプチドをデアシラーゼ酵素にさらすことによる酵素的アシル化を用いて実施される。デアシラーゼ酵素は微生物Actinoplanes utahensisから得てよく、実質的に、米国特許第4,293,482号および第4,304,716号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載しているごとく使用してよい。デアシラーゼ酵素は、Ps eudomonas種からも得ることができよう。脱アシル化はActinoplanes utahensis またはPseudomonasの全細胞またはその粗もしくは精製酵素を用いるか、または該酵素の固定化形を用いて達成することができよう（欧州特許出願第0460882号（1991年12月11日）参照）。出発物質として用いてよい天然の環状ペプチドの例には、アクレアシン（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分岐Ｃ₁₅側鎖）、S31794/F1（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジン（Ｃ₁₅分岐側鎖）、FR901379（パルミトイル側鎖）などが含まれる。好ましい天然の環状ペプチドはエチノカンジンＢ（式ＩＡ（ここで、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ'''はそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀はヒドロキシであり、Ｒ₂はリノレオイルである）である。次に、反応ＩＢにおいて、生じるアミノ核を当該分野で知られた手順を用いて再アシル化し、Ｒ₂が前記と同意義のアシル基である式Ｉの化合物を得る。例えば、該アミノ核を、好ましくはトリエチルアミンのような第3級アミンのような酸スカベンジャーの存在下で、適切な置換アシルハライドと反応させることによりアシル化することができる。典型的には該反応は約-20℃から約25℃の温度で行われる。この反応のための典型的な溶媒には、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒が含まれる。溶媒の選択は、使用する溶媒が進行中の反応に不活性であり、該反応体が所望の反応を生じるために十分可溶化されている限り決定的ではない。アミノ核は、カップリング剤の存在下で、適切な置換カルボン酸と反応させることによりアシル化されてもよい。典型的なカップリング剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ビス（2-オキソ -3-オキザリジニル）ホスフィニッククロリド(BOP-C1)、N-エトキシカルボニル- 2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などが含まれる。さらに、該アミノ核は、式：R₂-COOHのカルボン酸と、p-ニトロフェニル、2,4 ,5-トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT・H₂O）、ペンタフルオロフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミドなどのエステルのようなカルボン酸の活性化エステルを用いてアシル化させることができよう。好ましいアシル化部分は2,4,5-トリクロロフェニルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルのようなカルボン酸R₂-COOHの活性化エステルである。典型的には、該反応は、非プロトン性溶媒中で約０℃〜約30℃の温度で１〜６５時間行われる。該反応は、約１５℃〜約３０℃の温度で行う場合は、一般的に約２４時間〜４８時間後に完結する。本反応のための典型的な溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはそのような溶媒の混合物である。一般的には、該アミノ核は活性化エステルに対して等モル比でかまたは該アミノ核のわずかに過剰量で用いられる。反応ＩＣでは、式ＩＣの化合物を、酸の存在下で適切に置換されたアルコールと反応させることにより、Ｒ^x1がＣ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、-(CH₂)₂Si(CH₃)₃ 、-CH₂CH=CH₂、-(CH₂)_aCOOH、-(CH₂)_bNR^z1R^z2、-(CH₂)_cPOR^z3R^z4、または-[(CH₂ )₂O]_d-(C₁-C₆)アルキルである式Ｉの化合物を得る。典型的には、該反応はジメチルスルホキシドまたはジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で、約０℃ 〜約３５℃の温度、好ましくはおおよそ室温で行われる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行する反応に対して不活性であり、該反応体が所望の反応を生じるために十分可溶化されている限りにおいて決定的ではない。好ましい酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびカンファースルホン酸が含まれる。Ｒ^x1が-(CH₂)_bNR^z1R^z2（ここで、R^z1およびR^z2は水素である）である式Ｉの化合物は、Ｒ^x1が-(CH₂)_bNHR^a（ここで、Ｒ^aはアミノ保護基である）である保護された化合物を経て製造することができよう。得られる保護された化合物は、当該分野で知られた手順によって脱保護することができよう。Ｒ^x1が-CH₂CHOCH₂OHである式Ｉの化合物は、有機／水性溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水）中、触媒存在下で、Ｒ^x1が-CH₂CH=CH₂である式Ｉの化合物を四塩化オスミウムで約０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１〜２４時間ヒドロキシル化することによって製造することができよう。適切な触媒には、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）などが含まれる。本反応に使用するのに適した典型的な溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、およびジオキサンが含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行する反応に対して不活性であり、該反応体が所望の反応を生じるために十分可溶化されている限りにおいて決定的ではない。好ましくは、該反応は約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１８〜２４時間行われる。Ｒ₀がヒドロキシである式Ｉの化合物を、適切に置換されたアルキルまたはフェニルホスフェートと反応させてリン酸化することによりＲ₀が−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ₁（ここでＲ₁はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェノキシである）である式Ｉの化合物を得るか、または適切に置換されたアルキルまたはフェニルホスホン酸と反応させてリン酸化することによりＲ₀が−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ₁（ここで、Ｒ₁ はＣ₁−Ｃ₆アルキル、適切に置換されたフェニルまたはベンジル部分である）である式Ｉの化合物を得る。典型的には、該ホスホン酸は活性化形で、例えばホスホン酸ハライド、好ましくはホスホン酸クロリドとして用いられる。該反応は、リチウムトリメチルシラノレート(LiOTMS)、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）、ピリジンなどのような塩基の存在下で行われる。典型的には、該反応はテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で約−３０℃〜約４０℃の温度で１時間まで行われる。一般的には、該反応はこれらの条件下で行うときは約１５分間で完結する。一般的には、ホスフェートおよびホスホネート反応体は、等モルまたはわずかに過剰の塩基の存在下で、アミノ核に対して等モル比〜約１モル過剰で用いられる。本発明の化合物を製造するのに用いる環状ペプチドは、既知の微生物の発酵により製造することができよう。例えば、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであり、Ｒ^x2がヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシである式ＩＢの環状ペプチド（A-30912Aに対応する環状核）はAbbottら、米国特許第4,293,482号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造することができよう。Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシである式ＩＢの環状ペプチド（A-30912Bに対応する環状核）は、Abbottら、米国特許第4,299,763号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造することができよう。アクレアシンは、Mizunoら、米国特許第3,978,21 0号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造することができよう。Ｒ’が−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ”がメチルであり、Ｒ'' 'が水素であり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がヒドロキシである式ＩＢの環状ペプチドはShieh-Shungら、米国特許第5,198,421号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造される環状ペプチドを脱アシル化することにより製造することができよう。Ｒ₂−ＣＯＯＨ前駆体酸は、式：Ｒ₂−ＣＮのニトリルまたは式：Ｒ₂−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）のエステルを加水分解することによって製造される。該ニトリルおよびエステルの中間体は当該分野で知られた手順を用いて製造することができよう。例えば、Ｒ₂がアルコキシアリール部分である該ニトリルおよびエステル中間体は、下記の手順Ａまたは手順Ｂを用いて製造することができよう。手順Ａアルキルブロミド、アイオダイドまたはp-トルエンスルホネート１当量を、アセトニトリル200〜300mL中のカリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基１当量およびヒドロキシアリール化合物１当量を含む混合物に加える。得られる反応混合物を約６時間還流し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶解する。得られる層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥して所望のアルコキシアリール生成物を得る。手順Ｂジエチルアゾジカルボキシレート１当量を、テトラヒドロフラン200〜300mL中の、ヒドロキシアリール化合物１当量、アルキルアルコール１当量、およびトリフェニルホスフィン１当量の混合物に室温で１０分間かけて滴加する。約１７時間後、溶媒を減圧下で除去して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルに溶解し、得られる混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得、次いでこれをジエチルエーテル／ペンタン混合物から結晶化するか、または該生成物が第３級アミンを含む場合はその塩酸塩を形成させ、メタノール／酢酸エチル混合物から結晶化する。Ｒ₂がアルキニルまたはアルケニルアリール部分である該ニトリルおよびエステル中間体は下記手順Ｃを用いて製造することができよう。手順Ｃトリエチルアミン２当量、パラジウムジクロリド0.05当量、トリフェニルホスフィン0.1当量、ヨウ化第１銅0.025当量、およびアルキン１当量またはアルケン２当量を含む混合物を、窒素下で、アセトニトリル（600mL／0.1molアリール反応体）中のアリールブロミド、アイオダイド、またはトリフルオロメタンスルホネート１当量に加える。得られる混合物を約１７時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除去して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテル300mL中で撹拌し、次いで濾過して得られる固形物を除去する。濾過物を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで乾燥して所望の生成物を得る。Ｒ₂がテルフェニル部分であるエステル中間体は下記手順Ｄを用いて製造することができよう。手順Ｄ１．ホウ酸反応体の形成ブチルリチウム(1.2当量)を、テトラヒドロフラン中の冷（-78℃）アリールハライド１当量に加える。約１５分間後、ホウ酸トリイソプロピル２当量を加える。約１０分間後、反応混合物を室温に温め、次に水を加え、次いで１Ｎ塩酸溶液を加えて反応を止める。得られる層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、固形物を得る。この固形物を濾過して回収し、次いでヘキサンで洗浄して純粋なホウ酸生成物を得る。２．テルフェニルエステルの形成テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.03当量)を、窒素−清浄トルエン中のアリールホウ酸１当量、炭酸カリウム1.5当量、およびメチル4-ヨードベンゾエート（またはヨードベンゾエートのトリクロロフェニルエステル）１当量を含む混合物に加える。得られる反応混合物を約７時間還流し、次いでデカントして炭酸カリウムを除去し、減圧下で乾燥して残留物を得る。この残留物をアセトニトリル中でトリチュレートし、次いで濾過して所望の固形生成物を得る。上記アリールニトリルおよびエステルを、下記手順Ｅまたは手順Ｆを用いる加水分解により対応するカルボン酸に変換してよい。手順Ｅアリールニトリルをエタノールおよび過剰の５０％水酸化ナトリウム溶液に溶解し、約２時間還流した。得られる反応混合物に、固形物が沈殿するまで水を加える。この固形物を濾過して回収してジオキサン／６Ｎ塩酸混合物に加え、得られる混合物を約１７時間還流する。反応が実質的に完結したら、カルボン酸生成物を水を加えて結晶化し、次いで濾過して回収し、減圧下で乾燥する。手順Ｆ過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液をメタノール中のアリールエステルに加え、得られる溶液を約５時間還流し、次いで過剰の塩酸を加えて酸化する。得られる反応混合物に固形物（カルボン酸）が沈殿するまで水を加える。カルボン酸を濾過して回収し、減圧下で乾燥する。該カルボン酸は、下記手順Ｇを用いて対応する2,4,5-トリクロロフェニルエステルに変換することができよう。次に、これら活性化エステルを用い、上記反応式ＩＣに記載のごとく該アミノ核をアシル化する。手順Ｇ塩化メチレン中のアリールカルボン酸１当量、2,4,5-トリクロロフェノール１当量、およびN,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)１当量を含む混合物を約１７時間撹拌し、次いで濾過する。濾過物を濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、結晶化が始まるまでペンタンを加える。結晶生成物を濾過して回収し、減圧下で乾燥する。以下の製造例および実施例で、さらに本発明の化合物の合成法について記述する。用語融点、プトロン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーは、それぞれ「m.p.」、「NMR」、「IR」、「UV」、「分析」、「HPLC」、および「TLC」と略す。さらに、IRスペクトルについて列挙した吸収最大値は目的とするもののみであり、観察されたすべての最大値ではない。製造例１Ｒ₂がアルコキシアリール部分である以下のニトリルおよびエステル中間体は、上記手順Ａに実質的に従って製造される。製造例２Ｒ₂がアルコキシアリール部分である以下のニトリルおよびエステル中間体は、上記手順Ｂに実質的に従って製造される。製造例３Ｒ₂がアルキニルまたはアルケニルアリール部分である以下のエステル中間体は、上記手順Ｃに実質的に従って製造される。製造例４Ｒ₂がテルフェニル部分である以下のエステル中間体は、上記手順Ｄに実質的に従って製造される。製造例５以下の活性化エステル中間体は、上記手順Ｇに実質的に従って製造される。実施例１環状ペプチド核のＮ−アシル化下記表２に列挙したＮ−アシル環状ペプチド誘導体は、ジメチルホルムアミド 25〜50mL中に、エチノカンジンＢ（A-30912A）核（Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシである式ＩＢの化合物）および製造例６に記載の活性化エステル（2,4, 5-トリクロロフェノールエステル）中間体を溶解することにより製造した。得られる反応混合物を室温で約１７〜６５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。この残留物をエーテル中でスラリーとし、濾過して回収し、塩化メチレンで洗浄し、次いでメタノールまたは１：１（v/v）アセトニトリル／水混合物に溶解した。得られる溶液を逆相HPLC（C18；0.5％１塩基リン酸アンモニウム(w/v)を含む20〜40％水性アセトニトリルの溶離剤；20mL／min.；230 nm ）にかける。反応していないA30912A核を除去した後、所望の生成物を、水性アセトニトリルの溶離剤を用いてカラムから溶出する。所望の生成物を含む分画を混合し、次いで減圧下で濃縮し、凍結乾燥して所望のアシル化核を得る。純度（パーセンテージ）は、逆相HPLC（C18；0.5％１塩基リン酸アンモニウム(w/v)を含む40％水性アセトニトリル；2mL／min.；230 nm）およびMS（FAB）を用いて分析することができよう。例えば、下記表２IIに示す化合物は、ジメチルホルムアミド8.5L中のA30912A 核348.1ｇ（60.2 mmol）、[[(4"-ペンチルオキシ)-1,1':4',1"-テルフェニル]-4 -カルボン酸の2,4,5-トリクロロフェノールエステル26.0ｇ（48.2 mmol）を用い、本手順に実質的に従って製造された。得られる反応混合物を約48時間反応させ、次いで減圧下で濃縮し、HPLCを用いて精製し、化合物２II 18ｇを得た。MS(FA B)：1140.5103（Ｍ⁺¹）。化合物A-PP（下記表２に示す）は実質的に上記のごとく製造された。実施例２Ａ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２Ｚに示したアシル基であり、Ｒ^x1がプロパ−２−エニルである化合物の製造法無水ジオキサン10 mL中の3-ヒドロキシプロペン631μＬ（９mmol）および表２Ｚに示す化合物0.1ｇ（0.09mmol）を含む無水溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸約2mgを加えた。反応が実質的に完結したときに（薄層クロマトグラフィー(TLC) によって示される）飽和重炭酸ナトリウム溶液約１mLを反応混合物に加えた。得られる混合物を減圧下で濃縮し、固形物を得た。この固形物を、水を用いて溶融化漏斗で洗浄し、次いでメタノールを用いて除去し、得られる混合物を製造的逆相ＨＰＬＣ（60％水性アセトニトリルの溶離剤、75mL/min.、290nm）を用いて精製し、白色粉末88mgを得た。Ｂ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２Ｚに示したアシル基であり、Ｒ^x1が２，３−ジヒドロキシプロピルである化合物の製造法ジオキサンと水の１：１混合物中の実施例２Ａの化合物の冷（０℃）溶液に、 4-メチルモルホリン4-オキサイド１水和物（NMO）、次いで四酸化オスミウムを加えた。過剰のメタ重亜硫酸ナトリウムを加え、得られる混合物を約５時間反応させた。反応混合物を室温に温め、次いで約１６時間反応させた。得られる混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をメタノールに再度溶解し、次いで溶融化ガラス漏斗で濾過した。濾過物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をメタノール／アセトニトリル／水混合物に再度溶解させ、製造的逆相ＨＰＬＣ（60％水性アセトニトリルの溶離剤、75mL/min.、290 nm）を用いて所望の化合物を単離した。収量：21mg MS(FAB)：理論値：1152.4777、実測値：1152.4826。実施例３Ａ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がプロパ−２−エニルである化合物の製造法無水ジオキサン100mL中のｐ−トルエンスルホン酸（５mol％）8.3mg（0.044mm ol）、3-ヒドロキシプロペン5.0g（86.2mmol）、および表IIに示す化合物1.0g（ 0.88mmol）を用い、実施例２Ａに示す手順に実質的に従って副題の化合物を製造した。 MS(FAB)：理論値：1186.5（M+Li）。Ｂ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が２，３−ジヒドロキシプロピルである化合物の製造法ジオキサンと水の１：１混合物中の4-メチルモルホリン4-オキサイド１水和物、および四酸化オスミウムの触媒量、および実施例３Ａに記載の化合物を用い、実施例２Ｂに詳述した手順に実質的に従って副題の化合物を製造した。製造的逆相ＨＰＬＣ（45％水性アセトニトリルの溶離剤、50mL/min.、290nm）を用いて所望の化合物を単離した。収量：200mg。 MS(FAB)： 1235.5（M+Na）。実施例４Ａ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチルである化合物の製造法ジオキサン50mL中の4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタノール1.1188g （5.02mmol）および表２IIに示す化合物557.2mg（0.501mmol）を含む溶液に、触媒量（約10mol％）のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応が実質的に完結したときに（HPLCで示される）、固体重炭酸ナトリウムで反応を止めた。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して固形物を得、これをさらに精製することなく用いた。 MS(FAB)： 1368.1（M+Na）。Ｂ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が4-アミノブチルである化合物の製造法メタノールと水の1:1混合物中の実施例４Aから得られる化合物の混合物に、触媒量（10mol％）の炭素上10％パラジウムおよび氷酢酸２滴を加えた。得られる反応物を、１気圧の水素(ガス)下で反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLCによって示される）、反応混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、所望の副題の化合物を得た。