JPH11510165A

JPH11510165A - 環状ペプチド抗真菌薬

Info

Publication number: JPH11510165A
Application number: JP9507687A
Authority: JP
Inventors: ロドリゲス，マイケル・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-07-25
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 1999-09-07
Also published as: ES2151638T3; GR3035351T3; ATE197460T1; SI0757058T1; DE69610880T2; DK0757058T3; WO1997005163A1; CA2227364A1; US5629289A; EP0757058A1; AU6593896A; DE69610880D1; EP0757058B1; PT757058E

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を使用する、医薬製剤及び真菌及び寄生生物の活性を阻止するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド抗真菌薬本発明は、抗真菌薬として有用であり、改善された安定性と水溶性とを有する、抗真菌剤として有用な半合成環状ペプチド化合物に関する。特に、本発明は、環状ペプチドのエキノカンジンクラスの誘導体、及び真菌感染の処置のための方法、及び該方法に有用な製剤に関する。本発明によって提供される化合物は、様々な微生物を培養することによって産生される環状ペプチドから誘導された半合成化合物である。エキノカンジンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジン、スポリオフンジン、及びＳ３１７９４／Ｆ１を含む数多くの環状ペプチドが当技術分野において知られている。一般に、これらの環状ペプチドは、コアアミノ酸の１つにおいてアシル化されたアミノ基を有している環状ヘキサペプチドコア（又は核）として構造上特徴づけることができる。このアミノ基は、核の側鎖を形成している脂肪酸基で典型的にはアシル化されている。例えば、エキノカンジンＢはリノレオイル側鎖を有し、アクレアシンはパルミトイル側鎖を有している。脂肪酸側鎖を環状ペプチドコアから脱離してアミノ核（例えば、以下の、Ｒ² が水素である式（Ｉ）の化合物）を得ることができる。次いで、このアミノ基を再アシル化して、本願において特許請求される半合成化合物を得ることができる。数多くの抗真菌薬を得るために、エキノカンジンＢ核は、ある特定の非天然側鎖部分によりアシル化されてきた（Debono，米国特許第４,２９３,４８９号を参照されたい）。このような抗真菌薬の１つに、シロフンジンがあり、これはＲ^z1 及びＲ^z2がそれぞれ−ＣＨＯＨＣＨ₃であり、Ｒ^z3がメチルであり、Ｒ^x1が水素であり、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がヒドロキシであり、Ｒ₂がp− （オクチルオキシ）ベンゾイルである式（Ｉ）の化合物によって示される。本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^z1は、水素、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ₃又は−ＣＨＯＨＣＨ₂Ｃ( Ｏ)ＮＨ₂であり；Ｒ^z2は、水素、−ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨＯＨＣＨ₃であり；Ｒ^z3は、水素又はメチルであり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又はＯ−Ｒ^x1'であり；Ｒ^x1'は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^w ¹ Ｒ^w2、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^w3Ｒ^w4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；ａ、ｂ及びｃは、独立に１、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^wI及びＲ^w2は、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＲ^w1及びＲ^w2が一緒になって−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_eＣＨ₂−を形成し；Ｒ^w3及びＲ^w4は、独立にヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；ｄは１又は２であり；ｅは、１、２、又は３であり；Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、独立にヒドロキシ又は水素であり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂又は式であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、p−ハロ−フェニル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−ハロ−ベンジル又はp−ニトロ−ベンジルであり；Ｒ²は、であり；Ｒ³は、であり；Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c及びＲ^3dは、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、−Ｏ−(ＣＨ₂ )_m−［Ｏ−(ＣＨ₂)_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）又は−Ｏ−(ＣＨ₂)_q−Ｘ− Ｒ⁴であり；ｍは、２、３又は４であり；ｎは、２、３又は４であり；ｐは、０又は１であり；ｑは、２、３又は４であり；Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジノであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル又はＣ₃ −Ｃ₁₂シクロアルキルメチルであり；但し、Ｒ^z1及びＲ^z2の少なくとも１つが水素でなければならない］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。さらに、本発明の化合物を利用する、医薬製剤、真菌活性を阻止するための方法、及び真菌感染の処置のための方法も提供される。本明細書において使用される、「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」なる語は、１〜１２の炭素原子を有する、直鎖の又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁− Ｃ₁₂アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、５−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル３，３−ジメチルヘプチル、オクチル、２−メチル−オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、その定義の中に、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる語を包含する。「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する。