NO327498B1

NO327498B1 - Echinocandinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, antifungale forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse forbindelser.

Info

Publication number: NO327498B1
Application number: NO20002959A
Authority: NO
Inventors: Astrid Markus; Laurent Schio; Olivier Courtin; Patrick Fauveau; Dominique Melon Manguer; Jean-Marc Michel
Original assignee: Novexel
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2009-07-20
Also published as: BR9813531A; MA26575A1; CZ20002113A3; EA200000625A1; PA8464201A1; NO20002959D0; HUP0100263A1; US20050267019A1; EE04837B1; EE200000336A; AP1567A; TR200001655T2; KR100564872B1; CU22962A3; CO4980875A1; SK286916B6; US20040072737A1; TW446541B; UA72200C2; OA11899A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye echinocandinderivater, fremgangsmåte for fremstilling av slike, antifungale forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.

Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjennetegnet ved at de er representert ved formel (I), i alle de mulige isomerformer så vel som deres blandinger:

hvori

RI og R2, identiske eller forskjellige fra hverandre, betegner et hydrogenatom, et hydroksylradikal, et alkylradikal inneholdende opptil 8 lineære, forgrenede eller sykliske karbonatomer, eventuelt avbrutt av et oksygenatom som eventuelt er substituert med et hydrogenatom, et OH-radikal, et

der a og b er identiske eller forskjellige fra hverandre og betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, idet a og b eventuelt er i stand til å danne en heterosyklisk gruppe med nitrogenatomet og eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer,

eller RI danner en dobbeltbinding med det endosykliske karbonatom som inneholder radikalet

eller R2 betegner et XRa-radikal, der X betegner et oksygenatom eller et NH- eller N-olkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og R» betegner et hydrogenatom, et lineært, forgrenet eller syklisk alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og eventuelt substituert med ett eller flere hydrogenatomer, ett eller flere OH-, C02H-,C02alc-radikaler, der a<*> og b' betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, eller a' og b' danner en heterosyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer, og/eller med en heterosyklisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer, eller R2 betegner et radikal hvori d, e, f og g representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, f og g kan dessuten betegne et acylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, e og f kan likeledes danne en ring som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, ;R3 betegner et hydrogenatom, et metyl- eller hydroksylradikal, ;R4 betegner et hydrogenatom eller et hydroksylradikal, ;R betegner en lineær eller forgrenet eller syklisk kjede inneholdende opptil 30 karbonatomer som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, én eller flere heterosykliske grupper eller et lineært, forgrenet eller syklisk acylradikal inneholdende opptil 30 karbonatomer som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer og/eller én eller flere heterosykliske grupper, ;T betegner hydrogenatom, et metylradikal, et CH2CONH2> CH2C=N-radikal, et (CH2)2NH2- eller (CH^Nalc<+>X-radikal, der ;X er et halogenatom og ale er et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, ;Y betegner et hydrogenatom, et hydroksylradikal eller et halogenatom, eller OSO3H-radikal eller ett av saltene av dette radikal, ;W betegner et hydrogenatom eller et OH-radikal, ;Z betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, så vel som addisjonssaltene med syrene av produktene med formel (I). ;Blant syreaddisjonssaltene med syrer kan de nevnes som er dannet med mineralsyrer, slik som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre, eller de organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, glyoksylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer som metansulfonsyre eller etansulfonsyre, arylsulfonsyrer som benzensulfonsyre eller paratoluensufonsyre. ;I definisjonen av substituentene er alkylradikalet fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller terbutyl, ;- halogenet er fortrinnsvis fluor, klor eller brom, ;- arylradikalet er fortrinnsvis fenyl, ;- det heterosykliske radikal er fortrinnsvis pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, kinuklidinyl, oksazoyl, isoksazoyl, morfolinyl, indolyl, imidazoyl, benzimidazoyl, triazoyl, tiazolyl, azetidinyl, aziridinyl. ;Som et salt av SC>3H-radikalet kan natrium-, kaliumsalter eller også saltene av aminer, spesielt anføres. ;Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan det spesielt nevnes: ;- forbindelser med formel (I), hvori T betegner et hydrogenatom, ;- forbindelser med formel (I), hvori Y betegner et hydrogenatom, ;- forbindelser med formel (I), hvori W betegner et hydrogenatom, ;- forbindelser med formel (I), hvori Z betegner et metylradikal, ;- forbindelser med formel (I), hvori R3 betegner et metylradikal, ;- forbindelser med formel (I), hvori R4 betegner et hydroksylradikal, ;- forbindelser med formel (I), hvori R betegner et radikal og mer spesielt de hvori R betegner en kjede eller de hvori R betegner en kjede - forbindelser med formel (I) hvori RI sammen med det endosykliske karbonatom som inneholder NRlR2-radikalet, danner en dobbeltbinding, og spesielt hvori R2 betegner radikalet de n representerer et helt tall mellom 1 og 8, og spesielt de hvori n betegner tallet 2, og Y' betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, og de hvori R betegner et radikal ;Foreliggende oppfinnelse angår dessuten spesielt forbindelsene med formel (I) ;hvori R2 betegner et radikal ;;der Y" betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og p betegner et helt tall fra 1 til 8, og spesielt forbindelsene der p betegner tallet 2. ;Et meget spesifikt mål for oppfinnelsen er forbindelser hvori RI betegner et hydrogenatom. ;De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: -l-[(S)-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-4-[[(3-piperidinyl)oksy]imino]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfeny l)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B, -l-[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyI)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A og isomer B), -1 -[4-[[2-aminoetoksy)-imino]-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende isomer Z, -1 -[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloksy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A), så vel som deres addisjonssalter med syrer. ;Forbindelsene med formel (I) har betydelige antifungale egenskaper; de er spesielt aktive overfor Candida albicans og andre Candida, slik som Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis og Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans. ;Enkelte derivater av echinocandinklassen er allerede kjent. Eksempelvis beskriver patentsøknader EP-A-0736541, EP-A-561639 og GB-A-2241955 forbindelser relatert til mellomproduktene av formel III og IV i foreliggende beskrivelse. Foreliggende forbindelser avviker imidlertid merkbart fra denne kjente teknikk idet echinocandin er substituert med en NR]R2-gruppe som er fraværende i de kjente forbindelser. ;Forbindelsene med formel (I) kan anvendes som medisiner for mennesker eller dyr, for å kjempe mot spesielt digestive urinøse, vaginale eller kutane candidoser, cryptococcoser, for eksempel neuromeningeale, pulmonale eller kutane cryptococcoser, bronkopulmonale og pulmonale aspergilloser og immunkompromitterende invasive aspergilloser. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan likeledes anvendes ved forebyggelse av mykotiske lidelser hos mennesker med medfødt eller ervervet immunsvikt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ikke begrenset til en farmasøytisk anvendelse, de kan likeledes anvendes som fungisider på områder andre enn farmasøytiske. ;Farmasøytiske preparater inneholder minst én forbindelse med formel (I), eller en av dens syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, som aktiv ingrediens. ;Disse forbindelser kan administreres oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt, ved topisk applisering på huden og slimhinnene, men den foretrukne administreringsmåte er oralt. De kan være faste eller flytende og inneholdt i farmasøytiske former som vanligvis anvendes i human medisin, slik som for eksempel enkle eller sukkerbelagte ;tabletter, kapsler, granuler, suppositorier, injiserbare preparater, salver, kremer, geler; de fremstilles ved å følge vanlige metoder. De aktive ingredienser kan inkorporeres i ;eksipienser som vanligvis anvendes i disse farmasøytiske preparater, slik som talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige medier, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykol, forskjellige fortynnings-, oppløsnings- eller emulgeringsmidler, konserverings-midler. ;Disse preparater kan likeledes presenteres i form av et pulver som skal oppløses i et passende medium, for eksempel ikke-pyrogent sterilt vann. ;Den administrerte dose varierer etter lidelsen som behandles, det aktuelle individ, administreringsmåten og det vurderte produkt. Den kan for eksempel være mellom 50 og 30 mg pr dag oralt for voksne for produktene ifølge eksempler 8, 9, 11, 13 og 14. ;Et mål for oppfinnelsen er likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II) ;hvori R, R3, R4, T, W, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin eller et aminderivat som kan innføre radikalet ;hvori RI og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og hvis ønskelig, omsettes med et reduksjonsmiddel, ;og/eller et funksjonaliseringsmiddel av aminet, ;og/eller en syre for å danne saltet av det oppnådde produkt, ;og/eller et separasjonsmiddel for de forskjellige oppnådde isomerer, ;for således å oppnå den søkte forbindelse med formel (I) ;;hvori RI, R2, T, W, Y, R og Z har de ovenfor angitte betydninger, i alle dens mulige isomere former, så vel som deres blandinger, og/eller i form av salter med syrer. ;Forbindelser med formel (II) anvendt som startforbindelser ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye produkter og er selv et mål for foreliggende oppfinnelse, fremstillingen av disse vist i den eksperimentelle del kan skjematiseres som følger: ;Isi-(CH3)3 eller enhver annen Lewis-syre kan anvendes. ;Et detaljert eksempel på fremstilling av en forbindelse med formel (II) er gitt i den eksperimentelle del, og foreliggende oppfinnelse har mer spesielt som mål et nytt kjemisk produkt l-[4-okso-N2-(l2-metyl- l-oksotetradesyl)L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5 -L-serin-echinocandin B. ;Produktet (IV) som tilsvarer startproduktet ved fremstilling 1, er et kjent produkt beskrevet i europeisk patent nr 438813. ;Oppfinnelsen har mer spesielt som mål deoksymulundocandinkjernen, en forbindelse med formel (I) der fremstillingen av denne er gitt i det etterfølgende den eksperimentelle del. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den. ;Fremstillin<g> 1: l-[N2-(12-methyl-l-oksotetradesyl)-4-okso-L-ornitinJ4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B ;1 g 1-[(4R, 5R)-4,5-dihydroksy-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B tilsettes under magnetisk omrøring og under en nitrogenatmosfære til 25 ml acetonitril. 455 ul trimetylsilyljodid tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 55 °C i 40 minutter. Den hydroliseres med en 3 % oppløsning av natriumtiosulfat. Etter 10 minutters omrøring tørkes blandingen under redusert trykk og renses ved kromatografi på silisiumoksid. 62 % av det søkte produkt oppnås. CCM: rf = 0,25 (elueringsmiddel CH2Cl2-MeOH-H20 86-13-1). Eksempel 1: Trifluoracetat av l-[4-amino-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-S-L-serinechinocandin B (isomer B) 50 mg av produktet fra fremstilling 1 tilsettes til 2,5 ml metanol i nærvær av 4A aktivert siliporit. 158 mg ammoniumacetat tilsettes ved 20 °C. Den dannede løsning oppvarmes ved 50 °C og 5,5 mg NaBH3CN tilsettes. Blandingen omrøres i 3 timer og 15 minutter. 1 ml destillert vann tilsettes og løsningen konsentreres til tørrhet. Det oppnås 166 mg av produktet som renses ved HPLC (Cig) ved eluering med blandingen CH3CN-H20-TFA (50-50-0,02). De oppnås 17 mg av det søkte produkt. MH<+> = 975. Eksempel 2: Trifluoracetat av l-[4-[[2-dimetylaminoetyl-amino-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomerer A og B) 80 mg av produktet fra fremstilling 1 tilsettes ved 20 °C til en løsning inneholdende 1 ml metanol, 160 (il 2-dimetyl-aminoetylamin, 8 ml av en løsning av 1 M saltsyre i metanol i nærvær av 4 A siliporit. 35 mg natriumcyanoborhydrid tilsettes og blandingen omrøres i 20 timer ved 20 °C. Blandingen filtreres, vaskes i metanol og konsentreres til tørrhet. Det oppnås 325 mg produkt som renses ved HPLC (C18) (elueringsmiddel: CH3CN-H20-TFA 45-55-0,02, deretter CH3CN-H20-TFA 42-58-0,02). Det oppnås 8,1 mg av den søkte isomer A og 9,4 mg av den søkte isomer B. Massespektrometri: MH<+> = 1046 MNa+ = 1068 Eksempel 3: Trifluoracetat av l-[4-[(3-aminopropylyl)amino]-N2-(12-metyI-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomerer A og B) 30 cm<3> av en 1 M løsning av saltsyre tilsettes ved 0 °C i metanol til en løsning inneholdende 200 mg av produktet fra fremstilling 1,2 ml metanol og 300 ul diaminopropan. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og 84 mg 95 % natriumcyanoborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres i 6 timer ved omgivelsestemperatur og tørkes under redusert trykk. Den oppnådde rest lages til en pasta i acetonitril, sentrifugeres og tørkes under redusert trykk. Det oppnås 312 mg produkt som renses ved HPLC (d8) (elueringsmiddel: CH3CN-H20-TFA 45-55-0,02) og 15 mg isomer A og 10 isomer B. ;Massespektrometri: ;MH<+> = 1032 ;Eksempel 4: (Z + E) trifluoracetat av l-[4-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazono]-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin] -S-L-serinechinocandin B ;350 mg av produktet fra fremstilling 1,12 ml metanol og 130 mg 2-hydrazino-2-imidazolin-hydrobromid tilbakeløpskokes i 2 timer under omrøring. Etter inndamping til tørrhet oppnås 510 mg produkt som renses ved kromatografi på silisiumoksid ved eluering med blandingen CH2-Cl2-MeOH-H20 (86-13-1) og deretter ved semipreparativ (Ci8)HPLC, ved eluering med blandingen CH3CN-H20-TFA (55-45-0,02). Det oppnås 133 mg av det søkte produkt. ;Massespektrometri: ;MH+= 1056 ;Mna+ = 1078 ;Eksempel 5: (Z) l-[4-[(2-hydroksymetoksy)imino]-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende E-isomer ;En blanding av 36 mg 0-(2-hydroksyetyl) hydroksylamin, 5 ml etanol, 12 pyridin, 4 (il ren eddiksyre og 150 mg av produktet fra fremstilling 1, tilbakeløpskokes i 4 timer. Det oppnås 205 mg produkt som renses ved kromatografi på silisiumoksid ved eluering med en blanding av etylenklorid-metanol-vann (86-13-1). Det isoleres 2 produkter med rf = 0,2 og 0,25 (isomer Z og isomer E). ;Massespektrometri: ;MH+= 1033 ;MNa+ = 1055 ;Eksempel 6: (E) l-[4-(hydroksyiminoJ-N2-(12-meryl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-S-L-serinechinocandin B og tilsvarende Z-isomer ;En blanding inneholdende 200 mg av produktet fra fremstilling 1, 8 ml etanol, 36 mg hydroksylaminhydroklorid, tilbakeløpskokes i 1 time under omrøring. Blandingen tørkes og renses ved HPLC (CJ8) kromatografi (elueringsmiddel: CH3CN-H20, 60 - 40). Det oppnås 72 mg Z isomer og 60 mg E-isomer. ;Massespektrometri: ;MH<+> = 989 MNa+= 1011 Eksempel 7: Trifluoracetat av l-[4-(hydroksyamino]-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A og isomer B) 70 mg E + Z-oksimblanding fremstilt under det foregående eksempel, 1 cm<3 >trifluoreddiksyre, 12 mg natriumcyanoborhydrid, i en 95 % blanding, omrøres i 3 timer. Blandingen tørkes under redusert trykk. Den renses ved HPLC (Cjg). De søkte produkter oppnås. ;Massespektrometri: ;MH+ = 991 ;MNa+= 1013 ;Eksempel 8: (Z) kl or hyd rat av l-[(S)-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-4-[[(3-piperidinyl)oksy]imino]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B ;Trinn A: ;146 mg av produktet fra fremstilling 1 og 60 ul eddiksyre tilsettes til en løsning inneholdende 45 mg R-3-(aminooksy)-l-piperidin-fenylmetylkarboksylat og 2 ml metanol. Blandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Den konsentreres, renses ved kromatografi på siliciumoksid ved eluering med en blanding av metylenklorid-metanol, 98 - 2. Det søkte produkt oppnås således. Massespektrometri: MHT = 1206 ;MNa<+> = 1228 ;Trinn B: ;En blanding inneholdende 61 mg av produktet fremstilt under trinn A, 20 mg palladium-på-karbon og 1 ml eddiksyre, plasseres under hydrogenatmosfære og omrøres kraftig i 5 timer. Blandingen filtreres og konsentreres. Det oppnås 65 % av det søkte produkt. ;Massespektrometri : ;MH+= 1072 ;Eksempel 9: Trifluoracetat av l-[4-[(2-aminoetyl)aminoJ-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A og isomer B) ;Til en løsning av 300 mg av fremstilling 1 i 6 ml metanol i nærvær av 375 ul etylendiamin, tilsettes 63 ml av en oppløsning av 1 M saltsyre i metanol. Etter omrøring i 15 minutter tilsettes 126 mg natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN). Reaksjonsmediet omrøres i 5 timer. Det filtreres og tørkes og produktene renses ved HPLC (C18) ved eluering med en blanding av CH3CN-H20-TFA (40-60-0,02). De søkte produkter oppnås således. ;Massespektrometri: ;MH+= 1018 ;MNa+= 1040 ;Eksempel 10; (E) l-[4-[(2-brometoksy)imino]-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende Z-isomer ;402 mg brom-2-etaksyamin-bromhydrat tilsettes til en løsning inneholdende 710 mg av produktet fra fremstilling 1 og 28 ml absolutt metanol. Blandingen tilbakeløpskokes i 55 minutter. Den konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde produkt renses ved flashkromatografi på siliciumoksid ved eluering med en blanding ;av metylenklorid-metanol (9 -1). De søkte produkter, isomer A: Rf = 0,54, isomer B: RF = 0,47, oppnås. ;Massespektrometri: ;MFf1" = 1095 ;MNa+= 1117 ;Eksempel 11: (+) trifluoracetat av l-[4-[(aminoiminometyl)hydrazono]-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B ;162 mg aminoguanidinhydroklorid tilsettes til en løsning inneholdende ;260 mg av produktet fra fremstilling 1 og 10 ml n-butanol. Reaksjonsmediet tilbakeløpskokes i 2,5 time. Det konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde produkt renses ved semipreparativ HPLC. Det oppnås 225 mg produkt i en 50/50-blanding av isomerer. ;Massespektrometri: ;MH+= 1030 ;MNa<+> = 1052 ;Eksempel 12: (Z) trifluoracetat av l-[4-[[2(dimetylamino)etoksyimino]-N2-(12-metyI-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende E-isomer ;80,5 mg av produktet fra eksempel 10 tilsettes til 32 ml av en etanolisk løsning av dimetylamin. Reaksjonsmediet tilbakeløpskokes i 45 minutter og konsentreres. Det oppnådde produkt renses ved HPLC (C18) (CH3CN-H20-TFA 60-40-0,02). De søkte produkter oppnås således. ;Massespektrometri: ;MH<+=>1060 Eksempel 13: (E) trifluoracetat av l-[4-[[2-aminoetoksy)-iminol-N2-(12-metyl-l-oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende Z-isomer 50 mg av produktet fra eksempel 10 tilsettes til ammoniakk. Det omrøres under trykk i 16 timer mens temperaturen tillates å stige til omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet plasseres på nytt i blandingen CH3CN-H20 (45-55) og renses ved HPLC (Cig). De søkte produkter oppnås således. ;Massespektrometri: ;MH<+> = 1032 ;Fremstilling 2: deoksymulundocandin "kjerne" 2 g deoksymulundocandin oppløses i 20 ml DMSO. Denne løsning helles over i en suspensjon inneholdende 120 g FH2264 Utahensis actinoplanes i 870 ml av KH2P04, K2HP04 (pH: 6,8) buffer. Reaksjonsmediet omrøres i 70 timer ved 30 °C og filtreres. Mycelet vaskes med fosfatbufferen (pH: 6,8). Vaskeløsningene og filtratet kombineres. Det oppnådde produkt kromatograferes på en DIAION HP 20-resin og det ble oppnådd et produkt som anvendes i det etterfølgende. ;Eksempel 14: trifluoracetat av l-[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloksy)[l,l'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A) ;Trinn A: 1 -[(4R, 5R)-4,5-dihydroksy-N2-[[4'-(oktyloksy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B ;1. Fremstilling av esteren ;632 g av 2, 3,4, 5, 6 pentafluorfenol tilsettes i 695 mg N, N'-disykloheksylkarbodiimid til 1 g 4'-oktyloksy-[l,r-bifenyl]4-karboksylsyre i 22 ml tetrahydrofuran, omrøres i 22 timer ved omgivelsestemperatur, filtreres, løsningssmidlene fjernes under redusert trykk, resten plasseres i eter, omrøres ved ca 35 °C, filtreres, løsningsmiddelet avdampes, resten tørkes og det oppnås 1,46 g av det forventede produkt som anvendes som sådant. ;2. kopling ;677 mg deoksymulundocandin "kjerne" fra fremstilling 2 tilsettes til 16 ml DMF. Løsningen omrøres i 5 minutter og 793 g 4'-(oktyloksy)-[l,r-bifenyl-4-pentafluorofenylkarboksylat oppnådd ovenfor tilsettes. ;Reaksjonsblandingen omrøres og oppbevares under nitrogenatmosfære i 24 timer og filtreres og konsentreres. Resten plasseres i eter, finknuses, omrøres i 25 minutter, sentrifugeres, vaskes med etyleter, kromatograferes på silisiumoksid ved eluering med (86/13/1), deretter (80/20/1) blandingen av metylenklorid, metanol og vann. Det søkte produkt oppnås således. Utbytte 73 %. ;Trinn B: 1 -[N2-[[4'-(oktyloksy)-[ 1,1 *-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-4-okso-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandinB

311 ul trimetylsilyljodid tilsettes til en suspensjon inneholdende 809 mg av produktet fra trinn A og 19 ml acetonitril. Reaksjonsmediet omrøres i 15 minutter ved 60 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen helles over i en mettet løsning av natriumtiosulfat. Den oppnådde rest avdampes og kromatograferes på siliciumoksid

med eluering med 86/13/1 blandingen av metylenklorid, metanol og vann. Det søkte produkt oppnås. Utbytte 55 %.

Trinn C: 1 -[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-[[4'-(oktyloksy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-seirnechinocandin B (isomer A) trifluoracetat.

560 ul eddiksyre tilsettes til en løsning inneholdende 900 mg av produktet fra det foregående trinn, 16 ml metanol og 250 ul etylendiamin. Blandingen omrøres i 15 minutter og tilsettes 64 mg natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres i 18 timer, filtreres og konsentreres. Resten plasseres i en minimal mengde vann, finknuses, sentrifugeres og renses ved preparativ HPLC ved eluering med blandingen CH3CN-H20-TFA (55-45-0,02). Det søkte produkt oppnås. Utbytte 26 %.

Spektrum RMN CDC13

9.07 (m wide) 1H; 8.48 (dl, J=8) 1H ; 8.00 (dl, J=8) 2H ; 7.96 (dl, J=8.5) 2H ;

7.71 (dl, J=8.5) 2H ; 7.64 (dl, J=8.5) 2H ; 7.60 (dl, J=9) 1H ; 7.37 (dl, J=9.5)

1H ; 7.02 (dl, J=8.5) 2H ; 6.97 (dl, J=8.5) 2H ; 6.65 (dl, J=8.5) 2H ; 4.90 (m)

1H ; 4.77 (m) 1H ; 4.66 (m) 1H ; 4.45 (m) 1H ; 4.42 (m) 1H ; 4.39 (m) 1H ;

4.34 (sl) 1H ; 4.26 (m) 1H ; 4.22 (m) 1H ; 4.08 (m) 1H ; 4.01 (t,J=6.5) 2H ; 3.88 (m) 3H ; 3.70 (m) 2H ; 3.51 (m) 2H ; 3.48 (m) 1H ; 3.31 (m) 2H ; 3.28 (m) 1H ;

3.16 (m) 2H ; 2.53 (dd, J=6 et 13.5) 1H ; 2.44 (dd, J=7.5 et 13.5) 1H ; 2.27 (m)

1H ; 2.25 (m) 1H ; 2.15 (m) 2H ; 1.94 (m) 1H ; 1.74 (m) 2H ; 1.44 (m) 2H ;

1.22 to 1.40 tøn) 8H ; 1.13 (d, J=6) 3H ; 0.99 (d, J=6.5) 3H ; 0.88 (t, J=7) 3H.

