CZ301919B6 - Deriváty echinokandinu, zpusob jejich prípravy, nové chemické produkty, použití derivátu echinokandinu a farmaceutické prostredky obsahující tyto deriváty echinokandinu - Google Patents
Deriváty echinokandinu, zpusob jejich prípravy, nové chemické produkty, použití derivátu echinokandinu a farmaceutické prostredky obsahující tyto deriváty echinokandinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301919B6 CZ301919B6 CZ20002113A CZ20002113A CZ301919B6 CZ 301919 B6 CZ301919 B6 CZ 301919B6 CZ 20002113 A CZ20002113 A CZ 20002113A CZ 20002113 A CZ20002113 A CZ 20002113A CZ 301919 B6 CZ301919 B6 CZ 301919B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- hydrogen atom
- echinocandin
- Prior art date
Links
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 40
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 40
- -1 12-methyl-1-oxotetradecyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 description 2
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTNKXULNJFMRFZ-UHFFFAOYSA-N (bromoamino)oxyethane hydrobromide Chemical compound Br.BrNOCC OTNKXULNJFMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-KDTZGSNLSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-KDTZGSNLSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-octoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKJLSXDGBCNFK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-pentoxyphenyl)piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 ZFKJLSXDGBCNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1OC SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane hydroiodide Chemical compound C[SiH](C)C.I AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné substituenty mají specificky definované významy, ve všech jejich možných izomerních formách, jakož i jejich adicní soli s kyselinami. Zpusob prípravy uvedených derivátu a jejich použití pro prípravu farmaceutických prípravku s antifungálními vlastnostmi.
Description
Deriváty echinokandinu, způsob jejich přípravy, nové chemické produkty, použiti derivátů echinokandinu a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty echinokandinu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů echinokandinu, způsobu jejich přípravy, nových chemických produktů, použití derivátů echinokandinu a farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty echinokandinu jako účinnou látku.
io
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou strukturně blízké sloučeninám podle vynálezu, jsou popsané v patentových 15 dokumentech GB 2 241 995, EP 0 736 541 a EP 0 561 639.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce Ϊ, ve všech jejích možných izomemích formách, jakož i jejich směsích
kde buď Rl a R2 jsou stejné, nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující až do 8 lineárních, rozvětvených nebo cyklických atomů uhlíku, popřípadě přerušovanou atomem kyslíku, popřípadě substituovanou atomem a
halogenu, hydroxyskupinou, skupinou < kde a a b jsou b stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, přičemž a a b jsou popřípadě schopny s atomem dusíku tvořit heterocyklíckou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů, nebo Rl tvoří dvojnou vazbu s endocykiickým atomem uhlíku
R2 nesoucím zbytek nebo R2 znamená zbytek XRa, kde
X znamená atom kyslíku nebo NH nebo N-alkyl obsahující až do 8 atomů uhlíku a Ra zname5 ná atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami OH, CO2H nebo COr-alkyl, a’ ío skupinou kde a'a b'znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, a' a b' jsou schopné tvořit heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů a/nebo heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo několik heteroatomů nebo R2 znamená skupinu vzorce sn-c-nC e
kde d, e, f a g znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, fa g jsou kromě toho schopné znamenat acylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, e a f jsou rovněž schopné tvořit kruh, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů,
R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů, jednu nebo několik heterocyklických skupin nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů a/nebo jednu nebo několik heterocyklických skupin,
T znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupiny CH2CONH2, CHi-CAÍ, (CH2)NH2 nebo (CH2)2NaIk+2X\ kde X je atom halogenu a alk je alkylová skupina obsahující až do 8 atomů uhlíku,
Y znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo skupinu OSO3H nebo jednu ze solí této skupiny,
W znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
Z znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kte45 rém T znamená atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém W znamená atom vodíku.
-2 CZ 301919 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená methylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve 5 kterém Y znamená atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu.
io Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce 1, ve kterém R je vybráno ze skupiny vzorců
OíCH^CH,
OÍCH^CH,
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
II
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
O
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém RI tvoří dvojnou vazbu s endocyklickým atomem nesoucím skupinu NR1R2, ve které R2 výhodně znamená skupinu
O(CH2)nNY'2, ve které n znamená celé číslo mezi 1 a 8 a Y' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, přičemž n výhodně znamená Číslo 2.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu (CH2)PNY2, ve které Y” znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku a p znamená celé číslo měnící se od 1 do 8.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém RI znamená atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterém p znamená číslo 2.
-4CZ 301919 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve kterými jsou:
l-[(S)-N2-( 12-methyl-l-oxotetradecyl)-4-[[(3-pÍperidinyl)oxy]imino]-L-omithin]-4-[4-<4hydroxy feny l)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B, l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-omithin-^4—[4-(4-hydroxyfenylý-L-threoninj-5-L-serin-echinokandin B (izomer A a izomer B), io
-[4“[(aminoiminomethyl)hydrazono]-N2-( 12-methyl-1 -oxotetradecy l)-L-om ithin]-4-[4-( 4hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin—echinokandin B, l-[4-[(2-aminoethoxy)amino]-N2-( 12-methyl-5-oxotetradecy l)-L-omithin]^4—[4—(415 hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z izomer, l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloxy)[l,r-bifenyl]-4-y!]karbonyl]-L-omithin][4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (izomer A), jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátu echinokandinu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
HO Y (II) kde R, R3, R4, T, Y, W a Z mají výše uvedený význam, podrobí působení aminu nebo derivátu aminu, čímž se zavede skupina
R2 kde Rl a R2 mají výše uvedený význam a popřípadě působení redukčního činidla a/ nebo činidla pro funkcionalisaci aminu, a/nebo kyseliny pro tvorbu soli získaného produktu, a/nebo Činidla rozdělujícího různé získané izomery a tak se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I
-5CZ 301919 B6
R1
kde RI, R2, R3, R4, T, Y, W, R a Z mají výše uvedený význam a potom se popřípadě sloučenina obecného vzorce I podrobí působeni kyseliny, čímž se vytvoří sůl a popřípadě se různé získané izomery rozdělí.