「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル」なる語は、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル鎖を意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−２−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ペンチン−３−イル、４−ペンチン−２−イル、１−ヘキシン−３−イル、３−ヘキシン−１−イル、５−メチル−３−ヘキシン−１−イル、５−オクチン−１−イル、７−オクチン１−イル、４−デシン−１−イル、６ −デシン−１−イルなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ」なる語は、硫黄原子に結合した１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、３−メチル−ヘプチルチオ、オクチルチオ、５,５−ジメチル−ヘキシルチオなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」なる語は、酸素原子に結合した１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、５−メチル−ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」なる語は、その定義の中に、「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる語を包含する。「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル」なる語は、３〜１２の炭素原子を有する飽和炭化水素環構造を意味する。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチル」なる語は、メチレン基に結合したＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルを意味する。本明細書中で使用される「アミノ保護基」なる語は、その化合物における他の官能基を反応させる間、アミノ基を防御又は保護するために通常使用されるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル基、又はベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（p− トルイル）−プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（“ＦＭＯＣ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなどのウレタンタイプの防御基；ベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどのアミノ保護基が含まれる。使用するアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が、中間体分子の他の部位におけるその後の反応の条件に対して安定であって、他のアミノ保護基を含む分子の残りの部分を開裂させることなく適切な時点で選択的に脱離し得る限り、厳密なものではない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。前記の用語が意味する基のさらなる例は、J．W．Barton ,“Protective Groups in Organic Chemistry”，J．G．W．McOmie編，Plenum P ress，ニューヨーク，ニューヨーク州（１９７３年），第２章、及びT．W．Gree ne，“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons，ニューヨーク，ニューヨーク州（１９８１年），第７章に記載されている。「ヒドロキシ保護基」なる語は、化合物の他の機能的基において反応が行われている間、ヒドロキシ機能性を防御又は保護するために通常使用されるヒドロキシ基の置換基を意味する。このようなヒドロキシ保護基の例には、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロパ−２−イル、１−エトキシエタ−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ −アミール、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエチル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、及び２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルなどが含まれる。ヒドロキシ保護基の種類は、誘導されたヒドロキシ基が、後の反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を分解することなく適切な時点で脱離することができる限り、厳密なものではない。好ましいヒドロキシ保護基は、トリメチルシリルエチルである。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、T．W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthes is”，John Wiley and Sons，New York，N．Y.，（第２版，1991），第２及び第３章に記載されている。「保護されたヒドロキシ」なる語は、上記のヒドロキシ保護基にの１つに結合したヒドロキシ基を意味する。「阻止」なる語、即ち真菌活性を阻止する方法には、成育又は付随する特徴及び真菌の存在に由来する結果を、止めること、遅らせること又は予防的に妨げること又は防止することを包含する。「接触」なる語、即ち本発明の化合物を真菌と接触させることには、本発明の化合物と真菌との、結合又は接合、又は外見上の接触又は相互の接触を含む。しかし、この語は、例えば阻止の機構による、過程に対する更なる限定をなんら意味するものではなく、本方法は本発明の精神を包含するために定義されるものであり、本発明の精神は、本化合物の作用及び本化合物の固有の抗真菌特性により真菌活性を阻害することであり、言い換えれば、特許請求される方法において使用される化合物が、このような阻止の原因となる薬であるということである。本明細書に使用される「薬学的に許容し得る塩」なる語は、生物に対して実質的に無毒である、上記式で示される化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に許容し得る塩には、本発明化合物と無機若しくは有機の酸又は無機塩基との反応によって製造される塩が含まれる。このような塩は酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。酸付加塩を形成するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機の酸、及び有機の酸、例えばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、馬尿酸塩、プロピオル酸塩。シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素等の無機の酸、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸等の有機の酸と共に形成される付加塩である。塩基付加塩には、無機の塩基、例えばアンモニウム又はアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導された付加塩が含まれる。即ち、本発明の塩の製造において有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム及びナトリウム塩の形態は特に好ましい。本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に許容し得る限り、そして、その対イオンが全体としてその塩に対して望ましくない性質に寄与しない限り、厳密な性質のものではない。