MXPA00005410A - Derivados de la equinocandina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como antifungicos - Google Patents
Derivados de la equinocandina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como antifungicosInfo
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Abstract
La invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I), o bien R1 y R2=H, OH, alquilo eventualmente substituido, o bien NR1 forma con el carbono que lleva NR1R2 un doble enlace y R2 es XRa, X es 0, NH o N-alquilo y Ra es H, alquilo eventualmente substituido, R cadena que contiene hasta 30átomos de carbono, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, uno o varios heterociclos, T=H, CH3, CH2CONH2, CH2C=-N, (CH2)2NH2, Y=H, OH, Halógeno, W=H, OH, Z=H o CH3. Los productos presentan propiedades antifúngicas.
Description
DERIVADOS DE LA EQUINOCANDINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO ANTIFUNGICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de equinocandinas, su procedimiento de preparación y su aplicación como antifúngicos .
ANTECEDENTES Y DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención tiene por objeto, bajo todas formas de isómeros posibles asi como sus mezclas, los compuestos de la fórmula (I) :
PEF.: 120560 en las cuales o bien Rl y R2 idénticos o diferentes entre si, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo, un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono lineal, ramificado o ciclico, eventualmente interrumpido por un átomo de oxigeno eventualmente substituido por un átomo
de halógeno, un radical OH, un radical N A a y b
idénticos o diferentes entre si, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, a y b eventualmente pueden formar con el átomo de nitrógeno un heterociclo que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos complementarios, o bien Rl forma con el átomo de carbono endociclico
1 que comprende el radical N / R un doble enlace y o \ R2 bien R2 representa un radical XRa, X representa un átomo de oxigeno o un radical NH o N-alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono y Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o ciclico que contiene hasta 8 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales OH, C02H, C02alc,
por un radical , a' y b' representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, b' pueden formar un heterociclo que eventualmente contiene uno o varios heteroátomos complementarios y/o por un heterociclo que contiene uno o varios heteroátomos
R2 representa un radical en el cual d, e, f y g representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, f y g pueden además representar un radical acilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, e y f también pueden formar un ciclo que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o hidróxilo R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidróxilo R representa una cadena lineal o ramificada o cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono, que contiene eventualmente, uno o varios heteroátomos, uno o varios heterociclos o un radical acilo lineal, ramificado o cíclico que contiene hasta 30 átomos de carbono que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos y/o uno o varios heterociclos, T representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical CH2CONH2, CH2C=N, un radical (CH2)2NH2 o (CH2) 2Nalc'X' , X es un átomo de halógeno y ale un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, Y representa un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo o un átomo de halógeno o un radical OS03H o una de las sales de este radical, representa un átomo de hidrogenó o un radical OH, Z representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, asi como las sales de adición con los ácidos de los productos de la fórmula (I) . Entre las sales de adición con los ácidos, se pueden citar aquéllas formadas con los ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico o con los ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcansulfónico, tales como los ácidos metano o etano sulfónicos, arilsulfónicos tales como los ácidos benceno o paratoluensulfónicos . En las definiciones de los substituyentes,
- el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es de preferencia un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, - eJL halógeno es de preferencia el flúor o el cloro o el bromo, el radical arilo es de preferencia el radical fenilo, - el radical heterocíclico es de preferencia el radical pirrolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piperidinilo, piperazinilo, quinuclidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tiazolilo, azetidinilo, aziridinilo. Como sal del radical S03H, se pueden citar las sales de sodio, de potasio o también las sales de aminas . Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar todos particularmente: - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales T representa un átomo de hidrógeno, - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales Y representa un átomo de hidrógeno, - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales W representa un átomo de hidrógeno, - los compuestos de la fórmula (I) , en los cuales Z representa un radical metilo, - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R3 representa un radical metilo, - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R4 representa un radical hidróxilo, - los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R representa un radical
y particularmente todos aquéllos en los cuales R representa una cadena
o aquéllos en los cuales R representa una cadena
- los compuestos de la fórmula (I) en los cuales Rl forma con el átomo de carbono endocíclico que lleva el radical NR1R2, un doble enlace, y principalmente aquéllos en los cuales R2 representa el radical
0(CH2)nNY'2
en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 8 y especialmente todos aquéllos en los cuales n representa el número 2 y Y' representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, y aquéllos en los cuales R2 representa un radical
La invención también tiene particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 representa un radical
(CH2) PNY' '
