DE2742435A1 - Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung

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DE2742435A1
DE2742435A1 DE19772742435 DE2742435A DE2742435A1 DE 2742435 A1 DE2742435 A1 DE 2742435A1 DE 19772742435 DE19772742435 DE 19772742435 DE 2742435 A DE2742435 A DE 2742435A DE 2742435 A1 DE2742435 A1 DE 2742435A1
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alkyl
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tetrahydro
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Camilla Dr Keller-Juslen
Max Kuhn
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach
/J 3
Case 100-4674
2 7 4 2 4 3
Aminoalkylather der Peptide Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-ly Aculeacin A und Tetrahydroechinocandin B, ihre Verwendung und Herstellung
8098U/0631
- 14 - 100-4674
Die Erfindung betrifft Aminoalkylather der Peptide Tetrahydro-SL 7810/F-II, S31794/F-1, Aculeacin A und Tetrahydroechinocandin B.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
R1 - 0 - A -
<Vn
worin η entweder 0 bedeutet, und
(i) A eine gerade Alkylenkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l oder Aculeacin A,
809814/0631
- 15 - ιου4»,7
27A2A35
R- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung sich nicht in α, ß-Stellung befinden darf,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, bedeutet, wobei der
Phenylring der beiden zuletzt genannten Radi
kale mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein kann, durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Alkoxy-
äthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Furylmethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyridylmethyl, 4-Piperidinyl oder 1-(C.,)-Alkyl-4-piperidinyl und
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2-Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R- und R. zusammen eine -CH-CH-B-CH2-CH2-Bindung bilden, wobei B für eine direkte
Bindung, Methylen oder Sauerstoff steht, oder
&098U/Q631
- 16 - 100*4674
(11) A verzweigtes Alkylen mit 2 bis β Kohlenstoffatomen ,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F^II,
S 31794/F-l, Aculeacin A oder Tetrahydroechinocancin B bedeutet, und
R- und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellen, oder
(lii) A geradkettiges Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Ri im Falle R1OH Tetrahydroechinocandin B,
R2 Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung sich nicht in α,β-Stellung befindet, und
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder
2-Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(iv) A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II,
Aculeacin A oder Tetrahydroechinocandin B bedeutet,
R2 ein Radikal der Formel II,
Ii
NH-R, ο
8098U/0631
- 17 - 100-4674
27A2A35
worin entweder R5 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Rc und R,. zusammen für Aethylen oder
D O
Trimethylen stehen, und
R- Wasserstoff darstellt, oder η 1, und
Ά gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II, Aculeacin A oder Tetrahydroechinocandin B
R2 geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, 2-Propynyl, Benzyl, Benzyl, welches monosubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder
Brom und
R3 geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R2 und R3 zusammen Tetramethylen oder Pentamethylen bilden,
R4 Methyl oder Aethyl darstellt, und X ein Anion ist,
mit der Massgabe, dass, wenn A verzweigtes Alkylen bedeutet und η gleich 1 ist, R und R unabhängig voneinander Methyl oder Aethyl
darstellen.
8098U/0631
1OO-4674
Bedeutet R.OH Tetrahydro-SL 7810/F-II oder Tetrahydroechinocandin B (welches Identisch ist mit Tetrahydro-SL 7810/F), so besitzt R1 die Formel III,
worin R7 Hasserstoff bzw. Hydroxy bedeutet.
Bedeutet R.OH Aculeacin A, so weist R. wahrscheinlich, wie aus dem 13C-Kernresonanzspektrum hervorgeht, einen identischen cyclischen Peptidrest, wie Tetrahydroechinocandin B, auf. Da Aculeacin A einen Palmitoylrest besitzt [ s. z.B. K. Mizumo et al., J.of Antibiotics (1977) 3£, 298], so ist die Stearoylseitenkette von Tetrahydroechinocandin B wahrscheinlich durch einen Palmitoylrest ersetzt.
8098U/0631
- 19 - 100-4674
Im Falle, dass R.OH das Peptid S 31794/F-l bedeutet, ist die Struktur von R. unbekannt. Es ist jedoch anzunehmen, dass in einer Amidseitenkette sich eine ähnliche Alkanoylgruppe befindet, die statt einer Stearoylgruppe wie in Tetrahydroechinocandin B eine Myristoy!gruppe aufweist.
η bedeutet vorzugsweise 0.
Das Stickstoffatom des Aminoalkylteilstückes ist vorzugsweise vom Aethersauerstoffatom getrennt durch ein Aethylen, Trimethylen oder Tetramethylenteilstück, das gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist.
A ist vorzugsweise eine gerade Alkylenkette, d.h. ein Polymethylenteiletück.
Bedeutet A verzweigtes Alkylen, so ist dies ein PolymethylenteiIstück, das mindestens eine Alkylseiten· kette aufweist. Vorzugsweise ist eine Alkylseitenkette vorhanden. Vorzugsweise ist eine Alkylseitenkette an ein Kohlenstoffatom gebunden, das verschieden ist vom Kohlenstoffatom, welches sich neben dem Aethersauerstoffatom befindet und vorzugsweise gebunden ist am Kohlenstoffatom, das sich neben dem Stickstoffatom des AminoalkylteilstUckes befindet. Vorzugsweise handelt es sich bei einer solchen Alkylseitenkette um eine MethyIgruppe.