本発明の好ましい化合物は、式中、Ｒ^z1が、水素、−ＣＨ₂ＯＨ、又は−ＣＨＯＨＣＨ₃である、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。これらの化合物のうち、より好ましいのは、式中：Ｒ^z1及びＲ^z2が、独立に水素又は−ＣＨＯＨＣＨ₃であり、Ｒ^z3がメチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x1が水素、ヒドロキシ又はＯ−Ｒ^x1'であり、Ｒ^x1'が、メチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −(ＣＨ₂)₂ＮＲ^w1Ｒ^w2又は−(ＣＨ₂)₂ＰＯＲ^w3Ｒ^w4であり、Ｒ^w1及びＲ^w2が、独立に水素又はメチルであり、Ｒ^w3及びＲ^w4が、独立に水素又はメトキシであり、Ｒ⁰が、ヒドロキシ又は式であり、Ｒ¹がメチルである式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。これらの好ましい化合物のうち、さらに好ましいのは、式中：Ｒ^z1及びＲ^z2が両方とも水素であり、Ｒ^x1が水素であり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ³がであり、Ｒ^3c及びＲ^3dが独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)である式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。これらの化合物のうち、最も好ましい化合物は、式中：Ｒ³がである式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式Ｉにしたがって製造することができる。反応式Ｉ式中、Ｒ^natは、天然環状ペプチド側鎖であり、Ｒ'は、水素、メチル又は−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂であり、Ｒ''は、水素又はメチルであり、Ｒ^z1、Ｒ^z2、Ｒ^z3、Ｒ^x1、Ｒ^x1'、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ⁰及びＲ² は、前記と同意義である。上記反応式Ｉは、上記の反応Ａ〜Ｃを行うことにより達成される。反応が完結したら、中間体化合物を、当技術分野においてよく知られている手法により単離することができる。例えば、化合物を結晶化又は沈殿させた後に濾過により集めるか、又は反応溶媒を抽出、蒸発又は傾斜により除くことができる。所望ならば、この中間体化合物を、結晶化又は沈殿又はシリカゲル、アルミナなどの固体支持体上でのクロマトグラフィー等の慣用技術により、反応式の次の工程を行う前にさらに精製してもよい。反応ＩＡでは、式（ＩＡ）の天然環状ペプチドを、当技術分野において知られている手法を用いて脱アシル化し、式（ＩＢ）のアミノ核を得る。この反応は、天然環状ペプチドをデアシラーゼ酵素にさらすことによる酵素的脱アシル化を用いて典型的に行う。このデアシラーゼ酵素は、微生物 Actinoplanes utahensis から得ることができ、実質的に本明細書の一部を構成する米国特許第４,２９３, ４８２号及び同第４,３０４,７１６号に記載の通りに使用することができる。デアシラーゼ酵素はまた、Pseudomonas 種から得ることもできる。脱アシル化は、Actinoplanes utahensis 若しくは Pseudomonas の全細胞又はその粗製の若しくは精製した酵素を用いるか、又はその酵素の固定化された形態を用いて達成することができる。欧州特許出願第０４６０８８２号（１９９１年１２月１１日）を参照されたい。出発物質として使用し得る天然環状ペプチドの例には、アクレアシン（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエキノカンジンＢ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分岐したＣ₁₅側鎖）Ｌ−６７１、３２９（Ｃ₁₆分岐側鎖）、Ｓ３１７９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジン（Ｃ₁₅ 分岐側鎖）、ＦＲ９０１３７９（パルミトイル側鎖）などが含まれる。好ましい天然環状ペプチドは、エキノカンジンＢ（式中Ｒ'、Ｒ''及びＲ^z3はそれぞれメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ²はリノレオイルである式（ＩＡ）で示される化合物）である。反応ＩＢでは、式（ＩＢ）のアミノ核を当技術分野において知られている手法を用いて再アシル化し、上記で定義したＲ²がアシル基である式（ＩＣ）で示される化合物を得る。例えば、アミノ核は、適当に置換されたアシルハライドとの反応により、好ましくはトリエチルアミンなどの第３級アミンのような酸スカベンジャーの存在下で、アシル化することができる。反応は、約−２０℃〜約２５℃の温度にて典型的に行う。この反応のための典型的な溶媒には、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒が含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。アミノ核はまた、適当な置換されたカルボン酸との反応により、カップリング剤の存在下で、アシル化することもできる。典型的なカップリング剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）Ｎ,Ｎ'−カルボニルジ−イミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃ 1）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰyＢＯＰ）などが含まれる。さらに、アミノ核を、カルボン酸の活性化されたエステル、例えば、式Ｒ²− ＣＯＯＨで示されるカルボン酸とｐ−ニトロフェニル、２,４,５−トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ）、ベンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のエステルによりアシル化することができる。好ましいアシル化部分は、カルボン酸Ｒ²−ＣＯＯＨの活性なエステル、例えば２,４,５−トリクロロフェニルエステルやベンゾトリアゾールエステルである。この反応は、典型的には、１〜６５時間、約０℃〜約３０℃ の温度にて、非プロトン溶媒中で行う。この反応は、約１５℃〜約３０℃の温度で行った場合、通常、約２４〜４８時間後に完結する。この反応のための典型的な溶媒は、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド又はこのような溶媒の混合物である。アミノ核は、通常、活性化されたエステルに対し等モル又は僅かに過剰のアミノ核の割合で使用する。反応ＩＣでは、β−ヒドロキシ基の１つ又は両方を、式（ＩＣ）で示される化合物から選択的に脱離して式（Ｉ）で示される化合物を得る。具体的には、式（ＩＣ）で示される化合物を非プロトン溶媒中、約５０℃〜１００℃の間で、少なくとも５当量（好ましくは少なくとも１０当量）の、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド水和物及びトリエチルアミン−Ｎ−オキシド水和物からなる群から選択されるレトロアルドール促進剤の存在下に加熱する。反応は、一般に、密閉した管内でか又は水冷却器を取り付けた丸底フラスコ中で、約３〜７２時間行う。反応は、好ましくは約７０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で行う。典型的な非プロトン溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が含まれる。好ましい溶媒はアセトニトリルである。好ましいレトロアルドール促進剤は、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド及びトリメチルアミン−Ｎ−オキシド水和物である。最も好ましいレトロアルドール促進剤は、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド水和物である。この反応は、好ましくは式（ＩＣ）で示される化合物のアミナールヒドロキシ（Ｒ^x1）を保護した後に行う。ヒドロキシ保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、β−ヒドロキシ基の脱離後に脱離し得る。「アルドール」なる語は、ヒドロキシル及びカルボニル官能基が以下に示すように隣接する炭素原子に存在している、アルコールでもありアルデヒド又はケトンでもある分子を示す。したがって、本明細書で用いる「β−ヒドロキシ基」なる語は、以下の一般式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立に水素又はメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒になって環状ペプチドを形成する］で示されるβ−炭素上に存在する、β−炭素とヒドロキシ官能基の両方を含むアルコール部分を意味する。式中でＲ^x1が−Ｏ−Ｒ^x1'である化合物は、式中でＲ^x1がヒドロキシである対応する化合物と適当に置換したアルコールにより、酸の存在下、式中Ｒ^x1が−Ｏ −Ｒ^x1'（Ｒ^x1'はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^w1Ｒ^w2、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^w3Ｒ^w4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）である）である式（Ｉ）で示される化合物を得ることによって製造し得る。式中でＲ^x1が−Ｏ−Ｒ^x1' である化合物は、好ましくはβ−ヒドロキシ基の脱離後に製造する。反応は、極性非プロトン性溶媒中、例えばジオキサン又はジメチルスルホキシド中で、約０ ℃〜約３５℃の温度にて、好ましくは室温で典型的に行う。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。好ましい酸には、p−トルエンスルホン酸、塩酸及びショウノウスルホン酸が含まれる。Ｒ^x1'が−（ＣＨ₂）_bＮＲ^w1Ｒ^w2（Ｒ^w1及びＲ^w2は水素である）である化合物を、Ｒ^x1が−（ＣＨ₂）_bＮＨＲ^a（Ｒ^aはアミノ保護基である）である保護された化合物を経て製造することができる。得られた保護された化合物を、当技術分野において知られている方法により脱保護する。Ｒ^x1'が−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨである化合物は、Ｒ^x1'が−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物を四酸化オスミウムにより、触媒の存在下約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて約１〜２４時間、有機／水性溶媒混合物例えばジオキサン／水の中でヒドロキシル化することにより、製造することができる。適当な触媒には、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）などが含まれる。この反応での使用に適当な典型的な溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン又はこれら溶媒の混合物が含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に溶解されている限り、厳密なものではない。反応は、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１８〜２４時間行う。Ｒ⁰がヒドロキシである化合物は、適当に置換されたアルキル、フェニル又はベンジルホスフェートとの反応によりホスホリル化して、Ｒ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−ＯＲ¹（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル又はフェニル又はベンジルである）である化合物を得るか、又は適当に置換されたアルキル、フェニル又はベンジルホスホン酸との反応によりホスホリル化してＲ⁰が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はＣ₁ −Ｃ₆アルキル、フェニル又はベンジルである）である化合物を得ることにより、Ｒ⁰が式−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−ＯＲ¹又は−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ¹で示される基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応は、好ましくはβ−ヒドロキシ基の脱離後に行う。ホスホン酸の活性化された形態、例えばホスホン酸ハライドとして、好ましくはホスホン酸クロリドを使用する。反応は、リチウムトリメチルシラノレート（ＬiＯＴＭＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ピリジンなどの塩基の存在下で行う。反応は、約−３０℃〜約０℃の温度にて、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、１時間以内で典型的に行う。これらの条件下で行うと、反応は、通常、約１５分以内に完了する。ホスフェート又はホスホネート反応物は、通常、等モルないし僅かに過剰の塩基の存在下、アミノ核に対し等モルの割合から約１モル過剰で使用する。保護されていないアミナール（aminal）ヒドロキシ基によるアミノ核のホスホリル化は、低めの温度、例えば約−３０℃〜約−１５℃で典型的に行う。別法として、Ｒ^x1がヒドロキシである化合物は、ヒドロキシ部分をヒドロキシ保護基により当技術分野において知られている手法を用いて保護した後にホスホリル化することができる。例えば、この化合物と適当なヒドロキシ保護基とを、触媒の存在下、約０℃〜約４０℃の範囲の温度にて、約１〜５時間、不活性な相互溶媒中で混合することにより、反応を典型的に行う。ヒドロキシ保護基は、通常、化合物に対してだいたい等モルの割合から約１００モル過剰の範囲の量、好ましくはモル大過剰で使用する。適当な触媒には、p−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）、塩酸、スルホン酸、トリフルオロ酢酸などの強酸が含まれる。この反応に使用するために適当な典型的な溶媒には、ジオキサン等の有機溶媒が含まれる。溶媒の選択は、用いる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物が、所望の反応を起すに十分に可溶化されている限り、厳密なものではない。反応は、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約２〜４時間行う。次いで、保護された化合物を上記のようにホスホリル化する。次いで、ヒドロキシ保護基を、当技術分野において知られている方法にしたがって脱離して所望のホスホリル化された化合物を得る。例えば、不活性な相互有機溶媒、例えば塩化メチレン中でのLewis酸との反応により保護基を脱離することができる。Lewis酸の例には、トリメチルシリルブロミド、三フッ化ホウ素エーテラートなどが含まれる。反応は、典型的には約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２０〜約３０℃の温度で行う。好ましいLewis酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。ベンジリック（benzylic）及びアミナールヒドロキシ基（それぞれＲ^x2及びＲ^x1 ）を脱離することによってジデオキシ化合物を製造する。非ジデオキシ化合物を、−５℃〜７０℃の間の温度にて、適当な溶媒中で、強酸と還元剤に付することにより、ヒドロキシ基を脱離する。典型的な強酸には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素エーテラートが含まれる。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸である。典型的な還元剤には、ナトリウムシアノボロハイドレート又はトリエチルシランが含まれる。好ましい還元剤は、トリエチルシランである。適当な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム又は酢酸、好ましくは塩化メチレンが含まれる。強酸は、基質１molあたり２〜８０molの量で存在させ、還元剤は基質１molあたり２〜８０molの量で存在させる。この反応過程によって、アミナール及びベンジリックヒドロキシ基が選択的に脱離する。本発明の化合物を製造するために使用する環状ペプチドは、既知の微生物の発酵により製造することができる。例えば、Ｒ'、Ｒ''及びＲ^z3がメチルであり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド（Ａ−３０９１２Ａに対応する環状核）を、本明細書の一部を構成するAbbottら，米国特許第４,２９３,４８２号に詳述されている方法を用いて製造することができる。Ｒ'、Ｒ''及びＲ^z3がメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド（Ａ−３０９１２Ｂに対応する環状核）は、本明細書の一部を構成するAbbottら，米国特許第４,２９３,７６３号に詳述されている手法を用いて製造することができる。アクレアシンは、本明細書の一部を構成するミズノら，米国特許第３，９７８，２１０号に詳述されている手法を用いて製造することができる。Ｒ'が−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂であり、Ｒ''がメチルであり、Ｒ^z3が水素であり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰ がそれぞれヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチドは、本明細書の一部を構成するChenら，米国特許第５,１９８,４２１号に詳述されている手法を用いて環状ペプチドを脱アシル化することにより製造することができる。Ｒ²−ＣＯＯＨ前駆酸は式（ＩＢ）で示されるアミノ核をアシル化するために使用されるが、これは市販で入手可能か又は当技術分野において知られている方法にしたがって製造することができる。例えば、適当に置換されたフェニルボロン酸又はビフェニルボロン酸反応剤とp−ハロ安息香酸反応剤とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒と炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、トルエンなどの不活性な相互有機溶媒中で、約２０℃〜反応混合物の還流温度にて反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する対応するビフェニルカルボン酸及びテルフェニルカルボン酸を得る。反応は、典型的には、等モルの割合のボロン酸反応剤及びp−安息香酸反応剤又はボロン酸反応剤に対してややモル過剰のp−安息香酸と、１〜２モル過剰の無機塩基とにより行う。反応は、トルエン中、還流温度で行った場合、一般に約４〜約１０時間後に完了する。ボロン酸反応剤は、適当に置換されたハロフェニル又はハロビフェニル反応剤と２当量のトリイソプロピルボレートとを、アルキルリチウム例えばsec−ブチルリチウムの存在下、テトラヒドロフランなどの不活性な相互溶媒中で反応させることによって得ることができる。アルキルリチウムは、典型的にはハロフェニル又はハロビフェニル反応剤に対してややモル過剰で使用する。アルキルリチウムは、典型的には低温（＜−７０℃）で滴加することにより溶媒と混合し、トリイソプロピルボレートを添加する前に約３０分間撹拌する。反応は、典型的には、最初に約−１００℃〜−５０℃の温度にて、好ましくは約−７５℃〜約−８５ ℃の温度にて、３０分間〜２時間反応させた後、室温に加温してさらに１〜３時間反応させる。反応は一般に数分間〜４時間で完了する。反応が実質的に完了したら、ボロン酸部分を酸を添加することにより形成する。好ましい酸は、１Ｎ塩酸溶液である。アセチレン部分を有するカルボン酸Ｒ²−ＣＯＯＨは、適当に置換されたアセチレン反応剤を、式：［式中Ｌは、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどの適当な脱離基である］で示される適当に置換されたフェニル又はビフェニル反応剤と、触媒の存在下で、好ましくは酸スカベンジャーの存在下で、アセトニトリルなどの不活性な相互溶媒中で反応させることにより製造する。酸スカベンジャーの例には、トリエチルアミン及びピリジンが含まれ、好ましくはトリエチルアミンである。好ましい触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン及びヨウ化銅（Ｉ）から系中で形成される。反応は３０分間〜２１時間、だいたい室温から反応混合物の還流温度までの温度にて典型的に行う。反応は、還流温度で行った場合、通常、約２〜約６時間後に完結する。別法として、式で示される適当に置換されたフェニル反応剤は、適当に置換されたアセチレン反応剤と、前記の通り反応させて、例えば式で示される化合物を得、これをフェニルボロン酸反応剤と前記の通りにカップリングすることができる。以下の製造例及び実施例は、本発明化合物の合成方法をさらに説明するものである。融点、プロトン核磁気共鳴スペクトル、質量分析スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、高速液体クロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィーなる語は、それぞれ、「ｍ.ｐ.」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＩＲ」、「ＵＶ」、「質量分析」、「ＨＰＬＣ」及び「ＴＬＣ」と略す。さらに、ＩＲスペクトルについて記載した吸収最大は、目的とする吸収最大のみを記載したものであり、観察された吸収最大すべてを記載しているのではない。実施例１Ｒ'、Ｒ''及びＲ^z3がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1及びＲ^x2がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシであり、Ｒ²がである、式（ＩＣ）で示される化合物の製造以下の表３に示したＮ−アシル環状ペプチド誘導体は、Ａ３０９１２Ａ核（Ｒ '、Ｒ''及びＲ^z3がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1及びＲ^x2がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシである式（ＩＢ）で示される化合物）３４８.１ｇ（６０.２mmol）と[[（４ ''−ペンチルオキシ）−１,１':４',１''−テルフェニル］−４−カルボン酸の２,４,５−トリクロロフェノールエステル２６.０ｇ（４８.２mmol）とを、ジメチルホルムアミド８.５Ｌ中に溶解することによって製造した。得られた反応混合物を室温で約４８時間撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を得た。この残留物をエーテル中でスラリーとし、濾過により集め、塩化メチレンで洗浄した後、メタノール中又は１：１（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水混合物中に溶解した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；溶出液：０.５％一塩基リン酸アンモニウム（ｗ／ｖ）を含有する２０〜４０％アセトニトリル水溶液；２０ｍL／分；２３０nｍ）に付す。未反応のＡ３０９１２Ａ核を除いた後、所望の生成物をアセトニトリル水溶液の溶出液をカラムから溶出した。所望の生成物を含む画分を一緒にした後、真空下で体積を減じて乾燥し、所望のアシル化された核を得た。収量：１８ｇＭＳ（ＦＡＢ）１１４０.５１０３（Ｍ⁺¹）Ｂ．Ｒ'、Ｒ''及びＲ^z3がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1及びＲ^x2がそれぞれ水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシであり、Ｒ²がである、式（ＩＣ）で示される化合物の製造塩化メチレン２５０ｍL中の実施例１Ａで製造した化合物５ｇ（４.４mmol）とトリフルオロ酢酸１７ｍLの混合物に、トリエチルシラン３５ｍLを加えた。ＨＰＬＣ（Ｃ１８、溶出液：５５％アセトニトリル;２ｍL／分；２８０nｍ；Ｒ_T（出発物質）＝４.１９分：Ｒ_T（生成物）＝６.４０分）により反応が実質的に完了したことが示されたら、反応混合物を減圧濃縮して固体を得た。この固体を５０％アセトン水溶液１００ｍL中でスラリーとし、次いでこの混合物のpＨを約７に調整することにより溶解させた。得られた溶液を大容量（約１Ｌ）の水に注いで白色固体の沈殿を得た。この固体をガラス濾過板漏斗により濾過して単離し、ジエチルエーテルで洗浄した後、５５℃で真空乾燥して標題の化合物３.７１８ｇを得た。漏斗をメタノールで洗浄して残留している固体を集め、これを真空乾燥してさらに標題の化合物０.１５４ｇを得た。収率：３.８７２ｇ（７９％）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ１１０８．７（Ｍ）ＨＰＬＣ（溶出液：５５％アセトニトリル；２ｍL／分；２８０nｍ）：Ｒ_T＝６. ４３分Ｃ．Ｒ^z1及びＲ^z2がそれぞれ水素であり、Ｒ^z3がメチルであり、Ｒ^x1及びＲ^x2がそれぞれ水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰がヒドロキシであり、Ｒ²がである、式（Ｉ）で示される化合物の製造実施例１Ｂで製造した化合物をアセトニトリルとジメチルホルムアミドの１：１混合物中に溶解した。この溶液にＴＮＯ水和物（１.６ｇ，１４.３mmol）を一度に全部加えた。反応混合物を１００℃に４８時間加熱した後、この混合物を室温に冷却し、最初の体積の約２分の１に濃縮した。粗製の残留物を酢酸で溶解し、逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して最終生成物１５０ｍgを得た（５２％）。高速原子衝撃質量分析により確認されたように、ＴＮＯ水和物は２個のスレオニン残基をグリシン残基に変換し、ホモチロシンには影響を及ぼさなかった。高速原子衝撃質量分析により化学式Ｃ₅₄Ｈ₆₅Ｎ₇Ｏ₁₃で示される生成物の分子量を確認した。計算値−１０２０.１；実測値−１０２０.８（Ｍ＋Ｈ）。実施例２Ｒ^z1及びＲ^z2がそれぞれ水素であり、Ｒ^z3がメチルであり、Ｒ^x1及びＲ^x2がそれぞれ水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ⁰ がヒドロキシであり、Ｒ²がである、式（Ｉ）で示される化合物の製造（別法）実施例１Ｂで製造した化合物をアセトニトリルとジメチルホルムアミドの１：１混合物２０ｍLに溶解した。この溶液にトリメチルアミンＮ−オキシド二水和物（２.５１ｇ，２２.６mmol）を一度に全部加えた。反応混合物を密閉した管内で１００℃に２４時間加熱した後、この混合物を室温に冷却し、減圧下で最初の体積の２分の１に濃縮した。粗製の残留物を濾過により単離した後、冷却したジメチルホルムアミドで洗浄した。得られた濾液を真空乾燥して残留物を得た。この残留物を逆相ＨＰＬＣ（３×４０×１０ラジアルカラム、溶出液：水中の５０％アセトニトリル、６０ｍL／分、２８０nｍ）を用いて精製し、最終生成物３３０ｍg（７２％）を得た。高速原子衝撃質量分析により、化学式Ｃ₅₄Ｈ₆₅Ｎ₇Ｏ₁₃ で示される生成物の分子量を確認した。計算値−１０２０.１；実測値−１０２０.４（Ｍ＋Ｈ）。式（Ｉ）で示される化合物は抗真菌活性を示す。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、Candida spp．例えば、C．albicans、C．parapsilosis、C．krusei、 C．glabrata 又は C．tropcicalis、C．lusitaniae；Torulopus spp．例えば T. glabrata；Aspergillus spp．例えば A．fumigatus；Histoplasma spp．例えばH ．capsulatum；Cyptococcus spp．例えば C．neoformans；Blastomyces spp.例えば B．dermatitidis；Fusarium spp.、Trichophyton spp.、Psudallescheria boydil、Coccidioides immitis、Sporothrix schenckii などを含む様々な感染性真菌の成育を阻止する。試験化合物の抗真菌活性は、標準寒天希釈試験又はディスク拡散試験を用いて化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を得ることによりイン・ビトロで測定する。次に化合物をイン・ビボ（マウス中）で試験して、全身性真菌感染の抑制に関する試験化合物の有効投与量を決定する。したがって、実施例１Ｃで製造した化合物をC．albicansに対する抗真菌活性について試験した。C．albicansに対するこの化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は０.３１２（μg／ｍL）であった。さらに、実施例１Ｃで製造した化合物の有効量を、全身性真菌感染（C．albic ans）の抑制についてイン・ビボ（マウス）で試験した。この化合物のＥＤ₅₀は２.５より大であった。式（Ｉ）の化合物は、イン・ビトロ及びイン・ビボで活性であり、全身性の真菌感染又は真菌皮膚感染のいずれかと対抗することにおいて有用なものである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を真菌に接触させることを含んでなる、真菌活性を阻止する方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicans 又は Aspergillus fumigatis活性を阻止することが含まれる。本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、その処置を必要とする宿主に投与することを含んでなる、真菌感染を処置する方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicans又はAspergil lus fumigatis感染を処置することが含まれる。抗真菌活性に関して、「有効量」なる語は、真菌活性を阻止することが可能な本発明の化合物の量を意味する。投与する量は、感染の性質と重さ、宿主の年齢と一般的な健康状態及び抗真菌剤に対する宿主の耐性などの因子に大きく依存する。特定の投与レジメは、同様にこのような因子に大きく従い、日用量を１回で投与するか又は１日に複数回の投与で投与し得る。この投与レジメは、約２−３日から２−３週間又はそれ以上続ける。典型的な日用量（１回又は複数回で投与）は、約０.０１ｍg／ｋg〜約１００ｍg／ｋg体重の、本発明の活性化合物の投与量レベルを含有する。好ましい日用量は、通常、約０.１ｍg／ｋgから約６０ｍg／ｋgであり、約２.５ｍg／ｋgから約４０ｍg／ｋgが理想的である。本発明はまた、本発明の抗真菌化合物を投与するのに有用な医薬組成物も提供する。したがって、本発明はまた、１又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は添加剤と請求項１記載の化合物とを含有する医薬製剤も提供する。このような製剤中の活性成分は、製剤の０.１重量％〜９９.９重量％、より一般的には約１０重量％〜約３０重量％をなす。「薬学上許容し得る」は、担体、希釈剤又は添加剤が製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害でないことを意味する。式（Ｉ）の化合物は、例えば筋肉内、皮下若しくは腹腔内注射を用いて非経口的に投与するか、経鼻又は経口的手段で投与し得る。これらの投与方法に加えて、式（Ｉ）の化合物を、皮膚感染に対して局所的に塗布してもよい。非経口投与に関し、製剤は、式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る希釈剤、例えば脱イオン水、生理食塩水、５％デキストロース及び他の一般に使用される希釈剤を含んでなる。本製剤は、可溶化剤、例えばポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール又は他の公知の可溶化剤を含むことができる。このような製剤は、乾燥粉末又は凍結乾燥粉末の形態で抗真菌剤及び添加剤を含有する滅菌バイアルとして製造することができる。使用する前に、生理学的に許容し得る希釈剤を加えて、シリンジにより抜き取った溶液を患者に投与する。本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を使用する公知の手順により製造する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常、担体と混合されるか又は担体によって希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体中に包まれる。担体が希釈剤として働く場合、この担体は、活性成分のためのビヒクル、添加剤又は媒体として作用する、固体、半固体又は液体物質であってよい。したがって、本製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としての、あるいは液体媒体中の）、例えば１０重量％以下の活性化合物を含有する軟膏、軟質若しくは硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、及び滅菌包装散剤の剤型にすることができる。経口投与に関しては、抗真菌化合物をゼラチンカプセル内に充填するか又は錠剤に形成する。このような錠剤はまた、結合剤、崩壊剤、又は投与量に対して適当な大きさの錠剤を製造するために適当な他の適当な添加剤と、式（Ｉ）の特定の抗真菌化合物を含むこともできる。小児向け及び老人向けの使用に関しては、抗真菌化合物を、矯味液体懸濁剤、溶液剤又はエマルジョンに調剤することができる。好ましい経口製剤は、リノール酸、クレモホールＲＨ−６０及び水、好ましくはリノール酸８％、クレノホールＲＨ−６０５％、滅菌水８７％の量（容量）、及び約２.５から約４０ｍg／ｍLの量の式（Ｉ）の化合物である。局所使用に関して、抗真菌化合物を、皮膚表面への塗布のために乾燥粉末ともに調剤することができ、又は可溶化水性液体又は非水性液体例えばアルコール又はグリコールを含んでなる液体製剤に調剤することができる。以下の製剤例は、単なる説明であって、本発明の範囲の限定をなんら意図するものではない。「活性成分」なる語は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容し得る塩を意味する。製剤１以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する：量（ｍg/カプセル）活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍg 製剤２以下の成分を用いて錠剤を製造する：量（ｍg/錠剤）活性成分２５０微晶性セルロース４００二酸化ケイ素（ヒューム）１０ステアリン酸５合計６６５ｍg 成分を混合して圧縮し、各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。製剤３以下の成分を含むエアロゾル液剤を製造する：重量活性成分０.２５エタノール２５.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４.００合計１００.００活性化合物をエタノールと混合し、この混合物を一部のプロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り付ける。製剤４活性成分６０ｍgをそれぞれ含有する錠剤を、以下の様に製造する：活性成分６０ｍg デンプン４５ｍg 微晶性セルロース３５ｍg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍg ナトリウムカルボキシメチルデンプン４.５ｍg ステアリン酸マグネシウム０.５ｍg タルク１ｍg 合計１５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合した後、混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ .Ｓ.シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、各重量１５０ｍgの錠剤を得る。製剤５活性成分８０ｍgをそれぞれ含有するカプセル剤を、以下の様に製造する：活性成分８０ｍg デンプン５９ｍg 微晶性セルロース５９ｍg ステアリン酸マグネシウム２ｍg 合計２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、２００ｍgの量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。製剤６活性成分２２５ｍgをそれぞれ含有する坐剤を、以下の様に製造する：活性成分２２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリド２,０００ｍg 合計２,２２５ｍg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。製剤７用量５ｍLあたり、活性成分５０ｍgをそれぞれ含有する懸濁剤を、以下の様に製造する：活性成分５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍg シロップ１.２５ｍL 安息香酸溶液０.１０ｍL 香料ｑ.ｖ. 着色料ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、水を加えて必要な体積にする。製剤８静脈内製剤を以下のように製造する：活性成分１００ｍg 等張生理食塩水１,０００ｍL 上記成分の溶液を、通常、１ｍL／分の速度で患者に静脈内投与する。本発明はさらに、ニューモシスティス肺炎にかかりやすい宿主におけるニューモシスティス肺炎の発症を処置又は防止する方法であって有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容し得る塩をその処置を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、生物 Pneumocystis carinii によって引き起こされる感染の発症を防止するために予防的に使用することができ、又は Pneumocystis cariniiに感染した宿主を処置するために使用することができる。式（Ｉ）の化合物を、例えば筋肉内、静脈内若しくは腹腔内注射を用いて非経口的に、又は経口で又は肺の気道中に直接吸入することによって投与し得る。好ましい投与形態は、式（Ｉ）の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入である。抗寄生生物活性に関して、「有効量」なる語は、寄生生物活性を阻止することが可能な本発明化合物の量を意味する。式（Ｉ）の化合物の有効量は、約３ｍg ／ｋg〜約１００ｍg／ｋg（患者体重）である。投与する量は、処置レジメを通じて、日用量を１回で、又は複数の投与で例えば１日に２、３又は４回で投与することができる。１回に投与する量、薬物送達の経路、投与の頻度、及び治療の期間は、感染の強度と範囲、患者の年齢と一般的な健康状態、治療に対する患者の応答及びどの程度患者が薬物に耐えられるかなどの因子に大きく依存する。ＡＩＤＳ患者におけるニューモシスティス肺炎感染は、その感染の性質のため、非常に治りにくいことが知られている。例えば、重度の、進行した感染において、感染物によって気道の内腔表面は詰まり、広範な寄生生物の発育が肺組織において起こる。したがって、進行した感染にかかっている患者は、より多くの投与量とより長い期間を必要とする。対照的に、重篤な感染にかかっておらず、ニューモシスティス肺炎にかかりやすい免疫不全患者は、より少ない量での、そしてより少ない頻度での予防的投与で処置することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 1/08 Ｃ０７Ｋ 1/113 1/113 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ^z1は、水素、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ₃又は−ＣＨＯＨＣＨ₂Ｃ( Ｏ)ＮＨ₂であり；Ｒ^z2は、水素、−ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨＯＨＣＨ₃であり；Ｒ^z3は、水素又はメチルであり；Ｒ^x1は、水素、ヒドロキシ又はＯ−Ｒ^x1'であり；Ｒ^x1'は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、−(ＣＨ₂)₂Ｓi(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−(ＣＨ₂)_aＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)_bＮＲ^w ¹ Ｒ^w2、−(ＣＨ₂)_cＰＯＲ^w3Ｒ^w4又は−［(ＣＨ₂)₂Ｏ］_d−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；ａ、ｂ及びｃは、独立に１、２、３、４、５又は６であり；Ｒ^w1及びＲ^w2は、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＲ^w1及びＲ^w2が一緒になって−ＣＨ₂(ＣＨ₂)_eＣＨ₂−を形成し；Ｒ^w3及びＲ^w4は、独立にヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；ｄは１又は２であり；ｅは、１、２、又は３であり；Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4は、独立にヒドロキシ又は水素であり；Ｒ⁰は、ヒドロキシ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂又は式であり；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、p−ハロ−フェニル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p-ハロ−ベンジル又はp−ニトロ−ベンジルであり；Ｒ²は、であり；Ｒ³は、であり；Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c及びＲ^3dは、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、−Ｏ−(ＣＨ₂ )_m−［Ｏ−(ＣＨ₂)_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）又は−Ｏ−(ＣＨ₂)_q−Ｘ− Ｒ⁴であり；ｍは、２、３又は４であり；ｎは、２、３又は４であり；ｐは、０又は１であり；ｑは、２、３又は４であり；Ｘは、ピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジノであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル又はＣ₃ −Ｃ₁₂シクロアルキルメチルであり；但し、Ｒ^z1及びＲ^z2の少なくとも１つが水素でなければならない］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。２．式中、Ｒ^z1が水素、−ＣＨ₂ＯＨ、又は−ＣＨＯＨＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。３．式中、Ｒ^z1及びＲ^z2が、独立に水素又は−ＣＨＯＨＣＨ₃であり、Ｒ^z3がメチルであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3及びＲ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^x1が水素、ヒドロキシ又はＯ−Ｒ^x1'であり、Ｒ^x1'が、メチル、ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −(ＣＨ₂)₂ＮＲ^w1Ｒ^w2又は−(ＣＨ₂)₂ＰＯＲ^w3Ｒ^w4であり、Ｒ^w1及びＲ^w2が、独立に水素又はメチルであり、Ｒ^w3及びＲ^w4が、独立に水素又はメトキシであり、Ｒ⁰が、ヒドロキシ又は式であり、Ｒ¹がメチルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。４．式中、Ｒ^z1及びＲ^z2が両方とも水素であり、Ｒ^x1が水素であり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ³がであり、Ｒ^3c及びＲ^3dが、独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルコキシ又は−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。５．式中、Ｒ³がである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。６．請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、そのための１又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は添加剤とともに含有する医薬製剤。７．医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。８．式（ＩＣ）：［式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ^z3、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4及びＲ⁰は請求項１と同意義である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、非プロトン溶媒中、５０℃ 〜１００℃の間に、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ− オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド水和物、トリエチルアミン−Ｎ−オキシド水和物からなる群から選択される少なくとも５当量のレトロアルドール促進剤の存在下で加熱すること、及び場合により、次いで式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含んでなる、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。