JPH11505846A

JPH11505846A - 環状ペプチド抗真菌薬

Info

Publication number: JPH11505846A
Application number: JP8535784A
Authority: JP
Inventors: ラグランデュール，リサ・エム・エイチ; ロドリゲス，マイケル・ジェイ; ズウェイフェル，マーク・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 1999-05-25
Also published as: ES2178693T3; EP0744406B1; WO1996037511A1; US5629290A; ATE223432T1; ZA964012B; DE69623387T2; IL118332A0; PE38297A1; EP0744406A3; CA2220688A1; DE69623387D1; AU5799396A; EP0744406A2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰は前記と同意義であり；Ｒ²は（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）であり；Ｒ³は（ＩＶ）又は（Ｖ）であり；Ｒ^3aはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ^3b及びＲ^3cは独立にフェニル又はナフチルであり；Ｒ^3dはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）であり、ｍは２、３又は４であり、ｎは２、３又は４であり、は０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用する医薬製剤及び真菌及び寄生生物活性を阻止する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド抗真菌薬本発明は、抗真菌薬及び抗寄生生物薬として有用であり、改善された安定性と水溶性とを有する、抗真菌剤として有用な半合成環状ペプチド化合物に関する。特に、本発明は、環状ペプチドのエキノカンジンクラスの誘導体、及び真菌類及び寄生生物感染の処置のための方法、及び該方法に有用な製剤に関する。本発明によって提供される化合物は、様々な微生物を培養することによって産生される環状ペプチドから誘導された半合成化合物である。エキノカンジンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジン、スポリオフンジン、Ｌ− ６７１、３２９及びＳ３１７９４／Ｆ１を含む数多くの環状ペプチドが当技術分野において知られている。一般に、これらの環状ペプチドは、コアアミノ酸の１つにおいてアシル化されたアミノ基を有している環状ヘキサペプチドコア（又は核）として構造上特徴づけることができる。このアミノ基は、核の側鎖を形成している脂肪酸基で典型的にはアシル化されている。例えば、エキノカンジンＢはリノレオイル側鎖を有し、アクレアシンはパルミトイル側鎖を有している。脂肪酸側鎖を環状ペプチドコアから脱離してアミノ核（例えば、以下の、Ｒ² が水素である式（Ｉ）の化合物）を得ることができる。次いで、このアミノ基を再アシル化して、本願において特許請求される半合成化合物を得ることができる。数多くの抗真菌剤を得るために、エキノカンジンＢ核は、ある特定の非天然側鎖部分によりアシル化されてきた（Debono，米国特許第４，２９３，４８９号を参照されたい）。このような抗真菌剤の１つに、シロフンジンがあり、これはＲ '、Ｒ''、Ｒ'''がメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰ がヒドロキシであり、Ｒ²がp−（オクチルオキシ）ベンゾイルである式（ＩＡ）の化合物によって示される。本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ’は、水素、メチル、又は−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂であり；Ｒ''及びＲ'''は、独立にメチル又は水素であり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒであり；Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^z1Ｒ^z ² 、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；ａ、ｂ及びｃは、独立に１、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^z1及びＲ^z2は、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＲ^z1及びＲ^z2が一緒になって−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_cＣＨ₂−を形成し；Ｒ^z3及びＲ^z4は、独立にヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；ｄは１又は２であり；ｅは、１、２、又は３であり；Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、独立にヒドロキシ又は水素であり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂又は式Ｒ₁は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、p−ハロ−フェニル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−ハロ−ベンジル又はp−ニトロ−ベンジルであり；Ｒ²は、Ｒ³は、Ｒ^3aはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ^3b及びＲ^3cは、独立にフェニル又はナフチルであり；Ｒ^3dはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ −（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）であり；ｍは、２、３又は４であり；ｎは、２、３又は４であり；ｐは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。さらに、本発明の化合物を利用する、医薬製剤、寄生生物又は真菌活性を阻止するための方法、及び真菌又は寄生生物感染の処置のための方法も提供される。本明細書において使用される、「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」なる語は、１〜１２の炭素原子を有する、直鎖の又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁− Ｃ₁₂アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、５−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル３，３−ジメチルヘプチル、オクチル、２−メチル−オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、その定義の中に、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」及び「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」なる語を包含する。「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ」なる語は、硫黄原子に結合した１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、３−メチル−ヘプチルチオ、オクチルチオ、５，５−ジメチル−ヘキシルチオなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」なる語は、酸素原子に結合した１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、５−メチル−ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」なる語は、その定義の中に、「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」及び「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」なる語を包含する。「ヒドロキシ保護基」なる語は、化合物の他の機能的基において反応が行われている間、ヒドロキシ機能性を防御又は保護するために通常使用されるヒドロキシ基の置換基を意味する。このようなヒドロキシ保護基の例には、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロパ−２−イル、１−エトキシエタ−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ −アミール、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエチル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、及び２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルなどが含まれる。ヒドロキシ保護基の種類は、誘導されたヒドロキシ基が、後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を分解することなく適切な時点で脱離することができる限り、厳密なものではない。