UA72200C2 - Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA72200C2 UA72200C2 UA2000074030A UA200074030A UA72200C2 UA 72200 C2 UA72200 C2 UA 72200C2 UA 2000074030 A UA2000074030 A UA 2000074030A UA 200074030 A UA200074030 A UA 200074030A UA 72200 C2 UA72200 C2 UA 72200C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- radical
- hydrogen atom
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 claims description 8
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 8
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 claims 2
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 claims 2
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 claims 2
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 claims 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 1
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 108010052221 glucan synthase Proteins 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000043 immunodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1OC SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Об'єктом винаходу є сполуки формули (І), де або R1 і R2 = H, ОН, можливо заміщений алкіл, або NR1 разом із вуглецем, що несе NR1R2, утворює подвійний зв'язок і R2 означає XRa, де Х означає О, NH або N-алкіл і Ra означає Н, можливо заміщений алкіл; R = ланцюг, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів, один або декілька гетероциклів; Т = Н, СН3, CH2CONH2, , (CH2)2NH2; Y = Н, ОН, галоген; W = Н, ОН; Z = Н або СН3. Продукти мають протигрибкові властивості. (І)
Description
Даний винахід стосується нових похідних ехінокандинів, способу їх одержання і їх застосування в якості протигрибкових засобів.
Більш конкретно, об'єктом винаходу є сполука формули (1): ее Е ій щу тре не і ШИ вк У пе я ай ша КЗ о А Й Зв
ХЕ :
Коаене : щу :
В у всіх можливих ізомерних формах, а також у вигляді їх сумішей, в якій: або Кі і Ко, однакові або відмінні один від іншого, означають атом водню, гідроксил; лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, що можливо переривається атомом кисню, можливо заміщений атомом галогену, гідроксилом, радикалом а я
Ш-- де а і 06, однакові або відмінні один від іншого, означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а і Б можуть разом з атомом азоту утворювати гетероцикл, що можливо включає один або декілька додаткових гетероатомів; або Кі з ендоциклічним атомом вуглецю, несучим радикал, ж в утворює подвійний зв'язок і або Ко означає радикал ХЕ,
Де
Х означає атом кисню або радикал МН або М-алкіл, алкеніл або алкініл, що містить до 8 атомів вуглецю; і
Ва означає атом водню; лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома радикалами ОН,
СОН, СОгалк, радикалом, в--Нти й де а ії Б означають атом водню, алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а і р' можуть утворювати гетероцикл, який може включати один або декілька додаткових гетероатомів; іабо гетероциклом, що включає один або декілька гетероатомов; або Ег означає радикал
Ж є
М Її а
М, й е в якому а, е, їі д означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому ї і д, крім того, можуть означати ацильний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю; е і ї також можуть утворювати цикл, який може включати один або декілька гетероатомів;
Аз означає атом водню, метил або гідроксил;
Ви означає атом водню або гідроксил;
Е означає лінійний, розгалужений або циклічний ланцюг, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів, один або декілька гетероциклів; або лінійний, розгалужений або циклічний ацильний радикал, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів і/або один, або декілька гетероциклів;
Т означає атом водню, метил, радикал СН».СОМН»:, СНагС-М, радикал (СНг)2МНг або (СНг)»Малюх, причому Х означає атом галогену і алк означає алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю;
М означає атом водню, гідроксил або атом галогену, або радикал О5ОзН, або одну з солей цього радикала;
УМ означає атом водню або радикал ОН; 7 означає атом водню або метил; а також солі приєднання кислот сполук формули (1).
З солей приєднання кислот можна назвати солі, що утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна, бромоводнева, сірчана або фосфорна кислоти; або з органічними кислотами, такими як мурашина,
оцтова, трифтороцтова, пропіонова, бензойна, малеїнова, фумарова, бурштинова, винна, лимонна, щавлева, гліоксилова, аспарагінова кислоти, алкансульфокислоти, такі як метан- або етансульфокислоти, арилсульфокислоти, такі як бензол- або п-толуолсульфокислоти.
У визначенні заступників: - алкільний., алкенільний або алкінільний радикал являє собою переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, децил або додецил, вініл, аліл, етиніл, пропініл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; - галогеном є переважно фтор або хлор, або бром; - арильний радикал являє собою переважно феніл; - гетероциклічний радикал являє собою переважно піроліл, піролідиніл, піридил, піразиніл, піримідил, піперидиніл, піперазиніл, хинуклідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, індоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тріазоліл, тіазоліл, азетидиніл, азиридиніл.
В якості солі радикала 5ОзН можна назвати солі натрію, калію або солі амінів.
З переважних сполук відповідно до винаходу можна особливо назвати: сполуки формули (І), в яких Т означає атом водню; сполуки формули (І), в яких У означає атом водню; сполуки формули (І), в яких УМ означає атом водню; сполуки формули (І), в яких 2 означає метил; сполуки формули (І), в яких Кз означає метил; сполуки формули (І), в яких Ка означає гідроксил; сполуки формули (І), в яких К означає радикал: г й нн
Мити Муки ї Н
У рай
І
. о ії де Дитя я до гак Есе
У
Сінна є а 8 в
ТИХ ж тя шк ки: ря В и . г ою
Я до их ик ї
ЧК Ч 2 М. с пу ик, т р 7 мий Щ ШЕ одекя пики т Що .
ТАКИМ и і ту шини -й и В итктктьй н туту туту а а, у ту ут
З и лаг З 2 Бод 4 яК-й Ж-й - М рес Бе У зе - 0 Де ОЕНАЮН, бої ще іч, сндею чн и й МС, із а 2 ре о я- як злу Зк У всюічено ШО Мих ЇТУ ернжн
КИ и ит утво,
БИ и и ут утевюовь, і особливо такі, в яких Е означає ланцюг:
Ї
Ст тити Й
Неитний 1 ев, або такі, в яких Е означає ланцюг: о
ЦІ де - ї З їй Хосе н щу ше в'я - сполуки формули (І), в яких Кі разом із ендоциклічним атомом вуглецю, що несе радикал МК», утворить подвійний зв'язок, і особливо такі, в яких Е2 означає радикал
О(СНа)оМу », в якому п означає ціле число від, 1 до 8, і особливо такі, в яких п означає число 2, і 7 означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, і такі, в яких Е2 означає радикал пре
МЕ
Об'єктом, винаходу також є сполуки формули (І), в яких Е2 означає радикал (СНг)рмУу", в якому У" означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, і р означає ціле число, що змінюється від 1 до 8, і особливо сполуки, в яких р означає число 2.
