JP2001503015A

JP2001503015A - 環状ペプチド抗真菌剤

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Publication number: JP2001503015A
Application number: JP09527861A
Authority: JP
Inventors: ヘンル，ステイシー・ケイ; ターナー，ウィリアム・ダブリュー・ジュニア
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2001-03-06
Also published as: WO1997027864A1; EP0881907A4; AU1851797A; CA2244238A1; EP0881907A1

Abstract

(57)【要約】安定性が改良されている抗真菌剤および抗寄生体剤として有用な環状ペプチド化合物を開示する。特に、エチノカンジン環状化合物誘導体およびその医薬的組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド抗真菌剤発明の背景この発明は抗真菌剤および抗寄生体剤として有用であり、安定性および水溶性が改良されている半合成環状ペプチド化合物に関する。特に、この発明はエチノカンジン系環状ペプチドの誘導体、真菌および寄生体感染症の処置法、およびこの処置法に有用な製剤に関する。この発明が提供する化合物は種々の微生物を培養することによって生産される環状ペプチドから誘導された半合成的化合物である。当技術分野ではエチノカンジンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジン、スポリノフンジン、Ｌ−６７１３２９、およびＳ３１７９４／Ｆ１を含む多数の環状ペプチドが知られている。一般に、これらの環状ペプチドは骨格アミノ酸の一つがアシル化されたアミノ基を有する環状ヘキサペプチド骨格（または核）として特性付けされることがある。典型的にはこのアミノ基は骨格の外側の側鎖を形成する脂肪酸基でアシル化される。例えば、エチノカンジンＢはリノレオイル側鎖を有し、アクレアシンはパルミトイル側鎖を有する。この脂肪酸側鎖を環状ペプチド骨格から除去すればアミノ骨格（例えば下記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ²が水素であるもの）を与える。このアミノ基を次に再アシル化すればたとえば本出願に請求されているような半合成化合物を得る。エチノカンジンＢ骨格はある種の非天然起源側鎖基で再アシル化されて多数の抗真菌剤が得られている（Ｄｅｂｏｎｏ、米国特許第４２９３４８９号参照）。このような抗真菌剤の中にはシロフンジンがあるが、これは式ＩＡで示される化合物で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであって、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y ³ 、Ｒ^y4、およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²がｐ−（オクチルオキシ）ベンゾイルで示されるものである。発明の要約本発明は次の式Ｉ：［式中、Ｒ’は水素、メチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である。Ｒ”およびＲ'''は独立にメチルまたは水素である。Ｒ^x1は水素、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｒ、または−Ｏ−Ｒである。ＲはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、 −ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−（ＣＨ₂）_aＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−（ＣＨ₂）_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4、または −［（ＣＨ₂）₂Ｏ］_d−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。ａ、ｂおよびｃは独立に１、２、３、４、５、または６である。Ｒ^z1およびＲ^z2は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ^z1およびＲ^z2は結合して−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_eＣＨ₂−を形成する。Ｒ^z3およびＲ^z4は独立にヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。ｄは１または２である。ｅは１、２、または３である。Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4は独立にヒドロキシまたは水素である。Ｒ⁰はヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式：で示される基である。Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロベンジル、またはｐ−ニトロベンジルである。Ｒ²は式：で示される。Ａ、Ｂ、およびＣは独立に次の基：から選択される。ＸおよびＹは独立に結合または−Ｃ≡Ｃ−である。Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_m −［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル）である。ｍは２、３、または４である。ｎは２、３、または４である。ｐは０または１である。但し、Ａ、Ｂ、およびＣのすべてがフェニルであることはないものとする］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明はまた次の式ＩＩ：［式中、Ｒ’は水素、メチル、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である。Ｒ”およびＲ'''は独立にメチルまたは水素である。Ｒ^x1は水素、ヒドロキシ、または−Ｏ−Ｒである。ＲはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、 −ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−（ＣＨ₂）_aＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−（ＣＨ₂）_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4、または −［（ＣＨ₂）₂Ｏ］_d−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。ａ、ｂおよびｃは独立に１、２、３、４、５、または６である。Ｒ^z1およびＲ^z2は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ^z1およびＲ^z2は結合して−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_eＣＨ₂−を形成する。Ｒ^z3およびＲ^z4は独立にヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。ｄは１または２である。ｅは１、２、または３である。Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4は独立に水素またはヒドロキシである。Ｒ⁰はヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式：で示される基である。Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ｐ−ハロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロベンジル、またはｐ−ニトロベンジルである。Ｒ²は式：で示される。Ａ、Ｂ、およびＣは独立に次の基：から選択される。ＸおよびＹは独立に結合または−Ｃ≡Ｃ−である。Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_m −［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル）である。ｍは２、３、または４である。ｎは２、３、または４である。ｐは０または１である。但し、Ａ、Ｂ、およびＣのすべてがフェニルであることはないものとする］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。さらに本発明の化合物を採用する医薬的製剤、寄生体または真菌の活動を阻害する方法および真菌または寄生体による感染症を処置する方法も提供する。本発明はまた真菌の活動の阻害、真菌感染症の処置、寄生体の活動の阻害、ニューモシスティス症の処置、またはニューモシスティス肺炎に感染するおそれのある宿主における発症の予防のために本発明化合物を使用する方法も提供する。詳細な説明本明細書で使用する用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」は炭素原子１個から１２個を有する直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、５−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３，３−ジメチルヘプチル、オクチル、２−メチル−オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その他を含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」はその定義の中に用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」および「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」を含む。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを示す。用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキルチオ」は硫黄原子に結合している、炭素原子１個から１２個を有する直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的Ｃ₁〜Ｃ₁₂ −アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、３−メチル−ヘプチルチオ、オクチルチオ、５，５−ジメチルヘキシルチオ、その他を含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコキシ」は酸素原子に結合している、炭素原子１個から１２個を有する直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁〜Ｃ₁₂ −アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、５−メチルヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、その他を含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」はその定義内に用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」および「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ」を包含する。用語「ヒドロキシ保護基」はその化合物にある別の官能基について反応が行われている間はヒドロキシ官能基を閉鎖または保護するために通常採用されるヒドロキシ基の置換基を示す。そのようなヒドロキシ保護基の例にはテトラヒドロピラニル、２−メトキシプロパン−２−イル、１−エトキシエタン−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエチル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、その他を含む。ヒドロキシ保護基の種類は誘導化されたヒドロキシ基が後続する反応の条件に対して安定であり、その分子の残余の部分を崩壊せずに適当な時点で除去できる限りにおいて限定的なものではない。好適なヒドロキシ保護基はトリメチルシリルエチルである。そのほかのヒドロキシ保護基の例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、第２版、１９９１年の第２章および第３章に記載がある。用語「保護されたヒドロキシ」は前記ヒドロキシ保護基に結合したヒドロキシ基を示す。本明細書で使用する用語「アミノ保護基」はその化合物にある別の官能基について反応が行われている間はアミノ官能基を閉鎖または保護するために通常採用されるアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例にはホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基、またはたとえばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）−プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２ −（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２ −エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、その他のようなウレタン型閉鎖基；ベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド、その他のアミノ保護基を包含する。