JPH11504005A - 環状ペプチド抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： [式中、Ｒ’は水素、メチル、またはＮＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−であり、Ｒ”およびＲ'''は独立してメチルまたは水素であり、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₀は式（１）： （ここで、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル、ｐ−ニトロフェニル、フェノキシ、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ−ニトロ−ベンジルであり、Ｒ₂は本明細書中で定義したアシル側鎖である）で示される基である]で示される化合物を用いる医薬製剤ならびに真菌および寄生虫活性を阻害する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 環状ペプチド抗真菌剤 本発明は、安定性と水に対する溶解性が改良された抗真菌および抗寄生虫剤と して有用な半合成環状ペプチドに関する。特に、本発明は環状ペプチドのエチノ カンジンクラスの誘導体、真菌および寄生虫感染を治療するための方法、および 本方法において有用な製剤に関する。 本発明が提供する化合物は、種々の微生物を培養することによって生成される 環状ペプチドから誘導される半合成化合物である。多くの環状ペプチドは、エチ ノカンジン(echinocandin)Ｂ（A30912A）、アクレアシン(aculeacin)、ムルンド カンジン(mulundocandin)、スポリオフンジン(sporiofungin)、L-671,329、およ びS31794/F1を含めて当該分野で知られている。 一般に、これらの環状ペプチドは、コアアミノ酸の１つ上にアシル化アミノ基 を有する環状ヘキサペプチドコア（すなわち核）として構造的に特徴づけられよ う。該アミノ基は、典型的には該核の側鎖を形成する脂肪酸基でアシル化される 。例えば、アクレアシンはパルミトイル側鎖を有するが、エチノカンジンＢはリ ノレイル側鎖を有する。 脂肪酸側鎖を環状ペプチドコアから除去し、アミノ核（例えば、R₂が水素であ る下記の式Ｉで示される化合物）を得ることができよう。次に、アミノ基を再ア シル化し、本出願においてクレームしているような半合成化合物を得ることがで きよう。 エチノカンジンＢ核をある非天然の側鎖部分で再アシル化し、多くの抗真菌剤 が得られてきた（Debono、米国特許第4,293,489号参照）。そのような抗真菌剤 として、式Ｉ（ここで、Ｒ’Ｒ”およびＲ'''はメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2 ヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4はヒドロキシであり、R₀はヒドロキ シであり、R₂はp-（オクチルオキシ）ベンゾイルである）で示される化合物で表 されるシロフンジン(cilofungin)がある。 本発明は式Ｉ： [式中、Ｒ’は水素、メチル、またはNH₂C(O)CH₂-であり、 Ｒ”およびＲ'''は独立してメチルまたは水素であり、 Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であ り、 Ｒ₀式： で示される基であり、 Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル 、ｐ−ニトロフェニル、フェノキシ、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ −ニトロ−ベンジルであり、 Ｉ）Ｒ₂は式： [式中、Ａ）Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはキノリルで あり、 Ｂ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ ル）（ここで、ｍおよびｎは独立して２、３、または４であり、ｐは０または１ である）であるか、 Ｃ）Ｒ₃は−Ｙ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−である）であるか、 Ｄ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｇ（ここで、ｑは２、３、または４であり、Ｇ はＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキルである）であ るか、 II）Ｒ₂は式： [式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −または結合であり、 Ａ）Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アル キニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチ ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、またはフェニルであるか 、 Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルキル）（ここでｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換さ れたフェニル、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、 トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであ るか、 Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換 されたフェニル、または、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル キニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホ ルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコ キシであるか、 Ｄ）Ｒ₄は−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅ [ここで、ｒは２、３または４であり、 ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、 Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、また はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルであるか、 Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆（ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり 、 Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリ シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、 チエニル、インダニル、フルオレニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくは式： −Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ｗおよびＲ₅は前記と同意義である） で示される基で置換されたフェニルであるか、または Ｒ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換された フェニルである） であるか、または Ｆ）Ｒ₄は式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇(ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフ ェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である） で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、 III）Ｒ₂は式： [式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシまたは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_n ］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義であ る）で示される基である] で示される基であるか、 IV）Ｒ₂は式： [式中、ＹおよびＲ₆は前記と同意義であり、 Ｒ₉はフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシである] で示される基であるか、または Ｖ）Ｒ₂はＲ₄（ここでＲ₄は前記と同意義である）で置換されたナフトイルであ る] で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。 また、本発明の化合物を用いる、医薬製剤、寄生虫または真菌活性を阻害する 方法、および真菌または寄生虫感染症を治療する方法をも提供する。 本明細書で用いている用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、炭素数１〜１２の直鎖 または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基には、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、 5-メチルフェニル、ヘキシル、ヘプチル、3,3-ジメチルヘプチル、オクチル、2- メチル-オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。用 語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」はその定義内に、用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」および「 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を含む。 用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。 用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル」は炭素数２〜１２の直鎖または分岐鎖アルケニ ル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル基には、エテニル、1-プロペン-2-イ ル、3-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-1-イル、1-ペンテン-3-イル 、2-ヘキセン-3-イル、1-デセン-2-イル、2-デセン-5-イルなどが含まれる。 用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル」は炭素数２〜１２の直鎖または分岐鎖アルキニ ル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル基には、エチニル、1-プロピン-1-イ ル、1-プロピン-2-イル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、1-ペンチン-3-イ ル、4-ペンチン-2-イル、1-ヘキシン-3-イル、3-ヘキシン-1-イル、5-メチル-3- ヘキシン-1-イル、5-オクチン-1-イル、7-オクチン-1-イル、4-デシン-1-イル、 6-デシン-1-イルなどが含まれる。 用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ」は、硫黄原子と結合した炭素数１〜１２の直 鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ基には、メ チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、3-メチ ル-ヘプチルチオ、オクチルチオ、5,5-ジメチル-ヘキシルチオなどが含まれる。 用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ」は、酸素原子と結合した炭素数１〜１２の直鎖 または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ基には、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、5-メチル- ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシなど が含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル」は、その定義内に用語「Ｃ₁−Ｃ₆アル コキシ」および「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」を含む。 