JPH08509722A

JPH08509722A - シクロヘキサペプチジルアミン化合物

Info

Publication number: JPH08509722A
Application number: JP6524314A
Authority: JP
Inventors: バルコベツク，ジエイムズ・エム; ボウフオード，フランシス・アイリーン; ドロピンスキー，ジエイムズ・エフ; ザンビアス，ロバート・エイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-04-30
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1996-10-15
Also published as: AU677656B2; CA2159835A1; AU6632794A; EP0707488A4; EP0707488A1; WO1994025048A1; US6268338B1

Abstract

(57)【要約】シクロヘキサペプチジル核を有し、かつ抗生活性と治療用組成物中への直接使用に適した物理特性とを共に有すると認められる幾つかのアミン化合物を開示する。前記アミン化合物を製造する新規な方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称シクロヘキサペプチジルアミン化合物本発明は、幾つかのシクロヘキサペプチジルアミン化合物とそれらの製造方法とに係わる。式によって表わされ得る本発明のシクロヘキサペプチジルアミン化合物即ち化合物Ｘ（配列番号１〜７、２９）またはその酸付加塩は、１個のアミン基を環上に直接有し、かつ第二のアミン基をエーテル基上の置換基として有する。上記及び後出式中、Ｒ₁はＨまたはＯＨであり、Ｒ₂はＨまたはＯＨであり、Ｒ₃はＱＣ_nＨ_2nＮＲ^VＲ^VI、ＱＣ_nＨ_2nＮＲ^VＲ^VIＲ^VII+Ｙ^-またはＱ（ＣＨ₂）_1〜 ₃ ＣＲ^VIIIＲ^IXＮＨＲ^Xであり、Ｒ₄はＨまたはＯＨであり、Ｒ₅はＨ、ＯＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ₆はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ^Iはであり、前記式中Ｒ^aはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたは（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^Cであり、その際Ｒ^b及びＲ^Cは互いに独立にＨもしくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであるか、またはＲ^b及びＲ^Cは一緒になってを構成し、前記式中Ｒ^dはＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^IIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^IIIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^IVはＲ^IIとＲ^IIIとが一緒になったもので、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅ −を構成し、Ｒ^VはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^VIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、またはＲ^VとＲ^VIとは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を構成し、Ｒ^VIIはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^VIIIはＨ、（ＣＨ₂）_mＨ、（ＣＨ₂）_mＯＨ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂またはＣＯＸであり、その際ＸはＮＨ₂、ＯＨまたはＯ（ＣＨ₂）_mＨであり、Ｒ^IXはＨもしくは（ＣＨ₂）_mＨであるか、またはＲ^VIIIと一緒になって＝Ｏ（カルボニル）を構成し、Ｒ^XはＨ（Ｒ^VIII及びＲ^IXがＨである場合を除く）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ₂）_0〜3Ｈ、ＣＯ（ＣＨ₂）_0〜3Ｈ、ＣＯ（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、（ＣＨ₂ ）_2〜4ＯＨまたは（ＣＨ₂）_2〜4ＮＨ₂であり、ＱはＯまたはＳであり、Ｙは医薬に許容可能な塩のアニオンであり、各ｍは互いに独立に整数１〜３であり、ｎは整数２〜４であり、ｐは整数１または２であり、ｑは整数２〜４である。以後、“アミン化合物”または“化合物Ｘ”という語を用いる場合は式（Ｘ）のアミンまたはその１種以上の酸付加塩を包含するものとする。化合物ＸにおいてＲ₃はアミノアルキルエーテルまたは第四級アンモニウムアルキルエーテルであり得ることに留意するべきである。即ち、アミン化合物は２個のアミノ基を有する非荷電化合物であり得、またはモノアンモニウム化合物であり得る。“アミン化合物”が先に規定したようなアミン（化合物Ｘ）であり、かつＲ₃がＱＣ_nＨ_2n ＮＲ^VＲ^VIまたはＱ（ＣＨ₂）_1〜3ＣＲ^VIIIＲ^IXＮＨＲ^Xである場合、最終化合物は非荷電であり、“化合物Ｘ−ａ”と総称され得る。化合物Ｘ−ａ（配列番号１〜７、２９）は次の式によって表わされ得る。 “アミン化合物”においてＲ₃がＱＣ_nＨ_2nＮＲ^VＲ^VIＲ^VII+Ｙ^-である場合は分子の荷電部分がアミノエーテル部分に位置し、この化合物は“化合物Ｘ−ｂ”（配列番号１〜７、２９）と呼称され得る。化合物Ｘ−ｂは次の式によって表わされ得る。 “アルキル”、“アルケニル”または“アルコキシ”という語を用いる場合は分枝鎖基も直鎖基も包含するものとする。また、シクロアルキル置換基を有するアルキル鎖も包含するものとする。 “エーテル”という語を用いる場合は、文脈から明白であるようにチオエーテルを包含するものとする。酸付加塩として、及び第四級塩のアニオンをもたらす塩として適当である医薬に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸等、及びＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６，ｐ．２，１９７７に列挙された医薬に許容可能な塩に関連する他の酸などの酸に由来する塩である。化合物Ｘの代表的な核、及びそれらの核を有する化合物の配列番号が次表から知見され得る。ペプチド核は置換基Ｒ^I、Ｒ^II、Ｒ^IIIまたはＲ^IVと関係なく定められ、かつ配列番号は核の異なる化合物毎に付与してあるので、アミンとアンモニウム塩とは同じ配列番号を有する。また、核アミノ酸は特定のアミノアルキルエーテルと関係なく、即ちＲ^V、Ｒ^VIまたはＲ^VIIには依存しないので、Ｒ₃は配列同定上同じであると看做し、表中に示さない。更に、アミノ酸は親油性側鎖が変化しても変化しないので、側鎖が異なるのみで別の配列番号を付与することはしていない。本明細書中に用いる“親油性側鎖”という語はＲ^Iを意味する。化合物が遊離アミンである場合、該化合物は低級アルコール、並びにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンなどの極性非プロトン性溶媒に溶解し得る。この化合物はエーテル及びアセトニトリルなどの溶媒には溶解しない。第四アンモニウム塩またはプロトン化アミンである場合は、化合物は水及び極性溶媒に溶解する。