KR100564872B1

KR100564872B1 - 에키노칸딘 유도체, 그의 제조 방법 및 항진균제로서의 응용

Info

Publication number: KR100564872B1
Application number: KR1020007006268A
Authority: KR
Inventors: 올리비에 쿠르탱; 파트릭 포보; 아스트리트 마르쿠스; 도미니크 멜롱망구에; 쟝-마르크 미셸; 로랑 쉬오
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2006-03-30
Also published as: BR9813531A; MA26575A1; CZ20002113A3; EA200000625A1; PA8464201A1; NO20002959D0; HUP0100263A1; US20050267019A1; EE04837B1; EE200000336A; AP1567A; TR200001655T2; CU22962A3; CO4980875A1; SK286916B6; US20040072737A1; TW446541B; UA72200C2; OA11899A; NZ504614A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 항진균 성질이 있다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1 및 R2는 모두 H, OH, 또는 경우에 따라 치환된 알킬이거나,

NR1이 NR1R2를 보유하는 탄소에 대한 이중 결합을 형성하고, R2가 XR_a (여기에서 X는 O, NH 또는 N-알킬이고, R_a는 H, 경우에 따라 치환된 알킬임)이고,

R은 30개 이하의 탄소 원자로 이루어지고, 경우에 따라 하나 이상의 헤테로원자, 또는 하나 이상의 헤테로사이클을 포함하는 사슬이고,

T는 H, CH₂, CH₂CONH₂, CH₂C≡N, 또는 (CH₂)₂NH₂이고,

Y는 H, OH 또는 할로겐이고,

W는 H 또는 OH이고,

Z는 H 또는 CH₃이다.

에키노칸딘 유도체, 항진균제.

Description

에키노칸딘 유도체, 그의 제조 방법 및 항진균제로서의 응용 {Echinocandin Derivatives, Preparation Method and Application as Anti-Fungal Agents}

본 발명은 신규의 에키노칸딘 유도체, 그의 제조 방법 및 항진균제로서의 그의 응용에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 임의의 가능한 이성질체 또는 그의 혼합물 형태인 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 제공하는 것이다.

상기 식에서,

R1 및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 히드록실기, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하고, 경우에 따라서는 산소 원자가 삽입될 수 있으며, 경우에 따라 할로겐 원자, OH기 또는

기 (여기에서, a 및 b는 서로 같거나 다르고, 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, a와 b가 경우에 따라서는 질소 원자와 함께, 경우에 따라 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성할 수 있음)로 치환될 수 있는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 알킬기를 나타내거나, 그렇지 않으면

R1이

기를 보유하는 엔도시클릭 탄소 원자에 대한 이중 결합을 형성하거나, R2가 XRa기 (여기에서, X는 산소 원자, 또는 NH 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 N-알킬기를 나타내고, R_a는 수소 원자, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 알킬기로, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 OH, CO₂H, CO₂알크기,

기 (여기에서, a' 및 b'는 수소 원자, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, a' 및 b'가 경우에 따라 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성할 수 있음), 및(또는) 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로 치환됨)를 나타내거나,

기 (여기에서, d, e, f 및 g는 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, f 및 g는 또한 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 아실기를 나타낼 수 있고, e 및 f는 또한 경우에 따라 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)를 나타내고,

R3은 수소 원자, 메틸 또는 히드록실기를 나타내고,

R4는 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내고,

R은 30개 이하의 탄소 원자를 포함하고, 경우에 따라 하나 이상의 헤테로원자, 또는 하나 이상의 헤테로사이클을 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 사슬, 또는 30개 이하의 탄소 원자를 포함하고, 경우에 따라 하나 이상의 헤테로원자 및(또는) 하나 이상의 헤테로사이클을 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 아실기를 나타내고,

T는 수소 원자, 메틸기, CH₂CONH₂기, CH₂C≡N기, (CH₂)₂NH₂기 또는 (CH₂)₂N알크⁺X^-기 (여기에서, X는 할로겐 원자이고, 알크는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기임)를 나타내고,

Y는 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 또는 OSO₃H기 또는 이 기의 염 중 하나를 나타내고,

W는 수소 원자 또는 OH기를 나타내고,

Z는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

산 부가염 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 등의 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠술폰산 또는 파라톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 등의 유기산으로 형성된 부가염을 예로 들 수 있다.