en el cual Y' ' representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono y p representa un número entero que varía de 1 a 8 , y especialmente los compuestos en los cuales p representa el número 2. La invención tiene especialmente por objeto, los compuestos en los cuales Rl representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar los productos de los ejemplos 8, 9, 11, 13 y 14. Los compuestos de la fórmula (I) presentan interesantes propiedades antifúngicas ; los mismos son principalmente activos sobre Candida albicans y otras Candida como Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis , parapsilosis y Aspergillus ^fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neofarmans . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como medicamentos en el hombre o el animal, para luchar principalmente contra las candidosis digestivas, urinarias, vaginales o cutáneas, las criptococosis , por ejemplo las criptococosis neuromezcladas , pulmonares ó cutáneas, las aspergillosis broncopulmonares y pulmonares y las aspergillosis invasoras de la inmunodepresión . Los compuestos de la invención pueden ser utilizados igualmente en la prevención de las afecciones micósicas en las depresiones inmunitarias congénitas o agudas. Los compuestos de la invención no se limitan a una utilización farmacéutica, los mismos también pueden ser igualmente utilizados como fungicidas en otros campos diferentes a los farmacéuticos. La invención tiene por objeto en calidad de compuestos antifúngicos , los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos. La invención también tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I), en calidad de medicamentos . La invención particularmente tiene por las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables . Estas composiciones se pueden administrar por vía bucal, rectal, parentérica o por vía local en la aplicación tópica sobre la piel y' las mucosas, pero la vía preferida es la vía bucal. Las mismas pueden ser sólidas o líquidas y presentarse bajo las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, los comprimidos simples o en forma de grageas, las cápsulas, los granulos, los supositorios, las preparaciones inyectables, las pomadas, las cremas, los geles; las mismas son preparadas de acuerdo con los métodos usuales. El o los principios activos pueden ser incorporados a los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábica, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal/ los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes, los conservadores. Estas composiciones también pueden presentarse bajo la forma de un polvo destinado a ser disuelto en forma extemporánea en un vehículo apropiado, por ejemplo de agua estéril apirógena. La dosis administrada es variable según la afección tratada, el sujeto en causa, la vía de administración y el producto considerado. La misma puede estar comprendida, por ejemplo, entre 50 mg y 300 mg por día por vía oral, en el adulto para los productos de los ejemplos 8, 9, 11, 13 y 14. La invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) :
en la cual R, R3 , R4 , T, W, Y y Z conservan su significación precedente, en la acción de una amina o de un derivado de amina susceptible de introducir
el radical
en el cual Rl y R2 conservan su significación precedente y si se desea con la acción de un agente de reducción y/o un agente de funcionalización de la amina, y/o de un ácido para formar la sal del producto obtenido, y/o un agente de separación de diferentes isómeros obtenidos, y obtienen así el compuesto de la fórmula (I) buscado
en la cual Rl, R2, T, , Y, R y Z conservan su significación precedente bajo cualquiera de sus formas de isómeros posibles así como sus mezclas y/o bajo la forma de sales con los ácidos. Los compuestos de la fórmula (II) utilizada como compuestos de partida del procedimiento de la invención son productos nuevos y son ellos mismos un objeto de la presente invención, su preparación dada en la parte experimental puede ser esquematizado como sigue :
Nal/CH3CN/CIS¡(CH3)3 o !Si(CH3)3/CH3CN
Se puede utilizar ISi-(CH3)3 o cualquier otro ácido de Lewis. ( Se da en la parte experimental un ejemplo detallado de preparación del compuesto de la fórmula (II), y la invención tiene por objeto de manera más particular, en calidad de producto químico nuevo el 1-[4-oxo-N2- (12-metil-l-oxotetradecil) L-ornitin] 4- [4-( 4-hidroxifenil) -L-treonin) -5-L-serin-equinocandina B. El producto (IV) que corresponde al producto de partida de la preparación 1 es un producto conocido descrito y reivindicado en la patente europea 438813. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin, no obstante, limitarla. La invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (III)
en la cual los diferentes substituyentes conservan su significación precedente en la acción de un agente capaz de remplazar NH2 por NHR, R que conserva su significado precedente para obtener el compuesto de la fórmula (IV)
en los cuales los diferentes substituyentes conservan su significación precedente que se somete a la acción del yoduro de trimetil sililo para obtener el compuesto de la fórmula (II) . Los compuestos de la fórmula (III) utilizados como producto de partida son productos nuevos y son ellos mismos un objeto de la presente invención. Un ejemplo de preparación del compuesto de la fórmula (III) se da posteriormente en la parte experimental. De manera más particular, la invención tiene por objeto el núcleo de desoximulundocandina, compuesto de la fórmula (III) cuya preparación se da posteriormente en la parte experimental. Los compuestos de la fórmula (IV) tales como se definieron anteriormente, con la exclusión de la mulundocandina y de la desoximulundocandina son productos nuevos y son ellos mismos un objeto de la presente invención. La invención tiene por objeto, de manera más particular, los compuestos de la fórmula (IV) de los cuales la preparación se da posteriormente en la parte experimental . Estos ejemplos siguientes ilustran la invención sin, no obstante, limitarla.
PREPARACIÓN 1- [N2- (12-metil-l-oxotetradecil) -4-oxo-L-ornitin] 4- [ 4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serín equinocandina B.