採用するアミノ保護基の種類は誘導化されたアミノ基が中間体分子のその他の位置での後続する反応の条件に安定であり、別のアミノ保護基を含むその分子の残余の部分を崩壊せずに適当な時点で選択的に除去できる限りにおいて、限定的なものではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示される基のその他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９７３年の第２章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９８１年の第７章に記載がある。用語「阻害すること」、すなわち寄生体または真菌の活動を阻害する方法には寄生体または真菌の生育または寄生体または真菌の存在に起因する随伴する特徴のいずれかを停止させ、遅延させ、または予防的に妨害し、または予防することを包含する。用語「接触させること」、すなわち本発明の化合物を寄生体または真菌に接触させることには、本発明の化合物と寄生体または真菌との間の結合または連結、または識別できる接触または相互の接触状態を包含する。しかしながら、この用語は本方法に対してそれ以上は、たとえば阻害機構のような、いかなる限定をも意味するものではなく、この方法は本化合物およびそれに固有の抗寄生体および抗真菌性の作用によって寄生体および真菌の活動を阻害すること、換言すれば、本発明方法で使用される化合物がその阻害の原因物質であるという本発明の真の内容を包含するものであると定義される。本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」は前記の式の化合物の塩であって生きている生物に対して実質的に毒性がないものを示す。典型的な医薬的に許容される塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩基との反応によって製造される塩を含む。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩と呼ばれる。酸付加塩を形成するために普通に採用される酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、その他のような鉱酸；およびたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、その他のような有機酸である。このような医薬的に許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６− 二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他である。好適な医薬的に許容される酸付加塩は、たとえば塩酸および臭化水素酸のような鉱酸により生成するものおよび、たとえばマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸により生成するものである。塩基付加塩にはたとえばアンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、その他のような無機塩基から誘導されるものを包含する。そこでこの発明の塩を製造するために有用なこのような塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、その他を包含する。このカリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適である。この発明の塩の一部を構成する特定の対イオンは塩全体が薬理学的に許容される限りにおいて、およびその対イオンが塩全体として望ましくない性質に対して寄与しない限りにおいて、限定的な性質のものではないことは認識されるべきことである。この発明の好適な化合物は式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4が各々ヒドロキシであり、Ｒ^x1が水素、ヒドロキシ、または−Ｏ−Ｒであり、Ｒがメチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、または−（ＣＨ₂）₂ＰＯＲ^z3、Ｒ^z4であり、ｂが２、３、４、５、または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2が独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ^z3およびＲ^z4が独立にヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ^x2が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式：で示される基であり、Ｒ¹がメチルであるものまたはその医薬的に許容される塩である。これらの化合物の中でさらに好適なものは式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1が水素またはヒドロキシであり、Ｒ^x2が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシであり、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₁₂−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル）であるものまたはその医薬的に許容される塩である。これらの化合物中で、なお好適なものは式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2がヒドロキシであり、ＸおよびＹが結合であり、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₈−アルコキシであるものまたはその医薬的に許容される塩である。なおさらに好適なこれらの化合物は式Ｉで示される化合物であって、であるものまたはその医薬的に許容される塩である。式Ｉで示される化合物は下記の反応式Ｉに従って製造してもよい。反応式Ｉ［式中、Ｒ^natは天然起源の環状ペプチド側鎖である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ⁰、およびＲ² は前記定義と同意義である］前記反応式Ｉは反応Ａおよび反応Ｂを実施することによって達成する。反応が完了すると中間体化合物は当技術分野でよく知られている操作法によって単離してもよい。例えば結晶化または沈殿などに続いて濾取するか、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって除去してもよい。本反応式の次工程を行う前に所望ならば中間体を、たとえば結晶化または沈殿またはシリカゲル、アルミナ、その他のような固体支持体上でのクロマトグラフィーのような通常の技術によってさらに精製してもよい。反応１Ａでは、式ＩＡで示される天然起源の環状ペプチドを当技術分野で知られている操作法を使用して脱アシル化して式ＩＢで示されるアミノ骨格を得る。典型的にはこの反応は天然起源環状ペプチドを脱アシラーゼ酵素と接触させることによる酵素的脱アシル化を使用して実施する。この脱アシラーゼ酵素はアクチノプラネス・ユタエンシス微生物から得て、実質的にここに参考のために引用する米国特許第４２９３４８２号および第４３０４７１６号に記載されているようにして使用してもよい。この脱アシラーゼ酵素はシュードモナス属の種から製造することもある。脱アシル化反応はアクチノプラネス・ユタエンシスまたはシュードモナスの全菌またはそれらの粗製または精製酵素製剤を使用して行ってもよく、またはこれらの酵素の固定化型を使用して行ってもよい。欧州特許出願第０４６０８８２号（１９９１年１２月１１日）を参照。この出発物質として使用することがある天然起源環状ペプチドの例はアクレアシン（ａｃｕｌｅａｃｉｎ、パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ、分枝状のＣ₁₅−側鎖）、Ｌ−６７１３２９（Ｃ₁₆−分枝側鎖）、Ｓ３１７９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリノフンジン（ｓｐｏｒｉｎｏｆｕｎｇｉｎＮＣ₁₅−分枝側鎖）、ＦＲ９０１３７９（パルミトイル側鎖）、その他を包含する。好適な天然起源の環状ペプチドはエチノカンジンＢ（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎＢ、式ＩＡで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²がリノレオイルであるもの）である。反応ＩＢでは、式ＩＢで示されるアミノ骨格を次に当技術分野で知られている操作法を使用して再アシル化して式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁰がヒドロキシであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ²が前記定義のアシル基であるものを製造する。例えばアミノ骨格を適当に置換されたアシルハライドと、好ましくはたとえばトリエチルアミンのような三級アミンのような酸捕捉剤の存在下に、反応させることによってアシル化してもよい。典型的にはこの反応は約−２０℃から約２５ ℃までの温度で実施する。この反応のための典型的溶媒にはたとえばジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような、極性の非プロトン性溶媒を含む。溶媒の選択は採用する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であって、反応剤を所望の反応を起こすために十分な程度に溶解する限り、限定的なものではない。このアミノ骨格を適当に置換されたカルボン酸との反応によって結合剤の存在下にアシル化することもある。典型的な結合剤にはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３ −オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃ１）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロロジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、その他を包含する。これに加えて、アミノ骨格は、たとえば式：Ｒ²−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸とｐ−ニトロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ）、ペンタフルオロフェノール、Ｎ− ヒドロキシサクシンイミド、その他との間の、カルボン酸活性エステルによってアシル化することもある。好適なアシル化剤はカルボン酸：Ｒ²−ＣＯＯＨの、たとえばベンゾトリアゾールエステルのような活性エステルである。この反応は典型的には約０℃から約３０℃の温度で、非プロトン性溶媒中、１時間から６５時間実施する。この反応は約１５℃から約３０℃の温度で実施する時には一般に約２４時間から４８時間後には完了する。この反応のための典型的な溶媒はテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドまたはこのような溶媒の混合物である。アミノ骨格は一般に活性化エステルに対して等モル比率またはアミノ骨格の僅かな過剰量で使用する。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1がヒドロキシであるものを酸の存在下に適当に置換されたアルコールと反応させれば、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1が−Ｏ−Ｒであるものを製造できる。ここにＲはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−（ＣＨ₂）_aＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−（ＣＨ₂）_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4、または−［（ＣＨ₂ ）₂Ｏ］_d−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。この反応は典型的には、たとえばジオキサンまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、約０℃から約３５℃の温度、好ましくは室温近くで実施する。溶媒の選択は採用する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であって、所望の反応を起こすために十分な程度に反応剤を溶解する限り、限定的なものではない。好適な酸にはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびカンファースルホン酸がある。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1が−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2であり、このＲ^z1およびＲ^z2が水素であるものは、Ｒ^x1が−（ＣＨ₂）_bＮＨＲ^aであり、このＲ^aがアミノ保護基である保護された化合物を経て製造することもある。得られた保護化合物は次に当技術分野で知られている操作法に従って脱保護される。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ^x1が−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるものは、式Ｉで示される化合物であってＲ^x1が−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であるものをオスミウム四酸化物で触媒の存在下に約０℃から約４０℃の範囲の温度で約１時間から２４時間、例えばジオキサン／水などの有機性／水性溶媒混合物中でヒドロキシル化することによって製造することもある。