好ましいヒドロキシ保護基は、トリメチルシリルエチルである。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、T．W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthes is”，John Wiley and Sons，New York，N．Y.，（第２版，1991），第２及び第３章に記載されている。「保護されたヒドロキシ」なる語は、上記のヒドロキシ保護基にの１つに結合したヒドロキシ基を意味する。本明細書において使用される「アミノ保護基」なる語は、化合物における他の機能的基を反応させている間、アミノ機能性を防御又は保護するために通常使用されるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基、又はウレタンタイプの防御基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ −２−イルオキシカルボニル、２−（p−トルイル）−プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（“ＦＭＯＣ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５ −ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど、ベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどのアミノ保護基が含まれる。使用するアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が、中間体分子の他の位置での後の反応の条件に対して安定であり、他のアミノ保護基を含んでいる分子の残りの部分を分解することなく適切な時点で選択的に脱離することができる限り、厳密なものではない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。上記の語が意味する基の更なる例は、J．W．Barton，“Protective Groups in O rganic Chemistry”，J．G．W．McOmie編，Plenum Press，New York，N．Y.，19 73,第２章及びT．W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，J ohn Wiley and Sons，New York，N．Y.，1981，第７章に記載されている。「阻止」なる語、即ち寄生生物又は真菌活性を阻止する方法には、成育又は付随する特徴及び寄生生物又は真菌の存在に由来する結果を、止めること、遅らせること又は予防的に妨げること又は防止することを包含する。「接触」なる語、即ち本発明の化合物を寄生生物又は真菌と接触させることには、本発明の化合物と寄生生物又は真菌との、結合又は接合、又は外見上の接触又は相互の接触を含む。しかし、この語は、例えば阻止の機構による、過程に対する更なる限定をなんら意味するものではなく、本方法は本発明の精神を包含するために定義されるものであり、本発明の精神は、本化合物の作用及び本化合物の固有の抗寄生生物及び抗真菌特性により、寄生生物又は真菌活性を阻害することであり、言い換えれば、特許請求される方法において使用される化合物が、このような阻止の原因となる薬であるということである。本明細書に使用される「薬学的に許容し得る塩」なる語は、生物に対して実質的に無毒である、上記式で示される化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に許容し得る塩には、本発明化合物と無機若しくは有機の酸又は無機塩基との反応によって製造される塩が含まれる。このような塩は酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。酸付加塩を形成するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機の酸、及び有機の酸、例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、馬尿酸塩、プロピオル酸塩。シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素等の無機の酸、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸等の有機の酸と共に形成される付加塩である。塩基付加塩には、無機の塩基、例えばアンモニウム又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導された付加塩が含まれる。即ち、本発明の塩の製造において有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム及びナトリウム塩の形態は特に好ましい。本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に許容し得る限り、そして、その対イオンが全体としてその塩に対して望ましくない性質に寄与しない限り、厳密な性質のものではない。本発明の好ましい化合物は式中、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれメチルであり；Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、それぞれヒドロキシであり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒであり；Ｒは、メチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ2)_bＮＲ^z1Ｒ^z2 又は−(ＣＨ₂)₂ＰＯＲ^z3Ｒ^z4であり；ｂは、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^z1及びＲ^z2は、独立に水素、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^z3及びＲ^z4は、独立にヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ^x2は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ又は式：Ｒ¹は、メチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。これら好ましい化合物のうち、より好ましくは、式中、Ｒ^3aは、メチル又はメトキシであり；そしてＲ^3b及びＲ^3cは、それぞれフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。これらより好ましい化合物のうち、特に好ましくは、式中、Ｒ^3dは、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p− Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）であり；ｍは２であり；ｎは２であり；そしてｐは０又は１である、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。好ましい化合物のうち、最も好ましくは、式中、Ｒ^x1はヒドロキシであり、Ｒ^x2はヒドロキシであり、Ｒ⁰はヒドロキシであり、そして、Ｒ^3aはメチルである化合物；及びＲ^x1はヒドロキシであり、Ｒ^x2はヒドロキシであり、Ｒ⁰はヒドロキシであり、そして、Ｒ^3dは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ｔ−ブチル）である化合物、又はその薬学的に許容し得る塩である。式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式Ｉにしたがって製造することができる。式中、Ｒ^natは、天然環状ペプチド側鎖であり；Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ⁰及びＲ²は、前記と同意義である。上記反応式Ｉは、上記の反応Ａ及びＢを行うことにより達成される。反応が完結したら、中間体化合物を、当技術分野においてよく知られている手法により単離することができる。例えば、化合物を結晶化又は沈殿させた後に濾過により集めるか、又は反応溶媒を抽出、蒸発又は傾斜により除くことができる。所望ならば、この中間体化合物を、結晶化又は沈殿又はシリカゲル、アルミナなどの固体支持体上でのクロマトグラフィー等の慣用技術により、反応式の次の工程を行う前にさらに精製してもよい。反応ＩＡでは、式（ＩＡ）の天然環状ペプチドを、当技術分野において知られている手法を用いて脱アシル化し、式（ＩＢ）のアミノ核を得る。この反応は、天然環状ペプチドをデアシラーゼ酵素にさらすことによる酵素的脱アシル化を用いて典型的に行う。このデアシラーゼ酵素は、微生物 Actinoplanes utahensis から得ることができ、実質的に本明細書の一部を構成する米国特許第４,２９３, ４８２号及び同第４,３０４,７１６号に記載の通りに使用することができる。デアシラーゼ酵素はまた、Pseudomonas 種から得ることもできる。脱アシル化は、 Actinoplanes utahensis 若しくは Pseudomonas の全細胞又はその粗製の若しくは精製した酵素を用いるか、又はその酵素の固定化された形態を用いて達成することができる。欧州特許出願第０４６０８８２号（１９９１年１２月１１日）を参照されたい。出発物質として使用し得る天然環状ペプチドの例には、アクレアシン（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエキノカンジンＢ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分岐したＣ₁₅側鎖）Ｌ−６７１、３２９（Ｃ₁₆分岐側鎖）、Ｓ３１７９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジン（Ｃ₁₅ 分岐側鎖）、ＦＲ９０１３７９（パルミトイル側鎖）などが含まれる。