Se introduce bajo agitación magnética y bajo atmósfera de nitrógeno 1 g de 1- [ (4R, 5R) -4 , 5-dihidroxi-N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B en 25 ml de acetonitrilo. Se agregan 455 µl de yoduro de trimetilsililo . Se calienta a 55°C durante
40 minutos. Se hidroliza con una solución de tiosulfato de sodio a 3%. Después de 10 minutos bajo agitación, se lleva a sequedad bajo presión reducida y se purifica por cromatografía sobre sílice. Se obtienen 62% del producto buscado. CCM : rf = 0.25 (eluyente: CH2Cl2-MeOH-H20 86-13-1) .
EJEMPLO 1 : Trifluoroacetato de 1- [4-amino-N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B ( isómero B) .
Se introducen 50 mg del producto de la preparación 1 en 2.5 ml de metanol en la presencia de siliporita activa 4Á. Se agrega a 20°C, 158 mg de acetato de amonio. Se calienta la solución obtenida a 50°C y se agregan 5.5 mg de NaBH3CN. Se agita durante 3 horas 15 minutos. Se agrega 1 ml de agua desmineralizada y se concentra a sequedad la solución. Se obtienen 166 mg del producto que se purifica por HPLC (Cíe) eluyendo con la mezcla CH3CN-H20-TFA (50-50-0.02). Se obtienen 17 mg del producto buscado. MH+ = 975.
EJEMPLO Trifluoroacetato de l-[4-[[2-dimetilaminoetil-amino-N2- (12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [ 4- { 4 -hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómeros A y B) .
Se introducen, a 20°C, 80 mg del producto de la preparación 1 en una solución que contiene 1 ml de metanol, 160 µl de 2-dimetil-aminoetilamina, 8 ml de una solución 1M de ácido clorhídrico en el metanol en presencia de siliporita 4Á. Se introducen 35 mg de cianoborohidruro de sodio y se agita 20 horas a 20°C. Se filtra, se lava con metanol y se concentra a sequedad. Se obtienen 325 mg del producto que se purifica por HPLC (C?8) (eluyente : CH3CN-H2O-TFA 45-55-0.02 luego CH3CN-H20-TFA 42-58-0.02). Se obtienen 8.1 mg del producto buscado isómero A y 9.4 mg del producto buscado isómero B. Espectro de Masa : MH+ = 1046 MNa+ = 1068.
EJEMPLO 3 Trifluoroacetato de 1- [4- [ (3-aminopropil ) -amino] -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómeros A y B) . Se agregan a 0°C 30 cm3 de una solución 1M de ácido clorhídrico en el metanol en una solución que contiene 200 mg del producto de la preparación 1, 2 ml de metanol y 300 µl de diaminopropano . Se agitan durante 15 minutos a 0°C y se agregan 84 mg de cianoborohidruro de sodio a 95%. Se deja 6 horas bajo agitación a la temperatura ambiente y se trae a sequedad bajo presión reducida. Se ceba el residuo obtenido en el acetonitrilo, se escurre y se seca bajo presión reducida. Se obtienen 312 mg del producto que se purifica por HPLC (Cía) (eluyente : CH3CN-H20-TFA 45-55-0.02) y se obtienen 15 mg de isómero A y 10 mg del isómero B. Espectro de masa : MH 1032
EJEMPLO 4 (Z + E) Trifluoroacetato de l-[4-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) hidrazono] -N2- (12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B.
Se mantienen durante 2 horas, bajo agitación, a reflujo 350 mg del producto de la preparación 1, 12 ml de metanol y 130 mg de bromhidrato de 2-hidrazino 2-imidazolina . Después de la evaporación a sequedad, se obtienen 510 mg del producto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla CH2Cl2-MeOH-H20 (86-13-1) luego por HPLC semipreparativa (Cíe) eluyendo con la mezcla CH3CN-H20-TFA (55-45-0.02) . Se obtienen así 133 mg del producto buscado . Espectro de masa : MH+ = 1056 MNa+ = 1078.
EJEMPLO 5 : (Z) 1- [ 4 - [ (2-hidroxietoxi ) imino] -N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero E correspondiente.
Se mantiene durante 4 horas a reflujo una mezcla de 36 mg de O- (2-hidroxietil) hidroxilamina, 5 ml de etanol, 12 µl de piridina, 4 µl de ácido acético puro y 150 mg del producto de la preparación 1. Se obtienen 205 mg del producto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-metanol-agua (86-13-1) . Se aislan dos productos de rf = 0.2 y 0.25 (isómeros Z e isómero E) . Espectro de masa : MH 1033 MNa 1055.
EJEMPLO 6 : (E) 1- [ 4 - (hidroxiimino) -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero Z correspondiente .
Se deja 1 hora bajo agitación a reflujo, una mezcla que contiene 200 mg del producto de la preparación 1, 8 ml de etanol, 36 mg de clorhidrato de hidroxilamina. Se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía HPLC (Cis) (eluyente CH3CN-H20 60-40) . Se obtienen 72 mg de isómero Z y 60 mg del isómero E. Espectro de masa: MH+ = 989 MNa+ = 1011
EJEMPLO 7 : Trifluoroacetato de 1- [4- (hidroxiamino) -N2- (12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A e isómero B) .
Se dejan 3 horas bajo agitación 70 mg de la mezcla de oximas E + Z obtenidas en el ejemplo precedente, 1 cm3 de ácido trifluoroacético, 12 mg de cianoborohidruro de sodio a 95%. Se lleva a sequedad bajo presión reducida. Se purifica por HPLC (Cis) . Se obtienen los productos buscados. Espectro de masa: MH+ = 991 MNa+ = 1013
EJEMPLO 8 : (Z) Clorhidrato de 1- [ ( S ) -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil) 4- [ [ ( 3-piperidinil ) oxi] imino] -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B.
Paso A: Se agregan 146 mg del producto de la preparación 1 y 60 µl de ácido acético en una solución que contiene 45 mg de R-3- (aminooxi ) -1-piperidin carboxilato de fenilmetilo y 2 ml de metanol. Se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se concentra, se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-metanol 98-2. Se obtiene así el producto buscado. Espectro de masa : MH+ = 1206 MNa+ = 1228
Etapa B
Se deja bajo atmósfera de hidrógeno y viva agitación durante 5 horas una mezcla que contiene 61 mg del producto preparado en la etapa A, 20 mg de paladio sobre carbono y 1 ml de ácido acético. Se filtra y se concentra. Se obtienen 65% del producto buscado . Espectro de masa: MH+ = 1072.
EJEMPLO Trifluoroacetato de 1- [4- [ (2-aminoetii; amino] -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4-(4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A e isómero B) .
A la solución de 300 mg de la preparación 1 en 6 ml de metanol en la presencia de 375 µl de etilendiamina se adicionan 63 ml de una solución 1M de ácido clorhídrico en el metanol. Después de 15 minutos de agitación, se agregan 126 mg de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) . Se mantiene el medio de reacción bajo agitación durante 5 horas. Se filtra y se lleva a sequedad, los productos' son purificados por HPLC (Cíe) eluyendo con la mezcla CH3CN - H20 - TFA (40-60-0.02). Se obtienen así los productos buscados. Espectro de masa: MH+ = 1018 MNa+ = 1040.
EJEMPLO 10 : (E) 1- [ 4- [ ( 2-bromoetoxi ) imino] -N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [ 4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero Z correspondiente.
Se dejan 402 mg de bromhidrato de bromo-2-etoxiamina en una solución que contiene 710 mg del producto de la preparación 1 y 28 ml de etanol absoluto. Se lleva la mezcla a reflujo durante 55 minutos. Se concentra bajo presión reducida. Se purifica el producto obtenido por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-metanol (9-1) . Se obtienen los productos buscados isómero A : Rf = 0.54, isómero B : Rf = 0.47. Espectro de masa: MH+ = 1095 MNa+ = 1117
EJEMPLO 11 (±) Trifluoroacetato de l-[4-t (aminoiminometil) -hidrazono] -N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B.
Se agregan 162 mg de clorhidrato de aminoguanidina en una solución que contiene 260 mg del producto de la preparación 1 y 10 ml de n-butanol. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Se concentra bajo presión reducida. Se purifica el producto obtenido por HPLC semipreparativa. Se obtienen 225 mg del producto en la mezcla de isómeros 50/50. Espectro de masa:
MH+ = 1030 MNa+ = 1052
EJEMPLO 12 ( z : Trifluoroacetato de l-[4-[[2- (dimetilamino) etoxiimino] -N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero E correspondiente .
Se introducen 80.5 mg del producto del ejemplo 10 en 32 ml de una solución etanólica de dimetilamina. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 45 minutos. Se concentra. Se purifica el producto obtenido por HPLC (Cíe) . (CH3CN - H20_ - TFA 60-40-0.02) . Se obtienen así los productos buscados. Espectro de masa: MH 1060
EJEMPLO 13 : (E) Trifluoroacetato de l-[4-[(2-aminoetoxi) imino] -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil ) -L-orni in] 4- [4- (4 -hidroxi fenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero Z correspondiente.
Se introducen 50 mg del producto del ejemplo 10 en el amoníaco. Se agita bajo presión durante 14 horas dejando regresar a la temperatura ambiente. Se recupera el medio de reacción en la mezcla CH3CN-H2O (45-55) para ser purificado por HPLC (Cíe) . Se obtienen los productos buscados. Espectro de masa: MH+ = 1032.
Preparación 2 'núcleos" de desoximulundocandina
Se disuelven 2 g de desoximulundocandina en 20 ml de DMSO. Se vierte esta solución en una suspensión que contiene 120 g de Actinoplanes utahensis FH2264 en 870 ml de un' amortiguador KH2P04, K2HP04 (pH : 6.8) . Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación durante 70 horas a 30°C. Se filtra. Se lava el micelio con el amortiguador de fosfato (pH : 6.8) . Se reúnen los líquidos de lavado y el filtrado. Se somete a cromatografía el producto obtenido en una resina DIAION HP 20, y se obtiene un producto que se utiliza tal como posteriormente.
EJEMPLO 14 Trifluoroacetato de 1- [4- [ (2-aminoetil ) amino]-N2-[ [4'- (octiloxi) [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -L-ornitin] -4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A) .
Etapa l-[ (4R,5R)-4, 5-dihidroxi-N2- [ [4' - (octiloxi) [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -L-ornitin] -4-[4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B
1- Preparación del éster
Se agregan 632 g de 2,3,4,5,6 pentafluorofenol en 695 mg de N,N'-diciclohexilcarbodiimida a 1 g de ácido 4'-octiloxi-[1 , 1 ' -bifenil] 4-carboxílico en 22 ml de tetrahidrofurano agitado 22 horas a temperatura ambiente, filtrado, se eliminan los solventes bajo presión reducida, se recupera el residuo en el éter, se agita a 35°C aproximadamente, se filtra para evaporar el solvente, se seca y se recuperan 1.46 g del producto pretendido, utilizado tal cual.
2- Acoplamiento Se introducen 677 mg del «núcleo» de desoximulundocandina obtenida en la preparación 2, en 16 ml de DMF. Se agita la solución obtenida durante 5 minutos y se agregan 793 mg de 4 '- (octiloxi )-[ 1, 1 ' -bifenil] -4 -carboxilato de pentafluorofenilo obtenido anteriormente . Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación y atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se filtra y se concentra. Se recupera el residuo con el éter, se tritura, se mantiene 25 minutos bajo agitación, se escurre, se lava con éter etílico, se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno, metanol, agua (86/13/1) luego (80/20/1) . Se obtiene así el producto buscado. Rendimiento 73%.
Etapa B : 1- [N2- [[ 4 '-( octiloxi )-[ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-il] carbonil] -4-oxo-L-ornitin] -4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B
Se agregan 311 µl de yoduro de trimetilsililo en una suspensión que contiene 809 mg del producto de la etapa A y 19 ml de acetonitrilo. Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación durante 15 minutos a 60°C y bajo atmósfera de nitrógeno. Se vierte la mezcla en una solución saturada en tiosulfato de sodio. Se evapora y se somete a cromatografía sobre sílice el residuo obtenido, eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-metanol agua 86/13/1. Se obtiene el producto buscado. Rendimiento 55%.
Etapa C : Trifluoroacetato de 1- [4- [ (2-aminoetil ) amino] -N2- [ [4' - (octiloxi) [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -L-ornitin] -4- [ 4- ( 4 -hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A) .
Se agregan 560 µl de ácido acético en una solución que contiene 900 mg del producto de la etapa precedente 16 ml de metanol y 250 µl de etilendiamina. Se agita durante 15 minutos y se agregan 64 mg de cianoborohidruro de sodio. Se agita durante 18 horas. Se filtra y se concentra. Se recupera el residuo en el mínimo de agua, se tritura, se seca y se purifica por HPLC preparativa eluyendo con la mezcla CH3CN/H20/TFA (55-45-0.2) . Se obtiene el producto buscado. Rendimiento 26%. Espectro RMN CDC13 9.07 (m amplio) 1H ; 8.48 (di, J = 8) ÍH ; 8.00 (di, J=8) 2H ; 7.96 (di, J=8.5) 2H ; 7.71 (di, J=8.5) 2H ; 7.64 (di, J=8.5) 2H ; 7.60 (di, J=9) ÍH ; 7.37 (di, J=9.5) ÍH ; 7.02 (di, J=8.5) 2H ; 6.97 (di, J=8.5) 2H; 6.65 (di, J=8.5) 2H ; 4.90 (m) ÍH ; 4.77 (m) 1H ; 4.66 (m) ÍH ; 4.45 (m) ÍH ; 4.42 (m) ÍH ; 4.39 (m) ÍH ; 4.34 (sl) ÍH ; 4.26 (m) ÍH ; 4.22 ( ) ÍH ; 4.08 (m) ÍH ; 4.01 (t, J=6.5) 2H ; 3.88 (m) 3H ; 3.70 (m) 2H ; 3.51 (m) 2H ; 3.48 (m) ÍH ; 3.31 (m) 2H ; 3.28 (m) ÍH ; 3.16 (m) 2H ; 2.53 (dd, J = 6 y 13.5) ÍH ; 2.44 (dd, J = 7.5 y 13.5) ÍH ; 2.27 (m) ÍH ; 2.25 (m) ÍH ; 2.15 (m) 2H ; 1.94 (m) ÍH ; 1.74 (m) 2H ; 1.44 (m) 2H ; 1.22 a 1.40 (m) 8H ; 1.13 (d, J=6) 3H ; 0.99 (d, J = 6.5) 3H ; 0.88 (t, J=7 ) 3H.
EJEMPLO 15 1- [ 4- [ (aminoiminometil ) hidrano]-N2-[[4- [4- [4- (pentiloxi) -fenil] -1-piperazinil] fenil] carbonil] -L-ornitin] -4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-seri? equinocandina B
Etapa A l-[(4R,5R)-4, 5-dihidroxi-N2- [ [4- [4- [4- (pentiloxi) fenil] -1-piperazinil ] fenil] carbonil] -L-ornitin] -4- [ 4- ( 4 -hidroxi -fenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B
1- Preparación del éster Se agregan 55 mg de pentafluorofenol y 61 mg de N, N' -diciclohexil carbodiimida en una mezcla de 100 mg de ácido [4- [ 4- [4- (pentiloxi ) fenil ] -1-piperazinil] fenil] carboxílico y 3 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 16 horas, se filtra, se lava a THF y se concentra a sequedad. Se recupera en el éter dietílico, se filtra, se lava y se concentra. Se obtienen 71 mg del producto.