用語「Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル」、および「Ｃ₂ −Ｃ₁₂置換アルキニル」は、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミ ノ、保護されたアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護され たカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニル アミノ、フェニル、置換された（置換）フェニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換された特定の部分を表す。 用語「置換フェニル」は、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ 、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、カルボキシ、保護された カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルトリ フルオロメチル、またはN-メチルスルホニルアミノから独立して選ばれる１、２ または３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。 用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル」は、炭素数３〜12の飽和炭化水素環構造を 表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、シクロオクチル などが含まれる。 用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ」は、酸素原子と結合したＣ₃−Ｃ₁₂シクロ アルキル基を表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ基には、シクロプロピ ルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ 、およびシクロペプチルオキシなどが含まれる。 用語「Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する 炭素数３〜１２の炭化水素環構造を表す。典型的なＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル 基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが含まれる 。 用語「メチル（Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）」は、メチル基で置換されたＣ₃− Ｃ₁₂シクロアルキル基を表す。典型的なメチル（Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）基 には、2-メチルシクロプロイル、2-メチルシクロブチル、3-メチルシクロペンチ ル、4-メチルシクロヘキシルなどが含まれる。 用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ」は、窒素原子と結合した炭素数１〜４の直鎖 または分岐鎖アルキルアミノ鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基には 、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル アミノ、sec-ブチルアミノなどが含まれる。 用語「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ」は、共通の窒素原子と結合した炭素数 １〜４の２つの直鎖または分岐鎖アルキル基を有するジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ア ミノ鎖を表す。典型的なジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ基には、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピル−アミノ、ジプロピ ルアミノ、ジブチルアミノ、メチルブチルアミノ、t-ブチルイソプロピルアミノ 、ジ-t-ブチルアミノなどが含まれる。 用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルカノイル」は、カルボニル部分と結合した炭素数１〜４ の直鎖または分岐鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイル基には 、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル 、sec-ブタノイル、t-ブタノイル、ペンタノイルなどが含まれる。 用語「Ｃ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノ」は、カルボニルアミノ部分と結合した 直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノ基 には、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタ ノイル−アミノ、イソブタノイルアミノ、sec-ブタノイルアミノ、t-ブタノイル アミノ、ペンタノイルアミノなどが含まれる。 用語「Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル」は、全部で炭素数７〜１０の２個の融合 したシクロアルキル環を表し、「Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル」は、全部で炭 素数７〜１４の３個の融合したシクロアルキル環を表す。典型的な「Ｃ₇−Ｃ₁₀ ビシクロアルキル」および「Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル」基には、ビシクロ[ 2.2.1.]ヘプタ-2-イル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプタ-4-エン-2-イル、ビシクロ[3.3 .1.]ノナ-3-イル、ビシクロ[3.3.1.]ノナ-2-イル、ビシクロ[3.2.1.]オクタ-2- イル、ビシクロ[2.2.2.]オクタ-2-イル、ビシクロ[2.2.2.]オクタ-5-エン-2-イ ル、 アダマンチルなどが含まれる。 用語「ヒドロキシ保護基」は、反応が化合物の他の官能基で行われる間、ヒド ロキシ機能性をブロックまたは保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の置換 基を表す。そのようなヒドロキシ保護基の例には、テトラヒドロピラニル、2-メ トキシプロパ-2-イル、1-エトキシエタ-1-イル、β-メトキシエトキシメチル、 メチルチオメチル、t-ブチル、t-アミル、トリチル、4-メトキシトリチル、4,4' -ジメトキシトリチル、4,4',4"-トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、ト リメチルシリル、（t-ブチル）ジメチルシリル、および2,2,2-トリクロロエトキ シカルボニルなどが含まれる。ヒドロキシ保護基の種は、誘導体化されたヒドロ キシ基が置換反応条件に対して安定であり、該分子の残部を崩壊させることなし に適切な天で除去することができる限りにおいて決定的なものではない。好まし いヒドロキシ保護基はトリメチルシリルである。ヒドロキシ保護基のさらなる例 は、T.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley a nd Sons，New York，N.Y．（第二版、1991）、第２および３章に記載されている 。用語「保護基」は上記ヒドロキシ保護基の１つと結合したヒドロキシ基を表す 。 用語「ジデオキシ」は、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ水素である式Ｉの化合物を 表す。 用語「阻害（阻止）する(inhibiting)」、すなわち、寄生虫または真菌活性を 阻害する方法には、寄生虫または真菌の増殖もしくはあらゆる伴う特性およびそ れらの存在がもたらす結果を停止させ(stopping)、妨害し(retarting)、または 予防的に妨げ(hindering)、または予防する(preventing)ことが含まれる。 用語「接触させる(contacting)」、すなわち寄生虫または真菌と本発明の化合 物を接触させるには、本発明の化合物と寄生虫または真菌との相互の接触(tange ncy)もしくは明らかな接触(touching)、または結合(union)もしくは連結(juncti on)が含まれる。しかしながら、該用語は、阻害のメカニズムによるような、該 プロセスに対するいかなるさらなる限定を意図するものではなく、本方法は、該 化合物の活性およびそれらの固有の抗寄生虫および抗真菌特性によって寄生虫お よび真菌活性を阻害する本発明の精神を含むように定義される、すなわち換言す れば、本発明の方法に用いる化合物はそのような阻害を引き起こす物質である。 本明細書で用いている用語「医薬的に許容される塩」は、生体に対して実質的 に無毒性である上記式の化合物の塩を表す。典型的な医薬的に許容される塩には 、本発明の化合物を無機酸、有機酸、または無機塩基と反応させることにより製 造されるそれらの塩が含まれる。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし て知られている。 通常、酸付加塩を形成するのに用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタ ンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸 、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。そのような医薬的に許容される塩 の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、 リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化 物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル 酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート 、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベレート、セバケート、フマル酸塩、マレ イン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、ク ロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸 塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、 フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸 塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、 プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸 塩、マンデリン酸塩などがある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩には、塩 酸および臭化水素酸のような無機塩を用いて形成されるものと、マレイン酸およ びメタンスルホン酸のような有機酸を用いて形成されるものがある。 塩基付加塩には、水酸化、炭酸および重炭酸アンモニウムもしくはアルカリま たはアルカリ金属などが含まれる。したがって、本発明の塩を製造するのに有用 なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸 化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩の 形が特に好ましい。 本発明のあらゆる塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体として該塩が医 薬的に許容され、該対イオンが全体として該塩に好ましくない品質をもたらさな い限りにおいて、決定的な性質のものではない。 式Ｉ中のＲ₂のアシル基の典型的な例には、2-メトキシエトキシ（ここで、ｐ は０であり、ｍは１である）、2-エトキシエトキシ（ここで、ｐは０であり、ｍ は２である）、2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ（ここで、ｍは２であり、ｐは １であり、ｎは２である）、3-(2-エトキシエトキシ)プロポキシ、4-（2-メトキ シエトキシ）ブトキシなどのようなポリオキサ−アルキル基によって置換された ベンゾイル、またはプロペニル、ブテニル、ヘキセニル、デセニルなどのような シスまたはトランスアルケニル基(−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル))、ま たはプロピニル、ブチニル、ヘキシニル、ウンデシニルなどのようなアルキニル 基(−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル))によって置換されたベンゾイルが含まれる 。 