好ましい天然環状ペプチドは、エキノカンジンＢ（式中Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²はリノレオイルである式（ＩＡ）で示される化合物）である。反応ＩＢでは、式（ＩＢ）のアミノ核を当技術分野において知られている手法を用いて再アシル化し、上記で定義したＲ²がアシル基である式（Ｉ）で示される化合物を得る。例えば、アミノ核は、適当に置換されたアシルハライドとの反応により、好ましくはトリエチルアミンなどの第３級アミンのような酸スカベンジャーの存在下で、アシル化することができる。反応は、約−２０℃〜約２５℃の温度にて典型的に行う。この反応のための典型的な溶媒には、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒が含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。アミノ核はまた、適当な置換されたカルボン酸との反応により、カップリング剤の存在下で、アシル化することもできる。典型的なカップリング剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）Ｎ,Ｎ’−カルボニルジ−イミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ− Ｃ1）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰyＢＯＰ）などが含まれる。さらに、アミノ核を、カルボン酸の活性化されたエステル、例えば、式Ｒ²− ＣＯＯＨで示されるカルボン酸とｐ−ニトロフェニル、２,４,５−トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ）、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のエステルによりアシル化することができる。好ましいアシル化部分は、カルボン酸Ｒ²−ＣＯＯＨの活性なエステル、例えば２,４,５−トリクロロフェニルエステルやベンゾトリアゾールエステルである。この反応は、典型的には、１〜６５時間、約０℃〜約３０℃ の温度にて、非プロトン溶媒中で行う。この反応は、約１５℃〜約３０℃の温度で行った場合、通常、約２４〜４８時間後に完結する。この反応のための典型的な溶媒は、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド又はこのような溶媒の混合物である。アミノ核は、通常、活性化されたエステルに対し等モル又は僅かに過剰のアミノ核の割合で使用する。Ｒ^x1がヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物は、適当に置換されたアルコールと、酸の存在下で反応させて、Ｒ^x1が−Ｏ−Ｒ(ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃)、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^z1Ｒ^z2、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−(Ｃ₁ −Ｃ₆)アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。反応は、極性非プロトン性溶媒中、例えばジオキサン又はジメチルスルホキシド中で、約０℃〜約３５℃の温度にて、好ましくは室温で典型的に行う。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。好ましい酸には、p−トルエンスルホン酸、塩酸及びショウノウスルホン酸が含まれる。Ｒ^x1が−（ＣＨ₂）_bＮＲ^z1Ｒ^z2（Ｒ^z1及びＲ^z2は水素である）である式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ^x1が−（ＣＨ₂）_bＮＨＲ^a（Ｒ^aはアミノ保護基である）である保護された化合物を経て製造することができる。次に生成した保護された化合物を、当技術分野において知られている手法により脱保護する。Ｒ^x1が−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^x1が−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物を四酸化オスミウムにより、触媒の存在下約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて約１〜２４時間、有機／水性溶媒混合物例えばジオキサン／水の中でヒドロキシル化することにより、製造することができる。適当な触媒には、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）などが含まれる。この反応での使用に適当な典型的な溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン及びジオキサンが含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。反応は、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１８〜２４時間行う。Ｒ⁰がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、適当に置換されたアルキル又はフェニルホスフェートとの反応によりホスホリル化して、Ｒ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ又はフェノキシである）である式（Ｉ）の化合物を得るか、又は適当に置換されたアルキル又はフェニルホスホン酸との反応によりホスホリル化してＲ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を得るか、又は適当に置換されたフェニル又はベンジル部分との反応によりホスホリル化してＲ⁰が式−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ− Ｒ¹で示される基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。ホスホン酸の活性化された形態、例えばホスホン酸ハライドとして、好ましくはホスホン酸クロリドを使用する。反応は、リチウムトリメチルシラノレート（ＬiＯＴＭＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ピリジンなどの塩基の存在下で行う。反応は、約−３０℃〜約０℃の温度にて、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、１時間以内で典型的に行う。これらの条件下で行うと、反応は、通常、約１５分以内に完了する。ホスフェート又はホスホネート反応物は、通常、等モルないし僅かに過剰の塩基の存在下、アミノ核に対し等モルの割合から約１モル過剰で使用する。保護されていないアミナール（aminal）ヒドロキシ基によるアミノ核のホスホリル化は、低めの温度、例えば約−３０℃〜約−１５℃で典型的に行う。別法として、式（Ｉ）の化合物のアミナールヒドロキシ部分を、当技術分野において知られている手法を用いてヒドロキシ保護基で場合により保護する。例えば、式（Ｉ）の化合物と適当なヒドロキシ保護基とを、触媒の存在下、約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて、約１〜５時間、不活性な相互溶媒中で混合することにより、反応を典型的に行う。ヒドロキシ保護基は、通常、式（Ｉ）の化合物に対してだいたい等モルの割合から約１００モル過剰の範囲の量、好ましくはモル大過剰で使用する。適当な触媒には、p−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）、塩酸、スルホン酸、トリフルオロ酢酸などの強酸が含まれる。この反応に使用するために適当な典型的な溶媒には、ジオキサン等の有機溶媒が含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に可溶化されている限り、厳密なものではない。反応は、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約２〜４時間行う。次いで、保護された式（Ｉ）の化合物を上記のようにホスホリル化する。次いで、ヒドロキシ保護基を、当技術分野において知られている手法にしたがって脱離してホスホリル化された式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、不活性な相互有機溶媒、例えば塩化メチレン中でのLewis酸との反応により保護基を脱離することができる。Lewis酸の例には、トリメチルシリルブロミド、三フッ化ホウ素エーテラートなどが含まれる。反応は、典型的には約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２０〜約３０℃の温度で行う。好ましいLewis酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。ベンジリック（benzylic）及びアミナールヒドロキシ基（それぞれＲ^x2及びＲ^x1 ）を脱離することによって、式（Ｉ）のジデオキシ化合物を製造する。式（Ｉ）の非ジデオキシ化合物（式中Ｒ²が水素又はアシルである）を、−５℃〜７０ ℃の間の温度にて、適当な溶媒中で、強酸と還元剤に付することにより、ヒドロキシ基を脱離する。典型的な強酸には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素エーテラートが含まれる。