치환기의 정의에서,

-알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기가 바람직하고,

-할로겐은 불소 또는 염소 또는 브롬이 바람직하고,

-아릴기는 페닐기가 바람직하고,

-헤테로시클릭기는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐기가 바람직하다.

SO₃H기의 염으로는 나트륨염, 칼륨염 또는 아민염을 특히 예로 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물로는

-T가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-W가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-Z가 메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-R3이 메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-R4가 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 화합물,

-R이 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내는 화학식 I의 화합물,

및 특히 R이

사슬, 또는 R이 사슬을 나타내는 화학식 I의 화합물,

-R1이 NR1R2기를 보유하는 엔도시클릭 탄소 원자에 대한 이중 결합을 형성하고, 특히 R2가 O(CH₂)_nNY'₂ (여기에서, n은 1 내지 8의 정수, 특히 2를 나타내고, Y'는 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타냄)인 화학식 I의 화합물 및 R2가

기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 특히 예로 들 수 있다.

또한, 본 발명은 특히 R2가 (CH₂)_pNY"기 (여기에서, Y"는 수소 원자, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, p는 1 내지 8의 정수를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 특히 p가 2를 나타내는 화합물을 목적으로 한다.

특히 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내는 화합물을 목적으로 한다. 본 발명의 바람직한 화합물로는 실시예 8, 9, 11, 13 및 14의 생성물을 들 수 있다.

화학식 I의 화합물은 항진균성이 현저하고, 이것들은 특히 칸디다 알비칸스 및 칸디다 글라브라타, 크루세이, 트로피칼리스, 슈도트로피칼리스, 파라프실로시스와 같은 기타 칸디다류 및 아스페르길루스 푸미가투스, 아스페르길루스 플라부스, 크립토코쿠스 네오포르만스에 대해 활성이 있다.

화학식 I의 화합물은 특히 소화기, 비뇨기, 질 또는 피부의 칸디다증, 크립토코쿠스증, 예컨대 신경뇌막, 폐 또는 피부의 크립토코쿠스증, 기관지폐 및 폐의 아스페르길루스증 및 면역 손상의 침윤성 아스페로길루스증 등에 대한 인체 또는 동물용 약제로 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 선청성 또는 후천성 면역 손상이 있는 사람에 있어서 균류에 의한 질환의 방지에도 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약학적 용도에 제한되지 않으며, 제약 이외의 영역에서도 살진균제로 사용할 수 있다.

따라서 본 발명의 목적은 항진균 화합물로서 화학식 I의 화합물 및 그의 산 부가염을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 약제로서의 화학식 I의 화합물에 그 목적이 있다.

본 발명은 특히 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 산과의 그의 부가염을 함유하는 제약 조성물에 그 목적이 있다.

이러한 조성물은 경구, 직장, 비경구적인 경로로, 또는 피부 및 점막에 국소적으로 도포함으로써 국부적인 경로로 투여 가능하나, 바람직한 경로는 경구투여이다.

이러한 조성물은 고상 또는 액상일 수 있고, 단순 정제 또는 당의정, 캡슐제, 과립제, 좌약제, 주사제, 연고제, 크림제, 겔제 등과 같은 인체용 의약에서 통상적으로 사용하는 제형으로 제공할 수 있으며, 이것들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물에서 일반적으로 사용되는 탈크, 아라비 아 검, 락토오즈, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 매질, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 희석제, 용해제, 또는 유화제, 보존제 등의 부형제에 혼입될 수 있다.

이러한 조성물은 적절한 매질, 예를 들어 비발열성 멸균수에 즉시 용해될 수 있는 산제의 형태로도 제공될 수 있다.

투여량은 치료할 질환, 투여 대상, 투여 경로 및 사용하고자 하는 화합물에 따라서 다르다. 예를 들어, 실시예 8, 9, 11, 13 및 14의 생성물의 경우, 성인에게는 경구로 일일 50 내지 300 mg을 투여할 수 있다.

또한 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물과

기 (여기에서, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같음)를 도입시킬 수 있는 아민 또는 아민 유도체를 반응시키고, 경우에 따라서는 환원제, 및(또는) 아민의 관능화제, 및(또는) 얻은 생성물의 염을 생성하기 위한 산, 및(또는) 얻어진 여러가지 이성질체의 분리제를 사용하여 임의의 가능한 이성질체 형태 또는 그의 혼합물 형태, 및(또는) 산과의 염 형태로 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

R, R3, R4, T, W, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1, R2, T, W, Y, R 및 Z는 상기 정의와 같다.

본 발명의 방법의 출발 화합물로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 신규 화합물이고, 그 자체가 본 발명의 목적으로 제공되는 것이며, 실험 부분에서 제공하 는 그의 제조 방법은 하기와 같은 반응식 1에 따른다.

ISi-(CH₃)₃ 또는 임의의 다른 루이스산을 사용할 수 있다.

화학식 II의 화합물의 제조 방법의 상세한 예는 실험 부분에 제시되어 있고, 본 발명은 그 목적으로 특히 신규 화합물 1-[4-옥소-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린-에키노칸딘 B를 제 공한다.

제조예 1의 출발 물질에 해당하는 화학식 IV의 화합물은 유럽 특허 제438813호에 기재되고 청구되어 있는 공지된 화합물이다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다.

본 발명은 또한 그 목적으로 하기 화학식 III의 화합물에 NH₂를 NHR (여기에서, R은 상기에서 정의한 바와 같음)로 대체할 수 있는 시약을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이것에 트리메틸 실릴 요오다이드를 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

각 치환기는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 식에서, 각 치환기는 상기에서 정의한 바와 같다.

출발 물질로 사용하는 화학식 III의 화합물은 신규 화합물이고, 그 자체가 본 발명의 목적으로 제공된다. 화학식 III의 화합물의 제조 방법의 예는 하기 실험 부분에 제공된다.

특히 본 발명은 데옥시물운도칸딘 핵, 제조 방법을 하기 실험 부분에 기재한 화학식 III의 화합물을 목적으로 한다.

물운도칸딘 및 데옥시물운도칸딘을 제외한, 상기에 기재한 화학식 IV의 화합물은 신규 화합물이고, 이것들은 본 발명의 목적으로 제공된다.

더더욱 특히 본 발명은 제조 방법이 하기 실험 부분에 기재된 화학식 IV의 화합물을 목적으로 한다.

이러한 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다.

제조예 1 : 1-[N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-4-옥소-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

1 g의 1-[(4R,5R)-4,5-디히드록시-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B를 질소 대기하에서 자기 교반시키면서 25 ml의 아세토니트릴에 가하였다. 455 μl의 트리메틸실릴 요오다이드를 가하였다. 이것을 55℃에서 40분 동안 가열하였다. 이것을 3%의 티오황산 나트륨 용액으로 가수분해시켰다. 교반시킨 지 10분 후에, 감압하여 건조시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 표제 화합물을 62% 수득하였다.

CCM : R_f = 0.25 (용출액 : CH₂Cl₂-MeOH-H₂O 86-13-1).

실시예 1

1-[4-아미노-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 B)의 트리플루오로아세테이트

50 mg의 제조예 1의 생성물을 4A 활성화된 실리포라이트 (siliporite) 존재하에 2.5 ml의 메탄올에 가하였다. 158 mg의 암모늄 아세테이트를 20℃에서 가하였다. 얻은 용액을 50℃에서 가열하고, 5.5 mg의 NaBH₃CN을 가하였다. 이것을 3시간 15분 동안 교반시켰다. 1 ml의 증류수를 가하고, 이 용액을 농축 건조시켰다. 166 mg의 생성물을 수득하였으며, 이것을 CH₃CN-H₂O-TFA (50-50-0.02) 혼합물을 용출액으로 사용하여 HPLC (C₁₈)함으로써 정제하였다. 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

MH⁺ = 975.

실시예 2

1-[4-[(2-디메틸아미노에틸)아미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 B)의 트리플루오로아세테이트

20℃에서 4A 실리포라이트의 존재하에, 80 mg의 제조예 1의 생성물을 1 ml의 메탄올, 160 μl의 2-디메틸-아미노에틸아민, 및 메탄올 중의 염산 1M 용액 8 ml를 함유하는 용액에 가하였다. 35 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드를 가하고, 20시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 이것을 여과하고, 메탄올에서 씻어 주고, 농축 건조시켰다. 325 mg의 생성물을 수득하였으며, 이것을 HPLC (C₁₈) (용출액 : CH₃CN-H₂O-TFA 45-55-0.02 그런 다음 CH₃CN-H₂O-TFA 42-58-0.02)함으로써 정제하였다. 8.1 mg의 이성질체 A의 표제 화합물 및 9.4 mg의 이성질체 B의 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1046

MNa⁺ = 1068.

실시예 3 :

1-[4-[(3-아미노프로필)아미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4- [4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 B)의 트리플루오로아세테이트

0℃에서, 메탄올 중의 1 M의 염산 용액 30 cm³를 200 mg의 제조예 1의 생성물, 2 ml의 메탄올 및 300 μl의 디아미노프로판을 함유하는 용액에 가하였다. 이것을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 95%의 소듐 시아노보로하이드라이드 84 mg을 가하였다. 이것을 주변 온도에서 6시간 동안 교반시키고, 감압하여 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 회전시키고 감압하여 건조시켰다. 312 mg의 생성물을 HPLC (C₁₈) (용출액 : CH₃CN-H₂O-TFA 45-55-0.02)로 정제하여 15 mg의 이성질체 A 및 10 mg의 이성질체 B를 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1032.

실시예 4 :

1-[4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)히드라조노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 (Z+E) 트리플루오로아세테이트

350 mg의 제조예 1의 생성물, 12 ml의 메탄올 및 130 mg의 2-히드라지노 2-이미다졸린 히드로브로마이드를 2시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 증발 건조시킨 후, 510 mg의 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 CH₂Cl₂-MeOH- H₂O (86-13-1) 혼합물로 용출하고, 다시 CH₃CN-H₂O-TFA (55-45-0.02) 혼합물로 용출하여 반-정제 HPLC (C₁₈)함으로써 정제하였다. 133 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1056

MNa⁺ = 1078.

실시예 5 :

(Z) 1-[4-[(2-히드록시에톡시)이미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 E 이성질체

36 mg의 O-(2-히드록시에틸)히드록실아민, 5 ml의 에탄올, 12 μl의 피리딘, 4 μl의 순수한 아세트산과 150 mg의 제조예 1의 생성물의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 205 mg의 생성물을 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올-물 (86-13-1) 혼합물로 용출하여 크로마토그래피함으로써 정제하였다. R_f가 0.2 및 0.25 (이성질체 Z 및 이성질체 E)인 2개의 생성물을 단리하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1033

MNa⁺ = 1055.

실시예 6 :

(E) 1-[4-(히드록시이미노)-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 Z 이성질체

200 mg의 제조예 1의 생성물, 8 ml의 에탄올과 36 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 이것을 HPLC (C₁₈) (용출액 : CH₃CN-H₂O 60-40) 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 72 mg의 Z 이성질체 및 60 mg의 E 이성질체를 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺= 989

MNa⁺ = 1011.

실시예 7 :

1-[4-(히드록시아미노)-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 이성질체 B)의 트리플루오로아세테이트

70 mg의 상기 실시예에서 얻은 E+Z 옥심 혼합물, 1 cm³의 트리플루오로아세트산과 95%의 소듐 시아노보로하이드라이드 12 mg의 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 감압하여 건조시켰다. 이것을 HPLC (C₁₈)하여 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 991

MNa⁺ = 1013.

실시예 8 :

1-[(S)-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-4-[[(3-피페리디닐)옥시]이미노]-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 (Z) 히드로클로라이드

단계 A :

146 mg의 제조예 1의 생성물 및 60 μl의 아세트산을 45 mg의 R-3-(아미노옥시)-1-피페리딘 페닐메틸 카르복실레이트 및 2 ml의 메탄올을 함유하는 용액에 가하였다. 이것을 2시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 이것을 농축시키고, 실리카 상에서 98-2 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1206

MNa⁺ = 1228.

단계 B :

61 mg의 단계 A에서 제조한 생성물, 20 mg의 탄소 상 팔라듐 및 1 ml의 아세 트산을 함유하는 혼합물을 수소 대기하에서 5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이것을 여과하고 농축시켰다. 65%의 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1072.

실시예 9 :

1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 이성질체 B)의 트리플루오로아세테이트

6 ml의 메탄올 중의 제조예 1의 생성물 300 mg의 용액에 메탄올 중의 1M 염산 63 ml를 375 μl의 에틸렌디아민의 존재하에 가하였다. 교반한 지 15분 후에, 126 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드 (NaBH₃CN)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 여과하고 건조시킨 후, 생성물을 CH₃CN-H₂O-TFA (40-60-0.02) 혼합물로 용출하여 HPLC (C₁₈)함으로써 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1018

MNa⁺ = 1040.

실시예 10 : (E) 1-[4-[(2-브로모에톡시)이미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데 실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 Z 이성질체

402 mg의 브로모-2-에톡시아민 히드로브로마이드를 710 mg의 제조예 1의 생성물 및 28 ml의 무수 메탄올을 함유하는 용액에 가하였다. 이 혼합물을 55분 동안 환류시켰다. 이것을 감압하여 농축시켰다. 얻어진 생성물을 실리카 상에서 (9-1) 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 표제 화합물 이성질체 A : R_f = 0.54, 이성질체 B : R_f = 0.47를 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1095

MNa⁺ = 1117.

실시예 11 :

1-[4-[(아미노이미노메틸)히드라조노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B의 (±) 트리플루오로아세테이트

162 mg의 아미노구아니딘 히드로클로라이드를 260 mg의 제조예 1의 생성물 및 10 ml의 n-부탄올을 함유하는 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시켰다. 이것을 감압하여 농축시켰다. 얻어진 생성물을 반-정제 HPLC로 정제하였다. 225 mg의 생성물을 50/50 이성질체 혼합물로 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1030

MNa⁺= 1052.

실시예 12 :

1-[4-[[2-(디메틸아미노)에톡시이미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 E 이성질체의 (Z) 트리플루오로아세테이트

80.5 mg의 실시예 10의 생성물을 32 ml의 디메틸아민의 에탄올 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시켰다. 이것을 농축시켰다. 얻어진 생성물을 HPLC (C₁₈) (용출액 : CH₃CN-H₂O-TFA 60-40-0.02)하여 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1060.

실시예 13 :

1-[4-[(2-아미노에톡시)이미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 Z 이성질체의 (E) 트리플루오로아세테이트

50 mg의 실시예 10의 생성물을 암모니아에 가하였다. 주변온도에 도달하도 록 두면서 16시간 동안 가압하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 (45-55) CH₃CN-H₂O 혼합물에 넣고, HPLC (C₁₈)로 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다.

질량 스펙트럼 :

MH⁺ = 1032.

제조예 2 :

데옥시물운도칸딘 "핵"

2 g의 데옥시물운도칸딘을 20 ml의 DMSO에 용해시켰다. 이 용액을 KH2PO4, K2HPO4 (pH : 6.8) 완충액 870 ml 중의 FH2264 우타헨시스 악티노플레인 (Utahensis actinoplanes) 120 g을 함유하는 현탁액에 부었다. 이 반응 혼합물을 70시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 이것을 여과하였다. 미셀을 인산염 완충액 (pH : 6.8)로 씻어 주었다. 세척액과 여액을 섞었다. 얻은 생성물을 DIAION HP 20 수지상에서 크로마토그래피하고, 하기에서 사용할 화합물을 수득하였다.

실시예 14 :

1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A)의 트리플루오로아세테이트

단계 A : 1-[(4R,5R)-4,5-디히드록시-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

1. 에스테르의 제조

632 g의 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀을 22 ml의 테트라히드로푸란 중의 695 mg의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1 g의 4'-옥틸옥시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 용액에 가하고, 22시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 여과하고, 용매를 감압하여 제거한 후, 잔류물을 에테르에 넣고 약 35℃에서 교반시키고, 여과한 후 용매를 증발시키고, 건조하여 1.46 g의 예상 생성물을 수득하였으며, 이것을 그대로 사용하였다.

2. 커플링

677 mg의 제조예 2에서 수득한 데옥시물운도칸딘 <<핵>>을 16 ml의 DMF에 가하였다. 얻은 용액을 5분 동안 교반시키고, 상기에서 얻은 793 mg의 4'-(옥틸옥시) -[1,1'-비페닐]-4-펜타플루오로페닐 카르복실레이트를 가하였다.

반응 혼합물을 교반시키고, 질소 대기하에서 24시간 동안 두었다. 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 넣어 용해시킨 후, 25분 동안 교반시키고, 회전시키고, 에틸 에테르로 씻어 주고, 실리카 상에서 (86/13/1)에 이어 (80/20/1) 비율의 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 물 혼합물로 용출하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 수득하였다. 수율 : 73%.

단계 B : 1-[N2-[[4'-(옥틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐-4-옥소-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

311 μl의 트리메틸실릴 요오다이드를 809 mg의 단계 A의 생성물 및 19 ml의 아세토니트릴을 함유하는 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소 대기 하, 60℃에서 교반시켰다. 이 화합물을 티오황산 나트륨 포화 용액에 부었다. 얻어진 잔류물을 증발시키고, 실리카 상에서 86/13/1 비의 메틸렌-클로라이드, 메탄올과 물의 혼합물로 용출하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 수득하였다. 수율 : 55%.

단계 C : 1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A) 트리플루오로아세테이트

560 μl의 아세트산을 900 mg의 단계 B의 생성물, 16 ml의 메탄올 및 250 μl의 디아민 에틸렌을 함유하는 용액에 가하였다. 이것을 15분 동안 교반시키고, 64 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 18시간 동안 교반시켰다. 이것을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 물에 넣고 용해시킨 후, CH₃CN/H₂O/TFA (55-45-0.2) 혼합물로 용출하여 정제 HPLC함으로써 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다. 수율 : 26%.

NMR 스펙트럼 CDCl₃

실시예 15 :

1-[4-[(아미노이미노메틸)히드라조노]-N2-[[4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지 닐]페닐]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

단계 A : 1-[(4R,5R)-4,5-디히드록시-N2-[[4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지닐]페닐]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

1. 에스테르의 제조

55 mg의 펜타플루오로페놀 및 61 mg의 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드를 100 mg의 [4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지닐]페닐]카르복실산과 3 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시키고, 여과하고 THF로 씻어 준 후, 농축 건조시켰다. 이것을 디에틸 에테르에 넣고 여과하고, 씻어 주고 농축시켰다. 71 mg의 생성물을 수득하였다.

2. 커플링

71 mg의 상기 에스테르, 70 mg의 제조예 2에서 수득한 데옥시물운도칸딘 <<핵>>, 2.5 ml의 DMF를 함유하는 현탁액을 4A 활성화된 실리포라이트의 존재하에 20℃에서 하루 밤 동안 교반시켰다. 이것을 농축시키고, 수득한 생성물을 에테르에 넣고 여과하였다. 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 (60-40-0.02)의 혼합물로 용출하여 크로마토그래피하였다. 30 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

단계 B : 1-[N2-[[4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지닐]페닐]카르보닐]-4-옥소-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

1. 에스테르의 제조

1 g의 단계 A의 생성물과 25 ml의 아세토니트릴의 혼합물을 4A 활성화된 실리포라이트의 존재하에 55℃에서 가열하였다. 430 ml의 트리메틸실란 요오다이드를 가하였다. 이것을 45분 동안 교반시키고 나서 티오황산 나트륨의 30% 수용액 150 μl을 가하였다. 이것을 40분 동안 20℃에서 교반시키고, 농축시켰다. 건조시킨 추출액을 물에 넣고, 1시간 동안 20℃에서 교반시키고, 회전시키고, 씻어 주었다. 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올-물 (86/13/1) 혼합물로 용출하여 크로마토그래피하였다. 497 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 : 42%.

단계 C : 1-[4-[(아미노이미노메틸)히드라조노]-N2-[[4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지닐]페닐]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

400 mg의 단계 B의 생성물, 4.8 ml의 n-부탄올 및 221 mg의 아미노구아니딘 히드로클로라이드를 함유하는 현탁액을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 705 mg의 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올 (85/15) 혼합물로 용출하고, (40/60/0.02) 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 혼합물로 용출하여 반-정제 HPLC (크로마실 C18)로 크로마토그래피하였다. 64 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 CDCl₃

실시예 16 :

1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[4-[4"-(펜틸옥시)[1,1':4'1"-터페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 이성질체 B)

상기에서와 같은 방법으로, 제조예 2에서 제조된 데옥시-물운도칸딘 <<핵>>으로부터 1-[(4R,5R)-4,5-디히드록시-N2-[[4"-(펜틸옥시)[1,1':4',1"-터페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴]-4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 이에 상응하는 4-옥소 유도체를 중간체 생성물로 하여, 표제 화합물을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 CDCl₃

실시예 : 제약 조성물

실시예 14의 생성물 150 mg

부형제 총량이 1 g이 되는 양

(구체적인 부형제 : 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트)

를 포함하는 정제를 제조하였다.

약리학적 연구

A. 칸디다 알비칸스의 글루칸 합성의 억제

칸디다 알비칸스의 막을 문헌 [Tang et al., Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991]에 기재된 방법에 따라 정제하였다. 22.5 μg의 막단백질을 2 Mm의 14C-UDP 글루코스 (특이 활성 = 0.34 mCi./mmol), 50 μg의 α-아밀라제, 1 Mm의 디티오트레이톨 (DTT), 1 Mm의 EDTA, 100 Mm의 NaF, 7 μM의 GTP-γ-S, 1 M의 수크로즈와 50 Mm의 트리스-HCl (pH 7.8)의 혼합물 100 μl 중에서 인큐베이션하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 5% 농도의 TCA를 가하여 이 반응을 종료시켰다. 이 반응 혼합물을 미리 가습한 유리 섬유 여지에 옮겼다. 여지를 씻어 주고, 건조시켜 이것의 방사성활성을 측정하였다.

물운도칸딘을 양성 대조물로 사용하였다.

매질의 대조물로 동량의 DMSO 1%를 사용하였다.

얻은 결과는 본 발명의 생성물, 특히 실시예 9, 11 및 14의 생성물이 이 시험에서 양호한 활성을 나타냄을 보여준다.

B. 아스페르길루스 푸미가투스 효소에 대한 활성

문헌 [Beaulieu et al., Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994] 에 기재된 방법에 따라 이 효소를 제조하였다.

사용하는 프로토콜은 상기 칸디다 알비칸스 효소에 대한 시험에 기재한 것과 동일한 것을 사용하되, 디티오트레이톨을 반응 혼합물에 사용하지 않았다.

생성물은 이 시험에서 양호한 활성을 보였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 광학이성질체, 기하이성질체 또는 그의 라세미체, 또는 이들의 혼합물, 또는 산 부가염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록실기, 또는 1 내지 8개의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄소 원자를 포함하고, 산소 원자가 삽입될 수 있으며, 할로겐 원자, OH기 또는
기 (여기에서, a 및 b는 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, a와 b는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있음)로 치환될 수 있는 알킬기를 나타내거나, 그렇지 않으면

R1이
기를 보유하는 엔도시클릭 탄소 원자와 이중 결합을 형성하거나, R2가 XR_a기 (여기에서, X는 산소 원자, NH, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 N-알킬기를 나타내고, R_a는 수소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 할로겐 원자, OH, CO₂H, CO₂알크기,
기 (여기에서, a' 및 b'는 수소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, a' 및 b'는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클을 형성할 수 있음), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 이들의 조합을 함유하는 헤테로사이클로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타냄)를 나타내거나, R2가
기 (여기에서, d, e, f 및 g는 수소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, f 및 g는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 아실기를 나타낼 수 있고, e 및 f는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있음)를 나타내고,

R3은 수소 원자, 메틸 또는 히드록실기를 나타내고,

R4는 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내고,

R은 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로사이클을 함유할 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 사슬, 또는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로사이클, 또는 이들의 조합을 함유할 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실기를 나타내고,

T는 수소 원자, 메틸기, CH₂CONH₂기, CH₂C≡N기, (CH₂)₂NH₂기 또는 (CH₂)₂N알크⁺X^-기 (여기에서, X는 할로겐 원자이고, 알크는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기임)를 나타내고,

Y는 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 또는 OSO₃H기 또는 이 기의 염 중 하나를 나타내고,

W는 수소 원자 또는 OH기를 나타내고,

Z는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
제1항에 있어서, T가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, W가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 하기 화학식으로 표시되는 기들 중 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제8항에 있어서, R이
사슬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제8항에 있어서, R이
사슬을 나타내는 화학식 I 의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NR1R2를 보유하는 엔도시클릭 탄소 원자와 이중 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물.
제11항에 있어서, R2가 O(CH₂)_nNY'₂ (여기에서, n은 1 내지 8의 정수를 나타내고, Y'는 수소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타냄)기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제12항에 있어서, n이 2를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제8항에 있어서, R2가
기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 (CH₂)_pNY" (여기에서, Y"은 수소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내고, p는 1 내지 8의 정수를 나타냄)기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제15항에 있어서, p가 2를 나타내는 화학 식 I의 화합물.
제1항에 있어서,

1-[(S)-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-4-[[(3-피페리디닐)옥시]이미노]-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B;

1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A 및 이성질체 B);

1-[4-[(아미노이미노메틸)히드라조노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오 르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B;

1-[4-[(2-아미노에톡시)이미노]-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B 및 상응하는 Z 이성질체;

1-[4-[(2-아미노에틸)아미노]-N2-[[4'-(옥틸옥시)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B (이성질체 A), 및

이들의 산 부가염 중에서 선택된 화학식 I의 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 기 (여기에서, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같음)를 도입시킬 수 있는 아민 또는 아민 유도체와 반응시키고, 필요한 경우, 환원제, 아민의 관능화제, 생성물의 염을 생성하기 위한 산, 또는 얻어진 여러 이성질체의 분리제, 또는 이들의 조합을 사용하여 목적하는 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 또는 염을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 또는 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

R, R3, R4, T, W, Y 및 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1, R2, T, W, Y, R 및 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
제19항에서 정의된 화학식 II의 신규 화합물.
제20항에 있어서,

1-[4-옥소-N2-(12-메틸-1-옥소테트라데실)-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B;

1-[N2-[[(4'-옥틸옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-4-옥소-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B;

1-[N2-[[4-[4-[4-(펜틸옥시)페닐]-1-피페라지닐]페닐]카르보닐]-4-옥소-L-오르니틴] 4-[4-(4-히드록시페닐)-L-트레오닌]-5-L-세린 에키노칸딘 B

중에서 선택된 화학식 II의 신규 화합물.
제19항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물을, NH₂를 NHR (여기에서, R은 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같음)로 대체할 수 있는 시약과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이것을 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

<화학식 III>

상기 식에서,

각 치환기는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.

<화학식 IV>

상기 식에서, 각 치환기는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.

<화학식 II>
하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산과의 비독성 부가염.

상기 식에서,

R3은 수소 원자, 메틸 및 OH로 구성된 군으로부터 선택되고,

R4는 수소 원자 또는 -OH이고;

T는 수소 원자를 나타내고;

Y는 수소 원자, -OH, 할로겐 원자, -OSO₃H 및 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되고;

W는 수소 원자를 나타내고;

Z는 수소 원자 또는 메틸이다.
제23항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물.
하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 산과의 비독성 부가염.

상기 식에서,

R은 R은 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로사이클을 함유할 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 사슬, 또는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 헤테로사이클을 함유할 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아실기를 나타내고,

R3은 수소 원자, 메틸 및 -OH기로 구성된 군으로부터 선택되고,

R4는 수소 원자 또는 -OH이고;

T는 수소 원자를 나타내고;

Y는 수소 원자, -OH, 할로겐 원자, -OSO₃H 및 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되고;

W는 수소 원자를 나타내고;

Z는 수소 원자 또는 메틸이다.
삭제
제1항 또는 제2항에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학상 허용 가능한 산 부가염을 포함하는 항진균용 제약 조성물.
제25항에 있어서, R이 C(O)-Ph-Ph-OC₈H₁₇인 화학식 IV의 화합물.
제25항에 있어서, Z가 메틸기인 화학식 IV의 화합물.
제25항에 있어서, Y가 수소 원자인 화학식 IV의 화합물.
제25항에 있어서, R3가 메틸기인 화학식 IV의 화합물.
제25항에 있어서, R4가 히드록실기인 화학식 IV의 화합물.
제25항에 있어서, 하기 화학식의 화학식 IV의 화합물.