SA99191248B1 - مشتقات اكينوكاندين echinocandin وطريقة تحضيرها واستخدامها كمضادات للفطريات anti-fungal - Google Patents
مشتقات اكينوكاندين echinocandin وطريقة تحضيرها واستخدامها كمضادات للفطريات anti-fungal Download PDFInfo
- Publication number
- SA99191248B1 SA99191248B1 SA99191248A SA99191248A SA99191248B1 SA 99191248 B1 SA99191248 B1 SA 99191248B1 SA 99191248 A SA99191248 A SA 99191248A SA 99191248 A SA99191248 A SA 99191248A SA 99191248 B1 SA99191248 B1 SA 99191248B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- hydrogen
- formula
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 27
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 26
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 26
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 23
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100183151 Dictyostelium discoideum mccb gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 claims 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZKYITSRAGJDNCB-UHFFFAOYSA-N BrO.BrNOCC Chemical compound BrO.BrNOCC ZKYITSRAGJDNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000979046 Homo sapiens Lysosomal alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100490488 Mus musculus Add3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000579646 Penaeus vannamei Penaeidin-1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical group [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ISNBJLXHBBZKSL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(1,3-benzothiazole-2-carbonylamino)thiophene-3-carbonyl]carbamate Chemical compound C1=CSC(NC(=O)C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1C(=O)NC(=O)OCC ISNBJLXHBBZKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1OC SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane hydroiodide Chemical compound C[SiH](C)C.I AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
OH ،H=Wو؛ H=z، أو CH3؛ وتتميز المنتجات المذكور بخواص مضادة الفطريات. 23الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب الصيغة I وفيها تكون R1، و R2 عبارة عن H، أو OH، أو ألكيل alkyl به استبدال اختياري، أو تشكل NR1 مع مجموعة NR1R2 التي تحمل ذرة كربون carbon atoms رابطة ثنائية، وR2 تكون عبارة عن XRa، وتكون X عبارة عن O، أو NH، أو N-ألكيل alkyl ، و--R تكون H، أو ألكيل alkyl به استبدال اختياري؛ وR= سلسلة a تشتمل على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى 30 ، ويشتمل اختياريا على ذرة atom أو ذرات atoms عديدة غير متجانسة، وتشتمل على حلقة واحدة أو العديد من الحلقات غير المتجانسة؛ و CH2 ،H=T، CH2CNأو،CH2C=N ،CH2CONH2 أو OH ،H=Y ؛(CH2)2NH2، هالوجين halogen ؛
Description
Y — _ مشتقات إكينوكاندين echinocandin وطريقة تحضيرها واستخدامها كمضادات للفطريات anti-fungal الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات إكينوكاندين echinocandin جديدة؛ وطريقة تحضيرها واستخدامها كمضادات للفطريات. يتمثل هدف الاختراع في مركبات الصيغة )1( في أي من أشكال إيسومر isomer الممكنة ٠ بالإضافة إلى مكباتها . 0 : 8 N—R2 R4 HN R3 ْم مم نب N 0 o NT © HN oH ًْ نم HO NH H N 0 لزلا W, OH : ض J OH HO Y حيث RI و 82 متطابقين أو مختلفين عن بعضهم البعض» وتمثل ذرة هيدروجين hydrogen « ومجموعة هيدروكسيل hydroxyl شقية » وألكيل alkyl شقية تحتوي على ذرات كربون
Y — _— carbon atoms تصل إلى A حلقية أو فرعية مستقيمة؛ تقطعها ذرة أكسجين Ls oxygen استبدال اختياري بذرة هالوجين chalogen و مجموعة (ddd OH ومجموعة شقية a N < b وتتطابق bea أو تختلفان عن بعضهما البعضء وتمثلان ذرة هيدروجين hydrogen أو مجموعة ° الكيل alkyl شقية تشتمل على عدد ذرات كربون carbon atoms تصل إلى وتكون دو قادرتين بشكل اختياري مع ذرة النيتروجين nitrogen على تكوين حلقة غير متجانسة تحتوي بشكل اختياري على ذرة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة الإضافية أو تكون 81 عبارة عن رابطة ثنائية مع ذرة الكربون الحلقية النهائية التى تحمل الجموعة الشقية R1 / N \ R2 ٠ أو JE 2 أيضاً شق XR, » وتمثل X ذرة أكسجين of (NH ol ¢ oxygen شق-ل< الكيل alkyl يحتوي على عدد ذرات carbon atoms Oss S يصل إلى ol ذرات» ومع تمثل ذرة هيدروجين hydrogen ¢ أو شق الكيل alkyl خطى؛ أو متفرع» أو حلقى يشتمل على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى (A وبه استبدال اختياري بذرة واحدة أو العديد من ذرات المالوجين halogen ¢ أو بذرة واحدةٌ أو العديد من ذرات «OH أو مجموعات «COH ٠٠ وعلودو0 (iad q' N \
د بمجموعة (Lid وتمثل 5a 'ط ذرة هيدروجين hydrogen » ومجموعة alkyl JST شقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى A وتكون b ga قادرة على تكوين حلقة غير متجانسة تحتوي اختيارياً على ذرة واحدة أو العديد من الذرات الإضافية غير المتجانسة؛ و/ أو بواسطة حلقة غير متجانسة تحتوي على ذرة واحدة أو العديد من الذرات غير المتجانسة ٠ أو 82 تمثل مجموعة شقية d f 7 \ N—/C—N BR Ne حيث فيها cy od £9 تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الكيل alkyl شقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى (A وتكون Fae قادرتين أيضاً على تمثيل بجموعة أسيل acyl شقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى (A وتكون » و قادرتين ٠ بطريقة متساوية على تكوين حلقة تحتوي على ذرة واحدة أو العديد من الذرات غير المتجانسة؛ و83 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen » أو بجموعة ميثيل methyl أو هيدروكسيل hydroxyl وتمثل R4 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen » أو مبجموعة هيدروكسيل hydroxyl شقية و سلسلة خطية أو متفرعة أو حلقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى vo وتحتوي بشكل اختياري على ذرة واحدة؛ أو العديد من الذرات غير المتجانسة» وتشتمل على
ده حلقة واحدة؛ أو العديد من الحلقات غير المتجانسة»؛ أو الخطية؛ أو المتفرعة؛ أو مجموعة أسيل شقية حلقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى ve وتشتمل اختيارياً على ذرة واحدة؛ أو العديد من الذرات غير المتجانسة و/أو حلقة واحدة أو العديد من الحلقات غير المتجانسة؛ و1 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen ¢ ومجموعة ميثيل methyl شقية؛ و CH,CONH, ٠ ومجموعة CH2C=N شقية؛ وبجموعة (CHy)NH, شقية أو مجموعة (CH) شقية؛ أو مجموعة 7 14016 شقيةء وتكون X عبارة عن 8,3 هالوجين halogen » وتمثل alc بمجموعة الكيل alkyl شقية تشتمل على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى (A وقثل لا ذرة هيدروجين hydrogen ¢ أو مجموعة هيدروكسيل hydroxyl شقية؛ أو ذرة هالوجين halogen » أو مجموعة 080311 شقية؛ أو أحد أملاح هذه المجموعة الشقية؛ ٠ وتمثل W ذرة هيدروجين hydrogen » أو مجموعة (iis OH وتمثل Z ذرة هيدروجين hydrogen + أو بجموعة ميثيل (iid methyl وكذلك أملاح الإضافة مع أحماض منتجات الصيغة (). وتشتمل أملاح الإضافة مع الأحماض على تلك الأملاح التي تتكون باستخدام PI المعدنية مثل: حمض الحهيدروكلوريك hydrochloric ¢ أو الهيدروبروميك hydrobromic ¢ أو vo الكبريتيك sulphuric أو الفوسفوريك (phosphoric أو الأحماض العضوية مثل: الفورميك formic » أو الأسيتيك acetic » أو تراي فلورو أسيتيك»ة66ة00000:0 . » أو البروبيونيك propionic ¢ أو البتزويك benzoic ¢ أو الماليك maleic » أو الفايوماريك fumaric » أو السكسينيك succinic ¢ أو التارتاريك tartaric ¢ أو السيتريك citric » الحمض الأوكسيلي oxalic ¢ أو الجليوكسيلك glyoxylic » أو الإسباراتيك aspartic » أو wil #ولفونيك alkanesulphonic ٠ مثل: ميثان سلفونيك «sulphonic methane أو إيثان ethane ¢ أو أحماض السلفونيك arylsulphonic acids مثل: البنزين benzene أو أحماض بارا تولوين سلفونيك .paratoluenesulphonic acids