適当な触媒にはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、その他を包含する。この反応に使用する典型的な溶媒にはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、およびジオキサンを包含する。溶媒の選択は採用する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であって、反応剤を所望の反応を起こすために十分な程度に溶解する限り、限定的なものではない。この反応は、好ましくは約２０℃から約３０℃の範囲の温度で、約１８時間から２４時間進行させる。式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁰がヒドロキシであるものは、適当に置換されたアルキルまたはフェニルホスフェートとの反応によって燐酸化して式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹であり、ここにＲ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはフェノキシであるものを製造することもあり、また適当に置換されたアルキル−またはフェニル−ホスホン酸との反応によって式Ｉで示される化合物であって、Ｒ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹であり、このＲ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか適当に置換されたフェニルまたはベンジル基であるものを製造して式Ｉで示される化合物であってＲ⁰が式−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹で示される基であるものを製造してもよい。典型的にはこのホスホン酸は、例えばホスホン酸のハライド、好ましくはホスホン酸塩化物など、活性化型で使用される。この反応はたとえばリチウムトリメチルシラノーレート（ＬｉＯＴＭＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ピリジン、その他のような塩基の存在下に実施される。この反応は典型的には、たとえばテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で約−３０℃ から約０℃の間の温度では１時間までの時間、実施される。この反応はこれらの条件下に実施する時には一般に約１５分間以内に完了する。ホスフェートまたはホスホネート反応剤は一般にアミノ骨格に対して等モル比率から約１モル過剰量を、等モルから僅かに過剰な量の塩基の存在下に使用する。非保護アミナール性ヒドロキシ基を持つアミノ骨格の燐酸化は典型的には、例えば約−３０℃から約 −１５℃の低温で実施する。あるいは式Ｉで示される化合物にあるアミナール性ヒドロキシ基は、要すれば当技術分野で知られている操作法を用いてヒドロキシ保護基で保護してもよい。例えばこの反応は典型的には式Ｉで示される化合物を適当なヒドロキシ保護基と触媒の存在下に約０℃から約４０℃までの範囲の温度で約１時間から約５時間、互いに不活性な溶媒中で結合することによって実施する。このヒドロキシ保護基は一般に式Ｉで示される化合物に対して約等モル比率から約１００モル過剰までの範囲の量、好ましくは大過剰モルの量で、使用する。適当な触媒にはたとえばｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、その他のような強酸を包含する。この反応での使用に適する典型的な溶媒にはジオキサンのような有機溶媒をいずれをも包含する。溶媒の選択は採用する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であって、反応剤を所望の反応を起こすために十分な程度に溶解する限り、限定的なものではない。好ましくは、この反応は約２０℃から約３０℃までの範囲内の温度で約２時間から４時間実行する。次に、保護された式Ｉで示される化合物を前記のようにして燐酸化する。次にヒドロキシ保護基を当技術分野で知られている操作法に従って除去して式Ｉで示される燐酸化化合物を製造する。例えば保護基はたとえば塩化メチレンのような互いに不活性な有機溶媒中におけるルイス酸との反応によって除去できる。ルイス酸の例にはトリメチルシリルブロミド、三フッ化ホウ素エーテレート、その他を包含する。この反応は典型的には約０℃から約４０℃までの温度、好ましくは約２０℃から約３０℃までの温度で実施する。好適なルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレートである。式Ｉで示されるジデオキシ化合物はベンジル性およびアミナール性のヒドロキシ基（各々Ｒ^x2およびＲ^x1）を除去することによって製造される。これらヒドロキシ基は式Ｉで示される非ジデオキシ化合物（Ｒ²は水素またはアシルである）を強酸および還元剤と適当な溶媒中で約−５℃と７０℃との間の温度で反応させて除去することもある。典型的な強酸にはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテレートを包含する。好適な強酸はトリフルオロ酢酸である。典型的な還元剤には水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリエチルシランを包含する。好適な還元剤はトリエチルシランである。適当な溶媒には塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸、好ましくは塩化メチレンを含む。基質１モルに対して強酸は２モルから８０モルの量で存在させるべきであり、基質１モルに対して還元剤は２モルから８０モルの量で存在させるべきである。この工程はアミナール性ヒドロキシ基およびベンジル性ヒドロキシ基の選択的な除去をもたらす。本発明の化合物を製造するために使用する環状ペプチドは知られている微生物の発酵によって製造することもある。例えば、式ＩＢで示される環状ペプチドであって、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''がメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであるもの（Ａ−３０９１２Ａに対応する環状骨格）はここに参考のために引用するＡｂｂｏｔｔほか、米国特許番号第４２９３４８２号に詳述されている操作法を使用して製造してもよい。式ＩＢで示される環状ペプチドであって、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''がメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであるもの（Ａ−３０９１２Ｂに対応する環状骨格）はここに参考のために引用するＡｂｂｏｔｔほか、米国特許番号第４２９９７６３号に詳述されている操作法を使用して製造してもよい。アクレアシンはここに参考のために引用するＭｉｚｕｎｏほか、米国特許番号第３９７８２１０号に詳述されている操作法を使用して製造してもよい。式ＩＢで示される環状ペプチドであって、Ｒ’が−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ”がメチルであり、Ｒ'''が水素であり、Ｒ^x1、Ｒ^x ² 、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであるものはここに参考のために引用するＣｈｅｎほか、米国特許番号第５１９８４２１号に詳述されている操作法を使用して環状ペプチドを脱アシル化して製造してもよい。Ｒ²−ＣＯＯＨである前駆体酸は商業的に購入しても、当技術分野で知られている操作法に従って製造してもよい。例えば、適当に置換したアリールボロン酸またはビアリールボロン酸反応剤をハロアリールカルボン酸反応剤とたとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒およびたとえば炭酸カリウムのような無機塩基の存在下にたとえばトルエンのような互いに不活性な有機溶媒中で約２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で反応させて式Ｉで示される化合物を製造するために使用する対応するビアリールカルボン酸およびテルアリールカルボン酸を製造してもよい。この反応は典型的にはボロン酸反応剤およびアリールカルボン酸反応剤の等モル比率またはボロン酸反応剤に対してアリールカルボン酸反応剤の僅かに過剰なモル比率、および無機塩基１〜２モル過剰量で実施する。トルエン中での還流温度で実施する時にはこの反応は一般に約４時間から約１０時間後には完了する。ボロン酸反応剤は適当に置換されたハロアリールまたはハロビアリール反応剤を２当量のトリイソプロピルボレートと、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムの存在下にテトラヒドロフランのような互いの不活性溶媒中で反応させることによって製造してもよい。このアルキルリチウムは典型的にはハロアリールまたはハロビアリール反応剤に対して僅かに過剰モル量を使用する。このアルキルリチウムを典型的には溶媒中に低温（＜−７０℃）で滴加して混合し、続いて約３０分間撹拌した後にトリイソプロピルボレートを添加する。この反応は典型的には最初は約−１００℃から約−５０℃までの温度、好ましくは約 −７５℃から約−８５℃までの温度で３０分間から２時間反応させ、次に室温まで加温し、１時間から３時間追加的に反応させて実施する。この反応は一般には数分から約４時間以内に完了する。この反応が実質的に完了した時に、酸を添加することによってボロン酸部分を形成する。好適な酸はＩＮ−塩酸溶液である。アセチレン部分を有する前駆体である酸：Ｒ²−ＣＯＯＨは適当に置換されたアセチレン反応剤を式：［式中、Ｌはたとえばブロモ、ヨード、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、その他のような適当な脱離基である］で示される適当に置換されたアリールまたはビアリール反応剤と触媒の存在下、および好ましくは酸捕捉剤の存在下に、たとえばアセトニトリルのような互いの不活性溶媒中で反応させることによって製造してもよい。酸捕捉剤の例にはトリエチルアミンおよびピリジン、好ましくはトリエチルアミンを包含する。好適な触媒は反応系内でパラジウム（ＩＩ）塩化物、トリフェニルホスフィン、およびヨウ化銅（Ｉ）から形成される。この反応は典型的には室温近くから反応混合物の還流温度までの温度で３０分間から２１時間実施する。この反応を還流温度で実施する時には一般に約２時間から約６時間の後には完了する。これとは別に、式：で示される適当に置換されたアリール反応剤を適当に置換されたアセチレン反応剤と前記のように反応させて例えば式：で示される化合物を製造してもよく、これを前記のアリールボロン酸反応剤と結合できる。Ｒ^x1がＮＨＲであるか、またはＲ’がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂である本発明の化合物は本明細書に記載する操作法および反応式を当技術分野でよく知られている操作法と組合わせることによっても製造できる。例えば、このような操作法はこれに限定するものではないが次の文献によって例示される：ＷＯ９４／２５０４８、ＷＯ９４／２５０５０、ＷＯ９６／０８２６６、およびＷＯ９６／０８５０７。次の製造例および実施例は本発明の化合物を合成する方法をさらに記載する。融点、プロトン核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーの用語は「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「元素分析」、「ＨＰＬＣ」、および「ＴＬＣ」と略記する。これに加え、ＩＲスペクトルの項に列挙する吸収極大は興味あるもののみであって、観察された極大の全部ではない。製造例１６−クロロニコチン酸メチルエステル塩酸（ガス）を６−クロロニコチン酸６．１１ｇ（３８．８ミリモル）のメタノール約３５０ｍＬ溶液に導通した。得られた反応混合物を還流温度で約２時間反応させ、次に室温まで冷却し、真空下に濃縮して白色残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空下に濃縮乾固して黄褐色固体７．２８ｇを得た。この固体をペンタンから結晶化させ、続いてヘキサンから再結晶させて所望の標記化合物を得た。製造例２Ａ．１−ブロモ−４−ペントキシベンゼンテトラヒドロフラン５００ｍＬ中の４−ブロモフェノール２５．０１７ｇ（０．１４４モル）およびカリウムｔ−ブトキシド２４．４４ｇ（０．２１８モル）溶液に１−ブロモペンタン２７ｍＬ（０．２１８モル）を注射筒から添加した。得られた反応混合物を一夜還流温度で反応させた。ＴＬＣで試験して実質的に反応が完了した時に、反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルに再溶解し、得られた溶液を順次に水および１Ｍ−水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して３．０６２ｇの油状物を得たが、これはさらに精製することなく使用した。収量：８７％。製造例２Ａに標記した化合物６．０ｇ（２４．６ミリモル）をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶解して冷却（−７６℃）し、これに１．６Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２１．５ｍＬ（３４．４ミリモル）を注射筒から添加した。約２０分後、ホウ酸トリイソプロピル１２ｍＬ（５２ミリモル）を注射筒から添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、続いて６０ｍＬの１Ｎ− 塩酸溶液を添加した。