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸である。典型的な還元剤には、ナトリウムシアノボロハイドレート又はトリエチルシランが含まれる。好ましい還元剤は、トリエチルシランである。適当な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム又は酢酸、好ましくは塩化メチレンが含まれる。強酸は、基質１molあたり２〜８０molの量で存在させ、還元剤は基質１molあたり２〜８０molの量で存在させる。この反応過程によって、アミナール及びベンジリックヒドロキシ基が選択的に脱離する。本発明の化合物を製造するために使用する環状ペプチドは、既知の微生物の発酵により製造することができる。例えば、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド（Ａ−３０９１２Ａに対応する環状核）を、本明細書の一部を構成するAbbottら，米国特許第４,２９３,４８２号に詳述されている手法を用いて製造することができる。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド（Ａ−３０９１２Ｂに対応する環状核）は、本明細書の一部を構成するAbbottら，米国特許第４,２９３,７６３号に詳述されている手法を用いて製造することができる。アクレアシンは、本明細書の一部を構成するミズノら，米国特許第３，９７８，２１０号に詳述されている手法を用いて製造することができる。Ｒ'が−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂であり、Ｒ''がメチルであり、Ｒ'''が水素であり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチドは、本明細書の一部を構成するChenら，米国特許第５,１９８,４２１号に詳述されている手法を用いて環状ペプチドを脱アシル化することにより製造することができる。Ｒ²−ＣＯＯＨ前駆酸は、適当に置換されたアセチレン反応物を、式：［式中Ｌは、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネートなどの適当な離脱基である］で示される化合物と、触媒（ある１つの）又は触媒（複数の）の存在下で、好ましくは酸スカベンジャーの存在下で、アセトニトリルなどの不活性な相互溶媒中で反応させることにより製造する。酸スカベンジャーの例には、トリエチルアミン及びピリジンが含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。好ましい触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン及びヨウ化銅（Ｉ）から系中で形成される。反応は３０分間〜２１時間、だいたい室温から反応混合物の還流温度までの温度にて典型的に行う。反応は、還流温度で行った場合、通常、約２〜約６時間後に完結する。得られたメチルエステルを、当技術分野において知られている手法を用いて加水分解し、対応するカルボン酸を得、これを活性化されたエステル、好ましくは２,４,５−トリクロロフェニルエステルに変換し、環状ペプチド核を上記のようにアシル化するためにこれを用いる。例えば、メチルエステルは、アルコール系溶媒、好ましくはメタノール中で過剰の水酸化ナトリウム溶液と共に還流し、例えば塩酸溶液を添加して反応混合物を酸性化することにより、加水分解することができる。カルボン酸は、塩化メチレン等の不活性な相互溶媒中で、２,４,５− トリクロロフェノールとＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカップリング剤と混合することにより、これを２,４,５−トリクロロフェニルエステルに変換することができる。以下の製造例及び実施例は、本発明化合物の合成方法をさらに説明するものである。融点、プロトン核磁気共鳴スペクトル、質量分析スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィーなる語は、それぞれ、「ｍ.ｐ.」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「質量分析」、「ＨＰＬＣ」及び「ＴＬＣ」と略す。さらに、ＩＲスペクトルについて記載した吸収最大は、目的とする吸収最大のみを記載したものであり、観察された吸収最大すべてを記載しているのではない。製造例１Ａ．２,２−ジフェニル−プロパノールテトラヒドロフラン１００ｍL中の水素化リチウムアルミニウム４.３ｇ（１１４mmol）の冷却混合物（０℃）に、２,２−ジフェニルプロパン酸１０.７４ｇ（４７mmol）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温に加温した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示す通りに、反応が実質的に完了したら、反応混合物をおよそ１０ｍLの水、８ｍLの１Ｎ水酸化ナトリウム及びジエチルエーテルで希釈し、０℃で９０分間撹拌した。次いで反応混合物をセライト上に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄し、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルのグラジェント溶出液を用いて溶出した。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して９.３８ｇの物質を得た。収率９３％。Ｂ．２,２−ジフェニルプロパルデヒド塩化メチレン５０ｍL中の製造例１Ａの標題化合物４.５６ｇ（２１mmol）の溶液を、塩化メチレン中のセライトとピリジニウムクロロクロメートの冷却混合物（１：１ｗ／ｗ）（０℃）に加えた。得られた反応混合物を０℃でおよそ２時間反応させ、次いで室温に加温し、さらに２時間反応させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、エーテルで湿らせたシリカパッド上に注いだ。所望の生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルの溶出液を用いて溶出した。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を逆相ＨＰＬＣ（溶出液：８０％水性アセトニトリル、２５４ｎｍ）を用いて所望の化合物３ .７５ｇを得た。収率８３％。Ｃ．１−ブロモ−３,３−ジフェニル−ブタ−１−エンテトラヒドロフラン４０ｍL中の（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド６.２２ｇ（１４mmol）の冷却（−７８℃）した無水懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド１.６ｇ（１４mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物をおよそ２０分間撹拌すると、この間に混合物は明黄色になった。次いで、この混合物に、無水テトラヒドロフラン中の製造例ＩＢの標題化合物２ｇ（９.５mmol）を加え、得られた混合物をおよそ５時間反応させた。ヨウ化メチルを加えた後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、次いでジエチルエーテル中に注いだ。生じた層を分離し、有機層を水とブラインで順次洗浄した後、減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルに再溶解し、さらにヨウ化メチル及び水を加えた。得られた層を分離し、有機部分をブラインで洗浄した後、減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘキサン中の５％酢酸エチル）を用いて精製し、所望の化合物１.３１ｇを得た。収率４８％。Ｄ．３,３−ジフェニル−ブタ−１−イン無水テトラヒドロフラン１００ｍL中の製造例１Ｃの標題化合物１.３１ｇ（４ .６mmol）の冷却した（−７８℃）の溶液に、メチルリチウム４.９ｍL（６.８mm ol）を滴加した。得られた反応混合物をおよそ１５分間反応させ、次いで０℃まで加温して、さらに２.７５時間反応させた。次いで、水をゆっくりと加えることにより反応をクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、生じた層を分離して有機部分を水とブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮して粗製物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘキサン中の５％酢酸エチル）、次いで逆相ＨＰＬＣ（溶出液：８０％水性アセトニトリル、２５４nｍ）を用いて精製し、所望の化合物０.２５５ｇを得た。収率２７％。無水アセトニトリル７.９ｍL中の製造例１Ｄの標題化合物０.２５５ｇ（１.２ mmol）の溶液に、製造例５Ａの標題化合物０.４５５ｇ（１.２mmol）、トリエチルアミン０.２５０ｇ（２.５mmol）、塩化パラジウム（ＩＩ）１０.９６ｍg（０ .０６mmol）、トリフェニルホスフィン３２.４ｍg（０.１２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）５.９ｍgを順次に加えた。得られた反応混合物をおよそ２１時間還流した後、室温まで冷却すると非常に粘稠な沈殿が生じた。この混合物を２分の１の体積まで濃縮し、濾過した。沈殿をアセトニトリルで洗浄して光沢のある灰色の固体０.２８４ｇを得、これをそれ以上精製することなく使用した。収率５６％。ジオキサン４０ｍL中の製造例１Ｅの標題化合物０.３２８ｇ（０.７９mmol）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍLを加えた。得られた反応混合物をおよそ１４.