Особливо об'єктом винаходу є сполуки, в яких Кі означає атом водню.
З переважних сполук відповідно до винаходу можна назвати продукти прикладів 8, 9, 11, 13 і 14.
Сполуки формули (І) володіють цінними протигрибковими властивостями; вони особливо активні стосовно
Сапаїда аїрісап5 і інших Сапаїда, таких як Сапаїда діабгаса, Кгизеї, ігорісаїі5, рзеийдоїгорісаїї5, рагарзіїовів і
АврегайШизв штідацшв, Аврегоїив Памив, Стуріососсив пеоїюгтапзв.
Сполуки формули (І) можуть бути використані в якості лікарських засобів як для людини, так і для тварини в боротьбі, зокрема, із стравоварильними, сечовими, піхвовими або шкірними кандидозами, криптококозами, наприклад, із нейроменінгеальними, легеневими або шкірними криптококозами, бронхіальним і легеневим аспергільозом і інвазивними іммунодепресійними аспергільозами.
Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути використані для профілактики мікотичних поразок у суб'єктів з уродженим або надбаним ослабленим імунітетом.
Сполуки відповідно до винаходу не обмежені застосуванням у фармацевтиці, їх також можна використовувати в якості фунгіцидів в інших областях, ніж фармацевтичні.
Отже, об'єктом винаходу є сполуки формули (І), а також їхні солі приєднання кислот, в якості протигрибкових сполук.
Об'єктом винаходу також є сполуки формули (І) в якості лікарських засобів.
Об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що включають в якості чинного початку принаймні одну сполуку формули (І) або одну з її солей приєднання фармацевтично прийнятних кислот.
Ці композиції можна вводити перорально, ректально, парентерально або локально шляхом місцевого нанесення на шкіру і слизуваті оболонки, але переважним шляхом введення є пероральний.
Вони можуть бути твердими або рідкими і знаходитися у фармацевтичних формах, звичайно використовуваних у медицині людини, як, наприклад, прості або дражовані таблетки, желатинові капсули, гранули, супозиторії, препарати для ін'єкцій, мазі, креми, гелі; їх одержують звичайними засобами. Чинний початок або чинні початки можуть бути включені туди ексципієнтами, звичайно використовуваними в цих фармацевтичних композиціях, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водяні або ні розчинники, жири тваринного або рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, різноманітні зволожувачі, диспергатори або емульгатори, консерванти.
Ці композиції також можуть знаходитися у формі порошку, призначеного для розчинення в момент вжитку у відповідному розчиннику, наприклад, у стерильній апірогенній воді.
Доза, що вводиться, змінюється в залежності відхворобливого стана, який потрібно лікувати, конкретного суб'єкта, шляху введення і конкретної сполуки. Вона може складати, наприклад, від 50мг до Зб0Омг на день при введенні перорально дорослому для продуктів прикладів 8, 9, 11, 13 і 14.
Об'єктом винаходу також є засіб одержання сполук формули (І), що полягає в тому, що сполуки формули (1: у. шок дян
Шлте се йонів
Ко в м х реч Гі і Кая и Ше:
КД ді віх
ЧЕ в якої ЕК, Кз, Ва, Т, УМ, У ії 7 мають вищевказані значення, піддають впливу аміну або похідного аміну, спроможного вводити радикал
Є
Кг в якому Кі і Ко»? мають вищевказані значення, і, при бажанні, впливу відновлювача, і/або агента функціоналізації аміну, і/або кислоти для утворення солі отриманого продукту, і/або агента для поділу різноманітних отриманих ізомерів, і в такий спосіб отримують цільову сполуку формули (1):
В зна їх шов Мн-я з о т я СН он но І 8 гу ; Й ! щу ри
Гу. віх в якої Кі, Р», Т, МУ, У, К і 7 мають вищевказані значення, у всіх її можливих ізомерних формах, а також у виді їхніх сумішей, і/або у формі солей із кислотами.
Використовувані в якості вихідних сполук у способі відповідно до винаходу сполуки формули (Ії) являють собою нові продукти і самі по собі є об'єктом даного винаходу; їхнє одержання, зазначене в експериментальній частині, може бути схематично подане в такий спосіб:
ІЮ) но дн ва - нк кі ва го і; Й о хх НМ рн во нн Шо
Гн ів; ї ох
Ше ра 4 й он ч- он
Ж но У
Мас (ОН забоєм ' п ня й 5) і а-щн-я о а т -й Н БІЙ
Ма я Но с-м (5; Я і
У -ї ; 8 сн - ОН...
А
І и г «ШО (Ю)
Можна використовувати ІБІ-«(СНз)з або будь-яку іншу кислоту Л'юїса.
В експериментальній частині приведений докладний приклад одержання сполуки формули (ІІ), і особливо нової хімічної сполуки 1-І4-оксо-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-ЇІ -орнітин1|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-
І-серин-ехіно-кандину В.
Сполука формули (ІМ), що відповідає вихідній сполуці препаративного прикладу 1, являє собою відомий продукт, описаний і заявлений у європейському патенті 438813.
Наступні приклади ілюструють винахід, проте, не обмежують його обсягу.
Об'єктом винаходу є також спосіб одержання, який полягає в тому, що сполуки формули (І):
но он ні ді щк с» т дно но дн ван -х о й ТЕТІ) , ї он но У. й - в якої різноманітні заступники мають вищевказані значення, піддають впливу агента, спроможного заміняти МН» на МНЕ, де ЕК має вищевказане значення, для одержання сполуки формули (ІМ): нор у. Я к мч От рн. ат «ту в - ! що с ко
Б Й ся в в якої різноманітні заступники мають вищевказані значення, що піддають впливу триметилсилілйодиду для одержання сполуки формули (ІІ).
Сполуки формули, (ІІІ), використовувані в якості вихідного продукту, являють собою нові сполуки і самі по собі є об'єктом даного винаходу. Приклад одержання сполуки формули (І) приводиться нижче в експериментальній частині.
Особливо об'єктом винаходу є «ядро» дезоксимулундокандину, сполука формули (ІІ), одержання якої вказується нижче в експериментальній частині.
Сполуки формули (ІМ), вказані вище, за винятком мулундокандину і дезоксимулундокандину, являють собою нові сполуки і самі по собі є об'єктом даного винаходу.
Особливо об'єктом винаходу є сполуки формули (ІМ), одержання яких вказується нижче в експериментальній частині.
Ці нижченаведені приклади ілюструють винахід, проте, не обмежують його обсягу.