本発明の化合物は抗生物質として、特に抗真菌薬または抗原虫薬として有用である。抗真菌薬としては、本発明の化合物は糸状菌と酵母との両方の制御に有用である。抗真菌薬としての本発明化合物は特に哺乳動物の、特にＣ．aｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ及びＣ．ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなどのＣａｎｄｉｄａ属種、並びにＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属種によって引き起こされる真菌感染（ｍｙｃｏｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）の治療への使用に適合し得る。この化合物はまた後述のように、免疫低下（ｉｍｍｕｎｅｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）患者が特に罹患しやすいＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎の治療及び／または予防にも有用である。先に指摘した溶解特性は、治療用途への使用、特に注射用組成物中への使用に有利である。本発明の化合物は天然産物の誘導体から、下記の流れ図から知見される一連の反応を介して得ることができる。まず、通常は天然産物の側鎖誘導体であり、後述のようにして取得可能である式（Ｅ）の出発物質を脱水して（ステップＡ）式（Ｆ）のニトリルを生成させ、次にこのニトリルを還元して（ステップＢ）アミンＧ（Ｒ^II、Ｒ^IIIはＨ）とする。置換アミンが所望である場合はアミンＧを適当なアルデヒド、及びシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤での還元的アルキル化によってアルキル化し、それによって化合物Ｇ（Ｒ^II及びＲ^IIIはアルキルまたはベンジル）を得る。天然産物から得られるものとは異なる核構造を有する化合物Ｇは、ＯＨ部分の還元によって取得可能である。化合物Ｇは、同日付で出願されたＢａｌｋｏｖｅｃ、Ｈａｍｍｏｎｄ及びＺａｍｂｉａｓ名義の同時係属出願において特許請求されている新規な化合物の代表例である（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４１６９）。シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン（化合物Ｇ）及び２０〜２００当量の、塩酸塩や臭化水素酸塩といった酸付加塩の形態の適当なアミノアルコールまたはアミノチオールを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当溶媒に溶解させた溶液に１〜１０当量の樟脳スルホン酸または塩酸などの強有機または無機酸を添加することによって化合物Ｇをアミノアルキルエーテルに変換することができ、その際混合物を室温で１〜７日間攪拌する。反応をＨＰＬＣによって監視し、完了を確認したら反応混合物を５〜５０体積部の水で稀釈し、全混合物を逆相クロマトグラフィーカラムに適用する。適当なカラムの代表例に“ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ”Ｃ−１８（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）が有る。次に、カラムにおいて［０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸を含有する］水中の５％アセトニトリルなどの弱溶離溶媒での溶離を行なって過剰なアミノアルコールまたはアミノチオールを除去し、その後１０〜５０％アセトニトリルなどのより強力な溶離溶媒を用いて生成物を溶離する。ステップＣに従い、所望のアミン化合物を含有する画分を合わせ、かつ濃縮して酸付加塩の化合物Ｘ−ａを単離する。類似の方法で化合物Ｇを化合物Ｘ−ｂに変換することも可能であり、その場合はシクロヘキサペプチジルプロパノールアミン及び２０〜２００当量の適当なアルキルアンモニウムアルコールまたはチオールをＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの適当な溶媒に溶解させた溶液を攪拌し、これに１〜１０当量の強有機または無機酸を添加して、混合物を反応がＨＰＬＣで完了を確認され得るまで室温で１〜７日間攪拌する。次に、反応混合物を５〜５０体積部の水で稀釈し、全混合物を逆相クロマトグラフィーカラムに適用する。その後、カラムにおいて５％アセトニトリルなどの弱溶離溶媒での溶離を行なって過剰なアミノアルコールまたはチオールを除去し、次いで１０〜５０％アセトニトリルを用いて生成物Ｘ−ｂを溶離し得る。上記流れ図から知見され得るように、核中のアミノ酸はヒドロキシグルタミンにおける以外は同じままである。アミノアルキルエーテルはアミノ酸の性質を変化させない誘導体である。アミノアルキルエーテルまたはチオエーテルを構成する（元のヒドロキシグルタミンの位置の）アミンまたはアンモニウム化合物の配列番号は同じであり、なぜならアミノ酸のアミン及びヒドロキシ基が変化していないからである。出発物質及びニトリル中間体の配列番号を下記に示す。脱水ステップの出発物質の配列番号は次のとおりである。ニトリルの配列番号は次のとおりである。プロパノールアミンの配列番号は次のとおりである。化合物Ｘ（配列番号１〜７、２９）を製造する第一のステップでは、化合物Ｅのカルボキサミド基を脱水して化合物Ｆのニトリルとする。反応は好ましくは、モレキュラーシーブを存在させてかまたは存在させずに溶媒中で塩化シアヌルを用いて窒素下に生起させる。塩化シアヌルの替わりに用い得る適当な試薬は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸及び五酸化リンなどの無水物；塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びクロロスルホニルイソシアネートなどの酸塩化物；五塩化リン、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスホニウムジトリフレート及びトリフェニルホスホニウムジクロリドなどのホスホニウム試薬；ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド；塩化アルミニウム、四塩化チタン、エチル（カルボキンスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩といった他の脱水剤である。適当な溶媒にはジメチルホルムアミド、またはピリジン、コリジン等のような弱塩基性溶媒が含まれる。モレキュラーシーブは寸法範囲３Ａ〜５Ａであり得る。化合物Ｅ（配列番号８〜１４）及び試薬の相対量は様々であるが、通常脱水剤を過剰に用いる。約１．５〜１５当量の脱水剤を用いる。モレキュラーシーブを用いる場合はその量を、重量に基づき少なくとも１０倍とする。反応の実現に当たってはまず、厳密に脱水した溶媒中にモレキュラーシーブを懸濁させて懸濁液を製造し、窒素雰囲気下に攪拌しながら塩化シアヌルまたは他の脱水剤を添加して徹底的に混合する。得られた混合物に、窒素雰囲気下に攪拌しながら出発物質の化合物Ｅを添加し、攪拌を約１２〜２４時間、即ち反応混合物のＨＰＬＣ分析が反応の実質的完了とそれに伴うニトリルの生成とを示すまで継続する。ＨＰＬＣ分析が反応の実質的完了を示したら、モレキュラーシーブを好ましくは半融ガラス漏斗での濾過によって除去し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製する。精製において用いる移動相は、様々な比率の水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成物である。これらの組成物に記号Ａ及びＢを付す。組成物Ａは、９５／５の０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸を含有する水／アセトニトリルである。化合物Ｂは、９５／５のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡまたは酢酸を含有する水である。ＨＰＬＣ分析に用いる正確な移動相及び分取ＨＰＬＣで用いる移動相は、互いに相違し得るのみでなく化合物毎にも相違し得るが、当業者には容易に決定可能である。モレキュラーシーブ不在下で反応を生起させる際には、化合物Ｅを非プロトン性溶媒に溶解させた溶液に固体塩化シアヌルを一時に添加して短時間高速攪拌し、次に酢酸ナトリウム水溶液を反応混合物に直接添加することによって反応を停止させる。その後、揮発物質を真空下に除去して固体残留物を得るが、この残留物は先に述べたようにして精製することができる。ニトリルを還元してアミンとする操作は、化学還元または接触還元を用いて行ない得る。アルコール溶媒中の塩化第一コバルトを伴ったホウ水素化ナトリウムが特に有用であることが判明した。このような組み合わせ試薬を用いる場合、ホウ水素化ナトリウムの用量はニトリル１モル当たり約５〜５０モル当量、塩化第一コバルトの用量はニトリル１モル当たり２〜１０モル当量とする。シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム等といった他の水素化物還元剤を用いることも可能である。これらの還元剤はしばしば、ホウ水素化ナトリウムと塩化第一コバルトとから成る本発明の組み合わせでのように、塩化第一コバルトまたは塩化アルミニウムなどのルイス酸と組み合わせて用いる。パラジウム−炭、酸化白金、またはロジウム−アルミナを含めた様々な触媒上での接触水素化も行ない得る。試薬にもよるが、典型的な溶媒には、アルコール、特にメタノール及びエタノール、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフランまたは他のエーテルが含まれるニトリルのアミンへの還元を好ましい化学的操作を用いて行なう場合、反応は、窒素雰囲気下にアルコール性溶液中のニトリルに化学還元剤を添加し、２１０ｎｍでの紫外線吸収による検出を用いるＨＰＬＣ分析が反応の実質的完了を示すまで攪拌することにより生起させ得る。ホウ水素化ナトリウムを塩化第一コバルトと組み合わせて用いる場合は、周囲温度において先に述べたようにニトリルをメタノールまたは他の溶媒に溶解させて製造した溶液に攪拌下に塩化第一コバルトを添加してからホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加し、この添加にはガス発生が伴う。攪拌を１２〜２４時間継続する。この時点で混合物の反応を酢酸または塩酸で停止させ得る。次に、混合物を高度に水性の移動相、即ち７０：３０から５０：５０のＡ：Ｂで稀釈し、得られる稀釈物は酢酸または塩酸で酸性化し、濾過し、かつクロマトグラフィーによって精製し得る。溶出画分を凍結乾燥し、それに。よってアミンを酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸付加塩として得る。第二級または第三級アミンを製造する任意の適当な公知操作を用いることにより、Ｎ−アルキル化またはベンジル化した化合物を製造することができる。Ｎ− ベンジル化合物は、まずベンズアルデヒドでシッフ塩基を製造し、その後ニトリルの還元に関して先に挙げたような通常の還元剤で還元すれば最良のものが得られるが、より穏やかな還元剤の使用も可能である。窒素上に所望のアルキル基がメチルである場合、ホルミル化によって炭素を導入し、その後ヒドロキシメチル基をシアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤で還元し得る。窒素上に所望のアルキル基がより高級なアルキルである場合に好ましい操作では、Ｎ−ベンジル誘導体をアルデヒド、及びシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元的にアルキル化し、生成物を逆相クロマトグラフィーで精製してベンジルと高級アルキル置換第三級アミンとを得る。ベンジル基は、パラジウム−炭または他の適当な触媒を用いる水素化によって除去し得る。アルキル基が同じである場合は同じ概括的操作を用いることが好ましい。アルキルハライドまたはアルキルスルフェートを用いることも可能であるが、これらは第四級塩のために最良の物質である。窒素上の置換基を総て同じにする場合は出発アミンを第一級アミンとし得る。混合アミンの場合は最初に特定基を導入することが好ましく、なぜならアルキル化剤を用いてのアルキル化は比較的制御しにくいからである。アミノアルキルエーテルまたはアンモニウムアルキルエーテルを製造するには、シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン化合物（化合物Ｇ）と、適当なアンモニウムアルカノールもしくはアミノアルカノール塩酸塩またはアンモニウムアルキルチオールもしくはアミノアルキルチオール塩酸塩とを含有する溶液に樟脳スルホン酸を添加するか、またはＮ−カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）で保護したアミノアルカノールもしくはアミノアルキルチオールと樟脳スルホン酸または塩酸とを混合し、得られた混合物を室温で１〜７日間攪拌する。反応の進行を、溶離剤としてアセトニトリル／水を用いるＨＰＬＣによって適宜監視する。反応が実質的に完了したら反応混合物を水で稀釈し、得られた溶液を逆相フラッシュシリカゲルカラムに適用し、アセトニトリルと水との適当な混合物での溶離を行なって所望のアミン化合物か、またはＣＢＺ保護アミン化合物を得る。後者の場合、保護基のＣＢＺを水素化分解によって除去する。アンモニウムアルカノールもしくはアミノアルカノールまたはアンモニウムアルキルチオールもしくはアミノアルキルチオールは、好ましくは１００モル当量ほどの大過剰量で用いる。樟脳スルホン酸または塩酸の量は、シクロヘキサペプチジルプロパノールアミン１モル当たり約２モルとする。反応媒質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジオキサン、またはこれらの組み合わせなどの適当な非プロトン性溶媒とする。反応の進行の監視には、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸を含有する１０〜５０％水性アセトニトリルを用いる分析カラム“ＺＯＲＢＡＸ” （ＤｕＰｏｎｔ）が適する。分取精製には、溶媒の除去に５〜１５％水性アセトニトリル、生成物の溶離に（０．１％のＴＦＡまたは酢酸を含有する）１０〜５０％アセトニトリルを用いる粒径４０〜６３μｍの“ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ”Ｃ−１８などの逆相カラムが有用である。本発明の化合物は多くの真菌、特にＣａｎｄｉｄａ属種、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属種及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属種に対して活性である。抗真菌特性は、１％デキストロース含有酵母窒素塩基培地（ＹＮＢＤ；Ｄｉｆｃｏ）において行なうミクロブイヨン（ｍｉｃｒｏｂｒｏｔｈ）稀釈アッセイでの、幾つかのＣａｎｄｉｄａ属及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属生物に対する最低殺菌濃度（ＭＦＣ）の測定によって例証し得る。或る代表的アッセイでは、化合物Ｘａを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初期濃度５ｍｇ／ｌで溶解させる。溶解したら薬物ストックを、最終ＤＭＳＯ濃度が約１０％となるように水で稀釈することにより濃度５１２ｍｇ／ｌとする。次に、溶液を（各ウェルが０．０７５ｍｌのＹＮＢＤを収容する）９６ウェルプレートの第１列に多岐（ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ）ピペッターを介して分配し、その結果薬物濃度は２５６ｍｇ／ｌとなる。第１列の化合物を行に沿って２倍ずつに稀釈してゆくと、最終的な薬物濃度は２５６ｍｇ／ｌから０．１２ｍｇ／ｌまでとなる。試験するべき生物の４時間ブイヨン培養物を、６００ｎｍにおいて分光光度計を用いて０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ基準に等しくなるように調節する。この懸濁液をＹＮＢＤで１：１００に稀釈して、細胞濃度を１〜５×１０⁴コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとする。マイクロタイタープレートの各ウェルに懸濁液のアリコート（０．０７５ｍｌ）を接種し、その結果最終的な細胞接種量（ｉｎｏｃｕｌｕｍ）は５〜２５×１０³ＣＦＵ／ｍｌ、最終的な薬物濃度は１２８ｍｇ／ｌから０．０６ｍｇ／ｌまでとなる。いずれのアッセイも、１行の薬物を加えない対照ウェルと、１行の細胞を接種しない対照ウェルとを含む。接種の２４時間後、マイクロタイタープレートを振盪機で穏やかに振盪し、それによって細胞を再懸濁させる。ＭＩＣ−２０００接種装置を用いて９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルから１．５μｌ試料を、サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）を収容した単槽接種プレートに移す。接種済みのＳＤＡプレートを３５℃で２４時間インキュベートする。本発明の化合物の真菌に対するｉｎｖｉｖｏ有効性は化合物Ｘ−ａによって実証し得る。ＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓＭＹ１０５５の一晩ＳＤＡ培養物から得た増殖物を滅菌食塩液中に懸濁させ、得られた細胞懸濁液の細胞濃度を血球計計数によって測定し、かつ３．７５×１０⁵細胞／ｍｌに調節する。その後、最終接種量が７．５×１０⁴細胞／マウスとなるように、０．２ｍｌの上記懸濁液をマウスの尾静脈にＩ．Ｖ．投与する。次に、上述のようにして予めＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓに感染させた体重１８〜２０ｇの雌のＤＢＡ／２マウスに様々な濃度の化合物Ｘ−ａの水溶液を連続４日間毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）腹腔内（Ｉ．Ｐ．）投与することによってアッセイを行なう。対照としてのＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ攻撃マウスには蒸留水をＩ．Ｐ．投与する。７日後、マウスを二酸化炭素ガスによって殺し、腎臓対を無菌状態で取り出し、５ｍｌの滅菌食塩液を収容した滅菌ポリエチレン袋に入れる。腎臓を袋内でホモジナイズし、滅菌食塩液で段階的に稀釈し、アリコートをＳＤＡプレートの表面に展延する。プレートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母コロニーを計数して腎臓１ｇ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定する。本発明の化合物は、免疫低下患者のＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ感染を抑制または緩和するのにも有用であり得る。本発明の化合物が有する治療または抗感染効力は免疫抑制ラットでの試験において実証し得る。或る代表的試験では化合物Ｘ−ａの有効性を決定する。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約２５０ｇ）を飲用水中のデキサメタゾン（２．０ｍｇ／ｌ）で免疫抑制し、このラットに低タンパク質の食事を７週間与え続けてＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ属肺炎潜伏感染からの発症を誘発する。薬物治療前に２匹のラットを殺してＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎（ＰＣＰ）の存在を確認する。５匹のラット（体重約１５０ｇ）に、０．２５ｍｌの賦形剤（蒸留水）中の化合物Ｘ−ａを毎日２回ずつ４日間皮下（ｓｃ）注射する。賦形剤対照も行なう。治療期間中、総ての動物に飲用水中のデキサメタゾンと低タンパク質の食事とを与え続ける。治療完了時点で総ての動物を殺し、肺を取り出して処理し、疾患の程度を染色スライドの顕微鏡分析によって決定する。本発明の化合物を医薬に許容可能なキャリヤと、通常の医薬配合技術に従い配合して新規な医薬組成物を調製すれば、優れた特性を最も有効に利用できる。上記新規な組成物は活性化合物を、少なくとも治療に有効な抗真菌または抗Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ属（ａｎｔｉｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）量で含有する。この組成物は通常、化合物Ｘ、または成分のうちの１種を少なくとも１重量％含有する。使用前に稀釈するのに適した濃縮組成物は９０重量％以上を含有し得る。組成物には、経口投与、局所投与、（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含めた）非経口投与、鼻腔内投与及び坐剤としての投与、または通気に適した組成物が含まれる。組成物は、化合物Ｘを所望の媒質に適した成分と十分混合することによって事前包装可能である。経口投与用に調製した組成物は液体組成物または固体組成物であり得る。液体製剤の場合は治療薬を水、グリコール、油、アルコール等のような液体キャリヤと配合し得、カプセル剤及び錠剤などの固体製剤の場合には、通常結合剤、崩壊剤等と共にステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を伴う澱粉、砂糖、カオリン、エチルセルロース、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、ラクトースといった固体キャリヤと配合し得る。投与が容易なことから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。投与が容易となり、かつ投与量が均一となるように組成物を（後段に定義する）単位投与形態に調製すれば特に有利である。単位投与形態の組成物は本発明の一特徴を成す。組成物を注射用に調製することも可能であり、注射用組成物は油性賦形剤、または０．８５％の塩化ナトリウムもしくは５％のデキストロースを含有する水などの水性賦形剤を媒質とする懸濁液、溶液または乳濁液などの形態とし得、かつ懸濁化剤、安定剤及び／または分散剤などの製剤用薬剤を含有させ得る。緩衝剤、及び食塩液またはグルコースなどの添加物を添加することによって溶液を等張性とすることができる。静脈内点滴投与のために化合物をアルコール／プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解させることも可能である。これらの組成物はまた、好ましくは防腐剤を添加してアンプルまたは多回投与容器に収容した単位投与形態で提供し得る。あるいは他の場合には、活性成分を、投与前に適当な賦形剤で液体に戻すべく粉末状とし得る。本明細書及び請求の範囲の項目中に用いた“単位投与形態”という語は、医薬用キャリヤとの関連で所望の治療効果を上げるべく算出した所定量の活性成分を各々含有する、物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形態の例には、錠剤、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤を用いる製剤、計量してアンプルまたは多投与容器に収容された単位等が有る。本発明の単位投与形態は通常、本発明の化合物の一つを１００〜２００ｍｇ含有する。化合物が抗真菌用である場合は任意の投与方法を用い得る。化合物をＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ属感染の制御に用いるべきである場合は、任意の方法を用い得るが、肺及び気管支を直接治療することが望ましいかもしれない。そのような投与では吸入法を用いる。吸入による投与のためには、本発明の化合物をエアゾル剤型噴霧剤の形態で加圧包装容器または噴霧器から放出すると都合が好い。吸入のために好ましい放出系は計測投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾル剤であり、このエアゾル剤は、化合物Ｘをフルオロカーボンや炭化水素といった適当な噴射剤に加えた懸濁液または溶液として調製し得る。本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、局所投与用組成物、通気散剤、坐剤等として用い得るが、本発明の化合物が有する水及び水性媒質への溶解性は該化合物を注射製剤中への使用に、またエアゾル剤型噴霧剤に適した液体組成物中への使用にも適合可能とする。以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、制限するためのものと解してはならない。実施例ＩＡ：中間体のニトリル化合物の製造リポペプチド（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝ＯＨ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝ＣＨ₃、Ｒ^I＝４″ （ｎ−ペンチルオキシ−［１，１′：４′，４″−テルフェニル］−４−イル）（１．０ｅｑ）の溶液を分子篩で脱水したＤＭＦ中で製造し、約３モル当量の塩化シアヌルを一度に添加する。５〜６分後、１０モル当量の酢酸ナトリウム水で反応を停止する。反応混合物を５０％のアセトニトリル水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”ＤｕＰｏｎｔ、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製し、適切な画分を凍結乾燥して所望の生成物を固体として得る（ＭＷ＝１１５１．２５）。Ｂ：アミン化合物の製造メタノール中の上記のニトリル化合物（１．０ｅｑ）の溶液に塩化コバルト（ II）（４．０ｅｑ）を添加する。次にＮａＢＨ₄（２０ｅｑ）を慎重に数回にわけて添加する。黒い反応物を数時間撹拌し、十分な２Ｎの塩酸を添加して沈殿物を溶解させる。生じた溶液を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製する。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して所望の水溶性の生成物を得る（ＭＷ＝１２６９．３２）。Ｃ：アミノエチルエーテルの製造上記で製造するプロパノールアミン化合物（１．０ｅｑ）、塩酸エタノールアミン（２００ｅｑ）及び樟脳スルホン酸（１．０ｅｑ）を少量のＤＭＦに溶解し、出発プロパノールアミンが消費されるまで室温で１〜４日間撹拌する。混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製し、適切な画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して固体を得る。その物質を水に溶解し、陰イオン交換カラム（Ｃ１形）を通し、溶出液を凍結乾燥して所望の生成物を塩酸塩として得る（ＭＷ＝１２７１．２７）。実施例II 上記実施例Ｉの工程Ａ、Ｂ及びＣと類似の方法で、但しリポペプチド（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝ＯＨ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝ＣＨ₃、Ｒ^I＝４′−ｎ−オクチルオキシ −［１，１′−ビフェニル］４−イル）から出発して対応するビスアミン化合物を製造してもよい（ＭＷ＝１２３７．２５）。実施例III 上記実施例Ｉの工程Ａ、Ｂ及びＣと類似の方法で、但しリポペプチド（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝ＯＨ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝ＣＨ₃、Ｒ^I＝４′−（２−［４−ウンデシルピペラジン−１−イル］エトキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル）から出発して対応するテトラアミン化合物を製造してもよい（ＭＷ＝１４６４．５）。実施例IV Ａ：中間体ニトリル化合物の製造リポペプチド（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝ＯＨ、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝ＣＨ₃、Ｒ^I＝４′ −（２−［４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル］エトキシ）［１，１′ビフェニル］−４−イル）（１．０ｅｑ）の溶液を分子篩で脱水したＤＭＦ中で製造し、約３モル当量の塩化シアヌルを一度に添加する。５〜６分後、１０モル当量の水性の酢酸ナトリウムで反応を停止する。反応混合物を５０％の水性アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製し、適切な画分を凍結乾燥して所望の生成物を固体として得る（ＭＷ＝１３２６．４０）。Ｂ：アミン化合物の製造メタノール中の上記のニトリル化合物（１．０ｅｑ）の溶液に塩化コバルト（ II）（４．０ｅｑ）を添加する。次にＮａＢＨ₄（２０ｅｑ）を慎重に、数回に分けて添加する。黒い反応物を数時間撹拌し、十分な２Ｎの塩酸を添加して沈殿物を溶解させる。生じた溶液を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製する。適切な画分を合わせて凍結乾燥して所望の生成物を得る（ＭＷ＝１４４４．４６）。Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルエーテルの製造上記で製造されるプロパノールアミン化合物（１．０ｅｑ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エタノールアミン（２５ｅｑ）及び樟脳スルホン酸（１．０ｅｑ）を少量のジオキサン−ＤＭＦ−ＤＭＳＯ（１０：２：１）に溶解し、室温で約２４時間撹拌する。重炭酸ナトリウム水を添加することによって混合物を中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製する。適切な画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して固体を得る（ＭＷ＝１６２１．６６）。Ｄ：還元されたグルタミンのジメチル化上記で製造したアセトニトリル中のジアミン化合物（１ｅｑ）の溶液に３７％のホルムアルデヒド水５０ｅｑを添加する。次にシアノホウ水素化ナトリウム（８ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。反応物を酢酸で中和し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製する。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して所望の生成物を得る（ＭＷ＝１６４９．７２）。Ｅ：カルボベンジルオキシ基の水添分解工程Ｄで製造した化合物を氷酢酸に溶解し、触媒として１０％のＰｄ−Ｃ（２５重量％）を使用して１気圧で数時間水素添加する。反応混合物をろ過して触媒を除去し、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８“ＺＯＲＢＡＸ”、７０／３０のＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡから始める段階勾配）によって精製し、次いで所望の画分を凍結乾燥して固体を得る。この物質を水に溶解し、陰イオン交換カラム（Ｃ１形）を通し、溶出液を凍結乾燥して所望の生成物を塩酸塩として得る（ＭＷ＝１３９６．９１）。実施例Ｖ実施例Ｉ〜IIに記載されたように実施される操作で以下の化合物（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂及びＲ₄はＯＨ、Ｒ₆はＣＨ₃、他の置換基は以下のとおりである）を製造する：実施例VI 先行の実施例に記載されたように実施される操作によって以下の化合物（Ｒ^I はｐ，ｐ′−φ−φ−φ−ＯＣ₅Ｈ₁₁、Ｒ^II及びＲ^IIIはＨ）を製造する：実施例VII 化合物Ｘを各５００ｍｇ含む１０００個の堅いゼラチンカプセルを以下の配合から製造する：ブレンドすることによって前記成分の均一な混合物を製造し、２ピースの固いゼラチンカプセルに装填するのに使用する。実施例VIII 以下の配合を有するエアロゾル組成物を製造してもよい：実施例IX 以下の配合を有する２５０ミリットルの注射し得る溶液を慣用の手順によって製造してもよい：デキストロース１２．５ｇ水２５０ｍｌ化合物Ｘ４００ｍｇ成分をブレンドし、その後滅菌して使用する。出発材料の製造：化合物のための出発材料を天然の産出物から誘導する。以下で詳細に述べるが、適切な有機体の培養によって種々の核を得、異なる側鎖をもつ適切な核を有する天然生成物を単離し、次いで親油性の基を脱アシル化し、脱アシル化したシクロペプチドを回収し、該シクロペプチドを適切な活性エステルＲ^IＣＯＸでアシル化して化合物Ｅを得る。出発材料と側鎖が異なる天然生成物を以下でＥの後にダッシュをつけて同定する。従って出発材料“Ｅ−１”に対応する天然生成物は以下で“Ｅ′−１”と同定する。Ｅ′−１は米国特許第５，０２１，３４１号、１９９１年６月４日に記載された、主要炭素源としてマニトールを補強した栄養培地でＺａｌｅｒｉｏｎａｒｂｏｒｉｃｏｌａＡＴＣＣ２０８６８を培養することによって製造してもよい。Ｅ′−２は米国特許第４，９３１，３５２号、１９９０年６月５日に記載の栄養培地、又は米国特許第４，９６８，６０８号、１９９０年１１月６日に記載のグリセロールを補強した栄養培地でＺａｌｅｒｉｏｎａｒｂｏｒｉｃｏｌａＡＴＣＣ２０８６８を培養することによって製造してもよい。異なるＲを持つＥ′−２の核は米国特許第４，１７３，６２９号に記載の栄養培地でＡｃｒｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｌｉｍｏｎｉｓｐｏｒａを培養することによって製造してもよい。Ｅ′−３及びＥ′−７は、Ｐａｃｈｅらが第１３版ＩＣＣ（１９８３），ＰＳ４．８／３，第１１５部，アブストラクトＮｏ．１０及びＰＣＴＷＯ８２／００５８７号で記載した栄養培地でＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｏｐｓｉｓＡＴＣＣ２０５９４を培養することによって製造してもよい。Ｅ′−４、Ｅ′−５及びＥ′−６は栄養培地でＺａｌｅｒｉｏｎａｒｂｏｒｉｃｏｌａＡＴＣＣ２０８６８を培養することによって製造してもよい。Ｒ₁がＨ、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄がＯＨ、Ｒ₅がＨ又はＣＨ₃、Ｒ₆がＣＨ₃であるとき、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄はＯＨ、Ｒ₅はＨ、Ｒ₆はＣＨ₃（つまりＥ′-¹）である別の出発材料を使用し、Ｒ₁を当業者に既知の方法によって還元することによって出発材料を製造してもよい。好都合には、材料及びトリアセトキシホウ水素化物（ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）にトリフルオロ酢酸を添加し、一緒に混合して生成物を得、その後ＨＰＬＣのような慣用の方法で生成物を精製することによって実施してもよい。天然生成物を、Ｅｘｐｅｒｅｎｔｉａ３４，１６７０（１９７８）又は米国特許第４，２９３，４８２号にも記載されているように、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｄａｃｅａｅ又はＡｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅの科の微生物を培養することによって最初に得た脱アシル化酵素と、実質的な脱アシル化が起こるまで栄養培地で反応させることによって天然生成物の親油基を脱アシル化し、脱アシル化したシクロペプチドを回収Iし、その後適切な活性エステルＲ^IＣＯＸと混合することによって脱アシル化したシクロペプチドをアシル化することによってＲ^Iが天然生成物とは異なる基である出発材料を得、慣用の手順を使用して所望のアシル基を有する化合物Ｅを得てもよい。方法は米国特許第４，２８７，１２０号及び４，２９３，４８９号にも記載されている。側鎖Ｒ^Iのための活性エステルＲ^IＣＯＸは、以下の例で示されるとおり当業者に既知の方法によって製造し得る。どんな活性エステルでもよいが、以下の化合物ではペンタフルオロフェニルエステルをもって例示する。アルコキシテルフェニル側鎖の製造：テルフェニルカルボン酸エステルを以下の特定の例で示された以下の反応順序によって製造してもよい：Ａ：ペンチルオキシフェニル置換テルフェニルカルボン酸の製造パートＡ：４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）ブロモベンゼンジメチルスルホキシド４００ｍｌ中の４−（４−ブロモフェニル）フェノール（化合物（ａ））２５．５ｇの撹拌溶液に、２．５ＮのＮａＯＨを４０．９ｍｌ、次に臭化ｎ−ペンチルを１２．７ｍｌ添加し、生じた混合物を７０℃で１８時間加熱し、混合物中に化合物（ｂ）を得た。混合物を酢酸エチル１０００ｍｌと水５００ｍｌとに分配し、水とブラインで洗浄し乾燥した後で有機層から化合物（ｂ）３０．９ｇを白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。パートＢ：４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニルボロン酸無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の化合物（ｂ）１．０ｇの撹拌懸濁液に−７８℃で窒素下でヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム１．３２ｍｌを添加した。１５分後、ホウ酸トリイソプロピル０．７６０ｍｌを添加し、−７８℃で１５分間、次いで２５℃で４０分間撹拌を継続した。混合物を酸性化し、エーテルと水とに分配し、反応混合物中にボロン酸化合物（ｃ）を得た。水及びブラインで洗浄し、乾燥することで化合物を回収し、４−（４ −ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニルボロン酸７５０ｍｇを以下の¹ＨＮＭＲを有する白い固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。パートＣ：４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，４″−テルフェニル］−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニル１１ｍｌのエタノール及び３０ｍｌのトルエン中のボロン酸１．０ｇ及び４−ヨード安息香酸０．０８７４ｍｌの撹拌混合物に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液５．３ｍｌ、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０４ｍｇを添加し、反応混合物を還流下（１００℃）で１８時間加熱した。その後、混合物を冷却し、酸性化して酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、次いでセライト床を通してろ過し、溶剤の除去及びフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に４′−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，４″−テルフェニル］−４−カルボン酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）。酢酸エチル中の４′−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，４″−テルフェニル］−４−カルボン酸（１０．５ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．５ミリモル）の混合物に０℃でペンタフルオロフェノール（１１．５ミリモル）を添加する。混合物を２５℃で１８時間撹拌して沈殿物を得る。混合物をろ過する。ろ液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。溶剤を真空下で除去後、４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′ ，４″−テルフェニル］−４−カルボキン酸ペンタフルオロフェニル、Ｃ₃₀Ｈ₂₃ Ｆ₅Ｏ₃、Ｍ．Ｗ．＝５２６．５を得る。アルコキシビフェニル側鎖の製造ビフェニルカルボン酸エステルを以下に例示の反応順序によって得てもよい：Ａ：オクチルオキシビフェニルカルボン酸の製造臭化ｎ−オクチル（０．１０２モル）を４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（０．１０２モル）と２．５Ｎの水酸化ナトリウム（０．１０２モル）の溶液に添加し、混合物を７０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、次いでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで溶剤を除去して４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｏ₃、Ｍ．Ｗ．３２６．４を得る。Ｂ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造ペンタフルオロフェノール（１１．５ミリモル）を酢酸エチル中の４′−ｎ− オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸１０．５ミリモル及びジシクロヘキシルカルボジイミド１０．５ミリモルの混合物に添加する。混合物を２５℃で１８時間撹拌すると沈殿物が形成される。反応混合物をろ過し、ろ液を水及びブラインで洗浄し、溶剤を真空下で除去して４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニル、Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｆ₅Ｏ₃、Ｍ．Ｗ．４９２．５を得る。アミノエチルオキシビフェニル側鎖の製造４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）− ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造パートＡ：４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造ＰｔＯ₂（約５０重量％）を含む氷酢酸に４−ベンジルピペリジンを溶解する。Ｐａａｒ水素添加器を使用し、反応容器をＨ₂でフラッシュし、３ａｔｍに加圧する。芳香族環を還元するのに十分な時間混合物を震盪し、３モル等量のＨ₂ の消費によって判定して完全に飽和な生成物にする。黒い固体をろ過し、酢酸を減圧下で蒸発によって除去し、酢酸塩として生成物を得る。パートＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造パートＡからの生成物（１．０ｅｑ）を等モル量のジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタンに溶解する。酸化エチレン（１０ｅｑ）を添加し、出発材料が消費されるまで混合物を撹拌する。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製することによって所望の生成物を得る。パートＣ：４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）−［１，１′− ビフェニル］−４−イルカルボン酸の製造４′−ヒドロキシー［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸メチルエステル（１．０ｅｑ）をジクロロメタンとトリフェニルホスフィン（１．３ｅｑ）とに溶解し、パートＢからのヒドロキシエチル化合物（１．０ｅｑ）を添加する。次にアゾカルボン酸ジエチル（１．３ｅｑ）を添加し、出発材料が消費されるまで混合物を撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過する。溶剤を真空下で除去し、残留物をエタノールに溶解する。過剰な３Ｎの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を数時間撹拌する。反応物を２ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過し、溶剤を減圧下で蒸発する。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって実質的に純粋な形で得る。Ｄ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造カルボン酸（１．０ｅｑ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｅｑ）を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却する。ペンタフルオロフェノール（１．０５ｅｑ）を添加し、次いで氷浴を除去し、反応物を周囲温度で１８〜２４時間撹拌する。等量のエーテルを添加し、混合物をろ過し、溶剤を真空下で除去する。生成物（ＭＷ＝５８７．６４）は十分純粋であるので核のアシル化にそのまま使用する。４′−（２−［４−ウンデシルピペリジン−１−イル］エトキシ）［１，１′− ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造パートＡ：４−ウンデシルピペラジンの製造過剰なピペラジン（５ｅｑ）及び１−ブロモウンデカン（１．０ｅｑ）をジクロロメタンに溶解し、一晩反応させる。混合物を重炭酸ナトリウム水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水する。混合物をろ過し、溶剤を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。パートＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ウンデシルピペラジンの製造上記の置換ピペラジン（１．０ｅｑ）をｎ−プロパノールに溶解し、ブロモエタノール（１．０ｅｑ）をジイソプロピルエチルアミン（１．１ｅｑ）とともに添加する。数時間後、溶剤を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解する。有機層を水、次いで重炭酸ナトリウム水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過する。溶剤を真空下で除去し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製する。パートＣ：カルボン酸の製造手順はパートＣの記載と本質的に同じであるが、但し前記からのヒドロキシエチルピペラジンをヒドロキシエチルピペリジンで置換する。パートＤ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造手順はパートＤと類似であるが、但しピペラジン酸イルエトキシ置換ビフェニルイルを使用する。生成物（ＭＷ＝６４６．７５）は十分純粋であるので核のアシル化にそのまま使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ボウフオード，フランシス・アイリーンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレーンズ、クーパー・ロード・1521 (72)発明者ドロピンスキー，ジエイムズ・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08854、ピスケイタウエイ、ハンプシヤー・コート・307 (72)発明者ザンビアス，ロバート・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07081、スプリングフイールド、サウス・スプリングフイールド・アベニユー・805

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中Ｒ₁はＨまたはＯＨであり、Ｒ₂はＨまたはＯＨであり、Ｒ₃はＱＣ_nＨ_2nＮＲ^VＲ^VI、ＱＣ_nＨ_2nＮＲ^VＲ^VIＲ^VII+Ｙ^-またはＱ（ＣＨ₂）_1〜 ₃ ＣＲ^VIIIＲ^IXＮＨＲ^Xであり、Ｒ₄はＨまたはＯＨであり、Ｒ₅はＨ、ＯＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ₆はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ^Iはであり、前記式中Ｒ^aはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたは（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^cであり、その際Ｒ^b及びＲ^Cは互いに独立にＨもしくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであるか、またはＲ^b及びＲ^cは一緒になってを構成し、前記式中Ｒ^dはＣ₁〜Ｃ₁₆アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ^IIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^IIIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^IVはＲ^IIとＲ^IIIとが一緒になったもので、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅ −を構成し、Ｒ^VはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^VIはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはベンジルであり、またはＲ^VとＲ^VIとは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を構成し、Ｒ^VIIはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ^VIIIはＨ、（ＣＨ₂）_mＨ、（ＣＨ₂）_mＯＨ、（ＣＨ₂）_mＮＨ₂またはＣＯＸであり、その際ＸはＮＨ₂、ＯＨまたはＯ（ＣＨ₂）_mＨであり、Ｒ^IXはＨもしくは（ＣＨ₂）_mＨであるか、またはＲ^VIIIと一緒になって＝Ｏ（カルボニル）を構成し、Ｒ^XはＨ（Ｒ^VIII及びＲ^IXがＨである場合を除く）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ₂）_0〜3Ｈ、ＣＯ（ＣＨ₂）_0〜3Ｈ、ＣＯ（ＣＨ₂）_mＮＨ₂、（ＣＨ₂ ）_2〜4ＯＨまたは（ＣＨ₂）_2〜4ＮＨ₂であり、ＱはＯまたはＳであり、Ｙは医薬に許容可能な塩のアニオンであり、各ｍは互いに独立に整数１〜３であり、ｎは整数２〜４であり、ｐは整数１または２であり、ｑは整数２〜４である〕によって表わされる化合物（配列番号１〜７、２９）またはその酸付加塩。２．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物（配列番号１）。３．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物（配列番号１）。４．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物（配列番号１）。５．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物（配列番号１）。８．医薬に許容可能なキャリヤ中に存在する治療量の請求項１の化合物を含有する抗生組成物。９．単位投与形態において請求項１の化合物を１０〜２００ｍｇの量で含有することを特徴とする請求項８に記載の組成物。１０．ヒト以外の動物の真菌感染を治療する方法であって、治療量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。１１．ヒト以外の動物のＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ感染を予防または治療する方法であって、予防または治療量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。１２．Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉに感染したヒト以外の動物である免疫低下患者の肺における嚢胞形成を抑制し、または前記肺に形成された嚢胞を減少させる方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。