CN101333249A - 棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途。为式(I)化合物，其中：R1和R2为氢、羟基、任选取代的烷基，或者NR1与带有NR1R2的碳原子形成双键，R2为XRa，X为O、NH或N－烷基，Ra为H、任选取代的烷基；R为含有多至30个碳原子的链，任选含有一个或几个杂原子、一个或几个杂环；T＝H、CH2、CH2CONH2、CH2C≡N、(CH2)2NH2；Y＝H、OH、卤素；W＝H、OH；Z＝H或CH3。所述产物具有抗真菌性质。
Description
本申请是申请号为CN98813413.6(国际申请日为1998年12月9日)、发明名称为“棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
本发明涉及新的棘白菌素衍生物、其制备方法及其作为抗真菌剂的用途。
本发明的主题为任何可能的异构体形式的式(I)化合物以及其混合物：
其中R1和R2彼此相同或不同，代表氢原子、羟基、含有多至8个碳原子的线性、支链或环状的烷基，任选被氧原子间断并任选被卤原子、羟基、
或者R1与带有基团
的桥环碳原子形成双键，或者R2代表XRa基团，X代表氧原子或者NH或者含有多至8个碳原子的N-烷基，Ra代表氢原子；线性、支链或环状的含有多至8个碳原子的烷基，该烷基任选被一个或几个卤原子取代、任选被一个或几个羟基、羧基、CO2alc基团取代、任选被
R3代表氢原子、甲基或羟基，
R4代表氢原子或羟基，
R代表含有多至30个碳原子的线性或支链或环状链，任选含有一个或几个杂原子，一个或几个杂环，或含有多至30个碳原子的线性、支链或环状的酰基，任选含有一个或几个杂原子和/或一个或几个杂环，T代表氢原子、甲基、CH2CONH2、CH2C≡N基团、(CH2)2NH2或(CH2)2Nalc+X-基团，
X为卤原子，alc代表含有多至8个碳原子的烷基，
Y代表氢原子、羟基或卤原子或OSO3H基团或该基团的盐之一，
W代表氢原子或羟基，
Z代表氢原子或甲基，
以及式(I)产物的酸的加成盐。
在与所述酸的加成盐中，可以提到的有与下列无机酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者与下列有机酸形成的盐：像甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸，烷基磺酸例如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸像苯磺酸盐或对甲苯磺酸。
在取代基的定义中，
-烷基、链烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，
-卤素优选为氟或氯或溴，
-芳基优选为苯基，
-杂环基优选为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、唑基、异唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基(imidozoyl)、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、吖丁啶基、吖丙啶基。
作为所述SO3H基团的盐可以特别提及的是钠盐、钾盐乃至胺的盐。
可以特别提到的作为本发明的优选化合物有：
-式(I)化合物，其中T代表氢原子，
-式(I)化合物，其中Y代表氢原子，
-式(I)化合物，其中W代表氢原子，
-式(I)化合物，其中Z代表甲基，
-式(I)化合物，其中R3代表甲基，
-式(I)化合物，其中R4代表羟基，
-式(I)化合物，其中R代表基团：
和尤其是其中R代表以下链的化合物：
或者其中R代表以下链的化合物：
-式(I)化合物，其中R1与带有NR1R2基团的桥环碳原子形成双键，特别是其中R2代表下式基团的那些化合物：
O(CH2)nNY’2
其中，n代表1-8的整数(尤其是那些n代表2的化合物)，Y’代表氢原子或含有多至8个碳原子的烷基，以及其中R2代表下式基团的那些化合物：
本发明同样具有作为其主题的其中R2代表以下基团的式(I)化合物：
(CH2)pNY”
其中，Y”代表氢原子或含有多至8个碳原子的烷基，p代表1-8的整数，特别是其中p代表2的化合物。
本发明尤其具有作为其主题的其中R1代表氢原子的化合物。
在本发明优选的化合物中，可以提到实施例8、9、11、13和14的产物。