収量：78mg。 MS(FAB)： 1211.5（M+）。実施例５Ａ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキシルである化合物の製造法ジオキサン50mL中の触媒量（約10mol％）のｐ−トルエンスルホン酸、6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノール1.1190g（4.458mmol）および表２II に示す化合物553.2mg（0.497mmol）を用い、実施例４Ａに記載の手順に実質的に従って所望の副題の化合物を製造することにより固形物を得、これをさらに精製することなく用いた。 MS(FAB)： 1395.7（M+Na）。Ｂ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が6-アミノヘキシルである化合物の製造法１気圧の水素（ガス）下で、メタノールと水の1:1混合物中の実施例５Aから得られる化合物、触媒量（10mol％）の炭素上10％パラジウムおよび氷酢酸２滴を用い、実施例４Ａに詳述した手順に実質的に従って所望の副題の化合物を得た。収量：102mg。 MS(FAB)： 1361.7（M+Na）。実施例６Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3Ｒ^y ⁴ 、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がカルボキシメチルである化合物の製造法ジオキサン40mL中のｐ−トルエンスルホン酸66mg（0.350mmol）、グリコール酸2.668g（35.08mmol）および表２IIに示す化合物2.00g（1.75mmol）を含む溶液を室温で反応させた。反応が実質的に完結したときに（TLCで示される）、反応混合物を濾過し、得られる濾過物を製造的逆相ＨＰＬＣカラム（0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、80mL/min.、280nm）にかけた。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して灰白色固形物0.770g（HP LC（C18、0.1％トリフルオロ酢酸を含む55％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/ min.、280nm、R_T＝4.13min.）による純度86.5％）を得た。収率：３７％。 MS(FAB)： 1162.7（M-2H₂O）。実施例７Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がカルボキシメチルである化合物のナトリウム塩の製造法水５mL中の実施例６に記載の化合物0.3g（0.25mmol）の懸濁液に、1N水酸化ナトリウム0.25mL（0.25mmol）を加えた。得られる反応混合物を、固形物が溶液になるまで徐々に加熱する。得られる溶液を凍結乾燥し、所望の標記化合物236mg を得た。 MS(FAB)： 1221.7（M+）。実施例８Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がメチルである化合物の製造法メタノール30mL中の表2IIに示す化合物400mgの溶液に、１Ｎ塩酸約1mLを加えた。反応が実質的に完結したときに（HPLC（50％水性アセトニトリルの溶離剤、 2mL/min.、280nm）により測定）、反応混合物を製造的HPLCカラム（50％水性アセトニトリルの溶離剤、90mL/min.、280nm）にかけた。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して標記化合物223.7mg（HPLC（50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝8.55min.）による純度98.7％）を得た。 C₅₉H₇₅N₇O₁₇NaのMS(FAB) 理論値：1176.5117（M+Na）実測値：1176.5140。実施例９Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が２−アミノエチルである化合物の塩酸塩の製造法ジメチルスルホキシド15mL中の塩酸エタノールアミン1.71g（88.0mmol）および表2IIに示す化合物1.0g（0.88mmol）を含む溶液の表面に短時間、塩酸（ガス）流を通した。得られる反応混合物を約９６時間反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLC(C18、0.5％１塩基リン酸アンモニウムを含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm)によって示される）、製造的HPLC(0.1％トリフルオロ酢酸を含む45％水性アセトニトリルの溶離剤、90mL/min.)を用いて所望の化合物を単離した。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して、490mg（HPLC（0.5％１塩基リン酸アンモニウムを含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、R_T＝2.96min.）による純度96％）を得た。収率：43％。 MS(FAB)：1183（M+）。実施例１０Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がエチルホスホン酸である化合物のジメチルエステルの製造法ジオキサン10mL中のジメチル-2-ヒドロキシエチルホスホネート11mL（88mmol ）および表2IIに示す化合物１ｇ（88.0mmol）を含む混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸17mg（0.088mmol）を加えた。得られる反応混合物を約23時間反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLC(C18、50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm)によって示される）、製造的逆相HPLC(45-48％水性アセトニトリルの勾配溶離剤、90mL/min.)を用いて所望の化合物を単離した。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して753mg（HPLC（C18、50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝7.2min.）による純度94％）を得た。収率：67％。 C₆₂H₈₂N₇O₂₀PNaのMS(FAB) 理論値：1298.5250（M+Na）実測値：1298.5281。実施例１１Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がエチルホスホン酸である化合物のモノメチルエステルの製造法水2mL中の水酸化リチウム22.5mg（0.936mmol）の溶液を、ジオキサン5mL中の実施例10の標記化合物200mg（0.156mmol）のスラリーに加えた。得られる反応混合物を約6.5時間反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLC(C18、0.5％１塩基リン酸アンモニウムを含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、 280nm)によって示される）、製造的HPLC(C18、40％水性アセトニトリルの溶離剤、90mL/min.、280nm)を用いて所望の化合物を単離した。