2- Acoplamiento Se agita a 20°C durante una noche una suspensión que contiene 71 mg del éster anterior, 70 mg del «núcleo» de desoximulundocandina obtenida como en la preparación 2, 2.5 ml de DMF en la presencia de siliporita activa 4Á. Se concentra, se recupera con éter el producto obtenido y se filtra. Se obtiene un producto que se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60-40-0.02). Se obtienen así 30 mg del producto buscado.
Etapa B l-[N2-[[4-[4-[4- (pentiloxi) fenil] -1-piperazinil] fenil] carbonil] 4-oxo-L-ornitin] -4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B
1- Preparación del éster Se calienta a 55°C una mezcla de 1 g del producto de la etapa A, 25 ml de acetonitrilo, en la presencia de siliporita activa 4Á. Se agregan 430 ml de yoduro de trimetilsilano . Se agita durante 45 minutos luego se agregan 150 µl de una solución acuosa de tiosulfato de sodio a 30%. Se agita 40 minutos a 20°C y se concentra. Se recupera el extracto seco en el agua, se agita 1 hora a 20°C se seca y se lava. Se obtiene un producto que se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno-metanol agua (86/13/1) . Se obtienen 497 mg del producto buscado. Rendimiento 42%.
Etapa C : 1- [ 4 - [ (aminoiminometil ) hidrazono] -N2- [ [ 4- [ 4-[4- (pentiloxi) -fenil] -1-piperazinil] fenil] carbonil ] -L-ornitin] -4- [4- ( 4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B
Se calienta a 130°C durante 3 horas una suspensión que contiene 400 mg del producto de la etapa B, 4.8 ml de n-butanol y 221 mg de clorhidrato de aminoguanidina . Se concentra y se obtienen 705 mg de un producto que se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de cloruro de metileno metanol 85/15, luego por HPLC semipreparativa (kromasil C18) con una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (40-60-0.20) . Se obtienen así 64 mg del producto buscado. Espectro RMN CDC13 10.75 (s ) 0.66H ; 10.45 ( s ) 0.33H ; 8.39 ( d, J=8 ) 0.33H ; 8.34 ( m ) ÍH ; 8.10 (d, J=7.5 ) 0.66H ; 8.08 (d, J=8 ) 0.33H ; 7.99 ( d, J=8.5 ) 0.66H ; 7.74 ( d, J=8.5 ) 1.33H ; 7.71 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.60 (d, J=8.5 ) 0.66H ; 7.50 ( m ) 1.33H ; 7.00 ( m ) 6H ; 6.86 ( d, J=8.5) 2H ; 6.65 (d, J=8 ) 2H ; 5.08 ( dt , J= 2 y 11.5 ) 0.66H ; 4.94 ( m ) ÍH ; 4.88 ( m ) 0.33H ; 4.75 ( dm, J=8 ) 0.33H ; 4.67 ( dd, J=3 y 7.5 ) 0.66H ; 4.43 ( m ÍH ; 4.38 ( m ) 1.66H ; 4.33 ( m ) 0.66H ; 4.26 a 4.20 ( masivo ) 2.33H ; 4.12 ( d, J=9 ) 0.66H ; 4.00 a 3.68 ( masivo ) 7.33H ; 3.90 ( t,J=7) 2H ;
3.62 ( d , J=12 ) 0.33H ; 3.43 (s amplio) 2H ; 3.30 a 3.20 ( m ) ÍH ; 3.20 ( s amplio ) 2H ; 2.91 ( d, J=14 ) 0.66H ; 2.86 ( m ) 0.33H ; 2.76 ( m ) 0.33H ;
2.63 (dd, J=14 y 12.5 ) 0.66H ; 2.52 (dt, J=6 y 13 ) ÍH ; 2.44 ( dd, J=8 y 13 ) ÍH ; 2.35 ( m ) 0.33H ; 2.25 ( m ) 1.66H ; 1.93 (t amplio, J=13 ) ÍH ; 1.69 ( m ) 2H ; 1.42 a 1.30 ( masivo ) 4H ; 1.15 ( d, J=6 ) 1.98H ; 1.10 ( , J=6 ) 0.99H ; 0.98 ( d, J=6.5 ) 3H ; 0.90 ( t, J=7 ) 3H.
EJEMPLO 16 l-[4- [ (2-aminoetil) amino] -N2- [4- [4' '- (pentil-1-oxi) [1,1' : 4' , 1' '-terfenil]-4-il] carbonil] -L-ornitin] -4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B (isómero isómero B) .