式(I)化合物显示显著的抗真菌性质；它们对于白假丝酵母(Candida albicans)和其它假丝酵母菌如Candida glabrata、克鲁斯假丝酵母(krusei)、热带假丝酵母(tropicalis)、伪热带假丝酵母(pseudotropicalis)、近平滑假丝酵母(parapsilosis)和烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、新型隐球酵母(Cryptococcusneoformans)显示明显的活性。
式(I)化合物可以用作人或动物药物以显著对抗消化、泌尿、阴道或皮下念珠菌病，隐球菌病如神经脑膜、肺或皮下隐球菌病，支气管肺和肺曲霉病以及免疫减弱的侵害性曲霉病。
本发明的化合物可以同样用于预防人类带有先天性或获得性免疫减弱的真菌病。
本发明化合物不限于药用，它们同样可以用作除药物外的其它领域中的抗真菌剂。
从而，本发明具有作为其主题的抗真菌化合物，式(I)化合物以及它们与酸的加成盐。
本发明同样具有作为其主题的作为药物的式(I)化合物。
本发明尤其具有作为其主题的含有至少一种式(I)化合物或一种其与药学上可接受的酸的加成盐作为活性成分的药用组合物。
这些化合物可以通过口、直肠、胃肠外途径或通过局部施加到皮肤和粘膜上的局部途径给予，然而优选的途径是口服。
它们可以是固体或液体，并以通常用于人类药物中的药用形式提供，例如像普通片剂或糖衣片、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射剂、膏剂、霜剂、凝胶剂；它们可以按照通用方法制备。可以将所述活性成分掺入到通常用于这些药用组合物中的赋形剂例如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水介质、动物或植物来源的脂肪类化合物、石蜡衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
这些组合物同样可以以临用时溶于合适的溶媒(例如无热原无菌水)中的粉末形式提供。
根据所治疗的疾病、有关的患者、给药途径和所考虑的产品，可以改变给药量。例如成人每日的口服剂量为50-300mg实施例8、9、11、13和14的产物。
本发明同样具有作为其主题的制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物经历下列物质的作用，式(II)如下：
其中R、R3、R4、T、W、Y和Z保留其前述的意义，经历胺或胺的衍生物作用可能导入基团
其中，R1和R2保留其前述的意义，如果需要可经历还原剂的作用和/或所述胺的官能化剂，
和/或酸以便形成所得产物的盐，
和/或所得不同异构体的分离剂，
从而得到目标式(I)化合物：
其中R1、R2、T、W、Y、R和Z保留其在所有可能的异构体以及其混合物和/或与所述酸的盐形式中的前述的意义。
用作本发明方法的初始化合物的式(II)化合物为新的化合物，其本身为本发明的主题，在实验部分给出的其制备方法以下用流程图表示：
可以使用ISi-(CH3)3或任何其它Lewis酸。
制备式(II)化合物的一个详细实例在实验部分给出，本发明尤其具有作为其主题的新的化学产物1-[4-氧代-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸-棘白菌素B。
相应于制备1的初始产物的产物(IV)为欧洲专利438813中所述和提出权利要求的已知产物。
下列实施例说明本发明，而不对其加以限制。
本发明同样具有作为其主题的制备方法，其特征在于使式(III)化合物：
其中各种取代基保留其前述意义，经历能用NHR代替NH2的试剂的作用，R保留其前述意义，得到式(IV)化合物：
其中各种取代基保留前述意义，并受到碘化三甲基甲硅烷的作用，得到式(II)化合物。
用作初始产物的式(III)化合物为新的产物，它们本身是本发明的主题。制备式(III)化合物的实例在以后的实验部分给出。
本发明尤其具有作为其主题的脱氧牟伦多菌素环，式(III)化合物，其制备方法在以下实验部分中给出。
除牟伦多菌素和脱氧牟伦多菌素外的以上所述的式(IV)化合物为新产物，它们本身为本发明的主题。
本发明尤其具有作为其主题的式(IV)化合物，其制备方法在此后的实验部分给出。
以下这些实施例说明本发明，而不对其进行限制。
制备1：1-[N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-4-氧代-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B.
