ES2259462T3 - Derivados de la equinocandina, procedimiento de preparacion y su aplicacion como agentes antifungicos. - Google Patents
Derivados de la equinocandina, procedimiento de preparacion y su aplicacion como agentes antifungicos.Info
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Abstract
En todas sus formas de isómeros posibles así como en sus mezclas, los compuestos de **fórmula**, en los que o bien R1 y R2, idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente interrumpido por N/a/b un átomo de oxígeno opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un radical OH o un radical representando a y b, idénticos o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo a y b formar opcionalmente con el átomo de nitrógeno un heterociclo que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos adcionales.
Description
Derivados de la equinocandina, procedimiento de
preparación y su aplicación como agentes antifúngicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de las equinocandinas, a su procedimiento de preparación y
a su aplicación como antifúngicos.
Las solicitudes de patentes
EP-A-0736541,
EP-A-0561639,
GB-A-2241955, WO 9608267, WO 9613272
y WO 9622784 describen derivados de ciclohexapéptidos que presentan
una actividad antifúngica.
La invención tiene por objeto, en todas sus
formas de isómeros posibles así como en sus mezclas, los compuestos
de fórmula (I):
en los
que
- o bien R1 y R2, idénticos o diferentes entre
sí, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un
radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono lineal,
ramificado o cíclico, opcionalmente interrumpido por un átomo de
oxígeno opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un
radical OH o un radical 2 representando a y b,
idénticos o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo a y b
formar opcionalmente con el átomo de nitrógeno un heterociclo que
contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales,
- o bien R1 forma con el átomo de carbono
endocíclico que lleva el radical 3 un doble enlace y
o bien R2 representa un radical Xr_{a}, en el que X representa un
átomo de oxígeno o un radical NH o N-alquilo que
contiene hasta 8 átomos de carbono y R_{a} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que
contiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno
o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales OH,
CO_{2}H, CO_{2}alc, por un radical 4
representando a' y b' un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que
contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo formar a' y b' un
heterociclo que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos
adicionales y/o por un heterociclo que contiene uno o varios
heteroátomos o R2 representa un radical 5 en el que
d, e, f y g representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
que contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo f y g representar
además un radical acilo que contiene hasta 8 átomos de carbono y
pudiendo e y f formar también un ciclo que opcionalmente contiene
uno o varios heteroátomos,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical
metilo o hidroxilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxilo,
R representa una cadena lineal, ramificada o
cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono y que opcionalmente
contiene uno o varios heteroátomos y uno o varios heterociclos, o un
radical acilo lineal, ramificado o cíclico que contiene hasta 30
átomos de carbono y que opcionalmente contiene uno o varios
heteroátomos y/o uno o varios heterociclos,
T representa un átomo de hidrógeno, un radical
metilo, un radical CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}C\equivN, un
radical (CH_{2})_{2}NH_{2} o
(CH_{2})_{2}Nalc_{2}^{+}X^{-}, siendo X un átomo de
halógeno y alc un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono,
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno o un radical OSO3H o una de las
sales de este radical,
W representa un átomo de hidrógeno o un radical
OH,
Z representa un átomo de hidrógeno o un radical
metilo, así como las sales de adición de ácidos de los productos de
fórmula (I).
Entre las sales de adición de ácidos, cabe citar
las formadas con los ácidos minerales, como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico o fosfórico o con los ácidos orgánicos como
el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico,
maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico,
glioxílico, aspártico, alcano-sulfónicos, como los
ácidos metano o etano sulfónicos, arilsulfónicos como los ácidos
benceno o paratoluenosulfónicos.
En la definición de los sustituyentes,
- el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es
preferentemente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terbutilo, decilo o dodecilo,
vinilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo,
- el halógeno es preferentemente el flúor, el
cloro o el bromo,
- el radical arilo es preferentemente el radical
fenilo,
- el radical heterociclilo es preferentemente el
radical pirrolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
piperidinilo, piperazinilo, quinuclidinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
morfolinilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo,
tiazolilo, acetidinilo o aziridinilo.
Como sal del radical SO_{3}H cabe citar las
sales de sodio, de potasio o las sales aminas.