約１０分後、反応混合物を真空濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルから再結晶し、続いてヘキサンから再結晶して白色の固体を得た。収量：２．９５ｇ（５７％）。製造例２Ｂに標記した化合物１．４４ｇ（６．９２ミリモル）をトルエン５０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬに窒素下に溶解し、これに２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１５．５ｍＬ（３１．１ミリモル）を添加すると白色の沈殿が形成された。得られた混合物にパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）８００ｍｇ（０．６９ミリモル）を添加し、続いて２，５−ジブロモピリジン１．６４ｇ（６．９２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を約３時間４５分還流温度で反応させた。ＴＬＣで試験して反応が実質的に完了した時に、この混合物を室温まで冷却し、一夜撹拌した。反応混合物を分液濾斗に入れてジエチルエーテルおよび水と混合した。得られた両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣をペンタンに再溶解し、濾過して所望の化合物０．９５ｇを得た。濾液を再結晶して所望の化合物１．４ｇを追加的に得た。これらの固体を合わせ、さらに精製することなく使用した。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｂに詳記した操作法に従って、１５．８ｍＬの１．３Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（２０．５４ミリモル）、７ｍＬ（３０．３３ミリモル）のホウ酸トリイソプロピル、１２５ｍＬの１Ｎ−塩酸溶液、および４５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを使用して製造した。収量：橙色固体４．０ｇ。製造例３Ａ．２−ヘプトキシ−５−ブロモピリジン２０．４ｍＬ（０．０４８モル）のヘプタノールを５０ｍＬのトルエンに溶解し、これを窒素気下に６０％水素化ナトリウム５．７６ｇ（０．１４４モル）の４００ｍＬのジメチルホルムアミド４００ｍＬ温（５０℃）スラリー中に徐々に添加すると水素ガスが発生した。得られた混合物を８０℃で約２時間撹拌した後に、３０ｇ（０．１２６モル）の２，５−ジブロモピリジンを徐々に添加した。得られた反応混合物を一夜還流した。この新混合物を水中に注入した。得られた混合物から所望の化合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、次に有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して３５ｇの油状物を得た。シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（溶離液は１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で透明な油状物を得た。収量：２０．７ｇ（６０％）。ＨＰＬＣ：Ｃ₁₈−逆相カラム、溶離液は２０％水／アセトニトリル、λ＝２５４ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝６．０３分。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｂに詳記した操作法に従って、２．７２ｇ（１０ミリモル）の製造例３Ａの化合物、１０ｍＬ（１６ミリモル）の１．６Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液、５．５ｍＬ（２４ミリモル）のホウ酸トリイソプロピル、５０ｍＬの１Ｎ−塩酸溶液、および６０ｍＬのジエチルエーテルを使用して製造した。収量：白色固体１．９８ｇ（８３％）。ＨＰＬＣ：Ｃ₁₈−逆相カラム、溶離液は２０％水／アセトニトリル、λ＝２５４ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝２．５３分。製造例４トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３０ｍｇ（０．２５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン５２０ｍｇ（２ミリモル）をトルエン５ｍＬに溶解し、これを窒素気下に２，５−ジブロモピリジン１．１１ｇ（４．７ミリモル）、製造例３Ｂの標記化合物１．１３ｇ（４．７ミリモル）、および炭酸ナトリウム１．１５ｇ（１０．８５ミリモル）をトルエン４０ｍＬ、メタノール３０ｍＬおよび水１３ｍＬに溶解した溶液に添加した。得られた反応混合物を還流温度で約２時間反応させた。ＨＰＬＣで試験して反応が実質的に完了した後に、反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、次に１Ｎ−塩酸溶液および２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および次に真空濃縮して固体を得た。この固体をペンタンに再溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液は冷却して白色固体を形成させ、濾取した。収量：０．４８６５ｇ（３０％）。ｍ．ｐ．４７〜４９℃。ＭＳ（ＦＤ）：３４８（Ｍ−１）。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｂに詳記した操作法に従って、製造例４Ａの化合物０．４８ｇ（１．３８ミリモル）、１．６Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１．４ｍＬ（２．２ミリモル）、ホウ酸トリイソプロピル０．７６ｍＬ（３．３ミリモル）、過剰量の１Ｎ−塩酸溶液、およびジエチルエーテル５０ｍＬを使用して製造した。収量：０．４３９ｇ。製造例５４−ブロモフェノール５０ｇ（２２０ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド３３．５ｇ（２９８ミリモル）、および１−ヨードペンタン４０ｍＬ（２９８ミリモル）を含むテトラヒドロフラン１０００ｍＬ溶液を約２４時間還流温度で反応させた。ＴＬＣで試験して実質的に反応が完了した時、反応物を濾過した。得られた濾液を真空濃縮して紫色の固体を得た。この固体を水／ジエチルエーテル混合物に再溶解して黄色溶液を得た。この溶液を順次に水２００ｍＬ（２回）、２Ｎ−水酸化ナトリウム１００ｍＬ（２回）、および食塩水２００ｍＬ（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空濃縮して黄色粉末を得た。この固体を熱ヘキサンから再結晶して白色粉末を得た。収量：４５．８ｍｇ（７２％）。製造例５Ａの化合物２９ｇ（９０．８ミリモル）を１０．０ｍｇ（４２．９ミリモル）の冷（−７８℃）溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム９１ｍＬのテトラヒドロフラン１０００ｍＬ溶液（１１８ミリモル）を滴加した。得られた混合物にホウ酸トリイソプロピル４１．９ｍＬ（１８１．７ミリモル）を滴加した。得られた反応混合物を約３０分間撹拌し、次に室温まで温め、約２時間反応させた。次に１Ｎ−塩酸溶液を添加して反応を停止させた。得られた混合物を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルに再溶解し、濾過し、濃縮乾固して所望の標記化合物を得た。製造例６２−ヒドロキシ−５−ブロモピリミジン８．１４ｇ（４６．５ミリモル）およびオキシ塩化燐２５ｍＬ（２６８ミリモル）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物が室温まで冷却した後、過剰のオキシ塩化燐を留去した。残渣に氷水を添加し、続いてｐＨ７になるまで水酸化ナトリウムを添加した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して所望の化合物７．１６ｇを得た。収量：８０％。トルエン１００ｍＬおよびジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム２．１１ｇ（５２．８ミリモル）を加温（９３℃）懸濁液にヘプタノール７．３ｍＬ（５１．６ミリモル）を滴加すると水素ガスが発生した。得られた混合物を１１５℃で約２時間撹拌した後、製造例６Ａの標記化合物４．９４ｇ（２５．６ミリモル）を添加した。還流温度で一夜反応させた後に、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注入した。得られた混合物から所望の化合物をジエチルエーテルを使用して抽出した。得られた混合物を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して暗褐色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液は５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して所望の化合物２．６５ｇを得た。収量：３８％。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｂに詳記した操作法に従って、製造例６Ｂの標記化合物２．７７ｇ（１０．１ミリモル）、１．３Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１２ｍＬ、ホウ酸トリイソプロピル４００ｇまたは２１．３ミリモル（１５．６ミリモル）、１Ｎ−塩酸溶液１６ｍＬを用いて製造した。得られた両層を分離し、有機層を真空濃縮して粗製物質２．８３ｇを得たが、これはさらに精製することなく使用した。製造例７所望の標記化合物は実質的に製造例２Ａに詳記した操作法に従って、４−ブロモフェノール５１ｇ（０．２９モル）、１−ブロモヘプタン４９．４ｇ（０．４４モル）をテトラヒドロフラン８００ｍＬ中で使用して、油状物７７ｇとして製造したが、これをさらに精製することなく使用した。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｂに詳記した操作法に従い、製造例７Ａの標記化合物２．７２ｇ（１０ミリモル）、１．６Ｍ−ｓｅｃ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１０ｍＬ（１６ミリモル）、ホウ酸トリイソプロピル５．５ｍＬ（２４ミリモル）、１Ｎ−塩酸溶液５０ｍＬ、およびジエチルエーテル６０ｍＬを使用して製造した。収量：白色固体１．９８ｇ（８３％）。所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例７Ｂの標記化合物１．２２ｇ（５．１６ミリモル）、製造例６Ａの標記化合物１．０ｇ（５．１６ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）５９８．３ｍｇ（０．５１６ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１１．６ｍＬ（２３ミリモル）、トルエン２５ｍＬ、およびメタノール１０ｍＬを用いて製造した。収量：１．４５２０ｇ（９２％）。製造例７Ｃの標記化合物６１３．０ｍｇ（２．０１ミリモル）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）１１９．３ｍｇ（０．１ミリモル）のジオキサン１０ｍＬ溶液にヘキサメチルジチン７６０ｍｇ（２．３２ミリモル）を窒素気下に添加した。得られた反応混合物を還流温度で一夜反応させた。室温まで冷却後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテル２０ｍＬに再溶解し、飽和フッ化カリウム溶液と混合し、約３．５時間撹拌した。得られた両層を分離し、有機層を真空濃縮して所望の標記化合物を得たが、これはさらに精製することなく使用した。製造例８５−ブロモフラン酸メチルエステル５−ブロモフラン酸１５．００ｇ（０．０７８５モル）を塩化メチレン５００ｍＬ中にスラリー化し、これにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１２．７３ｇ（０．０７８５モル）を添加した。室温で一夜反応させた後、メタノール６．４ｍＬ（０．１５７モル）を添加し、得られた混合物を約１時間撹拌し、次に０．５Ｍ−水酸化ナトリウム溶液（２回）および１Ｍ−塩酸溶液で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣をペンタン中にスラリー化して白色の固体を得た。収量：１３．１５ｇ（８２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）；６．４５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）；３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）。製造例９ベンゾトリアゾール・Ｎ−メタンスルホネートヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ０ＢＴ）１００ｇ（０．６５３モル）の塩化メチレン７５０ｍＬ冷（５℃）溶液に温度を５〜１０℃に維持しながらトリエチルアミン８２．５９ｇ（０．８１６モル）を添加し、続いて温度を４〜１０℃ に維持しながら塩化メタンスルホニル８２．２８ｇ（０．７１８モル）を添加した。得られた反応混合物を４℃で約１時間反応させた。ＴＬＣで試験して反応が実質的に完了した時に、反応混合物を分液濾斗に入れて水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。この固体を少量のジエチルエーテルと混合し、得られた混合物を濾過し、真空乾燥して白色の固体を得た。収量：１２６．２ｇ（９１％）。製造例１０４−シアノ−４’−ヒドロキシベフェニル５０ｇ（０．