在磁力搅拌下、在氮气环境中，将1g的1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸-棘白菌素B导入25ml乙腈中。加入455μl碘化三甲基甲硅烷。于55℃将其加热40分钟。用3％的硫代硫酸钠溶液将其水解.搅拌10分钟后，将其减压干燥，并通过硅胶层析纯化。得到62％的目标产物。
CCM：rf＝0.25(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-水86-13-1)。
实施例1：1-[4-氨基-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体B)的三氟乙酸盐。
在4
的活化siliporite存在下，将50mg制备1的产物导入到2.5ml甲醇中。于20℃下，加入158mg乙酸铵。于50℃加热得到的溶液，加入5.5mg NaBH3CN。将其搅拌3小时15分。加入1ml脱盐水并将该溶液浓缩至干。得到166mg产物，将其经HPLC(C18)纯化，经乙腈-水-三氟乙酸(50-50-0.02)洗脱。得到17mg目标产物。
MH+＝975。
实施例2：1-[4-[[2-二甲基氨基乙基-氨基-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和B)的三氟乙酸盐。
于20℃下，在4
的siliporite存在下，将80mg制备1的产物导入到含有1ml甲醇、160μl 2-二甲基-氨基乙胺、8ml的1M盐酸的甲醇溶液的溶液中。加入35mg氰基硼氢化钠，于20℃搅拌20小时。将其过滤，在甲醇中洗涤并浓缩至干。得到325mg产物，将其经HPLC(C18)纯化，经乙腈-水-三氟乙酸(45-55-0.02)、然后乙腈-水-三氟乙酸(42-58-0.02)洗脱。得到8.1mg目标异构体A产物和9.4mg异构体B目标产物。
质谱：
MH+＝1046
MNa+＝1068
实施例3：1-[4-[(3-氨基丙基)氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(A和B异构体)的三氟乙酸盐。
于0℃下，将30ml的1M的盐酸的甲醇溶液加入到含有200mg的制备1的产物、2ml的甲醇和300μl的二氨基丙烷的溶液中。于0℃下将其搅拌15分钟，加入84mg 95％的氰基硼氢化钠。于室温下将其搅拌6小时，减压干燥。将所得的残留物在乙腈中制成糊状物、脱水并减压干燥。得到312mg产物，将其通过HPLC(C18)纯化，经乙腈-水-三氟乙酸(45-55-0.02)洗脱，得到15mg异构体A和10mg异构体B。
质谱：
MH+＝1032。
实施例4：(Z+E)1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)亚肼基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B的三氟乙酸盐。
将350mg制备1的产物、12ml甲醇和130mg的2-肼基2-咪唑啉氢溴酸盐于回流、搅拌下保持2小时。蒸发至干后，得到510mg产物，将其经硅胶层析纯化，用混合的二氟甲烷-甲醇-水(86-13-1)洗脱，然后经半制备HPLC(C18)纯化，经混合的乙腈-水-三氟乙酸(55-45-0.02)洗脱。得到133mg目标产物。
质谱：
MH+＝1056。
MNa+＝1078。
实施例5：(Z)1-[4-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的E异构体。
将36mg的O-(2-羟基乙基)羟胺、5ml乙醇、12μl吡啶、4μl纯的乙酸和150mg制备1的产物的混合物于回流下保持4小时。通过硅胶层析纯化获得的205mg产物，用二氯甲烷-甲醇-水(86-13-1)洗脱。分离到两种rf分别为0.2和0.25的产物(异构体Z和异构体E)。
质谱：
MH+＝1033。
MNa+＝1055。
实施例6：(E)1-[4-(羟基亚氨基)-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的Z异构体。
将含200mg制备1的产物、8ml乙醇、36mg羟胺盐酸盐的混合物置于回流下1小时，同时搅拌。将其干燥，通过HPLC(C18)纯化，用乙腈-水(60-40)洗脱。得到72mg Z异构体和60mg E异构体。
质谱：
MH+＝989。
MNa+＝1011。
实施例7：1-[4-(羟基氨基)-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和异构体B)的三氟乙酸盐。
将70mg在前述实施例中获得的E+Z肟的混合物、1ml三氟乙酸、12mg为95％的氰基硼氢化钠的混合物搅拌3小时。将其减压干燥。通过HPLC(C18)纯化，得到目标产物。
质谱：
MH+＝991。
MNa+＝1013。
实施例8：(Z)1-[(S)-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)4-[[(3-哌啶基)氧基]亚氨基]-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B的盐酸盐。
阶段A：
将146mg制备1的产物和60μl乙酸加入含有45mg苯基甲基的R-3-(氨基氧基)-1-哌啶羧酸酯和2ml甲醇的溶液中。于室温下将其搅拌2小时。将其浓缩，通过硅胶层析纯化，用98-2二氯甲烷-甲醇混合液洗脱。得到目标产物。
质谱：
MH+＝1206。
MNa+＝1228。
阶段B：
将含有61mg在阶段A中制备的产物、20mg披钯炭和1ml乙酸的混合物置于氢气环境下，并剧烈搅拌5小时。将其过滤并浓缩。得到65％的目标产物。
质谱：
MH+＝1072。
实施例9：1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和异构体B)的三氟乙酸盐。
在375μl的乙二胺存在下，向300mg制备1的产物的6ml甲醇溶液中加入63ml的1M盐酸的甲醇溶液。搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。搅拌该反应介质5小时。过滤并干燥，经过HPLC(C18)纯化产物，用乙腈-水-三氟乙酸(40-60-0.02)的混合物洗脱。从而得到目标产物。
质谱：
MH+＝1018
MNa+＝1040
实施例10：(E)1-[4-[(2-溴代乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的Z异构体。
将402mg溴代-2-乙氧基胺氢溴酸盐加入含有710mg制备1的产物和28ml无水乙醇的溶液中。使所述混合物回流55分钟。将其减压浓缩。通过硅胶快速层析纯化所得的产物，用(9-1)二氯甲烷-甲醇的混合物洗脱。得到目标产物异构体A：Rf＝0.54，异构体B：Rf＝0.47。
质谱：
MH+＝1095
MNa+＝1117
实施例11：(±)1-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B的三氟乙酸盐。
将162mg氨基胍盐酸盐加入到含有260mg制备1的产物和10ml正丁醇的溶液中。使反应介质回流2小时30分钟。将其减压浓缩。将所得产物经半制备HPLC纯化。得到225mg为50/50的异构体的混合物的产物。
质谱：
MH+＝1030
MNa+＝1052
实施例12：(Z)1-[4-[[2(二甲氨基)乙氧基亚氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的E异构体。
将80.5mg实施例10的产物导入32ml二甲胺的乙醇溶液中。使反应介质回流45分钟。将其浓缩。通过HPLC(C18)(乙腈-水-三氟乙酸60-40-0.02)纯化所得的产物。从而得到目标产物。
质谱
MH+＝1060
实施例13：(E)1-[4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的Z异构体。
将50mg实施例10产物导入氨中。在压力下将其搅拌16小时，同时使其达到室温。再次将反应介质置于(45-55)的乙腈-水混合物中，通过HPLC(C18)纯化。得到目标产物。
质谱
MH+＝1032。
制备2：脱氧牟伦多菌素“环”
将2g脱氧牟伦多菌素溶于20ml二甲亚砜中。将该溶液倾入含有120g FH2264 Actinoplanes utahensis的悬浮液(在870ml磷酸二氢钾、磷酸氢二钾(pH 6.8)的缓冲液中)中。于30℃下，将该反应混合物搅拌70小时。过滤，用磷酸盐缓冲液(pH：6.8)洗涤菌丝体。合并洗液和滤液。所得产物经DIAION HP 20树脂层析，得到产物，将其直接用于以下。
实施例14：1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-[[4’-(辛基氧基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A)的三氟乙酸盐。
阶段A：1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-[[4’-(辛基氧基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
1-所述酯的制备
将632g的2，3，4，5，6五氟苯酚的695mg N，N’-二环己基碳二亚胺液加入到1g的4’-辛基氧基-[1，1’-联苯]4-羧酸的22ml四氢呋喃溶液中，于室温下搅拌22小时，过滤，减压除去溶剂，将残留物溶于乙醚中，于约35℃下搅拌，过滤，蒸发溶剂，将其干燥，得到1.46g预期的产物，可直接使用。
2-偶合
将677mg在制备2中得到的脱氧牟伦多菌素<环>导入到16ml二甲基甲酰胺中。搅拌所得到的溶液5分钟，加入793mg以上得到的五氟苯基4’-(辛基氧基)-[1，1’-联苯-4-羧酸酯。
将所述反应混合物在搅拌和氮气下保持24小时。将其过滤并浓缩。残留物置于乙醚中，研磨，搅拌25分钟，脱水，用乙醚洗涤，经硅胶层析，用(86/13/1)，然后(80/20/1)二氯甲烷/甲醇/水的混合物洗脱。从而得到目标产物。收率73％。
阶段B：1-[N2-[[4’-(辛基氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-4-氧代-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
将311μl碘化三甲基甲硅烷加入到含有809mg阶段A的产物和19ml乙腈的悬浮液中。于60℃、氮气下将该反应混合物搅拌15分钟。将该混合物倾入硫代硫酸钠的饱和溶液中。蒸发，所得到的残留物经硅胶层析，用86/13/1的二氯甲烷/甲醇/水的混合物洗脱。得到目标产物。收率55％。
阶段C：1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-[[4’-(辛基氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A)的三氟乙酸盐
将560μl乙酸加入到含有900mg前一阶段产物、16ml甲醇和250μl乙二胺的溶液中。将其搅拌15分钟，加入64mg氰基硼氢化钠。将其搅拌18小时，过滤并浓缩。将残留物置于水介质中，研磨，脱水并经制备性HPLC纯化，用乙腈/水/三氟乙酸(55/45/0.2)洗脱。得到目标产物。收率26％。
NMR谱(CDCl3)
9.07(m宽的)1H；8.48(d1，J＝8)1H；8.00(d1，J＝8)2H；7.96(d1，J＝8.5)2H；7.71(d1，J＝8.5)2H；7.64(d1，J＝8.5)2H；7.60(d1，J＝9)1H；7.37(d1，J＝9.5)1H；7.02(d1，J＝8.5)2H；6.97(d1，J＝8.5)2H；6.65(d1，J＝8.5)2H；4.90(m)1H；4.77(m)1H；4.66(m)1H；4.45(m)1H；4.42(m)1H；4.39(m)1H；4.34(s1)1H；4.26(m)1H；4.22(m)1H；4.08(m)1H；4.01(t，J＝6.5)2H；3.88(m)3H；3.70(m)2H；3.51(m)2H；3.48(m)1H；3.31(m)2H；3.28(m)1H；3.16(m)2H；2.53(dd，J＝6和13.5)1H；2.44(dd，J＝7.5和13.5)1H；2.27(m)1H；2.25(m)1H；2.15(m)2H；1.94(m)1H；1.74(m)2H；1.44(m)2H；1.22-1.40(m)8H；1.13(d，J＝6)3H；0.99(d，J＝6.5)3H；0.88(t，J＝7)3H。
实施例15：1-[4-[(氨基亚氨基甲基)hydrano]-N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)-苯基]-1-哌嗪基]苯基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
阶段A：1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-1-哌嗪基]苯基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
1-所述酯的制备
将55mg的五氟苯酚和61mg N，N’-二环己基碳二亚胺加入到100mg[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-1-哌嗪基]苯基]羧酸和3ml四氢呋喃的混合物中。于20℃下将该反应混合物搅拌16小时，过滤，用四氢呋喃洗涤并浓缩至干。将其置于乙醚中，过滤，洗涤并浓缩。得到71mg产物。
2-偶合
将含有71mg上述的酯、70mg如以上制备2得到的脱氧牟伦多菌素<环>、2.5ml二甲基甲酰胺的悬浮液在4
活化的siliporite存在下，于20℃搅拌一夜。将其浓缩，将所得产物置于乙醚中并过滤。所得产物经硅胶层析，用乙腈/水/三氟乙酸混合物(60/40/0.02)洗脱。得到30mg目标产物。