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して43mg(HPLC(C18、0.5％１塩基リン酸アンモニウムを含む45％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝4.47min.)による純度98％）を得た。収率：22％。 C₆₁H₈₀N₇O₂₀PLiのMS(FAB) 理論値：1268.5356（M+Li）実測値：1268.5403。実施例１２Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-(2-エトキシエトキシ)エチルである化合物の製造法ジオキサン20mL中のｐ−トルエンスルホン酸0.34g（0.175mmol）、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール11.780mL（87.690mmol）および表2IIに示す化合物1.00 mg（0.877mmol）を含む溶液を、約36時間反応させた。反応が実質的に完結したときに（TLCによって示される）、重炭酸ナトリウム6.48g（0.0876mmol）を反応物に加え、得られる混合物を減圧下で濃縮して白色固形物0.160gを得た（HPLC（ C18、0.5％１塩基リン酸アンモニウムを含む65％水性アセトニトリルの溶離剤、２mL/min.、280nm、R_T＝3.58min.）による純度99.6％）。収率：14％。 C64H85N7O19LiのMS(FAB) 理論値：1262.6060（M+Li）実測値：1262.6074。実施例１３Ａ．2-(N-メチル-N-ブチルアミノ)エタノール塩酸塩ジエチルエーテル中の2-(N-メチル-N-ブチルアミノ)エタノール10.0g（0.0762 mmol）の溶液に塩酸（ガス）を導入した。得られる溶液を減圧下で濃縮し、黄金色油状物を得た。Ｂ．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-(Ｎ-メチル-N-ブチルアミノ)エチルである化合物の製造法ジメチルスルホキシド100mL中の実施例１３Ａで単離した油状物の溶液に、表2 IIに示す化合物1.00g（0.877mmol）を加えた。該溶液の表面に塩酸（ガス）を短時間通し、次いで得られる反応混合物を約１週間反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLC(0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤)によって示される）、反応混合物を濾過した。得られる濾過物を製造的HPL Cカラム（0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、80mL /min.、280nm）にかけた。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮し、白色綿毛状固形物40mgを得た（HPLC（C18、0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝4.75min.）による純度85.6 ％）。収率：3.7％。 C₅₆H₈₉N₈O₁₇のMS(FAB) 理論値：1253.6346（M）実測値：1253.6393。実施例１４Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルである化合物の製造法 2-(N,N-ジメチルアミノ)エタノール17.63mL（175.39mmol）、表2IIに示す化合物2.00 g(1.75mmol)、および塩酸（ガス）を用い、実施例１３Ａおよび１３Ｂに詳述した手順に実質的に従って標記化合物を製造し、白色綿毛状固形物0.559gを得た（HPLC（C18、0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝5.39min.）による純度99.9％）。収率：26％。 C₆₂H₈₃N₈O₁₇のMS(FAB) 理論値：1211.5876（M）実測値：1211.5883。実施例１５Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-ピロリジン-1-イルエチルである化合物の製造法 1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリドン20.51mL（175.39mmol）、表2IIに示す化合物2.00g(1.75mmol)、および塩酸（ガス）を用い、実施例１３Ａおよび１３Ｂに詳述した手順に実質的に従って標記化合物を製造し、白色綿毛状固形物363mgを得た（HPLC（C18、0.1％トリフルオロ酢酸を含む55％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/min.、280nm、R_T＝3.84min.）による純度96.8％）。収率：17％。 C₆₄H₈₅N₈O₁₇のMS(FAB) 理論値：1237.6033（M）実測値：1237.5991。実施例１６Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-（N-メチル-N-エチルアミノ）エチルである化合物の製造法 N,N-ジメチルエタノールアミン20mL（175.39mmol）、表2IIに示す化合物2.00g (1.75mmol)、および塩酸（ガス）を用い、実施例１３Ａおよび１３Ｂに詳述した手順に実質的に従って標記化合物を製造し、白色綿毛状固形物0.975gを得た（HP LC（C18、0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％水性アセトニトリルの溶離剤、2mL/ min.、280nm、R_T＝4.8min.）による純度97.3％）。収率：46％ C₆₃H₈₅N₈O₁₇のMS(FAB) 理論値：1225.6033（M）実測値：1225.5995。実施例１７Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1がベンジルである化合物の製造法ジオキサン50mL中の触媒量（約10mol％）のｐ−トルエンスルホン酸、表2IIに示す化合物750mg(0.658mmol)、およびベンジルアルコール3.404mL（32.89mmol）を用い、実施例４Ａに詳述した手順に実質的に従って所望の化合物を製造した。 C₆₅H₈₀N₇O₁₇のMS(FAB) 理論値：1230.5611（M⁺）実測値：1230.5650。実施例１８Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ₀がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₂が表２IIに示すアシル基であり、Ｒ^x1が2-（トリメチルシリル）エチルである化合物の製造法室温にてジオキサン50mL中の2-(トリメチルシリル)エタノール25mL（175mmol ）および表2IIの化合物2.5g(1.8mmol)の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。得られる反応混合物を約７時間室温で反応させた。反応が実質的に完結したときに（HPLCによって示される）、固体重炭酸ナトリウムで反応を止め、反応物を濾過した。逆相HPLC（50％アセトニトリル／50％水、50mL/min.、280 nm）を用いて濾過物から所望の標記化合物を得た。 MS(FAB)：1262.7(M+Na)。式Ｉの化合物は、抗真菌および抗寄生虫活性を有する。例えば、式Ｉの化合物はC.albicans、C.parapsilosis、C.krusei、C.glabrata、またはC.tropicalis、 C.lusitaniaeのようなCandida spp.、T.glabrata のようなTorulopus spp.、A.f umigatusのようなAspergillus spp.、H.capsulatumのようなHistoplasma spp.、 C.neoformansのようなCryptococcus spp.、B.dermatitidisのようなBlastomyces spp.、Fusarium spp.、Trichophyton spp.、Pseudallescheria boydii、Coccid ioides immitis、およびSporothrix shcenckiiなどを含む種々の感染性真菌を阻害する。被験化合物の抗真菌活性は、標準的寒天希釈法またはディスク拡散試験を用いる化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を得ることによりin vitroで測定される。次に、該化合物をin vivo（マウス中）で試験することにより、全身性真菌感染を制御するための被験化合物の有効用量を測定する。したがって、以下の化合物のC.albicansに対する抗真菌活性を試験した。さらに、全身性真菌感染（C．albicans）を制御するための下記化合物の有効量をin vivo（マウス）で試験した。本発明の化合物は、免疫抑制個体における日和見感染の主な原因となるある微生物の増殖をも阻害（阻止）する。例えば、本発明の化合物は、エイズまたは他の免疫障害(immunocompromised)患者におけるニューモシスチス肺炎（PCP）の起因微生物であるPneumocytis cariniiの増殖を阻害する。式Ｉの化合物によって阻害される他の原生動物には、Plasmodium spp.、Leishmania spp.、Trypanosom a spp.、Cryptosporidium spp.、Isospora spp.、Cyclospora spp.、Trichomona s spp.、Microsporidiosis spp.などが含まれる。式Ｉの化合物はin vitroおよびin vivoで活性であり、全身性真菌感染または真菌の皮膚感染と戦うのに有用である。したがって、本発明は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を真菌と接触させることを含む真菌活性を阻害する方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicansまたはAspergillus fumi gatis活性を阻害することが含まれる。さらに、本発明は式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、そのような治療を要する宿主に投与することを含む真菌感染の治療方法を提供する。好ましい方法にはCandida albicansまたはAspergillus fumigatis感染を治療することが含まれる。抗真菌活性に関して、用語「有効量」は、真菌活性を阻害することができる本発明の化合物の量を意味する。投与される用量は、その感染の性質および重症度、宿主の年齢と一般健康状態、および抗真菌剤に対する宿主のトレランスといった因子に応じて変化するであろう。このように、特定の用量管理はそのような因子に従って変化してよいし、単回用量／日または１日に複数用量で投与することができよう。典型的な１日用量（単回用量または分割用量）は、本発明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重の投与量レベルが含まれよう。好ましい１日用量は一般的には、約0.1mg/kg〜約60mg/kg、理想的には約2.5mg/kg〜約40mg/ kgであろう。本発明は本発明の抗真菌化合物を投与するのに有用な医薬製剤をも提供する。したがって、本発明は１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤および請求項１の化合物を含む違約製剤をも提供する。そのような製剤中の活性成分は、製剤の0.1重量％〜99.9重量％、より一般的には約10重量％〜約30重量％を含む。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が該製剤の他の成分と融和性(compatible)であり、そのレシピエントに有害でないことを意味する。式Ｉの化合物は、例えば、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射を用いて非経口的に、経鼻的または経口的手段により投与することができよう。これらの投与方法に加えて、式Ｉの化合物は皮膚感染に対して局所的に適用することができよう。非経口的投与用の該製剤には、式Ｉの化合物、および脱イオン水、生理学的食塩水、５％デキストロース、および他の通常用いられる希釈剤のような生理学的に許容される希釈剤が含まれる。該製剤はポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールのような可溶化剤または他の知られた可溶化剤を含んでいてよい。そのような製剤は、乾燥粉末または凍結乾燥粉末形中に抗真菌剤と賦形剤を含む無菌バイアルとすることができよう。使用する前に、生理学的に許容される希釈剤を加え、この溶液を患者に投与するためにシリンジにより回収する。本医薬製剤は既知の、既に利用可能な成分を用い、既知の手順によって製造される。本発明の組成物の製造において、一般的に活性成分を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であってよい担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、該担体は活性成分のビークル、賦形剤もしくは媒質として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。このように、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてかまたは液体媒質中の）、例えば10重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、注射可能な無菌溶液、無菌包装粉末などの形とすることができる。経口投与用には、該抗真菌化合物をゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠剤に形成する。そのような錠剤は、式Ｉの特定の抗真菌化合物および１回服用量に適したサイズの錠剤を製造するのに適した結合剤、分散剤もしくは他の適切な賦形剤をも含むことができよう。小児科または老人病用には、抗真菌化合物を、味付の液体懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョン剤に製剤することができよう。好ましい経口用の処方は、リノール酸、クレモホール（cremophor）RH-60および水、好ましくは容積比で８％リノール酸、５％クレモホール RH-60、87％無菌水、ならびに約2.5〜約40mg/mL量の式Ｉの化合物である。局所使用用には、抗真菌化合物を、皮膚表面に適用するために乾燥粉末を用いて製剤化するか、または可溶化水性液体または非水性液体、例えばアルコールもしくはグリコールを含む液体製剤に製剤化してよい。以下の製剤例は単に例示であって、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。用語「活性成分」は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を意味する。製剤例１硬ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて製造する。量（mg/カプセル）活性成分２５０デンプン、乾燥２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ製剤例２錠剤を以下の成分を用いて製造する。量（mg/カプセル）活性成分２５０セルロース、微晶質４００二酸化シリコン、発煙１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤を形成する。製剤例３下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。重量活性成分０．２５メタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００合計１００．００活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の部分に加え、-3 0℃に冷却し、充填装置に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ、プロペラントの残りで希釈する。次に、バルブユニットを容器に装着する。製剤例４各々活性成分60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。活性成分６０ｍｇデンプン４５ｍｇ微晶質セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇナトリウムカルボキシメチルデンプン４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られる粉末と混合し、次いでこの混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのように作製した顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次に、予めNo60メッシュU.S .ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合した後、打錠器で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。製剤例５各々活性成分80mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。活性成分８０ｍｇデンプン５９ｍｇ微晶質セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例６各々活性成分225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ合計２２２５ｍｇ活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、予め必要最小限に熱して溶かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、この混合物を表示容量２ｇの坐剤鋳型に注ぎ入れ、冷却する。製剤例７容量５mLあたり各々活性成分50mgを含む懸濁剤を以下のごとく製造する。活性成分５０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１．２５ｍｇ安息香酸溶液０．１０ｍＬ香味料ｑ．ｖ．着色料ｑ．ｖ．精製水を加えて５mLとする活性成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストと形成させる。安息香酸溶液、香味料および着色料を水の部分で希釈し、撹拌しながら加える。次に、十分な水を加えて所要量とする。製剤例８静脈内用製剤を以下のごとく製造する。活性成分１００ｍｇ等張生理食塩水１０００ｍＬ一般的に、上記成分の溶液は、対象に対して1mL／分の速度で静脈内投与される。さらに本発明は、Pneumocystis pneumoniaの発症を治療または予防する処置を必要とする宿主に対し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含むPneumocystis pneumoniaに感受性の宿主におけるPneumocy stis pneumoniaの発症を治療または予防する方法を提供する。式Ｉの化合物は、微生物Pneumocystis cariniiによって生じる感染症の発症を防ぐために予防的に用いるか、またはP．cariniiに感染している宿主を治療するのに用いることができる。式Ｉの化合物は、例えば筋肉内、静脈内もしくは腹腔内注射を用いて非経口的にか、経口的にか、または肺気道内に直接吸入することにより直接投与することができよう。好ましい投与方法は式Ｉの化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入である。抗寄生虫活性に関して、用語「有効量」は、寄生虫活性を阻害することができる本発明の化合物の量を意味する。式Ｉの化合物の有効量は、約3mg/kg患者体重〜約100mg/kgである。投与量は、治療管理を通して１日単回用量または、例えば１日２、３もしくは４回の複数用量であってよい。個々の投与量、送達経路、投与頻度、および治療期間は、感染の強さと程度、患者の年齢と一般健康状態、治療に対する患者の反応、およびその薬剤に対する患者のトレランスがどの程度よいかといった因子に応じて変化するであろう。エイズ患者におけるPneumocystis pneumonia感染はその感染の性質上非常に難治性であることが知られている。例えば、重症の、進行性の感染症では、空気の通路の内腔表面は感染性物質で詰まるようになり、肺組織中で広範囲に及ぶ寄生虫の成長が生じる。したがって進行性の感染症の患者では長期間にわたりより高用量が必要となるであろう。反対に、重度の感染ではなく、Pneumocystis pneumoniaに感受性の免疫不全患者では、より低頻度の、より低い予防的用量で処置することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ロドリゲス，マイケル・ジェイアメリカ合衆国46260インディアナ州インディアナポリス、セイリング・コート 1825番 (72)発明者ターナー，ウィリアム・ダブリュー・ジュニアアメリカ合衆国47401インディアナ州ブルーミントン、サラトガ・ドライブ4000番 (72)発明者ズウェイフェル，マーク・ジェイアメリカ合衆国46214インディアナ州インディアナポリス、ヒグドン・コート7519 番【要約の続き】₂ は本明細書中で定義したアシル側鎖である）で示される基である]で示される化合物を用いる医薬製剤ならびに真菌および寄生虫活性を阻害する方法を提供する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： [式中、Ｒ’は水素、メチル、または-CH₂C(O)NH₂であり、Ｒ”およびＲ'''は独立して水素またはメチルであり、Ｒ^x1は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、-(CH₂)₂Si(CH₃)₃、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CHO HCH₂OH、-(CH₂)_aCOOH、-(CH₂)_bNR^z1R^z2、-(CH₂)_cPOR^z3R^z4、または-[(CH₂)₂O]_d- (C₁-C₆)アルキル、ａ、ｂおよびｃは、独立して１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＲ^z1とＲ^z2 が一緒になって-CH₂(CH₂)_eCH₂-を形成し、Ｒ^z3およびＲ^z4は独立してヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり、ｄは１または２であり、ｅは１、２または３であり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₀は、ヒドロキシ、-OP(O)(OH)₂または式：で示される基であり、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ−ニトロ−ベンジルであり、Ｉ）Ｒ₂は式： [式中、Ａ）Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはキノリルであるか、Ｂ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、ｍおよびｎは独立して２、３、または４であり、ｐは０または１である）であるか、Ｃ）Ｒ₃は−Ｙ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、Ｄ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｇ（ここで、ｑは２、３、または４であり、ＧはＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキルである）であるか、 