Předmětem vynálezu jsou rovněž nové chemické produkty, kterými jsou echinokandinové deriváty obecného vzorce II, ve kterém jednotlivé obecné substituenty mají výše definované významy.
Výhodně jsou předmětem vynálezu nové chemické produkty, kterými jsou echinokandinové deriio váty obecného vzorce II, kterými jsou:
l--[oxo—N2-( 12-methyl-l—oxotetradecyl)-L—omithinj—4—[4—(4—hydroxyfenyl)-L-threonin]-5~ L-serin-echinokandin B,
1 -[N2-[[4 '-okty loxy )-[ 1,1 '-bifenyl]-4—y Ijkarbony í]-4-oxo-L-omithin ]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B,
-[N2-[ [4-[4-[4-(penty loxy )feny I ]-1 -p i perazi ny I ] feny I] karbony 1J—4—oxo-L-om ith in]-4-[4(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B.
Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedený způsob přípravy derivátů echinokandinu obecného vzorce I, pri kterém se výchozí sloučenina obecného vzorce I, při kterém se výchozí sloučenina obecného vzorce II získá tak, že se sloučenina obecného vzorce III
6CZ 301919 B6 kde různé substituenty mají výše uvedený význam, podrobí působení činidla schopného nahradit skupinu NH2 skupinou NHR, kde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
která se podrobí působení trimethylsilyljodidu, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce II
Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami pro použití jako antifungální činidla.
Předmětem vynálezu jsou konečně farmaceutické přípravky, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují jako léčivo alespoň jeden derivát echinokandinu obecného vzorce I, jakož i jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Z adičních solí s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, kyselina asparagová, kyselina alkansulfonová, jako methansulfonová nebo ethansulfonová, kyselina arylsulfonová, jako benzensulfonová nebo paratoiuensulfonová.
-7CZ 301919 B6
V definici substituentu
- alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina je s výhodou methyl, ethyl, 5 propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
- atom halogenu je s výhodou fluor nebo chlor nebo brom, io - arylová skupina je s výhodou fenyl, heterocyklická skupina je s výhodou pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, chinuklidinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl, aziridinyl.
Jako soli skupiny SO,H lze uvést sodné soli, draselné soli nebo i soli s aminy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují signifikantní antifungální vlastnosti, jsou účinné zejména na Candida albicans a jiné druhy Candida, jako Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudo20 tropicalis, parapsilosis a Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako léčiva u lidí nebo zvířat k potírání zejména zažívacích, močových, vaginálních nebo kožních kandidóz, kryptokokóz, například neuromeningálních, pulmonámích nebo kožních kryptokokóz, bronchopulmonálních a pulmonálnich asper25 gillóz a invasivních aspergillóz při imunodefícienct.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít k prevenci my kožních chorob u lidí s vrozeným nebo získaným ohrožením imunity.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou omezeny pouze na farmaceutické použití, lze je rovněž tak použít jako fungicidy v oblastech jiných než farmaceutických.
Tyto sloučeniny lze podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a sliznicové membrány, ale výhodný je orální způsob podání.
Tyto prostředky mohou být pevné nebo kapalné a mohou být ve farmaceutických formách běžně užívaných v humánní medicíně, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, kapsle, granule, čípky, injikovatelné přípravky, masti, krémy, gely. Připravují se následujícími běžnými metodami. Účinná složka nebo složky se zabudují do pomocných látek běžně používa40 ných u těchto farmaceutických prostředků, jako jsou talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná prostředí, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty parafínu, glykol, různá zřeďovací, rozpouštěcí nebo emulgační činidla a konzervační činidla.
Tyto prostředky mohou být rovněž ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném prostředí v době podávání, například v apyrogenní sterilní vodě.
Podávané dávky se mění podle ošetřované choroby, uvažovaného subjektu, způsobu podávání a uvažovaného produktu. Mohou například obsahovat mezi 50 a 300 mg produktů podle příkladů
8, 9, 1 1, 13 a 14 na den pro orální způsob podávání u dospělých.
Sloučeniny obecného vzorce II používané jako výchozí látky jsou novými produkty a tvoří také podstatu předloženého vynálezu. Jejich příprava je uvedena v experimentální části a může být shrnuta následujícím schématem:
-8CZ 301919 B6
Nal/CHjCN/ClSi (CHJ, nebo ISi (CH3)3/CH3CN
Lze užít ISi(CH3)3 nebo jakoukoliv jinou Lewisovu kyselinu.
Detailní příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce II je uveden v experimentální části 5 a podstatou vynálezu je zejména nový chemický produkt l-[4—oxo-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-omithin]-4_[4-(4—hydroxyfenyl)-L-threonin}-5-L-serin-echinokandin B. Produkt obecného vzorce IV odpovídající původnímu produktu přípravy 1 je známým produktem popsaným a nárokovaným v evropském patentu EP 438 813. io Následující příklady objasňují vynález, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1 _[N2-( 12-methy 1-1 -oxotetradecy l)-4-oxo-L-ornithin]^l-[4-(4-hydroxy feny l)-L-threonÍn]5-L-serin-echinokandin B g l-[(4R,5R>4,5-dihydroxy-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)“L-omithin]-4-[4-<4hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B se zavede za použití magnetického
-9CZ 301919 B6 míchání a v atmosféře dusíku do 25 ml acetonitrilu. Přidá se 455 μΙ trimethylsilyljodidu. Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 40 minut. Směs se zhydrolyzuje 3% roztokem thiosíranu sodného. Po 10 minutách míchání se směs vysuší za sníženého tlaku a čistí se chromatografíi na silikagelu. Získá se 62 % požadovaného produktu.
Chromatografie: rf = 0,25 (eluční činidlo: CH2Cl2-MeOH-H2O 86-13-1).
Příklad 1 io
Trifluoracetát 1 -[4-amino-N2-( 12-methyl-1 -oxotetradecyl)-L-omithin]-4—[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (izomer B), mg produktu z přípravy 1 se zavede do 2,5 ml methanolu v přítomnosti 4A aktivovaného 15 siliporitu. Přidá se 158 mg amoniumacetátu při teplotě 20 °C, Získaný roztok se zahřívá na teplotu 50 °C a přidá se 5,5 mg NaBH3CN. Směs se míchá po dobu 3 hodin 15 minut. Přidá se ml destilované vody a roztok se zahustí k suchu. Získá se 166 mg produktu, který se čistí pomocí HPLC (C|8) elucí směsí CH3CN-H2O-TFA (50-50-0,02). Získá se 17 mg požadovaného produktu.
MH+ = 975.
Příklad 2
Trifluoracetát l-[4-[[2-dimethylaminoethyl-amino-N2-( 12-methyl-l-oxotetradecyl)-Lomithin]-4—[4—(4—hydroxyfenyl)-L-threoninJ-5-L-serin-echinokandinu B (izomery A a B) mg produktu z přípravy I se zavede pri teplotě 20 °C do roztoku obsahujícího 1 ml methanolu, 30 1 60 μΐ 2-dimethylaminoethylaminu, 8 ml roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu v přítomnosti 4A siliporitu. Zavede se 35 mg kyanoborohydridu sodného a míchá se při teplotě °C po dobu 20 hodin. Směs se přefiltruje, promyje se methanolem a zahustí se k suchu. Získá se 325 mg produktu, který se čistí pomocí HPLC (C]g) (eluční činidlo: CH3CN-H2O-TFA 45-55-0,02 a potom CH3CN-H2O-TFA 42-58-0,02). Získá se 8,1 mg izomeru A požadovaného produktu a 9,4 mg izomeru B požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+ - 1046 40 MNa+= 1068
Příklad 3
Trifluoracetát l-[4~[(3-aminopropyl)amino]-N2-( 12-methyl-l~oxotetradecyl)-L-omithinj^t[4—(4—hydroxy feny l)-L-threonin]-5-L-serin-ech i nokand inu B (A a B izomery)
K roztoku obsahujícímu 200 mg produktu z přípravy 1,2 ml methanolu a 300 μΐ diaminopropanu se při teplotě 0 °C přidá 30 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a přidá se 84 mg 95% kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a vysuší se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se zpracuje na pastu v acetonitrilu, míchá se a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 312 mg produktu, který se čistí pomocí HPLC (C)8) (eluční činidlo: CH3CN-H2O-TFA 45-55-0,02) a získá se 15 mg izomeru A a 10 mg izomeru B.
- 10CZ 301919 B6
Hmotnostní spektrometrie:
MH+= 1032.
Příklad 4 (Z+E)-trifluoracetát l-[4-[(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-yl)hydrazono]-N2-( 12-methy 1-1oxotetradecyl)-L-omithÍn]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B io
350 mg produktu z přípravy 1, 12 ml methanolu a 130 mg 2-hydrazino-2-imidazolin hydrobromídu se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin za míchání. Po odpaření k suchu se získá 510 mg produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí CH2C12MeOH-H2O (86-13-1) a potom semipreparativní (Cis) HPLC elucí směsí CH3CN-H2O-TFA (55-45-0,02). Získá se 133 mg požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+= 1056 20 MNa+- 1078.
Příklad 5 (Z)-l-l-[4—[(2-hydroxyethoxy)imino]-N2-( 12-methyl-l-oxotetradecyI)-L-omithín]-4-[4(4—hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající E izomer
Směs 36 mg 0-(2-hydroxyethyl)hydroxylaminu, 5 ml ethanolu, 12 μΐ pyridinu, 4 μΐ čisté kyseliny octové a 150 mg produktu z přípravy 1 se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu
4 hodin. 205 mg produktu se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86-13-1), Získají se dva produkty o rf = 0,2 a 0,25 (izomer Z a izomer E). Hmotnostní spektrometrie:
MH+=1033
MNa~= 1055.
Příklad 6 40 (E)-1 -[4—(hydroxy imíno)-N2-( 12-methy 1-1 -oxotetradecy l)-L-omithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z izomer
Směs obsahující 200 mg produktu z přípravy 1, 8 ml ethanolu, 36 mg hydroxylamin hydrochlori45 du se nechá za míchání vařit pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se vysuší a čistí se chromatograficky pomocí HPLC (Ci8) (eluční činidlo: CH3CN-H2O 60-40), Získá se 72 mg
Z izomerů a 60 mg E izomerů.
Hmotnostní spektrometrie:
MH* = 989 MNa+= 1011
-11 CZ 301919 B6
Příklad 7
Trifluoracetát 1-[4-{hydroxyamino)-N2-( 12-methyl-l-oxotetradecyl)-L-omithin^Ht—[4—(4— hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (izomer A a izomer B) mg E+Z oximové směsi získané v předcházejícím příkladu, 1 ml trifluoroctové kyseliny, 12 mg 95% kyanoborohydridu sodného se míchá po dobu 3 hodin. Směs se vysuší za sníženého tlaku. Čistí se pomocí HPLC (C]g). Získá se požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+ = 991
MNa+= 1013.