Operando como precedentemente, a partir del «núcleo» de desoximulundocandina preparada como se indica en la preparación 2 obteniendo como producto intermediario el 1- [ ( 4R, 5R) -4 , 5-dihidroxi-N2- [ [4 ' ' -(pentiloxi) [1, 1' : 4 ', 1' ' -terfenil] -4-il] carbonil ] -L-ornitin] -4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B y el derivado 4-oxo correspondiente, se ha obtenido el producto buscado. Espectro RMN CDCI3 ppm 9.00 (amplio) ÍH ; 8.37 (di, J=8.5) ÍH ; 8.28 (m) ÍH ; 8.10 (di, J=6) ÍH ; 8.02 (di, J=8) 2H ; 7.82 (m) 4H ; 7.73 (di, J=8) 2H ; 7.66 (di, J=8) 2H ; 7.38 (di, J=9) ÍH ; 7.32 (di, J=9) 1H ; 7.03 (di, J=8.5) 2H ; 6-96 (di, J=8) 2H ; 6.66 (di, J=8) 2H ; 5.03 (m) ÍH ; 4.84 (m) 1H ; 4.67 (m) 1H ; 4.45 (m) 2H ; 4.36 (dd, J = 7.5 y 10.5) ÍH ; 4.23 (m) 2H ; 4.18 (sl) ÍH ; 4.04 (m) ÍH ; 4.02 (t, J=6.5) 2H ; 4.00 (m) ÍH ; 3.87 (di, J = 9.5) ÍH ; 3.76 (m) ÍH ; 3.72 (m) 2H ; 3.55, (m) ÍH ; 3.44 (m) 1H ; 3.35 (m) 2H ; 3.30 (m) ÍH ; 3.19 (m) 2H ; 3.12 (m) ÍH ; 2.53 (m) ÍH ; 2.45 (m) 1H ; 2.12 a 2.30 (m) 3H ; 1.90 a 2.05 (m) 2H ; 1.74 (m) 2H ; 1.30 a 1.55 (m) 4H ; 1.20 (d, J=5.5) 3H ; 0.96 (d, J=6.5) 3H ; 0.91 (t, J=7) 3H.
EJEMPLO : Composición farmacéutica :
Se han preparado los comprimidos que contienen : - Producto del ejemplo 14 150 mg
Excipiente c.s.p 1 g
(Detalle del excipiente : almidón, talco, estearato de magnesio) .
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
A - Inhibición de la glucano sintasa de Candida albicans .
Se purifican las membranas de Candida albicans de acuerdo con el procedimiento descrito por Tang et al Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991. 22.5 µg de proteínas membranarias son incubadas en una mezcla de 2Mm de 14C-UDP glucosa (actividad específica = 0.34 mCi./mmol, 50 µg de a-amilasa, lMm de ditiotreitol (DTT), IMm EDTA, lOOMm NaF, 7 µM de GTP-?-S, 1M de sucrosa y 50Mm DE Tris-HCL (pH 7.8) en un volumen de 100 µl . El medio es incubado a 25°C durante 1 hora y la reacción terminada por la adición de TCA a una concentración final de 5% . La mezcla de reacción es transferida sobre un filtro de fibra de vidrio prehumidificada . El filtrado es lavado, secado y su radioactividad es contada . La mulundocandina es utilizada como control positivo. El control del vehículo se efectúa con la misma cantidad de DMSO 1%. Los resultados obtenidos muestran que los productos de la invención presentan sobre esta prueba una buena actividad en particular los productos de los ejemplos 9, 11 y 14.
B - actividad sobre la enzima de Aspergillus fumigatus .
La enzima es preparada de conformidad con el procedimiento de Beaulieu et al. (Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994. El protocolo utilizado es idéntico al protocolo descrito anteriormente para la enzima de Candida albicans salvo que no se utiliza el ditiotreitol en la mezcla de reacción.
Los productos presentan sobre esta prueba una buena actividad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mej método conocido por la solicitante para llevar a la práctica citada invención, es el que resulta claro de la presen descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se recl ;omo propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (27)
1. Bajo todas las formas de isómeros posibles así como sus mezclas, los compuestos de la fórmula (I) : en las cuales o bien Rl y R2 idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo, un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, lineal, ramificado o cíclico, eventualmente interrumpido por un átomo de oxígeno eventualmente substituido por un átomo de halógeno, un radical OH, un radical , a y b idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, a y b eventualmente pueden formar con el átomo de nitrógeno un heterociclo que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos comp1ementarios, o bien Rl forma con el átomo de carbono endocíclico que comprende el radical un doble enlace y o bien R2 representa un radical XRa, X representa un átomo de oxígeno o un radical NH o N-alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono y Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene hasta 8 átomos de carbono eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, por uno o varios radicales OH, CO2H, C02alc, por un radical N , a' y b' representan un átomo b' de hidrógeno, un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, a' y b' pueden formar un heterociclo que eventualmente contiene uno o varios heteroátomos complementarios y/o por un heterociclo que contiene uno o varios heteroátomos o R2 representa un radical en el cual d, e, f y g representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, f y g pueden además representar un radical acilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, e y f también pueden formar un ciclo que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o hidróxilo R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical hidróxilo R representa una cadena lineal o' ramificada o cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono, que contiene eventualmente, uno o varios heteroátomos, uno o varios heterociclos o un radical acilo lineal, ramificado o cíclico que contiene hasta 30 átomos de carbono que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos y/o uno o varios heterociclos, T representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical CH2CONH2, CH2C=N, un radical (CH2)2NH2 o (CH2) 2Nalc'X' , X es un átomo de halógeno y ale un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, Y representa un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo o un átomo de halógeno o un radical OS03H o una de las sales de este radical, W representa un átomo de hidrógeno o un radical OH, Z representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, así como las sales de adición con los ácidos de los productos de la fórmula (I) .
2. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque T representa un átomo de hidrógeno.
3. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque W representa un átomo de hidrógeno .
4. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque representa un radical metilo .
5. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque Y representa un átomo de hidrógeno .
6. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 representa un radical metilo .
7. Los compuestos de la fórmula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R4 representa un radical hidróxilo .
8. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R representa un radical ^ ? ™
9. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R representa una cadena
10. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R representa una cadena
11. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque Rl forma con el átomo de carbono endocíclico que lleva el radical NR1R2, un doble enlace .
12. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R2 representa el radical 0(CH2)nNY'2 en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 8 y Y' representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono .
13. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque n representa el número 2.
14. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque en los cuales R2 representa un radical
15. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, en los cuales R2 representa un radical (CH2) PNY' ' en el cual Y' ' representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono y p representa un número entero que varía de 1 a 8.
16. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 y 15, caracterizados porque en los cuales Rl representa un átomo de hidrógeno.
17. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque p representa el número 2.
18. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, de los cuales se nombran los siguientes: - la 1- [ (S) -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil ) 4-[[{3-piperidinil) oxi] imino] -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B. la 1- [4- [ (2-aminoetil) amino] -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A e isómero B) . - la 1- [ 4- [ (aminoiminometil) hidrazono] -N2- ( 12-metil-1-oxotetradecil ) -L-ornitin] 4- [4- (4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B. - la 1- [4- [ (2-aminoetoxi) imino] -N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil) -L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B e isómero Z correspondiente, la 1- [4- [ (2-aminoetil) amino] -N2- [ [4' -(octiloxi) [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -L-ornitin] -4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B (isómero A) así como sus sales de adición con los ácidos.
19. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) en la cual R, R3 , R4 , T, Y, W y Z conservan su significación precedente, con la acción de una amina o de un derivado de amina susceptible de introducir el radical en el cual Rl y R2 conservan su significación precedente y si se desea con la acción de un agente de reducción y/o un agente de funcionamiento de la amina, y/o de un ácido para formar la sal del producto obtenido, y/o un agente de separación de diferentes isómeros obtenidos, y obtienen así el compuesto de la fórmula (I) buscado en la cual Rl, R2, R3, R4, T, Y, W, R y Z conservan su significación precedente luego se somete, si se desea el compuesto de la fórmula (I) con la acción de un ácido para formar la sal y se separa si se desean los diferentes isómeros obtenidos.
20. A título de productos químicos nuevos, los compuestos de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 19.
21. A título de producto químico nuevo de conformidad con la reivindicación 20, el compuesto de la fórmula (II) cuyos nombres son los siguientes: el 1 ( [-4-oxo-N2- ( 12-metil-l-oxotetradecil ) L-ornitin] 4- [4- ( 4-hidroxifenil ) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B. 1- [N2- [ [4' - (octiloxi) -[1,1 '-bifenil] -4-il] carbonil] -4-oxo-L-ornitin] -4- [4- ( 4 -hidroxi fenil ) -L-treonin] -5-L-serin-equinocandina B 1- [N2-[ [4- [4- [4- (pentiloxi ) fenil ] -1-piperazinil] -fenil] -carbonil] 4-oxo-L-ornitin] -4- [4- (4-hidroxifenil) -L-treonin] -5-L-serin equinocandina B.
22. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado' porque se somete un compuesto de la fórmula (III) en la cual los diferentes substituyentes conservan su significación precedente con la acción de un agente capaz de remplazar NH2 por NHR, R conserva su significado precedente para obtener el compuesto de la fórmula (IV) que se somete a la acción del yoduro de trimetilsililo para obtener el compuesto de la fórmula ( I I ) correspondiente
23. A título de productos químicos nuevos los compuestos de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 22.
24. A título del producto químico nuevo de conformidad con la reivindicación 23, el núcleo de desoximulundocandina de la fórmula (III) siguiente:
25. A título de productos químicos nuevos, los compuestos de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 22 con la exclusión de la mulundocandina y de la desoximulundocandina.
26. A título de compuestos antifúngicos , los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, así como sus sales de adición con los ácidos.
27. Las composiciones farmacéuticas que contienen a título de medicamento al menos un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, así como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables .
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FR97/15628 | 1997-12-10 | ||
FR98/13361 | 1998-10-26 |
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