Ｒ₂が式： で示される基であるアシル基の例には、ジフェニルエーテル（Ｚは−Ｏ−である ）、ジフェニルアセチレン（Ｚは−Ｃ≡Ｃ−である）、スチルベン（Ｚは−ＣＨ ＝ＣＨ−である）、およびジフェニル（Ｚは結合である）が含まれる。 ジフェニルエーテル基の例には、4-(4-ブトキシフェノキシ)ベンゾイル、4-(4 -ヘキソキシフェニル)ベンゾイル、4-(4-エトキシフェノキシ)ベンゾイル、4-(4 -フェニルオキシフェノキシ)ベンゾイル、4-[4-4-(4-ドデシルオキシフェノキシ )ベンゾイル、4-[4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェノキシ]ベンゾイルなど が含まれる。 ジフェニルアセチレンおよびスチルベン基の例には、4-スチリルベンゾイル、 4-(4-メトキシスチリル)ベンゾイル、4-(4-ブトキシスチリル)ベンゾイル、4-( フェニルエチニル)ベンゾイル、4-(4-エトキシフェニルエチニル)ベンゾイル、4 -(4-シクロヘキシルオキシフェニル-エチニル)ベンゾイルなどが含まれる。 ビフェニル基の例には、4-[４-（ブトキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-（シ クロブチルメトキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-シクロペンチルメトキシ）フ ェニル]ベンゾイル、4-[4-（シクロヘキシルエトキシ）フェニル]ベンゾイル、4 -[4-（ヘキソキシ）フェニル]ベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、4-[4-（11- アミノ-ウンデシルオキシ）フェニル]ベンゾイル、4-[4-(11-ホルムアミドウン デシルオキシ)フェニル]ベンゾイル、4-[4-（イソ-ペントキシ）フェニル]ベン ゾゾイルなどが含まれる。 Ｒ₄が−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅であるビフェニル基の例には、4-[4-[2-（N- シクロヘキシルピペリジノ-4-イル）エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2- （N-ヘキシルピペリジノ-4-イル）エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2-（4 -ベンジルピペリジノ）-エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4-[4-[2-（4-シクロヘ キシルピペリジノ）-エトキシ]フェニル]ベンゾイルなどが含まれる。 Ｒ₄が−Ｙ¹−Ｒ₆であるビフェニルおよびジフェニルエーテル基の例には、4-[ 4-(フェニルエチニル)フェニル]ベンゾイル、4-[4-(フェニルエチニル)フェノキ シ]ベンゾイル、4-[4-（ヘキシニル）フェニル]ベンゾイル、4-[4-（スチリル） フェノキシ]ベンゾイル、4-[4-4-メチルピペリジノ)エトキシ]フェニルエチニル ]フェニル]ベンゾイルなどが含まれる。 Ｒ₄が−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅であるアシル基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸 およびリン酸のような無機酸または有機酸、およびスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオ ロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ酸、琥珀酸、 マロン酸などのような有機酸を用いてピペリジンおよびピペラジン複素環基の塩 基性アミノ基の酸付加塩を形成することができよう。 さらに、下記表１に、式Ｉの環状ペプチド上にみられるアシル基、Ｒ₂の例を 示す。 好ましいアシル基、Ｒ₂には、式： [式中、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または結合であり 、 Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換ア ルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシク ロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフ チル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニルであるか 、 Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アル キル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基、または アミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケ ニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、トリフルオロメチル、フ ェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであるか、 Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アル キル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換さ れたフェニル、またはハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアル キル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニ ル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホルム アミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ であるか、 Ｄ）Ｒ₄は、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｒ−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２、３ま たは４であり、 Ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、 Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたは Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、 Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ¹−Ｒ₆[ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり 、 Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリ シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、 チエニル、インダニル、フルオレニル、または式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅ （ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同意義である）で示される基、またはＣ₁− Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、またはハロ（ Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）で置換されたフェニルであるか、または Ｒ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−[Ｏ−(ＣＨ₂)_n]_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル） （ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で置換されたフェニルである ]であるか、または Ｆ）Ｒ₄は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまた はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ_{1 2} アルコキシである] で示される基またはその医薬的に許容される塩が含まれる。 式： [式中、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−または結合である] で示されるアシル基、Ｒ₂、またはその医薬的に許容される塩がより好ましい。 下記表２に、式Ｉの環状ペプチド上の好ましいアシル基、Ｒ₂の一覧を示す。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ’Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、 Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4がそれぞれヒドロキシである、式Ｉのそれら化合物 またはその医薬的に許容される塩である。 これら化合物のうちでより好ましいのは、Ｒ^x1およびＲ^x2が水素である、式Ｉ のそれら化合物またはその医薬的に許容される塩である。 式Ｉの化合物は以下の反応式Ｉに従って製造することができよう： 反応式Ｉ 1 [式中、Ｒnatは天然の環状ペプチド側鎖であり、 Ｒはヒドロキシであり、 Ｒｂはヒドロキシ保護基であり、 Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4、Ｒ、Ｒ₀、および Ｒ₂は前記と同意義である]。 上記反応式Ｉは、順に反応Ａ−Ｃ（またはＡ−Ｃ'''）を実施することにより 完結する。反応が完結したら、当該分野でよく知られた手順により中間体化合物 を単離してよく、例えば、該化合物を結晶化し、次いで濾過して回収するか、ま たは反応溶媒を、抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してよい。所望 により、該反応式の次の段階を実施する前に、結晶化またはシリカゲル、アルミ ナなどのような固体支持体によるクロマトグラフィーといった通常の技術により 、さらに中間体化合物を精製してよい。 反応ＩＡにおいて、式（ＩＡ）の天然の環状ペプチドを当該分野で知られた手 順を用いて脱アシル化し、式（ＩＢ）のアミノ核を得る。この反応は、典型的に は、天然の環状ペプチドをデアシラーゼ酵素にさらすことによる酵素的アシル化 を用いて実施される。デアシラーゼ酵素は微生物Actinop1anes utahensisから得 てよく、実質的に、米国特許第4,293,482号および第4,304,716号（この内容は本 明細書の一部を構成する）に記載しているごとく使用してよい。デアシラーゼ酵 素は、Pseudomonas種からも得ることができよう。脱アシル化はActinop1anes ut ahensisまたはPseudomonasの全細胞またはその粗もしくは精製酵素を用いるか、 または該酵素の固定化形を用いて達成することができよう（欧州特許出願第0460 882号（1991年12月11日）参照）。出発物質として用いてよい天然の環状ペプチ ドの例には、アクレアシン（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジン Ｂ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分岐Ｃ₁₅側鎖）、L-671,329（Ｃ_{1 6} 分岐側鎖）、S31794/F1（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジン（Ｃ₁₅分 岐側鎖）、FR901379（パルミトイル側鎖）などが含まれる。好ましい天然の環状 ペプチドはエチノカンジンＢ（式（ＩＡ）（ここで、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ''' はそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^y1、 Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4はそれぞれヒドロキシであり、Ｒはヒドロキシであり、Ｒ₂は リノレオイルである）である。 次に、反応ＩＢにおいて、生じるアミノ核を当該分野で知られた手順を用いて 再アシル化し、Ｒ₂が前記と同意義のアシル基である式Ｉの化合物を得る。 例えば、該アミノ核を、好ましくはトリエチルアミンのような第3級アミンの ような酸スカベンジャーの存在下で、適切な置換アシルハライドと反応させるこ とによりアシル化することができる。典型的には該反応は約-20℃から約25℃の 温度で行われる。この反応のための典型的な溶媒には、ジオキサンまたはジメチ ルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒が含まれる。溶媒の選択は、使用 する溶媒が進行中の反応に不活性であり、該反応体が所望の反応を生じるために 十分可溶化されている限り決定的ではない。 アミノ核は、カップリング剤の存在下で、適切な置換カルボン酸と反応させる ことによりアシル化されてもよい。典型的なカップリング剤には、ジシクロヘキ シルカルボジイミド（DCC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ビス（2-オキソ -3-オキザリジニル）ホスフィニッククロリド(BOP-C1)、N-エトキシカルボニル- 2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などが含ま れる。 さらに、該アミノ核は式：R₂-COOHのカルボン酸、およびp-ニトロフェ ニル、2,4,5-トリクロロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT ・H₂O）、ペンタフルオロフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミドなどのエス テルのようなカルボン酸（RCOOH）活性化エステルを用いてアシル化させること ができよう。好ましいアシル化部分は2,4,5-トリクロロフェニルエステルおよび HOBTエステルのようなカルボン酸R₂-COOHの活性化エステルである。典型的には 、該反応は、非プロトン性溶媒中で約０℃〜約30℃の温度で１〜６５時間行われ る。該反応は、約１５℃〜約３０℃の温度で行う場合は、一般的に約２４時間〜 ４８時間後に完結する。本反応のための典型的な溶媒は、テトラヒドロフランお よびジメチルホルムアミド、またはそのような溶媒の混合物である。一般的には 、該アミノ核は活性化エステルに対して等モル比でかまたは該アミノ核のわずか に過 剰量で用いられる。 反応ＩＣでは、式（ＩＣ）の化合物を適切に置換されたアルキルまたはフェニ ルホスフェートと反応させてリン酸化することによりＲ₀がＰ（Ｏ）₂ＯＨ−Ｒ₁ （ここでＲ₁はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはフェノキシである）である式Ｉの化合 物を得るか、または適切な置換アルキルまたはフェニルホスホン酸と反応させる ことによりＲ₀が−Ｐ（Ｏ）₂ＯＨ−Ｒ₁ (ここで、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、適切 に置換されたフェニルまたはベンジル部分である）である式Ｉの化合物を得る。 該反応は、リチウムトリメチル−シラノレート(LiOTMS)、リチウムビス（トリメ チルシリル）アミド（LHMDS）、ピリジンなどのような塩基の存在下で行われる 。典型的には、該反応はテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのよう な非プロトン性溶媒中で約−３０℃〜約０℃の温度で１時間まで行われる。一般 的には、該反応はこれらの条件下で行うときは約１５分間で完結する。一般的に は、ホスフェートおよびホスホネート反応体は、等モルまたはわずかに過剰の塩 基の存在下で、アミノ核に対して等モル比〜約１モル過剰で用いられる。典型的 には、非保護アミナルヒドロキシ基（Ｒ^x1およびＲ^x2）によるアミノ核のリン酸 化は、約−３０℃〜約−１５℃の温度で行われる。 あるいはまた、反応ＩＣ’では、Ｒ^x1および／またはＲ^x2がヒドロキシである 式（ＩＣ）のアシル化核は、所望により当該分野で知られた手順を用いてヒドロ キシ保護基で保護されてよい。例えば、典型的には該反応は、相互に不活性な溶 媒中、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１〜５時間、触媒の存在下で、式（Ｉ Ｃ）の化合物を適切なヒドロキシ保護基と結合させることにより行われる。一般 的には、該ヒドロキシ保護基は、式（ＩＣ）の化合物に対して約等モル比〜約１ ００モル過剰の範囲の量で、好ましくは大モル過剰で用いられる。適切な触媒に は、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（CSA）、塩酸、硫酸、トリ フルオロ酢酸などのような強酸が含まれる。本反応に用いるのに適した典型的な 溶媒には、ジオキサンのようなあらゆる有機溶媒が含まれる。溶媒の選択は、用 いる溶媒が進行する反応に対して不活性であり、該反応体が所望の反応を生じる ために十分可溶化されている限りにおいて決定的ではない。好ましくは、該反応 は約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で約２〜４時間行われる。式(ＩＣ)のジデオ キシ化合物、すなわちＲ^x1およびＲ^x2が水素である式(ＩＣ)の化合物は保護する 必要がない。 反応ＩＣ”は上記反応ＩＣにおいて記載したごとく実施される。 反応ＩＣ'''では、上記反応ＩＣ’においてアミナルヒドロキシ部分を保護す るのに使用したヒドロキシ保護基を当該分野で知られた手順に従って除去し、式 Ｉの所望の化合物を得る。例えば、塩化メチレンのような相互に不活性な有機溶 媒中、ルイス酸と反応させることにより該保護基を除去することができる。ルイ ス酸の例には、トリメチルシリルブロミド、ホウ素トリフルオリドエテレートな どが含まれる。典型的には、該反応は約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２ ０℃〜約３０℃の温度で行われる。好ましいルイス酸はホウ素トリフルオリドエ テレートである。 本発明の化合物を製造するのに用いる環状ペプチドは、既知の微生物の発酵に より製造することができよう。例えば、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであり 、Ｒ^x1およびＲ^x2がヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がヒドロキシで あり、Ｒがヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド（A-30912Aに対応する環 状核）はAbbottら、米国特許第4,293,482号（この内容は本明細書の一部を構成 する）に記載の手順を用いて製造することができよう。Ｒ’、Ｒ”およびＲ''' がメチルであり、Ｒ^x1がヒドロキシであり、Ｒ^x2が水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3 、Ｒ^y4がヒドロキシであり、Ｒがヒドロキシである式（ＩＢ）の環状ペプチド （A-30912Bに対応する環状核）は、Abbottら、米国特許第4,299,763号（この内 容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造することができよう 。Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであり、Ｒ^x1および^Rx2が水素であり、Ｒ^y1、 Ｒ^y3、Ｒ^y4がヒドロキシであり、Ｒ^y2が水素であり、Ｒがヒドロキシである式（ ＩＢ）の環状ペプチド（A-30912Dに対応する環状核）はAbbottら、米国特許第4, 299,762号（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造 することができよう。アクレアシンは、Mizunoら、米国特許第3,978,210号（こ の内容は本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造することができ よう。 Ｒ’が−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ”がメチルであり、Ｒ'''が水素であり 、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y3、Ｒ^y4がヒドロキシであり、Ｒがヒドロキシである式 （ＩＢ）の環状ペプチドはShieh-Shungら、米国特許第5,198,421号（この内容は 本明細書の一部を構成する）に記載の手順を用いて製造した環状ペプチドを脱ア シル化することにより製造することができよう。 式Ｉのジデオキシ化合物はベンジリックおよびアミナルヒドロキシ基（それぞ れ、Ｒ^x2およびＲ^x1）を除去することにより製造される。ヒドロキシ基は、適切 な溶媒中、−５℃〜７０℃の温度で、式Ｉ（ここで、Ｒ₂は水素またはアシルで ある）の非ジデオキシ化合物を強酸および還元剤にさらすことにより除去してよ い。典型的な強酸には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、またはホウ素トリ フルオリドエテレートが含まれる。好ましい強酸はトリフルオロ酢酸である。典 型的な還元剤には、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはトリエチルシランが含 まれる。好ましい還元剤はトリエチルシランである。適切な溶媒は、塩化メチレ ン、クロロホルム、または酢酸、好ましくは塩化メチレンである。強酸は２〜６ ０mol／mol基質の量で存在すべきであり、還元剤は２〜６０mol／mol基質の量で 存在すべきである。この工程は、アミナルおよびベンジリックヒドロキシ基の選 択的除去をもたらす。 Ｒ₂−ＣＯＯＨ前駆体酸は、式：Ｒ₂−ＣＮのニトリルまたは式：Ｒ₂−ＣＯＯ （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）のエステルを加水分解することによって製造される。該ニ トリルおよびエステルの中間体は当該分野で知られた手順を用いて製造すること ができよう。 例えば、Ｒ₂がアルコキシアリール部分である該ニトリルおよびエステル中間 体は、下記の手順Ａまたは手順Ｂを用いて製造することができよう。 手順Ａ アルキルブロミド、アイオダイドまたはp-トルエンスルホネート１当量を、ア セトニトリル200〜300mL中のカリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのよう な塩基１当量およびヒドロキシアリール化合物１当量を含む混合物に加える。得 られる反応混合物を約６時間還流し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得る。こ の残留物をジエチルエーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶解す る。得られる層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥し て所望のアルコキシアリール生成物を得る。 手順Ｂ ジエチルアゾジカルボキシレート１当量を、テトラヒドロフラン200〜300mL中 の、ヒドロキシアリール化合物１当量、アルキルアルコール１当量、およびトリ フェニルホスフィン１当量の混合物に室温で１０分間かけて滴加する。約１７時 間後、溶媒を減圧下で除去して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルに 溶解し、得られる混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得、次いでこれをジエチルエーテル／ペ ンタン混合物から結晶化するか、または該生成物が第３級アミンを含む場合はそ の塩酸塩を形成させ、メタノール／酢酸エチル混合物から結晶化する。 Ｒ₂がアルキニルまたはアルケニルアリール部分である該ニトリルおよびエス テル中間体は下記手順Ｃを用いて製造することができよう。 手順Ｃ トリエチルアミン２当量、パラジウムジクロリド0.05当量、トリフェニルホス フィン0.1当量、ヨウ化第１銅0.025当量、およびアルキン１当量またはアルケン ２当量を含む混合物を、窒素下で、アセトニトリル（600mL／0.1molアリール反 応体）中のアリールブロミド、アイオダイド、またはトリフルオロメタンスルホ ネート１当量に加える。得られる混合物を約１７時間還流し、次いで溶媒を減圧 下で除去して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテル300mL中で撹拌し、 次いで濾過して得られる固形物を除去する。濾過物を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで乾燥して所望の生成物を得る。 Ｒ₂がテルフェニル部分であるエステル中間体は下記手順Ｄを用いて製造する ことができよう。 手順Ｄ １．ホウ酸反応体の形成 ブチルリチウム(1.2当量)を、テトラヒドロフラン中の冷（-78℃）アリール ハライド１当量に加える。約１５分間後、ホウ酸トリイソプロピル２当量を加え る。約１０分間後、反応混合物を室温に温め、次に水を加え、次いで１Ｎ塩酸溶 液を加えて反応を止める。得られる層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、固形 物を得る。この固形物を濾過して回収し、次いでヘキサンで洗浄して純粋なホウ 酸生成物を得る。 ２．テルフェニルエステルの形成 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.03当量)を、窒素−清浄 トルエン中のアリールホウ酸１当量、炭酸カリウム1.5当量、およびメチル4-ヨ ードベンゾエート（またはヨードベンゾエートのトリクロロフェニルエステル） １当量を含む混合物に加える。得られる反応混合物を約７時間還流し、次いでデ カントして炭酸カリウムを除去し、減圧下で乾燥して残留物を得る。この残留物 をアセトニトリル中でトリチュレートし、次いで濾過して所望の固形生成物を得 る。 上記アリールニトリルおよびエステルを、下記手順Ｅまたは手順Ｆを用いる加 水分解により対応するカルボン酸に変換してよい。 手順Ｅ アリールニトリルをエタノールおよび過剰の５０％水酸化ナトリウム溶液に溶 解し、約２時間還流した。得られる反応混合物に、固形物が沈殿するまで水を加 える。この固形物を濾過して回収してジオキサン／６Ｎ塩酸混合物に加え、得ら れる混合物を約１７時間還流する。反応が実質的に完結したら、カルボン酸生成 物を水を加えて結晶化し、次いで濾過して回収し、減圧下で乾燥する。 手順Ｆ 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液をメタノール中のアリールエステルに加え、 得られる溶液を約５時間還流し、次いで過剰の塩酸を加えて酸化する。得られる 反応混合物に固形物（カルボン酸）が沈殿するまで水を加える。カルボン酸を濾 過して回収し、減圧下で乾燥する。 該カルボン酸は、下記手順Ｇを用いて対応する2,4,5-トリクロロフェニルエス テルに変換することができよう。次に、これら活性化エステルを用い、上記反応 式ＩＣに記載のごとく該アミノ核をアシル化する。 手順Ｇ 塩化メチレン中のアリールカルボン酸１当量、2,4,5-トリクロロフェノール１ 当量、およびN,N'-ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)１当量を含む混合物を 約１７時間撹拌し、次いで濾過する。濾過物を濃縮して残留物を得る。この残留 物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、結晶化が始まるまでペンタンを加える 。結晶生成物を濾過して回収し、減圧下で乾燥する。 以下の製造例および実施例で、さらに本発明の化合物の合成法について記述す る。用語融点、プトロン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、赤外線スペク トル、紫外線スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄 層クロマトグラフィーは、それぞれ「m.p.」、「NMR」、「IR」、「UV」、「分 析」、「HPLC」、および「TLC」と略す。さらに、IRスペクトルについて列挙し た吸収最大値は目的とするもののみであり、観察されたすべての最大値ではない 。 NMRスペクトルと共に以下の略語を用いる：「ｓ」は一重項であり、「ｄ」は 二重項であり、「ｄｄ」は二重項の二重項であり、「ｔ」は三重項であり、「ｑ 」は四重項であり、「ｍ」は多重項であり、「ｄｍ」は多重項の二重項であり、 「ｂｒ．ｓ」、「ｂｒ．d」および「ｂｒ．ｍ」はそれぞれ広幅一重項、二重項 、三重項、および多重項である。「Ｊ」はカップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で 示す。特記しない限り、NMRデータは被験化合物の遊離塩基に関するものである 。 核磁気共鳴スペクトルはGeneral Electric QE-300 300 MHz装置から得られた 。化学シフトはデルタ（δ）値（部分／テトラメチルシランから1/100万低磁場 側）で示す。 製造例１ Ｒ₂がアルコキシアリール部分である以下のニトリルおよびエステル中間体は 、上記手順Ａに実質的に従って製造される。 製造例２ Ｒ₂がアルコキシアリール部分である以下のニトリルおよびエステル中間体は 、上記手順Ｂに実質的に従って製造される。 製造例３ Ｒ₂がアルキニルまたはアルケニルアリール部分である以下のエステル中間体 は、上記手順Ｃに実質的に従って製造される。 製造例４ Ｒ₂がテルフェニル部分である以下のエステル中間体は、上記手順Ｄに実質的 に従って製造される。 製造例５ 以下の活性化エステル中間体は、上記手順Ｇに実質的に従って製造される。 実施例１ 環状ペプチド核のＮ−アシル化 下記表３に列挙したＮ−アシル環状ペプチド誘導体は、ジメチルホルムアミド 25〜50mL中に、エチノカンジンＢ（A-30912A）核（Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''はそ れぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2 、Ｒ^y3およびＲ^y4はそれぞれヒドロキシであり、Ｒはヒドロキシである式ＩＢの 化合物）および製造例６に記載の活性化エステル（2,4,5-トリクロロフェノール エステル）中間体を溶解することにより製造した。得られる反応混合物を室温で 約１７〜６５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して残留物を得た。この残 留物をエーテル中でスラリーとし、濾過して回収し、塩化メチレンで洗浄し、次 いでメタノールまたは１：１（v/v）アセトニトリル／水混合物に溶解した。得 られる溶液を逆相HPLC（C18；0.5％１塩基リン酸アンモニウム(w/v)を含む20〜4 0％水性アセトニトリルの溶離剤；20mL／min.；230 nm）にかける。反応してい ないA30912A核を除去した後、所望の生成物を、水性アセトニトリルの溶離剤を 用いてカラムから溶出する。所望の生成物を含む分画を混合し、次いで減圧下で 濃縮し、凍結乾燥して所望のアシル化核を得る。生成物を逆相HPLC（C18；0.5％ １塩基リン酸アンモニウム(w/v)を含む40％水性アセトニトリル；2mL/min.；230 nm）またはMS（FAB）を用いて分析することができよう。 例えば、下記表３IIに示す化合物は、ジメチルホルムアミド8.5L中のA30912A 核348.1ｇ（60.2 mmol）、[[（4"-ペンチルオキシ）-1,1':4',1"-テルフェニル] -4-カルボン酸の2,4,5-トリクロロフェノールエステル26.0ｇ（48.2 mmol）を用 い、本手順に実質的に従って製造された。得られる反応混合物を約48時間反応さ せ、次いで減圧下で濃縮し、HPLCを用いて精製し、化合物3II 18ｇを得た。 MS(FAB)：1140.5103（Ｍ⁺¹）。 化合物A-PP（下記表３に示す）は実質的に上記のごとく製造された。 実施例２ ジデオキシシロフンジン 塩化メチレン100 mL中のシロフンジン10.00ｇ（9.71 mmol）の懸濁液に、塩化 メチレン50 mL中のトリエチルシラン96 mL（602 mmol）の溶液を加えた。次に、 塩化メチレン50 mL中のトリフルオロ酢酸46.4 mL（602 mmol）の溶液を、15分間 かけて徐々に加えた。得られる溶液を室温で約２時間撹拌し、次いで減圧下で濃 縮して残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次い で、逆相HPLC（C18；水中の10〜20％アセトニトリルの勾配溶離剤（v/v）；500 psi）を用いて精製した。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮し、 次いでp-ジオキサンから凍結乾燥して、所望の標記化合物を得た。 収率：6.66 ｇ（68.7％）。 C₄₉H₇₂N₇O₁₅のMS（FAB）： 理論値： 998.5086、 実測値： 998.512。 UV： λ（EtOH）nm（ε） 202.60（61012）、256.20(18569)。 実施例３ Ｒ’、Ｒ”およびＲ''’がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ_x2がそれぞれヒ ドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒがヒ ドロキシであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基であるジデオキシ化合物の製造法 塩化メチレン250 mL中の、表3IIの化合物５ｇ（4.4 mmol）およびトリフルオ ロ酢酸17 mLの混合物に、トリエチルシラン35 mLを加えた。反応が実質的に完結 したとき（HPLC（C18；55％アセトニトリルの溶離剤；2 mL/min.；280 nm；Ｒ_T （出発物質）＝4.19 min.；Ｒ_T（生成物）＝6.40 min.）によって示される）、 反応混合物を減圧下で濃縮して固形物を得た。この固形物を50％水性アセトン10 0 mL中でスラリーとし、次いで混合物のｐＨを約ｐＨ７に調整することによって 溶解した。得られる溶液を大容量の水（約１Ｌ）中に注ぎ入れ、白色固形の沈殿 物を得た。この固形物を、焼結ガラス漏斗を通す濾過により単離し、ジエチルエ ーテルで洗浄し、次いで55℃、減圧下で乾燥し、標記化合物3.718ｇを得た。該 漏斗をメタノールで洗浄して残留する固形物を回収し、これを減圧下で乾燥して さらに標記化合物0.154ｇを得た。 収量： 3.872ｇ（79％） MS(FAB)： m/e 1108.7 （Ｍ） HPLC： (55％アセトニトリルの溶離剤；２ mL／min．；280nm)： Ｒ_T＝6.43 min. 実施例４ ジデオキシ環状ヘキサペプチドの製造 以下のジデオキシ化合物を、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がメチルであり、Ｒ^x1お よびＲ^x2がヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、およびＲ^y4がヒドロキシであ り、Ｒがヒドロキシであり、Ｒ₂が示したトリエチルシラン（TES）およびトリフ ルオロ酢酸(TFA)である式ＩＣの化合物の表示量を用い、実施例３に記載の手順 に実質的に従って製造した。 実施例５ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれヒ ドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀が エチルホスホネートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．保護 室温にてジオキサン50 mL中の表3IIの化合物2.00ｇ（1.75 mmol）の溶液に、 ２-(トリメチルシリル)エタノール25mL（175 mmol）およびp-トルエンスルホン 酸（15 molパーセント）を加えた。得られる反応混合物を約３時間室温で反応さ せた。反応が実質的に完結したら（HPLCで示される）、反応を固形の重炭酸ナト リウムで止め、濾過した。所望の標記化合物を逆相HPLC（50％アセトニトリル／ 50％水；50 mL/min.；280 nm）を用いて濾過物から単離した。 収量： 807 mg。 Ｂ．エチルホスホネート誘導体の形成 テトラヒドロフラン10mL中の実施例５Ａの標記化合物234.1mg（0.191 mmol） の冷（０℃）溶液に、ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ LHMDS）の1.0Ｍ溶液0.21mL（0.210 mmol）を滴加した。得られる混合物を約２０ 分間撹拌し、次いでエチルホスホニックジクロリド24.5μL（0.223 mmol）を滴 加した。反応混合物を約30分間撹拌し、水１mLで反応を止め、次いで減圧下で濃 縮して白色固形物を得た。 収量：42mg。 HPLC (50％アセトニトリル／50％水；50 mL/min.；280 nm) Ｒ_T＝1.37。 Ｃ．脱保護 塩化メチレン20mL中の実施例５Ｂの標記化合物40.0mg（0.028 mmol）の混合物 に、ホウ素トリフルオリドエテレート35μL（0.28 mmol）を滴加した。得られる 反応混合物を約30分間反応させ、次いで水１mLで反応を止め、白色沈殿物を形成 させた。反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで濾過して淡 黄色固形物を得た。 収量：12mg MS(FAB)：1238.6 (M+Li)。 実施例６ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ ヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀ がメチルホスホネートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．メチルホスホネート誘導体の形成 実施例５Ａの標記化合物271.1mg（0.221 mmol）、ヘキサン中のLHMDSの1.0Ｍ 溶液0.24mL（0.24 mmol）およびテトラヒドロフラン10mL中のメチルホスホニッ クジクロリド35.3mg（0.266 mmol）を用い、上記実施例５Ｂに記載の手順に実質 的に従って副題の化合物を製造し、粗物質40mgを得、これをさらに精製すること なく用いた。 Ｂ．脱保護 実施例６Ａで単離した化合物およびホウ素トリフルオリドエテレート35μL（0 .28 mmol）を用い、実施例５Ｃに記載の手順に実質的に従って標記化合物を製造 し、白色／灰色固形物を得た。 MS(FAB)：1200.5（M-H₂O）。 実施例７ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ ヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀ がフェニルホスホネートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製 造 Ａ．