809814/0631
- 20 - 100-4674
Üblicherweise bedeutet R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l oder Tetrahydroechinocandin B.
Steht η für 0, so bedeutet R2 üblicherweise Cycloalkyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Alkoxyäthyl, Pyridylmethyl oder ein Radikal der Formel II, und insbesondere Wasserstoff oder Alkyl. Steht η für 0, so ist R. vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Steht η für 0 und bedeutet R2 Alkyl, so enthält letztes üblicherweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome, insbesondere aber 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Alkyl- gruppe ist üblicherweise in α-Stellung verzweigt oder aber geradkettig.
Steht η für 1, so ist R2 vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, R2 und R. sind insbesondere identisch. R ist vorzugsweise Methyl. R2 und R. sind auch vorzugsweise Methyl.
Bedeuten R2 und R 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, so sind sie vorzugsweise identisch. Bedeutet mindestens einer der Substituenten R. und R. 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl, so steht A vorzugsweise für Aethylen bzw. für Trimethylen.
Jedes andere Teilstück in R2 und R hat vorzugsweise
2 und insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Cycloalkyl mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen weist vorzugsweise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf.
8098U/0631
- 21 - 100-4674
R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff. Bedeutet R und/oder Rfi Alkyl, so weist dieses vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf.
X ist üblicherweise das Anion einer starken Säure. Beispielsweise steht X für I, Br, Cl oder CH3SO .
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, indem man
a) ein Peptid aus der Reihe Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l, Aculeacin A und Tetrahydroechinocandin B mit einer Verbindung der Formel IV,
HO - A - N^ IV
(Vn
(X >n
worin A, n, R3, R und X obige Bedeutung haben, und
R- die obige Bedeutung für R_ besitzt, im Falle dass η für 0 steht, und im Falle
dass η für 1 steht, eine geradeAlkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B098U/0631
- 22 - 100-4674
kondensiert, wobei eine Verbindung der Formel Ia,
R1-O-A-N^
1 \. .. la
erhalten wird, worin Af n, R1, R. , R3, R. und X
obige Bedeutung besitzen, oder indem man
b) unter milden Bedingungen eine Verbindung der Formel V,
R11 R0-O-A-N-^ 2 V
worin A obige Bedeutung besitzt,
R- die obige Bedeutung für P- besitzt, wobei R- verschieden ist von Thienylmethyl, mono- oder di-Halophenyl, oder mono- oder di-Halophenylalkyl,
Rg irgendeine der Bedeutungen von R. darstellt oder für SL 7810/F-II oder Echinocandin B steht, und
8098U/0631
- 23 - 100-4674
R eine Gruppe ist, die unter den Bedingungen der milden Hydrogenolyse abgespalten werden kann,
hydriert, wobei eine Verbindung der Formel Ib,
^ Ib
worin A und R1 obige Bedeutung besitzen, und
R- die obige Bedeutung für R2 besitzt, mit der Massgabe, dass es verschieden ist von Alkenyl oder Alkynyl,
erhalten wird, oder indem man
c) eine Gruppe R_ oder R- oder zwei Gruppen R in eine Verbindung der Formel VI,
Rft-O-A-N-R_ VI
8 H 2
worin A, R2 und Rg obige Bedeutung besitzen, durch reduktive Alkylierung einführt, wobei eine Verbindung der Formel Ic,
IV R1-O-A-N - R2 Ic
1OAN R
B098U/0631
- 24 - 10O-4674
worin A und R. obige Bedeutung besitzen, und
IV entweder R^ die obige Bedeutung von R2 besitzt
mit der Massgabe, dass es verschieden ist vom Wasserstoff, Methyl oder Aethyl und ein α-Kohlenstoffatom besitzt, mit
mindestens einer Hasserstoffbindung, und
R- Wasserstoff bedeuten, oder
IV R. die obige Bedeutung von R2 besitzt,
und
R* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei ein α-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung aufweist,
erhalten wird, oder indem man
d) eine Verbindung der Formel VII,
-O-A-rK 2 VII
^11
worin A obige Bedeutung besitzt, und
V II R9 und R- einzeln genommen die obige Bedeu-
III tung von R_ und R, besitzen, mit der
V weiteren Massgabe, dass R2 verschieden 1st von Furylmethyl, Benzyl oder substituiertes
Benzyl, oder RV und R*1 die obige Bedeutung von R2 und R zusammen besitzen,
8098U/0831
- 25 - ΐυΰ-46
und Rft Echinocandin B oder Tetrahydroechinocandin B bedeutet,
bei einem pH von 4 oder niedriger hydriert, wobei eine Verbindung der Formel Id,
R? -O-A-N - R^ Id
V II
worin A, R und R obige Bedeutung haben, und
R* für Tetrahydro-SL 7810/F-II steht, erhalten wird, oder indem man
e) eine Verbindung der Formel VIII,
R1 1 -O-A^NIL· VIII
worin R1 1 für Tetrahydro-SL 7810/F-II, Aculeacin A oder Tetrahydroechinocandin B steht, und
A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IX,
Y-Ci=NRJ-NH-R4. IX
8098U/0631
- 26 - 100-4674
worin Rc und R- obige Bedeutung besitzen, und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet,
reagieren lässt, wobei eine Verbindung der Formel Ie,
worin A und R. obige Bedeutung besitzen, und
VI R- ein Radikal der Formel II, wie oben
näher definiert, darstellt, erhalten wird, oder indem man
f) eine Verbindung der Formel X,
r" -O-A^-N - RVI1 1 \ 2
worin A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R. obige Bedeutung besitzt, und
R2 und R unabhängig voneinander eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Mass-
VII gäbe, dass wenn A verzweigt ist, R. und
III R_ unabhängig voneinander Methyl oder
Aethyl bedeuten,
8098 U/0631
- 27 - 1OO-4674
mit einer Verbindung der Formel XI/
XI
worin R eine gerade Alkylkette mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Allyl, 2-Propynyl, Benzyl, oder durch Alkyl mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor oder
Brom, monosubstituiertes Benzyl bedeutet, mit der Nassgabe, dass wenn wenigstens
einer der Substituenten R7 und R_
II n-Propyl oder η-Butyl bedeutet, oder A verzweigt ist, R10 für Methyl oder Aethyl
steht, und
Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, quaternisiert, wobei eine Verbindung der Formel If
If
worin A11, R*1, rY,11 , I*"1, R4 und X obige Bedeutung besitzen,
erhalten werden.
8098U/0631
- 28 - 100-4674
27Α2435
In den Verfahren b), c) und d) sind die Reaktionsbedingungen so zu wählen, dass gewUnschtenfalls die Reduktion von empfindlichen Substituenten vermieden wird. Enthält das Auegangsmaterial ein Echinocandin B oder den SL 7810/F-II-Rest, dann sind die Reaktionsbedingungen so zu wählen, dass dieser Rest zum entsprechenden Tetrahydro-Rest reduziert wird. Unter den genannten Bedingungen werden auch vorhandene Alkenyl-oder Alkynyl-Radikale gleichzeitig zum ent sprechenden Alkyl-Rest reduziert.
Ueblicherweise wird das Herstellungs- und Aufarbeitsverfahren unter milden Bedingungen durchgeführt, d.h. unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen. Auf diese Weise werden Nebenreaktionen im cyclischen Peptidkern vermieden.
Verfahren a) kann mit einem Aminoalkanol, Guanidinoalkanol oder quaternären Aminoalkanol in Gegenwart einer starken organischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Das Gewicht der anwesenden Chlorwasserstoff- oder p-Toluolsulfonsäure beträgt vorzugsweise 1 bis 10 % des Gewichtes des Peptides. Vorzugsweise sind 8 bis 20 Mol Aminoalkanol pro Mol Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l, Aculeacin A oder Tetrahydroechinocandin B vorhanden. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart eines aprotisehen polaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Dimethylformamid, statt.
8098U/0631
- 29 - 10O-4674
Geeignete Reaktionstemperaturen variieren von -10° bis 5O°C.
Das Verfahren b) kann nach für analoge milde Hydrierungen bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium-auf-Aktivkohle. R. bedeutet üblicherweise Benzyloxycarbonyl. Ueblicherweise wird die Reaktion in einer Aethanol/ Essigsäure-Mischung durchgeführt.
Geeignete Reaktionstemperaturen variieren von 0° bis 50°C.
Das Verfahren c) kann in üblicher Weise für die reduktive mono- oder di-Alkylierung eines primären oder sekundären Amins in Gegenwart eines Ketone oder Aldehydes unter milden Bedingungen durchgeführt werden, wobei ein entsprechendes sekundäres oder tertiäres Amin erhalten wird.
Eine Verbindung der Formel VI, worin R_ Wasserstoff bedeutet, kann durch Verwendung eines Ueberschusses eines geeigneten aliphatischen Aldehydes direkt in ein Dialkylderivat der Formel Ic, worin R. und R identisch sind, umgesetzt werden. Ueblicherweise werden Dimethyl- und Diäthylderivate auf diese Weise hergestellt.
Wird ein Keton verwendet, so findet allgemein eine Monosubstituion statt.
80981 A/0631
'32435
Die Reaktion kann eine Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle oder Platin als Katalysator sein, üeblicherweise ist ein inertes Lösungsmittel, wie Aethanol/Essigsäure oder Aethanol allein anwesend. Für die Herstellung von Verbindungen, worin R. mono- oder di-Halophenyl oder -phenylalkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Thienylmethyl bedeutet, wird vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, beispielsweise in Methanol, verwendet.
Geeignete Reaktionstemperaturen variieren von -10° bis +400C.
Das Verfahren d) wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel VII in Lösung durchgeführt; z.B. in einer wässrigen sauren Lösung unter Hydrierungsbedingungen für die Entfernung einer benzylischen Hydroxylgruppe. Geeignete Temperaturen variieren von 30° bis 800C. Vorzugsweise ist der pH der Reaktionsmischung zwischen 0 und 2.
Verfahren e) kann nach der für die Herstellung eines Guanidine aus einem Amiη unter milden Bedingungen an sich bekannten Methode durchgeführt werden. Beispielsweise kann Y 1-Pyrazolyl oder 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl bedeuten. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen können von 60° bis 90°C variieren.
8098U/0631
_ 31 - 1GO-4G74
2742U5
Verfahren f) kann nach für die Herstellung von quaternärem Amin unter milden Bedingungen an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Z kann beispielsweise für Brom stehen oder,wenn R.Q S Alkyl bedeutet, alternativ f Jod stehen.
Ein inertes Lösungsmittel, wie Aethanol oder Dioxan, kann anwesend sein. Geeignete Reaktionstemperaturen können von 0° bis 6O0C, insbesondere von 10° bis 400C variieren.
Die Verbindungen der Formel I, worin η 0 bedeutet, werden üblicherweise in Form ihres Acetats isoliert, welches dann weiterhin das Salz einer stärkeren Säure, z.B. das Hydrochlorid, oder nach an sich bekannter Weise in die freie Base umgewandelt werden kann.
Freie Basen der Verbindungen der Formel I, worin η 0
bedeutet, können auf an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Das Anion X w in einer Verbindung der Formel I, worin η 1 bedeutet, kann mit einem anderen Anion X ^ auf an sich bekannte Weise ausgetauscht werden.
In Analogie zum Verfahren a) können die Ausgangsverbindungen der Formel V durch Kondensation einer Verbindung der Formel XII,
R11 HO-A-N-"" 2 XII
8098U/0631
- 32 - 1OO-4674
worin A, R und R. obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIII,
RgOH XIII
worin Rg obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen
nicht besonders beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Echinocandln B und SL 7810/F-II können hergestellt werden durch Züchtung des Stammes Aspergillus rugulosus NRRL 8039 (β. z.B. C. Keller-Juslen et al., Tetrahedron Letters 1976, 4147; DOS 2 549 127).
Aculeacin A kann hergestellt werden durch Züchtung des Stammes Aspergillus aculeatus M-4124 (NRRL 8075) (s. z.B. DOS 2 509 820 und J.of Antibiotics 1977, 30, pp. 297 313).
8098U/0631
- 33 - 100-4J^ 2 A
S 31794/F-l kann hergestellt werden.durch Züchtung des Staimues Acrophlalophora limonispora nov spec. Dreyfuss + Müller NRRL 8095 (s. z.B. DOS 2 628 965).
Palladium-auf- Aktivkohle bedeutet 10%-iges Palladiumauf-Tierkohle, welches während 4 5 Minuten in einem geeigneten Lösungsmittel vorhydriert wird. Alle Hydrierungen finden unter normalem oder annähernd normalem Druck statt.
Die Verhältnisse bei Lösungsmittelmischungen sind in Volumenteilen angegeben, ansonsten sind die Verhältnisse in Gewichtsteile ausgedrückt.
Wird das Endprodukt in Form eines Acetats erhalten, so kann diefeeä wie folgt in das Hydrochlorid umgewandelt werden:
Unter Eiskühlung werden ca. 5 g Acetat in 20 ml
Methanol mit der berechneten äuqivalenten Menge einer ca. 1%-igen ätherischen HCl-Lösung behandelt, bis die Mischung schwach sauer ist. 400 ml Aether
8098U/0631
- 34 - 100-4674
werden rasch hinzugefügt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und nach Waschen mit Aether getrocknet, wobei das Endprodukt in Form des Hydrochloride erhalten wird.
Sofern nicht anders angegeben, werden die Endprodukte in amorpher Form erhalten.
Die freie Base eines Endproduktes kann z.B. aus den Acetat wie folgt erhalten werden:
600 mg des Acetats in 50 ml eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. 1-Butanolf oder CHCl /Isopropanol (7:3) werden mit 2 Teilen von 15 ml 0,5 N NaHCO3~Lösung geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit zwei Teilen des oben erwähnten organischen Lösungsmittels gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 3 ml Methanol aufgenommen und die Lösung unter Rühren tropfenweise in Aether zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird getrocknet, wobei das Endprodukt in Form der freien Base erhalten wird.
Sofern nicht anders angegeben, werden die Endprodukte während 15 Stunden bei Zimmertemperatur im Hochvakuum getrocknet.
8098U/0631
- 35 - 100-4674
27Α2Λ35
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere weisen sie eine antimykotische Aktivität auf, z.B. gegen Candida-Stämme, wie Candida krusei, Candida tropicalis und Candida albicans. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam in anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen
in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert. Das Hochvakuum beträgt ca. 0,01 mm Hg. Alle optischen Drehungen wurden in Methanol bestimmt, sofern nicht andere angegeben.
8098U/0631
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Beispiel 1: Tetrahydro-SL 7810/F-II-(3-aminopropyl)-äther [Verfahren a)]
Zu einer Lösung von 4,2 g Tetrahydro-SL 7810/F-II
in 40 ml Dimethylformamid werden 8,9 g 3-Aminopropanol hydrochlorid und 6,2 ml einer wasserfreien Lösung von HCl in Dimethylformamid (298 mg HCl) zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4,5 Stunden werden 8,2 ml IN Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt und im Hochvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in 20 ml Methanol gelöst, auf eine Säule von Sephadex LH2 in Methanol aufgetragen und mit Methanol eluiert. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Chloroform/Methanol (1:1), setzt 12 g Kieselgel zu, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und gibt das Pulver auf eine mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2) + 0,5 t Eisessig bereitete Säule von Kieselgel. Die Elution mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2) + 0,5 t Eisessig liefert das Acetat, welches in das Hydrochlorid übergeführt wird. Smp. 184-186°, Γα]*0 - -43,8° (c - 0,757).
Gewünschtenfalls kann die Reaktion in Dioxan statt in Dimethylformamid ausgeführt werden, wobei die äquivalente Menge von p-Toluolsulfonsäure statt HCl verwendet wird. Wird p-Toluolsulfonsäurehydrat verwendet, so kann dies in Gegenwart von ca. 50 g eines
MolekularSiebes (Merck 4A) geschehen.
809814/0631
- 37 - 100-4674
2742A35
Die Titelverbindung kann auch nach den in den Beispielen 2 oder 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 2: Tetrahydro-SL 7810/F-II- (2-äthylaminoäthyl)-ather [Verfahren b)]
4 g Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-(N-benzyloxycarbonyl-N-äthylamino)äthyläther in 40 ml Aethanol/Essiqsäure (9:1) werden zu einer Suspension von 200 mg Palladium-auf-Aktivkohle in 40 ml Aethanol/Essigsäure (9:1) zugefügt.
Die Mischung wird während 15 Stunden hydriert. Man
filtriert von Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 20 g Silicagel gemischt und auf Kieselgel chromatographiert, wobei die Elution mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2)
+ 0,5 % Eisessig die Titelverbindung in Form des Acetats liefert. Letzteres wird in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 180-182°, [a]^° = -43,7° (c = 0,593).
Das Ausgangsmaterial, Tetrahydro-SL 7810/F-II-
2-(N-benzyloxycarbonyl-N-äthylamino)äthyl-äther kann durch Reaktion von 6,3 g TetrahydrorSL 7810/F-II mit 13,4 g 2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-äthylamino)äthanol in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure anstatt HCl erhalten werden. Die Verbindung wird chromatographisch mit
Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform/Methanol/ Wasser (88:11:1) eluiert wird, Smp. 168-172° , £° «-34,3° (c = 0,738).
8098U/0631
_ 38 - 100-4674
Die Titelverbindung kann auch analog den in den Beispielen 1 oder 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 3; Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-dimethylaminoäthylather (Verfahren c)]
350 mg Palladium-auf-Aktivkohle werden in 35 ml Aethanol/Eisessig (9:1) 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend wird eine Lösung von 3,45 g Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-aminoäthyläther als Essigsäuresalz in 35 ml Aethanol/Eisessig (9:1) und 13,6 ml Formaldehyd-Lösung (35 Gew.-% ) zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck hydriert.
Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form des Acetats erhalten wird. Letzteres wird in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 186-193°,* [α]* » -42,3° (c ■ 1,212).Das Acetat kann auch in die freie Base übergeführt werden. Smp. 189-193°.
Die Titelverbindung kann auch analog den in den Beispielen 1 oder 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 4: Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-aminoathyläther [Verfahren d)]
Eine Suspension von 1,0 g Palladium-auf-Aktivkohle
8098U/0631
- 39 - 1OO-4674
2742A35
in 25 η·' 0,1 N HCl wird 30 Minuten vorhydriert. Λη-schliessend gibt man eine Lösung von 1,0 g Tetrahydroechinocandin B 2-aminoSthyläther in Acetatform in 25 ml 0,1 N HCl zu. Nach 15 Stunden Hydrierung bei 50° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator abzentrifugiert und die wässrige Lösung mit 5 ml 1 N NaOH versetzt. Dann wird zweimal mit je 250 ml Chloroform/Isopropanol (7:3) extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2) + 0,5 % Eisessig bereitete Säule gebracht. Die Elution mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2) + 0,5 % Eisessig liefert die Titelverbindung in Form ihres Acetats welches anschliessend in das Hydrochlorid übergeführt wird. Smp. 190-193°, [α]*0 - -43,2° (c - 0,779). Das Acetat kann auch in die freie Base übergeführt werden. Smp. 204-209°, [a]£° = -42,8° (c - 0,690).
Die Titelverbindung kann auch analog den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgende Verbindung kann analog den in den Beispielen 1, 2 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
8098U/0631
- 40 ~ 10O-4674
aa) Tetrahydro-SL 7810/F-II 4-aminobutyläther [HCl-SaIz, Smp. 185-187°, in]*° - -40,9° (c = 0,638).
Die folgenden Verbindungen können analog den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
ba) S 31794/F-l 2-Dimethylaminoäthyläther [HCl-SaIz, Smp. 196-199°, [a]*° = -29,0° (c - 0,812)].
bb) S 31794/F-l 3-Dimethylaminopropyläther [freie
Base Smp. 209° (Zers.), Ia]*0 = -27,0° (c - 1,21)].
be) S 31 794/F-l 4-Dimethylaminobutyläther [freie
Base Smp. 205° (Zers.), [a]£° - -25,0° (c ■ 1,17)].
bd) S 31794/F-l 2-Diäthylaminoäthyläther [freie Base Smp. 205° (Zers.), Ia]J0 « -28,3° (c = 1,1)].
be) Aculeacin A 2-dimethylaminoäthyläther [freie Base Smp. 198-203°, [α]^° - -43,2° (c - 1,4)].