0 - عند تعريف المستبدالات؛ يفضل أن يكون الألكيل alkyl أو الألكينيل alkenyl أو مجموعة الكينيل شقية | alkynyl radical عبارة عن ميثيل methyl » أو إيثيل ethyl » أو بروبيل propyl » أو أيزو بروبيل isopropyl ¢ أو ا بيوتيل n-butyl ¢ أو أيزو بيوتيل isobutyl ¢ أو تربوتيل terbutyl ¢ أو ديسيل «decyl ° أو دوديسيل dodecyl «¢ أو فينيل vinyl ¢ أو أليل allyl ¢ أو إيثينيل ethynyl ¢ أو بروبينيل propynyl ¢ أو سيكلو بيوتيل cyclobutyl ¢ أو سيكلو بنتيل cyclopentyl « أو ججموعة سيكلو هكسيل شقية cyclohexyl radical ¢ ويفضل أن تكون المالوجين halogen عبارة عن الفلورو (fluorine أو الكلور «chlorine أو البروم bromine » ويفضل أن تكون مجموعة الأريل الشقية aryl radical عبارة عن هو مجموعة ٠ فينيل شقية radical phenyl » ويفضل أن تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة الشقية عبارة عن بيروليل pyrrolyle « أو بيروليدنيل pyrrolidinyl ¢ أو بيريديل pyridyl ¢ أو بيرازينيل pyrazinyl « أو بيومم_ديل pyrimidyl ¢ أو بيبريدينيل piperidinyl ¢ أو بيبرازينيل piperazinyl ¢ أو كوينوسليدينيل quinuclidinyl ¢ أو أوكسازويل oxazoyl « أو أيروكسازويل isoxazoyl ¢ أو مورفولينيل morpholinyl « أو إندوليل indolyl ¢ أو إعيدوزويل imidozoyl » أو بنركيدازويل benzimidazoyl ٠ ¢ أو تريازويل triazoyle « أو تيازوليل thiazolyl ¢ أو أزيتيدينيل azetidinyl ¢ أ وبجموعة أزيريدينيل شقية .aziridinyl radical وهذا على هيئة ملح من بجموعة 50311 شقية؛ أو أملاح صوديوم sodium ¢ أو بوتاسيوم (potassium أو حق أملاح مركبات الأمين amine التي يمكن تحديدها. من بين SASH المفضلة للاختراع: ٠ مركبات الصيغة (I) حيث T تمثل ذرةٌ هيدروجين hydrogen ¢ مركبات الصيغة (I) حيث KY ذرةٌ هيدروجين hydrogen ¢ مركبات الصيغة (I) حيث W تمثل ذرة هيدروجين hydrogen ¢
مركبات الصيغة )](( حيث 7 تمثل بجموعة ميثيل methyl شقية؛ مركبات صيغة (I) حيث 83 تمثل مجموعة ميثيل methyl شقية مركبات الصيغة (I) حيث 84 تمثل مجموعة هيدروكسيل hydroxyl شقية؛ مركبات صيغة (I) حيث 8 تمثل مجموعة شقية يمكن تحديدها على نحو خاص» ب C=0 0 . 0 I CHy— 0 1 he " ° تر ها 0 Il C O(CH)7CH; 0 N N OCsHg 0 /__\ 9 0 N 0 بارس لها o 0 ض ل ْ
م - هت وبصفة Lol تلك المركبات التي تمثل فيها R سلسلة
q — _ 0 Il Cc TR CH, أو تلك المركبات التي تمثل فيها R سلسلة ومركبات الصيغة )1( حيث تشكل RI مع ذرة الكربون الحلقية النهائية الحاملة لمجموعة 118182 ٠ الشقية رابطة (LS وبخاصة تلك المركبات التى تمثل فيها RD الجموعة الشقية O(CH,), NY, حيث فيها تمثل n عدد صحيح يتراوح بين ١ و/ وبصفة خاصة تلك المركبات التي تمثل فيها n رقم " و 7 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen أو بجموعة الكيل alkyl شقية تحتوي على عدد ذرات كربون carbon atoms يصل إلى A وكذلك تلك الركبات التي فيها تمثل Ry بجموعة ٠ 9 شقفية NH— 6 NH, NH ويتمثل هدف الاختراع على حد سواء وبوجه خاص على مركبات الصيغة (I) حيث R2 —(CH,),N(Y"), تمثل مجموعة شقية 0
- ١١. شقية تشتمل على عدد alkyl أو مجموعة الكيل » hydrogen وفيها 5 تمثل ذرة هيدروجين وبصفة A ىلإ١ عدد صحيح يتراوح من P و تمثل A يصل إلى carbon atoms ذرات كربون 7 رقم P حاصة المركبات التي تمثل فيها hydrogen هيدروجين 8)3 R1 Led ويشتمل هدف | لاختراع بوجه خاص على المركبات التي تمثل
AN ويشتمل الاختراع من بين المركبات المفضلة على المنتجات الموضحة في الأمثلة رقم ف ىق “اا خواص مميزة مضادة للفطريات إذ أنما ذات تأثير ملحوظ على (I) وتبدي مركبات الصيغة وكروسى » glabrata مثل جلابراتا Candida وأنواع أخرى من فطريات Candida albicans قطر وبارابسيلوسيس ¢ pseudotropicalis وبوسيدوتروبيكاليس ¢ tropicalis وتروبيكاليس krusei ٠ وأسبيرجيلوس فلافوس « fumigatus وفوميجاتوس (Aspergillus وأسبيرجيلوس 001805105 .Cryptococcus neoformans وكربيتوكوكسوس نيوقوزمات » Aspergillus flavus الإنسان أو الحيوان» ولمكافحة الفطريات Addl كعقاقير (I) يمكن استخدام مركبات صيغة أو بكتيريا ¢ cutaneous أو الجلدية vaginal والمهبلية » digestive urinary البولية المضمية 4 neuromenengeal على سبيل المثال الرشاشيات الشعبية الرئوية cryptococcoses كربتوكوكس \o والمجومية التي تضعف المناعة. pulmonary والرئوية يمكن على حد سواء استخدام مركبات الاختراع على لمنع الإصابات الفطرية للمصابين بعيب أو ضعف المناعة. ils
— \ \ — ولا تقتصر مركبات الاختراع على الاستخدام الصيدلان» ]3 أنه يمكن استخدامها كمضادات للفطريات في oN غير الصيدلانية. وبالتالي يشتمل هدف الاختراع على مركبات مضادة للفطريات» وهي مركبات الصيغة (0 و كذلك أملاح إضافة مع الأحماض. ٠ ويحتوي الاختراع على حد سواء على مركبات الصيغة (I) كهدف من أهدافه بحيث تُستخدم
كعقاقير. يشتمل الاختراع بصفة خاصة جداً على تركيبات صيدلانية كهدف من أهدافه بحيث تحتوي على الأقل على مركب واحد من الصيغة )1( أو أحد أملاح الإضافة الخاصة بها في وجود الأحماض المقبولة صيدلانيا كمكون فعال. ٠ يمكن إعطاء هذه المركبات عن طريق الفم Coral أو عبر المستقيم rectal أو بطريق غير معوي؛ أو بالاستخدام الظاهري؛ أو الموضعى على البشرة والأغشية المخاطية» ولكن يتمثل طريق الإعطاء المفضل من خلال الفم. قد تكون هذه الركبات في حالة صلبة أو سائلة وعكن تقدعها في أشكال صيدلانية تستخدم حالياً في علاج الإنسان مثلاً: الأقراص البسيطة التي تكون على هيئة كبسولات؛ أو المغطاة
٠ بطبقة من السكرءأو الكبسولات أو على (lao 2a أو تحاميل» أو مستحضرات يمكن حقنهاء أو مراهم» أو كريمات؛ أو جلات؛ ويتم تحضيرهم باتباع الطرق المعتادة. ومعكن دمج الملكون أو الملكونات الفعالة في سواغات excipients عادة ما تُستخدم في هذه التركيبات الصيدلانية مثل: التالك tale » أو الصمغ العربي gum arabic » أو اللكتوز lactose » أو النشاء أو ستيارات الماغنسيوم magnesium stearate ¢ أو زبدةٌ الكاكاو cocoa butter ¢ أو أوساط
مائية أو غير مائية؛ أو أجسام دهنية fatty bodies ذات أصل Glew أو نباتي؛ أو مشتقات البرافين of (paraffin الجليكول glycol » أو عوامل تخغيف diluting أو إذابة dissolving أو استحلاب emulsifying ومواد حافظة .preservatives Jil يمكن توفير هذه SH في صورة مسحوق كي تتم إذابته مؤقناً في وسط ملائم مثلاً ه ماء معقم مانع الحدوث الحمى. وتتنوع الجرعة المعطاة تبعاً للمرض الذي يتم came والحالة المستهدفة؛ وطريقة الإعطاء» والمنتج المطلوب. ويمكن أن يحتوي على ما بين ٠ إلى 90٠0 بحم lag تؤخذ عن طريق الف Mig بالنسبة للبالغين في كل من منتجات الأمثلة رقم A ىف AYA E وبطريقة مماثلة يحتوي هدف الاختراع على طريقة لتحضير مركبات الصيغة (D) حيث تتميز ٠ بأنما من مركب الصيغة (ID) (ID) 0 R4 HN R3 N 0 0 صمل HN OH HO NH a 7 0 N 0 لزلا ل“ oH 0 oH HO Y
حيث فيها تتضمن (R3R فال ZY (WT ما تم تحديده مسبقاً مع تأثير الأمين amine ¢ أومشتق أمين amine من المحتمل إدحاله للمجموعة الشقية : نر \ R2 © حيث كل من (RI و 82 كما 2 توضيحهما كعناصر Wott و أو عنصر وظيفي من للأمين amine و/أو i لتكوين ملح المنتج الذي م الحصول عليه ¢ و/أو عامل فصل من الأيسومرات 5 المختلفة التي 2 الحصول Lede وهكذا يتم الحصول على مركب صيغة (I) المطلوب. 0 3 N —R2 , R4 HN R3 N 0 o NT © HN OH نم HO NH i N 0 طلا ب OH 0 OH HO Y \
حيث تكون «W 1 ¢Ry¢ RI لى 7 كما م توضيحها <Q جميع أشكال الإيسومر isomer المحتملة و/أو 3 صورةً أملاح salts مع الأحماض acids . وتمثل مركبات الصيغة (IT) المستخدمة كمنتجات أولية لعملية الاختراع وهي في حد ذاتما عبارة عن منتجات جديدة هدف الاختراع الحالي» ويمكن تخطيط طريقة تحضيرها كما تم إعطاؤها في 0 القسم التجريبى كالتالي : (IV) HO OH R4 HN R3 سا من N 0 0 HN OH © حمل HO H NH 5 أ N N 0 W, OH oO dH OH HO Y Nal/CH3CN/CISi(CH3)3 or ISi(CH3)3/CH3CN
—_ \ oo — (ID 0
R4
HN
R3
N 0 0
T 0 م HN OH
H
0 H NH 0 ON a H 0 N ذا 77 OH 0 H ’ OH
HO Y
N
> NNN 1
H H
A
رز رب
N—O 0 \ S
N—N dewis acid استخدام و(ون»)-:19 أو أي من أحماض لويس Ss ف القسم التجربي» والاختراع يحتوي بصفة خاصة (I) إعطاء مثال مفصل من مركب صيغة £ كمنتج كيميائى جديد 1-[4-0x0-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl) L-ornithine}4-(4-hydroxyphenyl)-L- threonine }-5-L-serine-echinocandin B. ° هو منتج معروف ثم وصفه وحمايته في طلب البراءة ١ المنتج الاول للتحضيرة (IV) SH يمثل : . 57/17 الأوروبي توضح الأمثلة التالي الاختراع دون تحديده. فيها: (I) وبطريقة ممائلة يحتوي الاختراع على عملية للتحضير حيث صيغة (In)
HO OH
R4
HN
R3
N 0 0 =e
HN OH
HO NH an 0 i N
Ww, لزلا OH 0 OH ٠١ HO Y (NHR ب NH, حيث مجموعات الاستبدال تبق على دلالتها الأولى بفعل عامل قادر على إبدال (VD) والإبقاء على دلالتها الأولى للحصول على مركب الصيغة R av)
HO OH
8 g!
HN
R3 ما نب
N 0 0 مل HN OH
HO NH لم 0 N
W, UN ) OH 0
OH
HO Y silyl trimethyl iodide حيث تبقي بجموعات الاستبدال على دلالتها الأولى وتخضع لعمل ال (I) للحصول على الصيغة هى منتجات جديدة تستخدم كمنتجات أولية وهى هدف من أهداف (IT) مركبات الصيغة فيما بعد في القسم (ID) الاختراع في حد ذاتما. سيتم تقديم أحد الأمثلة لتحضير الصيغة ٠ . التجربي عن منتجات جديدة وتعد منتجات جديدة وهدف من oles جميع ما م وصفه سابقًا وديوكسى ميليون mulundocandin عدا كل من ميليوندوكاندين Led في حد ذائما glia! .deoxymulundocandin دوكا ندين ذكر 3 Sl (Psa! المدف منه على وجه (VD) يختوي الاختراع على مركبات الصيغة ٠ القسم التجريبي. QA تحضيرها
: - ١8 الوقت ذاته توضح الأمثلة التالية الاختراع دون تحديده. (3 : التحضير 1: 1-[N2-(12-Methyl-1-oxotetradecyl)4-oxo-L-ornithine]4-[4-(4-hydroxyphenyl)- L- threonine]-5-L-serine Echinocandin B. داخل nitrogen مع التقليب باستخدام أداة مغناطيسية و في جو من النيتروجين dls) =o ويتم إضافة 45 ميكروميتر من الترابميثيل سيليل يوديد . acetonitrile من أسيتو نيتريل Yo وتسخن عند درجة حرارة 00 لمدة 40 دقيقة.ويتم تحليلها مائياً مع trimethylsilyl iodide دقائق من التقليب»؛ ٠١ عند 77. بعد مرور sodium thiosulphate محلول يوسلفات الصوديوم ويتم silica يتم تجفيفها عند ضغط منخفض و تنقيتها بالفصل الكروماتوجرافي في السيليكا من المنتج المطلوب. TY الحصول على ٠
CCM: rf=0.25(eluent: CH, Cl, -MeOH-H; 0 86-13-1). مثال ١ trifluoroacetate of 1-[4-Amino-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithine]4-[4-(4- hydroxypheny 1)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B (Isomer B) ve يتم إدخال ٠ ٠ جرام من المنتج من تحضيرة ١ في Jo¥,0 من الميثانول methanol في وجود 4A من السيليبوريت siliporite النشط. وإضافة ١٠78 محم من أسيتات الامونيوم ammonium acetate at عند es ¢ 7١ المحلول الناتج عند oh م. و 00 بحم من NaBH; CN ويتم التقليب لمدة ¥ ساعات و١١ دقيقة. وتتم إضافة ١مل من الماء all ويكون المحلول مركزاً
جافاً . تتم تنقية 15 ٠مجم من المنتج الذي تم الحصول عليه بواسطة HPLC (Cis) الفصل بالتصفية بواسطة المركب 011:011:0-778؛ *- 0 7-8 ١, ١ ).يتم الحصول على ١١ مل من المنتج المطلوب. 101-9975 مثال ؟ ه trifluoroacetate of 1-[4-[[2-Dimethylaminoethyl-amino-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)- L-ornithi ne]4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B (Isomers A and B) يتم إدخال 80 بجم من المنتج تحضيرها عند درجة حرارة ٠ "م في محلول يحتوي على ١مل من الميثانول methanol 3( وجود 4A من السيليبوريت siliporite . يتم إدخال Yo محم من ٠٠ سيانوبوروهيدرور الصوديوم sodium cyanoborohydrure وتقليبها لمدة ١٠ساعة عند ٠ م. يتم تنقتها وغسلها في الميثانول methanol و تركيزها بالتجفيف .تتم الحصول على 8 بحم من المنتج المنقى بواسطة HPLC (Cig) (مادة الفصل التتابعي CH;CN-H,O-TFA: - ٠, Y=0 A= 47 011:0-11:0-1 ¢ +, + Y=00—t0 ) ويتم الحصول على 801 بحم من إيسومر :150008 ل و6 ,بحم من إيسومر B isomer المطلوبين. vo مقياس الطيف الكتلي: MH" =1045MNa’=\ + TA مثال ؟ trifluoroacetate of 1-[4-[(3-Aminopropyl)amino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L- ornithine]4-[ 4-(4-hydroxy-phenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B (A and B Isomers)
ءا يتم إضافة ٠١ سما من المحلول 141 من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid عند درجة صفر مثوية في الميثانول methanol داخل محلول يحتوي على ٠١ ابحم من منتج Vad و ¥ مل من الميثانول methanol و + dg Seats من دايامينوبوبان diaminopropane تقلب لمدة ٠ دقيقة عند صفر مثوية. Ay يضاف بحم من سيانو بوروهيدرور الصوديوم sodium ٠ه cyanoborohydrure عند 895 وتقلب لمدة > ساعات عند درجة حرارة الغرفة ونخغفف تحت ضغط منخفض.يتم الحصول على المنتج المتبقي داخل معجون في اسيتو نيتريل acetonitrile »+وتدويره وتجفيفه تحت ضغط منخفض. 7١١ بحم من منتج تتم تنقيته بواسطة HPLC (Cig) (مادة الفصل التتابعي CHCN-HRO-TFA: -ه 0-4 *-7 + ويتم الحصول على ١١ بحم من إيسومر A isomer و١٠امحم من إيسومر B isomer . ٠ مقياس الطيف الكتلي: 10121737 مثال 6 (Z+E) Trifluoroacetate of 1-[4-[(4. 5-Dihydro-1H-imidazol-2-yhhydrazono]-N2-(12- methyl-1-oxotetradecyl)-L-orn ithine]4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B You ١١ من منتج Spat او ١١ مل من الميثانول methanol و o— ¢—= ٠٠١ 2-hydrazino 2-imidazoline hydrobromide تبقى عند درجحة حرارة الإرجاع لمدة ساعتين أثناء التقليب. بعد التبخير OU ؛ يتم الحصول على 5٠١ مل من المنتج تتم تنقيته بالفصل الكروماتوجرافي من السيليكا 8 عن طريق الشطف مع خليط من ١-١-8 7( (CH,—CL2, MeOH, IL) ) ونفس الطريقة (Cig) HLPC عن طريق الفصل ٠ التتابعي بواسطة خليط من )0-00 HO, TFA (+ Y=t ,03:01 .
Y \ — — YY وهذا يتم الحصول على NYY بحم من المنتج المطلوب. مقياس الطيفي الكتلي : MNa*=1078. :1111-1056 Jue ه (Z) 1-[4-[(2-Hydroxyethoxy)imino]-N2-(1 2-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithine]4-[4- (4-hydroxyphenyl)-L-threonine]- 5-L-serine Echinocandin B ° ونظيره من إسومر .E. isomer يتم إبقاء خليط من 7 بحممن O-(2-hydroxyethyl)hydroxylamine أمين ٠ مل من الايثانول» VY ميكروليتر من البيريدين «pyridine ميكروليتر من حمض الأسيتيك acetic acid النقى و ٠٠١ بحم من منتج تحضيرة ١ عند درجة الإرجاع sud ؛ ساعات ٠ ويتم تنقية Yo ٠ بحم من المنتج بالفصل الكروماتوجرافي في السيليكا silica بواسطة خليط من ماء ميثانول كلوريد المثينين .(\=\Y=A") methylene chloride-methanol وفصل منتجين من Y=RF ,+ و V0 ,+ (إيسومر Z isomer وإيسومر isomer 1). مقياس الطيفي الكتلي: MH'=1033; MNa"=1055. مثال > (E) 1-[4-(Hydroxyimino)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithine]4-[4-(4-hyd \o roxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B ونظيره من إسومر .E. isomer
يترك خليط يحتوي على ٠٠0 بحم من منتج تحضيرة» و A مل من Ys ¢ ethanol Jel) بحم من الهيدروكسيل أمين hydroxylamine والهيدروكلوريد hydrochloride لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الارجاع أثناء التقليب. يجفف و ينقى بالفصل الكروماتوجراقي (Cis) HLPC (مادة الفصل التتابعي 11:0 )10-4٠ CHICN ويتم الحصول على VY جم من Z إيسومر isomer © و١٠ من E إيسومر isomer . مقياس الطيفي الكتلي : MNa'=1011. :989- 1/111 مثال V Trifluoroacetate of 1-[4-(Hydroxyamino)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithine]4- [4-(4-hyd roxyphenyl)-L-threonine]-5-L Serine Echinocandin B ٠٠ (إسومر A isomer و إسومر .(B isomer م تقليب VY بحم من خليط أوكسيم LU E+Z oxime من المثال السابق» 3 ١ سم من حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid ¢ و ١١ بحم من سيانوبوروهيدرور صوديوم sodium cyanoborohydrure بنسبة 95 / وتقليبها vould ساعات ٠ ويتم تجفيفها تحت ضغط منخفض وتتم تنقيتها بواسطة -HPLC(Cig) ويتم الحصول على المنتجات المطلوبة. vo مقياس الطيف الكتلي: .1067-1013 ;991= MH"
Y y — — مثال A Chlorohydrate of 1-[(S)-N2-(12-Methyl-1-oxotetradecyl)-4-[[(3- : )2( piperidinyl)oxy]imino]-L-orni thine]4-]4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L Serine Echinocandin B هه مرحلة A يتم إضافة ١7 من تحضيرة المنتج ١ و0 ميكروليتر من حمض الاسيتيك acetic acid إلى محلول يحتوي على م =« 3R-3-(aminooxy)-1-piperidine phenylmethyl carboxylate آ مل من الميثانول methanol . ويتم تقليبه لمد ساعتين عند درحة الحرارة المحيطة» ويتم تركيزه؛ وتنقيته بالفصل الكروماتوجراقي في السيليكا silica باستخدام تصفية تتابعية مع مركب من ١ كلوريد الميثيلين methylene chloride - الميثانول methanol بنسبة .Y=-4A وهكذا يتم الحصول على المنتج المطلوب. مقياس الطيف الكتلي: 1072 MH" مرحلة 18 : يتم وضع تركيب يحتوي على +١ ملجم من المنتج المحضر في المرحلة cA) و ٠١ ملجم من ve بلاديوم palladium على كربون carbon و١ مل من حمض اسيتيك acetic acid على جو من الهيدروجين hydrogen وتم تقليبه لمدة 0 ساعات وتم ترشيحه وتركيزه م الحصول على YAY من المنتج المطلوب . Mass spectrometry: MH" =1072.
Y $ — _ مثال 4 trifluoroacetate of 1-[4-[(2-Aminoethyl)amino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L- ornithine]4-[4 -(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L Serine Echinocandin B (إسومر A isomer و إسومر .(B isomer ٠ يتم إضافة YT مل من محلول IM من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid في الميثانول methanol إلى محلول يحتوي علي 3٠١ جم من تحضيرة ١ في + مل من الميثانول methanol قٍِ وجود 7075 ميكروليتر من الايثيلين داي أمين ethylenediamine . وبعد ١١ دقيقة من التحريك يتم إضافة 17 ابحم من سيانوبوروهيدرور ٠ (NaBH’CN) cyanoborohydrure ويتم تقليب وسط التفاعل لمدة 0 ساعات. وتتم تنقيته وتجفيفه؛ تنقى المنتجات بواسطة (HPLC) (Cig) ٠ باستخدام تصفية تتابعيه مع HO, TFA 01:01 خليط بنسب (vm = = E00) وهكذا يتم الحصول على المنتجات المطلوبة. مقياس الطيف الكتلى: MH" =1095; MNa'=1117 مثال ٠١ (E) 1-[4-[(2-Bromoethoxy)imino)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L-ornithine]4-[ 4-)4- : hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B and Corresponding Z isomer Vo يتم اضافة 607 بحم من bromo-2-ethoxyamine bromhydrate الى محلول يحتوي على ١٠لا بجم من المنتج المحضر عن ١ و YA ملليتر من الميثانول methanol المنقى . ويتم عودة الخليط في 00 دقيقة . ويتم تركيزه تحت ضغط مخفف . يتم تنقية المنتج الحاصل بواسطة وميض
Y o — _ الكروماتوجرافي في السيليكا silica مع ازالة ( ١ - 4 ) مركب ميثيلين كلوريد الميثانول methylene chloride-methanol المركبات المطلوبة. مقياس الطيف الكتلي isomer A: Rf=0.54, isomer 8: Rf=0.47 مثال ١١ Trifluoroacetate of 1-[4-[(Aminoiminomethyl) hydrazono]-N2-(12-methyl-1- ° )+( oxotetradecyl)-L-ornithine]4-[4-(4-hydroxypheny 1)-L-threonine]-5-L Serine Echinocandin B يتم إضافة 67 ابحم من هيدروكلوريد الامينوجواندين aminoguanidine hydrochloride إلى محلول يحتوي على Ye بحم من منتج تحضيرة ١ و ٠١ مل من بيوتانول .n-butanol n— يتم ٠ إرجاع وسط التفاعل لمدة ساعتين وثلاثين دقيقة. و يتم تركيزها تحت ضغط منخفض. يتم تنقية المنتج المطلوب بواسطة إجراء شبه تحضيري بواسطة 70511010 "بحم من المنتج في 50/50 من خليط الإيسومر isomer الذي ّم الحصول عليه. مقياس الطيف الكتلي MH" =.1030; MNa"=1052 مثال ١١ (Z) Trifluoroacetate of 1-[4-[[2(Dimethylamino)ethoxyimino]-N2-(12-methyl-1- Vo oxotetradecyl)-L-ornit hine]4-14-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B
Y 1 - — يتم إدخال LAS بحم من منتج المثال ٠١ إلى YY بحم من محلول إيثانولي ethanolic الداي ميثيلي أمين .dimethylamine ويتم إرجاع وسط التفاعل لمدة go دقيقة. ويتم تركيزها ٠ ويتم تنقية المنتج الذي تم الحصول عليه بواسطة 0-١١ CH3;CN-H,0-TFA) (Cis) HLPC - Y 0 ). وهكذا يتم الحصول على المركبات المطلوبة. oo مقياس الطيف الكتلي 1117-0
١“ مثال
(E) Trifluoroacetate of 1-[4-[[2-Aminoethoxy)-imino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-
L-ornithine]4- [4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin B
ونظيره من إسومر isomer 7.
0٠ يتم Js) 0 جم من المنتج المذكور بمثال ٠ إلى الامونيا -ammonia ويتم تقليبه نحت ضغط لمدة ١6 ساعة في أثناء السماح له بالوصول إلى درجة الحرارة ile يتم وضع وسط التفاعل مرة أخري في مركب )00-80( 013001120 لتنقيته بواسطة HLPC (Cig) .وهكذا يتم الحصول على المنتج. مقياس الطيف MH"=1032 PEN ١
." Nucleus "نواة Deoxymulundocandin تحضيرة ؟: دي أوكسي ميوليون دوكاندين vo مل من ٠١ في deoxymulundocandin يتم إذابة ١جرام من دي أوكسي ميوليون دوكاندين من مركبات FH2264 جرام ١١١ يتم صب هذا ا محلول داخل معلق يحتوي على .5 :(Ph:6.8) من المحلول المنظم KOHPO4 § KH2PO4 مل من 1 ٠ في Utahensis actinoplanes
يتم تقليب الخليط ٠ sud ساعة عند ٠١ وتتم تنقيته . يتم غسل محلول منظم من الفوسفات phosphate مع مالديوم medium (011:6.8). يتم الجمع بين كل من سوائل الغسل والرشيح ٠ يتم فصل المنتج الذي تم الحصول عليه في 0 01810111 و راتينج resin ومنتج يتم الحصول عليه ويتم إستخدامه لاحقاً. ٠ مثال ١6 Trifluoroacetate of 1-[4-[(2-Aminoethyl)amino]N2-[[4'-(octyloxy)[1. 1'-biphenyl]4- yl]carbonyl]-L-ornithine]4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine] -5-L Serine Echinocandin B (Isomer A) مرحلة ‘A 1-[(4R,5R)4.5-Dihydroxy-N2-[[4'-(octyloxy)(1. 1'-biphenyl]4-yl]carbonyl]-L- ٠١ ornithine }4-[4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5- L-serine Echinocandin 3 -١ تحضير الأستر Ester : يتم إضافة 177+جم من o— —= 140 (323456 pentafluorophenol N, N'-dicyclohexylcarbodiimide إلي ١ جم من ع00:11 4-0[ الإمعطمأ-'1.1]-4-00171070 YY (3 acid \o من تيتراهيدروفورات tetrahydrofurane ¢ يتم تقليبها لمدة YY ساعة عند درجة الحرارة المحيطة» وتنقيتها» وإزالة old تحت brs منخفض» ووضع المادة المتبقية داخل إيشر ether و يتم تقليبه عند درجة © م) وتتم (ALR ويتم تبخير المذيب» و تحفيفه وا J و يم ر م وسم ويسم با و و ١ 0 5 جم من المنتج الذي 3 الحصو J عليه 49 يستخدم على حالته.
"-الإقران: يتم إدحال الإقران97/9 محم من deoxymulundocandin "نواة nucleus " التي م الحصول عليها في تحضيرة ؟ إلى ١١ مل من DMF يتم تقليب المحلول الناتج لمدة 0 دقائق و يتم إضافة VAY جم من 4'-(octyloxy)-[1.1'-biphenyl-4-pentafluorophenyl carboxylate الذي ° م الحصول عليه مسبقاً. يتم تقليب مركب التفاعل وإبقاؤه في جو من النيتروجين nitrogen لمدة 4 7ساعة. وتتم تنقيته وتركيزه. يتم وضع المادة المتبقية داخل إيثر ether » وتقلب داخل (Adds Yo ويدور» ويتم غسله مع إيثيلك إيثر ethylic ether » ويتم فصله كرواتوغرافياً على السيليكا silica بالتصفية التتابعية بنسب (1/17//85) ثم (0 (VY ١/28 من ميثيلين كلوريد methylene chloride ٠ » و ميثانول methanol » و خليط مائي. وهكذا يتم الحصول على الناتج المطلوب. الناتج الكلى vy مرحلة 13 : 1-[N2-[[4'-(octyloxy)-[1. 1'-biphenyl]-4-oxo-L-ornithine]-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L- threonine]-5-L-se rine-echinocandin B ٠ يتم إضافة ١١ ميكروليتر من تراي ميثيل سيليل trimethylsilyl إلى معلق يحتوي 805 بحم من منتج مرحلة ١9 (A مل من اسيتو نيتريل acetonitrile . يتم تقليب وسط التفاعل Vo sul دقيقة عند رجة م. في جو من النيتروجين nitrogen . يتم صب الخليط داخل محلول مشبع من تيوسولفات الصوديوم ٠ sodium thiosulphate ويتم تبخير المادة المتبقية وفصلها في الس لسيليكا methylene- مركب ماء ميثانول كلوريد الميثيلين ١/١ 7//87 بالتصفية التتابعية بنسب csilica
S00 ويتم الحصول على المنتج المطلوب. الناتج chloride methanol : 0 مرحلة 1-[4-](2-aminoethyl) amino]-N-2-[[4'-(octyloxy) [1.1'-biphenyl]-4-yl]-L-ornithine]-4-(4- hydroxyphenyl) -L-threonine]-5-L serine echinocandin B (isomer A) trifluoroacetate ° إلى محلول يحتوي 900 من منتج acetic acid من حمض الاسيتيك dy Sao BLS) يتم ميكروليتر من دايامين إيثيلين Yo. methanol مل من ميثانول ٠١١ المرحلة السابقة» و بحم من سيانوبوروهيدرور TE دقيقة ويتم إضافة ٠ sul عصتنسدتل. ويتم تقليبها عند ethylene يتم ٠ ساعة. وتتم تنقيته وتركيزه VA ويتم تقليبه لمدة sodium cyanoborohydrure صوديوم التحضيري HPLC أقل حجم من الماء» وتدويره» وتنقيته بوا سطة Js وضع المادة المتبقية ٠ يتم الحصول على (+, Y= 4 1-* (ه CHICN/HLO/TFA/ بتصفية تتابعهة مع مركب
LY المطلوب. الناتج طيف RMN CDCl; 9.07 (m wide) 1H; 8.48 (dl, J=8)1H; 8.00 (dl, J=8) 2H; 7.96 (dl, J=8.5) 2H; 7.71 (dl, J=8.5) 2H; 7.64 (dl, J=8.5) 2H; 7.60 (dl, J=9) 1H; 7.37 (dl, J=9.5) 1H; 7.02 (dl, ٠٠
J=8.5) 2H; 6.97 (dl, J=8.5) 2H; 6.65 (dl, J=8.5) 2H; 4.90 (m) 1H; 4.77 (m) 1H; 4.66 (m) 1 H; 4.45 (m) 1H; 4.42 (m) 1H; 4.39 (m) 1H; 4.34 (si) 1H; 4.26 (m) 1H; 4.22 (m) 1H; 4.08 (m) 1H; 4.01 (t,]=6.5) 2H; 3.88 (m) 3H; 3.70 (m) 2H; 3.51 (m) 2H; 3.48 (m) 1H; 3.31 (m) 2H 3.28 (m) 1H; 3.16 (m) 2H; 2.53 (dd, J=6andI3.5) 1H;
©. 2.44 (dd, 1-7.581013.5( 1H; 2.27 (m) 1H; 2.25 (m) 1H; 2.15 (m) 2H; 1.94 (m) 1H; 1.74 (m) 2H; 1.44 (m) 2H; 1.22 to 1.40 (m) 8H; 1.13 (d, J=6) 3H; 0.99 (d, J=6.5) 3H; 0.88 (t, J=7) 3H.
Vo مثال \ 1-[4-[(aminoiminomethyl)hydranol]-n2-[[4-[4-[4- (pentyloxy)-phenyl]-1- ° piperazinyljphenyl]carbonyl]-L-ornithine]-4-[4-(4-hy droxyphenyl)-L-threonine]-5-L- serine-echinocandin B tA مرحلة A: 1-[(4R, 5R)-4. 5-dihydroxy-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)phenyl[-1- piperazinyl]phenyl]carbonyl] -L-ornithine]-4-[4-(4-hydroxy-phenyl)-L-theonine]-5-L- ٠١ serine echinocandin 3
Dester الاستر ربضحت-١ بحم من ١١و pentafluorophenol يتمإضافة ههبحم من البنتتافلوروفينول : بحم من ٠٠١ إلى خليط من N,N dicyclohexyl carbodiimide مل من Y و [4-[4-[4-(pentyloxy)phenyl]-1-piperazinylJphenyl]carboxylic acid ٠ ساعة ويتم تصفيته» وغسله مع ١١ لمدة AR Te ويتم تقليب الخليط -tetrahydrofurane وغسله؛ (dd وتتم » diethylic ether وتحفيفه بالتركيز. يتم وضع الخليط في إيثر دايثيلي 7 و تركيزه. وهكذا يتم الحصول على المنتج المطلوب.
١س "-الإقران: يتم تقليب معلق يحتوي ١لا بحم من المنتج من الاستر ester المذكور LT و ١6ل بحم من دي أكسي ميوليودوكاندين deoxymulundocandin "نواة nucleus " يتم الحصول عليه من التحضيرة 7 و Yo تقليب مل من DMF في وجود 4A سيليبوريت siliporite نشط عند sp 7١ ٠ ليلة واحدة يركز ويفضل أن يوضع المنتج في إيثر ether وتتم تنقيته. يتم فصل المنتج الذي تم الحصول عليه كروماتوجرافيا في السيليكا silica بالتصفية التتابعية بواسطة خليط acetonitrile /ماء / trifluoroacetic acid بنسب )+ = Y= + ,+( هكذا يتم الحصول على المنتج المطلوب. مرحلة :B 1-[N2-[[4-[4-[4-(Pentyloxy)phenyl]-1-piperazinyl]-phenyl)-carbonyl]4-oxo-L - ornithine]-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine Echinocandin 8 \ ١-تحضير الإستر ester : يتم تسخين خليط من ١ جم من منتج من Yo Ad مل من أسيتونيتريل acetonitrile ¢ في وجود 4A سيليبوريت siliporite نشط عند p00 و إضافة 470 مل من تراي ميثيل سيلان يوديد trimethylsilane jodide . ويتم التقليب لمدة go دقيقة ثم إضافة ٠5١ ميكروليتر ١ من محلول مائي من صوديوم تيو سولفات sodium thiosulphate بنسبة 0 7/. يتم التقليب لمدة ٠٠ دقيقة عند Yo م. ويتم تركيزهم. يتم وضع المستخلص OUI في cle ويقلب لمدة ١ ساعة عند Yo م. ويتم تدويره وغسله. يتم فصل المنتج الناتج كروماتوجرافيا في السيليكا silica بالتصفية التتابعية بواسطة المركب كلوريد الميثيلين methanol Jsile—methylene -ماء بنسب .)1/١//7( وهكذا يتم الحصول 497 من المنتج المطلوب. الناتج 47 /.
الاسم مرحلة © : 1-[4-[(Aminoiminomethyl)hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-(pentyloxy)-phenyl]-1-pipe razinyl]phenyl]carbonyl]-L-ornithine]4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5- L-serine- echinocandin B 0 يتم تسخين معلق يحتوي على 400 بحم من منتج BAe 5,8 مل من بيوتانول--0 8 butanol و 7١ محم من هيدروكلوريد أمينوجواندين aminoguanidine hydrochloride عند درحة 17٠ م لدة ؟ ساعات. يتم التركيز و ٠05 بحم من المنتج الذي تم الحصول عليه يتم فصلها كروماتوجرافيا في السيليكا silica باستخدام تصفية تتابعية بواسطة مركب ميثانول كلوريد الميثيلين methylene chloride methanol بنسبة د//ف \¢ 5 بواسطة كروماتوغراف HPLC شبه ٠ التحضيري (kromasil C18) مع (7 60100 ) مركب من حمض الترايفلوروأسيتات ssf trifluoroacetic /اسيتو نيتريل acetonitrile . وهكذا يتم الحصول على 4 + بحم من المنتج المطلوب. NMR CDCl; طيف 10.75 (s) 0.66H; 10.45 (s) 0.33H; 8.39 (d, J=8) 0.33H; 8.34 (m) 1H; 8.10 (d, J=7.5) 0.66H; 8.08 (d, J=8) 0.33H; 40 7.99 (d, J=8.5) 0.66H; 7.74 (d, J=8.5) 1.33H; 7.71 (d, ٠
J=8.5) 0.66H; 7.60 (d, J=8.5) 0.66H; 7.50 (m) 1.33H; 7.00 (m) 6H; 6.86 (d, J=8.5) 2H; 6.65 (d, J=8) 2H; 5.08 (dt, J=2 et 11.5) 0.66H; 4.94 (m) 1H; 4.88 (m) 0.33H; 4.75 (dm,
J=8) 0.33H; 4.67 (dd, J=3 et 7.5) 0.6611: 4.43 (m) 1H; 4.38 (m) 1.66H; 454.33 (m) 0.66H; 4.26 to 4.20 (heavy) 2.33H; 4.12 (d, J=9) 0.66H; 4.00 to 3.68 (heavy) 7.33H; 3.90 (t, J=7) 2H; 3.62 (d, J=12) 0.33H; 3.43 (swide) 2H; 3.30 to 3.20 (m) 1H; 3.20 (swide) 2H; 2.91 (d, ٠٠
- دم J=14) 0.66H; 2.86 (m) 0.3311: 2.76 (m) 0.33H; 2.63 (dd, J=14 et 12.5) 0.6611: 2.52 (dt,
J=6 et 13) 50 1H; 2.44 (dd, J=8 and 13) 1H; 2.35 (m) 0.3311 2.25 (m) 1.66H; 1.93 (twide,
J=13) 1H; 1.69 (m) 2H; 1.42 to 1.30 (heavy) 4H; 1.15 (d, J=6) 1.9811: 1.10 (,J=6) 0.99H; 0.98 (d, J=6.5) 3H; 0.90 (t, J=7) 3H. ٠١ مثال oo 1-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[4-[4"-(pentyloxy)[1.1": 4'1"-terphenyl]-4-yl]carbonyl]-
L-ornithine]-4-[4-(hydroxypehnyl)-L-threoni ne]5-L-serine-echinocandin B (isomer A and isomer B). deoxy- ويتم الحصول على المنتج المطلوب بواسطة ما تم سابقاء من دي أكسي -ميلودوكاندين : يتم تحضيرها كما كر في تحضيرة ؟ بواسطة الحصول على " nucleus "نواة mulundocandin ٠ 1-[(4R, 5R)-4,5-dihydroxy-N2-[[4"-(pentyloxy)[1.1":4". 1"-terphenyl]-4-yl]carbonyl]-L- ornithine]-4-[4-(4-hydroxyphenyl-L-threonin e]-5-L-serine-echinocandin B ونظيره من مشتق 0320-4 كمركب وسيط ¢ ويتم الحصول على المنتج المطلوب. CDCl; Vo 111/18طيف (wide) 1H; 8.37 (dl, J=8.5) 1H; 8.28 (m) 1H; 8.10 (dl, J=6) 1H; 8.02 (dl, J=8) 2H; 9.00 (m) 4H; 7.73 (dl, J=8) 2H; 7.66 (dl, J=8) 2H; 7.38 (dl, J=9) 1H; 7.32 (dl, J=9) 1H; 7.03 7.82 (dl, J=8.5) 2H; 6.96 (dl, J=8) 2H; 6.66 (dl, J=8) 2H; 5.03 (m) 1H; 4.84 (m) 1H; 4.67 (m) 1H;
4.45 (m) 2H; 4.36 (dd, 17.5 and 10.5) 1H; 4.23 (m) 2H; 4.18 (si) 1H; 4.04 (m) 1H; 4.02 (i, 1=6.5) 2H; 4.00 (m) 1H; 3.87 (dl, J=9.5) 1H; 3.76 (m) 1H; 3.72 (m) 2H; 3.55 (m) 1H; 3.44 (m) 1H; 3.35 (m) 2H; 3.30 (m) 1H; 3.19 (m) 2H; 3.12 (m) 1H; 2.53 (m) 1H; 2.45 (m) 1H; 2.12 t0 2.30 (m) 3H; 1.90 to 2.05 (m) 2H; 1.74 (m) 2H; 1.30 to 1.55 (m) 4H; 1.20 (d, J=5.5) 3H; 0.96 (d, J=6.5) 3H; 0.91 (t, J=7) 3H. ; مثال Pharmaceutical Composition تركيبة صيدلانية تم تحضير أقراص تحتوي على: بحم ٠ 4 منتج مثال جم V:q.s.p Excipient سواغ ٠ (magnesium stearate ستيارات ماغنسيوم ¢ tale نشاء تلك excipient (تفاصيل السواغ دراسة دوائية
Candida albicans يتم تنقية أغشية فطريات -Candida albicans تثبيط تخليق جلوكان من oA
Tang and al Antimicrob. Agents Chemother 35,99-103, 1991. لعملية الى ذكرها Lib بيكو جرام ع8 من بروتينات الغشاء داخعل خليط من ملي مول من Yvy,o يتم تحضين ٠١ ميكروليترمن إنزيم ألا- * ٠ مليكوري/ملي مول» ١,7 4 (النشاط النوعي: 14C-UDP جلوكوز ملي مول ١ «dithiotreitol (DTT) ملي مول من دي يو ترايتول ١ ١ alpha.-amylase أميليز ميكروميتر من 8-جاما-017 ١ » NAF مول يلم٠٠١ (EDTA
_ Yo —_
١ مول سيكروز sucrose و © ملي مول من (pH 7.8) Ttris-HCL في حجم من
TCA ساعة وينتهي التفاعل بإضافة ١ ميكروليتر. يتم تحضين الوسط عند 5 7ملمدة ٠
SE SH بنسبةه / : يتم تحويل وسط التفاعل إلى مرشح من zl الفيبر سابق الترطيب . يتم
غسل المرشح» وتجفيفه وحساب نشاطه الإشعاعي. م يتم استخدام الميلودوكاندين mulundocandin كمادة مقارنة إيجابية.
يتم إجراء التحكم بالوسط بنفس الكمية من DMSO بنسبة ١ 7. تبين النتائج أن منتجات
الاختراع تقدم نشاط جيد في هذا الاختبار, خاصة منتجات مثال NE AO
3-نشاط على إنزيم أسبيرجيلوس فوميجاتروس .Enzyme Aspergillus fumigatus
يتم تحضير الإنزيم طبقا للعملية المذكورة في المرجع Beaulieu etal. )1994 ,937-944 ,38 -(Antimicrob.
Agents ٠
يتطابق كلا من البروتوكول protocol المستخدم والبروتوكول protocol الذي تم ذكره سابقا
الخاص بإنزيم فطريات Candida albicans فيما عدا أن دي ثيوتريتول dithiotreitol لا يستخدم
في وسط التفاعل.
تقدم المنتجات نشاطا جيدا في هذا الاختبار. \o عناصر الحماية
١ ١ - مركب تم اختياره من المجموعة المتكونة من جميع الأشكال المتجاسمة المحتملة Y من مركب له الصيغة 1 ا R1 0 R4 HN R3 NH—R نبب N © 2
Y
R1 / —N \
R2 \
Ry, - و ¢ hydrogen تم اختيارها من مجموعة تتكون من هيدروجين Ry 9Rp حيث ¢ carbon atoms حلقى من عدد ذرات كربون alkyl والكيل « alkyl الكيل OH هه اختياريا وتستبدل اختياريا بعنصر يتم oxygen يقطعهم الأكسجين A يصل إلى 1 و -011» و » halogen ل اخحتياره من جمجموعة تحتوي على هالوجين ب A / —N \ b’, من ١ح من ذرات alkyl أو الكيل hydrogen مرتبطين بميدروجين bo a تكون a من حلقة غير متجانسة تحتوي nitrogen والنيتروجين las الكربون أو تأحذ ٠١ اختياريا على الأقل ذرة غير متجانسة تم اختيارها من المجموعة المحتوية على ١١ يشكل R, والنيتروجين 0100860 أو csulfur والكبريت ¢ oxygen الأكسجين ٠ داخلية تحمل carbon atoms رابطة مزدوجة مع ذرة كربون VY ًا oxygen الأأكسجين C 7 و يل عبارة عنحفمثان لز يت Vo d f carbon سم ذرات كربون y «N- alkyl SSI —NH- ¢ A
ا R, atoms يتم اختيارها من & hydrogen AN و الكيل carbon ذرات كربون A من عدد يصل إلى cycloalkyl و سيكلو الكيل alkyl VA
atoms ٠١ مستبدلة أو غير مستبدلة بذرة واحدةٌ على الأقل من المجموعة المتكونة من
COOAIK— «COOH- «OH- » halogen هالوجين ٠
YA
carbon من ذرات الكربون 8-١ يتكون من alkyl عبارة عن ألكيل AIK حيث YY
.atoms YY
YE يتم اختيار مجموعتي bya بصورة فردية من ججموعة تتكون من هيدروجين
hydrogen Yo و alkyl JS من A= من ذرات الكربون carbon atoms أو تأحذ
YY معا والنيتروجين 0100860 من حلقة غير متجانسة تحتوي اختياريا على
YY الأقل ذرة atom غير متجانسة تم اختيارها من المجموعة المحتوية على الأكسجين
oxygen YA ¢ والكبريت csulfur و النيتروجين nitrogen ¢ و أو حلقة غير متجانسة
YA تحتوي على الأقل ذرة واحدة غير متجانسة أو مجموعة Ry عبارة عن
v.
١ تمثل كل من ل و» ذرة هيدروجين hydrogen أو الكيل alkyl من ١ إلى A ذرات
oy الكربون g 9 f «carbon atoms يتم اختيارها من مجموعة تحتوي على
رس - YY هيدروجين hydrogen ¢ و الكيل alkyl من ١ إلى / ذرات من الكربون carbon atoms ٠١4 و أسيل من URE كربوأوكسيليك carboxylic acid عضوي من ١إلى A من Yo ذرات الكربون carbon atoms أو f ge معاً مع C-N-=N— يكون حلقة غير © متجانسة تحتوي اختياريا على ذرة أخري غير متجانسة على الاقل مختارة من ١ بجموعة تحتوي على أكسجين oxygen ¢ و كبريت sulfur و نيتروجين .nitrogen Ry YA اختيارها من مجموعة تحتوي هيدروجين hydrogen ¢ وميثيل methyl و ؟ .OH- Eo بقث JE ذرة هيدروجين hydrogen . 4١ يتم اختيارها من مجموعة تتكون من الكيل alkyl و الكيل alkyl حلقي تصل 8 إلى 3١ ذرة كربون تحتوي اختياريا على ذرة واحدة غير متجانسة تحتوي اختيارياً gv على تحتوي إختيارياً على ذرة غير متجانسة على الاقل مختارة من بجموعة تحتوي 4 على أكسجين oxygen ¢ و كبريت sulfur و يتروجين «nitrogen و على الاقل go حلقة غير متجانسة. TE اختيارها من المجموعة المحتوية على هيدروجين hydrogen و ميثيل methyl NH, (CHy);— «CN—CH,—~CONH,—CH,— ¢ ¢V و Nalk; X (CH), ¢ حيث EA كلم أالكيل alkyl من ١ إلى A من ذرات الكربون X carbon atoms تمثل 4 هالوجين halogen . الآيتم اخحتيارها من الجموعة المحتوية على هيدروجين hydrogen » -011» هالوجين Hs ¢ halogen ©) و50 و أملاحهاء 17 تمثل هيدروجين hydrogen ¢ أو .OH— oY 7 تمثل هيدروجين hydrogen أو ميثيل methyl أو ملح إضافة من حمض غير ١ oY سام مقبول صيدلانياً. ot
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ 0 7- - مركب من عنصر الحماية رقم )١( حيث 18 يتم اختيارها من Boga تحتوى عل سِِ وحص o : 0 0 CHC=) Fo 1 0 لا Ly ~~ NNN 0 + ب — 0) Yee 0 LOO HE H 9 Oye مح 09 \ 5 o (CH,),CH; 3 5 08 9 Oe 9 One 0 مسر هج( )ا N Ry Jif مركب طبقا لعنصر الحماية رقم (7) حيث -* ١ YNH م \ -— عبارة عن R مركب طبقا لعنصر الحماية )1( حيث —¢ ١ 0 1 C CHa #-مركب طبقا لعنصر الحماية رقم (7)» حيث عبارة عن ١ 0 ; OCgH;7. يحتوي على الشكل ((Y) لعنصر الحماية رقم Bb مكب -+ ١ Z X v \/ C R /\/ Z N با. nitrogen النيتروجين carbon رابطة مزدوجة من الكربون OUSGR! ولو YF يتم اختيارها من مجموعة تحتوي على: )١( طبقا لعنصر الحماية رقم بكرم-١7 ١ -1-[(S)-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-4-[[(3-piperidinyl)oxy]imino]-L- y orni thine]4-[(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine echinocandin B, ¥ -1-[4-[(2-aminoethyl-amino]-N1-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-ornithine]4- t[4-( 4-hydroxyphenyl)-L-threonine[]-5-L-serine echinocandin B (isomer A ° and isomer B), 1 -1-[4-(aminoiminomethyl)hydrazano]-N2-(12-methyl-1-oxotetradcyl)-L- v ornithin e]4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-serine echinocandin B, A Z or E -1-[4-(2-aminoethoxy)imino]-N2-(12-methyl-1-oxotetradecyl)-L- 1 ornithine]4-[ 4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine)-4-L-serine echinocandin B, 7 -1-[4-[(2-aminoethyl)amino]-N2-[4'-(octyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-L-ornith ١١ ine]-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-L-threonine]-5-L-serine-echinocandin B VY (isomer A) or an acid addition salt thereof. \Y أو ملح الإضافة التابع له. 4 hydrogen حيث 1 عبارة عن هيدروجين )١( -مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ١ . Y hydrogen عن هيدروجين le W حيث (V) 8-مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ١ . Y .methyl عبارة عن ميثيل Z حيث (V) مركب طبقا لعنصر الحماية رقم -٠ ١ حيث 17 عبارة عن هيدروجين )١( لعنصر الحماية رقم Lib مكب -١١ ١ . hydrogen Y Y عن ole n مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ) ا ( حيث -١١ ١.methyl عبارة عن ميثيل Ry حيث )١( لعنصر الحماية رقم Bb مركب -١" ١.017- حيث بج عبارة عن )١( مركب طبقا لعنصر الحماية رقم -4 ١ —Ve 0 ١ مركب Bb لعنصر الحماية رقم )١( حيث يع عبارة عن م(و0) Y 72و P عدد صحيح من Jk "Y 9 A=Y هيدروجين hydrogen أو الكيل alkyl | من A AY ذرات كربون carbon atoms ..7 عبارة عن Pee (10) -مركب طبقا لعنصر الحماية رقم 7 ١ -١7 ١ مركب Lib لعنصر الحماية رقم )١( حيث Ry عبارة عن هيدروجين. hydrogen ١8 ١ -تركيبة مضادة للفطريات تشتمل على كمية كافية مضادة للفطريات من مركب Y طبقا pad الحماية رقم )١( و حامل مقبول صيدلانياً. ١ ١١-طريقة لمنع JSG الفطر في الحيوانات ذات الدم الحار» وتشتمل الطريقة على YF عنصر الحماية رقم )١( وذلك لفترة زمنية وتحت ظروف تكفي لمنع تكاثر الفطر ؛ المذكور. ١ 70-عملية لتحضير مركب عنصر الحماية رقم )١( تشتمل على تفاعل مركب من IIY الصيغة 11 HO OH 84i. HN NH, N 0 0 = HN OH r م od hw H N 0 W, UN OH 0 OH Ho Y ¢ حيث خاو 3R3 بعلاو 1و0و2 تم ذكرها في عنصر الحماية رقم (Yh) مع أمين of amine © مشتق من الامين amine في وجود عامل اختزال v HO oH 0 R4 HN R3 on نب 0١ حيث بعل 0 وي“ OL مركب T 0 HN OH + عنصر الحما م HO NI . ١ ١7-العمليا ع 1 الصيغة W, PN on on © Y : HO Y— $0 — Y حيث felis بجموعات الاستبدال المختلفة التي تم ذكرها مع عامل قادر على 8 إبدال NHp بواسطة NH و تبقى على دلالتها للحصول على مركب من 8 الصيغة ٍِ و تفاعل مركب الصيغة IV مع تراي ميثيل Joho يودي trimethylsilyl iodide A للحصول على مركب مناظر من الصيغةNH—R N 0 0 مل HN OH HO NH نم 0 RB N OH 0 HO Y١ 7؟-العملية طبقا لعنصر الحماية رقم )0 (Y حيث تفاعل المركب الناتج مع عامل انحلال للحصول على إيسومرات isomers مختلفة منه. ١ 77- العملية طبقا لعنصر الحماية رقم (V0) حيث تفاعل المركب الناتج مع حمض Y لتكوين ملح المركب.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9715628A FR2772028B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| FR9813361A FR2784993B1 (fr) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99191248B1 true SA99191248B1 (ar) | 2006-08-12 |
Family
ID=26233984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99191248A SA99191248B1 (ar) | 1997-12-10 | 1999-04-05 | مشتقات اكينوكاندين echinocandin وطريقة تحضيرها واستخدامها كمضادات للفطريات anti-fungal |
Country Status (43)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| AU1517900A (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-15 | Eli Lilly And Company | Photochemical process for making 1-deoxy-2-keto derivatives |
| FR2794746B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| CN101659692B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-07-04 | 上海医药工业研究院 | 制备棘球康定b的方法 |
| CN101659693B (zh) * | 2008-08-27 | 2012-11-21 | 上海医药工业研究院 | 制备纽莫康定b0的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241955A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | Cyclohexapeptide compounds |
| NZ247149A (en) * | 1992-03-19 | 1996-10-28 | Lilly Co Eli | Cyclic peptide antifungal agents and compositions thereof |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| CA2211138A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| FR2794747B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2004-04-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme anti-fongiques |
-
1998
- 1998-09-12 UA UA2000074030A patent/UA72200C2/uk unknown
- 1998-12-08 TN TNTNSN98222A patent/TNSN98222A1/fr unknown
- 1998-12-09 SK SK839-2000A patent/SK286916B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EP EP98959935A patent/EP1036090B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 IL IL13664798A patent/IL136647A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-09 DZ DZ980280A patent/DZ2670A1/xx active
- 1998-12-09 AT AT98959935T patent/ATE321772T1/de active
- 1998-12-09 OA OA00000164A patent/OA11899A/fr unknown
- 1998-12-09 NZ NZ504614A patent/NZ504614A/xx unknown
- 1998-12-09 JP JP2000524307A patent/JP4361679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 AP APAP/P/2000/001826A patent/AP1260A/en active
- 1998-12-09 TR TR2000/01655T patent/TR200001655T2/xx unknown
- 1998-12-09 CN CN98813413A patent/CN1284084A/zh active Pending
- 1998-12-09 EE EEP200000336A patent/EE04837B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PL PL341012A patent/PL196889B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA200000625A patent/EA002706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PT PT98959935T patent/PT1036090E/pt unknown
- 1998-12-09 WO PCT/FR1998/002671 patent/WO1999029716A1/fr active Application Filing
- 1998-12-09 AU AU15659/99A patent/AU755033B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 CA CA002311295A patent/CA2311295A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 AP APAP/P/2003/002874A patent/AP1567A/en active
- 1998-12-09 MA MA25378A patent/MA26575A1/fr unknown
- 1998-12-09 UY UY25292A patent/UY25292A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 BR BR9813531-7A patent/BR9813531A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 DK DK98959935T patent/DK1036090T3/da active
- 1998-12-09 HU HU0100263A patent/HUP0100263A3/hu unknown
- 1998-12-09 GE GEAP19985441A patent/GEP20032975B/en unknown
- 1998-12-09 CZ CZ20002113A patent/CZ301919B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PA PA19988464201A patent/PA8464201A1/es unknown
- 1998-12-09 ES ES98959935T patent/ES2259462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 DE DE69834057T patent/DE69834057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 KR KR1020007006268A patent/KR100564872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 RS YUP-339/00A patent/RS49905B/sr unknown
- 1998-12-09 US US09/581,451 patent/US6677429B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 PE PE1998001202A patent/PE130099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 CO CO98073452A patent/CO4980875A1/es unknown
- 1998-12-10 AR ARP980106281A patent/AR016432A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-22 TW TW087121185A patent/TW446541B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 SA SA99191248A patent/SA99191248B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-31 BG BG104494A patent/BG65033B1/bg unknown
- 2000-06-07 CU CU20000136A patent/CU22962A3/es unknown
- 2000-06-08 IL IL136647A patent/IL136647A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NO NO20002959A patent/NO327498B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HR HR20000384A patent/HRP20000384B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-19 US US10/666,072 patent/US7160983B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 US US11/165,458 patent/US7285619B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 IL IL172412A patent/IL172412A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-30 CY CY20061100686T patent/CY1105695T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-24 IL IL184171A patent/IL184171A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7285619B2 (en) | Echinocandin derivatives, their method of preparation and their application as anti-fungal agents | |
| JPH0794470B2 (ja) | シクロヘキサペプチジルビスアミン化合物 | |
| EP0448353A2 (en) | Lipopeptide compounds | |
| JPH10508026A (ja) | アザシクロヘキサペプチド化合物 | |
| US5811400A (en) | Peptide derivatives with δ opioid receptor antagonist or mixed μ agδ antagonist effects | |
| CA2079171C (en) | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds | |
| Kopple et al. | Conformation of cyclic peptides. 9. Cyclodimerization of a hexapeptide unit at high concentration. Rationalization in terms of the conformation of the cyclic dodecapeptide | |
| JP4619592B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| CA2080756A1 (en) | 1-(4-hydroxy-5-aminoethyloxy-n2- (10,12-dimethyl-1-oxotetraecyl) ornithine)-5(3-hydroxyglutamine) -6-(3-hydroxyproline) echinocandin | |
| JP4493891B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 | |
| AU2003200556B2 (en) | Echinocandin derivative and their preparation method | |
| CN101333249A (zh) | 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途 | |
| AU707664B2 (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| Hölzemann et al. | Cyclic hexapeptide NK‐2 antagonists | |
| JPH07100715B2 (ja) | シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 | |
| CA2197209C (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| MXPA00005410A (en) | Echinocandin derivatives, preparation method and application as anti-fungal agents | |
| FR2784993A1 (fr) | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| JPH05239097A (ja) | アミノアルキルアミド |