フェニルホスホネート誘導体の形成 実施例５Ａの標記化合物359.6mg（0.294 mmol）、ヘキサン中のLHMDSの1.0Ｍ 溶液0.333mL（0.323 mmol）、およびフェニルホスホニックジクロリド50μLを用 い、上記実施例５Ｂに記載の手順に実質的に従って製造し、粗生成物52mgを得、 これをさらに精製することなく用いた。 Ｂ．脱保護 実施例６Ａで単離した化合物およびホウ素トリフルオリドエテレート361μLを 用い、実施例５Ｃに記載の手順に実質的に従って製造し、帯黄色固形物を得た。 収量：32mg MS(FAB)：1262.4（M-H₂O）。 実施例８ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ 水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀がイソ プロピルホスフェートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．イソプロピルクロロホスフェート 四塩化炭素５mL中のオキシ塩化リン1.55mL（16.6 mmol）の溶液に、窒素下で イソプロパノール1.28mL（16.6 mmol）を加え、温度を上昇させた。必要に応じ て氷浴を用い、20℃〜35℃の温度に維持した。反応混合物を、窒素下、室温で約 ７時間反応させた。得られる混合物を減圧下で濃縮して透明油状物を得た。 収量：1.9ｇ（65％）。 Ｂ．イソプロピルホスフェート誘導体の形成 テトラヒドロフラン10mLおよびリチウムトリメチルシラノレート(LiOTMS)54μ L（0.54 mmol）中の実施例３の標記化合物0.5ｇ（0.45 mmol）を含む冷(０℃)溶 液に、実施例８Ａの副題の化合物88mg（0.5 mmol）を加えた。得られる反応混合 物を約10分間撹拌した。混合物のｐＨが塩基性になるまで、反応混合物にさらに LiOTMSを加えた。反応が実質的に完結したら（HPLCによって示される）、反応を 水で止め、約１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して黄色固形物を得た。この固 形物をHPLC（45％アセトニトリル／45％水／10％トリフルオロ酢酸（１％水性溶 液）の溶離剤）を用いて精製し、白色固形物を得た。 収量：105mg MS(FAB)：1230.4（Ｍ⁺） 実施例９ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ 水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀がブチ ルホスフェートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．ブチルジクロロホスフェート オキシ塩化リン1.25mL（13.5 mmol）、四塩化炭素５mL中のブタノール１ｇ(13 .5 mmolを用い、実施例８Ａに記載の手順に実質的に従って所望の副題の化合物 を製造し、無色油状物を得た。 収量：2.3g(89％) Ｂ．ブチルホスフェート誘導体の形成 実施例３の標記化合物0.5ｇ（0.45 mmol）、LiOTMSおよび実施例９Ａの副題の 化合物95mg（0.50 mmol）を用い、実施例８Ｂに記載の手順に実質的に従って製 造し、黄色固形物を得た。この固形物を、逆相HPLC（45％アセトニトリル／45％ 水／10％（１％水性溶液）トリフルオロ酢酸→50％アセトニトリル／40％水／10 ％（１％水性溶液）トリフルオロ酢酸の勾配溶離剤）を用いて精製し、所望の化 合物126mgを得た。 MS(FAB)：1244.4（Ｍ⁺） 実施例１０ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ 水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀がメチ ルホスフェートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 テトラヒドロフラン５mL中のLiOTMS 0.5mL（0.5 mmol）および実施例３の標記 化合物500mg（0.45 mmol）およびの混合物に、メチルジクロロホスフェート0.07 5mL（0.75mmol）を加え、固形物質を溶解させた。反応をHPLC（70％アセトニト リルの溶離剤；２mL／min.；280 nm）でモニターし、反応混合物にさらにLiOTMS 0.7mLおよびメチルジクロロホスフェート0.02mLを加えた。反応が実質的に完結 したら（HPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む50％アセトニトリルの溶離剤；2mL ／min.；280nm）で示す）、所望の化合物をHPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む 40％アセトニトリルの溶離剤；90mL／min.；280nm）を用いて単離した。所望の 化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して標記化合物（HPLCにより純度81％ ）232mgを得た。この化合物をHPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む30％→35％→ 40 ％アセトニトリルの段階勾配溶離剤；90mL／min.；280nm）を用いて精製し、標 記化合物（純度94％）109mgを得た。 MS(FAB)：m/e 1202.6 （Ｍ⁺) 実施例１１ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ 水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀がヘキ シルホスホネートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 テトラヒドロフラン５mL中の実施例３の標記化合物１ｇ（0.902 mmol）の冷（ ０℃）混合物に、テトラヒドロフラン（1.35 mmol）中のLHMDSの１Ｍ溶液1.35mL を滴加した。得られる混合物を約30分間撹拌した後、ヘキシルジクロロホスフェ ート309μＬ（1.804 mmol）を加え、反応混合物を室温に温め、次いで水を加え た。得られる反応混合物を還元し、減圧下で乾燥し、所望の標記化合物を得た。 収量：102mg MS(FAB)： 理論値： 1262.5978 （Ｍ⁺Ｌｉ） 実測値： 1262.5979 （Ｍ⁺Ｌｉ）。 実施例１２ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ 水素であり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀がメチ ルホスホネートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 実施例３の標記化合物221.9mg（0.200 mmol）およびヘキサン中のLHMDSの１Ｍ 溶液0.240 mLおよびテトラヒドロフラン20mL中のメチルホスホニックジクロリド 35mg（0.26 mmol）を用い、実施例１１に記載の手順に実質的に従って標記化合 物を製造した。 収量：44mg MS(FAB)：1192.2 （Ｍ＋Ｌｉ） 実施例１３ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ ヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀ がメチルホスフェートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．メチルホスフェート誘導体の形成 窒素下にてテトラヒドロフラン５mL中のLiOTMS（塩化メチレンの１Ｍ溶液）0. 36 mL（0.36 mmol）および実施例５Ａの副題の化合物400 mg（0.32 mmol）の冷 （０℃）混合物に、メチルジクロロホスフェート0.04mL（0.4 mmol）を加えた。 反応が実質的に完結したら（HPLC（80％アセトニトリルの溶離剤；２mL/min.；2 80 nm）によって示される）、水酸化リチウムのいくつかの部分（aliquot）を混 合物に加えた。所望の化合物をHPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む60％アセト ニトリルの溶離剤；90mL／min.；280 nm）を用いて単離した。所望の化合物を含 む分画を混合し、減圧下で濃縮して副題の化合物129.8mgを得た。 収率：30％ HPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む65％アセトニトリルの溶離剤；２mL／min. ；280 nm）：Ｒ_T＝4.28 min. Ｂ．脱保護 塩化メチレン３mL中の実施例13Aの副題の化合物118mg（0.09 mmol）の冷（０ ℃）混合物に、ホウ素トリフルオロエテレート35μL（0.28 mmol）を加えた。得 られる反応混合物を約１０分間反応させ、次いで水数滴を加えて反応を止め、白 色沈殿物を形成させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。この残留 物をジエチルエーテル中でスラリーとし、次いで濾過して固形物を得、これを減 圧下で乾燥した。得られる生成物は、HPLC（１％トリフルオロ酢酸を含む50%ア セトニトリルの溶離剤；２mL／min.；280 nm；Ｒ_T＝3.92 min）を用いた測定に より純度92％であった。 収量：88mg（80%） MS(FAB)： 1216.4 (M-H₂O) 1256.3 (M+Na)。 実施例１４ Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、Ｒ^x1およびＲ^x2がそれぞれ ヒドロキシであり、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、Ｒ₀ がエチルホスフェートであり、Ｒ₂が表3IIに示したアシル基である化合物の製造 Ａ．エチルホスフェート誘導体の形成 窒素下にてテトラヒドロフラン５mL中のLiOTMS（塩化メチレンの１Ｍ溶液）0. 36mL（0.36 mmol）および実施例５Ａの副題の化合物400mg（0.32 mmol）の冷（ ０℃）混合物に、エチルジクロロホスフェート0.47 mL（0.4 mmol）を加えた。 反応が実質的に完結したら（HPLC（80％アセトニトリルの溶離剤；２mL／min.； 280 nm）で示す）、混合物に水約0.5mLを滴加した。所望の化合物をHPLC（0.1％ トリフルオロ酢酸を含む60％アセトニトリルの溶離剤；90mL／min.；280nm）を 用いて単離した。所望の化合物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮して残留物を 得た。この残留物をジエチルエーテル中でスラリーとし、次いで濾過して固形物 67.8mgを得た。この得られる生成物は、HPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む65 ％アセトニトリルの溶離剤；２mL／min.；280 nm；Ｒ_T＝5.99 min）を用いた測 定により純度71％であった。 Ｂ．脱保護 塩化メチレン中のホウ素トリフルオリドエテレート0.1mL（0.81 mmol）および 実施例14Ａの副題の化合物67.8mgを用い、実施例１３Ｂに記載の手順に実質的に 従って所望の標記化合物を製造した。得られる生成物は、HPLC（0.1％トリフル オロ酢酸を含む50%アセトニトリルの溶離剤；２mL／min.；280 nm；Ｒ_T＝5.85 m in.）を用いた測定により純度89％であった。 収量：51mg MS(FAB)：1230.3（M-H₂O）。 式Iの化合物は、既知のＮ−アシル環状ペプチド抗真菌化合物より改良された 特性を有する。例えば、本化合物では全身性抗真菌化合物の重要な特性である経 口生物利用能（バイオアベイラビリティー）が増大している。さらに、本化合物 は、既知の化合物に比べて抗真菌活性が増大し、水への溶解性が増大している。 式Ｉの化合物は、抗真菌および抗寄生虫活性を有する。例えば、式Ｉの化合物 は、C．albicans，C．parapsilosis，C．krusei、C．glabrata、またはC．tro picalis、C．lusitaniaeのようなCandida spp.、またはT．glabrataのようなTor ulopus spp.、A．fumigatusのようなAspergillus spp.、H．capsulatumのような Histoplasma spp.、C．neoformansのようなCryptococcus spp.、B．dermatitidi sのようなBlastomyces spp.、Fusarium spp.、Trichophyton spp.、Pseudallesc heria boydii、Coccidioides immitis、Sporothrix schenckiiなどを含む種々の 感染性真菌の増殖を阻害する。 被験化合物の抗真菌活性は、標準的寒天希釈試験またはディスク−拡散試験を 用いる化合物の最少阻止濃度(MIC)を得ることによりin vitroで測定される。次 に、該化合物をin vivoで（マウスで）試験し、全身性真菌感染を制御するため の被験化合物の有効量を決定する。 したがって、以下の化合物のC．