２６モル）および過剰量の５０％水酸化ナトリウムをエタノール２０００ｍＬに溶解し、この溶液を３時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃塩酸で酸性としたところ、固体が生成したので濾取した。この固体を濃塩酸のメタノール溶液２０ｍＬに懸濁し、一夜還流した。室温まで冷却した後、この溶液に水を添加すると固体が生成した。この固体を濾取し、一夜６０℃で真空乾燥した。収量：５２．６ｇ（８１％）。４−ヒドロキシ−４’−カルボキシメチルビフェニル１６．２ｇ（０．０７モル）のピリジン冷（０℃）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物５０ｇ（０．１７７モル）を滴加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルに再溶解し、１Ｎ−塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して油状物を得た。この油状物はペンタン中にスラリー化すると固化し、この固体を濾取した。収量：４０．１ｇ（８０％）。ｍ．ｐ．５７〜５８℃。ＭＳ（ＦＤ）：３６０。元素分析：計算値：Ｃ５０．００；Ｈ３．０５。実験値：Ｃ５０．３０；Ｈ３．１１。製造例１１ジオキサン２５０ｍＬ中の４−ヨード安息香酸メチル６．０５ｇ（２３．１ミリモル）およびパラジウムテトラキス（トリフェニル）ホスフィン１．６ｇ（１．３８ミリモル）溶液にヘキサメチルジチン８．８１ｇ（２７ミリモル）を窒素下に添加した。得られた反応混合物を還流温度で４時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルおよび飽和フッ化カリウム溶液に再溶解し、室温で一夜撹拌した。得られた両層を分離し、有機層を真空濃縮して固体７．１ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ７．９５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；０．３６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃）。ジメチルホルムアミド８０ｍＬ中に製造例１１Ａの標記化合物４．０ｇ（１３．３ミリモル）、製造例６Ａの標記化合物２．５ｇ（１３．３ミリモル）、臭化銅（ＩＩ）１９２．７ｍｇ（１．３４ミリモル）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）７６９．７ｍｇ（０．６６ミリモル）を含む溶液を窒素下に２．５時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルと飽和フッ化カリウム溶液の混合物に再溶解し、次に室温で約４８時間撹拌した。得られた両層を分離し、有機層を真空濃縮して粗製物質１．８８ｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液は１％酢酸エチル／塩化メチレン）を使用して精製した。収量：０．４７ｇ（１４％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₆Ｈ₇₂Ｎ₉Ｏ₁₇（Ｍ＋１）として計算値：１１４２．５０４６。実験値：１１４２．５０８５。製造例１２Ａ．２−エトキシメチル−１−プロペン酸エチルエステルエトキシプロパン酸エチルエステル２５ｍＬ（０．１６２モル）とギ酸エチルエステル４０ｍＬ（０．４９５モル）とのゲル様冷（０℃）混合物にジメチル硫酸３５ｍＬ（０．３７モル）を滴加した。得られた反応混合物を室温まで温め、次に６０℃に加熱して一夜反応させた。ジメチル硫酸（６ｍＬ）を追加した後、反応混合物を６０℃に加熱して５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、２Ｍ− 炭酸ナトリウムの水溶液を反応混合物に添加して混合物のｐＨを１２とした。得られた両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して標記化合物を得た。収量：８．５６ｇ（２８％）。Ｂ．２−オキソ−５−エトキシカルボニル−１，３，６−トリヒドロピリミジン製造例１２Ａの標記化合物１．００４４ｇ（５．３４ミリモル）のエタノール混合物に尿素３２１．２ｍｇ（５．３５ミリモル）を添加し、続いて濃塩酸約０．５２μＬを添加した。得られた反応混合物を約８．２５時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得た。この固体をエタノールから再結晶して所望の化合物３２１ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１６７〜１７２℃。ＭＳ（ＦＤ）：１７１。Ｃ．２−オキソ−５−エトキシカルボニル−３−モノヒドロピリミジン臭化水素酸塩臭素３．３１ｇ（２０．７ミリモル）の氷酢酸１４ｍＬ溶液を製造例１２Ｂの標記化合物３．５２ｇ（２０．７ミリモル）の氷酢酸７１ｍＬ溶液に添加した。得られた反応混合物を還流温度で反応させた。得られた粗製物質をさらに精製をすることなく使用した。収量：３．９７７３ｇ（７７％）。ｍ．ｐ．１９８〜２００℃（分解）。Ｄ．２−クロロ−５−エトキシカルボニルーピリミジン製造例１２Ｃの標記化合物３．６５９ｇ（１４．７ミリモル）にオキシ塩化燐２０．５ｍＬ（２２０ミリモル）を添加し、続いてジメチルフェニルアミン２ｍＬ（２６．６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を徐々に冷水に添加した。得られた両層を分離し、５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を添加して水層を中和し、次に酢酸エチルを使用して所望の化合物を抽出した。抽出物を集め、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣を熱ヘキサン中にスラリー化し、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮して黄色の固体を得た。収量：０．９０９６ｇ（３３％）。実施例１所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例２Ｄの標記化合物１．９９ｇ（６．９８ミリモル）、製造例１の標記化合物１．２５ｇ（７．２８ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）０．８１１ｇ（０．７３ミリモル）、２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液１５．８ｍＬ（３１．６ミリモル）、トルエン５０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬを使用して製造した。収量：１．３３８１ｇ（５１％）。実施例１Ａの標記化合物１．３３６ｇ（３．５５ミリモル）および２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液９．３ｍＬ（１８．６ミリモル）の混合物をジオキサン２５０ｍＬ中で一夜還流した。反応混合物が室温まで冷却した後、１Ｎ−塩酸溶液１８．６ｍＬを添加すると沈殿を生じた。この沈殿を濾取して物質１．０４４ｇを得たが、これはさらに精製することなく使用した。収量：８１％。実施例１Ｂの標記化合物１．０２ｇ（２．８１ミリモル）とジメチルホルムアミド９５ｍＬとの混合物に製造例９の標記化合物６３０．６ｍｇ（２．９６ミリモル）、続いてトリエチルアミン０．４２２ｍＬ（３．０３５ミリモル）を添加した。室温で約２．５時間反応させた後、反応混合物を真空濃縮して黒色の残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再溶解し、水洗し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して固体１．３４ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が実施例１Ｃの標記化合物１．３４ｇ（２．７９ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液にＡ−３０９１２Ａ骨格（式１Ｂで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであるもの）２．１３ｇ（２．６１ミリモル）を添加した。窒素中、室温で一夜反応させた後、反応混合物を濾過した。得られた濾液を真空濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルでスラリー化し、濾過し、次に塩化メチレンでスラリー化し、および濾過して金色の粉末を得た。この粉末をメタノールに再溶解し、次にＨＰＬＣ（溶離液は３５％アセトニトリル、５５％水および１０％の１％トリフルオロ酢酸水溶液である）を使用して精製した。所望の化合物を含む分画を集め、真空濃縮して所望の化合物１．２０ｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₆Ｈ₇₂Ｎ₉Ｏ₁₇（Ｍ＋Ｈ）として計算値：１１４２．５０４６。実験値：１１４２．５０８５。実施例２所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例２Ｄの標記化合物２．００ｇ（７．０１ミリモル）、４−ヨード安息香酸メチル２．０２ｇ（７．７１ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）８３０ｍｇ（０．７０ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１６ｍＬ（３１．５ミリモル）、トルエン５０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬを使用して、灰白色粉末として製造し、これをさらに精製することなく使用した。収量：２．２８ｇ（９０％）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例２Ａの標記化合物２．２８ｇ（６．３ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１６．６ｍＬ（３３．２ミリモル）、ジオキサン５００ｍＬ、および１Ｎ−塩酸溶液３３．２ｍＬを使用して、製造した。収量：１．５５ｇ（７１％）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例２Ｂの標記化合物１．５５ｇ（４．４６ミリモル）、製造例９の標記化合物１．０２ｇ（４．７８ミリモル）、トリエチルアミン０．６７ｍＬ（４．８２ミリモル）、およびジメチルホルムアミド１２５ｍＬを使用して、黄褐色粉末０．３２０ｇとして製造した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例２Ｃの標記化合物０．３２０ｇ（０．６６８ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格４８６．４ｍｇ（０．６０９ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して製造した。収量：０．２８３２ｇ（４１％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₇Ｈ₇₂Ｎ₈Ｏ₁₇Ｌｉとして計算値：１１４７．５２０５。実験値：１１４７．５１７５。実施例３トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)（Ｐｄ₂ｄｂａ₃）２３０ｍｇ（０．２５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン５２０ｍｇ（２ミリモル）のトルエン１０ｍＬ溶液を１−メトキシカルボニル−４−（４’−トリフルオロスルホネート）ビフェニル１．４ｇ（３．９ミリモル）、製造例３Ｂの標記化合物１．１３ｇ（４．７ミリモル）、および炭酸ナトリウム１．１５ｇ（１０．８５ミリモル）をトルエン３０ｍＬ、メタノール２０ｍＬおよび水１３ｍＬ中に含む溶液に添加した。得られた反応混合物を一夜還流し、冷却の後、得られた両層を分離した。有機層を真空濃縮して残渣を得た。この残渣をメタノールにスラリー化し、次に濾過して固体０．７９７ｇを得たが、これはＨＰＬＣ（溶離液は９０％アセトニトリル／水、λ＝２５４、３ｍＬ／分、Ｒ_T＝３．７６分）を使用して９８％純度であることが判明した。収量：５１％。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例３Ａの標記化合物０．７９７ｇ（１．９ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液５ｍＬ（１０ミリモル）、ジオキサン２００ｍＬ、および１Ｎ−塩酸溶液１０ｍＬを使用して製造した。収量：５１８ｍｇ（７０％）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例３Ｂの標記化合物０．５１２ｇ（１．３３ミリモル）、製造例９の標記化合物２９８ｍｇ（１．４ミリモル）、トリエチルアミン０．１９５ｍＬ（１．４ミリモル）およびジメチルホルムアミド５０ｍＬを使用して、固体１４５ｍｇとして製造した。これはＨＰＬＣ（溶離液は９０％アセトニトリル／水、３ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ、Ｒ_T＝３．８８分）を使用して９５％純度であることが判明した。収量：５１％。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例３Ｃの標記化合物２２５ｍｇ（０．４４５ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格３５５ｍｇ（０．４４５ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、白色固体３１４ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は５５％アセトニトリル／０．５％燐酸一アンモニウム含有水、λ＝２３０ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝４．３５分）を使用して９９．６％純度であることが判明した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₉Ｈ₇₇Ｎ₈Ｏ₁₇として計算値：１１６９．５４０７。実験値：１１６９．５３９１。実施例４所望の標記化合物は実質的に実施例３Ａに詳記した操作法に従って、Ｐｄ₂ｄｂａ₃４７ｍｇ（０．０５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン１０６ｍｇ（０．４１ミリモル）、４−ヨード安息香酸メチル２５３ｍｇ（０．９７ミリモル）、製造例４Ｂの標記化合物３０３ｍｇ（０．９７ミリモル）、炭酸ナトリウム０．４６ｇ（４．４ミリモル）をトルエン８ｍＬ、メタノール６ｍＬおよび水２．６ｍＬ中で使用して、固体１１ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は９０％アセトニトリル／水、２ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ、Ｒ_T＝５．１５分）を使用して９０％純度であることが判明した。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例４Ａの標記化合物０．４５８ｇ（１．１３ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液５ｍＬ（１０ミリモル）、ジオキサン６０ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液１０ｍＬを使用して、物質０．５１ｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例４Ｂの標記化合物０．５１ｇ、製造例９の標記化合物２９８ｍｇ（１．４ミリモル）、トリエチルアミン０．１９５ｍＬ（１．４ミリモル）、およびジメチルホルムアミド５０ｍＬを使用して、固体２３４ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は９０％アセトニトリル／水、３ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ、Ｒ_T＝３．４３分）を使用して９８％純度であることが判明した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例４Ｃの標記化合物２３０ｍｇ（０．４５ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格３５９ｍｇ（０．４５ミリモル）、をジメチルホルムアミド１５ｍＬ中で使用して、固体３７１ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は５０％アセトニトリル／０．５％燐酸―アンモニウム含有水、λ＝２３０ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝３．９１分）を使用して９４％純度であることが判明した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₈Ｈ₇₅Ｎ₉Ｏ₁₇Ｌｉとして計算値：１１７６．５４４１。実験値：１１７６．５４７６。実施例５所望の標記化合物は実質的に実施例３Ａに詳記した操作法に従って、１３１ｍｇ（０．１４ミリモル）のＰｄ₂ｄｂａ₃、トリフェニルホスフィン２９９ｍｇ（１．１４ミリモル）、製造例１の標記化合物４６３ｍｇ（２．７ミリモル）、製造例４Ｂの標記化合物１ｇ（３．１８ミリモル）、炭酸ナトリウム１．３ｇ（１２．２ミリモル）をトルエン２２ｍＬ、メタノール１６ｍＬおよび水７ｍＬ中で使用して、固体２０６．９ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は９０％アセトニトリル／水、３ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ、Ｒ_T＝３．１３分）を使用して９６％純度であることが判明した。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例５Ａの標記化合物２００ｍｇ（０．４９ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液３ｍＬ（６ミリモル）、ジオキサン１５ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液６ｍＬを使用して、物質１５３ｍｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。収量：８０％。実施例５Ｂの標記化合物１５３ｍｇ（０．３９ミリモル）、製造例９の標記化合物５４ｍｇ（０．４ミリモル）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）８３ｍｇ（０．４ミリモル）、を塩化メチレン２５ｍＬ中に含む溶液を一夜撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、次に真空濃縮して固体を得た。この固体をジエチルエーテルにスラリー化し、次に濾過して固体１６１．３ｍｇを得た。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例５Ｃの標記化合物１６１ｍｇ（０．２４ミリモル）およびＡ−３０９１２Ａの骨格１９０ｍｇ（０．２４ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、固体１０２ｍｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は５０％アセトニトリル／０．５％燐酸―アンモニウム含有水、λ＝２３０ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝３．０３分）を使用して９６％純度であることが判明した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₇Ｈ₇₄Ｎ₁₀Ｏ₁₇Ｌｉとして計算値：１１７７．５３９３。実験値：１１７７．５３５０。実施例６所望の標記化合物は実質的に実施例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例５Ｂの標記化合物２．００ｇ（７．０３ミリモル）、製造例１の標記化合物１．５１ｇ（８．８０ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）０．８１ｇ（０．７ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１５．８ｍＬ（３１．６ミリモル）、トルエン５０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬを使用して、固体０．８８５６ｇとして製造した。収量：３０％。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例６Ａの標記化合物０．８５８６ｇ（２．２８６ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６ｍＬ（１２ミリモル）、ジオキサン２２８ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液１２ｍＬを使用して、物質０．６５ｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。収量：７８％。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例６Ｂの標記化合物０．６５ｇ（１．８ミリモル）、製造例９の標記化合物４０５ｍｇ（１．９０ミリモル）、トリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９４ミリモル）、およびジメチルホルムアミド６０ｍＬを使用して、製造した。収量：６２４．４ｍｇ（７３％）。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例６Ｃの標記化合物５８７．７ｍｇ（１．２２９ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格８９３ｍｇ（１．１１９ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍＬ中で使用して、製造した。収量：５４２．９ｍｇ（３８％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₇Ｈ₇₁Ｎ₈Ｏ₁₆（ＭＨ−Ｈ₂Ｏ）として計算値：１１２３．４９８８。実験値：１１２３．５０２４。実施例７所望の標記化合物は実質的に実施例３Ａに詳記した操作法に従って、製造例６Ｃの標記化合物１．４１５ｇ（５．９５ミリモル）、１−メトキシカルボニル− ４−（４’−トリフルオロスルホネート）フェニル２．７５ｇ（７．６３ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）８６３．３ｍｇ（０．７５ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１３ｍＬ（２６ミリモル）、トルエン５０ｍＬ、およびメタノール２０ｍＬを使用して、固体０．５４５３ｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は２０％水／アセトニトリル、λ＝２８０ｎｍ、３ｍＬ／分、Ｒ_T＝５．６１分）を使用して９４％純度であることが判明した。収量：１３％。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例７Ａの標記化合物０．５１８ｇ（１．２８ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液３．２ｍＬ（６．４ミリモル）、ジオキサンおよび１Ｎ−塩酸溶液６．４ｍＬを使用して、物質４５８．９ｍｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例７Ｂの標記化合物４３９．０ｍｇ（１．１２ミリモル）、製造例９の標記化合物２５１．５ｍｇ（１．１８ミリモル）、トリエチルアミン０．１６５ｍＬ（１．１８ミリモル）、およびジメチルホルムアミド３０ｍＬを使用して、固体３０９ｍｇとして製造した。ＭＳ（ＦＤ）：５０７．２（Ｍ）。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例７Ｃの標記化合物３００ｍｇ（０．５９１ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格４３０．１ｍｇ（０．５３９ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍＬ中で使用して、白色粉末０．３２６３ｇとして製造したが、これはＨＰＬＣ（溶離液は５０％アセトニトリル／水、λ＝２３０ｎｍ、２ｍＬ／分、Ｒ_T＝３．２２分）を使用して９８％純度であることが判明した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₉Ｏ₁₆として計算値：１１５２．５２５４。実験値：１１５２．５２４７。実施例８製造例７Ｄの標記化合物４．４３ｇ（１０．２３ミリモル）、メチル−４−ヨードベンゾエート３．２２ｇ（１２．２８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン５５ｍＬに含有する溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物２０１ｍｇ（０．３１ミリモル）を窒素下で添加した。得られた反応混合物を還流温度で約４８時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得たが、これをアセトニトリルにスラリー化し、濾取して橙褐色固体１．７１３５ｇを得た。収量：４１％。ＭＳ（ＦＤ）：４０４（Ｍ）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例８Ａの標記化合物１．５８ｇ（３．９１ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１０．４ｍＬ（２０．８ミリモル）、ジオキサン２５０ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液２０．８ｍＬを使用して、物質１．４１３３ｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＦＤ）：３０９．２。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例８Ｂの標記化合物３５２．１ｍｇ（０．９０２ミリモル）、製造例９の標記化合物２０２．２ｍｇ（０．９４８ミリモル）、トリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９３７ミリモル）、およびジメチルホルムアミド３０ｍＬを使用して、固体０．２９４ｇとして製造したが、これはさらに精製することなく使用した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例８Ｃの標記化合物０．２８８１ｇ（０．５６７５ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格０．４１１６ｇ（０．５１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１４ｍＬ中で使用して製造した。収量：３３８．７ｍｇ（５１％）。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₉Ｏ₁₆として計算値：１１５２．５２５４。実験値：１１５２．５２４７。実施例９所望の標記化合物は実質的に実施例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例５Ｂの標記化合物２．０１ｇ（７．０３ミリモル）、製造例８の標記化合物１．５１ｇ（７．３ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）８１６ｍｇ、２Ｎ−炭酸ナトリウム、トルエン、およびメタノールを使用して、製造した。収量：１．９９６１ｇ（７８％）。ＨＰＬＣ：８０％アセトニトリル／水溶離液、２ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ、Ｒ_T ＝４．６４分。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例９Ａの標記化合物１．９９６ｇ（５．４７ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１３．７ｍＬ（２７．４ミリモル）、ジオキサン２００ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液１３．７ｍＬを使用して、固体２．１４ｇとして製造した。ＭＳ（ＦＤ）：３５１。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例９Ｂの標記化合物０．５１４ｇ（１．４７ミリモル）、製造例９の標記化合物０．３９３ｇ（１．８４ミリモル）、トリエチルアミン０．２２４ｍＬ（１．６１ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、製造した。収量：０．３７７ｇ（５５％）。ＭＳ（ＦＤ）：４６７。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例９Ｃの標記化合物３５５ｍｇ（０．７６ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格５５０．４ｍｇ（０．６９ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で使用して、固体２２３．１ｍｇとして製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₆Ｈ₇₀Ｎ₇Ｏ₁₇として計算値：１１１２．４８２８。実験値：１１１２．４８４７。実施例１０所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例５Ｂの標記化合物１．５０ｇ（５．２８ミリモル）、２−エトキシカルボニル−５ −クロロチオフェン１．０６ｇ（５．５６ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）０．６２ｇ（０．５３６ミリモル）、２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液４８ｍＬ（９６ミリモル）、トルエン３９ｍＬ、およびメタノール１６ｍＬを使用して、固体１．６０８８ｇとして製造した。これはさらに精製することなく使用した。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例１０Ａの標記化合物１．６０９ｇ（４．０８ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１０．５ｍＬ（２１ミリモル）、ジオキサン１００ｍＬおよび１Ｎ−塩酸溶液２１ｍＬを使用して、白色固体１．４９３５ｇとして製造した。これはさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＦＤ）：３６６。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例１０Ｂの標記化合物１．４７ｇ（４．０２ミリモル）、製造例９の標記化合物９０７ｍｇ（４．２５ミリモル）、トリエチルアミン０．６ｍＬ（４．３７ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、黄色固体１．０４９８ｇとして製造した。これはさらに精製することなく使用した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4および^R0が各々ヒドロキシであり、Ｒ ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例１０Ｃの標記化合物１．０４３ｇ（２．１５ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格１．５６ｇ（１．９６ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して製造した。収量：２．４６１１ｇ。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₆Ｈ₇₀Ｎ₇Ｏ₁₆Ｓとして計算値：１１２８．４６００。実験値：１１２８．４６２６。実施例１１所望の標記化合物は実質的に製造例２Ｃに詳記した操作法に従って、製造例７Ｂの標記化合物１５０．６ｍｇ（０．６４ミリモル）、製造例１１Ｂの標記化合物１９４．６ｍｇ（０．７８ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）７３．４ｍｇ（０．０６ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液１．５ｍＬ（３ミリモル）、トルエン５ｍＬおよびメタノール２ｍＬを使用して、明褐色固体１９０ｍｇとして製造し、これはさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＦＤ）：４０４．１。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例１１Ａの標記化合物１９０ｍｇ（０．４７ミリモル）、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２．５ｍＬ（２．５ミリモル）、ジオキサン３３ｍＬ、および１Ｎ−塩酸溶液２．５ｍＬを使用して、粗製物質１６５．３ｍｇとして製造した。これはさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＦＤ）：３９０。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例１１Ｂの標記化合物１５０．４ｍｇ（０．３０５ミリモル）、製造例９の標記化合物８６．７ｍｇ（０．４０７ミリモル）、トリエチルアミン５７μＬ（４．１５ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、明褐色固体７３．３ｍｇとして製造した。これはさらに精製することなく使用した。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^z1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例１１Ｃの標記化合物６０．１ｍｇ（０．１１８ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格８６．５ｍｇ（０．１０８ミリモル）をジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中で使用して、白色粉末５４．１ｍｇとして製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₈Ｈ₇₄Ｎ₉Ｏ₁₆として計算値：１１５２．５２５４。実験値：１１５２．５２３６。実施例１２所望の標記化合物は実質的に実施例３Ａに詳記した操作法に従って、製造例５Ｂの標記化合物１．０４ｇ（３．６６ミリモル）、製造例１２Ｄの標記化合物０．７５ｇ（４．０２ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）０．３７５ｇ（０．３２ミリモル）、２Ｍ−炭酸ナトリウム溶液８ｍＬ（１６ミリモル）、トルエン２６ｍＬ、およびメタノール１０ｍＬを使用して、製造した。収量：０．６６７８ｇ（４７％）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って、実施例１２Ａの標記化合物５５９．３ｍｇ（１．４３２ミリモル）、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液７．２ｍＬ（７．２ミリモル）、ジオキサン９０ｍＬおよび１Ｎ−塩酸を使用して、製造した。収量：１６７．１ｍｇ（９２％）。所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｃに詳記した操作法に従って、実施例１２Ｂの標記化合物１５４．５ｍｇ（０．４２６ミリモル）、製造例９の標記化合物９７．６ｍｇ（０．４５８ミリモル）、トリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４３１ミリモル）およびジメチルホルムアミド１４ｍＬを使用して、製造した。収量：１００ｍｇ（４９％）。Ｄ．式Ｉで示される化合物であって、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ⁰が各々ヒドロキシであり、Ｒ²が所望の標記化合物は実質的に実施例１Ｄに詳記した操作法に従って、実施例１２Ｃの標記化合物１００ｍｇ（０．２０８ミリモル）、Ａ−３０９１２Ａ骨格１５８ｍｇ（０．１９８ミリモル）をジメチルホルムアミド中で使用して、所望の化合物を１１．８ｍｇ製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₅₆Ｈ₇₀Ｎ₉Ｏ₁₆（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）として計算値：１１２４．４９４１。実験値：１１２４．４９１９。式Ｉで示される化合物は抗真菌および抗寄生体活性を示す。例えば、式Ｉで示される化合物は種々の病原性真菌の生育を阻害するが、それにはたとえばＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅのようなＣａｎｄｉｄａ属の種；たとえばＴ．ｇｌａｂｌａｔａのようなＴｏｒｕｌｏｐｕｓ属の種；たとえばＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓのようなＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の種；たとえばＨ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍのようなＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ属の種；たとえばＣ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓのようなＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の種；たとえばＢ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓようなＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ属の種；Ｆｕｓａｒｉｕｍ属の種；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属の種；Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ・ｂｏｙｄｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ・ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ・ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、その他が含まれる。被験化合物の抗真菌活性は標準的な寒天希釈試験またはディスクディフュージョン試験を用いて試験管内でその化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。次に化合物を生体内（マウス）で試験して被験化合物が全身真菌感染症を制御する有効濃度を測定した。そこで、次の化合物をＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する抗真菌活性について試験した。これに加えて全身性真菌（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症に対する次の化合物の有効用量を生体内（マウス）で測定した。本発明の化合物には免疫が抑制された患者における日和見感染症の第一次的な原因である、ある種の生物の生育を阻害する。例えば本発明の化合物はＡＩＤＳおよびその他の免疫易感染性患者におけるニューモシスティス肺炎（ＰＣＰ）の原因生物であるＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ・ｃａｒｉｎｉｉの生育を阻害する。式Ｉで示される化合物が阻害できるその他の原虫にはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ属、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ属、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属、Ｉｓｏｓｐｏｒａ属、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ属、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ属、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ属、その他の属のものを含む。式Ｉで示される化合物は試験管内および生体内で有効であり、全身性真菌感染症または皮膚科真菌感染症を処置するために有用である。従って、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を真菌類と接触させることを包含する、真菌の活動を阻害する方法を提供する。好適な方法にはＣａｎｄｉｄａ・ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ・ｆｕｍｉｇａｔｉｓの活動を阻害することも含まれる。本発明はさらに式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を処置を要する宿主に投与することを包含する真菌感染症を処置する方法を提供する。好適な方法の一つにはＣａｎｄｉｄａ・ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ・ｆｕｍｉｇａｔｉｓの感染症を処置するものを包含する。抗真菌作用に関して、用語「有効量」は真菌の活動を阻害することができる本発明化合物の量を意味する。投与する量はたとえばその感染症の性質および重症度、宿主の年齢および一般的健康状態、およびその抗真菌剤に対する宿主の忍容性のような要因に依存して変化する。個々の用量範囲もそのような要因に従って同様に変動し、毎日単回用量または多回用量として投与することもある。投与計画は約２〜３日から２〜３週間またはそれ以上継続させることもある。典型的な日用量（単回または分割用量）は本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量水準を含むことになろう。好適な日用量は一般に約０．１ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇとなり、理想的には約２．５ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇまでとなろう。本発明はまた本発明の抗真菌化合物を投与するために有用な医薬的製剤を提供する。そこで本発明はまた医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤を１種またはそれ以上、ならびに請求項１の化合物を含有する医薬的製剤も提供する。このような製剤の中の活性成分は製剤重量の０．１重量％から９９．９重量％、より一般的には約１０重量％から約３０重量％に相当する。「医薬的に許容される」は担体、希釈剤、または添加剤が製剤中のその他の成分と適合性があって、被投与者には有害でないことを意味する。式Ｉで示される化合物は例えば筋肉内、皮下または腹腔内注射などの非経口的手法を用いて投与することもあり、鼻腔内または経口的手法を用いて投与あることもある。これらの投与方法の他に本発明の化合物は皮膚感染症に対して局所的に適用することもある。非経口的投与のための本製剤は式Ｉで示される化合物およびたとえば脱イオン水、生理学的食塩水、５％デキストロース、および通常希釈剤として使用されるその他のもののような生理学的に許容される希釈剤を含有する。この製剤はたとえばポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、またはその他の知られている溶解剤のような、溶解剤を含有してもよい。この製剤は乾燥粉末または凍結乾燥粉末の型で本抗真菌剤および添加剤を含む無菌バイアル剤にすることもある。使用する前に生理学的に許容される希釈剤を添加し、溶液を注射筒に吸入して患者に投与する。本医薬的製剤は知られている操作法によって、容易に入手できる知られている成分を使用して製造できる。本発明の組成物を作成するに当っては、本活性成分を一般には担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙、その他の容器の形態であってもよい担体に封入する。担体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加剤、または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってもよい。このように本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、分包包装、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、無菌包装粉末剤、その他の形態を取ることができる。経口投与のためには本抗真菌化合物をゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に成型する。このような錠剤にはその用量および特定の式Ｉで示される抗真菌化合物のための適当なサイズの錠剤を製造するために適する結合剤、分散剤、またはその他の適当な添加剤を含有してもよい。小児科または老人科での使用のためには、本抗真菌化合物を矯味された液体懸濁剤、液剤または乳剤に製剤化してもよい。好適な経口製剤はリノレイン酸、クレモフォアＲＨ−６０および水であり、好ましくは量的には容量でリノレイン酸８％、５％クレモフォアＲＨ−６０および８７％無菌水、および重量で約２．５ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬまでの式Ｉで示される化合物である。局所的使用のためには本抗真菌化合物を皮膚表面に適用するための乾燥粉末剤に成型することもあり、または溶解性の水性液またはたとえばアルコールまたはグリコールなどの非水性液を含む液剤に成型することもある。次の製剤例は例示ためのものであって、本発明の範囲をいかなる側面でも限定することを意図するものではない。用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を示す。製剤例１次の成分を使用して硬ゼラチンカプセルを製造する。量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０前記成分の溶液は一般には対象に毎分１ｍＬの速度で静脈内投与する。本発明はさらにニューモシスティス肺炎を処置する方法またはニューモシスティス肺炎に感染する恐れのある宿主においてその発症を予防する方法であって、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を処置を要する宿主に投与することを含むものを提供する。この式Ｉで示される化合物は微生物Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ・ｃａｒｉｎｉｉに起因する感染症の発症を防止するために予防的に使用することができ、またはＰ．ｃａｒｉｎｉｉに感染している宿主の処置にも使用てきる。式Ｉで示される化合物は、例えば筋肉内、静脈内、または腹腔内注射のように非経口的に投与してもよく、また経口的にまたは肺の気管に直接吸入することによって投与してもよい。好適な投与法は式Ｉで示される化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入である。抗寄生体作用に関しては用語「有効量」は寄生体の活動を阻止することのできる本発明化合物の量を意味する。式Ｉで示される化合物の有効量は約３ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重までである。投与する量は処置期間の全体を通して毎日単回または例えば２回、３回または４回など多回であってもよい。各用量、送達経路、投与頻度および治療期間はたとえば感染の重症度および程度、患者の年齢および一般的健康状態、その療法に対する患者の反応およびその薬剤への患者の忍容性のような因子に従って変化することになろう。ＡＩＤＳ患者でのニューモシスティス・ニューモニア感染症はこの感染症の性格のために高度に難治性であることが知られている。例えば、重症な、進行した感染では気管内腔表面は感染物が詰まっており、肺組織内に寄生体の高度な生育が見られる。従って、感染症が進行した患者では長期間高用量が必要になるものである。対照的に重症な感染は受けていないがニューモシスティス肺炎の恐れがある免疫不全患者は低用量を回数の少ない予防的投与で処置できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ’は水素、メチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である。Ｒ”およびＲ'''は独立にメチルまたは水素である。Ｒ^x1は水素、ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｒ、または−Ｏ−Ｒである。ＲはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ベンジル、−（ＣＨ₂）₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、 −ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−（ＣＨ₂）_aＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−（ＣＨ₂）_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4、または −［（ＣＨ₂）₂Ｏ］_d−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。ａ、ｂおよびｃは独立に１、２、３、４、５、または６である。Ｒ^z1およびＲ^z2は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか、またはＲ^z1およびＲ^z2は結合して−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_eＣＨ₂−を形成する。Ｒ^z3およびＲ^z4は独立にヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。ｄは１または２である。ｅは１、２、または３である。Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4は独立にヒドロキシまたは水素である。Ｒ⁰はヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式：で示される基である。Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ−ニトロ−ベンジルである。Ｒ²は式：で示される。Ａ、Ｂ、およびＣは独立に次の基：から選択される。ＸおよびＹは独立に結合または−Ｃ≡Ｃ−である。Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ₂）_m −［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル）である。ｍは２、３、または４である。ｎは２、３、または４である。ｐは０または１である。但し、Ａ、Ｂ、およびＣのすべてがフェニルであることはないものとする］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''が各々メチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4が各々ヒドロキシであり、Ｒ^x1が水素、ヒドロキシ、または−Ｏ−Ｒであり、Ｒがメチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2、または−（ＣＨ₂）₂ＰＯＲ^z3、Ｒ^z4であり、ｂが２、３、４、５、または６であり、Ｒ^z1およびＲ^z2が独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ^z3およびＲ^z4が独立にヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ^x2が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、または式：で示される基であり、Ｒ¹がメチルである請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。３．請求項２の化合物であって、である化合物またはその医薬的に許容される塩。４．医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤の１種またはそれ以上、および請求項１の化合物を含有する医薬的製剤。５．医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤の１種またはそれ以上、および請求項３の化合物を含有する医薬的製剤。６．請求項１の化合物を真菌と接触させることを包含する真菌の活動を阻害する方法。７．請求項２の化合物を真菌と接触させることを包含する真菌の活動を阻害する方法。８．請求項３の化合物を真菌と接触させることを包含する真菌の活動を阻害する方法。９．請求項１の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含する真菌感染症を処置する方法。１０．請求項２の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含する真菌感染症を処置する方法。１１．請求項３の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含する真菌感染症を処置する方法。１２．請求項１の化合物を寄生体と接触させることを包含する寄生体の活動を阻害する方法。１３．請求項２の化合物を寄生体と接触させることを包含する寄生体の活動を阻害する方法。１４．請求項３の化合物を寄生体と接触させることを包含する寄生体の活動を阻害する方法。１５．請求項１の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含するニューモシスティス症を処置する方法またはニューモシスティス肺炎に感染する恐れのある宿主においてその発症を予防する方法。１６．請求項２の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含するニューモシスティス症を処置する方法またはニューモシスティス肺炎に感染する恐れのある宿主においてその発症を予防する方法。１７．請求項３の化合物の有効量を、処置を必要とする宿主に投与することを包含するニューモシスティス症を処置する方法またはニューモシスティス肺炎に感染する恐れのある宿主においてその発症を予防する方法。