Eksempel 15: l-14-f(aminoiminoetyl)hydranol-N2-[14-[4-14-(pentyloksy)-fenyll-l-piperazinyllfenyllkarbonyll-L-ornitinl-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treoninl-5-L-serinechinocandin B

Trinn A: 1-[(4R, 5R)-4,5-dihydroksy-N2-[[4-[4-[4-(pentyloksy)-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B

1. Fremstilling av esteren

55 mg pentafluorfenol og 61 mg N, N' disykloheksylkarbodimid tilsettes til en blanding av 100 mg [4-[4-[4-(pentyloksy)-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karboksylsyre og 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20 °C i 16 timer, filtresres, vaskes med THF og konsentreres til tørrhet. Blandingen plasseres i dietyleter, filtreres, vaskes og konsentreres. Det oppnås 71 mg produkt.

2. Kopling

En suspensjon inneholdende 71 mg av den ovenfor fremstilte ester, 70 mg deoksymulundocandin "kjerne" fra fremstilling 2,2,5 ml DMF i nærvær av 4 A-aktivert siliporit, omrøres ved 20 °C i én natt. Blandingen konsentreres, det oppnådde produkt plasseres i eter og filtreres. Det oppnås et produkt som kromatograferes på siliciumoksid ved eluering med blandingen acetonitriWann/trifluoreddiksyre (60-40-0. 02). Det oppnås således 30 mg av det søkte produkt.

Trinn B: l-N2-[[4-[4-[4-(pentyloksy)-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]4-okso-L-ornitin]-4-[4-(4-hydrolcsyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandinB

1. Fremstilling av esteren

En blanding av 1 g av produktet fra trinn A, 25 ml acetonitril, i nærvær av 4A-aktivert siliporit, oppvarmes til 55 °C. 430 ml trimetylsilanjodid tilsettes. Blandingen omrøres i 45 minutter og tilsettes deretter 150 ul av en 30 % vandig løsning av natriumtiosulfat. Blandingen omrøres i 40 minutter ved 20 °C og konsentreres. Det tørre ekstrakt plasseres i vann, omrøres i 1 time ved 20 °C, sentrifugeres og vaskes. Det oppnås et produkt som kromatograferes på siliciumoksid ved eluering med blandingen metylenklorid-metanol-vann (86/13/1). Det oppnås 497 mg av det søkte produkt. Utbytte, 42 %.

Trinn C: 1 -[4-[(aminoiminometyl)hydrazono]-N2-[[4-[4-[4-(pentyloksy)-fenyl]-1 - piperazinyl]fenyl]karbonyl]-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B

En suspensjon inneholdende 400 mg av produktet fra trinn B, 4,8 ml n-butanol og 221 mg aminoguanidinhydroklorid oppvarmes ved 130 °C i 3 timer. Blandingen konsentreres og det oppnås 705 mg av et produkt som kromatograferes på silisiumoksid ved eluering med blandingen av metylenklorid og metanol, 85/15, og deretter ved semipreparativ HPLC (kromasil Cl8) med en 40-60-0,02) blanding av acetonitril/vann/trifluoreddiksyre. Det oppnås således 64 mg av det søkte produkt.

Spektrum RMN CDC13

10.75 (s) 0.66H ; 10.45 (s) 0.33H ; 8.39 (d, J=8 ) 0.33H ; 8.34 (m ) 1H ;

8.10 (d, J=7.5 ) 0.66H ; 8.08 (d, J=8 ) 0.33H ; 7.99 (d, J=8.5 ) 0.66H ; 7.74 (

d, J=8.5) 1.33H ; 7.71 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.60 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.50 (m ) I. 33H ; 7.00 ( m ) 6H ;6.86 (d, J=8.5) 2H ; 6.65 (d, J=8) 2H ; 5.08 (dt, J=2 et II. 5) 0.66H ; 4.94 (m ) 1H ; 4.88 (m ) 0.33H ; 4.75 (dm, J=8 ) 0.33H ;4.67 (

dd, J=3 et 7.5 ) 0.66H ;4.43 (m ) 1H ; 4.38 (m ) 1.66H ;4.33 (m ) 0.66H ;4.26

to 4.20 (heavy) 2.33H ; 4.12 (d, J=9 ) 0.66H ;4.00 to 3.68 (heavy) 7.33H ;

3.90 (t,J=7) 2H ;3.62 (d,J=12) 0.33H ;3.43 (swide) 2H ;3.30 to 3.20 (m) 1H

; 3.20 (swide) 2H ;2.91 (d,J=14 )0.66H ;2.86 (m ) 0.33H ; 2.76 ( m) 0.33H ;

"2.63 (dd, J=14 et 12.5 ) 0.66H ;2.52 (dt, J=6 et 13) 1H ; 2.44 (dd, J=8 and 13) 1H ;2.35 ( m) 0.33H ; 2.25 (m) 1.66H ;1.93 (twide,J=13) 1H ; 1.69 (m)

2H ; 1.42 to 1.30 ( heavy) 4H ;1.15 (d, J=6) 1.98H ;1.10

(,J=6) 0.99K • 0.98 (d, J=6.5) 3H ; 0.90 (t, J=7) 3H.