Препаративний приклад 1 1-(м2-(12-Метил-1-оксотетрадецил)-4-оксо-І -орнітині|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І-серин- ехінокандин В
При перемішуванні за допомогою магнітної мішалки й в атмосфері азоту, у 25мл ацетонітрилу вводять 1г 1-(48,5Н8)-4,5-дигідрокси-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітині|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-1 - серин-ехінокандину В. Додають 455мкл триметилсилілиодиду. Нагрівають при температурі 5573. протягом 40хв. Гідролізують за допомогою 395-ого розчину тіосульфату натрію. Після перемішування протягом 1О0хвилин доводять до сухого стана при зниженому тиску й очищають шляхом хроматографії на діоксиді кремнію.
Одержують 62595 цільового продукту.
Тех: РчО,25 (елюент: СНагСІа-СНзОнН-НгО-86-13-1).
Приклад 1 1-(4-Аміно-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітині|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-серин- ехінокандин В-трифторацетат (ізомер В)
Вводять 50мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту в 2,5мл метанолу в присутності активованого силіпориту 4А. При температурі 20 добавляють 158мг ацетату амонію. Отриманий розчин нагрівають до температури 50"С і добавляють 5,5мг МавНзоМ. Перемішують протягом З годин 15хв.
Добавляють 1мл демінералізованої води і розчин концентрують до суху. Одержують 16бмг продукту, що очищають шляхом ВЕРХ (Сів), елююючи сумішшю СНзСМ-НгО-ТФУ (50-50-0,02). Одержують 17мг цільового продукту.
МН -975.
Приклад 2 1--4-Ч(2-Диметиламіноетиламіно-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-Іі - треонін|-5-І -серин-ехінокандин В-трифторацетат (ізомери А і В)
При температурі 207" 80мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту вводять у розчин, що містить їмл метанолу, 1б0мкл 2-диметиламіноетиламіну, Здмл 71М розчину хлороводню в метанолі, в присутності силіпориту 4А. Вводять З5мг цианоборгідриду натрію і перемішують протягом 20 годин при температурі 207С. Відфільтровують, промивають метанолом і концентрують до суху. Одержують 325мМг продукту, що очищають шляхом ВЕРХ (Сів) (елюент: СНзСМ-НгО-ТФУ-45-55-0,02, потім СНзСМ-НгО-ТфУ-42- 58-0,02). Одержують 8,1мг ізомера А цільового продукту і 9, 4мг ізомера В цільового продукту.
Мас-спектр: МН"-1046; ММа"-1068.
Приклад З 1-(4--(3-Амінопропіл)аміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин)|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-
І-серин-ехінокандин-В-трифторацетат (ізомери А и В)
При температурі 0С З0см3 1М розчину хлороводню в метанолі добавляють у розчин, що містить 200мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту, 2мл метанолу і З0Омкл діамінопропану. Перемішують протягом 15хвилин при температурі 0"С і добавляють 84мг 9595-ого цианоборгідриду натрію. Перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі і доводять до сухого стана при зниженому тиску. Отриманий залишок опрацьовують ацетонітрилом, відфільтровують у вакуумі і сушать при зниженому тиску. Одержують 312мг продукту, що очищають шляхом ВЕРХ (Сів) (елюент: СНзСН-НгО-ТФУ-45-55-0,02) і одержують 15мМг ізомера А и 10мг ізомера В.
Мас-спектр: МН"-1032.
Приклад 4 (2-Е)-1-І4-К4,5-Дигідро-1Н-імідазол-2-ил)гідразоно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-Ї -орнітин|-4-І4-(4- гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В-трифторацетат
Протягом двох годин при перемішуванні кип'ятять із зворотним холодильником З50мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту, 1Т2мл метанолу і 130мг 2-гідразино-2-імідазолінгідроброміду. Після випарювання до суху одержують 510мг продукту, що очищають шляхом хроматографії на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю СНзСіІ2--СНзОнН-НгО (86-13-1), потім за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (Сів), елююючи сумішшю ОНзОМ-НгО-ТФУ (55-45-0,02). У такий спосіб одержують 13Змг цільового продукту.
Мас-спектр: МН"-1056; ММа"-1078.
Приклад 5 (2)-1-(4-(2-Гідроксиетокси)іміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-Ї -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-Ї - треонін|-5-І -серин-ехінокандин В і відповідний ізомер Е.
Протягом 4 годин кип'ятять із зворотним холодильником суміш Збмг О-(2-гідроксиетил)гідроксиламіну, 5мл етанолу, 12мкл піридину, 4мкл чистої оцтової кислоти і 150мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту. Одержують 205мг продукту, що очищають шляхом хроматографії на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-вода (86-13-1). Виділяють 2 продукти з Кч-0,2 і 0,25 (ізомер 2 і ізомер Е).
Мас-спектр: МН"-1033; ММа"-1055.
Приклад 6 (Е)-1-І4-(Гідроксиїміно)-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин(|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-1 - серин-ехінокандин В і відповідний ізомер 7
Протягом 1 години при перемішуванні кип'ятять із зворотним холодильником суміш, що містить 200мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту, Змл етанолу, Збмг гідроксиламінгідрохлориду. Доводять до сухого стана й очищають шляхом ВЕРХ (Сів) (елюент: СНзСМ-НгО-60-40). Одержують 72мг ізомера 7 і бОомг ізомера Е.
Мас-спектр: МН"-989; ММа"-1011.
Приклад 7 1-(4-(Гідроксиаміно)-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І - серин-ехінокандин В-трифторацетат (ізомер А і ізомер В)
Протягом трьох годин перемішують 70мг суміші оксимів Е7, отриманої в попередньому прикладі, 1см3 трифтороцтової кислоти, 12мг 9595-ого цианоборгідриду натрію. Доводять до сухого стана при зниженому тиску. Очищають шляхом ВЕРХ (Сів). Одержують цільові продукти.
Мас-спектр: МН"-991; ММа"-1013.
Приклад 8 (2-1-(5)-М2-(12-Метил-1-оксотетрадецил)-4-||(З-піперидиніл)окси|іміно|-І -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-
І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В-гідрохлорид
Стадія А
Добавляють 146мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту і бОмкл оцтової кислоти в розчин, що містить 45мг фенілметилового ефіру В-3-(аміноокси)-1-піперидинкарбонової кислоти і 2мл метанолу.
Перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. Концентрують, очищають шляхом хроматографії на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-:-98-2. У такий спосіб одержують цільовий продукт.