Die folgenden Verbindungen können analog den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
8098U/0631
- 41 - 100-4674
ca) Tetrahydroechinocandin B L-2-aminopropyläther
[HCl-SaIz Smp. 195-198°, ία]* = -42,5° (c = 0,376)]
cb) Tetrahydroechinocandin B D-2-aminobutyläther [HCl-SaIz Smp. 199-202° [α]^0 - -46,5° (c » o,686)].
cc) Tetrahydroechinocandin B L-2-aminobutyläther [HCl-SaIz Smp. 203-205° M^0 * -45,6 ° (c = 0,684)].
cd) S 31794/F-l 2-Aminoäthyläther [HCl-SaIz Smp. 196-199°, [a]*° = -28,2° (c = 1,455)].
ce) S 31794/F-l 3-Aminopropyläther [HCl-SaIz Smp. 200-202°, [a]p° - 28,7° (c = 0,804)].
cf) S 31794/F-l 4-Aminobutyläther [freie Base Smp. 209° (Zers.), [a]*0 = -23,7° (c = 0,695)].
eg) S 31794/F-l 2-Methylaminoäthyläther [HCl-SaIz Smp. 198° (Zers.) nach 5 1/2 Stunden Trocknen unter Hochvakuum bei 50°, IalD = -3 3,0° (c « 0,585)].
ch) S 31794/F-l 2-Aethylaminoäthyläther [freie Base Smp. 200° (Zers.) nach 6 Stunden Trocknen unter Hochvakuum bei 50°, [a]J0 = -31,4° (c » 1,24)].
8098U/0631
- 42 - ]OO-4d74
ei) S 31794/F-l 2-(2'-Hydroxyäthyl)aminoäthyläther.
Die folgenden Verbindungen können analog den in den Beispielen 1, 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
da) Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-diäthylaminoäthyläther [HCl-SaIz, Smp. 174-178°, [a]p° s -46,1° (c » 0,657)].
db) Tetrahydro-SL 7810/F-II 3-dimethylaminopropyl äther [HCl-Sa (c « 0,852)].
äther [HCl-SaIz Smp. 182-184°, [<*]£ * -45,7°
Die folgenden Verbindungen können analog den in den Beispielen 1* 2 und 3, vorzugsweise aber den Beispielen 1 und 3, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
ea) S 31794/F-l 2-Isopropylaminoäthyläther [freie Base
Smp. 200° (Zers.), Ia]*0 - -30,8° (c - 1,26)1.
eb) S 31794/F-l 3-Ieopropylaminopropyläther [freie Base
Smp. 192° (Zers.), Ia]*0 - -29,1° (c « 1,11)].
ec) S 31794/F-l 4-Isopropylaminobutyläther [freie Base Smp. 187° (Zers.), [a]*° - -25,9° (c - 1,22)].
ed) S 31794/F-l 2-Cyclopentylaminoäthyläther [freie Base Smp. 200° (Zers.), [a]*° - -30,8° (c = 1,04)].
S098U/0631
- 43 - 100-4674
27A2A35
ee) S 31794/F-l 2-(4'-Hydroxy-3'-methoxybenzylamino) äthyläther [freie Base Smp. 187-192° (Zers.), [a]p° = -25,5° (c - 1,00)].
ef) S 31794/F-l 3-(4'-Methoxybenzylamino)propyläther [freie Base Smp. 189-191°, [α]*° = -25,0°
(c = 1,12)].
eg) S 31794/F-l 4-(4'-Methoxybenzylamino)butyläther [freie Base Smp. 180-182°, M^° - -24,6° (c = 1,10)].
eh) S 31794/F-l 2-(2'-Furylmethylamino)äthyläther [freie Base Smp. 205° (Zers.), M^0 - -29,9° (c = 1,01)].
ei) S 31794/F-l 2-(3'-Pyridylmethylamino)äthyläther
[freie Base Smp. 197-200° (Zers.), [alD - 31,3° (c = 1,03)].
Die folgende Verbindung kann analog dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren oder aber unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid nach Verfahren c) hergestellt werden.
fa) S 31794/F-l 2-(2'-Trans-butenyl)aminoäthyläther [freie Base Smp. 208° (Zers.), M^0 = -27,8' (c = 1,15)].
8098U/0631
- 44 - 10O-4674
2742Λ35
Beispiel 5: Tetrahydroechlnocandln B 2-guanldlnoäthyläther [Verfahren e)1
5,85 g Tetrahydroechinocandin B 2-aminoäthyläther-Acetat in 60 ml Pyridin werden mit 1,46 g Pyrazolyl-1-carboxamidin-hydrochlorid während 2 Stunden bei erwärmt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an 15 g Kieselgel imprägniert und auf eine mit Chloroform/Methanol/Hasser (80:17,5:2) + 0,5 % Eisessig bereitete Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution in Chloroform/Methanol/Wasser (80:17,5:2) + 0,5 % Eisessig liefert die Titelverbindung in Form des Acetats.
Das Acetat wird in das Hydrochlorid überführt, welches als amorphes Pulver anfällt. Smp. 201-205°, Γα]*0 —44,1° (c - 1,884).
In analoger Heise werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
(a) Tetrahydroechinocandin B 3-guanldinopropyläther
[HCl-SaIz, Smp. 197-199°, ta]*0 * -44,6' (c - 1,04)].
(b) Tetrahydroechinocandin B 2-(3-methylguanidino) äthyläther-acetat-hexahydrat, [Erweichungspunkt 189-191°, [o]p° « -34,5° (c - 0,959)].
8098U/0631
- 45 - lOU-4b74
27A2435
(C) Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-guanidinoäthyläther [HCl-SaIz, Smp. 193-195°, [alD° - -42,0° (c - 0,779)].
(d) Tetrahydro-SL 7810/F-II 3-guanidinopropyläther [HCl-SaIz, Smp. 189-191°, [a]^° = -41,7°
(c = 0,875)].
Die obigen Verbindungen können auch analog zu den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 6: Tetrahydroechlnocandin B 2-trimethyl
ammonloäthyläther-jodld [Verfahren f)]
Eine Lösung von 2,84 g Tetrahydroechinocandin B 2-dimethylaminoäthylather ( freie Base) in 10 ml Aetha- nol wird während 3 Stunden unter Rühren portionenweise mit insgesamt 0,39 ml Methyljodid in 2,5 ml Aethanol versetzt und dann noch 30 Minuten im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum eingedampft, das Rohprodukt in 10 ml Methanol aufgenommen und die Lösung zu 500 ml Aether zugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver anfällt. Smp. 204-209°, ta]£° = -42,8° (c = 1,088).
Die obige Verbindung kann auch analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
80981 4/0631
Analog dem obigen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
a) Tetrahydro-SL 7810/F-II 2-trimethylammonioäthyläther-jodid, Smp. 210-214°, [a]j?° » -40,4'
ι ο
(c - 0,762).
b) Tetrahydroechinocandin B 3-N-Propyl-dimethylammoniopropyläther-jodid, Smp. 189-192° (Erweichungspunkt), [a]Q0 * -40,98° (c - 0,983) [von Tetrahydroechinocandin B N-Methyl-N-propylaminopropylather] (Monoacetat Snip. 195-197°) erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 3 aus Tetrahydroechinocandin B N-propylaminopropyläther (Monoacetat Smp. 196-198°), welches seinerseits nach dem Verfahren der Beispiele 1 oder 2 hergestellt wird.
Die obigen Verbindungen können auch analog den in
dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
3700/BA/ER
809814/0631

Claims (5)

100-42^42435
Patentansprüche;
lWNeue Verbindungen der Formel I,
R1 - O - A -
<Vn
worin η entweder O bedeutet, und
(i) A eine gerade Alkylenkette mit 2 bis Kohlenstoffatomen,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l oder Aculeacin A,
Π η 9 π WW P P 3
100-4674
R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl odor Alkynyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung sich nicht in α, 0-Stellung befinden kann,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, bedeutet, wobei der
Phenylring der beiden zuletzt genannten Radi
kale mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein kann, durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Alkoxy-
äthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Furylmethyl, Tetrahydrofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyridylmethyl, 4-Piperidinyl oder 1HC1-4)-Alkyl-4-piperidinyl und
R3 Hasserstoff, Alkyl mit'l bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2-Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R. und R3 zusammen eine -CH -CH -B-CH_-CH2-Bindung bilden, wobei B für eine direkte
Bindung, Methylen oder Sauerstoff steht, oder
809814/0631
100-4674
27A2A35
(ii) Λ verzweigtes Alkyleri mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II,
S 31794/F-l, Aculeacin A oder Tetrahydroechlnocancin B bedeutet, und
R2 und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellen, oder
(iii) A geradkettiges Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R| in» Falle R1OH Tetrahydroechinocandin B,
R2 Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung sich nicht in α,ρ-Stellung befindet, und
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxy8thyl, 3-Hydroxypropyl oder
2-Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(iv) A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II,
Aculeacin A oder Tetrahydroechinocandin B bedeutet,
R2 ein Radikal der Formel II,
-er
8098U/0631
-χ-
worin entweder R,- und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R. und Rg zusammen fUr Aethylen oder Trimethylen stehen, und
R3 Wasserstoff darstellt, oder η 1, und
A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R1 im Falle R1OH Tetrahydro-SL 7810/F-II,
Aculeacin A oder Tetrahydroechlnocandin B
R2 geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, 2-Propynyl, Benzyl, Benzyl, welches monosubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bli 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder
Brom und
R3 gertdkettlge· Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ode*
R2 und R3 zusammen Tetramethylen oder Pentamethylen bilden,
R. Methyl oder Aethyl darstellt, und X ein Anion 1st,
mit der Massgabe, dass, wenn A verzweigtes Alkylen bedeutet und η gleich 1 ist, R2 und R un.ihlu'inglg voneinander Methyl oder Actliyl
darstellen, und ihre Säureadditionesalze..
§09814/0631
100-467
674
2742Ub
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin nf A, R1, R2, R3, R4, A und X obige Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Peptid aus der Reihe Tetrahydro-SL 7810/F-II, S 31794/F-l, Aculeacin A und Tetrahydroechinocandin B mit einer Verbindung der Formel IV,
HO-A- N* IV
(L )^R 3
(Vn 3 P
worin A, n, R-, R und X obige Bedeutung haben, und
R2 die obige Bedeutung für R. besitzt, im Falle dass η für O steht, und im Falle dass η für 1 steht, eine geradeAlkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
8098U/0G31
kondensiert, wobei eine Verbindung der Formel Ia,
Ia <χΘ>η
erhalten wird, worin A, n, R., R , R3, R und X
obige Bedeutung besitzen, oder indem man
b) unter milden Bedingungen eine Verbindung der Formel V,
R11 Rp-O-A-N ^ 2 V
worin A obige Bedeutung besitzt,
R_ die obige Bedeutung für R2 besitzt, wobei R- verschieden ist von Thienylmethyl, mono- oder di-Halophenyl, oder mono- oder di-Halophenylalkyl,
Rg irgendeine der Bedeutungen von R. darstellt oder für SL 7810/F-II oder Echinocandin B steht, und
ÖO98U/O631
1OO-4674
R eine Gruppe ist, die unter den Bedingungen der milden Hydrogenolyse abgespalten werden kann,
hydriert, wobei eine Verbindung der Formel Ib,
R.-O-A-N-R*11 Ib
worin λ und R. obige Bedeutung besitzen, und
die obige Bedeutung für R*1 beeitzt, mit der Massgabe, dass es verschieden ist von Alkenyl oder Alkynyl,
erhalten wird, oder indem man
c) eine Gruppe R- oder R- oder zwei Gruppen R- in eine Verbindung der Formel Vl,
Rn-O-A-N-R. VI
8 H 2
worin A, R. und Rg obige Bedeutung besitzen, durch reduktive Alkylierung einfuhrt, wobei eine Verbindung der Formel Ic,
R1-O-A-N - R* Ic
809614/0631
1OO-4674
worin A und R. obige Bedeutung besitzen, und
IV entweder R- die obige Bedeutung von R. besitzt
mit der Massgabe, dass es verschieden ist vom Wasserstoff, Methyl oder Aethyl und ein a-Kohlenstoffatom besitzt, mit
mindestens einer Wasserstoffbindung, und
R3 Wasserstoff bedeuten, oder
IV R- die obige Bedeutung von R- besitzt,
und
R* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei ein α-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung aufweist,
erhalten wird, oder indem man d) eine Verbindung der Formel VII,
e -0-A-N^ * VII
worin A obige Bedeutung besitzt, und
V II R0 und R- einzeln genommen die obige Bedeu-
III tung von R, und R. besitzen, mit der
i Jy
weiteren Massgabe, dass Π verschieden ist von Furylmethyl, Benzyl oder substituiertes
V II
Benzyl, oder R- und R- die obige Bedeutung von R2 und R zusammen besitzen,
B098U/0631
100-4674
und R- Echinocandin B oder Tetrahydroechinocandin B bedeutet,
bei einem pH von 4 oder niedriger hydriert, wobei eine Verbindung der Formel Id,
R* -O-A-N - rY, Id
1 ν 2
V II
worin A, R_ und R. obige Bedeutung haben, und
rJ für Tetrahydro-SL 7810/F-II steht, erhalten wird, oder indem man
e) eine Verbindung der Formel VIII,
-o-ai-nh2 viii
worin R*1 für Tetrahydro-SL 7810/F-II, Aculeacin Λ oder Tetrahydroechinocandin B steht, und
A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IX»
Y-C(=NR_)-NH-R,
3 O
809814/0631
- LK'- 100-4674
/IO
worin Rr und R obige Bedeutung besitzen, und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet,
reagieren lässt, wobei eine Verbindung der Formel ie,
Ie
worin A und R. obige Bedeutung besitzen, und
VI R. ein Radikal der Formel II, wie oben
näher definiert, darstellt, erhalten wird, oder indem man
f) eine Verbindung der Formel X,
-N - RV" \X"
worin A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R. obige Bedeutung besitzt, und
R- und R unabhängig voneinander eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Mass-
VIl gäbe, dass wenn A verzweigt ist, R- und
III
R. unabhängig voneinander Methyl oder
Aethyl bedeuten,
809814/0831
100-4674
mit einer Verbindung der Formel XI,
R10Z Xl
worin R. eine gerade Alkylkette mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Allyl, 2-Propynyl, Benzyl, oder durch Alkyl mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor oder
Brom, monosubstituiertee Benzyl bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn wenigstens
einer der Substituenten R7 und R.
II n-Propyl oder η-Butyl bedeutet, oder A verzweigt let, R.Q für Methyl oder Aethyl
steht, und
Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, quaternisiert, wobei eine Verbindung der Formel If
R« 0-a"-H - RVI1 If
1 I "v 2
worin A11, R*1, R^11, R^11, R4 und X obige Bedeutung besitzen,
erhalten werden und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I, Ia bis If in ihre Säureadditionssalze überführt.
809814/0631
100-4674
Il
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
4. Tetrahydroechlnocandln B N-methyl-N-propylaminopropylather.
5. Tetrahydroechinocandln B N-propylaminopropylather.
909814/0631
DE19772742435 1976-09-28 1977-09-21 Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung Pending DE2742435A1 (de)

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