II）Ｒ₂は式： [式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −または結合であり、Ａ）Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、またはフェニルであるか、Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここでｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニル、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニル、または、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｄ）Ｒ₄は−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２、３または４であり、Ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、またはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、インダニル、フルオレニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）もしくは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルであるか、またはＲ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルである）であるか、またはＦ）Ｒ₄は式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₂ アルコキシであるか、 III）Ｒ₂は式： [式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシまたは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基である] で示される基であるか、 IV）Ｒ₂は式： [式中、ＹおよびＲ₆は前記と同意義であり、Ｒ₉はフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシである] で示される基であるか、またはＶ）Ｒ₂はＲ₄（ここでＲ₄は前記と同意義である）で置換されたナフトイルである（ただし、ｉ）Ｒ’が-CH₂C(O)NH₂であり、Ｒ^x1がメチルまたはベンジルであるときは、Ｒ₂は式： [式中、Ｚは結合であり、Ａ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｂ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、またはＤ）Ｒ₄は-O-(CH₂)_r-W-R₅（ここで、Ｗはピペリジノまたはピペラジノである）である] で示される基ではなく、 ii）Ｒ^x1が-(CH₂)_bNR^z1R^z2であるときは、Ｒ₂は式： [式中、Ｚは結合であり、Ａ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｂ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、またはＤ）Ｒ₄は-O-(CH₂)_r-W-R₅（ここで、Ｗはピペリジノまたはピペラジノである）である] で示される基ではない）] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x2がヒドロキシであり、Ｒ₀がヒドロキシまたは式：（ここで、Ｒ₁はメチルである）で示される基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。３．Ｒ₂が式： [式中、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−または結合であり、Ａ）Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、またはフェニルであるか、Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであるか、Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニル、またはハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、Ｄ）Ｒ₄は−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２、３または４であり、Ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、またはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、インダニル、フルオレニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）、または式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルであるか、またはＲ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換されたフェニルである）であるか、またはＦ）Ｒ₄は式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₂ アルコキシである] で示される基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。４．Ｒ^x1がＣ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、-CH₂CHOHCH₂OH、-CH₂COOH、-(CH₂)_b NR^z1R^z2、または-(CH₂)₂POR^z3R^z4であり、ｂが２、３、４、５または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^z3およびＲ^z4が独立して水素またはメトキシである請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。５．Ｒ^x1が-CH₂CHOHCH₂OH、-CH₂COOH、または-(CH₂)₂POR^z3R^z4であり、Ｒ^z3およびＲ^z4が独立して水素またはメトキシである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。６．Ｒ₀がヒドロキシであり、Ｒ^x1が-CH₂CHOHCH₂OHである請求項４に記載の化合物、またはＲ₀がヒドロキシであり、Ｒ^x1がメチルである化合物またはその医薬的に許容される塩。７．請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを一緒に含む医薬製剤。８．医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。９．式ＩＣ： [式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ₀およびＲ₂は請求項１の記載と同意義である] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩をエーテル化することを含む請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。