Мас-спектр: МНА-1206; ММа:-1228.
Стадія В
Витримують в атмосфері водню і при інтенсивному перемішуванні протягом 5 годин суміш, що включає бімг отриманого на стадії А продукту, 20мг паладію-на-вугіллі Її їмл оцтової кислоти. Відфільтровують і концентрують. Одержують 65905 цільового продукту.
Мас-спектр: МН'-1072.
Приклад 9 1-4-((2-Аміноетил)аміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин1|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-Ї - серин-ехінокандин В-трифторацетат (ізомер А і ізомер В)
До розчину З00мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту в бмл метанолу при 375мкл етилендиаміну добавляють б3мл 1М розчину хлороводню в метанолі. Після перемішування протягом 15хвилин добавляють 126мг цианоборгідриду натрію (МавНзоМ). Реакційне середовище перемішують протягом 5 годин. Відфільтровують і доводять до сухого стана, причому продукти очищають шляхом ВЕРХ (Сів), елююючи сумішшю СНзСМ-НгО-ТФУ (40-60-0,02). У такий спосіб одержують цільові продукти.
Мас-спектр: МН'-1018; ММа"-1040.
Приклад 10 (Є)-1-І4-(2-Брометокси)іміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітині|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треоніні- 5-І -серин-ехінокандин В і відповідний ізомер 7.
Добавляють 402мг 2-брометоксиамінгідроброміду в розчин, що містить 71О0мг отриманого в препаративному прикладі 71 продукту і 28д8мл абсолютного етанолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 55хв. Концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт очищають шляхом флеш-хроматографії на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол (9-1). Одержують цільові продукти: ізомер А: Ке0,54; ізомер В: К-0,47.
Мас-спектр: МНА-1095; ММа-117
Приклад 11 (5)-1-І4-КАміноїмінометил)гідразоно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-їЇ -орнітині|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І - треонін|-5-І -серин-ехінокандин В-трифторацетат.
Добавляють 162мг аміногуанідингідрохлориду в розчин, що містить 260мг отриманого в препаративному прикладі 1 продукту і 10мл н-бутанолу. Реакційне середовище кип'ятять з зворотним холодильником протягом 2 годин З0хв. Концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт очищають шляхом напівпрепаративної
ВЕРХ. Одержують 225мг продукту у вигляді суміші ізомерів 50/50.
Мас-спектр: МН"-1030; ММа"-1052.
Приклад 12 (2)-1-4-Ц(-2-(Диметиламіно)етоксиіміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-Ї -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-
І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В-трифторацетаті відповідний ізомер Е
Вводять 80,5мг продукту прикладу 10 у З2мл етанольного розчину диметиламіну. Реакційну суміш кип'ятять з зворотним холодильником протягом 45хв. Концентрують. Отриманий продукт очищають шляхом
ВЕРХ (Сів) (СНзаСМ-НгО-ТФУ-60-40-0,02). У такий спосіб одержують цільові продукти.
Мас-спектр: МН"-1060.
Приклад 13 (Є)-1-І4-(2-Аміноетокси)іміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітині|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І - треонін|-5-І -серин-ехинокайдин В-трифторацетаті відповідний ізомер 2.
Вводять 50мг продукту прикладу 10 в аміак. Перемішують під тиском протягом 16 годин при поверненні температури до кімнатної. Реакційне середовище опрацьовують сумішшю СНзСМ-НгО (45-55) для очищення за допомогою ВЕРХ (Сів). Одержують цільові продукти.
Мас-спектр: МН"-1032.
Препаративний приклад 2 «Ядро» дезоксимулундокандину
Розчиняють 2р дезоксимулундокандину в 20мл диметилсульфоксиду. Цей розчин виливають у суспензію, що містить 120р Асііпоріапе5 шапепвзі5 ЕН2264 у 870мл буфера КНгРО», К"НРО»х (рн-б,8). Реакційну суміш перемішують протягом 70 годин при температурі 30"С. Відфільтровують. Міцелій промивають фосфатним буфером (рнН-б6,8) Промивні рідини і фільтрат об'єднують. Отриманий продукт хроматографують на смолі
ПВІАІОМ НР 20 і одержують продукт, що використовують далі таким, який є.
Приклад 14 1-4-(2-Аміноетил)аміно|-М2-((4-(октилокси)-|1,1-біфеніл|-4-илІкарбоніл)|-І -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-
Ї -треонін|-5-1|-серин-ехінокандин В-трифторацетат (ізомер А)
Стадія А 1-(48,5Н8)-4,5-Дигідрокси-М2-|(4-(октилокси)-І1,1-бифеніл|-4-илІкарботлі-І -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-
Ї -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В. 1 - Одержання складного ефіру
До го 4-октилокси-(1,1-бифеніл|-4-карбонової кислоти в 22мл тетрагідрофурану добавляють 632г 2,3,4,5,6-пентафторфенолу в 695мг М,М'-дициклогексилкарбодиіміду, перемішують протягом 22 годин при кімнатній температурі, відфільтровують, видаляють розчинники при зниженому тиску, залишок опрацьовують діетиловим ефіром, перемішують при температурі приблизно 35"С, відфільтровують, розчинник випарюють, сушать і виділяють 1,46г цільового продукту, використовуваного таким, який є. 2 - Сполучення
У 16бмл диметилформаміду вводять 677мг "ядра" дезоксимулундокандину, отриманого в препаративному прикладі 2. Отриманий розчин перемішують протягом Б5хвилин і добавляють 79З3мг отриманого вище пентафторфенілового ефіру 4'-(октилокси)-|1,1-бифеніл|-4-карбонової кислоти.
Реакційну суміш витримують при перемішуванні й в атмосфері азоту протягом 24 годин. Відфільтровують і концентрують. Залишок опрацьовують діетиловим ефіром, порошкують, перемішують протягом 25хв, відфільтровують у вакуумі, промивають діетиловим ефіром, хроматографують на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-вода (86/13/1), потім (80/20/1). У такий спосіб одержують цільовий продукт.
Вихід складає 7395.
Стадія В 1-І42-Ц4-(Октилокси)-(П1,1"-бифеніл|-4-илікарбоніл|-4-оксо-Ї -орнітиніІ-4-І4-(4-гідроксифеніл)-1-треонін|-5-Ї - серин-ехінокандин В.
Добавляють 311їмкл триметилсилілиодиду в суспензію, що містить 809мг продукту стадії А и 19мл ацетонітрилу. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі 60"С і в атмосфері азоту.