Eksempel 16: l-f4-f(2-aminoetyl)amino1-N2-[4-[4M<->(pentyloksy)[l,l,;4,,l"-terfenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitinl 4-[4-(hydroksyfenyl)-L-treonin]5-L-serinechinocandin B (isomer A og isomer B)

Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, fra deoksymulundocandin "kjerne", fremstilt som angitt under fremstilling 2, under dannelse av 1-[(4R, 5R)-4,5-dihydroksy-N2-[[4"-(pentyloksy)[ 1,1 ':4', 1 -terfenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og det tilsvarende 4-oksoderivat som mellomprodukt, oppnås det søkte produkt.

Spektrum RMN CDC13

9.00 (wide) 1H; 8.37 (dl, J=8.5) 1H; 8.28 (m) 1H; 8.10 (dl, J=6) 1H ;

8.02 (dl, J=8) 2H ; 7.82 (m) 4H; 7.73 (dl, J=8) 2H ; 7.66 (dl, J=8) 2H ;

7.38 (dl,J=9) 1H; 7.32 (dl, J=9) 1H; 7.03 (dl, J=8.5) 2H ; 6.96 (dl, J=8) 2H; 6.66 (dl, J=8) 2H ; 5.03 (m) 1H; 4.84 (m) 1H; 4.67 (m) 1H ; 4.45 (m) 2H; 4.36 (dd, J=7.5 and 10.5) 1H; 4.23 (m) 2H ; 4.18 (sl) 1H ;

4.04 (m) 1H; 4.02 (t, J=6.5) 2H ; 4.00 (m) 1H ; 3.87 (dl, J=9.5) 1H;

3.76 (m) 1H; 3.72 (m) 2H; 3.55 (m) 1H; 3.44 (m) 1H; 3.35 (m) 2H ;

3.30 (m) 1H; 3.19 (m) 2H; 3.12 (m) 1H; 2.53 (m) 1H; 2.45 (m) 1H;

2.12 to 2.30 (m) 3H ; 1.90 to 2.05 (m) 2H ; 1.74 (m) 2H ; 1.30 to 1.55

(m) 4H; 1.20 (d, J=5.5) 3H ; 0.96 (d, J=6.5) 3H ; 0.91 (t, J=7) 3H."

Eksempel: Farmasøytisk preparat

Det ble fremstilt tabletter inneholdende :

- Produktet fra eksempel 14 150 mg

i - Excipiens q.s.p 1 g

(Detaljer for eksipiensen: stivelse, talkum, magnesiumstearat).

FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE

A - inhibering av glukansyntesen i Candida albicans

; Membranene i Candida albicans renses i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet av Tang et al. Antimicrob. Agents Chemother 35,99 - 103 1991. 22,5 ug membranproteiner inkuberes i en blanding av 2 mM 14C UDP-glukose (spesifikk aktivitet = 0,34 mCi/mmol), 50 ug a-amylase, 1 Mm av ditiotreitol (DTT), 1 Mm EDTA, 100 Mm NaF, 7 uM GTP-y-S, 1 M sukrose og 50 mM tris-HCL (pH

7,8) i et volum på 100 ul. Mediet inkuberes ved 25 °C i 1 time og reaksjonen stanses ved tilsetning av TCA til en sluttkonsentrasjon på 5 %. Reaksjonsmediet overføres til et forhåndsfuktet glassfiberfilter. Filtret vaskes, tørkes og radioaktiviteten telles. Mulundocandin anvendes som en positiv kontroll.

Kontrollen av mediet utføres med den samme mengde DMSO, 1 %. De oppnådde resultater viser at produktene ifølge foreliggende oppfinnelse gir en god aktivitet i denne test, spesielt produktene fra eksempel 9, 10 og 14.

B-aktivitet på enzymet Aspergillus fumigatus

Enzymet fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Beaulieu et al. (Antimicrob. Agents Chenother 38,937 - 944, 1994). Den anvendte protokoll er identisk med protokollen beskrevet ovenfor for enzymet Candida albicans, med unntak av at ditiotreitol ikke anvendes i reaksjonsmediet.

Produktene gir en god aktivitet i denne test.