Entre los compuestos preferidos de la invención,
se pueden citar principalmente:
- los compuestos de fórmula (I), en los que T
representa un átomo de hidrógeno,
- los compuestos de fórmula (I), en los que Y
representa un átomo de hidrógeno,
- los compuestos de fórmula (I), en los que W
representa un átomo de hidrógeno,
- los compuestos de fórmula (I), en los que Z
representa un radical metilo,
- los compuestos de fórmula (I), en los que R3
representa un radical metilo,
- los compuestos de fórmula (I), en los que R4
representa un radical hidroxilo,
- los compuestos de fórmula (I), en los que R
representa un radical
\vskip1.000000\baselineskip
y más particularmente aquellos en
los que R representa una
cadena
o aquellos en los que R representa
una
cadena
- los compuestos de fórmula (I) en los que R1
forma un doble enlace con el átomo de carbono endocíclico que lleva
el radical NR1R2 y principalmente aquellos en los que R2 representa
el radical
O(CH_{2})_{n}NY'_{2}
en el que n representa un número
entero comprendido entre 1 y 8 y más particularmente aquellos en los
que n representa el número 2 e Y' representa un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, y
aquellos en los que R2 representa un
radical
NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} ---
NH_{2}
La invención también tiene particularmente por
objeto los compuestos de fórmula (I) en los que R2 representa un
radical
(CH_{2})_{p}NY''_{2}
en el que Y'' representa un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono y p representa un número entero comprendido entre 1 y 8, y
más particularmente los compuestos en los que p representa el número
2.
La invención tiene más especialmente por objeto
los compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos de la invención,
cabe citar los productos de los ejemplos 8, 9, 11, 13 y 14.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
propiedades antifúngicas interesantes y son principalmente activos
contra Candida albicans y otros tipos de Candida, como
Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis y
parapsilosis, contra Aspergillus fumigatus, Aspergillus
flavus y contra Criptococcus neoformans.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar
como medicamentos en el hombre o en el animal, para luchar
principalmente contra las candidiasis digestivas, urinarias,
vaginales o cutáneas, las criptococosis, por ejemplo las
criptococosis neuromeníngeas, pulmonares o cutáneas, las
aspergilosis broncopulmonares y pulmonares y las aspergilosis
invasivas del inmunodeprimido.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar para la prevención de las afecciones micóticas en los
inmunodeprimidos congénitos o adquiridos.
Los compuestos de la invención no se limitan a
una utilización farmacéutica, también se pueden utilizar como
fungicidas en otros ámbitos distintos al farmacéutico.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto, en
calidad de compuestos antifúngicos, los compuestos de fórmula (I)
así como sus sales de adición de ácidos.
La invención también tiene por objeto los
compuestos de fórmula (I), en calidad de medicamentos.
La invención tiene más particularmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones se pueden administrar por
vía bucal, rectal, parenteral o por vía local mediante aplicación
tópica sobre la piel y las mucosas, no obstante, la vía preferida es
la vía bucal.
Dichas composiciones pueden ser sólidas o
líquidas y adoptar las formas farmacéuticas habitualmente utilizadas
en medicina humana, como por ejemplo las de comprimidos simples o
grageados, cápsulas, granulados, supositorios, preparaciones
inyectables, pomadas, cremas o geles; su preparación se realiza
según los métodos habituales. El principio o principios activos se
pueden incorporar a excipientes habitualmente empleados en dichas
composiciones farmacéuticas, como el talco, la goma arábiga, la
lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao,
los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o
vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diferentes
agentes humectantes, dispersantes o emulgentes y los
conservantes.
Estas composiciones también pueden adoptar la
forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un
vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril apirógena.
La dosis administrada varía según la afección
tratada, el sujeto en cuestión, la vía de administración y el
producto considerado. Por ejemplo, puede estar comprendida entre 50
mg y 300 mg al día por vía oral, en el adulto, en el caso de los
productos de los ejemplos 8, 9, 11, 13 y 14.
La invención también tiene por objeto un
procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
en la que R, R3, R4, T, W, Y y Z
conservan su significado anterior, a la acción de una amina o de un
derivado de amina susceptible de introducir el radical
14 en el que R1 y R2 conservan su significado
anterior, y si se desea, a la acción de un agente reductor, y/o de
un agente de funcionalización de la amina, y/o de un ácido para
formar la sal del producto obtenido y/o de un agente de separación
de los diferentes isómeros obtenidos, para obtener el compuesto de
fórmula (I)
buscado
en la que R1, R2, T, W, Y, R y Z
conservan su significado anterior en todas las formas de isómeros
posibles, así como en sus mezclas y/o en las formas de sales de
ácidos.
Los compuestos de fórmula (II) utilizados como
compuestos de inicio del procedimiento de la invención, son
productos nuevos y constituyen otro de los objetos de la presente
invención, su preparación presentada en la parte experimental se
puede esquematizar del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede utilizar ISi-(CH_{3})_{3} o
cualquier otro ácido de Lewis.
En la parte experimental se ofrece un ejemplo
detallado de preparación de compuesto de fórmula (II), y la
invención tiene más particularmente por objeto, en calidad de
producto químico nuevo, el
1-[4-oxo-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)
L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B.
