FR2772028A1 - Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides - Google Patents

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Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) - ou bien R1 et R2 , H, OH, alkyle éventuellement substitué, - ou bien NR1 forme avec le carbone portant NR1 R2 une double liaison et R2 est Xra , X étant O, NH ou N-alkyle et Ra étant H, alkyle éventuellement substitué,R = chaîne renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurshétérocycles, T = H, CH3, CH2 CONH2 , CH2 CequivN, (CH2 )2 NH2 ,Y = H, OH, Halogène,N = H, OHZ = H ou CH3 . Les produits présentent des propriétés antifongiques.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des échinocandines, leur procédé de préparation et leur application comme antifongiques.
L'invention a pour objet, sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) :
Figure img00010001

dans lesquels - ou bien R1 et R2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical OH, un radical
Figure img00010002

a a et b représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, a et b pouvant éventuel lement former avec l'atome d'azote un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, - ou bien NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical
Figure img00020001

une double liaison et R2 représente un radical XRa, X représentant un atome d'oxygène ou un radical NH, ou N-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux OH, CO2H, C02alc, par un radical
Figure img00020002

b b et c représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, b et c pouvant former un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires et/ou par un hétérocycle renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, ou R2 représentant un radical
Figure img00020003

dans lequel d, e, f et g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, f et g pouvant en outre représenter un radical acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, e et f pouvant également former un cycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes,
R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétérocycles, ou un radical acyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles,
T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C-N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2)2Nalc+X', X étant un atome d'halogène et alc un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone,
Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène,
W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH,
Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I).
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxilique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques.
Dans la définition des substituants, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phényle, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement : - les composés de formule (I), dans lesquels - T représente un atome d'hydrogène, - Y représente un atome d'hydrogène, - W représente un atome d'hydrogène, - Z représente un radical méthyle, - R représente un radical
Figure img00040001

et tout particulièrement ceux dans lesquels R représente une chaîne
Figure img00050001

les composés de formule (I) dans lesquels NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical NR1R2, une double liaison, et notamment ceux dans lesquels R2 représente le radical
O (CH2) nNY2 dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 8 et tout spécialement ceux dans lesquels n représente le nombre 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et ceux dans lesquels R2 représente un radical NH-C-NH2.
NH
L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical (CH2)pNY' dans lequel Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et p représente un nombre entier variant de 1 à 8, et tout spécialement les composés dans lesquels p représente le nombre 2.
L'invention a tout spécialement pour objet, les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les produits des exemples 8, 9, 11 et 13.
Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur
Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis et
Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroménengées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques.
L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I).
L'invention a également pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf f iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour les produits des exemples 8, 9, 11 et 13.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (Il >
Figure img00070001

dans laquelle R, T, W, Y et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'amine et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'amine, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché
Figure img00080001

dans laquelle R1, R2, T, W, Y, R et Z conservent leur signification précédente puis soumet, si désiré le composé de formule (I) à l'action d'un acide pour en former le sel et sépare si désiré les différents isomères obtenus.
Les composés de formule (II) utilisés comme composés de départ du procédé de l'invention sont des produits nouveaux et sont eux-mêmes un objet de la présente invention, leur préparation donnée en partie expérimentale peut être schématisée comme suit
Figure img00090001
On peut utiliser Isi(CH3)3 ou tout autre acide de Lewis.
Il est donné dans la partie expérimentale un exemple détaillé de préparation de composé de formule (II), et l'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produit chimique nouveau le 1- [(4R,sR) -4-oxo-N2- (12-méthyl-l- oxotétradécyl) L-ornithine] 4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- thréonine]-5-L-sérine-échinocandine B.
Le produit A correspondant au produit de départ de la préparation 1 est un produit connu décrit et revendiqué dans le brevet européen 438813.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
PREPARATION 1 : 1-[N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-4-oxo-L- ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B.
On introduit sous agitation magnétique et sous atmosphère d'azote 1 g de 1- 5R)-4, -4,5-dihydroxy-N2- (la-méthyl-loxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine] -5-L-sérine échinocandine B dans 25 ml d'acétonitrile. On ajoute 455 l d'iodure de triméthylsilyle. On chauffe à 550C pendant 40 minutes. On hydrolyse avec une solution de thiosulfate de sodium à 3%. Après 10 minutes sous agitation, on amène à sec sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice. On obtient 62% de produit recherché.
CCM : rf = 0,25 (éluant : CH2Cl2-MeOH-H20 86-13-1).
EXEMPLE 1 : Trifluoroacétate de 1-[4-amino-N2-(12-méthyl-1- oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère B).
On introduit 50 mg du produit de la préparation 1 dans 2,5 ml de méthanol en présence de siliporite activé 4 . On ajoute à 20 C, 158 mg d'acétate d'ammonium. On chauffe la solution obtenue à 500C et ajoute 5,5 mg de NaBH3CN. On agite pendant 3 heures 15 minutes. On ajoute 1 ml d'eau déminéralisée et concentre à sec la solution. On obtient 166 mg de produit que l'on purifie par HPLC (C18) en éluant avec le mélange CH3CN-H20-TFA (50-50-0,02). On obtient 17 mg de produit recherché.
MH+ = 975.
EXEMPLE 2 : Trifluoroacétate de 1-[4-[2-diméthylaminoéthyl- amine-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4hydroxy-phényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomères A et B).
On introduit, à 200C, 80 mg du produit de la préparation 1 dans une solution renfermant 1 ml de méthanol, 160 pl de 2diméthyl-aminoéthylamine, 8 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol en présence de siliporite 4 A.
On introduit 35 mg de cyanoborohydrure de sodium et agite 20 heures à 2000C. On filtre, lave au méthanol et concentre à sec. On obtient 325 mg de produit que l'on purifie par HPLC (C18) (éluant : CH3CN-H2O-TFA 45-55-0,02 puis CH3CN-H2O-TFA 42-58-0,02). On obtient 8,1 mg de produit recherché isomère A et 9,4 mg de produit recherché isomère B.
Spectre de Masse MH+ = 1046
MNa+ = 1068.
EXEMPLE 3 : Trifluoroacetate de l-[4-((3-aminopropylamino)-
N2-(12-methyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-t4-(4-hydroxy- phényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomères A et B).
On ajoute à 0 C 30 cm3 d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol dans une solution renfermant 200 mg de produit de la préparation 1, 2 ml de méthanol et 300 yl de diaminopropane. On agite pendant 15 minutes à 0 C et ajoute 84 mg de cyanoborohydrure de sodium à 95%. On laisse 6 heures sous agitation à la température ambiante et amène à sec sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans l'acétonitrile, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 312 mg de produit que l'on purifie par HPLC (C18) (éluant : CH3CN-H2O-TFA 45-55-0,02) et obtient 15 mg d'isomère
A et 10 mg d'isomère B.
Spectre de masse
MH+ = 1032.
EXEMPLE 4 : (Z + E) Trifluoroacétate de 1-[4-[(4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yl)-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithlne] 4-[4-(4-hydroxyphyényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine
B.
On maintient pendant 2 heures, sous agitation, au reflux 350 mg de produit de la préparation 1, 12 ml de méthanol et 130 mg de bromhydrate de 2-hydrazino, 2-imidazoline. Après évaporation à sec, on obtient 510 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-MeOH-H2O (86-13-1) puis par HPLC (C18) en éluant avec le mélange CH3CN-H2O-TFA (55-45-0,02). On obtient ainsi 133 mg de produit recherché.
Spectre de masse MH+ = 1056
MNa+ = 1078.
EXEMPLE 5 : (Z) 1-[4-l (2-hydroxyéthoxy) imino]-N2-(12-méthyl- 1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L thréonine]-5-L-sêrine échinocandine B et isomère E correspondant.
On maintient pendant 4 heures au reflux un mélange de 36 mg de O-(2-hydroxyéthyl) hydroxylamine, 5 ml d'éthanol, 12 yl de pyridine, 4 l d'acide acétique pur et 150 mg du produit de la préparation 1. On obtient 205 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-eau (86-13-1). On isole 2 produits de rf = 0,2 et 0,25 (isomère Z et isomère
E).
Spectre de masse MH+ = 1033
MNa+ = 1053.
EXEMPLE 6 : (E) 1-[4-(hydroxy) imino]-N2-(12-méthyl-1- oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L thréoninej-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant.
On laisse 1 heure sous agitation au reflux un mélange renfermant 200 mg du produit de la préparation 1, 8 ml d'éthanol, 36 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. On amène à sec et purifie par chromatographie HPLC (C18) (éluant CH3CN
H2O 60-40). On obtient 72 mg d'isomère Z et 60 mg d'isomère E.
Spectre de masse
MH+ = 989
MNa+ = 1011
EXEMPLE 7 : Trifluoroacétate de 1-[4-(hydroxyamino)-N2-(12- méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)
L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère A et isomère
B).
On laisse 3 heures sous agitation 70 mg de mélange d'oximes E + Z obtenu à l'exemple précédent, 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, 12 mg de cyanoborohydrure de sodium à 95%.
On amène à sec sous pression réduite. On purifie par HPLC (C18). On obtient les produits recherchés.
Spectre de masse
MH+ = 991
MNa+ = 1,013
EXEMPLE 8 : (Z) Chlorhydrate de 1-[(S)-N2-(12-méthyl-1- oxotétradécyl) 4- [[(3 -pipéridinyl) oxy) imino]-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine
B.
Stade A
On ajoute 146 mg de produit de la préparation 1 et 60 1 d'acide acétique dans une solution renfermant 45 mg de R-3 (aminooxy)-1-pipéridine carboxylate de phénylméthyle et 2 ml de méthanol. On agite pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylèneméthanol 98-2. On obtient ainsi le produit recherché.
Spectre de masse
MH+ = 1206 ma+ = 1228,4.
Stade B
On met sous atmosphère d'hydrogène et vive agitation pendant 5 heures un mélange renfermant 61 mg de produit préparé au stade A, 20 mg de palladium sur charbon et 1 ml d'acide acétique. On filtre et concentre. On obtient 65% de produit recherché.
Spectre de masse
MH+ = 1072.
EXEMPLE 9 : Trifluoroacétate de 1-[4-[(2-aminoéthyl) amino]
N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère A et isomère B).
A la solution de 300 mg de la préparation 1 dans 6 ml de méthanol en présence de 375 pl d'éthylènediamine est ajoutée 63 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 126 mg de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures. On filtre et amène à sec, les produits étant purifiés par HPLC (C18) en éluant avec le mélange CH3C-N - H2O - TFA (40-60-0,02). On obtient ainsi les produits recherchés.
Spectre de masse MH + = 1018
MNa+ = 1040.
EXEMPLE 10 : (E) 1-[4-[(2-bromoéthoxy) imino]-N2-(12-méthyl 1-oxotétradêcyl) -L-ornithine] 4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- thréonine] -5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant.
On ajoute 402 mg de bromhydrate de bromo-2-éthoxyamine dans une solution renfermant 710 mg de produit de la préparation 1 et 28 ml d'éthanol absolu. On porte le mélange au reflux pendant 55 minutes. On concentre sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par flash chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1). On obtient les produits recherchés isomère A : Rf = 0,54, isomère B : Rf = 0,47.
Spectre de masse MH+ = 1095
MNa+ = 1117
EXEMPLE 11 : (i) Trifluoroacétate de 1-t4-[(aminoiminométhyl) hydrazono]-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4 (4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B.
On ajoute 162 mg de chlorhydrate d'aminoguanidine dans une solution renfermant 260 mg du produit de la préparation 1 et 10 ml de n-butanol. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 2 heures 30 minutes. On concentre sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par HPLC semipréparative. On obtient 225 mg de produit en mélange d'isomères 50/50.
Spectre de masse
MH+ = 1030
MNa+ = 1052.
EXEMPLE 12 : (Z) Trifluoroacétate de 1-t4-[[2-(diméthylamino) éthoxyimino]-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4 [4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère E correspondant.
On introduit 80,5 mg de produit de l'exemple 10 dans 32 ml d'une solution éthanolique de diméthylamine. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 45 minutes. On concentre. On purifie le produit obtenu par HPLC (C18) (CH3CN - H2O - TFA 60-40-0.02). On obtient ainsi les produits recherchés.
Spectre de masse MH+ = 1060
EXEMPLE 13 : (E) Trifluoroacétate de 1-[4-[[2-(aminoéthoxy) imino] -N2- (12-méthyl-1-oxotétradécyl) -L-ornithine] 4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant.
On introduit 50 mg de produit de l'exemple 10 dans de l'ammoniac. On agite sous pression pendant une nuit en laissant revenir à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans le mélange CH3CN-H2O (45-55) pour être purifié par HPLC (C18). On obtient les produits recherchés.
Spectre de masse
MH+ = 1032.
EXEMPLE 14 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés renfermant - Produit de l'exemple ........................ 150 mg - Excipient q.s.p. ............................ 1 g (Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE A. - Inhibition de la glucane synthase de Candida albicans.
On purifie des membranes de Candida albicans selon le procédé décrit par Tang et al Antimicrob. Agents Chemother 35, 99-103, 1991. 22,5 g de protéines membranaires sont incubées dans un mélange de 2mM de 14C-UDP glucose (activité spécifique = 0,34 mCi./mmol, 50 pg d'cr-amylase, lmM de dithiotreitol (DTT), lmM EDTA, 100mM NaF, 7pM de GTP--S, 1M de sucrose et 50mM de Tris-HCL (pH 7,8) dans un volume de 100y1. Le milieu est incubé à 250C pendant 1 heure et la réaction terminée par addition de TCA à une concentration finale de 5%. Le mélange réactionnel est transféré sur un filtre de fibre de verre pré-humidifié. Le filtre est lavé, séché et sa radioactivité est comptée.
La mulundocandine est utilisé comme contrôle positif.
Le contrôle du véhicule est effectué avec la même quantité de DMSO 1%.
Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention présentent sur ce test une bonne activité en particulier les produits des exemples 9 et 11.
B.- Activité sur l'enzyme d'Aspergillus fumigatus.
L'enzyme est préparée selon le procédé de Beaulieu et al.
(Antimicrob. Agents Chenother 38, 937-944, 1994.
Le protocole utilisé est identique au protocole décrit ci-dessus pour l'enzyme de Candida albicans sauf que l'on n'utilise pas de dithiotreitol dans le mélange réactionnel.

Claims (8)

    REVENDICATIONS 1. - Sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels - ou bien R1 et R2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical OH, un radical a a et b représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, a et b pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, - ou bien NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical une double liaison et ou bien R2 représente un radical XRa, X représentant un atome d'oxygène ou un radical NH, ou N-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux OH, CO2H, CO2alc, par un radical b b et c représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, b et c pouvant former un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires et/ou par un hétérocycle renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, ou R2 représentant un radical dans lequel d, e, f et g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, f et g pouvant en outre représenter un radical acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, e et f pouvant également former un cycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone, renfermant éventuel lement un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétérocycles, ou un radical acyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles, T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C-N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2)2Nalc+X, X étant un atome d'halogène et alc un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I). 2. - Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels T représente un atome d'hydrogène. 3. - Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un atome d'hydrogène. 4. - Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels Z représente un radical méthyle. 5. - Les composés dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène.
  1. 6.- Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R représente un radical
    Figure img00200001
    7.- Les composés de formule (I) définis à la revendication 6, dans lesquels R représente une chaîne
    Figure img00200002
  2. 8.- Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 7, dans lesquels NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical NR1R2, une double liaison.
    9. - Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R2 représente le radical O (CH2)nNY'2 dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 8 et Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone.
  3. 10.- Les composés de formule (I) définis à la revendication 9, dans lesquels n représente le nombre 2.
    11.- Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R2 représente un radical
    Figure img00210001
    12. - Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 7, dans lesquels R2 représente un radical (CH2)pNY' dans lequel Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et p représente un nombre entier variant de 1 à 8.
  4. 13.- Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 12, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
    14. - Les composés de formule (I) définis à la revendication 12, dans lesquels p représente le nombre 2.
    15. - Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dont les noms suivent - la 1-[(S)-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl) 4-[[(3-pipéridinyl) oxy) imino] -L-ornithine] 4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- thréonine] -5-L-sérine échinocandine B.
    - la 1-[4-[(2-aminoéthyl)amino]-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-orithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl-L-thréonine]-5-L sérine échinocandine B (isomère A et isomère B).
    - la 1-[4-[(aminoiminométhyl) hydrazono]-N2-(12-méthyl-l- oxotétradécyl) -L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B.
    - la 1-[4-[[2-(aminoéthoxy) imino]-N2-(12-méthyl-1oxotétradécyl) -L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
  5. 16.- Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15, caracté risé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
    Figure img00220001
    dans laquelle R, T, Y, W et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'amine susceptible d'introduire le radical
    Figure img00220002
    R1 et R2 conservent leur signification précédente et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'amine, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché
    Figure img00230001
    dans laquelle R1, R2, T, Y, W, R et Z conservent leur signification précédente puis soumet, si désiré le composé de formule (I) à l'action d'un acide pour en former le sel et sépare si désiré les différents isomères obtenus.
  6. 17.- A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (II) définis à la revendication 16.
  7. 18.- A titre de produit chimique nouveau défini à la revendication 17, le composé de formule (II) dont le nom suit le 1([(4R,5R)-4-oxo-N2-(12-méthyl-l-oxotétr Lornithine] 4- [4- (4-hydroxyphényl) -L-thréonine] -5-L-sérine- échinocandine B.
    19.- A titre de composés antifongiques, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
  8. 20.- Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de médicament au moins un composé de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
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