Příklad 8 (Z)-chlorhydrát l-[(S)-N2-(12-methyl-l-oxotetradecyl)-4-[[(3-piperidinyl)oxy]imino]-Lomithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B Stupeň A:
146 mg produktu z přípravy 1 a 60 μΙ kyseliny octové se přidá k roztoku obsahujícímu 45 mg R-3-(am>nooxy)-l-pÍperidinfenylmethylkarboxylátu a 2 ml methanolu. Směs se míchá pri teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se zahustí a čistí se chromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu (98-2). Získá se požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrometrie:
MHT= 1206
MNa+= 1228.
Stupeň B:
Směs obsahující 61 mg produktu připraveného ve stupni A, 20 mg palladia na uhlí a 1 ml kyseliny octové se vnese do atmosféry vodíku a míchá se intensivně po dobu 5 hodin. Směs se přefiltruje a zahustí se. Získá se 65 % požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+ = 1072.
Příklad 9
Trifluoracetát 1 -[4—[(2-aminoethy l)amino]-N2-( 12-methyl-1 —oxotetradecyl)-L-omithin]-4— [4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (izomer A a izomer B)
K roztoku 300 mg produktu z přípravy 1 v 6 ml methanolu se v přítomnosti 375 μί ethylendiaminu přidá 63 ml roztoku 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Po 15 minutovém míchání se přidá 126 mg kyanoborohydridu sodného (NaBH3CN). Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin. Směs se přefiltruje a vysuší se, produkty se čistí pomocí HPLC (Ci8) elucí směsí CH3CN-H2O—TFA (40—60—0,02). Získá se tak požadovaný produkt.
- 12 CZ 301919 B6
Hmotnostní spektrometrie:
MET- 1018 MNa+= 1040.
Příklad 10 (E)-l-[4-[(2-bromethoxy)imino)-N2-( 12-methy 1-1 -oxotetradecy l)-L-omithin]-4-[4-(4io hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B a odpovídající Z izomer
K roztoku obsahujícímu 710 mg produktu z přípravy 1 v 28 ml absolutního methanolu se přidá 402 mg brom-2-ethoxyaminbromhydrádu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 55 minut. Potom se směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu elucí směsí methylenchloridu a methanolu (9-1). Získají se požadované produkty, izomer A má Rf = 0,54, izomer B má Rf = 0,47.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+=1095
MNa+= 1117.
Příklad 11 (±)-trifluoracetát 1 -[4-[(aminoiminomethyI)]hydrazono]-N2-( 12-methyl-1 -oxotetradecy 1)-Lomithin]—4-[4-(4-hydroxyfenyI)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandinu B
K roztoku obsahujícímu 260 mg produktu z přípravy 1 a 10 ml n-butanolu se přidá 162 mg 30 aminoguanidin hydrochloridu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu hodin 30 minut. Potom se směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se čistí semipreparativní HPLC. Získá se 225 mg produktu ve směsi 50/50 izomerů.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+- 1030 MNa+ = 1052.
Příklad 12 (Z)-trifluoracetát 1 -[4-[(2-(dimethy lamino)ethoxyimino]-N2-( 12-methyl-1 -oxotetradecy 1}-Lomithin]-4_[4-(4—hydroxy feny l)_L-threonin]-5-L-serin-echinokandi nu B a odpovídající E izomer
80,5 mg produktu z příkladu 10 se zavede do 32 ml ethanolického roztoku dimethylaminu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut a potom se zahustí. Získaný produkt se čistí pomocí HPLC (Cig) (CH3CN-H2O-TFA 60-40-0,02). Získá se tak požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+^IOÓO.
- 13CZ 301919 B6
Příklad 13 (E)-trifluoracetát 1 -[4-[(2-aminoethoxy)-imino]-N2-( 12-methyl-1 -oxotetradecyl)-Lomithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L~serin-echinokandinu B a odpovídající Z izomer mg produktu z příkladu 10 se zavede do amoniaku. Směs se míchá za tlaku po dobu 16 hodin, načež se nechá přejít na teplotu místnosti. Reakční směs se znovu zavede do směsi CH3CN a H2O (45-55) a čistí se pomocí HPLC (C|g). Získá se žádaný produkt.
Hmotnostní spektrometrie:
MH+= 1032.
Příprava 2 deoxymulundokandinové Jádro“ g deoxymulundokandinu se rozpustí v 20 ml DMSO. Tento roztok se naleje do suspenze obsahující 120 g FH2264 Utahensis actinoplanes v 870 ml KH2PO4, K2HPO4 (pH: 6,8) pufru. Reakční směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 70 hodin a potom se přefiltruje. Mycelium se promyje fosfátovým pufrem (pH: 6,8). Promývací kapaliny a filtrát se spojí. Získaný produkt se chromatografuje na DIA ION HP 20 pryskyřici a získaný produkt se použije dále.
Příklad 14
Trifluoracetát l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloxy)-[ 1,1 '-bifenyl]—4—yl]karbonyljL-ornithin]-4--[4-(4-hydroxyfenyl)-L~threonin]-5-L-serin-echinokandinu B (izomer A)
Stupeň A:
-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2“[[4'-(oktyloxy)[ 1,1 '-bifenyI]-4-yIJkarbonyl]-L-omithin]—4[4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandÍn B
1) Příprava esteru
632 g 2,3,4,5,6-pentafluorfenolu v 695 mg N,N'—dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k Ig 4'-oktyloxy-[l,l'-bifenyl]—4—karboxylové kyseliny v 22 ml tetrahydrofuranu, míchá se při teplotě místnosti po dobu 22 hodin, přefiltruje se, rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vnese do etheru, míchá se při teplotě asi 35 °C, přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří, směs se vysuší a získá se 1,46 g očekávaného produktu, který se použije dále.
2) Kopulace
677 mg deoxymulundokandinového Jádra“ získaného v přípravě 2 se zavede do 16 ml DMF. Získaný roztok se míchá po dobu 5 minut a přidá se 793 g 4'-oktyloxy)-[l,r-bifenyl-4-pentafluorfenylkar boxy látu získaného výše.
Reakční směs se míchá a udržuje se v atmosféře dusíku po dobu 24 hodin. Potom se směs přefiltruje a zahustí se. Zbytek se vnese do etheru, rozmělní se, míchá se po dobu 25 minut, promyje se ethyl etherem, chromatografuje se na silikagelu elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86/13/1) a potom (80/20/1). Získá se tak požadovaný produkt. Výtěžek 73 %.
- 14CZ 301919 B6
Stupeň B:
-[N2-[[4'-oktyloxyM 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]Xoxo-L-Omithin]X[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serÍn-echinokandin B
Ksuspenzi obsahující 809 mg produktu ze stupně A a 19 ml acetonitrilu se přidá 311 μΐ trimethylsi lyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C v atmosféře dusíku po dobu 15 minut. Směs se naleje do nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Získaný zbytek se odpaří a chromatografuje se na silikagelu, elucí směsí methylenchloridu, methanolu a vody (86/13/1). Získá se požadovaný produkt. Výtěžek 55 %.
Stupeň C:
l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-([[4 '-oktyloxy)[ 1,1 '-bifeny l]-4-yl]karbonyl]-L-omithin]-4[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (izomer A) - trifluoracetát
K roztoku obsahujícímu 900 mg produktu z předcházejícího stupně, 16 ml methanolu a 250 μΐ ethylendiaminu se přidá 560 μΐ kyseliny octové. Směs se míchá po dobu 15 minut a přidá se 64 mg kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu 18 hodin, přefiltruje se a zahustí se. Zbytek se vnese do minimálního množství vody, rozmělní se, míchá se a čistí se preparativní HPLC elucí směsí CH3CN/H2O/TFA (55-45-0,2), Získá se požadovaný produkt. Výtěžek 26 %.
NMR spektrum (COC13) 9,07 (m široký, IH), 8,48 (dl, J - 8, IH), 8,00 (dl, J = 8, 2H), 7,96 (dl, J = 8,5, 2H), 7,71 (dl, J = 8,5, 2H), 7,64 (dl, J = 8,5, 2H), 7,60 (dl, J = 9, IH), 7,37 (dl, J = 9,5, IH), 7,02 (dl, J = 8,5, 2H), 6,97, (dl, J = 8,5, 2H), 6,65 (dl, J = 8,5, 2H), 4,90 (m, IH), 4,77 (m, IH), 4,66 (m, IH), 4,45 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,39 (m, IH), 4,34 (sl, IH), 4,26 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,01 (t, J = 6,5, 2H), 3,88 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,48 (m, IH), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, IH), 3,16 (m, 2H), 2,53 (dd, J=6a 13,5, IH), 2,44 (dd, J = 7,5 a 13,5, IH), 2,27 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,15 (m, 2H), 1,94 (m, IH), 1,74 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,22 až 1,40 (m, 8H), 1,13 (d, J = 6, 3H), 0,99 (d, J = 6,5, 3H), 0,88 (t, J = 7, 3H).
Příklad 15 l-[4-[(aminoiminomethyl)]hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-{pentyloxy)fenyl]-l-piperazinyl] fenyl]karbonyl]-L-omithinjG—[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B Stupeň A:
[-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-[[4-[4-[4™(pentyloxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]-Lomithin]—4- [4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5—L-serin-echinokandin B
1) Příprava esteru
Ke směsi 100 mg [4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karboxylové kyseliny a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 55 mg pentafluorfenolu a 61 mg N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin, přefiltruje se, promyje se THF a zahustí se k suchu. Vnese se do diethyletheru, promyje se a zahustí se. Získá se 71 mg produktu.
2) Kopulace
Suspenze obsahující 71 mg výše uvedené esteru, 70 mg deoxymulundokandinového Jádra“ získaného v přípravě 2, 2,5 ml DMF v přítomnosti 4A aktivovaného siliporitu se míchá při
- 15CZ 301919 B6 teplotě 20 °C přes noc. Směs se zahustí, získaný produkt se vnese do etheru a přefiltruje se. Získá se produkt, který se chromatografuje na silikagelu a eluci směsí acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové (60-40-0,02) se získá 30 mg požadovaného produktu.
Stupeň B:
1-[Ν2-[[4—[4-[4-( penty]oxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]^l—oxo-L-omithin]-4-[4(4-hydroxyfenyI)-L~threonin]“5-L-serin-echinokandin B ío 1) Příprava esteru
Směs 1 g produktu ze stupně A, 25 ml acetonitrilu v přítomnosti 4A aktivovaného siliporitu se zahřívá na teplotu 55 °C. Přidá se 430 ml trimethy Isilanjodidu a míchá se po dobu 45 minut. Potom se přidá 150 μΐ 30% vodného roztoku thiosíranu sodného. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 40 minut a zahustí se. Suchý extrakt se vnese do vody, míchá se při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny a promyje se. Získá se produkt, který se chromatografuje na silikagelu a eluci směsí methy lenchloridu, methanolu a vody (86/13/1) se získá 497 mg požadovaného produktu. Výtěžek 42%.
Stupeň C:
l-[4-[(aminoiminomethyl)]hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L—ornithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonm]-5-L-serin-echinokandin B
Suspenze obsahující 400 mg produktu ze stupně B, 4,8 ml n-butanolu a 221 mg aminoguanidin hydrochloridu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Směs se zahustí a získá se 705 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu a eluuje se směsí methy lenchloridu a methanolu (85//15) a potom se čistí sem i preparatívní HPLC (kromasil C 18) eluci směsí acetonitrilu, vody a kyseliny trifluoroctové (40-60-0,02). Získá se tak 64 mg požadovaného produktu.
NMR spektrum (CDC13) 10,75 (s, 0,66H), 10,45 (s, O,33H), 8,39 (d, J - 8, 0,33H), 8,34 (m, IH), 8,10 (d, J = 7,5, 0,66H), 8,08 (d, J = 8, 0,33H), 7,99 (d, J = 8,5, 0,66H), 7,74 (d, J = 8,5, 1,33H), 7,71 (d, J = 8,5, 0,66H), 7,60 (d, J = 8,5, 0,66H), 7,50 (m, 1,33H), 7,00 (m, 6H), 6,86 (d, J = 8,5, 2H), 6,65 (d, J = 8, 2H), 5,08 (dt, J = 2 a 11,5, 0,66H), 4,94 (m, IH), 4,88 (m, 0,33H), 4,75 (dm, J = 8, 0,33H), 4,67 (dd, J = 3 a 7,5, 0,66H), 4,43 (m, IH), 4,38 (m, 1,66H), 4,33 (m, 0,66H), 4,26 až 4,20 (silný, 2,33H), 4,12 (d, J = 9, 0,66H), 4,00 až 3,68 (silný, 7,33H), 3,90 (t, J - 7, 2H), 3,62 (d, J = 12, 0,33H), 3,43 (s široký, 2H), 3,30 až 3,20 (m, IH), 3,20 (s široký, 2H), 2,91 (d, J = 14, 0,66H), 2,86 (m, 0,33H), 2,76 (m, 0,33H), 2,63 (dd, J = 14 a 12,5, 0,66H), 2,52 (dt, J = 6 a 13, IH), 2,44 (dd, J - 8 a 13, lH),2,35(m, 0,33H), 2,25 (m, 1,66H), 1,93 (t široký, J- 13, IH),
1,69 (m, 2H), 1,42 až 1,30 (silný, 4H), 1,15 (d, J = 6, 1,98H), 1,10 (J = 6, 0,99H), 0,98 (d, J = 6,5,
3H), 0,90 (t,J = 7,3H).
Příklad 16 l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[4-[4”-(pentyloxy)] l,r:4',l-terfenyl]-4-yl]karbonyl]-Lomithin]-4—[4-( hydroxy feny l)-L-threon i n]-5-L-serin-echinokan din B (izomer A a izomer B)
Postupuje se, jak je drive popsáno, z deoxymulundokand i nového Jádra“ připraveného podle 50 přípravy 2 získáním l-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-[[4-(pentyloxy)[l,r:4',r-terfenyl]—4yl]karbonyl]-L-omithinj—4-[4-(4-hydroxy feny l-L-threonin]-5-L-serin—echinokandinu B a odpovídajícího 4—oxoderivátu jako meziproduktu se získá požadovaný produkt.
NMR spektrum (CDCI3) 9,00 (široký, IH), 8,37 (dl, J = 8,5, IH), 8,28 (m, IH), 8,10 (dl, J - 6, 55 1H), 8,02 (dl, J = 8, 2H), 7,82 (m, 4H), 7,73 (dl, J = 8, 2H), 7,66 (dl, J = 8, 2H), 7,38 (dl, J = 9,
- 16CZ 301919 B6
IH), 7,32 (dl, J = 9, IH), 7,03 (dl, J - 8,5, 2H), 6,96 (dl, J = 8, 2H), 6,66 (dl, J = 8, 2H), 5,03 (m, IH), 4,84 (m, IH), 4,67 (m, IH), 4,45 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,5 a 10,5, IH), 4,23 (m, 2H), 4,18 (sl, IH), 4,04 (m, IH), 4,02 (t, J = 6,5, 2H), 4,00 (m, IH), 3,87 (dl, J = 9,5, IH), 3,76 (m, IH), 3,72 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,19 (m,2H), 3,12 (m, IH), 2,53 (tn, IH), 2,45 (m,lH), 2,12 až 2,30 (m, 3H), 1,90 až 2,05 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,30 až 1,55 (m, 4H), 1,20 (d, J = 5,5, 3H), 0,96 (d, J = 6,5, 3H), 0,91 (t, J = 7, 3H).
Příklad farmaceutického prostředku
Připraví se tablety obsahující:
produkt podle příkladu 14 pomocná látka q. s. p.
150 mg 1 g (detailní složení pomocné látky: Škrob, talek, stearát hořečnatý).
Farmako logické studie
A - Inhibice syntesy glukanu Candida albicans
Membrány Candida albicans se čistí podle postupu popsaného v práci Tang a j. Antimicrob. Agents Chemother. 35, 99 až 103, 1991. 22,5 pg membránových proteinů se inkubuje ve směsi 2 Mm 14C-UDP glukosy (specifická aktivita = 0,34 mCi/mmol), 50 pg α-amylasy, 1 Mm dithiotrettolu (DTT), 1 Mm EDTA, 100 Mm NaF, 7 pM GTP-y-S, 1M sacharosy a 50 Mm OFTtris-HCl (pH 7,8) v objemu 100 pl. Prostředí se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny a reakce se ukončí přidáním TCA na konečnou koncentraci 5 %. Reakční prostředí se přenese na zvlhčený filtr ze skleněných vláken. Filtr se promyje, vysuší se a vyhodnotí se jeho radioaktivita. Mulundokandin se použije jako pozitivní kontrola.
Kontrola prostředí se provádí se stejným množstvím 1% DMSO. Získané výsledky ukazují, že produkty podle vynálezu mají při tomto testu dobrou účinnost, zejména produkty podle příkladů 9, 11 a 14.
B - Aktivita na enzym Aspergillus fumigatus
Enzym se připraví podle postupu popsaného v práci Beaulieu a j. (Antimicrob. Agents Chemother. 38,937 až 944, 1994).
Použitý protokol je stejný, jako bylo popsáno výše pro enzym Candida albicans s tou výjimkou, že v reakčním prostředí není použit dithiotreitol.
Produkty podle vynálezu vykazují při tomto testu dobrou účinnost.
Claims (24)
- 5 1. Deriváty echinokandinu obecného vzorce I, ve všech jejich možných izomemích formách, jakož i jejich směsích kde io buď Rl a R2 jsou stejné, nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující až do 8 lineárních, rozvětvených nebo cyklických atomů uhlíku, popřípadě přerušovanou atomem kyslíku, popřípadě substituovanou atomem a15 halogenu, hydroxyskupinou, skupinou a a b jsou bstejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, přičemž a a b jsou popřípadě schopny s atomem dusíku tvořit heterocyklíckou skupinu,20 popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů, nebo Rl tvoří dvojnou vazbu s endocyklickým atomem uhlíkuR125 nesoucím zbytek N nebo R2 znamená zbytek XRa, kdeR2X znamená atom kyslíku nebo NH nebo N-alkyl obsahující až do 8 atomů uhlíku a Ra znamená atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až do 8 ato30 mů uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami OH, CO2H nebo CO2-alkyl, a’ skupinou N kde a' a b' znamenají atom vodíku, alkylovou b’ skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, a' a b' jsou schopné tvořit heterocy klíckou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo několik dalších heteroatomů a/nebo heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo několik heteroatomů nebo R2 znamená skupinu vzorce- 18CZ 301919 B6 k /N-C-bUIIN kde d, e, f a g znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, fa g jsou kromě toho schopné znamenat acylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku, e a f jsou rovněž schopné tvořit kruh, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů,R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,R4 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, io R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů, jednu nebo několik heterocyklických skupin nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou acylovou skupinu obsahující až do 30 atomů uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo několik heteroatomů a/nebo jednu nebo několik heterocyklických skupin,T znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupiny CH2CONH2, CH2-C=N, (CH2)NH2 nebo (CH2)2Nalk+2X“, kde X je atom halogenu a alk je alkylová skupina obsahující až do 8 atomů uhlíku,20 Y znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu nebo skupinu OSO3H nebo jednu ze solí této skupiny,W znamená atom vodíku nebo skupinu OH,25 Z znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i adiční soli sloučenin obecného vzorce 1 s kyselinami.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde T znamená atom vodíku.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde W znamená atom vodíku.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Z znamená methylovou skupinu.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde Y znamená atom vodíku.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R3 znamená methylo40 vou skupinu.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R4 znamená hydroxyskupinu.- 19CZ 301919 B6
- 8. Sloučeniny obecného vzorce í podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde Rje vybráno ze0C,H(TOC.H,,OCaH„H z= //OíCH^CHjOtCH^CH,O(CHz)4CK3
- 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde R znamená řetězec
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde R znamená řetězec5
- 11. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde Rl tvoří dvojnou vazbu s endocyklickým atomem uhlíku nesoucím skupinu NR1R2.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, kde R2 znamená skupinu io O(CH2)nNY'2, kde n znamená celé číslo mezi 1 a 8 a Y' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku.15
- 13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 12, kde n znamená číslo 2.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 8, kde R2 znamená skupinuNH—C—NH,II ’NH
- 15. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R2 znamená skupinu (CH2)pNY'ř2, kde Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až do 8 atomů uhlíku a p zna25 mená celé Číslo měnící se od 1 do 8,
- 16. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde Rl znamená atom vodíku.30
- 17. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 15, kde p znamená číslo 2.
- 18. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jimiž jsou:l-[(S)-N2-(12-methyí-l-oxotetradecyl>-4-[[(3-piperidinyl)oxy]imino]-L-omithin]“4-[4-(435 hydroxyfenyl)-L-threoninj-5-L-serin-echinokandin B, l-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-(12-methyl“l-oxotetradecyl)-L-omithin]-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B (izomer A a izomer B),-21 CZ 301919 B61-[4-[(aminoiminomethyl)hydrazono]-N2-(]2-methyl-l-oxotetradecy l)-L-omithin]-4-[4—(4— hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandin B, l-[4~[(2-aminoethoxy)imino]-N2-(12-methyl“l-oxotetradecyl)-L-omithín]-4-[4—(4hydroxy feny l)-L-threon i n]-5-L-serin—ech inokandin B a odpovídající Z izomer,1 -[4-[(2-aminoethyl)arnino]-N2-[[4'-(oktyloxyj[ 1,1 '~bi feny i]^l-yl] karbony l]-L-omithin p4[4~{4~hydroxyfenyl)-L—threonin]-5-L-serin-echinokandin B (izomer A), jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
- 19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv znároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II oOHOHHO YNH-R (II) kde R, R3, R4, T, Y, W a Z mají významy uvedené v nároku 1, podrobí působení aminu nebo derivátu aminu, čímž se zavede skupinaR1 kde Rl a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a popřípadě působení redukčního činidla a/nebo činidla pro funkcionalizaci aminu, a/nebo kyseliny pro tvorbu soli získaného produktu, a/nebo činidla rozdělujícího různé získané izomery a tak se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I-22CZ 301919 B6 kde Rl, R2, R3, R4, T, Y, W, R a Z mají význam uvedený v nároku 1 a potom se popřípadě sloučenina obecného vzorce I podrobí působení kyseliny, čímž se vytvoří sůl a popřípadě se různé získané izomery rozdělí.
- 20. Meziprodukty, sloučeniny obecného vzorce II ve kterém R, R3, R4, T, Y, W a Z mají významy uvedené v nároku 1.io
- 21. Meziprodukty podle nároku 20, sloučeniny obecného vzorce II, jimiž jsou:1 -[4—oxo-N2-( 12-methyl- 1-oxotetradecy l)-L-omithin]-4-[4-(4-hydroxyfeny l)-L-threonin]5-L-serin-echinokandin B,15 l-[N2-[[4 '-oktyloxyH 1,1 -bifenylpL-yl] karbony lj^t-oxo-L-omith in]-4~[4~(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]-5-L-serin-echinokandÍn B, l-[N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonylpL-oxo-L-omithin]—4-[4(4-hydroxyfenyl)-L-threonin]“5-L-serin-echinokandin B.
- 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III-23CZ 301919 B6 kde různé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, podrobí působení činidla schopného nahradit skupinu NH2 skupinou NHR, kde R má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV která se podrobí působení trimethylsilyljodidu, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce 11
- 23. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18, jakož i jejich adiční soli io s kyselinami pro použití jako antifungální činidla.-24CZ 301919 B6
- 24. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako léčivo alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 18, jakož i její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9715628A FR2772028B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| FR9813361A FR2784993B1 (fr) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002113A3 CZ20002113A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ301919B6 true CZ301919B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=26233984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002113A CZ301919B6 (cs) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Deriváty echinokandinu, zpusob jejich prípravy, nové chemické produkty, použití derivátu echinokandinu a farmaceutické prostredky obsahující tyto deriváty echinokandinu |
Country Status (43)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| AU1517900A (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| FR2794746B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| CN101659693B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-11-21 | 上海医药工业研究院 | 制备纽莫康定b0的方法 |
| CN101659692B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-07-04 | 上海医药工业研究院 | 制备棘球康定b的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241955A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | Cyclohexapeptide compounds |
| EP0561639A1 (en) * | 1992-03-19 | 1993-09-22 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| EP0736541A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-09 | Eli Lilly And Company | Cyclic hexapeptide antifungal agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5516757A (en) | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| AU691743B2 (en) | 1995-01-26 | 1998-05-21 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
-
1998
- 1998-09-12 UA UA2000074030A patent/UA72200C2/uk unknown
- 1998-12-08 TN TNTNSN98222A patent/TNSN98222A1/fr unknown
- 1998-12-09 MA MA25378A patent/MA26575A1/fr unknown
- 1998-12-09 OA OA00000164A patent/OA11899A/fr unknown
- 1998-12-09 CN CN98813413A patent/CN1284084A/zh active Pending
- 1998-12-09 CZ CZ20002113A patent/CZ301919B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 JP JP2000524307A patent/JP4361679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 SK SK839-2000A patent/SK286916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 UY UY25292A patent/UY25292A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 GE GEAP19985441A patent/GEP20032975B/en unknown
- 1998-12-09 EE EEP200000336A patent/EE04837B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 DZ DZ980280A patent/DZ2670A1/xx active
- 1998-12-09 BR BR9813531-7A patent/BR9813531A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PL PL341012A patent/PL196889B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA200000625A patent/EA002706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 DE DE69834057T patent/DE69834057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AU AU15659/99A patent/AU755033B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 AT AT98959935T patent/ATE321772T1/de active
- 1998-12-09 DK DK98959935T patent/DK1036090T3/da active
- 1998-12-09 WO PCT/FR1998/002671 patent/WO1999029716A1/fr active Application Filing
- 1998-12-09 KR KR1020007006268A patent/KR100564872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 TR TR2000/01655T patent/TR200001655T2/xx unknown
- 1998-12-09 AP APAP/P/2003/002874A patent/AP1567A/en active
- 1998-12-09 RS YUP-339/00A patent/RS49905B/sr unknown
- 1998-12-09 US US09/581,451 patent/US6677429B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 EP EP98959935A patent/EP1036090B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 IL IL13664798A patent/IL136647A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-09 HU HU0100263A patent/HUP0100263A3/hu unknown
- 1998-12-09 CA CA002311295A patent/CA2311295A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 PA PA19988464201A patent/PA8464201A1/es unknown
- 1998-12-09 AP APAP/P/2000/001826A patent/AP1260A/en active
- 1998-12-09 PT PT98959935T patent/PT1036090E/pt unknown
- 1998-12-09 ES ES98959935T patent/ES2259462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 NZ NZ504614A patent/NZ504614A/xx unknown
- 1998-12-10 CO CO98073452A patent/CO4980875A1/es unknown
- 1998-12-10 AR ARP980106281A patent/AR016432A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-10 PE PE1998001202A patent/PE130099A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-22 TW TW087121185A patent/TW446541B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 SA SA99191248A patent/SA99191248B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-31 BG BG104494A patent/BG65033B1/bg unknown
- 2000-06-07 CU CU20000136A patent/CU22962A3/es unknown
- 2000-06-08 IL IL136647A patent/IL136647A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HR HR20000384A patent/HRP20000384B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NO NO20002959A patent/NO327498B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-19 US US10/666,072 patent/US7160983B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 US US11/165,458 patent/US7285619B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 IL IL172412A patent/IL172412A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-30 CY CY20061100686T patent/CY1105695T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-24 IL IL184171A patent/IL184171A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241955A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | Cyclohexapeptide compounds |
| EP0561639A1 (en) * | 1992-03-19 | 1993-09-22 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| EP0736541A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-09 | Eli Lilly And Company | Cyclic hexapeptide antifungal agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7285619B2 (en) | Echinocandin derivatives, their method of preparation and their application as anti-fungal agents | |
| EP1056771B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CZ22197A3 (en) | Cyclopeptides, processes of their preparation and their use for therapeutical purposes | |
| AU771865B2 (en) | Novel quaternary ammonium derivatives, method for preparing same and pharmaceutical use | |
| JP4619592B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| CH659475A5 (fr) | Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JP4493891B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| FR2784993A1 (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| CN101333249A (zh) | 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途 | |
| MXPA00005410A (en) | Echinocandin derivatives, preparation method and application as anti-fungal agents | |
| AU2004202030B2 (en) | New quaternary ammonium compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2021236410A1 (en) | Antifibrotic compounds and related methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111209 |