El producto (IV) correspondiente al producto de
inicio de la preparación 1, es un producto conocido descrito y
reivindicado en la patente europea 438813.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitarla.
\newpage
La invención también tiene por objeto un
procedimiento de preparación caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (III)
en la que los diferentes
sustituyentes conservan su significado anterior, a la acción de un
agente capaz de reemplazar NH_{2} por NHR, conservando R su
significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula
(IV)
en el que los diferentes
sustituyentes conservan su significado anterior, que se somete a la
acción del yoduro de trimetilsililo para obtener el compuesto de
fórmula
(II).
Preparación
1
Se introduce, bajo agitación magnética y
atmósfera de nitrógeno, 1 g de 1-[4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)-L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina
equinocandina B en 25 ml de acetonitrilo. Se añaden 455 \mul de
yoduro de trimetilsililo. Se calienta a 55°C durante 40 minutos. Se
hidroliza con una solución de tiosulfato de sodio al 3%. Después de
10 minutos bajo agitación, se lleva a sequedad a presión reducida y
se purifica por cromatografía sobre sílice. Se obtiene un 62% del
producto buscado.
- CCM: rf = 0,25 (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O 86-13-1).
Se introducen 50 mg del producto de la
preparación 1 en 2,5 ml de metanol en presencia de Siliporite
activado 4\ring{A}. Se añaden, a 20°C, 158 mg de acetato de
amonio. La solución obtenida se calienta a 50°C y se añaden 5,5 mg
de NaBH_{3}CN. Se agita durante 3 horas 15 minutos. Se añade 1 ml
de agua desmineralizada y se concentra a sequedad la solución. Se
obtienen 166 mg de producto que se purifican por HPLC (C_{18})
eluyendo con la mezcla
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
(50-50-0,02). Se obtienen 17 mg del
producto buscado.
- MH^{+} = 975.
Se introducen, a 20°C, 80 mg del producto de la
preparación 1 en una solución que contiene 1 ml de metanol, 160
\mul de 2-dimetil-aminoetilamina y
8 ml de una solución 1M de ácido clorhídrico en metanol en presencia
de Siliporite 4\ring{A}. Se introducen 35 mg de cianoborohidruro
de sodio y se agita durante 20 horas a 20°C. Se filtra, se lava con
metanol y se concentra a sequedad. Se obtienen 325 mg de producto
que se purifican por HPLC (C_{18}) (eluyente:
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
45-55-0,02 y luego
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
42-58-0,02). Se obtienen 8,1 mg del
producto buscado isómero A y 9,4 mg del producto buscado isómero
B.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1046.
- MNa^{+} = 1068.
Sobre una solución que contiene 200 mg de
producto de la preparación 1, 2 ml de metanol y 300 \mul de
diaminopropano, se añaden 30 cm^{3} de una solución 1M de ácido
clorhídrico en metanol a 0°C. Se agita durante 15 minutos a 0°C y se
añaden 84 mg de cianoborohidruro de sodio al 95%. Se deja 6 horas
bajo agitación a temperatura ambiente y se lleva a sequedad a
presión reducida. El residuo obtenido se empasta con acetonitrilo,
se centrifuga y se seca a presión reducida. Se obtienen 312 mg de
producto que se purifican por HPLC (C_{18}) (eluyente:
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
45-55-0,02) y se obtienen 15 mg de
isómero A y 10 mg de isómero B.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1032.
Se mantienen a reflujo durante 2 horas, bajo
agitación, 350 mg de producto de la preparación 1, 12 ml de metanol
y 130 mg de bromhidrato de 2-hidrazino
2-imidazolina. Tras evaporación a sequedad, se
obtienen 510 mg de producto que se purifican por cromatografía
sobre sílice eluyendo con la mezcla
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O
(86-13-1) y luego por HPLC
semipreparativa (C_{18}) eluyendo con la mezcla
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
55-45-0,02. De este modo, se
obtienen 133 mg del producto buscado.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1056.
- MNa^{+} = 1078.
Se mantiene a reflujo durante 4 horas una mezcla
de 36 mg de O-(2-hidroxietil) hidroxilamina, 5 ml de
etanol, 12 \mul de piridina, 4 \mul de ácido acético puro y 150
mg de producto de la preparación 1. Se obtienen 205 mg de producto
que se purifican por cromatografía sobre sílice eluyendo con la
mezcla cloruro de
metileno-metanol-agua
(86-13-1). Se aíslan 2 productos de
rf = 0,2 y 0,25 (isómero Z e isómero E).
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1033.
- MNa^{+} = 1055.
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja a reflujo durante 1 hora, bajo
agitación, una mezcla que contiene 200 mg de producto de la
preparación 1, 8 ml de etanol y 36 mg de clorhidrato de
hidroxilamina. Se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía
HPLC (C_{18}) (eluyente CH_{3}CN-H_{2}O
60-40). Se obtienen 72 mg de isómero Z y 60 mg de
isómero E.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 989.
- MNa^{+} = 1011.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejan 3 horas bajo agitación 70 mg de la
mezcla de oximas E + Z obtenida en el ejemplo anterior, 1 cm^{3}
de ácido trifluoroacético y 12 mg de cianoborohidruro de sodio al
95%. Se lleva a sequedad a presión reducida. Se purifica por HPLC
(C_{18}). Se obtienen los productos buscados.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 991.
- MNa^{+} = 1013.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Sobre una solución que contiene 45 mg de
R-3-(aminooxi)-1-piperidina
carboxilato de fenilmetilo y 2 ml de metanol, se añaden 146 mg de
producto de la preparación 1 y 60 \mul de ácido acético. Se agita
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra, se purifica
por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla cloruro de
metileno-metanol 98-2. De este modo,
se obtiene el producto buscado.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1206.
- MNa^{+} = 1228.
\newpage
Etapa
B
Una mezcla que contiene 61 mg de producto
preparado en la etapa A, 20 mg de paladio sobre carbón y 1 ml de
ácido acético, se pone bajo atmósfera de hidrógeno y fuerte
agitación durante 5 horas. Se filtra y se concentra. Se obtiene un
65% del producto buscado.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1072.
A la solución de 300 mg de la preparación 1 en 6
ml de metanol en presencia de 375 \mul etilenodiamina se le añaden
63 ml de una solución 1M de ácido clorhídrico en metanol. Después de
15 minutos de agitación, se añaden 126 mg de cianoborohidruro de
sodio (NaBH_{3}CN). El medio reactivo se mantiene bajo agitación
durante 5 horas. Se filtra y se lleva a sequedad, purificándose los
productos por HPLC (C_{18}) eluyendo con la mezcla
CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
(40-60-0,02). De este modo, se
obtienen los productos buscados.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1018.
- MNa^{+} = 1040.
Sobre una solución que contiene 710 mg de
producto de la preparación 1 y 28 ml de etanol absoluto, se añaden
402 mg de bromhidrato de
bromo-2-etoxiamina. La mezcla se
pone a reflujo durante 55 minutos. Se concentra a presión reducida.
El producto obtenido se purifica por cromatografía flash sobre
sílice eluyendo con la mezcla cloruro de
metileno-metanol (9-1). Se obtienen
los productos buscados. Isómero A: Rf = 0,54; isómero B: Rf =
0,47.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1095.
- MNa^{+} = 1117.
Sobre una solución que contiene 260 mg de
producto de la preparación 1 y 10 ml de n-butanol,
se añaden 162 mg de clorhidrato de aminoguanidina. El medio
reactivo se pone a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Se concentra
a presión reducida. El producto obtenido se purifica por HPLC
semipreparativa. Se obtienen 225 mg de producto mezclado con
isómeros 50/50.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1030.
- MNa^{+} = 1052.
Se introducen 80,5 mg de producto del ejemplo 10
en 32 ml de una solución etanólica de dimetilamina. El medio
reactivo se pone a reflujo durante 45 minutos. Se concentra. El
producto obtenido se purifica por HPLC (C_{18})
(CH_{3}CN-H_{2}O-TFA
(60-40-0,02). De este modo, se
obtienen los productos buscados.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1060.
Se introducen 50 mg de producto del ejemplo 10
en amoniaco. Se agita a presión durante 16 horas dejando que se
vuelva a alcanzar la temperatura ambiente. El medio reactivo se
retoma con la mezcla (CH_{3}CN-H_{2}O
(45-55) para ser purificado por HPLC (C_{18}). Se
obtienen los productos buscados.
Espectro de masa:
- MH^{+} = 1032.
Preparación
2
Se disuelven 2 g de desoximulundocandina en 20
ml de DMSO. Esta solución se vierte en una suspensión que contiene
120 g de Actinoplanes utahensis FH2264 en 870 ml de un tampón
KH2PO4, K2HPO4 (pH: 6,8). La mezcla reactiva se mantiene bajo
agitación durante 70 horas a 30°C. Se filtra. El micelio se lava con
el tampón de fosfato (pH: 6,8). Se unen los líquidos de lavado y el
filtrado. El producto obtenido se cromatografía sobre una resina
DIAION HP 20 y se obtiene un producto que se utiliza tal cual a
continuación.
Etapa
A
Sobre 1g de ácido
4'-octiloxi-[1,1'-bifenil]4-carboxílico
en 22 ml de tetrahidrofurano, se añaden 632 g de 2, 3, 4, 5, 6
pentafluorofenol en 695 mg de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 22
horas a temperatura ambiente, se filtra, se eliminan los
disolventes a presión reducida, se retoma el residuo con éter, se
agita aproximadamente a 35°C, se filtra, se evapora el disolvente,
se seca y se recuperan 1,46 g del producto buscado, que se utilizan
tal cual.
Se introducen 677 mg del "nucleus" de
desoximulundocandina obtenido en la preparación 2, en 16 ml de DMF.
La solución obtenida se agita durante 5 minutos y se añaden 793 mg
del
4'-(octiloxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de pentafluorofenilo anteriormente obtenido.
La mezcla reactiva se mantiene bajo agitación y
atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se filtra y se concentra.
El residuo se retoma con éter, se tritura y se mantiene 25 minutos
bajo agitación, se centrifuga, se lava con éter etílico y se
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla cloruro de
metileno, metanol, agua (86/13/1) y luego (80/20/1). De este modo,
se obtiene el producto buscado. Rendimiento 73%.
Etapa
B
Sobre una suspensión que contiene 809 mg de
producto de la etapa A y 19 ml de acetonitrilo, se añaden 311
\mul de yoduro de trimetilsililo. La mezcla reactiva se mantiene
bajo agitación durante 15 minutos a 60°C y bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se vierte en una solución saturada en
tiosulfato de sodio. El residuo obtenido se evapora y se
cromatografía sobre sílice, eluyendo con la mezcla cloruro de
metileno-metanol-agua 86/13/1. Se
obtiene el producto buscado. Rendimiento 55%.
\newpage
Etapa
C
Sobre una solución que contiene 900 mg de
producto de la etapa anterior, 16 ml de metanol y 250 \mul de
etilenodiamina, se añaden 560 \mul de ácido acético. Se agita
durante 15 minutos y se añaden 64 mg de cianoborohidruro de sodio.
Se agita durante 18 horas. Se filtra y se concentra. El residuo se
retoma con la cantidad mínima de agua posible, se tritura, se
centrifuga y se purifica por HPLC preparativa eluyendo con la
mezcla CH_{3}CN/H_{2}O/TFA
(55-45-0,2). Se obtiene el producto
buscado. Rendimiento 26%.
9,07 (m ancho) 1H; 8,48 (dl, J=8) 1H; 8,00 (dl,
J=8) 2H; 7,96 (dl, J=8,5) 2H; 7,71 (dl, J=8,5) 2H; 7,64 (dl, J=8,5)
2H; 7,60 (dl, J=9) 1H; 7,37 (dl, J=9,5) 1H; 7,02 (dl, J=8,5) 2H;
6,97 (dl, J=8,5) 2H; 6,65 (dl, J=8,5) 2H; 4,90 (m) 1H; 4,77 (m) 1H;
4,66 (m) 1H; 4,45 (m) 1H; 4,42 (m) 1H; 4,39 (m) 1H; 4,34 (sl) 1H;
4,26 (m) 1H; 4,22 (m) 1H; 4,08 (m) 1H; 4,01 (t, J=6,5) 2H; 3,88 (m)
3H; 3,70 (m) 2H; 3,51 (m) 2H; 3,48 (m) 1H; 3,31 (m) 2H; 3,28 (m)
1H; 3,16 (m) 2H; 2,53 (dd, J=6 y 13,5) 1H; 2,44 (dd, J=7,5 y 13,5)
1H; 2,27 (m) 1H; 2,25 (m) 1H; 2,15 (m) 2H; 1,94 (m) 1H; 1,74 (m)
2H; 1,44 (m) 2H; 1,22 a 1,40 (m) 8H; 1,13 (d, J=6) 3H; 0,99 (d,
J=6,5) 3H; 0,88 (t, J=7) 3H.
Etapa
A
Sobre una mezcla de 100 mg de ácido
[4-[4-[4-(pentiloxi)fenil]-1-piperazinil]fenil]carboxílico
y 3 ml de tetrahidrofurano, se añaden 55 mg de pentafluorofenol y 61
mg de N,N' diciclohexilcarbodiimida. La mezcla reactiva se agita a
20°C durante 16 horas, se filtra, se lava con THF y se concentra a
sequedad. Se retoma con éter dietílico, se filtra, se lava y se
concentra. Se obtienen 71 mg de producto.
Se agita a 20°C durante una noche una suspensión
que contiene 71 mg del éster anterior, 70 mg del "nucleus" de
desoximulundocandina obtenido del mismo modo que en la preparación 2
y 2,5 ml de DMF, en presencia de Siliporite activado 4\ring{A}.
Se concentra, se retoma con éter el producto obtenido y se filtra.
Se obtiene un producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo
con la mezcla acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético
(60-40-0,02). De este modo, se
obtienen 30 mg del producto buscado.
Etapa
B
Se calienta a 55°C una mezcla de 1 g de producto
de la etapa A y 25 ml de acetonitrilo, en presencia de Siliporite
activado 4\ring{A}. Se añaden 430 ml de yoduro de trimetilsilano.
Se agita durante 45 minutos y se añaden 150 \mul de una solución
acuosa de tiosulfato de sodio al 30%. Se agita durante 40 minutos a
20°C y se concentra. El extracto seco se retoma con agua, se agita
durante 1 hora a 20°C, se centrifuga y se lava. Se obtiene un
producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla
cloruro de etileno-metanol-agua
(86/13/1). Se obtienen 497 mg del producto buscado. Rendimiento
42%.
Etapa
C
Se calienta a 130°C durante 3 horas una
suspensión que contiene 400 mg de producto de la etapa B, 4,8 ml de
n-butanol y 221 mg de clorhidrato de aminoguanidina.
Se concentra y se obtienen 705 mg de un producto que se
cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla cloruro de
metileno-metanol (85/15), y luego mediante HPLC
semipreparativa (kromasil C18) con una mezcla
acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético
(40-60-0,02). De este modo, se
obtienen 64 mg del producto buscado.
\global\parskip0.950000\baselineskip
10,75 (s) 0,66H; 10,45 (s) 0,33H; 8,39 (d, J=8)
0,33H; 8,34 (m) 1H; 8,10 (d, J=7,5) 0,66H; 8,08 (d, J=8) 0,33H;
7,99 (d, J=8,5) 0,66H; 7,74 (d, J=8,5) 1,33H; 7,71 (d, J=8,5) 0,66H;
7,60 (d, J=8,5) 0,66H; 7,50 (m) 1,33H; 7,00 (m) 6H; 6,86 (d, J=8,5)
2H; 6,65 (d, J=8) 2H; 5,08 (dt, J=2 y 11,5) 0,66H; 4,94 (m) 1H; 4,88
(m) 0,33H; 4,75 (dm, J=8) 0,33H; 4,67 (dd, J=3 y 7,5) 0,66H; 4,43
(m) 1H; 4,38 (m) 1,66H; 4,33 (m) 0,66H; 4,26 a 4,20 (macizo) 2,33H;
4,12 (d, J=9) 0,66H; 4,00 a 3,68 (macizo) 7,33H; 3,90 (t, J=7) 2H;
3,62 (d, J=12) 0,33H; 3,43 (s ancho) 2H; 3,30 a 3,20 (m) 1H; 3,20
(s ancho) 2H; 2,91 (d, J=14) 0,66H; 2,86 (m) 0,33H; 2,76 (m) 0,33H;
2,63 (dd, J=14 y 12,5) 0,66H; 2,52 (dt, J=6 y 13) 1H; 2,44 (dd, J=8
y 13) 1H; 2,35 (m) 0,33H; 2,25 (m) 1,66H; 1,93 (t ancho, J=13) 1H;
1,69 (m) 2H; 1,42 a 1,30 (macizo) 4H; 1,15 (d, J=6) 1,98H; 1,10 ( ,
J=6) 0,99H; 0,98 (d, J=6,5) 3H; 0,90 (t, J=7) 3H.
Procediendo igual que antes, a partir del
"nucleus" de desoximulundocandina preparado como se indica en
la preparación 2 y obteniendo como producto intermediario el 1-[(4R,
5R)-4,5-dihidroxi-N2-[[4''-(pentiloxi)
[1,1' :
4',1''-terfenil]-4-il]carbonil]-L-ornitina]-4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B y el derivado 4-oxo correspondiente, se obtuvo el
producto buscado.
9,00 (ancho) 1H; 8,37 (dl, J=8,5) 1H; 8,28 (m)
1H; 8,10 (dl, J=6) 1H; 8,02 (dl, J=8) 2H; 7,82 (m) 4H; 7,73 (dl,
J=8) 2H; 7,66 (dl, J=8) 2H; 7,38 (dl, J=9) 1H; 7,32 (dl, J=9) 1H;
7,03 (dl, J=8,5) 2H; 6,96 (dl, J=8) 2H; 6,66 (dl, J=8) 2H; 5,03 (m)
1H; 4,84 (m) 1H; 4,67 (m) 1H; 4,45 (m) 2H; 4,36 (dd, J=7,5 y 10,5)
1H; 4,23 (m) 2H; 4,18 (sl) 1H; 4,04 (m) 1H; 4,02 (t, J=6,5) 2H;
4,00 (m) 1H; 3,87 (dl, J=9,5) 1H; 3,76 (m) 1H, 3,72 (m) 2H; 3,55
(m) 1H; 3,44 (m) 1H; 3,35 (m) 2H; 3,30 (m) 1H; 3,19 (m) 2H; 3,12 (m)
1H; 2,53 (m) 1H; 2,45 (m) 1H; 2,12 a 2,30 (m) 3H; 1,90 a 2,05 (m)
2H; 1,74 (m) 2H; 1,30 a 1,55 (m) 4H; 1,20 (d, J=5,5) 3H; 0,96 (d,
J=6,5) 3H; 0,91 (t, J=7) 3H.
Ejemplo
Se prepararon comprimidos que contienen:
- Producto del ejemplo 14
\dotl150 mg
- Excipiente csp
\dotl1 g
(Detalle del excipiente: almidón, talco y
estearato de magnesio).
Se purifican membranas de Candida
albicans según el procedimiento descrito por Tang y col.
(Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991). Se
incuban 22,5 \mug de proteínas membranales en una mezcla de 2Mm de
14C-UDP glucosa (actividad específica = 0,34
mCi./mmol), 50 \mug de \alpha-amilasa, 1Mm de
ditiotreitol (DTT), 1Mm EDTA, 100Mm NaF, 7\muM de
GTP-\gamma-S, 1M de sucrosa y 50Mm
de Tris-HCL (pH 7,8) en un volumen de 100 \mul. El
medio se incuba a 25°C durante 1 hora y la reacción se termina
añadiendo TCA a una concentración final del 5%. La mezcla reactiva
se transfiere sobre un filtro de fibra de vidrio prehumidificado. El
filtro se lava, se seca y se mide su radiactividad.
La mulundocandina se utiliza como control
positivo.
El control del vehículo se efectúa con la misma
cantidad de DMSO 1%. Los resultados obtenidos demuestran que, en
esta prueba, los productos de la invención presentan una buena
actividad, sobre todo los productos de los ejemplos 9, 11 y 14.
La enzima se prepara según el procedimiento de
Beaulieu y col. (Antimicrob. Agents Chenother 38,
937-944, 1994). El protocolo utilizado es idéntico
al protocolo anteriormente descrito para la enzima Candida
albicans, salvo que no se utiliza ditiotreitol en la mezcla
reactiva.
En esta prueba, los productos presentan una
buena actividad.
Claims (25)
1. En todas sus formas de isómeros posibles así
como en sus mezclas, los compuestos de fórmula (I):
en los
que
- o bien R1 y R2, idénticos o diferentes entre
sí, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un
radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono lineal,
ramificado o cíclico, opcionalmente interrumpido por un átomo de
oxígeno opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un
radical OH o un radical 20 representando a y b,
idénticos o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo a y b
formar opcionalmente con el átomo de nitrógeno un heterociclo que
opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos adicionales,
- o bien R1 forma con el átomo de carbono
endocíclico que lleva el radical 21 un doble enlace
y o bien R2 representa un radical Xr_{a}, en el que X representa
un átomo de oxígeno o un radical NH o N-alquilo que
contiene hasta 8 átomos de carbono y R_{a} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que
contiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno
o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales OH,
CO_{2}H, CO_{2}alc, por un radical 22
representando a' y b' un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que
contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo formar a' y b' un
heterociclo que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos
adicionales y/o por un heterociclo que contiene uno o varios
heteroátomos o R2 representa un radical 23 en el
que d, e, f y g representan un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, pudiendo f y g
representar además un radical acilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono y pudiendo e y f formar también un ciclo que contiene
opcionalmente uno o varios heteroátomos,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical
metilo o hidroxilo,
R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical
hidroxilo,
R representa una cadena lineal, ramificada o
cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono y que opcionalmente
contiene uno o varios heteroátomos y uno o varios heterociclos, o un
radical acilo lineal, ramificado o cíclico que contiene hasta 30
átomos de carbono y que opcionalmente contiene uno o varios
heteroátomos y/o uno o varios heterociclos,
T representa un átomo de hidrógeno, un radical
metilo, un radical CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}C\equivN, un
radical (CH_{2})_{2}NH_{2} o
(CH_{2})_{2}Nalc_{2}^{+}X^{-}, siendo X un átomo de
halógeno y alc un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono,
Y representa un átomo de hidrógeno, un radical
hidroxilo o un átomo de halógeno o un radical OSO3H o una de las
sales de este radical,
W representa un átomo de hidrógeno o un radical
OH,
Z representa un átomo de hidrógeno o un radical
metilo, así como las sales de adición de ácidos de los productos de
fórmula (I).
2. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 1, en los que T representa un átomo de
hidrógeno.
3. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 1 ó 2, en los que W representa un átomo de
hidrógeno.
4. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que Z
representa un radical metilo.
5. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que Y
representa un átomo de hidrógeno.
6. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que R3
representa un radical metilo.
7. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R4
representa un radical hidroxilo.
8. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R
representa un radical
9. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 8, en los que R representa una cadena
10. Los compuestos de fórmula (I), definidos
en la reivindicación 8, en los que R representa una cadena
11. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
una de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R1 forma un doble
enlace con el átomo de carbono endocíclico que lleva el radical
NR1R2.
12. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 11, en los que R2 representa el radical
O(CH_{2})_{n}NY'_{2}
en el que n representa un número
entero comprendido entre 1 y 8 e Y' representa un átomo de hidrógeno
o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono.
13. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 12, en los que n representa el número 2.
14. Los compuestos de fórmula (I), definidos en
la reivindicación 8, en los que R2 representa un radical
NH ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}} ---
NH_{2}15. Los compuestos de fórmula (I),
definidos en una de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R2
representa un radical
(CH_{2})_{p}NY''_{2}
en el que Y'' representa un átomo
de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de
carbono y p representa un número entero comprendido entre 1 y
8.
16. Los compuestos de fórmula (I),
definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 15, en
los que R1 representa un átomo de hidrógeno.
17. Los compuestos de fórmula (I),
definidos en la reivindicación 15, en los que p representa el número
2.
18. Los compuestos de fórmula (I),
definidos en la reivindicación 1, cuyos nombres figuran a
continuación:
- la
1-[(S)-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)4-[[(3-piperidinil)oxi]imino]-L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treoni-
na]-5-L-serina equinocandina B.
na]-5-L-serina equinocandina B.
- la
1-[4-[(2-aminoetil)amino]-N2-[(12-metil-1-oxotetradecil)-L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina
equinocandina B (isómero A e isómero B).
- la
1-[4-[(aminoiminometil)hidrazono]-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)-L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina
equinocandina B.
- la
1-[4-[(2-aminoetoxi)imino]-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)-L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B e isómero Z correspondiente.
- la
1-[4-[(2-aminoetil)amino]-N2-[[4'-(octiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil]-L-ornitina]-4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B (isómero A) así como sus sales de adición de ácidos.
19. Un compuesto de fórmula (I), tal como ha
sido definida en la reivindicación 1, en la que T, W, Y y R_{1}
representan un átomo de hidrógeno, Z y R_{3} representan un
radical metilo, R_{2} representa un radical
CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}, R_{4}
representa un radical hidroxilo y R representa un grupo
así como sus sales de adición de
ácidos.
20. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I), definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (II)
en la que R, R3, R4, T, Y, W y Z
conservan su significado anterior, a la acción de una amina o de un
derivado de amina susceptible de introducir el radical
33 en el que R1 y R2 conservan su significado
anterior, y si se desea, a la acción de un agente reductor, y/o de
un agente de funcionalización de la amina, y/o de un ácido para
formar la sal del producto obtenido y/o de un agente de separación
de los diferentes isómeros obtenidos, para obtener el compuesto de
fórmula (I)
buscado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R4, T, Y, W,
R y Z conservan su significado anterior, y se somete, si se desea,
el compuesto de fórmula (I) a la acción de un ácido para formar su
sal y se separa, si se desea, los diferentes isómeros
obtenidos.
obtenidos.
21. En calidad de productos químicos nuevos,
los compuestos de fórmula (II) definidos en la reivindicación
19.
22. En calidad de productos químicos nuevos
definidos en la reivindicación 20, los compuestos de fórmula (II)
cuyos nombres figuran a continuación:
- la
1([4-oxo-N2-(12-metil-1-oxotetradecil)L-ornitina]4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B.
- la
1-[N2-[[4'-(octiloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil]-4-oxo-L-ornitina]-4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B.
- la
1-[N2-[[4-[4-[4-(pentiloxi)fenil]-1-piperazinil]fenil]carbonil]-4-oxo-L-ornitina]-4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina-equinocandina
B.
\newpage
23. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los diferentes sustituyentes conservan
su significado anterior, a la acción de un agente capaz de
reemplazar NH_{2} por NHR, conservando R su significado anterior,
para obtener el compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete a la acción del yoduro de
trimetilsililo para obtener el compuesto de fórmula (II)
correspondiente
24. En calidad de compuestos antifúngicos, los
compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, así como sus sales de adición de
ácidos.
25. Las composiciones farmacéuticas que
contienen, en calidad de medicamento, al menos un compuesto de
fórmula (I) definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19, así como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables.
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