阶段B：1-[N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-羰基]-4-氧代-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
1-所述酯的制备
将1g阶段A的产物、25ml乙腈的混合物在4
活化的siliporite存在下加热至55℃。加入430ml碘化三甲基硅烷。将其搅拌45分钟，然后加入150μl的30％硫代硫酸钠的水溶液。于20℃，将其搅拌40分钟并浓缩。将所述干燥的提取物置于水中，于20℃下搅拌1小时，脱水并洗涤。所得产物经硅胶层析，用86/13/1的二氯甲烷/甲醇/水的混合物洗脱。得到497mg目标产物。收率42％。
阶段C：1-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]-N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-1-哌嗪基]苯基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B
将含有400mg阶段B的产物、4.8ml正丁醇和221mg氨基胍盐酸盐的悬浮液于130℃加热3小时。将其浓缩，得到705mg产物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇混合物(85/15)洗脱，然后通过半制备HPLC(kromasil C18)纯化，用(40/60/0.02)乙腈/水/三氟乙酸混合物洗脱。得到64mg目标产物。
NMR谱(CDCl3)
10.75(s)0.66H；10.45(s)0.33H；8.39(d，J＝8)0.33H；8.34(m)1H；8.10(d，J＝7.5)0.66H；8.08(d，J＝8)0.33H；7.99(d，J＝8.5)0.66H；7.74(d，J＝8.5)1.33H；7.71(d，J＝8.5)0.66H；7.60(d，J＝8.5)0.66H；7.50(m)1.33H；7.00(m)6H；6.86(d，J＝8.5)2H；6.65(d，J＝8)2H；5.08(dt，J＝2和11.5)0.66H；4.94(m)1H；4.88(m)0.33H；4.75(dm，J＝8)0.33H；4.67(dd，J＝3和7.5)0.66H；4.43(m)1H；4.38(m)1.66H；4.33(m)0.66H；4.26-4.20(大量的)2.33H；4.12(d，J＝9)0.66H；4.00-3.68(大量的)7.33H；3.90(t，J＝7)2H；3.62(d，J＝12)0.33H；3.43(s宽的)2H；3.30-3.20(m)1H；3.20(s宽的)2H；2.91(d，J＝14)0.66H；2.86(m)0.33H；2.76(m)0.33H；2.63(dd，J＝14和12.5)0.66H；2.52(dt，J＝6和13)1H；2.44(dd，J＝8和13)1H；2.35(m)0.33H；2.25(m)1.66H；1.93(t宽的，J＝13)1H；1.69(m)2H；1.42-1.30(大量的)4H；1.15(d，J＝6)1.98H；1.10(，J＝6)0.99H；0.98(d，J＝6.5)3H；0.90(t，J＝7)3H。
实施例16：1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-[4-[4”-(戊氧基)[1，1’：4’，1”-联三苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和异构体B)。
同前操作，由按制备2中所述制备的脱氧牟伦多菌素<环>开始，通过得到1-[(4R，5R)-4，5-二羟基-N2-[[4”-(戊氧基)[1，1’：4’，1”-联三苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的4-氧代衍生物作为中间体产物，最终得到目标产物。
NMR谱(CDCl3)