albicansに対する抗真菌活性について試験し た。 さらに、全身性真菌感染（C．albicans）を制御するための下記化合物の有効 量をin vivo（マウス）で試験した。 本発明の化合物は、免疫抑制個体における日和見感染の主な原因となるある微 生物の増殖をも阻害（阻止）する。例えば、本発明の化合物は、エイズまたは他 の免疫障害（immunocompromised）患者におけるニューモシスチス肺炎（PCP）の 起因微生物であるPneumocytis cariniiの増殖を阻害する。式Ｉの化合物によっ て阻害される他の原生動物には、Plasmodium spp.、Leishmania spp.、Trypanos oma spp.、Cryptosporidium spp.、Isospora spp.、Cyclospora spp.、Trichomo nas spp.、Microsporidiosis spp.などが含まれる。 式Ｉの化合物はin vitroおよびin vivoで活性であり、全身性真菌感染または 真菌の皮膚感染と戦うのに有用である。したがって、本発明は式Ｉの化合物また はその医薬的に許容される塩を真菌と接触させることを含む真菌活性を阻害する 方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicansまたはAspergillus fumi gatis活性を阻害することが含まれる。さらに、本発明は式Ｉの化合物またはそ の医薬的に許容される塩の有効量を、そのような治療を要する宿主に投与するこ とを含む真菌感染の治療方法を提供する。好ましい方法にはCandida albicansま たはAspergillus fumigatis感染を治療することが含まれる。 抗真菌活性に関して、用語「有効量」は、真菌活性を阻害することができる本 発明の化合物の量を意味する。投与される用量は、その感染の性質および重症度 、宿主の年齢と一般健康状態、および抗真菌剤に対する宿主のトレランスといっ た因子に応じて変化するであろう。このように、特定の用量管理はそのような因 子に従って変化してよいし、単回用量／日または１日に複数用量で投与すること ができよう。典型的な１日用量（単回用量または分割用量）は、本発明の活性化 合物を約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重の投与量レベルが含まれよう。好ましい１ 日用量は一般的には、約0.1mg/kg〜約60mg/kg、理想的には約2.5mg/kg〜約40mg/ kgであろう。 本発明は本発明の抗真菌化合物を投与するのに有用な医薬製剤をも提供する。 したがって、本発明は１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、ま たは賦形剤および請求項１の化合物を含む違約製剤をも提供する。そのような製 剤中の活性成分は、製剤の0.1重量％〜99.9重量％、より一般的には約10重量％ 〜約30重量％を含む。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が 該製剤の他の成分と融和性（compatible）であり、そのレシピエントに有害でな いことを意味する。 式Ｉの化合物は、例えば、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射を用いて非経口的 に、経鼻的または経口的手段により投与することができよう。これらの投与方法 に加えて、式Ｉの化合物は皮膚感染に対して局所的に適用することができよう。 非経口的投与用の該製剤には、式Ｉの化合物、および脱イオン水、生理学的食 塩水、５％デキストロース、および他の通常用いられる希釈剤のような生理学的 に許容される希釈剤が含まれる。該製剤はポリエチレングリコールやポリプロピ レングリコールのような可溶化剤または他の知られた可溶化剤を含んでいてよい 。そのような製剤は、乾燥粉末または凍結乾燥粉末形中に抗真菌剤と賦形剤を含 む無菌バイアルとすることができよう。使用する前に、生理学的に許容される希 釈剤を加え、この溶液を患者に投与するためにシリンジにより回収する。 本医薬製剤は既知の、既に利用可能な成分を用い、既知の手順によって製造さ れる。本発明の組成物の製造において、一般的に活性成分を担体と混合するか、 担体で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であっ てよい担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、該担体は活性成分 のビークル、賦形剤もしくは媒質として作用する固体、半固体または液体物質で あってよい。このように、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、 サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シ ロップ剤、エアロゾル剤（固体としてかまたは液体媒質中の）、例えば10重量％ までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、注射可能な 無菌溶液、無菌包装粉末などの形とすることができる。 経口投与用には、該抗真菌化合物をゼラチンカプセル中に充填するかまたは錠 剤に形成する。そのような錠剤は、式Ｉの特定の抗真菌化合物および１回服用量 に適したサイズの錠剤を製造するのに適した結合剤、分散剤もしくは他の適切な 賦形剤をも含むことができよう。小児科または老人病用には、抗真菌化合物を、 味付の液体懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョン剤に製剤することができよう。 好ましい経口用の処方は、リノール酸、クレモホール（cremophor）RH-60および 水、好ましくは容積比で８％リノール酸、５％クレモホール RH-60、87％無菌水 、ならびに約2.5〜約40mg/mL量の式Ｉの化合物である。 局所使用用には、抗真菌化合物を、皮膚表面に適用するために乾燥粉末を用い て製剤化するか、または可溶化水性液体または非水性液体、例えばアルコールも しくはグリコールを含む液体製剤に製剤化してよい。 以下の製剤例は単に例示であって、本発明の範囲の限定を何ら意図するもので はない。用語「活性成分」は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を 意味する。 製剤例１ 硬ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて製造する。 量（mg/カプセル） 活性成分 ２５０ デンプン、乾燥 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ ｍｇ 製剤例２ 錠剤を以下の成分を用いて製造する。 量（mg/カプセル） 活性成分 ２５０ セルロース、微晶質 ４００ 二酸化シリコン、発煙 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ ｍｇ 成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤を形成する。 製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。 重量 活性成分 ０．２５ メタノール ２５．７５ プロペラント２２ (クロロジフルオロメタン) ７４．００ 合計 １００．００ 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の部分に加え、-3 0℃に冷却し、充填装置に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ 、プロペラントの残りで希釈する。次に、バルブユニットを容器に装着する。 製剤例４ 各々活性成分60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分 ６０ｍｇ デンプン ４５ｍｇ 微晶質セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、完 全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られる粉末と混合し、 次いでこの混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのように作製した顆粒 を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次に、予めNo.60メッシュU. S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシ ウムおよびタルクを顆粒に加えて混合した後、打錠器で圧縮して各重量150mgの 錠剤を得る。 製剤例５ 各々活性成分80mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。 活性成分 ８０ｍｇ デンプン ５９ｍｇ 微晶質セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例６ 各々活性成分225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、予め必要最小限に熱して溶かし た飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、この混合物を表示容量２ｇの坐剤鋳 型に注ぎ入れ、冷却する。 製剤例７ 容量５mLあたり各々活性成分50mgを含む懸濁剤を以下のごとく製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５mLとする 活性成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストと形成させる。安息香酸溶 液、香味料および着色料を水の部分で希釈し、撹拌しながら加える。次に、十分 な水を加えて所要量とする。 製剤例８ 静脈内用製剤を以下のごとく製造する。 活性成分 １００ｍｇ 等張生理食塩水 １０００ｍＬ 一般的に、上記成分の溶液は、対象に対して1mL／分の速度で静脈内投与され る。 さらに本発明は、Pneumocystis pneumoniaの発症を治療または予防する処置を 必要とする宿主に対し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量 を投与することを含むPneumocystis pneumoniaに感受性の宿主におけるPneumocy stis pneumoniaの発症を治療または予防する方法を提供する。式Ｉの化合物は、 微生物Pneumocystis cariniiによって生じる感染症の発症を防ぐために予防的に 用いるか、またはPneumocystis cariniiに感染している宿主を治療するのに用い ることができる。式Ｉの化合物は、例えば筋肉内、静脈内もしくは腹腔内注射を 用いて非経口的にか、経口的にか、または肺気道内に直接吸入することにより直 接投与することができよう。好ましい投与方法は式Ｉの化合物のエアロゾルスプ レー製剤の吸入である。 抗寄生虫活性に関して、用語「有効量」は、寄生虫活性を阻害することができ る本発明の化合物の量を意味する。式Ｉの化合物の有効量は、約3mg/kg患者体重 〜約100mg/kgである。投与量は、治療管理を通して１日単回用量または、例えば １日２、３もしくは４回の複数用量であってよい。個々の投与量、送達経路、投 与頻度、および治療期間は、感染の強さと程度、患者の年齢と一般健康状態、治 療に対する患者の反応、およびその薬剤に対する患者のトレランスがどの程度よ いかといった因子に応じて変化するであろう。エイズ患者におけるPneumocystis pneumonia感染はその感染の性質上非常に難治性であることが知られている。例 えば、重症の、進行性の感染症では、空気の通路の内腔表面は感染性物質で詰ま るようになり、肺組織中で広範囲に及ぶ寄生虫の成長が生じる。したがって進行 性の感染症の患者では長期間にわたりより高用量が必要となるであろう。反対に 、重度の感染ではなく、Pneumocystis pneumoniaに感受性の免疫不全患者では、 より低頻度の、より低い予防的用量で処置することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジャミソン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国46254インディアナ州 イ ンディアナポリス、イーグル・ポイント・ ドライブ・ノース6711番 アパートメント １シー (72)発明者 ロドリゲス，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国46260インディアナ州 イ ンディアナポリス、セイリング・コート 1825番 (72)発明者 ターナー，ウィリアム・ダブリュー・ジュ ニア アメリカ合衆国47401インディアナ州 ブ ルーミントン、サラトガ・ドライブ4000番 (72)発明者 バスデバン，ベンカトラガバン アメリカ合衆国46280インディアナ州 イ ンディアナポリス、サラトガ・サークル 1016番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、Ｒ’は水素、メチル、またはNH₂C(O)CH₂-であり、 Ｒ”およびＲ'''は独立してメチルまたは水素であり、 Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3およびＲ^y4は独立してヒドロキシまたは水素であ り、 Ｒ₀は式： で示される基であり、 Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、ｐ−ハロ−フェニル 、ｐ−ニトロフェニル、フェノキシ、ベンジル、ｐ−ハロ−ベンジル、またはｐ −ニトロ−ベンジルであり、 Ｉ）Ｒ₂は式： [式中、Ａ）Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはキノリルで あり、 Ｂ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ ル）（ここで、ｍおよびｎは独立して２、３、または４であり、ｐは０または１ である）であるか、 Ｃ）Ｒ₃は−Ｙ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）（ここで、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−である）であるか、 Ｄ）Ｒ₃は−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｇ（ここで、ｑは２、３、または４であり、Ｇ はＣ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキルである）であ るか、 II）Ｒ₂は式： [式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂＝ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −または結合であり、 Ａ）Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アル キニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、ナフチ ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、またはフェニルであるか 、 Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルキル）（ここでｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換さ れたフェニル、またはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂置換アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、 トリフルオロメチル、フェニル、または置換フェニルで置換されたフェニルであ るか、 Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルキル）（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換 されたフェニル、または、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロ アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アル キニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、ホ ルムアミド、またはＣ₂−Ｃ₁₂アルカノイルアミノで置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコ キシであるか、 Ｄ）Ｒ₄は−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅ [ここで、ｒは２、３または４であり、 ｗはピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、 Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジル、また はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルであるか、 Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ₁−Ｒ₆（ここで、Ｙ₁は−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり 、 Ｒ₆はＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₀ビシクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリ シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、 チエニル、インダニル、フルオレニル、またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくは式： −Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ｗおよびＲ₅は前記と同意義である） で示される基で置換されたフェニルであるか、または Ｒ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル )（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義である）で示される基で置換された フェニルである） であるか、または Ｆ）Ｒ₄は式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたは フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である） で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシであるか、 III）Ｒ₂は式： [式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシまたは式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−［Ｏ−（ＣＨ₂ ）_n］_p−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル)（ここで、ｍ、ｎおよびｐは前記と同意義で ある）で示される基である] で示される基であるか、 IV）Ｒ₂は式： [式中、ＹおよびＲ₆は前記と同意義であり、 Ｒ₉はフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシである] で示される基であるか、または Ｖ）Ｒ₂はＲ₄（ここでＲ₄は前記と同意義である）で置換されたナフトイルであ る] で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''がそれぞれメチルであり、 Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4がそれぞれヒドロキシであり、 Ｒ^x1およびＲ^x2が水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容 される塩。 ３．Ｒ₂が式： [式中、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−または結合であり、 Ａ）Ｒ₄は、水素、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂置換アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂ アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルコキシ、またはフェニルであるか、 Ｂ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で示される基 またはＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、 Ｃ）Ｒ₄は、式：−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で示される基 、またはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₄トリシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルコキシ、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、またはホルムアミドで置換 されたＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシで置換されたフェニルであるか、 Ｄ）Ｒ₄は、−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒは２または３であり、 Ｗはピペリジノであり、 Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルまたは Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルメチルである）であるか、 Ｅ）Ｒ₄は−Ｙ₁−Ｒ₆[ここで、Ｙ¹は−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₁₂アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、 ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）で置換されたフェニルであるか、 Ｒ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−Ｒ₅（ここで、ｒ、ＷおよびＲ₅は前記と同 意義である）で示される基で置換されたフェニルであるか、または Ｒ₆は式：−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で示される基で置換 されたフェニルである]であるか、または Ｆ）Ｒ₄は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₇（ここで、Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルコキシまた はフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）である）で示される基で置換されたＣ₁−Ｃ_{1 2} アルコキシである] で示される基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 ４．Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル、ｐ−クロロ− フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、またはｐ−ニトロ−フェニル、ベンジル、ｐ −クロロ−ベンジル、ｐ−ブロモ−ベンジル、またはｐ−ニトロ−ベンジルであ る請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 ５．Ｒ₁がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジルである 請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 ６．Ｚが結合であり、Ｒ₄がｎ−ペントキシで置換されたフェニルであり、Ｒ₁ がメチルである請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 ７．請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容さ れる塩と、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤 とを一緒に含む医薬製剤。 ８．医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合 物またはその医薬的に許容される塩。 ９．請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を、そのような哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における真菌感染 症を治療する方法。 １０．式ＩＣ： [式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''、Ｒ^x1、Ｒ^x2、Ｒ^y1、Ｒ^y2、Ｒ^y3、Ｒ^y4およびＲ₂は 請求項１の記載と同意義である] で示される化合物を、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルリン酸、フェニルリン酸、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルホスフェートまたはフェニルホスフェートと反応させ、次いで所 望によりその医薬的に許容される塩を形成することを含む請求項１〜６のいずれ かに記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。