５時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、１Ｎ塩溶溶液４ｍL を加え、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。次いで得られた混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルに注いだ。得られた層を分離し、有機層を水とブラインで順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に減圧濃縮して所望の化合物０.４６３ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。収率１４６％（湿重量で）。無水塩化メチレン１００ｍL中に製造例１Ｆの化合物０.４６３ｇ（１.２mmol ）を含む懸濁液に、２,４,５−トリクロロフェノール０.２２７ｇ（１.２mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０.２３７ｇ（１.２８mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩反応させた。ＴＬＣにより示される通り、反応が実質的に完了したら反応混合物を減圧濃縮し、次いでジエチルエーテルと混合すると微細な白色結晶が生じる。これらの結晶を乾燥させて所望の化合物１９５ｍgを得る。収率３４％。製造例２Ａ．１−トリメチルシリル−２,２−ジフェニル−３−メトキシ−プロパ−１− イン無水テトラヒドロフラン３００ｍL中のトリメチルシリル−アセチレン１０.４ｇ（１０６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム６６ｍL （１０６mmol）を加えた。得られた混合物をおよそ１５分間撹拌した後、ベンゾフェノン４.８ｇ（３１８mmol）を加え、得られた混合物をおよそ４５分間反応させ、次いで０℃に加温して、さらに２時間反応させた。得られた溶液に、ヨウ化メチル１９.８ｍL（３１８mmol）を加えた。反応混合物をおよそ２時間反応させた後、ヨウ化メチルをさらに５０ｍL加え、得られた混合物を冷蔵庫に一晩置いた。反応混合物をジエチルエーテルと氷の混合物に注いだ。生じた層を分離し、有機層を水（２回）とブライン（２回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の化合物を得、これをそれ以上精製することなく使用した。Ｂ．２,２−ジフェニル−３−メトキシ−プロパ−１−インメタノール４００ｍL中の製造例２Ａの標題化合物の冷却した（０℃）溶液に、炭酸カリウムの過剰量を加えた。得られた反応混合物をおよそ１時間反応させ、次いで室温まで加温し、さらに１.２５時間反応させた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により示される通り、反応が実質的に完了したら、反応混合物をジエチルエーテルと氷の混合物に注いだ。生じた層を分離し、有機層を水（３回）とブライン（２回）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧濃縮して黄色の油状物を得、これをさらに精製することなく使用した。所望の標題化合物を、無水アセトニトリル２９ｍL中の、製造例２Ｂの標題化合物１.０ｇ（４.５mmol）、製造例５Ａの標題化合物１.６２ｇ（４.５mmol）、トリエチルアミン０.９１ｇ（９.０mmol）、塩化パラジウム（ＩＩ）０.０３９９ｇ（０.２２mmol）、トリフェニルホスフィン０.１８８ｇ（０.４４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）０.０２１ｇ（０.１mmol）を用いて実質的に製造例１Ｅに詳述した手順にしたがって製造した。収量：０.９７ｇ（５０％）所望の標題化合物を、ジオキサン１５０ｍL中の、製造例２Ｃの標題化合物０. ９７ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム４.４ｍLを用いて、実質的に製造例１Ｆに詳述した手順にしたがって製造した。ＴＬＣにより示されるように、反応が完了したら、この反応物と１Ｎ塩酸溶液８.８ｍLとを混合した。収量：０.８７ｇ（９３％）所望の標題化合物を、無水塩化メチレン５０ｍL中の、製造例２Ｄの化合物０. ８７ｇ（２mmol）、２,４,５−トリクロロフェノール０.４１１ｇ（２mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド０.４２９ｇ（２mmol）を用いて、実質的に製造例１Ｇに詳述した手順にしたがって製造した。収量：１.２１ｇ（９７％）製造例３Ａ．Ｏ−（トルイルスルホニル）−２−ブトキシ−エタノール無水ピリジン中の２−ブトキシ−エタノール１１８.１８ｇ（１mol）の冷却（０℃）溶液にトルエンスルホニルクロリド１９０.６６ｇ（１mol）を加えた。得られた反応混合物を、０℃でおよそ１時間反応させ、次いで室温でおよそ２時間反応させた。ＴＬＣに示されるとおり、反応が実質的に完了したら、この反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルと１Ｎ塩酸水溶液の間に分配し、有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液、水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して薄い金色の油状物２００.３９ｇを得た。収量：７３.６％ＭＳ（ＦＤ）：２７３（Ｍ）Ｂ．２−（２−（２−ｔ−ブトキシ）−エチル）−６−ブロモ−ナフタレンアセトニトリル１３０ｍL中の、６−ブロモ−２−ナフトール１０.００ｇ（４４.８３mmol）、製造例３Ａの化合物１２.２１０ｇ（４４.８２９mmol）及び顆粒状炭酸カリウム１２.３９２ｇ（８９.６６mmol）を含む混合物を一晩還流した。ＴＬＣに示されるとおり、反応が実質的に完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル中に再溶解し、１Ｎ塩酸溶液、水、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して灰白色の固体１３.１４ｇを得た。収率：９０.７％ＭＳ（ＦＤ）：３２２，３２４（Ｍ）アセトニトリル１００ｍＬ中に、製造例３Ｂの化合物１３．００ｇ（４０.２１９mmol）、トリメチルシリル−アセチレン５.６８ｍL（４０．２１９mmol）、及びトリメチルアミン１１.２１１ｍL（８０．４３７mmol）を含む溶液に、塩化パラジウム（ＩＩ）３５７ｍg（２.０１mmol）、トリフェニルホスフィン１.０５５ｇ（４.０２２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１６９ｍg（０.８８５mmol）を窒素下で加えた。得られた反応混合物を約３時間還流した。ＴＬＣによって示されるように反応が実質的に終了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して残留物をを得た。この残留物をヘキサン中に再溶解し、得られた混合物を音波処理して沈殿を形成させた。この沈殿を濾過により単離して、薄い褐色の固体７. ３３ｇを得た。収率：５４％ＭＳ（ＦＤ）：３４０（Ｍ）２：３メタノール／塩化メチレン混合物２５０ｍL中の製造例３Ｃの化合物７. ３ｇ（０.０２１mol）の溶液に、顆粒状炭酸カリウム２０ｇ（０.１５mol）を加えた。得られた反応混合物を室温で約５時間反応させた。ＴＬＣによって示されるように反応が実質的に終了したら、反応混合物を濾過して固体物質を除き、次いで真空乾燥し、黒色固体５.９８ｇを得た。収率：定量的ＭＳ（ＦＤ）：２６８（Ｍ）製造例４アセトニトリル５０ｍL中の２−（Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル）−６ −カルボメトキシナフタレン１.８６８ｇ（５.５９０mmol）、製造例３Ｄの化合物１.５００ｇ（５.５９０mmol）、及び無水トリエチルアミン１.５６ｍL（１１ .１７９mmol）を含む混合物に塩化パラジウム（ＩＩ）５０ｍg（０.２７９mmol ）、トリフェニルホスフィン１４７ｍg（０.５５９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）２４ｍg（０.１２６mmol）を窒素下で加えた。得られた反応混合物を還流温度にて約３０分間反応させた。ＴＬＣによって示されるように反応が実質的に終了したら、反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、暗褐色の固体を得た。この固体をアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して所望の化合物１.８２ｇを得た。収率：７２％ＭＳ（ＦＤ）：４５２（Ｍ）４：１テトラヒドロフラン／水混合物１００ｍL中の製造例４Ａの化合物１.７５ｇ（３.８７mmol）の溶液に、水酸化リチウム３７０ｍg（１５.５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で約１９時間反応させた。ＴＬＣによって示されるように反応が実質的に終了したら、１Ｎ塩酸水溶液を加えた後に水を加えて酸性化し、沈殿を形成させた。この沈殿を濾過により単離した後、真空乾燥して灰色の固体１.２５ｇを得た。収率：７４％ＭＳ（ＦＤ）：４３８（Ｍ）無水塩化メチレン１００ｍL中に、製造例４Ｂの化合物１.００ｇ（２.２８mmo l）、２,４,５−トリクロロフェノール０.４５０ｇ（２.２８mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０.４７０ｇ（２.２８mmol）を含む溶液を室温で一晩反応させた。ＴＬＣによって示されるように反応が実質的に終了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテル／ペンタン混合物を用いて結晶化した後、真空乾燥して緑色の固体を得た。収率：８３％ＭＳ（ＦＤ）：６２６、６１８（Ｍ）製造例５Ａ．１−カルボメトキシ−４'−トリフルオロメチルスルホネートビフェニル無水ピリジン１５０ｍL中の１−カルボメトキシ−４'−ヒドロキシビフェニル１６.００ｇ（７０.１０mmol）及びトリフリックアンハイドライド［（ＣＦ₃ＳＯ₂）₂Ｏ］２０.００ｍL（７０.８９mmol）を用いて、実質的に製造例３Ａに詳述の手順にしたがって所望の化合物を製造した。粗製物を塩化メチレンに溶解し、水、１Ｎ塩酸溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、真空乾燥して黄色の固体２１.９２ｇを得た。収率：８６.８％ＭＳ（ＦＤ）：３６０（Ｍ）窒素下で、アセトニトリル５０ｍL中の、製造例３Ｄの化合物１.５０ｇ（５. ５９mmol）、製造例５Ａの化合物２.０１４ｇ（５.５９０mmol）、トリエチルアミン１.５６ｍL（１１.２mmol）、塩化パラジウム（ＩＩ）０.０５０ｇ（０.２７９mmol）、トリフェニルホスフィン０.１４７ｇ（０.５５９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）０.０２３ｇ（０.１２３mmol）を用いて、実質的に製造例４Ａに詳述の手順にしたがって所望の化合物を製造した。収量：黒色化合物１.４０４ｇ（５２％）ＭＳ（ＦＤ）：４７８（Ｍ）１：４水／テトラヒドロフラン混合物１００ｍL中の、製造例５Ｂの化合物１. ３００ｇ（２.７１６mmol）、水酸化リチウム２６０ｍg（１０.８６mmol）を用いて、実質的に製造例４Ｂに詳述の手順にしたがって所望の化合物を製造した。収量：１.１５９ｇ（９２％）ＭＳ（ＦＤ）：４６５（ＭＨ⁺）無水塩化メチレン２００ｍL中の、製造例５Ｂの化合物１.００ｇ（２.１５mmo l）、２,４,５−トリクロロフェノール０.４２５ｇ（２.１５mmol）及びＤＣＣ０.４４４ｇ（２.１５mmol）を用いて、実質的に製造例４Ｃに詳述の手順にしたがって所望の化合物を製造した。収量：１.１２５ｇ（８１％）ＭＳ（ＦＤ）：６４４（Ｍ）実施例１Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造ジメチルホルムアミド２５ｍL中の、製造例１Ｇの化合物の２,４,５−トリクロロフェノール活性化されたエステル１９５ｍg（０.３４mmol）を含む溶液に（Ａ−３０９１２Ａ）核（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシである式（ＩＢ）の化合物）２１４ｍg（０.２７mmol）を窒素下で加えた。室温で約５．５日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテル中でスラリーとし、音波処理した後、濾過により単離して白色の固体を得た。この固体を塩化メチレンで洗浄すると、ろう状物が形成した。このろう状物をＨＰＬＣ（溶出液：７：７.８：０.２の塩化レン／メタノール／水）を用いて精製した。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して所望の化合物１３２ｍgを得た。収率：４２％ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ₆₃Ｈ₇₂Ｎ₇Ｏ₁₆）：計算値：１１８２.５０３４（ＭＨ⁺）；実測値：１１８２.５０１３実施例２Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造ジメチルホルムアミド１００ｍL中の、製造例２Ｅの化合物の２,４,５−トリクロロフェノール活性化されたエステル１.２１ｇ（２.０２mmol）を含む溶液に（Ａ−３０９１２Ａ）核（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシである式（ＩＢ）の化合物）１.２９ｇ（１.６mmol）を加えた。室温で約３日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテル中でスラリーとした後、濾過により単離して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール混合物１０〜２０ｍLで溶解した後、ＨＰＬＣ（ＳiＯ₂；溶出液：１０％水性アセトニトリル；１ｍL／分；２８０nｍ）を用いて精製した。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して所望の化合物１.２５ｇを得た。収率：５２％ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ₆₃Ｈ₇₂Ｎ₇Ｏ₁₇）：計算値：１１９８.４９８５（ＭＨ⁺）；実測値：１１９８.４９８４実施例３Ａ．Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x1がプロパ−２−エニルであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造無水ジオキサン１０ｍL中に実施例２の化合物１００ｍg（０.０８３４mmol）及び３−ヒドロキシプロペン５６７μL（８.３４mmol）を含む無水溶液に、p− トルエンスルホン酸約２ｍgを加えた。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完了したら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液約１ｍLを反応混合物に加え、得られた混合物を約１時間撹拌した後、減圧濃縮して固体を得た。この固体を水に懸濁し、濾過し、水で洗浄した。次いで、この固体をメタノールを用いて漏斗から取り出し、得られた混合物を逆相調製用ＨＰＬＣ（溶出液：６０％水性アセトニトリル、７５ｍL／分；２９０nｍ）を用いて精製し、所望の標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。Ｂ．Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x1が２,３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造ジオキサン及び水の１：１混合物中の実施例３Ａの化合物の溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド一水和物（ＮＭＯ）を加えた後、四酸化オスミウムを加えた。１８〜２０時間撹拌した後、メタ硫酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を約３.５時間反応させた。得られた混合物から液体を傾斜した後、減圧濃縮して残留物を得た。この残留物を、メタノール中に再溶解した後、ガラス濾過板付き漏斗（fritted glass funnel）で濾過した。濾液を減圧濃縮し、メタノール／アセトニトリル溶液中に再溶解した後、や逆相調製用ＨＰＬＣ（溶出液：５０％水性アセトニトリル、７５ｍL／分；２９０nｍ）を用いて精製し、所望の標題化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ₆₆Ｈ₇₇Ｎ₇Ｏ₁₉Ｌi）：計算値：１２７８.５４３４；実測値：１２７８.５４７５実施例４Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造無水ジメチルホルムアミド２００ｍL中の、（Ａ−３０９１２Ａ）核（Ｒ'、Ｒ ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシである式（ＩＢ）の化合物）１.４２ｇ（１.７８mmol）の溶液に、製造例４Ｃの化合物１. １０ｇ（１．７８mmol）を加えた。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完了したら、反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過により単離して灰色の固体を得た。この固体をメタノール混合物５０ｍL中に再溶解した。得られた溶液を水２２５ｍLで希釈した後、酢酸を加えてpＨ４に酸性化すると沈殿が形成した。この固体を濾過により単離し、アセトン中に懸濁した後、濾過して残存する固体を除いた。濾液をジオキサン／水混合物から凍結乾燥して、褐色固体８５３ｍgを得た。これは、ＨＰＬＣ（溶出液：１％トリフルオロ酢酸を含む５０％水性アセトニトリル、１ｍL／分；２３０nｍ；Ｒ_T＝５.９７分）を用いて純度９６％であることが分かった。収率：３９％ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ₆₃Ｈ₇₆Ｎ₇Ｏ₁₈）：計算値：１２１８.５２４７；実測値：１２１８.５３２７実施例５Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²がである式（Ｉ）で示される化合物の製造所望の化合物は、ジメチルホルムアミド２００ｍL中の、（Ａ−３０９１２Ａ）核（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシである式（ＩＢ）の化合物）１.１２６ｇ（１.４１２mmol）及び製造例５Ｄの化合物１.００ｇ（１.５５mmol）を用いて、約３日間反応させること以外は実質的に実施例４に詳述の手順にしたがって製造し、綿状の黄色の固体を得た。これは、ＨＰＬＣ（Ｃ１８；溶出液：０.１％トリフルオロ酢酸を含む５０％水性アセトニトリル、２ｍL／分；２３０nｍ；Ｒ_T＝８.４８分）を用いて純度９１.７％であると決定された。収量：９５０ｍg（５４％）ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｃ₆₅Ｈ₇₈Ｎ₇Ｏ₁₈）計算値：１２４４.５４０３；実測値：１２４４.５３５７式（Ｉ）で示される化合物は、抗真菌及び抗寄生生物活性を示す。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、Candida spp．例えば、C．albicans、C．parapsilo sis、C．krusei、C．glabrata 又は C．tropcicalis、C．lusitaniae；Torulopu s spp．例えば T．glabrata；Aspergillus spp．例えば A．fumigatus；Histopl asma spp．例えば H．capsulatum；Cyptococcus spp．例えば C．neoformans；B lastomyces spp．例えば B．dermatitidis；Fusarium spp.、Trichophy ton sp p.、Psudallescheria boydil、Coccidioides immitis、Sporothrix schenckii などを含む様々な感染性真菌の成育を阻止する。試験化合物の抗真菌活性は、標準寒天希釈試験又はディスク拡散試験を用いて化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を得ることによりイン・ビトロで測定した。次に化合物をイン・ビボ（マウス中）で試験して、全身性真菌感染の抑制に関する試験化合物の有効投与量を決定した。したがって、以下の化合物を C．albicansに対する抗真菌活性について試験した。さらに、全身性真菌感染（C．albicans）の抑制について、以下の化合物の有効投与量をイン・ビボ（マウス）で試験した。本発明の化合物はまた、免疫抑制された個人における日和見感染の主な原因となる、ある種の生物の成育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、ＡＩＤＳ及び他の免疫無防備状態の患者におけるニューモシスティス肺炎（ＰＣＰ）の原因である生物である Pneumocystis cariniiの成育を阻止する。式（Ｉ）の化合物によって阻止される他の原生動物には、Plasmodium spp.、Leishmania spp.、Tr ypanosoma spp.、Cryptosporidium spp.、Isospora spp.、Cyclospora spp.、Tr ichomonas spp.、Microsporidiosis spp.などが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、イン・ビトロ及びイン・ビボで活性であり、全身性の真菌感染又は真菌皮膚感染のいずれかと対抗することにおいて有用なものである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を真菌に接触させることを含んでなる、真菌活性を阻止する方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicans 又は Aspergillus fumigatis活性を阻止することが含まれる。本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、その処置を必要とする宿主に投与することを含んでなる、真菌感染を処置する方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicans又はAspergil lus fumigatis感染を処置することが含まれる。抗真菌活性に関して、「有効量」なる語は、真菌活性を阻止することが可能な本発明の化合物の量を意味する。投与する量は、感染の性質と重さ、宿主の年齢と一般的な健康状態及び抗真菌剤に対する宿主の耐性などの因子に大きく依存する。特定の投与レジメは、同様にこのような因子に大きく従い、日用量を１回で投与するか又は１日に複数回の投与で投与し得る。この投与レジメは、約２−３日から２−３週間又はそれ以上続ける。典型的な日用量（１回又は複数回で投与）は、約０.０１ｍg／ｋg〜約１００ｍg／ｋg体重の、本発明の活性化合物の投与量レベルを含有する。好ましい日用量は、通常、約０.１ｍg／ｋgから約６０ｍg／ｋgであり、約２.５ｍg／ｋgから約４０ｍg／ｋgが理想的である。本発明はまた、本発明の抗真菌化合物を投与するのに有用な医薬組成物も提供する。したがって、本発明はまた、１又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は添加剤と請求項１記載の化合物とを含有する医薬製剤も提供する。このような製剤中の活性成分は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％、より一般的には約１０重量％〜約３０重量％をなす。「薬学上許容し得る」は、担体、希釈剤又は添加剤が製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害でないことを意味する。式（Ｉ）の化合物は、例えば筋肉内、皮下若しくは腹腔内注射を用いて非経口的に投与するか、経鼻又は経口的手段で投与し得る。これらの投与方法に加えて、式（Ｉ）の化合物を、皮膚感染に対して局所的に塗布してもよい。非経口投与に関し、製剤は、式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る希釈剤、例えば脱イオン水、生理食塩水、５％デキストロース及び他の一般に使用される希釈剤を含んでなる。本製剤は、可溶化剤、例えばポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール又は他の公知の可溶化剤を含むことができる。このような製剤は、乾燥粉末又は凍結乾燥粉末の形態で抗真菌剤及び添加剤を含有する滅菌バイアルとして製造することができる。使用する前に、生理学的に許容し得る希釈剤を加えて、シリンジにより抜き取った溶液を患者に投与する。本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を使用する公知の手順により製造する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常、担体と混合されるか又は担体によって希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体中に包まれる。担体が希釈剤として働く場合、この担体は、活性成分のためのビヒクル、添加剤又は媒体として作用する、固体、半固体又は液体物質であってよい。したがって、本製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としての、あるいは液体媒体中の）、例えば１０重量％以下の活性化合物を含有する軟膏、軟質若しくは硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、及び滅菌包装散剤の剤型にすることができる。経口投与に関しては、抗真菌化合物をゼラチンカプセル内に充填するか又は錠剤に形成する。このような錠剤はまた、結合剤、崩壊剤、又は投与量に対して適当な大きさの錠剤を製造するために適当な他の適当な添加剤と、式（Ｉ）の特定の抗真菌化合物を含むこともできる。小児向け及び老人向けの使用に関しては、抗真菌化合物を、矯味液体懸濁剤、溶液剤又はエマルジョンに調剤することができる。好ましい経口製剤は、リノール酸、クレモホールＲＨ−６０及び水、好ましくはリノール酸８％、クレノホールＲＨ−６０５％、滅菌水８７％の量（容量）、及び約２.５から約４０ｍg／ｍLの量の式（Ｉ）の化合物である。局所使用に関して、抗真菌化合物を、皮膚表面への塗布のために乾燥粉末ともに調剤することができ、又は可溶化水性液体又は非水性液体例えばアルコール又はグリコールを含んでなる液体製剤に調剤することができる。以下の製剤例は、単なる説明であって、本発明の範囲の限定をなんら意図するものではない。「活性成分」なる語は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容し得る塩を意味する。製剤１以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する：量（ｍg/カプセル）活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍg 製剤２以下の成分を用いて錠剤を製造する：量（ｍｇ/錠剤）活性成分２５０微晶性セルロース４００二酸化ケイ素（ヒューム）１０ステアリン酸５合計６６５ｍg 成分を混合して圧縮し、各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。製剤３以下の成分を含むエアロゾル液剤を製造する：重量活性成分０.２５エタノール２５.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４.００合計１００.００活性化合物をエタノールと混合し、この混合物を一部のプロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り付ける。製剤４活性成分６０ｍgをそれぞれ含有する錠剤を、以下の様に製造する：活性成分６０ｍg デンプン４５ｍg 微晶性セルロース３５ｍg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍg ナトリウムカルボキシメチルデンプン４.５ｍg ステアリン酸マグネシウム０.５ｍg タルク１ｍg 合計１５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合した後、混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ .Ｓ.シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、各重量１５０ｍgの錠剤を得る。製剤５活性成分８０ｍgをそれぞれ含有するカプセル剤を、以下の様に製造する：活性成分８０ｍg デンプン５９ｍg 微晶性セルロース５９ｍg ステアリン酸マグネシウム２ｍg 合計２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、２００ｍgの量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。製剤６活性成分２２５ｍgをそれぞれ含有する坐剤を、以下の様に製造する：活性成分２２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリド２,０００ｍg 合計２,２２５ｍg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。製剤７用量５ｍLあたり、活性成分５０ｍgをそれぞれ含有する懸濁剤を、以下の様に製造する：活性成分５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍg シロップ１.２５ｍL 安息香酸溶液０.１０ｍL 香料ｑ.ｖ. 着色料ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、水を加えて必要な体積にする。製剤８静脈内製剤を以下のように製造する：活性成分１００ｍg 等張生理食塩水１,０００ｍL 上記成分の溶液を、通常、１ｍL／分の速度で患者に静脈内投与する。本発明はさらに、ニューモシスティス肺炎にかかりやすい宿主におけるニューモシスティス肺炎の発症を処置又は防止する方法であって有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容し得る塩をその処置を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、生物 Pneumocystis carinii によって引き起こされる感染の発症を防止するために予防的に使用することができ、又は Pneumocystis cariniiに感染した宿主を処置するために使用することかできる。式（Ｉ）の化合物を、例えば筋肉内、静脈内若しくは腹腔内注射を用いて非経口的に、又は経口で又は肺の気道中に直接吸入することによって投与し得る。好ましい投与形態は、式（Ｉ）の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入である。抗寄生生物活性に関して、「有効量」なる語は、寄生生物活性を阻止することが可能な本発明化合物の量を意味する。式（Ｉ）の化合物の有効量は、約３ｍg ／ｋg〜約１００ｍg／ｋg（患者体重）である。投与する量は、処置レジメを通じて、日用量を１回で、又は複数の投与で例えば１日に２、３又は４回で投与することができる。１回に投与する量、薬物送達の経路、投与の頻度、及び治療の期間は、感染の強度と範囲、患者の年齢と一般的な健康状態、治療に対する患者の応答及びどの程度患者が薬物に耐えられるかなどの因子に大きく依存する。ＡＩＤＳ患者におけるニューモシスティス肺炎感染は、その感染の性質のため、非常に治りにくいことが知られている。例えば、重度の、進行した感染において、感染物によって気道の内腔表面は詰まり、広範な寄生生物の発育が肺組織において起こる。したがって、進行した感染にかかっている患者は、より多くの投与量とより長い期間を必要とする。対照的に、重篤な感染にかかっておらず、ニューモシスティス肺炎にかかりやすい免疫不全患者は、より少ない量での、そしてより少ない頻度での予防的投与で処置することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ズウェイフェル，マーク・ジェイアメリカ合衆国46214インディアナ州インディアナポリス、ヒグドン・コート7519 番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ’は、水素、メチル、又は−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂であり；Ｒ''及びＲ'''は、独立にメチル又は水素であり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒであり；Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^z1Ｒ^z ² 、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^z3Ｒ^z4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；ａ、ｂ及びｃは、独立に１、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^z1及びＲ^z2は、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＲ^z1及びＲ^z2が一緒になって−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_eＣＨ₂−を形成し；Ｒ^z3及びＲ^z4は、独立にヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；ｄは１又は２であり；ｅは、１、２、又は３であり；Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、独立に水素又はヒドロキシであり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂又は式：で示される基であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、p−ハロ−フェニル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−ハロ−ベンジル又はp−ニトロ−ベンジルであり；Ｒ²は、であり；Ｒ³は、であり；Ｒ^3aはＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ^3b及びＲ^3cは、独立にフェニル又はナフチルであり；Ｒ^3dはＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−［Ｏ −（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）であり；ｍは、２、３又は４であり；ｎは、２、３又は４であり；そしてｐは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。２．式中、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれメチルであり；Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、それぞれヒドロキシであり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒであり；Ｒは、メチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^z1Ｒ^z2 又は−(ＣＨ₂)₂ＰＯＲ^z3Ｒ^z4であり；ｂは、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^z1及びＲ^z2は、独立に水素、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^z3及びＲ^z4は、独立にヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ^x2は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ又は式：で示される基であり；Ｒ¹は、メチルである、請求項１の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。３．式中、Ｒ²は、であり；Ｒ³は、であり；Ｒ^3aは、メチル又はメトキシであり；そしてＲ^3b及びＲ^3cは、それぞれフェニルである、請求項２の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。４．式中、Ｒ²は、であり；Ｒ³は、であり；Ｒ^3dは、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p− Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）であり；ｍは２であり；ｎは２であり；そしてｐは０又は１である、請求項２の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。５．式中、Ｒ^x1はヒドロキシであり；Ｒ^x2はヒドロキシであり；Ｒ⁰はヒドロキシであり；そしてＲ^3aはメチルである、請求項３の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。６．式中、Ｒ^x1はヒドロキシであり；Ｒ^x2はヒドロキシであり；Ｒ⁰はヒドロキシであり；そしてＲ^3dは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ｔ−ブチル）である、請求項４の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。７．請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、そのための１又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は添加剤とともに含有する医薬製剤。８．医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。９．式（ＩＢ）：［式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰は請求項１と同意義である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩をアシル化することを含んでなる、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。