9.00(宽的)1H；8.37(d1，J＝8.5)1H；8.28(m)1H；8.10(d1，J＝6)1H；8.02(d1，J＝8)2H；7.82(m)4H；7.73(d1，J＝8)2H；7.66(d1，J＝8)2H；7.38(d1，J＝9)1H；7.32(d1，J＝9)1H；7.03(d1，J＝8.5)2H；6.96(d1，J＝8)2H；6.66(d1，J＝8)2H；5.03(m)1H；4.84(m)1H；4.67(m)1H；4.45(m)2H；4.36(dd，J＝7.5和10.5)1H；4.23(m)2H；4.18(s1)1H；4.04(m)1H；4.02(t，J＝6.5)2H；4.00(m)1H；3.87(d1，J＝9.5)1H；3.76(m)1H；3.72(m)2H；3.55(m)1H；3.44(m)1H；3.35(m)2H；3.30(m)1H；3.19(m)2H；3.12(m)1H；2.53(m)1H；2.45(m)1H；2.12-2.30(m)3H；1.90-2.05(m)2H；1.74(m)2H；1.30-1.55(m)4H；1.20(d，J＝5.5)3H；0.96(d，J＝6.5)3H；0.91(t，J＝7)3H。
实施例E：药用组合物：
制备含有下列成分的片剂：
-实施例14的产物.................................150mg
-赋形剂q.s.p.......................................1g
(具体的赋形剂为淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)。
药理学研究
A-抑制白假丝酵母的葡聚糖合成。
根据Tang等所述的方法纯化白假丝酵母的膜(Antimicrob.AgentsChemother 35，99-103，1991)。将22.5μg膜蛋白在体积为100μl的2Mm的14C-UDP葡萄糖(比活性＝0.34mCi./mmol)、50μg的α-淀粉酶、1Mm的二硫苏糖醇(DTT)、1Mm EDTA、100Mm NaF、7μM的GTP-γ-S、1M的蔗糖和50Mm的Tris-HCl(pH7.8)的混合物中孵育。将所述培养基于25℃下孵育小时，通过加入TCA至终浓度为5％终止反应。将该反应培养基转移至预湿润的玻璃纤维滤膜中。洗涤该滤膜，干燥并计数其放射活性。
使用牟伦多菌素作为阳性对照。
采用同样量的1％二甲亚砜进行溶媒对照试验。所得结果显示本发明产物在本试验中具有良好活性，尤其是实施例9、11和14的产物。
B-对于烟曲霉的活性
根据Beaulien等的方法制备所述酶(Antimicrob.Agents Chenother38，937-944，1994)。
所用的方案与以上所述用于白假丝酵母酶的方案相同，除了在反应混合物中不使用二硫苏糖醇。
所述产物在本试验中显示良好的活性。
Claims (26)
1.所有可能的异构体形式的式(I)化合物以及其混合物：
其中
R1和R2彼此相同或不同，代表氢原子、羟基、含有多至8个碳原子的线性、支链或环状的烷基，任选被氧原子间断并任选被卤原子、羟基、
或者R1与带有基团
的桥环碳原子形成双键，或者R2代表XRa基团，X代表氧原子或者NH或者含有多至8个碳原子的N-烷基，Ra代表氢原子；线性、支链或环状的含有多至8个碳原子的烷基，该烷基任选被一个或几个卤原子取代，任选被一个或几个羟基、羧基、CO2alc基团取代，任选被
R3代表氢原子、甲基或羟基，
R4代表氢原子或羟基，
R代表含有多至30个碳原子的线性或支链或环状链，任选含有一个或几个杂原子、一个或几个杂环，或含有多至30个碳原子的线性、支链或环状的酰基，任选含有一个或几个杂原子和/或一个或几个杂环，T代表氢原子、甲基、CH2CONH2、CH2C≡N基团、(CH2)2NH2或(CH2)2Nalc+X-基团，X为卤原子和alc代表含有多至8个碳原子的烷基，
Y代表氢原子、羟基或卤原子或OSO3H基团或该基团的盐之一，
W代表氢原子或羟基，
Z代表氢原子或甲基，
以及式(I)产物的酸的加成盐。
2.权利要求1所述的式(I)化合物，其中T代表氢原子。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中W代表氢原子。
4.权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其中Z代表甲基。
5.权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中Y代表氢原子。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物，其中R3代表甲基。
7.权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中R4代表羟基。
8.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中R代表以下基团：
9.权利要求8中所述的式(I)化合物，其中R代表以下链：
10.权利要求8中所述的式(I)化合物，其中R代表以下链：
11.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物，其中R1与带有NR1R2基团的桥环碳原子形成双键。
12-权利要求11中所述的式(I)化合物，其中R2代表以下基团：
O(CH2)nNY’2
其中，n代表1-8的整数，Y’代表氢原子或者含有多至8个碳原子的烷基。
13.权利要求12中所述的式(I)化合物，其中n代表2。
14.权利要求8中所述的式(I)化合物，其中R2代表以下基团：
15.权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物，其中R2代表以下基团：(CH2)pNY”
其中，Y”代表氢原子或者含有多至8个碳原子的烷基，p代表1-8的整数。
16.权利要求1-10和15中任一项所述的式(I)化合物，其中R1代表氢原子。
17.权利要求15中所述的式(I)化合物，其中p代表2。
18.权利要求1中所述的式(I)化合物，其名称如下：
1-[(S)-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)4-[[(3-哌啶基)氧基]亚氨基]-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B，
1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A和异构体B)，
1-[4-[(氨基亚氨基甲基)亚肼基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B，
1-[4-[(2-氨基乙氧基)亚氨基]-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B和相应的Z异构体，
1-[4-[(2-氨基乙基)氨基]-N2-[[4’-(辛基氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B(异构体A)及其与酸的加成盐。
19.制备权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物经历下列物质的作用，式(II)如下：
其中R、R3、R4、T、Y、W和Z保留其前述的意义，经历胺或胺的衍生物作用可能导入基团
其中R1和R2保留其前述的意义，如果需要，经历还原剂作用
和/或所述胺的官能化剂，
和/或酸以便形成所得产物的盐，
和/或所得不同异构体的分离剂，
从而得到目标式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、T、Y、W、R和Z保留其前述的意义，然后如果需要，使式(I)化合物经历酸的作用以便形成盐，如果需要，分离得到的不同的异构体。
20.在权利要求19中所述的式(II)化合物作为新的化学产物。
21.作为权利要求20中所述的新的化学产物，式(II)化合物的名称如下：
1-[4-氧代-N2-(12-甲基-1-氧代十四基)L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸-棘白菌素B，
1-[N2-[[4’-(辛基氧基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-4-氧代-L-鸟氨酸]-4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B，
1-[N2-[[4-[4-[4-(戊氧基)苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-羰基]-4-氧代-L-鸟氨酸]4-[4-(4-羟基苯基)-L-苏氨酸]-5-L-丝氨酸棘白菌素B。
22.根据权利要求19的方法，其特征在于使式(III)化合物：
其中各种取代基保留其前述的意义，经历能用NHR代替NH2的试剂的作用，R保留其前述意义，以便得到式(IV)化合物：
使其经历碘化三甲基甲硅烷的作用以便得到相应的式(II)化合物：
23.在权利要求中所述的式(III)化合物作为新的化学产物。
24.以下式(III)的脱氧牟伦多菌素环作为权利要求23中所述的新的化学产物：
25.除了牟伦多菌素和脱氧牟伦多菌素外，权利要求22中所述的式(IV)化合物作为新的化学产物。
26.权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物及其与酸的加成盐作为抗真菌化合物。
27.药用组合物，它含有作为药物的至少一种权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐。
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