Суміш виливають у насичений розчин тіосульфату натрію. Випарюють і отриманий залишок хроматографують на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-вода-86/13/1. Одержують цільовий продукт.
Вихід складає 55905.
Стадія С 1-4-(2-Аміноетил)аміно|-М2-((4-(октилокси)-|1,1-бифеніл|-4-илІкарбонілі-І -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-
Ї -треонін|-5-І -серин-ехинокандин В-трифторацетат (ізомер А)
У розчин, що містить 900мг отриманого на попередній стадії продукту, їбмл метанолу і 250мкл етилендіаміну, добавляють 5б0мкл оцтової кислоти. Перемішують протягом 15хвилин і добавляють б4мг цианоборгідриду натрію. Перемішують протягом 18 годин. Відфільтровують і концентрують. Залишок опрацьовують мінімальною кількістю води, порошкують, відфільтровують у вакуумі й очищають шляхом препаративної ВЕРХ, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО/ТФУ (55-45-0,02). Одержують цільовий продукт. Вихід складає 2695.
ЯМР-спектр (СОСІз) 5 у м.д.: 9,07 (уш. м, 1Н); 8,48 (д, 9-8, Ш); 8,00 (д, 9-8, 2Н); 7,96 (д, 9У-8,5, 2Н); 7,71 (д, 98,5, 2Н); 7,64 (д, 9У-8,5, 2Н); 7,60 (д, 9-9, 1Н); 7,37 (д, 9У-9,5, 1Н); 7,02 (д, 9У-8,5, 2Н); 6,97 (д, 9-85, 2Н); 6,65
(д, У-8,5, 2Н); 4,90 (м, 1Н); 4,77 (м, 1Н); 4,66 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 4,39 (м, 1Н); 4,34 (із, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 4,08 (м, 1Н); 4,01 (т, 9У-6,5, 2Н); 3,88 (м, ЗН); 3,70 (м, 2Н); 3,51 (м, 2Н); 3,48 (м, 1Н); 3,91 (м, 2Н); 3,28 (м, 1Н); 3,16 (м, 2Н); 2, 53 (дд, 9-6 і 13,5, 1Н); 2,44 (дд, 9У-7,51 13,5, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,15 (м, 2Н); 1,94 (м, 1Н); 1,74 (м, 2Н); 1,44 (м, 2Н); 1,22-1,40 (м, 8Н); 1,13 (д, 9-6, ЗН); 0,99 (д, У-6,5, ЗН); 0,88 (т, 9-7, ЗН).
Приклад 15 1-4-КАміноїмінометил)гідразоно|-М2-((4-(4--4--пентилокси)феніл|-1-піперазиніл|фенілікарбоніл|-І -орнітин|- 4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В.
Стадія А 1-(48,5Н8)-4,5-Дигідрокси-М2-І(4-(4-(4-(пентилокси)феніл|-1-піперазинілІфенілікарбоніл|)-І -орнітиніІ-4-(4-(4- гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В 1 - Одержання складного ефіру
Добавляють 55мг пентафторфенолу і бімг М,М'-дициклогексилкарбодиіїміду в суміш 100мг І4-(4-|4- (пентилокси)феніл|-1-піперазиніліфеніл|карбонової кислоти і Змл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при температурі 207"С протягом 16 годин, відфільтровують, промивають тетрагідрофураном і концентрують до суху. Опрацьовують діетиловим ефіром, відфільтровують, промивають і концентрують.
Одержують 71мг продукту. 2 - Сполучення
Протягом ночі при температурі 20"С перемішують суспензію, що містить 71мг отриманого вище складного ефіру, 7О0мг "ядра" дезоксимулундокандину, отриманого як зазначено в препаративному прикладі 2, 2,5мл диметилформаміду в присутності активованого силіпориту 4А. Концентрують, отриманий продукт опрацьовують діетиловим ефіром і відфільтровують. Одержують продукт, який хроматографують на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (60-40-0,02). У такий спосіб одержують
Зомг цільового продукту.
Стадія В 1-(42-((4-І4--4--"Пентилокси)феніл|-1-піперазиніл|феніл|карбоніл|-4-оксо-І -орнітин1|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-І - треонін|-5-І -серин-ехінокандин В 1 - Одержання складного ефіру
Нагрівають до температури 557С суміш 1г продукту, отриманого на стадії А, 25мл ацетонітрилу, в присутності активованого силіпориту 4А. Добавляють 430мл триметилсилілйодиду. Перемішують протягом 45хв., потім добавляють 150мкл 30905-ого водяного розчину тіосульфату натрію. Перемішують протягом 40 хвилин при температурі 207С і концентрують. Сухий екстракт опрацьовують водою, перемішують протягом 1 години при температурі 20"С, відфільтровують у вакуумі і промивають. Одержують продукт, що хроматографують на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-вода (86/13/1). Одержують 497мг цільового продукту. Вихід складає 42905.
Стадія С 1-4-КАміноїмінометил)гідразоно|-М2-((4-(4-(4-(пентилокси)феніл|-1-піперазинілІфеніл|карбоніл)-І -орнітині|- 4-(4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В
Протягом трьох годин при температурі 130"С нагрівають суспензію, що містить 400мг продукту, отриманого на стадії В, 4,8мл н-бутанолу і 221мг аміногуанідингідрохлориду. Концентрують і одержують 705мМг продукту, який хроматографують на диоксиді кремнію, елююючи сумішшю дихлорметану з метанолом у співвідношенні 85/15, потім шляхом напівпрепаративної ВЕРХ (Кромасил Стів) за допомогою суміші ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (40-60-0,02). У такий спосіб одержують б4мг цільового продукту.
ЯМР-спектр (СОСІз) б у м.д.: 10,75 (із, 0,66Н); 10,45 (із, 0,33Н); 8,39 (д, 9-8, 0,33Н); 8,34 (м, 1Н); 8,10 (д, 9-7,5, 0,66Н); 8,08; (д, 9-8, 0,33Н); 7,99 (д, 9У-8,5 0,66Н); 7,74 (д, 9У-8,5, 1,33Н); 7,71 (д, 9У-8,5, 0,66Н); 7,60 (д, 98,5, 0,66Н); 7,50 (м, 1, З3Н); 7,00 (м, 6Н); 6,86 (д, У-8,5, 2Н); 6,65 (д, 9-8, 2Н); 5,08 (дт, 9-2 і 11,5, 0,66Н); 4,94 (м, 1Н); 4,88 (м, 0,33Н); 4,75 (дм, У-8, 0,33Н); 4,67 (дд, 9-3 і 7,5, 0,66Н); 4,43 (м, 1Н); 4,38 (м, 1,66Н); 4,33 (м, 0,66Н); 4,26-4 20 (масив, 2,33Н); 4,12 (д, 9-9, 0,66Н); 4,00-3,68 (масив, 7,33Н); 3,90 (т, 9-7, 2Н); 3,62 (д, 9-12, 0,3ЗН); 3,43 (уш. с, 2Н); 3,30-3,20 (м, 1Н); 3,20 (уш. с, 2Н); 2,91 (д, 9-14, 0,66Н); 2,86 (м, 0,33 Н); 2,76 (м, 0,33Н); 2,63 (дд, уУ-14 і 12,5, 0,66Н); 2,52 (дт, 9-6 і 13, 1Н); 2, 44 (дд, 9У-8 і 13, 1Н); 2,35 (м, 0,93Н); 2,25 (м, 1,66Н); 1,93 (уш. т, 9У-13, 1Н); 1,69 (м, 2Н); 1,42-1,30 (масив, 4Н); 1,15 (д, 9-6, 1,98Н); 1,10 (..., 9-6, 0,99Н); 0,98 (д, 9У-6,5,
ЗН); 0,90 (т, 9-27, ЗН).
Приклад 16 1-4-(2-Аміноетил)аміно|-М2-(4-(4"-(пентилокси)(1,1:4.1"-терфеніл|-4-ил|карбоніл|-І -орнітин1|-4-(4-(4- гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І -серин-ехінокандин В (ізомер А і ізомер В).
Слідуючи попередній методиці, з "ядра" дезоксимулундокандину, отриманого як зазначено в препаративному прикладі 2, одержуючи в якості проміжного продукту 1-(4А8,5Н8)-4,5-дигідрокси-М2-|(4"- (пентилокси)(1,17:41"-терфеніл/|-4-илікарбоніл|-І -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треоніні|-5-І -серин- ехинокандии В і відповідне 4-оксо-похідне, одержують цільовий продукт.
ЯМР-спектр (СОСІз) б у м.д.: 9,00 (широка, 1Н); 8,37 (д, 9У-8,5, 1Н); 8,28 (м, 1Н); 8,10 (д, У-6,1Н); 8,02 (д, 9у8, 2Н); 7,82 (м, 4Н); 7,73 (д, 9-8, 2Н); 7,66 (д, У-8, 2Н); 7,38 (д, 3-9, 1Н); 7,32 (д, 9-9, 1Н); 7,03 (д, 8,5, 2Н); 6,96 (д, 9-8, 2Н); 6,66 (д, 9-8, 2Н); 5,03 (м, 1Н); 4,84 (м, 1Н); 4,67 (м, 1Н); 4,45 (м, 2Н); 4,36 (дд, 9-7,5110,5, 1Н); 4,23 (м, 2Н); 4,18 (із, 1Н); 4,04 (м, 1Н); 4,02 (т, У9-6,5, 2Н); 4,00 (м, 1Н); 3,87 (д, У-9,5, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,72 (м, 2Н); 3,55 (м, 1Н); 3,44 (м, 1Н); 3,35 (м, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,19 (м, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 2,53 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н); 2,12-2,30 (м, ЗН); 1,90-2,05 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,30-1,55 (м, 4Н); 1,20 (д, 9-5,5, ЗН); 0,96 (д, 9У-6,5, ЗН); 0,91 (т, 1-1, ЗН).
Приклад
Фармацевтична композиція:
Готують таблетки, що містять: продукт прикладу 14 150мг ексципієнт достатня кількість до 1р (перелік ексципієнтів: крохмаль, тальк, стеарат магнію)
Фармакологічне дослідження
А - Інгібування глюкансинтази Сапдіада аірісап5
Мембрани Сападіда аІрісап5 очищали за способом, описаним Тапоа і ін., Апіїтісгор. Адепі5 Спетоїпег., 35, 99-103, 1991. 22,5мкг мембранних протеїнів інкубували в суміші 2ммоль ""С-уридиндифосфатглюкози (питома активність-0,34мКи/ммоль), 50мкг с-амілази, тммоль дитіотреїтолу (0ОТ1Т), тІммоль етилендіамінтетроцтової кислоти (ЕОТА), 100ммоль Мак, 7мкмоль гуанозин-5'-трифосфат-у-5 (СТР-у-5), 1Імоль сахарози і ХОммоль ОЕ
Трис-НСЇІ (рн-7,8) в обсязі 100мкл. Середовище інкубували при температурі 25"С протягом 1 години і реакцію припиняли шляхом додавання трихлороцтової кислоти з кінцевою концентрацією 595.
Реакційну суміш переносили на попередньо зволожений фільтр із скловолокна. Фільтр промивали, сушили і підраховували його радіоактивність.
Мулундокандин використовували в якості позитивного контролю.
Контроль розчинника здійснювали з однаковою кількістю 195-ого диметилсульфоксиду.
Отримані результати показують, що продукти відповідно до винаходу виявляють у цьому тесті гарну активність, особливо продукти прикладів 9, 11 і 14.
В - Активність стосовно ферменту, Азрегаїйи5 тідакв
Фермент одержували за способом Веашієи і ін. (Апійтісгор. Адепі5 СПпетоїпег., 38, 937-944, 1994).
Використовуваний протокол експерименту ідентичний протоколу, описаному вище для ферменту Сапаїда аІрісап5, за винятком того, що не використовують дитіотреїтол у реакційній суміші.
У цьому тесті продукти виявляють гарну активність.
Claims (28)
1. Похідні ехінокандину формули (1): їх в М- 2 В, Аз НМ нМ--В8 М ІФ) х - я (У т ще НМ ОН но МН О0- 7 о-- Н М М М // Фін он о но У (), їх можливі ізомерні форми або їх суміші, в яких: або В: і Р», однакові або відмінні один від одного, означають атом водню, гідроксил; лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, що можливо переривається атомом кисню, можливо заміщений атомом галогену, гідроксилом, радикалом а р М р де а і р, однакові або відмінні один від одного, означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а і б при відомих умовах разом з атомом азоту можуть утворювати гетероцикл з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; в р 1 М І в, и, або Ві з ендоциклічним атомом вуглецю, несучим радикал , утворює подвійний зв'язок і або В» означає радикала ХВа, де Х означає атом кисню або радикал МН або М-алкіл, алкеніл або алкініл, що містить до 8 атомів вуглецю; і Ва означає атом водню, лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або а р о декількома радикалами ОН, СОН, СОгалк, радикалом р ,; де а і р'означають атом водню, алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а і р' можуть утворювати гетероцикл з 5 або б-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; і/або гетероциклом з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; або Аг означає радикала У / ее, М 9 У в якому д, е, Гі д означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому Її і 4, крім того, можуть означати ацильний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю; е і ї також можуть утворювати цикл, що можливо включає один або декілька гетероатомів; Аз означає атом водню, метил або гідроксил; Ви означає атом водню або гідроксил; А означає лінійний або розгалужений, або циклічний ланцюг, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів, один або декілька гетероциклів з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; або лінійний, розгалужений або циклічний ацильний радикал, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів і/або один, або декілька гетероциклів з 5 або б-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; Т означає атом водню, метил, радикал СН2СОМН», сн,-м радикал (СНг)2МН» або (СНг)2/Малюх", причому Х означає атом галогену і алк означає алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю; У означає атом водню, гідроксил або атом галогену, або радикал О5ОЗН, або одну з солей цього радикала; М/ означає атом водню або радикала ОН; 7 означає атом водню або метил; а також солі приєднання кислот сполук формули (1).
2. Сполуки формули (І) за п. 1, в яких Т означає атом водню.
3. Сполуки формули (І) за пп. 1 або 2, в яких М/ означає атом водню.
4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в яких 7 означає метил.
5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, в яких У означає атом водню.
6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, в яких Аз означає метил.
7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, в яких Ка означає гідроксил.
8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, в яких Е означає радикал: 6) ше н ше 6) І -о 7 що 9) (6) Кк що (СНО);СН», 6) /Сх ів; М М СН Ку Ії М о ит ит Ї ув о ; уровня нН Н а 6) х , й: о, О(СН2)ІСНа Мч-о0 о 8 М-М о (в) х (7 О(СН.)ІСН» КІ о, З Сб тече, о о 7 у оснюн,
М .
9. Сполуки формули (Її) за п. 8, в яких А означає ланцюг: і) КА во
Н.
10. Сполуки формули (Її) за п. 8, в яких К означає ланцюг: о й Ш
11. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, в яких Аі разом з ендоциклічним атомом вуглецю, несучим радикал МАР», утворить подвійний зв'язок.
12. Сполуки формули (І) за п. 11, в яких РЕ» означає радикал О(СНа)оМу 2, в якому п означає ціле число від 1 до 8, і У означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю.
13. Сполуки формули (Її) за п. 12, в яких п означає число 2.
14. Сполуки формули (І) за п. 8, в яких РЕ» означає радикал МН б-- мн, МН
15. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, в яких Рг означає радикал (СНг)рмМу", в якому У" означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, і р означає ціле число, що змінюється від 1 до 8.
16. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 і 15, в яких Кі означає атом водню.
17. Сполуки формули (Її) за п. 15, в яких р означає число 2.
18. Сполуки формули (І) за п. 1, що являють собою: - 1-(5)-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-4-||(З-піперидиніл)окси|іміно|-І -орнітині|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треоніні|- 5-І-серинехінокандин В; - 1-44-(2-аміноетил)аміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-ЇІ -орнітин)-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-1 - серинехінокандин В (ізомер А і ізомер В); - 1-44-Каміноіїмінометил)гідразоно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітині|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-
І -серинехінокандин В; - 1-44-(2-аміноетоксі)іміно|-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин1|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-1 - серинехінокандин В і відповідний ізомер 7; - 1-І4-(2-аміноетил)аміно|-М2-(Ц4-(октилокси)|(-І1,1-біфенілі|(-4-ілІікарбоніл|-І -орнітин|-4-(4-(4-гідроксифеніл)-і - треонін|-5-І -серинехінокандин В (ізомер А); а також їх солі приєднання кислот.
19. Спосіб отримання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, що полягає в тому, що сполуку формули (І): 6) А, Ї хх шк м о НнМ--48 р -о т ще НМ он щі) МН ц/х 0- 7 - М -86- Н и М чех М // Фін оно но У (1 в якій В, Аз, Ва, Т, У, МУ і 7 мають вищезгадані значення, піддають впливу аміну або похідного аміну, здатному в М в, вводити радикал , в якому Ні і В» мають вищезгадані значення, і, при бажанні, впливу відновника і/або агента функціоналізації аміну, і/або кислоти з утворенням солі отриманого продукту, і/або агента для розділення різних отриманих ізомерів, і таким чином отримують цільову сполуку формули (1): їх --Н4 в, М с шк м о НнМ--к р - т ще НМ он но МН в) вдо - М -8Ь-- Н ни не ща М // Фін! он о в якій Ні, Н», Нз, Ва, Т, У, М, В і 7 мають вищезгадані значення, потім, при бажанні, сполуку формули (І) піддають впливу кислоти з утворенням солі і, при бажанні, розділяють різні отримані ізомери.
20. Проміжні сполуки формули (І):
А, Ї хх шк м о НнМ--48 р -о т ще НМ он но МН і) вд - М -8Ь- Н и М че М // Фін он 9 но У (й описані в п. 19.
21. Сполука формули (Ії) за п. 20, що являє собою: - 1-4-оксо-М2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-І -орнітин)|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треоніні- 5 -І -серинехінокандин В; - 1-ІМ2-ЦА-(октилокси)|(-01,1-біфенілі(-4-ілікарбоніл|-4-оксо-Ї -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І -треонін|-5-І1 - серинехінокандин В; - 1-ІМ2-(4-І4--4-(пентилокси)|(феніл|-1-перазинілІфеніліІкарбоніл|-4-оксо-І -орнітин|-4-І4-(4-гідроксифеніл)-І - треонін|-5-І -серинехінокандин В.
22. Спосіб за п. 19, який полягає в тому, що сполуку формули (ІЇ) отримують шляхом обробки сполуки формули (ПО: В, но он сх МН ІФ) 2 М -о0 т НМ он но МН Ц (в) вдо -й Н М ук чия М // Фін оно но У (п) в якій різні замісники мають вищезгадані значення, агентом, здатним замінювати МН»5 на МНА, де А має вищезгадане значення, з отриманням сполуки формули (ІМ): В, но он Кк МНА в) М -о й /то НМ он но МН Ц (в) вдо - Н М ук чи М // Фін оно но У м яку піддають впливу триметилсилілиодиду з отриманням відповідної сполуки формули (ІІ):
А, Ї хх шк м о НнМ--48 р -о т ще НМ он но МН і) вд - М -8Ь- Н и М че М // Фін он 9 но У
23. Застосування сполук формули (ЇЇ) В, но он сх МН ІФ) 2 М -о0 т НМ он но МН Ц (в) вдо -й Н М ук чия М // Фін оно но У (п) в якій Аз, Ва, Т, МУ, У і 7 мають значення, вказані в п.1, як проміжні сполуки для одержання сполук формули (1).
24. Застосування за п. 23, в якому сполука формули (Ії) являє собою "ядро" дезоксимулундокандину формули: но он он З м о МН.
У. -5о ще НМ ОН но МН о-/ вв, - Н М о М 7/ он оно но
25. Застосування сполук формули (ІМ)
В, но он Кк МНА в) М -о т /то НМ он но МН оч -й Н М и М чи М // Фін оно но У м в якій НЕ, Р», Ва, Т, МУ, У і 7 мають значення, вказані в п.1, як проміжні сполуки для одержання сполук формули (1).
26. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, а також їх солі приєднання кислот як протигрибкові сполуки.
27. фармацевтична композиція, що містить як лікарський засіб принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, а також її солі приєднання фармацевтично прийнятних кислот.
28. Сполука формули (ІМ): в но он 4 й» МНА в) М -о т /то НМ он но МН і ! 0- 7 - М -86-- Н Щ / он 9 но У ЩО в якій А означає радикал -С(0)-РН-РИП-ОСа8Ні7, інші радикали мають значення, вказані в п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9715628A FR2772028B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| FR9813361A FR2784993B1 (fr) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| PCT/FR1998/002671 WO1999029716A1 (fr) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72200C2 true UA72200C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=26233984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000074030A UA72200C2 (uk) | 1997-12-10 | 1998-09-12 | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
Country Status (43)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| AU1517900A (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2794746B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| CN101659693B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-11-21 | 上海医药工业研究院 | 制备纽莫康定b0的方法 |
| CN101659692B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-07-04 | 上海医药工业研究院 | 制备棘球康定b的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241955A (en) | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | Cyclohexapeptide compounds |
| TW264477B (uk) | 1992-03-19 | 1995-12-01 | Lilly Co Eli | |
| US5516757A (en) | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| AU691743B2 (en) | 1995-01-26 | 1998-05-21 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
-
1998
- 1998-09-12 UA UA2000074030A patent/UA72200C2/uk unknown
- 1998-12-08 TN TNTNSN98222A patent/TNSN98222A1/fr unknown
- 1998-12-09 HU HU0100263A patent/HUP0100263A3/hu unknown
- 1998-12-09 CN CN98813413A patent/CN1284084A/zh active Pending
- 1998-12-09 ES ES98959935T patent/ES2259462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AP APAP/P/2000/001826A patent/AP1260A/en active
- 1998-12-09 GE GEAP19985441A patent/GEP20032975B/en unknown
- 1998-12-09 IL IL13664798A patent/IL136647A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-09 RS YUP-339/00A patent/RS49905B/sr unknown
- 1998-12-09 PL PL341012A patent/PL196889B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 CA CA002311295A patent/CA2311295A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 DZ DZ980280A patent/DZ2670A1/xx active
- 1998-12-09 DK DK98959935T patent/DK1036090T3/da active
- 1998-12-09 UY UY25292A patent/UY25292A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 KR KR1020007006268A patent/KR100564872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 JP JP2000524307A patent/JP4361679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 OA OA00000164A patent/OA11899A/fr unknown
- 1998-12-09 MA MA25378A patent/MA26575A1/fr unknown
- 1998-12-09 SK SK839-2000A patent/SK286916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 AP APAP/P/2003/002874A patent/AP1567A/en active
- 1998-12-09 BR BR9813531-7A patent/BR9813531A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EP EP98959935A patent/EP1036090B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 NZ NZ504614A patent/NZ504614A/xx unknown
- 1998-12-09 EE EEP200000336A patent/EE04837B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 AU AU15659/99A patent/AU755033B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 PT PT98959935T patent/PT1036090E/pt unknown
- 1998-12-09 CZ CZ20002113A patent/CZ301919B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 WO PCT/FR1998/002671 patent/WO1999029716A1/fr active Application Filing
- 1998-12-09 US US09/581,451 patent/US6677429B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 DE DE69834057T patent/DE69834057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AT AT98959935T patent/ATE321772T1/de active
- 1998-12-09 PA PA19988464201A patent/PA8464201A1/es unknown
- 1998-12-09 TR TR2000/01655T patent/TR200001655T2/xx unknown
- 1998-12-09 EA EA200000625A patent/EA002706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 PE PE1998001202A patent/PE130099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 CO CO98073452A patent/CO4980875A1/es unknown
- 1998-12-10 AR ARP980106281A patent/AR016432A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-22 TW TW087121185A patent/TW446541B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 SA SA99191248A patent/SA99191248B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-31 BG BG104494A patent/BG65033B1/bg unknown
- 2000-06-07 CU CU20000136A patent/CU22962A3/es unknown
- 2000-06-08 IL IL136647A patent/IL136647A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NO NO20002959A patent/NO327498B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HR HR20000384A patent/HRP20000384B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-19 US US10/666,072 patent/US7160983B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 US US11/165,458 patent/US7285619B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 IL IL172412A patent/IL172412A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-30 CY CY20061100686T patent/CY1105695T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-24 IL IL184171A patent/IL184171A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101969384B1 (ko) | 항진균제 제조 방법 | |
| US5696084A (en) | Amino-lipopetide antifungal agents | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| JPH09500103A (ja) | シクロヘキサペプチジルアミノアルキルエーテル | |
| US7285619B2 (en) | Echinocandin derivatives, their method of preparation and their application as anti-fungal agents | |
| NZ251297A (en) | Immunomodulating oligopeptides (2-5aa) possessing a long lipophilic alkyl chain and compositions thereof | |
| HUT71617A (en) | Peptide-boronic acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical application thereof | |
| CN103393691A (zh) | 抗炎药 | |
| JPH03169889A (ja) | タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP4493891B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| AU2003200556B2 (en) | Echinocandin derivative and their preparation method | |
| MXPA00005410A (en) | Echinocandin derivatives, preparation method and application as anti-fungal agents | |
| CN101333249A (zh) | 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途 | |
| JPH03135997A (ja) | 心房ナトリウム排泄因子拮抗体 | |
| CZ20021404A3 (cs) | Způsob přípravy aromatických diketoderivátů a jejich farmaceutické vyuľití | |
| FR2784993A1 (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |