JPH07121958B2 - シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン化合物 - Google Patents
シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン化合物Info
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- JPH07121958B2 JPH07121958B2 JP4263719A JP26371992A JPH07121958B2 JP H07121958 B2 JPH07121958 B2 JP H07121958B2 JP 4263719 A JP4263719 A JP 4263719A JP 26371992 A JP26371992 A JP 26371992A JP H07121958 B2 JPH07121958 B2 JP H07121958B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種のシクロヘキサペ
プチジルプロパノールアミン化合物及びその製法に係
る。
プチジルプロパノールアミン化合物及びその製法に係
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明のシクロヘキサペ
プチジルプロパノールアミン化合物である化合物Ａ（配
列番号１−１３、４０及び４１）は、（Ａ）式：
プチジルプロパノールアミン化合物である化合物Ａ（配
列番号１−１３、４０及び４１）は、（Ａ）式：
【０００３】
【化９】
【０００４】で表されるアミン、化合物Ａ−Ｉ（配列番
号１−１３、４０及び４１）もしくはその酸付加塩、ま
たは（Ｂ）式：
号１−１３、４０及び４１）もしくはその酸付加塩、ま
たは（Ｂ）式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】で表される第四アンモニウム塩、化合物Ａ
−ＩＩ（配列番号１−１３、４０及び４１）で表すこと
ができる。
−ＩＩ（配列番号１−１３、４０及び４１）で表すこと
ができる。
【０００７】前記式及び以下の式中では、Ｒ1 はＨまた
はＯＨであり；Ｒ2 はＨまたはＯＨであり；Ｒ3 はＨ、
ＯＨまたはＯＲ（ここで、ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキルまた
はベンジルである）であり；Ｒ4 はＨまたはＯＨであ
り；Ｒ5 はＨ、ＯＨまたはＣＨ3 であり；Ｒ6 はＨまた
はＣＨ3 であり；ＲI はＣ9 −Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ
21アルケニル、またはＣ1 −Ｃ10アルコキシフェニル、
またはＣ1 −Ｃ10アルコキシナフチルであり；ＲIIは
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまたはベンジルであり；ＲIII
はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルもしくはベンジルであり、ま
たはＲIIとＲIIIが一緒に−（ＣＨ2 ）4 −もしくは−
（ＣＨ2 ）5 −になり；ＲIVはＨまたはＣ1 −Ｃ4 アル
キルであり；そしてＺは医薬品として許容される塩の陰
イオンである。
はＯＨであり；Ｒ2 はＨまたはＯＨであり；Ｒ3 はＨ、
ＯＨまたはＯＲ（ここで、ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキルまた
はベンジルである）であり；Ｒ4 はＨまたはＯＨであ
り；Ｒ5 はＨ、ＯＨまたはＣＨ3 であり；Ｒ6 はＨまた
はＣＨ3 であり；ＲI はＣ9 −Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ
21アルケニル、またはＣ1 −Ｃ10アルコキシフェニル、
またはＣ1 −Ｃ10アルコキシナフチルであり；ＲIIは
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまたはベンジルであり；ＲIII
はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルもしくはベンジルであり、ま
たはＲIIとＲIIIが一緒に−（ＣＨ2 ）4 −もしくは−
（ＣＨ2 ）5 −になり；ＲIVはＨまたはＣ1 −Ｃ4 アル
キルであり；そしてＺは医薬品として許容される塩の陰
イオンである。
【０００８】本明細書中、以下では、「シクロヘキサペ
プチジルプロパノールアミン化合物」または「化合物
Ａ」という表現を使用する場合には、式（Ａ−Ｉ）のプ
ロパノールアミン、その酸付加塩及び式（Ａ−ＩＩ）の
第四アンモニウム塩を包含するものとする。「化合物Ａ
−Ｉ」は遊離塩基と同様酸付加塩も意味する。
プチジルプロパノールアミン化合物」または「化合物
Ａ」という表現を使用する場合には、式（Ａ−Ｉ）のプ
ロパノールアミン、その酸付加塩及び式（Ａ−ＩＩ）の
第四アンモニウム塩を包含するものとする。「化合物Ａ
−Ｉ」は遊離塩基と同様酸付加塩も意味する。
【０００９】「アルキル」、「アルケニル」または「ア
ルコキシ」という表現を使用する場合には、直鎖基と同
様、分岐鎖基も含むものとする。
ルコキシ」という表現を使用する場合には、直鎖基と同
様、分岐鎖基も含むものとする。
【００１０】酸付加塩として適切な薬剤上許容される塩
及び第四塩の陰イオンを提供する塩は、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石
酸、コハク酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸等からの
塩であり、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977) に列記された医薬品として許容される塩に関連
する他の酸も包含する。
及び第四塩の陰イオンを提供する塩は、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石
酸、コハク酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸等からの
塩であり、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2
(1977) に列記された医薬品として許容される塩に関連
する他の酸も包含する。
【００１１】プロパノール化合物、化合物Ａ及びこれら
の化合物の代表的な核並びに配列番号を次の表に示す。
アミノ酸核は置換基ＲI 、ＲII、ＲIII またはＲIVに関
係なく同じであるために、配列番号は核の違いによって
割り当てている。従って、アミンとアンモニウム塩が同
じ配列番号を持ち、また異なる親油性の側鎖を持つ化合
物も同じ配列番号を持つ。
の化合物の代表的な核並びに配列番号を次の表に示す。
アミノ酸核は置換基ＲI 、ＲII、ＲIII またはＲIVに関
係なく同じであるために、配列番号は核の違いによって
割り当てている。従って、アミンとアンモニウム塩が同
じ配列番号を持ち、また異なる親油性の側鎖を持つ化合
物も同じ配列番号を持つ。
【００１２】
【表１】
【００１３】真菌感染症のコントロールに特に優れた化
合物は化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）及びＡ−Ｉ−
１２ａ（配列番号１２）であり、各々下記の式で表され
る：
合物は化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）及びＡ−Ｉ−
１２ａ（配列番号１２）であり、各々下記の式で表され
る：
【００１４】
【化１１】
【００１５】（上記表記中、「Ａ−Ｉ」は第四アンモニ
ウム塩ではなくアミンを意味し、「１」は配列番号１に
対応するもので、核置換基Ｒ1 からＲ6 を持つ化合物を
意味し、「ａ」は同じ核を持つものの中でこのように表
記された最初の具体的な化合物であることを意味するも
のである。最初の第四アンモニウム化合物で配列番号１
の化合物は「Ａ−ＩＩ−１ａ」となる）
ウム塩ではなくアミンを意味し、「１」は配列番号１に
対応するもので、核置換基Ｒ1 からＲ6 を持つ化合物を
意味し、「ａ」は同じ核を持つものの中でこのように表
記された最初の具体的な化合物であることを意味するも
のである。最初の第四アンモニウム化合物で配列番号１
の化合物は「Ａ−ＩＩ−１ａ」となる）
【００１６】
【化１２】
【００１７】化合物が遊離アミンである場合には、低級
アルコール及び極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンに可溶である。これ
らの化合物はエーテル及びアセトニトリルのような溶媒
には不溶である。Ｒ3 がＯＨである化合物は水性溶媒で
緩徐に分解することがあり、酸付加塩として使用するの
が好ましい。
アルコール及び極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンに可溶である。これ
らの化合物はエーテル及びアセトニトリルのような溶媒
には不溶である。Ｒ3 がＯＨである化合物は水性溶媒で
緩徐に分解することがあり、酸付加塩として使用するの
が好ましい。
【００１８】本発明の化合物は抗生物質、特に抗真菌剤
または抗原虫剤として有用である。抗真菌剤としては、
糸状菌及び酵母のいずれの抑制にも有用である。特に哺
乳類の真菌感染症、とくにカンジダ（Candida ）例えば
C. albicans 、C. tropicalis 及びC. pseudotropicali
s 並びにアスペルギルス（Aspergillus ）例えばA. fum
igatus、A. flavus 及びA. nigerが原因菌である感染症
の治療に使用するのに適している。本発明化合物はま
た、後記のように免疫機能の低下した患者が特にかかり
やすいニューモシスティスカリニ（Pneumocystis carin
ii）肺炎の治療及び／または予防に有用である。
または抗原虫剤として有用である。抗真菌剤としては、
糸状菌及び酵母のいずれの抑制にも有用である。特に哺
乳類の真菌感染症、とくにカンジダ（Candida ）例えば
C. albicans 、C. tropicalis 及びC. pseudotropicali
s 並びにアスペルギルス（Aspergillus ）例えばA. fum
igatus、A. flavus 及びA. nigerが原因菌である感染症
の治療に使用するのに適している。本発明化合物はま
た、後記のように免疫機能の低下した患者が特にかかり
やすいニューモシスティスカリニ（Pneumocystis carin
ii）肺炎の治療及び／または予防に有用である。
【００１９】前記の溶解特性は、治療用特に注射用組成
物に使用する際に有利である。
物に使用する際に有利である。
【００２０】アミンである本発明化合物、化合物Ａ−Ｉ
（配列番号１−１３、４０及び４１）は、天然物または
天然物の誘導体から得られるニトリルから製造できる。
（配列番号１−１３、４０及び４１）は、天然物または
天然物の誘導体から得られるニトリルから製造できる。
【００２１】次の図から判るように、このニトリルは式
（Ｆ）の化合物（配列番号１４−２６及び４２）で、出
発物質は式（Ｅ）の化合物（配列番号２７−３９）で表
すことができる：
（Ｆ）の化合物（配列番号１４−２６及び４２）で、出
発物質は式（Ｅ）の化合物（配列番号２７−３９）で表
すことができる：
【００２２】
【化１３】
【００２３】第四アンモニウム塩が所望の場合には、化
合物Ａ−Ｉ（配列番号１−１３、４０及び４１）を慣用
の手順を使用して第四化合物にできる。
合物Ａ−Ｉ（配列番号１−１３、４０及び４１）を慣用
の手順を使用して第四化合物にできる。
【００２４】
【数１】
【００２５】このニトリル（化合物Ｆ）はアミン（化合
物Ａ）の製造に有用な中間体であるばかりではなく、新
規な有用な化合物であり、同時に出願する整理番号Ｐ３
３３６４で特許請求されている。ニトリルの出発物質は
天然物質または天然物質の誘導体であり、種々の源から
得られ、下記のように得ることができる。
物Ａ）の製造に有用な中間体であるばかりではなく、新
規な有用な化合物であり、同時に出願する整理番号Ｐ３
３３６４で特許請求されている。ニトリルの出発物質は
天然物質または天然物質の誘導体であり、種々の源から
得られ、下記のように得ることができる。
【００２６】新規アミンに相当する化合物Ｆ（配列番号
１４−１６、及び４２）の配列番号は下記の通りであ
る。
１４−１６、及び４２）の配列番号は下記の通りであ
る。
【００２７】
【表２】
【００２８】このニトリル及び最終的にはアミンに対応
する、出発物質化合物Ｅの（配列番号２７−３９）の配
列番号は次の通りである。
する、出発物質化合物Ｅの（配列番号２７−３９）の配
列番号は次の通りである。
【００２９】
【表３】
【００３０】化合物Ａ−Ｉ（配列番号１−１３）の製造
では、化合物Ｅのカルボキシアミド基を脱水してニトリ
ル化合物Ｆとする。この方法を使用するときには、窒素
下、溶媒中で塩化シアヌルを使用して実施するのが好ま
しい。この反応はモレキュラー・シーブの存在下で実施
することもできる。しかし、シーブを使用せずに反応を
実施する場合には反応時間が臨界的であり、通常、添加
順序が重要となる。シーブを使用しない場合、あるいは
反応時間を注意深くコントロールしていない場合には、
Ｒ3 ヒドロキシルがエーテル基で保護されていても分解
が起こることがある。
では、化合物Ｅのカルボキシアミド基を脱水してニトリ
ル化合物Ｆとする。この方法を使用するときには、窒素
下、溶媒中で塩化シアヌルを使用して実施するのが好ま
しい。この反応はモレキュラー・シーブの存在下で実施
することもできる。しかし、シーブを使用せずに反応を
実施する場合には反応時間が臨界的であり、通常、添加
順序が重要となる。シーブを使用しない場合、あるいは
反応時間を注意深くコントロールしていない場合には、
Ｒ3 ヒドロキシルがエーテル基で保護されていても分解
が起こることがある。
【００３１】塩化シアヌルの代わりに使用できる好適な
試薬は、無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸及び五酸化リン；酸塩化物、例えば塩化オキサリル、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル及びイソシアン酸クロロスルホニル；ホスホニウ
ム試薬、例えば五塩化リン、トリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、トリフェニルホスホニウムジトリフレート
及び二塩化トリフェニルホスホニウム；カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド；他の脱水
剤、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、水酸化エ
チル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニ
ウム及び分子内塩である。
試薬は、無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸及び五酸化リン；酸塩化物、例えば塩化オキサリル、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル及びイソシアン酸クロロスルホニル；ホスホニウ
ム試薬、例えば五塩化リン、トリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、トリフェニルホスホニウムジトリフレート
及び二塩化トリフェニルホスホニウム；カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド；他の脱水
剤、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、水酸化エ
チル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニ
ウム及び分子内塩である。
【００３２】好適な溶媒には、ジメチルホルムアミド、
弱塩基性溶媒例えばピリジン、コリジン等が含まれる。
弱塩基性溶媒例えばピリジン、コリジン等が含まれる。
【００３３】モレキュラー・シーブの大きさは３Ａから
５Ａの範囲であってよい。
５Ａの範囲であってよい。
【００３４】化合物Ｅ（配列番号２７−３９）及び試薬
の相対量は多様であってよいが、一般に、脱水剤を過剰
に使用する。約１．５−１５当量の脱水剤を使用する。
モレキュラー・シーブは１−１０当量使用する。
の相対量は多様であってよいが、一般に、脱水剤を過剰
に使用する。約１．５−１５当量の脱水剤を使用する。
モレキュラー・シーブは１−１０当量使用する。
【００３５】シーブを使用して反応を実施する場合に
は、先ずよく脱水した溶媒中のモレキュラー・シーブ懸
濁液を準備し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化シア
ヌルまたは他の脱水剤を加え、完全に混合する。得られ
た混合物に、窒素雰囲気下で出発物質、化合物Ｅを加
え、１２−２４時間または反応混合物のＨＰＬＣ分析に
よりニトリルの形成により反応が実質的に完了したこと
が示されるまで撹拌を続ける。シーブは好ましくは焼結
ガラス漏斗で濾過して除去し、濾液を濃縮し、分離用Ｈ
ＰＬＣで精製する。精製に使用した移動相は種々の比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。組成物Ａは０．１％のトリフルオロ酢酸また
は酢酸を含有する９５／５の水／アセトニトリルであ
る。これらの組成物は実施例中でＡ及びＢと呼ぶ。組成
物Ｂは０．１％ＴＦＡまたは酢酸を含有する９５／５の
アセトニトリル／水である。ＨＰＬＣ分析に使用する正
確な移動相及び分離用ＨＰＬＣに使用する移動相は互い
に違ってもよいばかりではなく、化合物によって異なっ
てもよいが、当業者には容易に決定できることである。
は、先ずよく脱水した溶媒中のモレキュラー・シーブ懸
濁液を準備し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化シア
ヌルまたは他の脱水剤を加え、完全に混合する。得られ
た混合物に、窒素雰囲気下で出発物質、化合物Ｅを加
え、１２−２４時間または反応混合物のＨＰＬＣ分析に
よりニトリルの形成により反応が実質的に完了したこと
が示されるまで撹拌を続ける。シーブは好ましくは焼結
ガラス漏斗で濾過して除去し、濾液を濃縮し、分離用Ｈ
ＰＬＣで精製する。精製に使用した移動相は種々の比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。組成物Ａは０．１％のトリフルオロ酢酸また
は酢酸を含有する９５／５の水／アセトニトリルであ
る。これらの組成物は実施例中でＡ及びＢと呼ぶ。組成
物Ｂは０．１％ＴＦＡまたは酢酸を含有する９５／５の
アセトニトリル／水である。ＨＰＬＣ分析に使用する正
確な移動相及び分離用ＨＰＬＣに使用する移動相は互い
に違ってもよいばかりではなく、化合物によって異なっ
てもよいが、当業者には容易に決定できることである。
【００３６】シーブを使用しないで反応を行うときに
は、化合物Ｅの非極性溶媒溶液に固体の塩化シアヌルを
一度で加え、短時間、迅速に撹拌し、次に反応混合物に
酢酸ナトリウム水溶液を直接加えて反応を停止する。次
に、真空下で揮発性物質を除去し、固体残渣を得る。こ
れは上記のように精製してもよい。
は、化合物Ｅの非極性溶媒溶液に固体の塩化シアヌルを
一度で加え、短時間、迅速に撹拌し、次に反応混合物に
酢酸ナトリウム水溶液を直接加えて反応を停止する。次
に、真空下で揮発性物質を除去し、固体残渣を得る。こ
れは上記のように精製してもよい。
【００３７】ニトリルからアミンへの還元は化学的還元
または触媒的還元を使用して実施できる。アルコール溶
媒中の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトが特
に有用であることが判明している。この試薬の組合せを
使用するときには、約５−５０モル当量の水素化ホウ素
ナトリウムと２−１０モル等量の塩化第一コバルトを各
モル量のニトリルに対して使用する。
または触媒的還元を使用して実施できる。アルコール溶
媒中の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトが特
に有用であることが判明している。この試薬の組合せを
使用するときには、約５−５０モル当量の水素化ホウ素
ナトリウムと２−１０モル等量の塩化第一コバルトを各
モル量のニトリルに対して使用する。
【００３８】他の水素化物還元剤例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化アル
ミニウムジイソブチル等も使用できる。多くの場合、こ
の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトの組合せ
と同様に、これらの還元剤をルイス酸、例えば塩化第一
コバルトまたは塩化アルミニウムと共に使用する。
トリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化アル
ミニウムジイソブチル等も使用できる。多くの場合、こ
の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトの組合せ
と同様に、これらの還元剤をルイス酸、例えば塩化第一
コバルトまたは塩化アルミニウムと共に使用する。
【００３９】触媒による水素添加は種々の触媒例えば炭
担持パラジウム、酸化プラチナまたはアルミナ担持ロジ
ウムを使用しても実施できる。
担持パラジウム、酸化プラチナまたはアルミナ担持ロジ
ウムを使用しても実施できる。
【００４０】典型的な溶媒は試薬によって異なるが、ア
ルコール、特にメタノール及びエタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン及び他のエ
ーテルを含んでいる。
ルコール、特にメタノール及びエタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン及び他のエ
ーテルを含んでいる。
【００４１】ニトリルのアミンへの還元を化学反応を使
用する、より好ましい態様で実施するときには、窒素雰
囲気下でニトリルのアルコール溶液に化学的還元剤を加
え、２１０ｎｍでの紫外吸光度による検出を使用するＨ
ＰＬＣ分析で反応が実質的に完了したことが示されるま
で撹拌を続ける。塩化第一コバルトと共に水素化ホウ素
ナトリウムを使用するときには、上記のように製造した
ニトリルのメタノールまたは他の溶媒の溶液に、室温
で、撹拌しながら、塩化第一コバルトを加え、次に水素
化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。ここで、気体が
発生する。撹拌を１２−２４時間続ける。次に、混合物
をＡ／Ｂが７０／３０から５０／５０の非常に水性の移
動相で希釈する。これを、ｐＨ試験紙で示すと好都合で
あるが、酢酸または塩酸で酸性化し、濾過し、クロマト
グラフィーで精製することができる。溶離した画分を凍
結乾燥すると、酢酸の酸付加塩としてアミンが得られ
る。
用する、より好ましい態様で実施するときには、窒素雰
囲気下でニトリルのアルコール溶液に化学的還元剤を加
え、２１０ｎｍでの紫外吸光度による検出を使用するＨ
ＰＬＣ分析で反応が実質的に完了したことが示されるま
で撹拌を続ける。塩化第一コバルトと共に水素化ホウ素
ナトリウムを使用するときには、上記のように製造した
ニトリルのメタノールまたは他の溶媒の溶液に、室温
で、撹拌しながら、塩化第一コバルトを加え、次に水素
化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。ここで、気体が
発生する。撹拌を１２−２４時間続ける。次に、混合物
をＡ／Ｂが７０／３０から５０／５０の非常に水性の移
動相で希釈する。これを、ｐＨ試験紙で示すと好都合で
あるが、酢酸または塩酸で酸性化し、濾過し、クロマト
グラフィーで精製することができる。溶離した画分を凍
結乾燥すると、酢酸の酸付加塩としてアミンが得られ
る。
【００４２】Ｎ−アルキル化またはベンジル化した化合
物は第二または第三アミンの任意好適な公知の製法を使
用して製造できる。Ｎ−ベンジル化合物は、先ずベンズ
アルデヒドでシッフ塩基を作り、次に慣用の還元剤例え
ばニトリルの還元に関連して前述した還元剤を使用して
還元して製造するのが最も好ましい。このとき、より緩
和な還元剤も使用できる。
物は第二または第三アミンの任意好適な公知の製法を使
用して製造できる。Ｎ−ベンジル化合物は、先ずベンズ
アルデヒドでシッフ塩基を作り、次に慣用の還元剤例え
ばニトリルの還元に関連して前述した還元剤を使用して
還元して製造するのが最も好ましい。このとき、より緩
和な還元剤も使用できる。
【００４３】窒素上の所望のアルキル基がメチルのとき
には、ホルミル化し、次にヒドロキシメチル基をシアノ
水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤を使用して還
元することにより炭素を導入できる。窒素上の所望のア
ルキル基が高級アルキルであるときには、アルデヒド及
び還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムでＮ−ベ
ンジル誘導体を還元的にアルキル化し、生成物を逆相ク
ロマトグラフィーで精製して、ベンジルとより高級なア
ルキルで置換した第三アミンを得る方法が好ましい。ベ
ンジル基は炭担持パラジウムまたは他の好適触媒を使用
する水素添加により除去することができる。
には、ホルミル化し、次にヒドロキシメチル基をシアノ
水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤を使用して還
元することにより炭素を導入できる。窒素上の所望のア
ルキル基が高級アルキルであるときには、アルデヒド及
び還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムでＮ−ベ
ンジル誘導体を還元的にアルキル化し、生成物を逆相ク
ロマトグラフィーで精製して、ベンジルとより高級なア
ルキルで置換した第三アミンを得る方法が好ましい。ベ
ンジル基は炭担持パラジウムまたは他の好適触媒を使用
する水素添加により除去することができる。
【００４４】アルキル基が同じ場合には、同じ一般的手
法を使用するのが好ましい。ハロゲン化または硫酸アル
キルが使用できるが、これらは第四アミンに最も適した
ものである。
法を使用するのが好ましい。ハロゲン化または硫酸アル
キルが使用できるが、これらは第四アミンに最も適した
ものである。
【００４５】第四アンモニウム塩を製造しようとする場
合には、上記のように製造した適当なアミンを不活性溶
媒中、重炭酸ナトリウムの存在下で、アルキル化剤例え
ばヨウ化アルキル、他のハロゲン化アルキルまたは硫酸
アルキルと反応させる。わずかにモル過剰の重炭酸ナト
リウムを使用する。アルキル化剤は非常にモル過剰で使
用する。約６−１０倍モル過剰で使用することができ
る。
合には、上記のように製造した適当なアミンを不活性溶
媒中、重炭酸ナトリウムの存在下で、アルキル化剤例え
ばヨウ化アルキル、他のハロゲン化アルキルまたは硫酸
アルキルと反応させる。わずかにモル過剰の重炭酸ナト
リウムを使用する。アルキル化剤は非常にモル過剰で使
用する。約６−１０倍モル過剰で使用することができ
る。
【００４６】窒素上の全ての置換基が同じ場合、出発物
質のアミンは第一アミンであってよい。アミン混合物の
場合には、アルキル化剤によるアルキル化のコントロー
ルがより難しいために、特定の基を最初に入れることが
好ましい。
質のアミンは第一アミンであってよい。アミン混合物の
場合には、アルキル化剤によるアルキル化のコントロー
ルがより難しいために、特定の基を最初に入れることが
好ましい。
【００４７】Ｒ3 がエーテル基である化合物は、酸例え
ば樟脳スルホン酸の存在下でシクロペプチドアミン化合
物または出発物質を過剰のアルコールと反応させ、その
後移動相としてアセトニトリル／水を使用する分離用Ｈ
ＰＬＣで回収することにより製造できる。
ば樟脳スルホン酸の存在下でシクロペプチドアミン化合
物または出発物質を過剰のアルコールと反応させ、その
後移動相としてアセトニトリル／水を使用する分離用Ｈ
ＰＬＣで回収することにより製造できる。
【００４８】
【作用】本発明の化合物は多くの真菌、特にカンジダ
（Candida ）種に対して活性である。抗真菌特性は、１
％デキストロース含有の酵母窒素ベース（Difco ）培地
（YNBD）中でのマイクロブロス希釈アッセイで測定した
特定種のカンジダ及びクリプトコッカス生物に対する最
少殺真菌濃度（ＭＦＣ）で表すことができる。
（Candida ）種に対して活性である。抗真菌特性は、１
％デキストロース含有の酵母窒素ベース（Difco ）培地
（YNBD）中でのマイクロブロス希釈アッセイで測定した
特定種のカンジダ及びクリプトコッカス生物に対する最
少殺真菌濃度（ＭＦＣ）で表すことができる。
【００４９】代表的なアッセイでは、化合物Ａ−Ｉａを
１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初期濃
度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解後、最終ＤＭＳＯ濃度
約１０％となるように水で希釈して、薬剤保存液濃度を
５１２μｇ／ｍｌとした。次に、溶液をマルチチャンネ
ルピペットで９６ウェルプレートの第１カラムに入れた
（各ウェルはＹＮＢＤを０．０７５ｍｌ含有してい
る）。その結果薬剤濃度は２５６μｇ／ｍｌとなった。
第１カラムの化合物を列毎に２倍ずつ希釈し、薬剤最終
濃度が２５６μｇ／ｍｌから０．１２μｇ／ｍｌとなる
ようにした。
１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初期濃
度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解後、最終ＤＭＳＯ濃度
約１０％となるように水で希釈して、薬剤保存液濃度を
５１２μｇ／ｍｌとした。次に、溶液をマルチチャンネ
ルピペットで９６ウェルプレートの第１カラムに入れた
（各ウェルはＹＮＢＤを０．０７５ｍｌ含有してい
る）。その結果薬剤濃度は２５６μｇ／ｍｌとなった。
第１カラムの化合物を列毎に２倍ずつ希釈し、薬剤最終
濃度が２５６μｇ／ｍｌから０．１２μｇ／ｍｌとなる
ようにした。
【００５０】分光光度計（６００ｎｍ）を使用して、試
験すべき生物の４時間ブロス培養を0.5 McFarland 標準
と同じになるよう調整した。この懸濁液をＹＮＢＤで
１：１００に希釈し、細胞濃度１−５ｘ１０4 コロニー
形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとした。懸濁液のアリコート
（０．０７５ｍｌ）を、最終的な細胞接種物が５−２５
×１０3 ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８μｇ／ｍｌ
から０．０６μｇ／ｍｌとなるように、マイクロタイタ
ーウェルの各ウェルに接種した。各アッセイには、薬剤
を含まない対照のウェル１列と細胞を含まない対照のウ
ェル１列を含んでいる。
験すべき生物の４時間ブロス培養を0.5 McFarland 標準
と同じになるよう調整した。この懸濁液をＹＮＢＤで
１：１００に希釈し、細胞濃度１−５ｘ１０4 コロニー
形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとした。懸濁液のアリコート
（０．０７５ｍｌ）を、最終的な細胞接種物が５−２５
×１０3 ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８μｇ／ｍｌ
から０．０６μｇ／ｍｌとなるように、マイクロタイタ
ーウェルの各ウェルに接種した。各アッセイには、薬剤
を含まない対照のウェル１列と細胞を含まない対照のウ
ェル１列を含んでいる。
【００５１】２４時間インキュベートした後、マイクロ
タイタプレートーをシェーカー上で緩和に振とうし、細
胞を再懸濁させた．ＭＩＣ−２０００イノキュレータを
使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウ
ェルから、１．５μタイターのサンプルを、サブローデ
キストロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一レザーバ接
種プレートに移した。接種したＳＤＡプレートを３５℃
で２４時間インキュベートした。ただしCryptoccoccus
neoformans株では、４８時間目にＳＤＡプレートに接種
し、ＳＤＡに植え付けてから４８時間インキュベートし
た後、最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。結果は次
の通りであった。
タイタプレートーをシェーカー上で緩和に振とうし、細
胞を再懸濁させた．ＭＩＣ−２０００イノキュレータを
使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウ
ェルから、１．５μタイターのサンプルを、サブローデ
キストロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一レザーバ接
種プレートに移した。接種したＳＤＡプレートを３５℃
で２４時間インキュベートした。ただしCryptoccoccus
neoformans株では、４８時間目にＳＤＡプレートに接種
し、ＳＤＡに植え付けてから４８時間インキュベートし
た後、最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。結果は次
の通りであった。
【００５２】
【表４】
【００５３】化合物はまた真菌に対してin vivo の効果
も示す。これは化合物Ａ−Ｉａ−１について示すことが
できる。
も示す。これは化合物Ａ−Ｉａ−１について示すことが
できる。
【００５４】Candida albicans MY 1055を一晩ＳＤＡで
培養し、増殖したものを滅菌食塩水に懸濁し、血球計で
細胞濃度を測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０5 細胞
／ｍｌに調整した。次に、この懸濁液を最終接種物濃度
７．５×１０4 細胞／マウスとなるようにマウスの尾の
静脈に静注した。
培養し、増殖したものを滅菌食塩水に懸濁し、血球計で
細胞濃度を測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０5 細胞
／ｍｌに調整した。次に、この懸濁液を最終接種物濃度
７．５×１０4 細胞／マウスとなるようにマウスの尾の
静脈に静注した。
【００５５】次に、上記のように予めCandida albicans
に感染させてある１８−２０ｇの雌性ＤＢＡ／２マウス
に、化合物Ａ−Ｉａ−１の種々の濃度の水溶液を４日間
連続して１日２回腹腔内投与（Ｉ．Ｐ．）してアッセイ
を行った。対照として、Candida albicansに感染したマ
ウスに蒸留水を腹腔内投与した。７日後、二酸化炭素ガ
スでマウスを殺し、両方の腎臓を無菌的に取り出し、滅
菌食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れ
た。腎臓をバッグの中で均質化し、滅菌蒸留水で順次希
釈し、アリコートをＳＤＡプレート表面上に広げた。プ
レートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母のコ
ロニーを数えて、腎臓１グラム当りのコロニー形成単位
（ＣＦＵ）を測定した。化合物Ａ−Ｉ−１ａは、６及び
１．５ｍｇ／ｋｇを４日間連続して１日２回腹腔内投与
すると、回復可能なカンジダのＣＦＵを９９％より大き
く減少させることが判った。
に感染させてある１８−２０ｇの雌性ＤＢＡ／２マウス
に、化合物Ａ−Ｉａ−１の種々の濃度の水溶液を４日間
連続して１日２回腹腔内投与（Ｉ．Ｐ．）してアッセイ
を行った。対照として、Candida albicansに感染したマ
ウスに蒸留水を腹腔内投与した。７日後、二酸化炭素ガ
スでマウスを殺し、両方の腎臓を無菌的に取り出し、滅
菌食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れ
た。腎臓をバッグの中で均質化し、滅菌蒸留水で順次希
釈し、アリコートをＳＤＡプレート表面上に広げた。プ
レートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母のコ
ロニーを数えて、腎臓１グラム当りのコロニー形成単位
（ＣＦＵ）を測定した。化合物Ａ−Ｉ−１ａは、６及び
１．５ｍｇ／ｋｇを４日間連続して１日２回腹腔内投与
すると、回復可能なカンジダのＣＦＵを９９％より大き
く減少させることが判った。
【００５６】本発明の化合物は免疫の低下した患者のニ
ューモシスティスカリニ感染を予防または緩和するため
にも有用でありうる。本発明化合物の治療または抗感染
症を目的とした有効性は免疫抑制ラットに対する研究で
示すことができる。
ューモシスティスカリニ感染を予防または緩和するため
にも有用でありうる。本発明化合物の治療または抗感染
症を目的とした有効性は免疫抑制ラットに対する研究で
示すことができる。
【００５７】代表的な研究では、化合物Ａ−Ｉ−１ａの
有効性を測定した。Sprague-Dawleyラット（重量約２５
０グラム）を、飲料水にデキサメサゾン（２．０ｍｇ／
Ｌ）を入れて免疫抑制し、７週間低蛋白質食を続けて、
潜伏感染後にニューモシスティス肺炎を起こさせた。薬
剤で処理する前に、２匹のラットを殺して、ニューモシ
スティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）が存在することを確認し
た：両方のラットで感染があることが判明した。５匹の
ラット（重量約１５０グラム）に、０．２５ｍｌのベヒ
クル（蒸留水）中の化合物Ａ−Ｉａを１日２回４日間皮
下（ｓｃ）注射した。ベヒクルの対照も設けた。処理期
間中、全てのラットにデキサメサゾン入り飲料水と低蛋
白質食を与え続けた。処置が完了したら、全ての動物を
殺し、肺を取り出し、処理し、染色したスライドを顕微
鏡で分析して疾患の程度を調べた。この研究の結果か
ら、化合物Ａ−Ｉ−１ａを５匹のラットに３００ｍｇ／
ｋｇ投与すると、９９％の有効率でP. cariniiの嚢胞を
減少させ、全ラットが生存することが判った。
有効性を測定した。Sprague-Dawleyラット（重量約２５
０グラム）を、飲料水にデキサメサゾン（２．０ｍｇ／
Ｌ）を入れて免疫抑制し、７週間低蛋白質食を続けて、
潜伏感染後にニューモシスティス肺炎を起こさせた。薬
剤で処理する前に、２匹のラットを殺して、ニューモシ
スティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）が存在することを確認し
た：両方のラットで感染があることが判明した。５匹の
ラット（重量約１５０グラム）に、０．２５ｍｌのベヒ
クル（蒸留水）中の化合物Ａ−Ｉａを１日２回４日間皮
下（ｓｃ）注射した。ベヒクルの対照も設けた。処理期
間中、全てのラットにデキサメサゾン入り飲料水と低蛋
白質食を与え続けた。処置が完了したら、全ての動物を
殺し、肺を取り出し、処理し、染色したスライドを顕微
鏡で分析して疾患の程度を調べた。この研究の結果か
ら、化合物Ａ−Ｉ−１ａを５匹のラットに３００ｍｇ／
ｋｇ投与すると、９９％の有効率でP. cariniiの嚢胞を
減少させ、全ラットが生存することが判った。
【００５８】この顕著な特性は、慣用の製薬技術によ
り、医薬品として許容される担体と共にこの化合物を新
規な医薬品組成物に処方すると最も有効に利用される。
り、医薬品として許容される担体と共にこの化合物を新
規な医薬品組成物に処方すると最も有効に利用される。
【００５９】新規な組成物は少なくとも抗真菌または抗
ニューモシスティス治療量の活性化合物を含んでいる。
一般に、組成物には少なくとも１重量％の化合物Ａまた
はその成分の１つを含んでいる。使用前に希釈するのに
適した濃厚な組成物には９０重量％以上を含むことがで
きる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与
（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）、経鼻
投与及び座薬または散布に適した組成物を含んでいる。
組成物は、所望の媒質に適した成分と化合物Ａを緊密に
混合することにより予め包装することができる。
ニューモシスティス治療量の活性化合物を含んでいる。
一般に、組成物には少なくとも１重量％の化合物Ａまた
はその成分の１つを含んでいる。使用前に希釈するのに
適した濃厚な組成物には９０重量％以上を含むことがで
きる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与
（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）、経鼻
投与及び座薬または散布に適した組成物を含んでいる。
組成物は、所望の媒質に適した成分と化合物Ａを緊密に
混合することにより予め包装することができる。
【００６０】経口投与用に処方した組成物は液体組成物
でも固体組成物でもよい。液体製剤の場合には、治療薬
を液体の担体例えば水、グリコール、油、アルコール等
と共に処方し、固体製剤例えばカプセル及び錠剤の場合
には、固体の担体例えばでんぷん、糖、カオリン、エチ
ルセルロース、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸
カルシウム、カオリン、タルク、ラクトース、また一般
に潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、及び結合剤、
崩壊剤等と共に処方する。投与し易さの点から、錠剤及
びカプセルが最も好都合な経口用の投与形態である。投
与の容易さ及び用量の均一化のためには、組成物を（後
記定義の）単位投与量形態に処方すると特に好都合であ
る。単位投与量形態の組成物は本発明の１つの面を構成
する。
でも固体組成物でもよい。液体製剤の場合には、治療薬
を液体の担体例えば水、グリコール、油、アルコール等
と共に処方し、固体製剤例えばカプセル及び錠剤の場合
には、固体の担体例えばでんぷん、糖、カオリン、エチ
ルセルロース、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸
カルシウム、カオリン、タルク、ラクトース、また一般
に潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、及び結合剤、
崩壊剤等と共に処方する。投与し易さの点から、錠剤及
びカプセルが最も好都合な経口用の投与形態である。投
与の容易さ及び用量の均一化のためには、組成物を（後
記定義の）単位投与量形態に処方すると特に好都合であ
る。単位投与量形態の組成物は本発明の１つの面を構成
する。
【００６１】組成物は注射用に処方することもでき、注
射用には油性ベヒクルまたは水性ベヒクル例えば０．８
５％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース水
溶液中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態
をとってよく、処方用物質例えば懸濁剤、安定化剤及び
／または分散剤を含んでよい。緩衝剤及び添加剤例えば
食塩水またはグルコースを加えて等張溶液を作ることも
できる。化合物は点滴静注投与用にアルコール／プロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解さ
せてもよい。これらの組成物も、好ましくは保存料を加
えて、アンプルまたは複数回用容器入りの単位投与量形
態とすることができる。また、活性成分は投与前に適切
なベヒクルで再構成する粉末の形態でもよい。
射用には油性ベヒクルまたは水性ベヒクル例えば０．８
５％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース水
溶液中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態
をとってよく、処方用物質例えば懸濁剤、安定化剤及び
／または分散剤を含んでよい。緩衝剤及び添加剤例えば
食塩水またはグルコースを加えて等張溶液を作ることも
できる。化合物は点滴静注投与用にアルコール／プロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解さ
せてもよい。これらの組成物も、好ましくは保存料を加
えて、アンプルまたは複数回用容器入りの単位投与量形
態とすることができる。また、活性成分は投与前に適切
なベヒクルで再構成する粉末の形態でもよい。
【００６２】本明細書及び特許請求の範囲で使用する
「単位投与量形態」とは物理的に分けた単位を意味し、
各単位には所望の治療効果が得られるように計算した予
め決めた量の活性成分を医薬品担体と共に含んでいる。
このような単位投与量形態の例には、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末の包み、ウェファー、アンプルまたは複数回
用容器に計り取った単位等がある。本発明の単位投与量
形態には、一般に、化合物の１つを１００−２００ｍｇ
含有する。
「単位投与量形態」とは物理的に分けた単位を意味し、
各単位には所望の治療効果が得られるように計算した予
め決めた量の活性成分を医薬品担体と共に含んでいる。
このような単位投与量形態の例には、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末の包み、ウェファー、アンプルまたは複数回
用容器に計り取った単位等がある。本発明の単位投与量
形態には、一般に、化合物の１つを１００−２００ｍｇ
含有する。
【００６３】化合物を抗真菌剤として使用するときに
は、任意の投与法を使用できる。真菌感染症の治療のた
めには経口投与が好ましいことが多い。
は、任意の投与法を使用できる。真菌感染症の治療のた
めには経口投与が好ましいことが多い。
【００６４】化合物をニューモシスティス感染のコント
ロールに使用しようとするときには、肺または気管を直
接治療することが望ましい。このため、吸入法が好まし
い。吸入で投与するときには、本発明化合物を加圧式パ
ックまたはネブライザからエアゾールスプレーの形で分
配するのが便利である。吸入のための好ましい分配系は
計測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは好適
な噴射剤例えばフルオロカーボンまたはハイドロカーボ
ン中の化合物ＡＩまたはＡＩＩの懸濁液または溶液とし
て処方できる。
ロールに使用しようとするときには、肺または気管を直
接治療することが望ましい。このため、吸入法が好まし
い。吸入で投与するときには、本発明化合物を加圧式パ
ックまたはネブライザからエアゾールスプレーの形で分
配するのが便利である。吸入のための好ましい分配系は
計測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは好適
な噴射剤例えばフルオロカーボンまたはハイドロカーボ
ン中の化合物ＡＩまたはＡＩＩの懸濁液または溶液とし
て処方できる。
【００６５】本発明化合物は錠剤、カプセル、局所用組
成物、散布用粉末、座薬等として使用できるが、本発明
化合物はその水及び水性媒質への溶解性から注射用処方
及びエアゾールスプレーに適した液体組成物への使用に
適している。
成物、散布用粉末、座薬等として使用できるが、本発明
化合物はその水及び水性媒質への溶解性から注射用処方
及びエアゾールスプレーに適した液体組成物への使用に
適している。
【００６６】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するものである
が、限定する意図のものではない。
が、限定する意図のものではない。
【００６７】実施例Ｉ
【００６８】
【化１４】
【００６９】Ａ．中間体ニトリル化合物の製造 窒素雰囲気下で、（１３Ｘと３Ａのモレキュラー・シー
ブを組み合わせたもので予め脱水した）ＤＭＦ４５ｍｌ
と共に４Ａのモレキュラー・シーブ１０．２ｇを３０分
間撹拌して予め準備した４Ａのモレキュラー・シーブの
懸濁液に塩化シアヌル５５０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ；
１．５モル当量）を加え、５分間撹拌を続けた。得られ
た懸濁液に、化合物Ｅ−１（配列番号２７）（Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ３及びＲ４ はＯＨであり；Ｒ5 はＨであり；Ｒ
6 はＣＨ3 であり；ＲI は９，１１−ジメチルトリデシ
ルである）２．０８ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、得られた混合物を窒素下で１８時間撹拌した。こ
れが終わった時点で、「ZORBAX」（DuPont４．９ｍｍ×
２５ｃｍ）Ｃ８カラムを使用し、６０／４０のＡ：Ｂ
（０．１％ＴＦＡ含有）を使用して室温でイソクラティ
ック溶離し、主要な生成物を示す２１０ｎｍでの紫外吸
収で検出するＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ分析は生
成物と出発物質の比が約２：１であることを示した。モ
レキュラー・シーブを焼結ガラス漏斗で濾過し、ＤＭＦ
５ｍｌ及びメタノール５ｍｌで順次洗った。濾液を真空
下で濃縮して最終容量２０ｍｌとし、０．４５μWhatma
n ポリプロピレンシリンジフィルタで濾過した。濾液を
Ａ：Ｂが６５／３５の移動相で希釈して４０ｍｌとし、
１５μ、１００オングストロームの△−PAK Ｃ１８固定
相を充填したWatersの４５ｍｍ内径の放射圧縮カラムに
分速１０ｍｌでポンプ注入した。カラムを先ず２０ｍｌ
／分で溶離し、始めに出てくる不純物が溶離されてしま
うまで溶離を続けた。次に、溶離液の組成をＡ：Ｂが６
０／４０となるようにし、流速を４０ｍｌ／分に速め
た。所望の生成物を含む画分を集め、真空下で濃縮し
て、大部分のアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾
燥すると、ニトリル中間体（配列番号１４）が８００ｍ
ｇ（収率４０％）得られた。化合物のスペクトル特性は
次の通りであった。
ブを組み合わせたもので予め脱水した）ＤＭＦ４５ｍｌ
と共に４Ａのモレキュラー・シーブ１０．２ｇを３０分
間撹拌して予め準備した４Ａのモレキュラー・シーブの
懸濁液に塩化シアヌル５５０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ；
１．５モル当量）を加え、５分間撹拌を続けた。得られ
た懸濁液に、化合物Ｅ−１（配列番号２７）（Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ３及びＲ４ はＯＨであり；Ｒ5 はＨであり；Ｒ
6 はＣＨ3 であり；ＲI は９，１１−ジメチルトリデシ
ルである）２．０８ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、得られた混合物を窒素下で１８時間撹拌した。こ
れが終わった時点で、「ZORBAX」（DuPont４．９ｍｍ×
２５ｃｍ）Ｃ８カラムを使用し、６０／４０のＡ：Ｂ
（０．１％ＴＦＡ含有）を使用して室温でイソクラティ
ック溶離し、主要な生成物を示す２１０ｎｍでの紫外吸
収で検出するＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ分析は生
成物と出発物質の比が約２：１であることを示した。モ
レキュラー・シーブを焼結ガラス漏斗で濾過し、ＤＭＦ
５ｍｌ及びメタノール５ｍｌで順次洗った。濾液を真空
下で濃縮して最終容量２０ｍｌとし、０．４５μWhatma
n ポリプロピレンシリンジフィルタで濾過した。濾液を
Ａ：Ｂが６５／３５の移動相で希釈して４０ｍｌとし、
１５μ、１００オングストロームの△−PAK Ｃ１８固定
相を充填したWatersの４５ｍｍ内径の放射圧縮カラムに
分速１０ｍｌでポンプ注入した。カラムを先ず２０ｍｌ
／分で溶離し、始めに出てくる不純物が溶離されてしま
うまで溶離を続けた。次に、溶離液の組成をＡ：Ｂが６
０／４０となるようにし、流速を４０ｍｌ／分に速め
た。所望の生成物を含む画分を集め、真空下で濃縮し
て、大部分のアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾
燥すると、ニトリル中間体（配列番号１４）が８００ｍ
ｇ（収率４０％）得られた。化合物のスペクトル特性は
次の通りであった。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．化合物Ａ−Ｉ−１ａの製造 窒素雰囲気下で、メタノール６．０ｍｌ中の上記で製造
したニトリル２１０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
塩化第一コバルト六水塩１０４ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、
４．０モル当量）を加えると、紫色の溶液が形成され
た。溶液を室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム１５１ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ、２０モル当量）を４回
に分けて加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えると反
応媒質の色が黒色に変わり、気体が発生した。添加の度
に気体が発生した。撹拌をさらに１時間半続けた。この
時点で、「ZORBAX」カラム（４．９ｍｍ×２５ｃｍ、Ｃ
８）を使用し、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、４５／５
５のＡ：Ｂ［０．１％酢酸含有組成物］で溶離し、λ＝
２１０ｎｍで読み取るＨＰＬＣ分析を実施した。分析の
結果、アミン：ニトリルの比は〜４：１であることが判
った。２４時間後、比は変わらず、反応混合物を先ず、
７０／３０のＡ：Ｂの移動相［０．１％酢酸含有組成
物］２．０ｍｌで希釈し、次に酢酸を加えてｐＨ試験紙
によるｐＨを約５とした。次に、反応混合物を０．４５
μのWhatman ポリプロピレンシリンジフィルタで濾過
し、濾液をメタノールで洗って、最終容量１０ｍｌとし
た。次に、溶液を１５μ、１００オングストロームのDE
LTA PAK Ｃ１８固定相を充填したWaters ２５ｍｍ×１
０ｃｍの放射圧縮カラムに注入し、４．０ｍｌ／分で溶
離した。純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、酢酸付加
塩として化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）が１１０ｍ
ｇ（収率５２％）得られた。４．９ｍｍ×２５ｃｍの
「ZOBRAX」Ｃ８カラム、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、
４５／５５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有組成物）でイ
ソクラティック溶離、λ＝２１０ｎｍのＨＰＬＣ分析か
ら生成物の純度は９４．６％であることが判った。
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．化合物Ａ−Ｉ−１ａの製造 窒素雰囲気下で、メタノール６．０ｍｌ中の上記で製造
したニトリル２１０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
塩化第一コバルト六水塩１０４ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、
４．０モル当量）を加えると、紫色の溶液が形成され
た。溶液を室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム１５１ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ、２０モル当量）を４回
に分けて加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えると反
応媒質の色が黒色に変わり、気体が発生した。添加の度
に気体が発生した。撹拌をさらに１時間半続けた。この
時点で、「ZORBAX」カラム（４．９ｍｍ×２５ｃｍ、Ｃ
８）を使用し、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、４５／５
５のＡ：Ｂ［０．１％酢酸含有組成物］で溶離し、λ＝
２１０ｎｍで読み取るＨＰＬＣ分析を実施した。分析の
結果、アミン：ニトリルの比は〜４：１であることが判
った。２４時間後、比は変わらず、反応混合物を先ず、
７０／３０のＡ：Ｂの移動相［０．１％酢酸含有組成
物］２．０ｍｌで希釈し、次に酢酸を加えてｐＨ試験紙
によるｐＨを約５とした。次に、反応混合物を０．４５
μのWhatman ポリプロピレンシリンジフィルタで濾過
し、濾液をメタノールで洗って、最終容量１０ｍｌとし
た。次に、溶液を１５μ、１００オングストロームのDE
LTA PAK Ｃ１８固定相を充填したWaters ２５ｍｍ×１
０ｃｍの放射圧縮カラムに注入し、４．０ｍｌ／分で溶
離した。純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、酢酸付加
塩として化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）が１１０ｍ
ｇ（収率５２％）得られた。４．９ｍｍ×２５ｃｍの
「ZOBRAX」Ｃ８カラム、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、
４５／５５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有組成物）でイ
ソクラティック溶離、λ＝２１０ｎｍのＨＰＬＣ分析か
ら生成物の純度は９４．６％であることが判った。
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），
１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５８（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＩ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），
１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５８（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＩ
【００７２】
【化１５】
【００７３】Ａ．中間体ニトリル化合物の製造 実施例Ｉに記載の方法と同様の方法で操作を実施し、塩
化シアヌル２９０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
８．０ｍｌ中の化合物Ｅ−１２（配列番号３８）（Ｒ1
及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ2 及びＲ4 ＝ＯＨ）２．０ｇ（１．９
４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を窒素下で２４
時間撹拌した。ここで、さらに２９０ｍｇ（１．５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けた。この時点で、Ｈ
ＰＬＣ（「ZORBAX」カラム；４５／５５のＡ／Ｂ（０．
１％ＴＦＡ含有）、４０℃でイソクラティック溶離；λ
＝２１０μｍで検出）で反応が完了したことを判定し
た。反応混合物を移動相（５０／５０のＡ：Ｂ）で希釈
し、０．４５μWhatman ポリプロピレンシリンジフィル
タで濾過し、１５μ、１００ＡのDelta-Pak Ｃ１８固定
相を充填したWaters４５ｍｍ内径放射圧縮カラムに注入
した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥すると、ニトリル
（配列番号２５）が６７０ｍｇ（３４％）得られた。４
５／５５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有）、１．５ｍｌ
／分、４０℃でイソクラティック溶離し、λ＝２１０ｎ
ｍで検出したときに、「ZORBAX」カラムでのＨＰＬＣ保
持時間が８．０分であった。
化シアヌル２９０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
８．０ｍｌ中の化合物Ｅ−１２（配列番号３８）（Ｒ1
及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ2 及びＲ4 ＝ＯＨ）２．０ｇ（１．９
４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を窒素下で２４
時間撹拌した。ここで、さらに２９０ｍｇ（１．５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けた。この時点で、Ｈ
ＰＬＣ（「ZORBAX」カラム；４５／５５のＡ／Ｂ（０．
１％ＴＦＡ含有）、４０℃でイソクラティック溶離；λ
＝２１０μｍで検出）で反応が完了したことを判定し
た。反応混合物を移動相（５０／５０のＡ：Ｂ）で希釈
し、０．４５μWhatman ポリプロピレンシリンジフィル
タで濾過し、１５μ、１００ＡのDelta-Pak Ｃ１８固定
相を充填したWaters４５ｍｍ内径放射圧縮カラムに注入
した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥すると、ニトリル
（配列番号２５）が６７０ｍｇ（３４％）得られた。４
５／５５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有）、１．５ｍｌ
／分、４０℃でイソクラティック溶離し、λ＝２１０ｎ
ｍで検出したときに、「ZORBAX」カラムでのＨＰＬＣ保
持時間が８．０分であった。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
１．２０（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０２０（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．化合物Ａ−Ｉ−１２ａの製造 メタノール２．０ｍｌ中の、上記で製造したニトリル６
０ｍｇ（５９μｍｏｌ）の溶液に、塩化第一コバルト六
水塩１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素
ナトリウム２２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を３回に分け
て加え、混合物を約４８時間撹拌した。ここで、ＨＰＬ
Ｃ分析（「ZORBAX」カラム；４５／５５のＡ／Ｂ，１．
５ｍｌ／分、４０℃でイソクラティック溶離；λ＝２１
０ｎｍで検出）は５０％の完了を示した。さらに塩化第
一コバルト六水塩１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、次に
水素化ホウ素ナトリウム２２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）
を３回に分けて加え、得られた混合物を７２時間撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析で７０％の完了が示された後で、最後
の塩化第一コバルト六水塩３０ｍｇ（２３６μｍｏ
ｌ）、次に水素化ホウ素ナトリウム４４ｍｇ（１１８０
μｍｏｌ、３回に分割）を加え、混合物を７２時間撹拌
した。ここで、ＴＦＡの代わりに酢酸を０．１％含有す
る５０／５０のＡ：Ｂの移動相２．０ｍｌで混合物を希
釈し、次に酢酸を加え、ｐＨ試験紙で測定してｐＨを約
５に調整した。次に、得られた混合物を０．２ミクロン
のAnotopシリンジフィルタで濾過し、１５μ、１００オ
ングストロームの△−Pak Ｃ１８固定相を充填したWate
rsの２５ｍｍ×１０ｃｍの放射圧縮カラムに注入し、５
０／５０のＡ：Ｂ、９．０ｍｌ／分で溶離した。画分を
集め、凍結乾燥すると、ＨＰＬＣによる純度が９５．６
％の生成物Ａ−Ｉ−１２ａ（配列番号１２）が酢酸塩と
して２２ｍｇ（収率３３％）得られた。
Ｄ）：δ ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
１．２０（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０２０（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．化合物Ａ−Ｉ−１２ａの製造 メタノール２．０ｍｌ中の、上記で製造したニトリル６
０ｍｇ（５９μｍｏｌ）の溶液に、塩化第一コバルト六
水塩１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素
ナトリウム２２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を３回に分け
て加え、混合物を約４８時間撹拌した。ここで、ＨＰＬ
Ｃ分析（「ZORBAX」カラム；４５／５５のＡ／Ｂ，１．
５ｍｌ／分、４０℃でイソクラティック溶離；λ＝２１
０ｎｍで検出）は５０％の完了を示した。さらに塩化第
一コバルト六水塩１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、次に
水素化ホウ素ナトリウム２２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）
を３回に分けて加え、得られた混合物を７２時間撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析で７０％の完了が示された後で、最後
の塩化第一コバルト六水塩３０ｍｇ（２３６μｍｏ
ｌ）、次に水素化ホウ素ナトリウム４４ｍｇ（１１８０
μｍｏｌ、３回に分割）を加え、混合物を７２時間撹拌
した。ここで、ＴＦＡの代わりに酢酸を０．１％含有す
る５０／５０のＡ：Ｂの移動相２．０ｍｌで混合物を希
釈し、次に酢酸を加え、ｐＨ試験紙で測定してｐＨを約
５に調整した。次に、得られた混合物を０．２ミクロン
のAnotopシリンジフィルタで濾過し、１５μ、１００オ
ングストロームの△−Pak Ｃ１８固定相を充填したWate
rsの２５ｍｍ×１０ｃｍの放射圧縮カラムに注入し、５
０／５０のＡ：Ｂ、９．０ｍｌ／分で溶離した。画分を
集め、凍結乾燥すると、ＨＰＬＣによる純度が９５．６
％の生成物Ａ−Ｉ−１２ａ（配列番号１２）が酢酸塩と
して２２ｍｇ（収率３３％）得られた。
【００７５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ６．９９（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０１９（Ｍ＋Ｈ）実施例ＩＩＩ
Ｄ）：δ ６．９９（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０１９（Ｍ＋Ｈ）実施例ＩＩＩ
【００７６】
【化１６】
【００７７】メタノール２．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記
載のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号
１）４４ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に、樟脳スルホン
酸２０ｍｇ（２当量）を加え、得られた混合物を室温で
３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」；４５／５
５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有）、１．５ｍｌ／分、
４０℃；λ＝２１０ｎｍ）により反応の完了が示され
た。反応混合物を「ZORBAX」（２５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ
８カラムに直接注入し、５０／５０のＡ：Ｂ、８．０ｍ
ｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定して純粋な画分を集
め、凍結乾燥すると、所望の生成物、化合物（Ａ−Ｉ−
１５ａ）（配列番号４１）が２６ｍｇ（収率５８％）得
られた。生成物をＨＰＬＣで分析すると、純度９６．１
％であることが判った。
載のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号
１）４４ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に、樟脳スルホン
酸２０ｍｇ（２当量）を加え、得られた混合物を室温で
３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」；４５／５
５のＡ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有）、１．５ｍｌ／分、
４０℃；λ＝２１０ｎｍ）により反応の完了が示され
た。反応混合物を「ZORBAX」（２５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ
８カラムに直接注入し、５０／５０のＡ：Ｂ、８．０ｍ
ｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定して純粋な画分を集
め、凍結乾燥すると、所望の生成物、化合物（Ａ−Ｉ−
１５ａ）（配列番号４１）が２６ｍｇ（収率５８％）得
られた。生成物をＨＰＬＣで分析すると、純度９６．１
％であることが判った。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０７２（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＶ
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０７２（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＶ
【００７９】
【化１７】
【００８０】シーブ（１３Ｘ、３Ａモレキュラー・シー
ブ）で脱水したＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載
のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）
４４ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム
４．５ｍｇ（５３μｍｏｌ）、次に４Ａシーブ２５０ｍ
ｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏｌ、１
０当量）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌し
た。ここで、重炭酸ナトリウム２．５ｍｇ（３０μｍｏ
ｌ）及びヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏｌ）を加
え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応
混合物を分離用ＨＰＬＣカラムに直接かけ、５５／４５
のＡ：Ｂ、８ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定して
純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合物ＡＩＩ−１
ａ（配列番号１）が１７ｍｇ（収率３７％）得られた。
ＨＰＬＣ分析によると、純度は９５．２％であった。
ブ）で脱水したＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載
のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１ａ（配列番号１）
４４ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム
４．５ｍｇ（５３μｍｏｌ）、次に４Ａシーブ２５０ｍ
ｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏｌ、１
０当量）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌し
た。ここで、重炭酸ナトリウム２．５ｍｇ（３０μｍｏ
ｌ）及びヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏｌ）を加
え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応
混合物を分離用ＨＰＬＣカラムに直接かけ、５５／４５
のＡ：Ｂ、８ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定して
純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合物ＡＩＩ−１
ａ（配列番号１）が１７ｍｇ（収率３７％）得られた。
ＨＰＬＣ分析によると、純度は９５．２％であった。
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８
８（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０９４（Ｍ＋Ｈ）実施例Ｖ
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８
８（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０９４（Ｍ＋Ｈ）実施例Ｖ
【００８２】
【化１８】
【００８３】３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｍｌ（１
２．５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル５ｍｌ中の
（実施例Ｉに記載のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１
ａ０．２６２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．１２５ｇ（２ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、ｐＨ
試験紙で中性であることが示されるまで、酢酸で混合物
を中和する。次に、アセトニトリルを加えて、反応生成
物を沈澱させる。生成物を濾過して回収し、エーテルで
洗い、空気乾燥させる。生成物を、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、０．１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶
離する逆相クロマトグラフィーで精製する。ＨＰＬＣで
測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩として化合物Ａ−Ｉ−１ａ
（配列番号１）、Ｎ，Ｎ−ジメチル生成物が得られる。
遊離塩基の分子量は１０７８である。
２．５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル５ｍｌ中の
（実施例Ｉに記載のように製造した）化合物Ａ−Ｉ−１
ａ０．２６２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．１２５ｇ（２ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、ｐＨ
試験紙で中性であることが示されるまで、酢酸で混合物
を中和する。次に、アセトニトリルを加えて、反応生成
物を沈澱させる。生成物を濾過して回収し、エーテルで
洗い、空気乾燥させる。生成物を、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、０．１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶
離する逆相クロマトグラフィーで精製する。ＨＰＬＣで
測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩として化合物Ａ−Ｉ−１ａ
（配列番号１）、Ｎ，Ｎ−ジメチル生成物が得られる。
遊離塩基の分子量は１０７８である。
【００８４】実施例ＶＩ
【００８５】
【化１９】
【００８６】メタノール２．５ｍｌ中の化合物Ａ−Ｉ−
１ａ（配列番号１）０．２６６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ベンズアルデヒド０．１３２ｇ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間、６０℃に温
め、シッフ塩基を得る。反応混合物を室温まで冷却し、
シッフ塩基をアセトニトリルで沈澱させ、濾過し、メタ
ノールに再懸濁する。懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム
０．００９ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液が無色
になるまで混合物を室温で撹拌する。次に、過剰の還元
剤を酢酸で消費させ、反応混合物中に残った生成物をア
セトニトリルで沈澱させ、回収し、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、０．１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶
離する逆相クロマトグラフィーで精製する。ＨＰＬＣで
測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩として式Ａ−Ｉ−１ｃ（配
列番号１）の化合物が得られる。遊離塩基の分子量は１
１４１である。
１ａ（配列番号１）０．２６６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ベンズアルデヒド０．１３２ｇ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間、６０℃に温
め、シッフ塩基を得る。反応混合物を室温まで冷却し、
シッフ塩基をアセトニトリルで沈澱させ、濾過し、メタ
ノールに再懸濁する。懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム
０．００９ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液が無色
になるまで混合物を室温で撹拌する。次に、過剰の還元
剤を酢酸で消費させ、反応混合物中に残った生成物をア
セトニトリルで沈澱させ、回収し、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、０．１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶
離する逆相クロマトグラフィーで精製する。ＨＰＬＣで
測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩として式Ａ−Ｉ−１ｃ（配
列番号１）の化合物が得られる。遊離塩基の分子量は１
１４１である。
【００８７】実施例ＶＩＩ
【００８８】
【化２０】
【００８９】３７％ホルムアルデヒド水溶液０．５ｍｌ
（６．２５ｍｍｏｌ）中の（実施例ＶＩに記載のように
製造した）式（Ａ−Ｉ−１ｃ）のＮ−ベンジル化合物
０．１４２ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．０６２ｇ（１ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。これが終わっ
たら、ｐＨ試験紙が中性を示すまで、酢酸を加える。ア
セトニトリルを加えて所望のＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
生成物を沈澱させる。この生成物を回収し、エーテルで
洗い、空気乾燥させる。「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用
し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する逆相ク
ロマトグラフィーで生成物を精製する。分析用ＨＰＬＣ
で測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてＮ−メチル−Ｎ−ベ
ンジル誘導体、化合物Ａ−Ｉ−１ｄ（配列番号１）が得
られる。遊離塩基の分子量は１１５４である。
（６．２５ｍｍｏｌ）中の（実施例ＶＩに記載のように
製造した）式（Ａ−Ｉ−１ｃ）のＮ−ベンジル化合物
０．１４２ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．０６２ｇ（１ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。これが終わっ
たら、ｐＨ試験紙が中性を示すまで、酢酸を加える。ア
セトニトリルを加えて所望のＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
生成物を沈澱させる。この生成物を回収し、エーテルで
洗い、空気乾燥させる。「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用
し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する逆相ク
ロマトグラフィーで生成物を精製する。分析用ＨＰＬＣ
で測定して所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮
し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてＮ−メチル−Ｎ−ベ
ンジル誘導体、化合物Ａ−Ｉ−１ｄ（配列番号１）が得
られる。遊離塩基の分子量は１１５４である。
【００９０】実施例ＶＩＩＩ
【００９１】
【化２１】
【００９２】酢酸１ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−ベンジル
誘導体、化合物Ａ−Ｉ−１ｄ（配列番号１）０．０７２
ｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭担持パラジ
ウム触媒（０．００７ｇ）上で水素添加する。出発物質
が消費されたら、反応混合物に窒素を吹きかけ、濾過し
て触媒を除去する。濾液を濃縮し、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離す
る逆相クロマトグラフィーで残渣を精製する。分析用Ｈ
ＰＬＣで測定して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてＮ−メチル誘導
体、化合物Ａ−Ｉ−１ｃ（配列番号１）が得られる。遊
離塩基の分子量は１１４１である。
誘導体、化合物Ａ−Ｉ−１ｄ（配列番号１）０．０７２
ｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭担持パラジ
ウム触媒（０．００７ｇ）上で水素添加する。出発物質
が消費されたら、反応混合物に窒素を吹きかけ、濾過し
て触媒を除去する。濾液を濃縮し、「ZORBAX」Ｃ８カラ
ムを使用し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離す
る逆相クロマトグラフィーで残渣を精製する。分析用Ｈ
ＰＬＣで測定して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてＮ−メチル誘導
体、化合物Ａ−Ｉ−１ｃ（配列番号１）が得られる。遊
離塩基の分子量は１１４１である。
【００９３】実施例ＩＸ
【００９４】
【化２２】
【００９５】（実施例ＩＩに記載のように得た）化合物
Ａ−Ｉ−１２ａ（配列番号１２）０．２５４ｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド０．１３２ｇ
（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間、
６０℃に温める。次に、混合物を室温に冷却し、得られ
たシッフ塩基をアセトニトリルで沈澱させて単離する。
沈澱を濾過して回収し、メタノールに再懸濁させる。水
素化ホウ素ナトリウム０．００９ｇ（０．２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液が無色になるまで混合物を室温で撹拌
する。過剰の還元剤を酢酸で消費し、次にアセトニトリ
ルを加えて生成物を沈澱させる。「ZORBAX」Ｃ８カラム
を使用し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する
逆相クロマトグラフィーで生成物を精製する。分析用Ｈ
ＰＬＣで測定して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてベンジル化合物、
化合物Ａ−Ｉ−１２ｂ（配列番号１２）が得られる。遊
離塩基の分子量は１１０９である。
Ａ−Ｉ−１２ａ（配列番号１２）０．２５４ｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド０．１３２ｇ
（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間、
６０℃に温める。次に、混合物を室温に冷却し、得られ
たシッフ塩基をアセトニトリルで沈澱させて単離する。
沈澱を濾過して回収し、メタノールに再懸濁させる。水
素化ホウ素ナトリウム０．００９ｇ（０．２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液が無色になるまで混合物を室温で撹拌
する。過剰の還元剤を酢酸で消費し、次にアセトニトリ
ルを加えて生成物を沈澱させる。「ZORBAX」Ｃ８カラム
を使用し、１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する
逆相クロマトグラフィーで生成物を精製する。分析用Ｈ
ＰＬＣで測定して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃
縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩としてベンジル化合物、
化合物Ａ−Ｉ−１２ｂ（配列番号１２）が得られる。遊
離塩基の分子量は１１０９である。
【００９６】実施例Ｘ
【００９７】
【化２３】
【００９８】プロピオンアルデヒド０．３６２ｇ（６．
２５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル２．５ｍｌと
水１．０ｍｌ中の（実施例ＩＸに記載のように製造し
た）Ｎ−ベンジル化合物Ａ−Ｉ−１２ｂ（配列番号１
２）０．１３８ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０６７ｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、
ｐＨ試験紙で中性となるまで、混合物に酢酸を加える。
次に、アセトニトリルを加えて生成物を沈澱させ、これ
を濾過し、エーテルで洗い、空気乾燥させる。次に、
「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用し、１％酢酸含有アセトニ
トリル／水で溶離する逆相クロマトグラフィーで生成物
を精製する。分析用ＨＰＬＣで測定して所望の生成物を
含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩と
してＮ−ベンジル−Ｎ−プロピル化合物、化合物Ａ−Ｉ
−１２ｃ（配列番号１２）が得られる。遊離塩基の分子
量は１１５１である。
２５ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル２．５ｍｌと
水１．０ｍｌ中の（実施例ＩＸに記載のように製造し
た）Ｎ−ベンジル化合物Ａ−Ｉ−１２ｂ（配列番号１
２）０．１３８ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０６７ｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次に、
ｐＨ試験紙で中性となるまで、混合物に酢酸を加える。
次に、アセトニトリルを加えて生成物を沈澱させ、これ
を濾過し、エーテルで洗い、空気乾燥させる。次に、
「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用し、１％酢酸含有アセトニ
トリル／水で溶離する逆相クロマトグラフィーで生成物
を精製する。分析用ＨＰＬＣで測定して所望の生成物を
含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥すると、酢酸塩と
してＮ−ベンジル−Ｎ−プロピル化合物、化合物Ａ−Ｉ
−１２ｃ（配列番号１２）が得られる。遊離塩基の分子
量は１１５１である。
【００９９】実施例ＸＩ
【０１００】
【化２４】
【０１０１】酢酸１ｍｌ中の実施例Ｘに記載のように製
造したＮ−プロピル−Ｎ−ベンジル化合物、化合物Ａ−
Ｉ−１２ｃ（配列番号１２）０．１４３ｇ（０．６２５
ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭担持パラジウム触媒（０．
００７ｇ）上で水素添加する。出発物質が消費された
ら、反応混合物に窒素を吹きかけ、濾過して触媒を除去
する。濾液を濃縮し、「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用し、
１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する逆相クロマ
トグラフィーで残渣を精製する。分析用ＨＰＬＣで測定
して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾
燥すると、酢酸塩として化合物Ａ−Ｉ−１２ｄが得られ
る。遊離塩基の分子量は１０６１である。
造したＮ−プロピル−Ｎ−ベンジル化合物、化合物Ａ−
Ｉ−１２ｃ（配列番号１２）０．１４３ｇ（０．６２５
ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭担持パラジウム触媒（０．
００７ｇ）上で水素添加する。出発物質が消費された
ら、反応混合物に窒素を吹きかけ、濾過して触媒を除去
する。濾液を濃縮し、「ZORBAX」Ｃ８カラムを使用し、
１％酢酸含有アセトニトリル／水で溶離する逆相クロマ
トグラフィーで残渣を精製する。分析用ＨＰＬＣで測定
して所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、凍結乾
燥すると、酢酸塩として化合物Ａ−Ｉ−１２ｄが得られ
る。遊離塩基の分子量は１０６１である。
【０１０２】実施例ＸＩＩ
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】窒素雰囲気下で、シーブ脱水したＤＭＦ中
のリポペプチド化合物（Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ4 はＯ
Ｈであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI
はＣ6 Ｈ4 ＯＣ8 Ｈ17）１１０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に塩化シアヌル５９ｍｇ（０．３２２ｍｍｏ
ｌ）を一度に加えた。反応を５分半進め、２Ｍ酢酸ナト
リウム溶液１．３５ｍｌを加えて反応を停止した。ＨＰ
ＬＣ分析により、生成物と出発物質の比が１５．５：１
であることが判った。反応混合物を５０％アセトニトリ
ル水溶液２．０ｍｌで希釈し、放射圧縮Ｃ１８△−Ｐａ
ｋカラム（粒径１５μ、孔径１００Ａ、２５ｍｍ×５０
ｃｍ）に注入した。ＤＭＦ全部と他の始めに流出される
物質が溶離されてしまうまで、７５：２５の水／アセト
ニトリル（０．１％ＴＦＡ）、１２．０ｍｌ／分の速度
で溶離を始めた。次に、勾配を３０分かけて５０：５０
に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ、凍結乾燥
すると、ＨＰＬＣ（「ZORBAX」Ｃ１８；６：４の水／ア
セトニトリル（０．１％のＴＦＡ）でイソクラティック
溶離、流速１．５ｍｌ／分；４０℃；λ＝２１０ｎｍ；
保持時間＝９．７４分）による純度が＞９９．５％であ
る生成物６０ｍｇ（収率５５．５％）が得られた。化合
物のスペクトル特性は次の通りであった。
のリポペプチド化合物（Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ4 はＯ
Ｈであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI
はＣ6 Ｈ4 ＯＣ8 Ｈ17）１１０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に塩化シアヌル５９ｍｇ（０．３２２ｍｍｏ
ｌ）を一度に加えた。反応を５分半進め、２Ｍ酢酸ナト
リウム溶液１．３５ｍｌを加えて反応を停止した。ＨＰ
ＬＣ分析により、生成物と出発物質の比が１５．５：１
であることが判った。反応混合物を５０％アセトニトリ
ル水溶液２．０ｍｌで希釈し、放射圧縮Ｃ１８△−Ｐａ
ｋカラム（粒径１５μ、孔径１００Ａ、２５ｍｍ×５０
ｃｍ）に注入した。ＤＭＦ全部と他の始めに流出される
物質が溶離されてしまうまで、７５：２５の水／アセト
ニトリル（０．１％ＴＦＡ）、１２．０ｍｌ／分の速度
で溶離を始めた。次に、勾配を３０分かけて５０：５０
に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ、凍結乾燥
すると、ＨＰＬＣ（「ZORBAX」Ｃ１８；６：４の水／ア
セトニトリル（０．１％のＴＦＡ）でイソクラティック
溶離、流速１．５ｍｌ／分；４０℃；λ＝２１０ｎｍ；
保持時間＝９．７４分）による純度が＞９９．５％であ
る生成物６０ｍｇ（収率５５．５％）が得られた。化合
物のスペクトル特性は次の通りであった。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量分析（ＦＡＢ）１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） メタノール３．０ｍｌ中の上記で製造したニトリル７３
ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ2 ・６
Ｈ2 Ｏを６２ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）加え、コバル
ト塩がすべて溶解するまで、反応混合物を撹拌した。次
に、水素化ホウ素ナトリウム９０ｍｇ（２．３８ｍｍｏ
ｌ）を５分にわたり４回に分けて加えた。添加の度に激
しい反応が起こった。５時間後、ＨＰＬＣは反応が実質
的に完了したことを示した。２ＮＨＣｌ（１．３３ｍ
ｌ）を加えて反応を止め、暗色が全て消えるまで混合物
を撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣカラム（放射圧縮
Ｃ１８ △−PAK ；１５μ；１００Ａ、２５ｍｍ×５０
ｃｍ）に直接注入し、始めに溶離される有色物質が溶離
されてしまうまで、７５：２５の水／アセトニトリル
（０．１％酢酸）、１２．０ｍｌ／分で溶離を開始し
た。勾配を次に７０：３０に上げた。画分を集め、生成
物含有画分を合わせ、凍結乾燥すると、塩酸塩として純
粋な生成物が２１ｍｇ得られた。これはＨＰＬＣ（「ZO
RBAX」Ｃ１８；６：４の水／アセトニトリル、１．５ｍ
ｌ／分でイソクラティック溶離；４０℃；λ＝２１０ｎ
ｍ）による純度が９９．５％より高かった。ＨＰＬＣ保
持時間は６．４６分であった。生成物のスペクトル特性
は次の通りであった。
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量分析（ＦＡＢ）１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） メタノール３．０ｍｌ中の上記で製造したニトリル７３
ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ2 ・６
Ｈ2 Ｏを６２ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）加え、コバル
ト塩がすべて溶解するまで、反応混合物を撹拌した。次
に、水素化ホウ素ナトリウム９０ｍｇ（２．３８ｍｍｏ
ｌ）を５分にわたり４回に分けて加えた。添加の度に激
しい反応が起こった。５時間後、ＨＰＬＣは反応が実質
的に完了したことを示した。２ＮＨＣｌ（１．３３ｍ
ｌ）を加えて反応を止め、暗色が全て消えるまで混合物
を撹拌した。得られた溶液をＨＰＬＣカラム（放射圧縮
Ｃ１８ △−PAK ；１５μ；１００Ａ、２５ｍｍ×５０
ｃｍ）に直接注入し、始めに溶離される有色物質が溶離
されてしまうまで、７５：２５の水／アセトニトリル
（０．１％酢酸）、１２．０ｍｌ／分で溶離を開始し
た。勾配を次に７０：３０に上げた。画分を集め、生成
物含有画分を合わせ、凍結乾燥すると、塩酸塩として純
粋な生成物が２１ｍｇ得られた。これはＨＰＬＣ（「ZO
RBAX」Ｃ１８；６：４の水／アセトニトリル、１．５ｍ
ｌ／分でイソクラティック溶離；４０℃；λ＝２１０ｎ
ｍ）による純度が９９．５％より高かった。ＨＰＬＣ保
持時間は６．４６分であった。生成物のスペクトル特性
は次の通りであった。
【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），２．４
５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５２（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩＩ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），２．４
５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５２（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩＩ
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】実施例ＸＩＩに記載した方法と同様の方法
で、遊離塩基としての分子量が１０９５である化合物Ａ
−Ｉ−１４ａ（配列番号１）（Ｒ1 −Ｒ4 ＝ＯＨ、Ｒ5
＝Ｈ、Ｒ6 ＝ＣＨ3 、ＲI ＝Ｃ10Ｈ6 ＯＣ8 Ｈ17）が製
造できる。
で、遊離塩基としての分子量が１０９５である化合物Ａ
−Ｉ−１４ａ（配列番号１）（Ｒ1 −Ｒ4 ＝ＯＨ、Ｒ5
＝Ｈ、Ｒ6 ＝ＣＨ3 、ＲI ＝Ｃ10Ｈ6 ＯＣ8 Ｈ17）が製
造できる。
【０１０９】実施例ＸＩＶ 次の処方から、１錠に化合物Ａ−Ｉ−１ａを５００ｍｇ
含有する圧縮錠１０００個を製造する： 化合物 グラム 化合物Ａ−Ｉ−１ａ ５００ でんぷん ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム、含水 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 細かい粉末にした成分をよく混合し、１０％のでんぷん
ペーストと共に粒状化する。顆粒を乾燥させ、圧縮して
錠剤にする。
含有する圧縮錠１０００個を製造する： 化合物 グラム 化合物Ａ−Ｉ−１ａ ５００ でんぷん ７５０ 二塩基性リン酸カルシウム、含水 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 細かい粉末にした成分をよく混合し、１０％のでんぷん
ペーストと共に粒状化する。顆粒を乾燥させ、圧縮して
錠剤にする。
【０１１０】実施例ＸＶ 次の処方から、１カプセルに化合物Ａ−Ｉ−１２ａを５
００ｍｇ含有するゼラチン硬カプセル１０００個を製造
する： 化合物 グラム 化合物ＡＩ−１２ａ ５００ でんぷん ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 混合して成分の均一な混合物を作成し、これを使って、
２つに分かれたゼラチン硬カプセルに充填する。
００ｍｇ含有するゼラチン硬カプセル１０００個を製造
する： 化合物 グラム 化合物ＡＩ−１２ａ ５００ でんぷん ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 混合して成分の均一な混合物を作成し、これを使って、
２つに分かれたゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１１１】実施例ＸＶＩ 次の処方のエアゾール組成物を製造できる： １缶当り 化合物ＡＩＩ−１ａ ２４ｍｇ 濃縮レシチンＮＦ液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例ＸＶＩＩ 次の処方の注射用溶液２５０ｍｌを慣用法で製造でき
る： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 化合物ＡＩＩ−１ａ ４００ｍｇ 成分を混合した後、滅菌して使用する。
る： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 化合物ＡＩＩ−１ａ ４００ｍｇ 成分を混合した後、滅菌して使用する。
【０１１２】実施例ＸＶＩＩＩ
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】ＴＦＡ（３．２５ｍｌ）中の、塩酸付加塩
として実施例Ｉで作成した生成物３２６ｍｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3 ＢＨ（６３６ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物
を室温で２分間撹拌し、次に水（１４ｍｌ）を加えて反
応を止めた。アセトニトリル（１ｍｌ）を加えて全てを
溶液にした。溶液を３つに分けて、２本のZORBAX ２５
ｍｍ×２５ｃｍ Ｃ８カラムに順次注入した。両方に
０．１％ＴＦＡを含有する５５／４５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3
ＣＮ、２０ｍｌ／分で溶離した。種々の画分を集め、Ｈ
ＰＬＣで分析した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥する
と、純粋な生成物（ＨＰＬＣで＞９６．０％；４．６ｍ
ｍ×２５ｃｍのZORBAXＣ８；両方に０．１％ＴＦＡを含
む４５／５５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮでイソクラティック
溶離；流速１．５ｍｌ／分；温度＝４０℃；λ＝２１０
ｎｍ；ＨＰＬＣ保持時間＝６．４４分）１００ｍｇ（２
９％）が得られた。
として実施例Ｉで作成した生成物３２６ｍｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3 ＢＨ（６３６ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物
を室温で２分間撹拌し、次に水（１４ｍｌ）を加えて反
応を止めた。アセトニトリル（１ｍｌ）を加えて全てを
溶液にした。溶液を３つに分けて、２本のZORBAX ２５
ｍｍ×２５ｃｍ Ｃ８カラムに順次注入した。両方に
０．１％ＴＦＡを含有する５５／４５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3
ＣＮ、２０ｍｌ／分で溶離した。種々の画分を集め、Ｈ
ＰＬＣで分析した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥する
と、純粋な生成物（ＨＰＬＣで＞９６．０％；４．６ｍ
ｍ×２５ｃｍのZORBAXＣ８；両方に０．１％ＴＦＡを含
む４５／５５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮでイソクラティック
溶離；流速１．５ｍｌ／分；温度＝４０℃；λ＝２１０
ｎｍ；ＨＰＬＣ保持時間＝６．４４分）１００ｍｇ（２
９％）が得られた。
【０１１５】４００ ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
４．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４
７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０３５（Ｍ＋Ｈ） 出発物質の製造 化合物の出発物質は天然物質または天然物質の誘導体で
ある。
Ｄ）：δ ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
４．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４
７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １０３５（Ｍ＋Ｈ） 出発物質の製造 化合物の出発物質は天然物質または天然物質の誘導体で
ある。
【０１１６】次の化合物は後記の栄養培地で適当な生物
を培養することにより製造される天然物質である。
を培養することにより製造される天然物質である。
【０１１７】Ｅ−１は、米国特許第５，０２１，３４１
号（１９９１年６月４日）に記載のように、主要な炭素
源としてマンニトールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
号（１９９１年６月４日）に記載のように、主要な炭素
源としてマンニトールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１１８】Ｅ−２は、米国特許第４，９３１，３５２
号（１９９０年６月５日）に記載の栄養培地または米国
特許第４，９６８，６０８号（１９９０年１１月６日）
に記載のグリセロールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
号（１９９０年６月５日）に記載の栄養培地または米国
特許第４，９６８，６０８号（１９９０年１１月６日）
に記載のグリセロールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１１９】異なるＲを持つＥ−２核は、米国特許第
４，１７３，６２９号に記載の栄養培地でAcrophialpho
ra limonisporaを培養して製造できる。
４，１７３，６２９号に記載の栄養培地でAcrophialpho
ra limonisporaを培養して製造できる。
【０１２０】Ｅ−３、Ｅ−１０及びＥ−１１はPache ら
の１３回ＩＣＣ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３，１１
５部、抄録番号１０及びPCT WO 82/00587 に記載の栄養
培地でCryptosporiopsis ATCC 20594 を培養して製造で
きる。
の１３回ＩＣＣ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３，１１
５部、抄録番号１０及びPCT WO 82/00587 に記載の栄養
培地でCryptosporiopsis ATCC 20594 を培養して製造で
きる。
【０１２１】Ｅ−４、Ｅ−５及びＥ−６は栄養培地でZa
lerion arboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
lerion arboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１２２】Ｅ−７は、米国特許第５，０２１，４０３
号に記載の栄養培地でZalerion arboricola ATCC 20958
を培養して製造できる。
号に記載の栄養培地でZalerion arboricola ATCC 20958
を培養して製造できる。
【０１２３】Ｅ−８は、栄養培地でZalerion arboricol
a ATCC 20958を培養して製造できる。
a ATCC 20958を培養して製造できる。
【０１２４】Ｅ−９は、栄養培地でZalerion arboricol
a ATCC 74030を培養して製造できる。
a ATCC 74030を培養して製造できる。
【０１２５】Ｒ3 またはＲ3 とＲ1 の両方がヒドロキシ
の代わりに水素である新規なヘキサペプチドを製造する
ために前記の核を修飾したシクロヘキサペプチドである
出発物質は、強酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、
Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ1 がヒドロキシであってよ
い化合物と還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
とを緊密に混合し、反応が完了するまで混合物を撹拌す
ることにより得られる。次に、減圧下で揮発性物質を除
去し、残渣を水／アセトニトリルを使用する逆相クロマ
トグラフィーで精製すると精製された生成物が得られ
る。Ｒ1 がＯＨで、Ｒ3 のみを還元したいときには、反
応体リポペプチドを先ず氷酢酸に溶解すること以外は、
本質的に同じ手順を使用し、同様に反応を実施する。Ｒ
1 とＲ3 がＨであり、Ｒ2 とＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 が
Ｈであり、Ｒ6 がＣＨ3 である化合物はＥ−１２と同定
され、Ｒ3 がＨであり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであ
り、Ｒ5 がＨであり、Ｒ6 がＣＨ3 である化合物はＥ−
１３と同定される。
の代わりに水素である新規なヘキサペプチドを製造する
ために前記の核を修飾したシクロヘキサペプチドである
出発物質は、強酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、
Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ1 がヒドロキシであってよ
い化合物と還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
とを緊密に混合し、反応が完了するまで混合物を撹拌す
ることにより得られる。次に、減圧下で揮発性物質を除
去し、残渣を水／アセトニトリルを使用する逆相クロマ
トグラフィーで精製すると精製された生成物が得られ
る。Ｒ1 がＯＨで、Ｒ3 のみを還元したいときには、反
応体リポペプチドを先ず氷酢酸に溶解すること以外は、
本質的に同じ手順を使用し、同様に反応を実施する。Ｒ
1 とＲ3 がＨであり、Ｒ2 とＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 が
Ｈであり、Ｒ6 がＣＨ3 である化合物はＥ−１２と同定
され、Ｒ3 がＨであり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであ
り、Ｒ5 がＨであり、Ｒ6 がＣＨ3 である化合物はＥ−
１３と同定される。
【０１２６】ＲI が天然物質のものとは異なる基である
出発物質は、実質的に脱アシル化が起こるまで栄養培地
中の天然物質を脱アシル化酵素にかけることにより天然
物質の親油性基を脱アシル化し、次に、脱アシル化した
シクロペプチドを回収し、脱アシル化したシクロペプチ
ドを適当な活性エステルＲI ＣＯＸと混合してアシル化
して、所望のアシル基を持つ化合物Ｅを得ることにより
得られた。この酵素は最初、Experentia 34, 1670(197
8) または米国特許第４，２９３，４８２号にも記載の
ように、Pseudomondaceae またはActinoplanaceae 属の
微生物を培養して得られたものである。この方法は米国
特許第４，２８７，１２０号及び第４，２９３，４８９
号にも記載されている。
出発物質は、実質的に脱アシル化が起こるまで栄養培地
中の天然物質を脱アシル化酵素にかけることにより天然
物質の親油性基を脱アシル化し、次に、脱アシル化した
シクロペプチドを回収し、脱アシル化したシクロペプチ
ドを適当な活性エステルＲI ＣＯＸと混合してアシル化
して、所望のアシル基を持つ化合物Ｅを得ることにより
得られた。この酵素は最初、Experentia 34, 1670(197
8) または米国特許第４，２９３，４８２号にも記載の
ように、Pseudomondaceae またはActinoplanaceae 属の
微生物を培養して得られたものである。この方法は米国
特許第４，２８７，１２０号及び第４，２９３，４８９
号にも記載されている。
【０１２７】Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 がＯ
Ｈであり、Ｒ5 がＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ6 がＣＨ3
である場合には、出発物質Ｅであるニトリル中間体は、
別の出発物質、ニトリル化合物またはアミン化合物（Ｒ
1 はＯＨであり、残りのＲ5が同じである）を使用し、
当業界で公知の方法でＲ1 を還元することにより作成で
きる。これは、出発物質及び水素化ほう素トリアセトキ
シにトリフルオロ酢酸を加え、一緒に混合して生成物を
得、次に慣用法例えばＨＰＬＣで生成物を精製すること
により実施すると好都合でありうる。
Ｈであり、Ｒ5 がＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ6 がＣＨ3
である場合には、出発物質Ｅであるニトリル中間体は、
別の出発物質、ニトリル化合物またはアミン化合物（Ｒ
1 はＯＨであり、残りのＲ5が同じである）を使用し、
当業界で公知の方法でＲ1 を還元することにより作成で
きる。これは、出発物質及び水素化ほう素トリアセトキ
シにトリフルオロ酢酸を加え、一緒に混合して生成物を
得、次に慣用法例えばＨＰＬＣで生成物を精製すること
により実施すると好都合でありうる。
【０１２８】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：８ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：９ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１１ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１２ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１３ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１４ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１５ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１６ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１７ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１８ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１９ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２０ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２１ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２２ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２３ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２４ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２５ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２６ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２７ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２８ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２９ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３０ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３１ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３２ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３３ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３４ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３５ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３６ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３７ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３８ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３９ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４０ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４１ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４２ 配列の長さ：６ 配列の型 ：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・エイ・ザンビアス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07081、スプリングフイールド、サウス・ スプリングフイールド・アベニユー・805
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ａ）式： 【化１】 のアミン（配列番号１−１３、４０及び４１）またはそ
の酸付加塩、及び （Ｂ）式： 【化２】 ［式中、 Ｒ１はＨまたはＯＨであり； Ｒ２はＨまたはＯＨであり； Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＯＲ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ４ア
ルキルまたはベンジルである）であり； Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり； Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり； ＲＩはＣ９−Ｃ２１アルキル、Ｃ９−Ｃ２１アルケニ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシフェニル、またはＣ１−Ｃ
１０アルコキシナフチルであり； ＲＩＩはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであ
り； ＲＩＩＩはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはベンジルで
あり； ＲＩＶはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして Ｘは医薬品として許容される塩を作る陰イオンである］
で表される第四アンモニウム塩（配列番号１−１３、４
０及び４１） からなる群から選択された化合物。 - 【請求項２】 【化３】 【化４】 【化５】 からなる群から選択した請求項１の化合物。
- 【請求項３】 医薬品として許容される担体中の抗微生
物量の請求項１の化合物からなる抗生物質組成物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物が１００ｍｇ−２００
ｍｇ存在する単位投与量形態の請求項３の組成物。 - 【請求項５】 式： 【化３】 ［式中、 Ｒ１はＨまたはＯＨであり； Ｒ２はＨまたはＯＨであり； Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＯＲ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ４ア
ルキルまたはベンジルである）であり； Ｒ４はＨまたはＯＨであり； Ｒ５はＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり； Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり； ＲＩはＣ９−Ｃ２１アルキル、Ｃ９−Ｃ２１アルケニ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシフェニル、またはＣ１−Ｃ
１０アルコキシナフチルであり； ＲＩＩはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルであ
り； ＲＩＩＩはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはベンジルで
ある］の化合物の製法であって、 （１） 【化４】 の化合物のカルボキシアミド基を脱水して、 【化５】 のニトリルを得、次いで （２）ニトリルを還元し、Ｒ ＩＩ 及びＲ ＩＩＩ がＨであ
る第１アミンを得ること （３）更に、Ｒ ＩＩ 及びＲ ＩＩＩ の少なくとも一方がＨ
以外の場合には、アル キル基源としてのアルデヒドを含
有するアルキル化剤又はベンジル基源としてのベンズア
ルデヒドを含有するベンジル化剤の存在下で第１アミン
を還元することからなる方法。
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|---|---|---|---|
| US77101791A | 1991-10-01 | 1991-10-01 | |
| US771017 | 1991-10-01 | ||
| US07/936,561 US5939384A (en) | 1991-10-01 | 1992-09-03 | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| US936561 | 1992-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234795A JPH06234795A (ja) | 1994-08-23 |
| JPH07121958B2 true JPH07121958B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=27118384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4263719A Expired - Fee Related JPH07121958B2 (ja) | 1991-10-01 | 1992-10-01 | シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン化合物 |
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|---|---|
| US (1) | US5939384A (ja) |
| EP (1) | EP0535959B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07121958B2 (ja) |
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| DK (1) | DK0535959T3 (ja) |
| ES (1) | ES2098455T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
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| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
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