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved at de er representert ved formel (I), i alle de mulige isomerformer så vel som deres blandinger: hvori RI og R2, identiske eller forskjellige fra hverandre, betegner et hydrogenatom, et hydroksylradikal, et alkylradikal inneholdende opptil 8 lineære, forgrenede eller sykliske karbonatomer, eventuelt avbrutt av et oksygenatom som eventuelt er substituert med et hydrogenatom, et OH-radikal, et der a og b er identiske eller forskjellige fra hverandre og betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, idet a og b eventuelt er i stand til å danne en heterosyklisk gruppe med nitrogenatomet og eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer, eller RI danner en dobbeltbinding med det endosykliske karbonatom som inneholder radikalet eller R2 betegner et XRa-radikal, der X betegner et oksygenatom eller et NH- eller N-alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og Ra betegner et hydrogenatom, et lineært, forgrenet eller syklisk alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og eventuelt substituert med ett eller flere hydrogenatomer, ett eller flere OH-, C02H-,C02alc-radikaler, der a' og b' betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, eller a' og b' danner en heterosyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer, og/eller med en heterosyklisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer, eller R2 betegner et radikal hvori d, e, f og g representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, f og g kan dessuten betegne et acylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, e og f kan likeledes danne en ring som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, R3 betegner et hydrogenatom, et metyl- eller hydroksylradikal, R4 betegner et hydrogenatom eller et hydroksylradikal, R betegner en lineær eller forgrenet eller syklisk kjede inneholdende opptil 30 karbonatomer som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, én eller flere heterosykliske grupper eller et lineært, forgrenet eller syklisk acylradikal inneholdende opptil 30 karbonatomer som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer og/eller én eller flere heterosykliske grupper, T betegner hydrogenatom, et metylradikal, et CH2CONH2> CH2C=N-radikal, et (CH2)2NH2- eller (CH^Nalc^X-radikal, der X er et halogenatom og ale er et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer, Y betegner et hydrogenatom, et hydroksylradikal eller et halogenatom, eller OS03H-radikal eller ett av saltene av dette radikal, W betegner et hydrogenatom eller et OH-radikal, Z betegner et hydrogenatom eller et metylradikal, så vel som addisjonssaltene med syrene av produktene med formel (I).

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at T betegner et hydrogenatom.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at W betegner et hydrogenatom.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 -3, karakterisert ved at Z betegner et metylradikal.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at Y betegner et hydrogenatom.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 - 5, karakterisert ved at R3 betegner et metylradikal.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-6, karakterisert vedatR4 betegner et hydroksylradikal.

8. Forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved at R betegner et radikal

9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 8, karakterisert ved at R betegner en kjede

10. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 8, karakterisert ved at R betegner en kjede

11. Forbindelser med formel (I) ifølge et av kravene 1 -10, karakterisert ved at RI danner en dobbeltbinding med det endosykliske karbonatom som inneholder NRlR2-radikalet.

12. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 11, karakterisert ved at R2 betegner radikalet hvori n betegner et helt tall mellom 1 og 8 og Y<*> betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer.

13. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 12, karakterisert ved at n betegner tallet 2.

14. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 8, karakterisert ved at R2 betegner et radikal

15. Forbindelser med formel (I) ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at R2 betegner et radikal hvori Y" representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og p betegner et helt tall fra 1 til 8.

16. Forbindelser med formel (I) ifølge et av kravene 1 -10, karakterisert ved at RI betegner et hydrogenatom.

17. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 15, karakterisert ved at p er tallet 2.

18. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at de har de følgende kjemiske navn: -1 -[(S)-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesyl)-4-[[(3-piperidinyl)oksy]imino]-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B, -1 -[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesyl)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A og isomer B), -1 -[4-[[2-aminoetoksy)-imino]-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesy l)-L-ornitin] 4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B og tilsvarende isomer Z, - l-[4-[(2-aminoetyl)amino]-N2-[[4,-(oktyloksy)[l,l'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandin B (isomer A), så vel som deres addisjonssalter med syrer.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1-18, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori R, R3, R4, T, W, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin eller et aminderivat som kan innføre radikalet hvori RI og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og hvis ønskelig, omsettes med et reduksjonsmiddel, ■ og/eller et funksjonaliseringsmiddel av aminet, og/eller en syre for å danne saltet av det oppnådde produkt, og/eller et separasjonsmiddel for de forskjellige oppnådde isomerer, for således å oppnå den søkte forbindelse med formel (I) hvori RI, R2, R3, R4,T, W, Y, R og Z har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at, hvis ønskelig, forbindelsene med formel (I) omsettes med en syre for å danne et salt og, hvis ønskelig, separering av de forskjellige isomerer.

20. Forbindelser, karakterisert ved formel(II) hvori R, R3, R4, T, W, Y og Z har de betydninger som er angitt i krav 1.

21. Forbindelser med formel (II) ifølge krav 20 som nye kjemiske produkter, karakterisert ved at de har de følgende kjemiske navn: 1 ([4-okso-N2-( 12-metyl-1 -oksotetradesyl)-L-omitin] 4-[4-(4-hydroksyfeny 1)-L-treonin]-S-L-serinechinocandin B, l-|N2-[[4,-(oktylolcsy)-[lJ,-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-4-okso-L-ornitin]4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandinB, l-N2-[[4-[4-[4-(pentyloksy)-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbonyl]4-okso-L-ornitin]-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-L-treonin]-5-L-serinechinocandinB.

22. Antifungale forbindelser, karakterisert ved formel (I) ifølge ethvert av kravene l -18, så vel som deres addisjonssalter med syrer.

23. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de som medikament inneholder minst én forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 -18, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer.