JP2966936B2 - 新規抗真菌シクロヘキサペプチド - Google Patents

新規抗真菌シクロヘキサペプチド

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JP2966936B2
JP2966936B2 JP8522987A JP52298796A JP2966936B2 JP 2966936 B2 JP2966936 B2 JP 2966936B2 JP 8522987 A JP8522987 A JP 8522987A JP 52298796 A JP52298796 A JP 52298796A JP 2966936 B2 JP2966936 B2 JP 2966936B2
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iii
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Description

【発明の詳細な説明】
発明の背景 本発明は、抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤として
有用である新規シクロヘキサペプチド化合物に関する。 慣用の薬剤に耐性の単離株の数が増加しているために
抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤が現在必要とされて
いる。更に、慣用の薬剤はそれらの有用性に制限を加え
るやや高いレベルの毒性がある。最後に、ニューモシス
チス・カリニ（Pneumocystis carinii）肺炎の発生が増
加している。AIDSに罹患している患者のような、感染の
感受性を有する免疫低下患者の高発生をかんがみると特
にそうである。 発明の概要 本発明の化合物である化合物Ｉ（配列番号１−６）
は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素（以後
“Ｃ−５−orn"）でシクロヘキサペプチド環に結合して
いる炭素を有することで特徴付けられる。上記化合物
は、式 （式中 R1は、Ｈ又はOH; R2は、Ｈ、CH3、又はOH; R3は、Ｈ、CH3、CH2CONH2、CH2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH
2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH2NH（Ｃ＝NH）RVIII; R4は、Ｈ又はCH3; R5は、Ｈ、OH、又はOSO3H; R6は、Ｈ又はOH; RIは、C9−C21アルキル、C9−C21アルケニル、C1−C10
アルコキシフェニル、C1−C10アルコキシナフチル、又
は Raは、C1−C10アルキル；又は（CH2）qNRbRc（ここで、
Rb及びRcは独立にＨ、C1−C10アルキルであるか、又はR
b及びRcは窒素原子と一緒になって を表わし、Rdは、C1−C16アルキル、シクロヘキシルメ
チル、フェニル、又はベンジルである）； ｐは、１又は2; ｑは、２、３又は4; RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4OH、Ｃ＝NH（R
VII）、（CH2）2-4NRVRVI、（CH2）2-4N（RIV）3 +X-、
（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、（CH2）1-4CH（NRVRVI）
（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4NRV（CH2）2-4NRVRVI、C
O（CH2）1-4NRVRVI、COCH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI; RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4NRVRVI、（CH
2）2-4N（RIV）3 +X-、（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、
（CH2）1-4CH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4
NRV（CH2）2-4NRVRVI;又はRIIとRIIIは一緒に、−（C
H2）４−、−（CH2）５−、−（CH2）2O（CH2）２−、
もしくは−（CH2）2NH（CH2）２−； RIVは、C1−C4アルキル； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル又はNH2; Ｘは、Cl、Br、又はＩ） 又は医薬的に許容可能なその塩によって表せる。 更に、式 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RI、RIV及びＸは上
記に定義されている通りである）を有する４級アンモニ
ウム塩を開示する。 式 （式中、 R1は、Ｈ又はOH; R2は、Ｈ、CH3、又はOH; R3は、Ｈ、CH3、CH2CONH2、CH2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH
2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH2NH（Ｃ＝NH）RVIII; R4は、Ｈ又はCH3; R5は、Ｈ、OH、又はOSO3H; R6は、Ｈ又はOH; RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4OH、Ｃ＝NH（R
VII）、（CH2）2-4NRVRVI、（CH2）2-4N（RIV）3 +X-、
（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、（CH2）1-4CH（NRVRVI）
（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4NRV（CH2）2-4NRVRVI、C
O（CH2）1-4NRVRVI、COCH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI; RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4NRVRVI、（CH
2）2-4N（RVI）3 +X-、（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、
（CH2）1-4CH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4
NRV（CH2）2-4NRVRVI;又は RIIとRIIIは一緒に、−（CH2）４−、−（CH2）５−、
−（CH2）2O（CH2）２−、もしくは−（CH2）2NH（C
H2）２−； RIVは、C1−C4アルキル； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIIは、Ｈ、C1−C4アルキル又はNH2; Ｘは、Cl、Br、又はＩ） を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩も開示す
る。それらは、本発明の化合物Ｉ及びIIの製造に有用で
ある。 本発明の好適な実施態様は、以下の特徴を有する化合
物Ｉである：即ち、 R1及びR6は、OH、 R2及びR5は、Ｈ、 R3はCH2CH2NH2、 R4はCH3、 RIは9,11−ジメチルトリデシル、 RIIは、Ｈ、CH2CH2NH2、COCH2NH2、COCH2CH2NH2、又はC
OCH（NH2）CH2NH2、 及び RIIIは、Ｈである。 本発明の化合物は、式Ｉ又はIIの化合物と医薬的に許
容可能な担体からなる医薬組成物に処方できる。 本発明の化合物は、カンジタ（Candida）及びアスペ
ルギルス（Aspergillus）感染などの真菌感染の治療並
びにニューモシスチス・カリニが原因の感染の治療と予
防に有用である。これらの感染はしばしば、AIDS患者な
どの免疫低下（immunocomprised）患者で起こる。 明細書及び請求の範囲において、化学式又は化学名
は、全ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合
物を包含するものとする（このような異性体及び混合物
が存在する場合）。 アルキルという用語は、直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の
炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
メチルなどを指す。 シクロアルキルという用語は、炭素原子間に交互二重
結合即ち共鳴二重結合を有しない３〜15個の炭素原子を
含むアルキルの一種を指す。 アルケニルという用語は、例えばビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ベテン−４
−イル、１−ペンテン−５−イルなどの基を指す。 アルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキ
シ、ブトキシ、ヘプトキシ、ドデシルオキシなどの直鎖
又は分岐鎖のオキシアルキル基を指す。 本発明の化合物は、一般的に立体異性体形態の混合物
として得られるが、通常一つの形態が優勢である。所望
の異性体を優勢に得るために、条件を当業者に公知の方
法で調整しうる。本明細書で“正常”形態という好適な
立体異性体形態を有する化合物は、“Ｃ−５−orn"位置
の基が該位置で平面の下にあるものである。“エピ”と
いう用語を、“Ｃ−５−orn"位置の基が平面の上にある
化合物のために使用した。 酸付加塩として適切な医薬的に許容可能な塩は、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸などの酸からのものであるが、Journal of P
harmaceutical Science,66:2（1977）に列挙された医薬
的に許容可能な塩に関連する他の酸も含む。 ４−ヒドロキシオルニチン窒素の２−位置にあるアシ
ル置換基が芳香族鎖を含む場合には、天然の産物及び公
知の化合物とは異なる。開示する芳香族鎖は、パラ位置
での置換基によって更に拡張した１〜３個のフェニル基
を含む。 本発明の誘導体（化合物Ｉ及びII）の代表的な核及び
これらの化合物の配列番号を以下の表に示すことができ
る。ペプチド核は、置換基R1、R2、R5、R6、RI、RII、
又はRIIIにかかわらず同一であり、配列番号は核の変種
用に与えられているので、アミンと塩は同一の配列番号
を持つ。 本発明の化合物は、水、低級アルコール、及びN,N−
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒に可溶
である。上記化合物は、ジエチルエーテル及びアセトニ
トリルなどの溶媒に不溶である。 本発明の化合物は、抗生物質として、特に抗真菌剤又
は抗原生動物剤として有用である。抗真菌剤として、上
記化合物は糸状菌及び酵母の両方の抑制に有用である。
上記化合物は、特に哺乳動物での真菌感染、特にC.albi
cans,C.tropicalis,C.pseudotropicalisなどのカンジタ
（Candida）の種、C.neoformansなどのCryptococcusの
種、及びA.fumigatus,A.flavus,A.nigerなどのアスペル
ギルス（Aspergillus）の種が原因の感染の治療での使
用に適している。上記化合物はまた、下記のように、免
疫低下患者（immune−compromised）が特に感受性であ
るニューモシスチス・カリニ肺炎の治療及び／又は予防
に有用である。 本発明の化合物を以前に開示されたシクロヘキサペプ
チドから区別する構造面は、−ヒドロキシオルニチン残
基の５−炭素でシクロヘキサペプチド環に結合した炭素
である。 最重要の天然起源のエチノカンジン及びニューモカン
ジンは、Ｃ−5ornで不安定なＣ−Ｏ結合を有する。1995
年１月３日発行の米国特許第5,378,804号で開示の他の
ニューモカンジン類は、Ｃ−5ornで不安定なＣ−Ｎ結合
を有する。本明細書で開示した化合物は、強力な抗真菌
活性及び抗ニューモシスチス活性を依然として保持して
いながら、該化合物に安定性を賦与する、Ｃ−5ornでの
Ｃ−Ｃ結合を有する。 本発明の化合物は、式 を有するシクロヘキサペプチドから、“Ｃ−５−orn"
（ヘミアミナル（hemiaminal）位置ともいうこともでき
る）位置の酸素原子が最終的に炭素に置換される一連の
反応により製造できる。出発物質は、次に述べるように
天然産物又は修飾天然物質でありうる。 出発物質の配列番号を以下の表に示す。 R1がOH、R2がＨ、R3がCH2CONH2、R4がCH3、R5がＨ、R
6がOH、RIがジメチルトリデシルである化合物は、文献
でニューモカンジンB0と同定された;R2がCH3である同様
の化合物は、ニューモカンジンA0と同定され、R2がOH、
R6がＨである第３の化合物は、ニューモカンジンC0と同
定された（J.Antibiotics 45:1855−60,1992年12月）。
R2とR6がOH、RIがジメチルトリデシルである同様の化合
物はニューモカンジンD0と同定された（J.Antibiotics
47:755−764,1994年７月）。 出発物質において、R3がＨ、CH3又はCH2CONH2である
ときには、それらを直接使用することができる。R3がCH
2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH
2NH（Ｃ＝NH）RVIIであるときには、アミドは最初にCH2
CN又CH2CH2NH2に変換され、それから修飾されなければ
ならない。 工程Ａにおいて、出発物質である化合物Ａ、アルキル
チオール又はアリールチオール、及び酸を、無水条件下
非プロトン性溶媒中で、以下の表に示される化合物
（Ｂ）配列番号13−18）の生成反応が起こる十分な時間
反応させる。アミノエタンチオールがこの工程で特に有
用であることが知見された。 工程Ａで適切な酸には強有機酸及び無機酸などがあ
る。強有機酸の例はショウノウスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸で
ある。無機酸には塩酸、臭化水素酸などがある。ショウ
ノウスルホン酸が好適である。 適切な溶媒にはDMF、DMSO、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）などが
ある。DMF又はDMSOが好ましい。 反応を一般的には周囲温度から60℃までの温度で約３
時間〜約10日行う。 反応を行うには、シクロヘキサペプチド化合物、チオ
ール化合物、及び酸を一緒に、反応が実質的に終わるま
で適切な溶媒中で撹拌する。それから反応混合液を水で
希釈し、溶離液として10〜40％アセトニトリル／水（0.
1％トリフルオロ酢酸含有）を使用する逆相樹脂でのフ
ラッシュクロマトグラフィーを行う。トリフルオロ酢酸
を以後“TFA"ということもある。所望産物を含む分画を
濃縮し、凍結乾燥し、凍結乾燥物質を分取高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）で精製することができる。 HPLCの適切なカラムは、“ZORBAX"（DuPont）、“Del
taPak"（Waters）、“LICHROPREP"RP18（E.Merck）など
の商標名又は商品名で販売されている市販のカラムであ
る。特定のカラムを実施例で挙げている。 工程Ｂで、化合物Ｃ（配列番号13−18）、即ちスルホ
ンは化合物Ｂの酸化によって得られる。適切な酸化薬剤
即ち酸化剤には“OXONE"（KHSO5・KHSO4・K2SO4 2:1:
1、Aldrich Chemicals）、メタクロロペルオキシ安息
香酸、ペルオキシ酢酸などがある。ヘミアミナル炭素に
結合している原子が依然として硫黄なので、化合物Ｃの
配列番号は化合物Ｂのものと同じである。即ち上記スル
ホンの配列番号は以下の通りである。 チオエーテル（化合物Ｂ）のスルホン（化合物Ｃ）へ
の酸化を約２モル量の酸化剤により行う。１モル量の酸
化剤を使用すると、産物はスルホキシドであり、スルホ
キシドはその後スルホンに変換されることができる。ス
ルホキシドを、ニトリルの生成での中間体として使用で
きるが、スルホンが好ましい。２モル量をわずかに超え
る酸化薬剤を使用する。 反応を水性媒質、好ましくはアセトニトリルと水の混
合液中で行う。ほぼ等量が好ましいが、1:9〜9:1の範囲
を使用できる。 反応を行う場合、酸化剤を、1:1アセトニトリル／水
中の化合物Ｂ（配列番号13−18）の溶液に加え、混合液
を、化合物Ｃを得る反応が完了するのに十分な時間、一
般的には約30分〜１時間、周囲温度に放置する。 反応が終わった後、化合物を、水での希釈及びクロマ
トグラフィーにより反応混合液から回収する。逆相（C1
8）フラッシュカラムクロマトグラフィーがこの精製工
程に好適である。好ましい溶出剤は、５％ステツプグラ
ジエントの30−45％アセトニトリル／水（0.1％TFA）で
ある。適切な分画を凍結乾燥し、所望のスルホン中間体
即ち化合物Ｃ（配列番号13−18）を回収する。この中間
体は不安定の傾向があり、従って単離をできるだけ速く
行うべきである。あるいは、反応混合液を凍結乾燥し、
次の工程で粗スルホンをそのまま使用できる。 化合物Ｃを、“Ｃ−５−orn"に直接結合した炭素を有
する化合物に変換できる。フローダイアグラムに示すよ
うに、化合物Ｃのアルカリ金属シアン化物との反応によ
り、その位置にニトリルを生成させる（化合物Ｄ）。次
に、ニトリルをホウ水素化ナトリウム及び塩化第一コバ
ルトと反応させて、アミノアルキル置換基を生成でき、
次に以下に述べるように置換アミンに変換できる。化合
物Ｄは、本発明の化合物の大部分にとって重要な中間体
である。化合物Ｄ、即ちニトリルの配列番号を以下の表
に示す。 ニトリルは、HPLC分析により測定されるシアン化物生
成の反応を完了させるのに十分な時間、非プロトン性溶
媒中のスルホンの溶液に、周囲温度で撹拌しながらアル
カリ金属シアン化物を加えて獲得できる。その後反応混
合液を水で希釈し、それから反応混合液から所望のニト
リル（化合物Ｄ）を分離するためにクロマトグラフィー
にかけることができる。10％ステップグラジエントの20
−60％アセトニトリル／水（0.1％TFA）を使用する逆相
（C18）フラッシュカラムクロマトグラフィーが、上記
方法のために好適である。 ニトリル（化合物Ｄ）はそれから、遊離アミノ基を有
する化合物（化合物Ｅ）に還元されることができる。 還元を、化学還元又は接触還元を用いて行うことがで
きる。化学還元を使用する場合、水素化物又は水素化物
の組合せが有用であることが知見された。 アルコール性溶媒中のホウ水素化ナトリウム及び塩化
第一コバルトが特に有用であることが知見された。この
組合せの試薬を用いる場合、約５〜50モル当量のホウ水
素化ナトリウムと２〜20モル当量の塩化第一コバルトを
使用して、１モル量のニトリルを生成させる。 ラネーニッケル、シアノホウ水素化ナトリウム、水素
化アルミニウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどの他の還元剤も使用できる。しばしば、これ
らの還元剤は、上記ホウ水素化ナトリウム及び塩化第一
コバルトの組合せのように、塩化第一コバルト又は塩化
アルミニウムなどのルイス酸と組合せて使用される。 接触還元はまた、パラジウム／炭素、酸化白金又はロ
ジウム／アルミナなどの種々の触媒上で行うことができ
る。触媒としてPd/C上の低圧接触還元が特に好ましい。 試薬に存在する典型的な溶媒は、アルコール、特にメ
タノール及びエタノール；ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、テトラヒドロフラン又は他のエーテルなどであ
る。 R3でのアミン（即ちR3＝CH2CH2NH2）の存在下、C5−o
rn位置での選択的誘導体化アミンを含む化合物は、C5−
ornアミン（R3＝CH2CONH2）を最初に導入して製造され
る。それからC5−ornアミンは置換され、RII及びRIIIが
Ｈではない化合物を得ることができる。最後に、R3の第
１級アミドは、確立された方法によってアミンに変換さ
れうる。あるいは、R3のアミンは、CBZ誘導体として保
護され、次にC5−ornのニトリルからアミンに還元でき
る。 このようにして得たアミンは、CBZ保護アミノ酸を用
いる慣用の方法でアシル化アミンに変換され、脱保護
後、RIIがCOCH（NH2）（CH2）1-4NH2であり、RIIIがＨ
である化合物Ｉを得ることができる。 RII及び／又はRIIIがアルキルである化合物Ｉは、第
２級又は第３級アミンを製造するための任意の適切な公
知の方法を用いて製造できる。窒素上の所望のアルキル
基がメチルである場合、炭素はホルミル化、次に、シア
ノホウ水素化合ナトリウム又は他の還元剤によるヒドロ
キシメチル基の還元により導入できる。あるいは、アル
キル化は、適切に置換されたハロゲン化アルキルを、塩
基の存在下非プロトン性溶媒中で、アミンと反応させる
ことにより行うことができる。 R3アミン（即ち、R3＝CH2CH2NH2）が、C5−ornでのア
ミンの存在下選択的に誘導体化されている化合物を製造
するために、R3アミンは、C5−ornでのニトリルの還元
前に置換されうる。 本発明はまた、式（II）で表せる第４級アンモニウム
塩を含む。これらは、プロトン性溶媒又は非プロトン性
溶媒中で、ハロゲン化アルキル及び塩基によるアミンの
処理で製造できる。典型的な方法は、室温で、DMF中の
アミンと重炭酸ナトリウムの溶液に過剰のヨウ化メチル
を加えるものであろう。生成物は、H2Oによる希釈、次
にC18HPLCによって単離できる。 本発明はまた、酸付加塩を含む。単離の通常の過程で
化合物は、酸付加塩として得られる。一般的に、トリフ
ルオロ酢酸塩又は酢酸塩としてである。このように得た
塩を水に溶解し、所望のアニオンを有するアニオン交換
カラムに通すことができる。所望の塩を含む溶出液を濃
縮し、塩を固体産物として回収することができる。 本発明の化合物は、プロトン化された形態又は永久的
に電荷を有する第４級形態では水可溶性である。このこ
とは、水溶解性ではない、中性で電荷をもたないエチノ
カンジン類に勝る利点である。 本発明の化合物は多くの真菌、特にカンジタの種に対
し活性を有する。抗真菌の特徴は、１％デキストロース
を含むYeast Nitrogen Base（DIFCO）培地（YNBD）で
行うミクロブロス希釈アッセイで特定のカンジダ生物に
対する最小殺真菌濃度（MFC）測定で表すことができ
る。 代表的アッセイでは、化合物を100％ジメチルスルホ
キシド（DMSO）に初発濃度5mg/mlで溶解した。溶解した
後、薬剤保存液を、最終DMSO濃度が約10％であるように
水で希釈して濃度512μg/mlにした。それからその溶液
を、96穴（ウェル）プレート（各穴はYNDB 0.075ml含
有）の第１列にマルチチャンネルピペッターで分配し、
薬剤濃度を256μg/mlにした。第１列の化合物を列毎に
２倍希釈し、最終薬剤濃度を256〜0.12μg/mlにした。 試験する微生物の４時間培養液を分光光度計を600nm
で使用して調整し、0.5McFarland Standardに等しくし
た。この懸濁液をYNDB中に1:100に希釈し、細胞濃度を
１−５×104コロニー形成単位（CFU）/mlにした。懸濁
液のアリコート（0.075ml）をミクロタイタープレート
の各穴に植菌（接種）し、最終細胞植菌５−25×103CFU
/ml、最終薬剤濃度128〜0.06μg/mlにした。各アッセイ
では薬剤を含まない対照穴の１行と細胞を含まない対照
穴の１行を含んだ。 インキュベーションの24時間後、ミクロタイタープレ
ートをシェーカー上で穏やかに振蕩し、細胞を再懸濁し
た。MIC−2000イノキュレーターを使用して、96穴ミク
ロタイタープレートの各穴からのサンプル1.5μｌをSab
ourauddextrose寒天（SDA）を含むシングル貯蔵接種プ
レート（single reservoir inoculum plate）に移し
た。植菌されたSDAプレートを24時間35℃でインキュベ
ートし、それから最小殺真菌濃度（MFC）を測定した。M
FCは、全く生育しないか又はスポット当り４コロニー未
満を示す最小薬剤濃度と定義される。二塩酸塩としての
化合物Ｉ−Ａ（R1＝OH、R2＝Ｈ、R3＝CH2CH2NH2、R4＝C
H3、R5＝Ｈ、R6＝OH、RI＝ジメチルトリデシル、RII＝
Ｈ、及びRIII＝Ｈ）は次のMFC（μg/mL）を有した： Candida albicans（MY1055） ＜0.06 Candida tropicalis（MY1012） ＜0.06 Candida glabrata（MY1381） 0.25 真菌に対して化合物のin vivo効果は、以下のアッセ
イで知ることができる。 Candida albicansMY1055の一晩SDA培養物からの生育
物を滅菌生理的食塩水に懸濁し、細胞濃度を血球計数器
計測で測定し、細胞懸濁液を3.75×105細胞/mlに調整し
た。その後、この懸濁液の0.2mlを、最終植菌量が7.5×
104細胞／マウスになるようにマウスの尾の静脈にI.V.
投与した。 その後、種々の濃度の化合物Ｉ−Ａの水溶液を、腹腔
内（I.P.）に、１日に２度（b.i.d.）、４日連続で、上
述した方法でCandida albicans（MY1055）に前もって感
染させた18〜20gの雌のDBA/2マウスに投与することでア
ッセイを行った。蒸留水を対照としてC.albicansに攻撃
されたマウスにI.P.投与した。７日後、マウスを二酸化
炭素ガスで殺し、対の腎臓を無菌的に取出し、滅菌生理
的食塩水5mlを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れた。
腎臓をバッグの中でホモゲナイズし、滅菌生理的食塩水
で連続的に希釈し、アリコートをSDAプレートの表面に
広げた。このプレートを35℃で48時間インキュベート
し、酵母のコロニーを計測し、腎臓1g当りのコロニー形
成単位（CFU）を測定した。化合物Ｉ−Ａは、１日に二
度、４日連続で0.02mg/kg i.p.投与されたとき、回収
できるCandidaCFUが90％を超える減少を示した。 本発明の化合物はまた、アスペルギルスの種に対して
も活性を有する。アスペルギルスに対する化合物のin v
ivo効果は、以下のアッセイで知ることができる。 Aspergillus fumigatus MF5668の分生子を、滅菌生理
的食塩水プラス0.01％ツウィーン20を用いて、幾つか
（３−４）の３−５日SDA斜面培養の表面から洗い出し
た。分生子懸濁液を血球計測器計測で定量し、滅菌生理
的食塩水で適当な濃度に調製した。 雌のDBA/2マウスに、1.40×106分生子／マウスでI.V.
投与し攻撃した。攻撃後15分以内に、化合物Ｉ−Ａ水溶
液を、種々の濃度で、１日に２回（b.i.d）、合計５
日、腹腔内（I.P.）投与した。非処理対照に対し少なく
とも50％、28日生存割合を増加させるのに必要な化合物
Ｉ−Ａの投与量は、0.02mg/kgであった。 ある特定の抗生物質として活性なエチノカンジン化合
物を含む多数の薬剤の有害で、致死の可能性のある副作
用は、赤血球溶解である。これは、本発明の核を有する
化合物では見られず、このことは本発明の化合物の別の
利点である。 本発明の化合物はまた、免疫低下患者のニューモシス
チス・カリニ感染を阻害又は軽減するのに有用でありう
る。本発明の化合物の治療目的又は抗感染目的としての
効力は、免疫抑制ラットでの研究で実証されうる。 Sprague−Dawleyラット（体重約250g）を、数週間、
飲料水中のデキサメタゾン（2.0mg/L）で免疫抑制し、
且つ低タンパク質食餌で維持して、潜伏感染からのニュ
ーモシスチス肺炎の進行を誘導した。薬剤投与前に、二
匹のラットを殺し、ニューモシスチス・カリニ肺炎（PC
P）の存在を確認した。５匹のラット（体重約150g）
に、１日に２回、４日間、ビヒクル（蒸留水）0.25ml中
の化合物Ｉ−Ａを皮下（sc）注射した。ビヒクル対照も
行った。処理期間中、全ての動物は飲料水中のデキサメ
タゾンと低タンパク質食餌を受け続けた。処理が完了し
た後、全ての動物を殺し、肺を取出し、加工し、病気の
程度を染色スライドの顕微鏡分析で決定した。未処理対
照又は溶媒対照の肺の嚢胞の数と比較したとき、嚢胞の
防止又は減少が処理ラットの肺のスライドで見られた。
このアッセイの結果は、0.02mg/kgの投与で、化合物Ｉ
−Ａは５匹のラットでニューモシスチス・カリニ嚢胞を
少なくとも90％減少させ、全てのラットが生存している
ことを示した。 慣用の製剤混合技術に基づき、本発明化合物を医薬と
して許容可能な担体と共に新規医薬組成物に処方すると
き、顕著な特徴が最も有効に利用される。 新規組成物は、少なくとも治療上の抗真菌量又は抗ニ
ューモシスチス量の活性化合物を含む。一般的に組成物
は化合物Ｉ又はIIを少なくとも１重量％含む。使用前の
希釈に適切な濃縮組成物は90重量％以上含みうる。組成
物には、経口投与、局所投与、非経口投与（腹腔内投
与、皮下投与、筋肉内投与、静脈投与を含む）、経鼻投
与、座薬投与、又は通気法に適切な組成物がある。化合
物Ｉ又はIIを所望の媒質のために適切な成分とよく混合
して組成物を予めパックできる。 経口投与用に処方される組成物は、液体組成物又は固
体組成物でありうる。液体製剤の場合、治療薬剤は、
水、グリコール、油、アルコールなどの液体担体と共に
処方でき、カプセル及び錠剤などの固体製剤の場合、澱
粉、糖、エチルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウム、カオリン、タルク、乳糖な
どの固体担体；一般的に、ステアリン酸カルシウムなど
の滑剤；結合剤、崩壊剤などと共に処方できる。投与が
容易なため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与形
態である。投与の簡便さと投与の画一さのために、組成
物を単位投与形態に処方することは特に有利である。単
位投与形態の組成物は本発明の一面を構成する。 注射用の組成物が処方できるし、その組成物は例えば
水中の0.85％塩化ナトリウムもしくは５％デキストロー
スなどの油性又は水性ビヒクル中の、エマルション、懸
濁液、溶液、などの形態をとることができるし、懸濁
剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含むこ
とができる。緩衝剤及び生理的食塩水又はグルコースな
どの添加物を、溶液を等張にするために加えることがで
きる。点滴静脈投与のために、化合物をアルコール／プ
ロピレングリコール又はポリエチレングリコールに溶解
することもできる。これらの組成物はまた、アンプル又
は多数回投与容器（multidose container）として、好
ましくは保存剤を加えて単位投与形態で提供できる。あ
るいは、活性成分は、投与の前に適切なビヒクルと再構
成するための粉末形態でありうる。 明細書と請求の範囲で使用する“単位投与形態”とい
う用語は、各単位が所望の治療効果を生ぜしめるように
計算された予め決められた量の活性成分と医薬担体を含
む、物理的に別個の単位を指す。このような単位投与形
態の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末小包、カシェ剤、
アンプル中又は多数回投与容器中で計測された単位など
がある。本発明の単位投与は一般的に化合物の一つを10
0〜200mg含むであろう。 化合物が抗真菌用である場合、如何なる投与法も使用
できる。真菌感染の治療の場合、通常経口投与又は静脈
投与を使用する。 化合物をニューモシスチス感染の抑制に使用する場
合、直接、肺及び気管支を治療することが望ましい。こ
の理由のため、吸入法が好ましい。吸入投与の場合に
は、本発明の化合物は、圧力がかかったパック又は噴霧
器からエーロゾル噴霧の形態で便利にも送達される。吸
入のための好ましい送達システムは計量された投与吸入
（MDI）エーロゾルであり、これはフルオロカーボン又
は炭化水素などの適切なプロペラント中に化合物Ｉ又は
IIの懸濁液又は溶液として処方されることができる。好
ましいプロペラントは、オゾン層にダメージを与えない
ものである。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、局所用組成物、
通気用粉末、座薬などとして使用できるが、水中及び水
性媒質中での本発明の化合物の溶解度により注射用組成
物での使用に適しているし、またエーロゾル噴霧に適切
な液体組成物での使用に適している。 以下の実施例により本発明を説明するが、実施例が制
限を加えるものと理解されるべきでない。全ての温度
は、特に記載されていなければ、摂氏温度（℃）であ
る。 実施例１ 工程A:チオエーテル中間体の製造 60℃の無水N,N−ジメチルホルムアミド100ml中の （22.9g,21.1mmol）と２−アミノエタンチオール塩酸塩
（47.9g,422mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（0.4ml,
5.3mmol）を加えた。４時間後、反応混合液を室温に冷
却し、H2O 400mlで希釈した。得られた溶媒の濾過後、
Waters Delta Pak C18−100Åradial cartridge（47m
m×30cm）に流速50ml/分で濾液のポンプ注入を行った。
一度の５％ステップグラジエントの25−30％CH3CN/H2O
（0.1％CF3COOH）を用いて溶出し、適切な分画を凍結乾
燥した後、ビストリフルオロ酢酸塩としてノル−チオエ
ーテル6.5g及びエピ−チオエーテル6.8gを得た。分析用
HPLC（Zorbax RX−C18、40％CH3CN/H2O（0.1％CF3COO
H）、uv210nm）によると、チオエーテルは、下記のスル
ホンへの変換のために十分純粋であった（＞80％）。個
々の異性体の再クロマトグラフィー、H2Oで溶出するBio
−Rad AG2−X8（Cl-）カラム上のイオン交換、次の凍
結乾燥により、純粋なビス塩酸塩を無定形固体として得
た。ノル−チオエーテル:1H NMR（400MHz,CD3OD）d1.1
7（d,J＝6.2Hz,3H）,2.9（m,2H）,3.06（t,J＝7.2Hz,2
H）,3.20（t,J＝6.7Hz,2H）,4.91（d,J＝5.8Hz,2H）,4.
99（d,J＝3.4Hz）,5.27（d,J＝2.1Hz,1H）,6.74（d,J＝
8.6Hz,2H）,7.11（d,J＝8.6Hz,2H）;FAB−MS（Li）m/z
1117（MH＋Li）＋。エピ−チオエーテル:1H NMR（40
0MHz,CD3OD）d2.23（m,3H）,2.41（dd,J＝7.4及び13.1H
z,1H）,2.92（m,2H）,3.11（m,2H）,3.06−3.29（m,4
H）,4.01（m,1H）,4.10（d,J＝4.6Hz,1H）,4.64（dd,J
＝7.2Hz10.9Hz,1H）,4.69（br s,1H）,4.95（d,J＝3.9
Hz,1H）,6.76（d,J＝8.6Hz,2H）,7.14（d,J＝8.6Hz,2
H）;FAB−MS（Li）m/z 1117（MH＋Li）＋。 工程B:スルホンの製造 25℃の1:1アセトニトリル／水55ml中の、工程Ａから
のエピ−チオエーテル（6.5g,約70％純粋）の攪拌溶液
に、OXONE （3.1g）を加えた。15分後、C18−HPLCによ
る分析で、より極性の産物への変換が完全であることが
分かった。反応混合液を凍結乾燥し、粗スルホンを得、
それを精製せずに次の段階で使用した。 工程C:ニトリルの製造 N,N−ジメチルホルムアミド中0.5Mシアン化リチウム1
23mL中の工程Ｂからのエピ−スルホンビストリフルオロ
酢酸塩（2.3g,73％純粋，純度で補正して1.23mmol）の
溶液を25℃、15分間攪拌した。反応混合液のHPLC分析
（RP−C18,45％CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH））により、
２種のより極性の小さい生成物に完全に変換されている
ことが分かった。反応混合液を水（400mL）で希釈し、
得られた不均一の混合液を、20％CH3CN/H2O中に充填し
た逆相フラッシュカラム（C18,30g）にかけた。H2O（20
0mL）での溶出、次に各ステップで100mLを集める、10％
ステップグラジエントの20−70％CH3CN/H2O（0.1％CF3C
OOH）での溶出を行った。カラムの上端に残っている不
溶ケーキを回収し、70％CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）に
溶解させた。この溶液を生成物含有分画と一緒にし、凍
結乾燥し、粗ニトリル1.5gを得た。この物質を逆相HPLC
（C18,5％ステップグラジエントの30−45％CH3CN/H2O
（0.1％CF3COOH））にかけ、適切な分画を凍結乾燥し、
ノル−ニトリル220mg（21％）とエピ−ニトリル270mg
（36％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。 ノル−ニトリル:1H NMR（500MHz,CD3OD）d1.16（d,J＝
6.2Hz,3H）,1.60（m,2H）1.81（m,1H）,2.44（dd,J＝7.
0 and 13.0Hz,1H）,3.06（m,2H）,3.83（m,3H）,3.95
（dd,J＝3.2 and 11.2Hz,1H）,4.03（m,1H）,4.43（m,1
H）,4.54（dd,J＝7.1 and 11.7Hz,1H）,4.60（dd,J＝3.
4 and 6.2Hz,1H）,4.80（d,J＝2.3Hz,1H）,4.97（d,J＝
3.2Hz,1H）,6.75（d,J＝8.5Hz,2H）,7.11（d,J＝8.5Hz,
2H）;ESI−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝1060.7.エピ−ニトリル:1H
NMR（500MHz,CD3OD）d1.23（d,J＝6.0Hz）,2.05（m,1
H）,2.42（dd,J＝6.6 and 13.5Hz,1H）,3.10（t,J＝7.4
Hz,2H）,3.76（m,3H）,3.94（dd,J＝3.2 and 11.2Hz,1
H）,4.00（d,J＝5.5Hz,1H）,4.11（m,1H）,4.62（dd,J
＝3.9 and 11.4Hz,1H）,4.81（d,J＝6.9Hz,1H）,4.88
（d,J＝2.8Hz,1H）,6.75（d,J＝8.5Hz,2H）,7.11（d,J
＝8.5Hz,2H）;ESI−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝1060.7. 実施例２ ホウ水素化ナトリウム（91.2mg,2.41mmol）を、MeOH
（9mL）中のCoCl2・6H2O（115mg,0.482mmol）とノル−
ニトリル（実施例1,283mg,0.241mmol）の溶液に分割し
て加えた。続いて起る発熱反応では、沈殿が生成し、多
量の水素が発生した。10分後、HPLC分析（Zorbax RX−
C18,4.6mm×25cm;45％CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）,1.5m
L/分;uv検出210nm,277nm）にかけると、より極性の大き
い生成物（tR＝3.0分）に70％変換していることが分か
った。2N CF3COOH（7.8mL）を、反応混合液に加え、攪
拌を30分間続けると、沈殿物が溶解した。混合液をH2O
（40mL）で希釈し、それからケイソウ土充填床で濾過し
た。30％CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）中のZorbax RX−C
18HPLCカラム（21.2mm×25cm）に濾液をポンプで注入し
た。５％ステップグラジエントの30−45％CH3CN/H2O
（0.1％CF3COOH）で流速10mL/分で溶出し、次に適切な
分画を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩としてビスア
ミン93mgを得た。そのビストリフルオロ酢酸塩をH2O（1
0mL）に溶解させ、溶液を、Bio−Rad AG2−X8（Cl-）
ポリプレップ（polyprep）カラム（2mL樹脂床）にかけ
た。水での沈降溶出（gravity elution）（３×10m
L）、次に溶出液の凍結乾燥により、上記化合物80mgを
得た。収率（補正）＝34％。 1H NMR（500MHz,CD3OD）d1.18（d,J＝6.2Hz,3H）,1.8
0（m,1H）1.92−2.12（m,4H）,2.18−2.36（m,4H）,2.4
3（dd,J＝6.5 and 12.9Hz,1H）,3.07（m,2H）,3.16（d
d,J＝5.4 and 13.2Hz,1H）,3.23（dd,J＝3.9 and 13.2H
z,1H）,3.80（m,3H）,3.99（dd,J＝3.1 and 11.1Hz,1
H）,4.02−4.10（m,2H）,4.15（m,1H）,4.19（dd,J＝1.
5 and 8.1Hz,1H）,4.51−4.65（m,4H）,4.97（d,J＝3.2
Hz,1H）,6.75（d,J＝8.6Hz,2H）,7.11（d,J＝8.6Hz,2
H）;ESI−MS m/z 1064.6（Ｍ＋Ｈ）+,532.9（Ｍ＋Ｈ）
++. 実施例３ 工程A:チオエーテル中間体の製造 （1S）−（＋）−10−ショウノウスルホン酸（2.39g,
10.3mmol）を、25℃の無水N,N−ジメチルホルムアミド2
00mL中の （11.0g,10.3mmol）と２−アミノエタンチオール塩酸塩
（53g,467mmol）の溶液に加えた。72時間後、反応混合
液をH2O（400mL）で希釈し、10％CH3CN/H2O中に充填し
た逆相フラッシュカラム（C18,110g）にかけた。10％ス
テップグラジエントの10−60％CH3CN/H2Oによる溶出、
次に生成物含有分画（40−50％CH3CN/H2O）を凍結乾燥
して、不純なチオエーテル8.7gを得た。この混合物を分
取HPLCにかけ（Waters Delta Pak C18−100Å radial c
artridge、47mm×30cm）、流速50mL/分で10％ステップ
グラジエントの20−40％CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）で
溶出し、適切な分画を凍結乾燥して、ノル−チオエーテ
ル2.0g（収率＝16％,HPLC純度＞95％）とエピ−チオエ
ーテル5.2g（収率＝40％,HPLC純度約85％）をトリフル
オロ酢酸塩として得た。 ノル−チオエーテル:1H NMR（400MHz,CD3OD）d1.14（d,
J＝6.2Hz,3H）,2.83（m,2H）,5.44（d,J＝1.8Hz,1H）;F
AB−MS（Li）m/z 1131（Ｍ＋Ｈ＋Li）+.エピ−チオエー
テル:1H NMR（400MHz,CD3OD）d1.34（d,J＝6.3Hz,3H）,
2.89（m,2H）,4.72（d,J＝4.9Hz,1H）;FAB−MS（Li）m/
z 1131（Ｍ＋Ｈ＋Li）+. 工程B:スルホンの製造 実施例１工程Ｂに記載と同様な方法で、エピ−スルホ
ンをエピ−チオエーテルから製造した。 工程C:ニトリルの製造 N,N−ジメチルホルムアミド中0.5Mシアン化リチウム7
9mL中のエピ−スルホン（1.0g）の溶液を25℃で10分間
攪拌した。反応混合物をHPLC分析（RP−C18,50％CH3CN/
H2O（0.1％CF3COOH））すると、２種のより極性の小さ
い生成物に完全に変換されていることが分かった。反応
混合物を水（240mL）で希釈し、得られた溶液を、10％C
H3CN/H2O中に充填した逆相フラッシュカマム（C18,20
g）にかけた。10％ステップグラジエントの20−70％CH3
CN/H2Oで溶出し、各ステップで100mLずつ集め、生成物
含有分画を凍結乾燥して、粗ニトリル610mgを得た。こ
の混合物を逆相HPLC（C18,5％ステップグラジエントの4
5−55％CH3CN/H2O）にかけ、適切な分画を凍結乾燥し
て、ノル−ニトリル87mg（収率＝10％,HPLC純度＠210nm
＝97％）とエピ−ニトリル190mg（収率＝22％,HPLC純度
＠210nm＝99％）を白色無定形固体として得た。 ノル−ニトリル:1H NMR（500MHz,CD3OD）d1.14（d,J＝
6.2Hz,3H）,1.59（m,2H）1.93−2.08（m,3H）,2.15−2.
27（m,5H）,2.43（m,1H）,2.47（dd,J＝9.5 and 15.4H
z,1H）,2.74（dd,J＝3.8 and 15.4Hz,H）,3.78（m,2
H）,3.97（m,2H）,4.18（m,1H）,4.39（dd,J＝4.4 and
12.8Hz,1H）,4.55（m,3H）,4.98（m,2H）,5.07（d,J＝
4.1Hz,1H）,6.74（d,J＝8.5Hz,2H）,7.12（d,J＝8.5Hz,
2H）;ESI−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝1074.5.エピ−ニトリル:1H
NMR（500MHz,CD3OD）d1.59（m,2H）,1.76（m,1H）,1.9
8（m,1H）,2.07（m,2H）,2.22（m,3H）,2.39（dd,J＝7.
4 and 13.2Hz,1H）,2.45（dd,J＝8.0 and 15.1Hz,1H）,
2.57（dd,J＝5.4 and 15.1Hz,1H）,4.02（m,1H）,4.07
（d,J＝4.6Hz,1H）,4.31（dd,J＝1.9 and 7.9Hz,1H）,
4.36（m,4H）,4.55（m,3H）,4.63（dd,J＝7.4 and 10.6
Hz）,5.04（d,J＝3.4Hz）,6.76（d,J＝8.5Hz,2H）,7.14
（d,J＝8.5Hz,2H）;ESI−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝1074.4. 実施例４ 実施例２に記載の方法と同様な方法で、実施例３から
のノル−ニトリルを上記アミンに還元した。収率＝44％
（CF3COOH塩）。塩酸塩1H NMR （500MHz,CD3OD）d1.16（d,J＝6.2Hz,3H）,1.9−2.1
（m,3H）,2.23（m,4H）,2.42（dd,J＝6.6 and 12.6Hz,1
H）2.48（dd,J＝9.4 and 15.4Hz,1H）,2.75（dd,J＝3.7
and 15.4Hz,1H）,3.15（d,J＝5.7Hz,2H）,3.80（m,2
H）,3.96（m,2H）,4.06（m,1H）,4.17（m,1H）,4.23（d
d,J＝1.4 and 7.8Hz,1H）,4.57（m,4H）,5.00（d,J＝3.
4Hz,1H）,5.06（d,J＝5.0Hz,1H）,6.74（d,J＝8.6Hz,2
H）,7.12（d,J＝8.6Hz,2H）;ESI−MS m/z 1078.7（Ｍ＋
Ｈ）+,531.1（Ｍ−H2O＋Ｈ）++. 実施例５ 水（5mL）とN,N−ジメチルホルムアミド（5mL）中の
実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（153mg,0.12
8mmol）と1N水酸化ナトリウム（130μL,0.130mmol）の
攪拌溶液に、エチルアセトイミダート塩酸塩（160mg,1.
29mmol）を加えた。pH8.5で18時間後、トリフルオロ酢
酸をpH7になるまで加えた。中和された反応混合液を逆
相（C18）フラッシュカラムクロマトグラフィーにか
け、アセトニトリル／水で溶出し、次に生成物含有分画
を凍結乾燥した。この物質を分取逆相（C18）HPLCにか
け、アセトニトリル／水（0.1％CF3COOH）で溶出し、次
に生成物含有分画を凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩と
してアセトアミジンを得た。C55H87F3N10O18、式量＝12
33.36。 実施例６ 実施例５に記載の方法と同様の方法で実施例２からの
ビスアミンを上記のビスアセトアミジンに変換する。C
59H93F6N11O19、式量＝1374.45。 実施例７ 無水メタノール（5mL）中の実施例４からのアミント
リフルオロ酢酸塩（163mg,0.137mmol）と1M重炭酸ナト
リウム（150μL,0.150mmol）の攪拌溶液に、アミノイミ
ノメタンスルホン酸（30mg,0.242mmol）を加える。1.5
時間後、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相HPLC（C1
8）にかけ、アセトニトリル／水（0.1％のCF3COOH）で
溶出し、次に生成物含有分画を凍結乾燥し、グアニジン
トリフルオロ酢酸塩を得る。C54H86F3N11O18、式量＝12
34.35。 実施例８ 実施例７に記載の方法と同様の方法で、実施例２から
のビスアミンを上記のビスグアニジンに変換する。C57H
91F6N13O19、式量＝1376.43。 実施例９ N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）と1M重炭酸ナト
リウム（2mL,2mmol）中の実施例４からのアミントリフ
ルオロ酢酸塩（149mg,0.125mmol）の攪拌溶液に、ヨー
ドメタン（2mL,32.1mmol）を加える。反応混合液を18時
間攪拌する。混合液を水で希釈し（２×）、クロマトグ
ラフィーを行った。アセトニトリル／水で溶出する逆相
（C18）フラッシュクロマトグラフィー、次に生成物含
有分画の凍結乾燥により、ヨウ化トリメチルアンモニウ
ムを得る。C54H90IN9O16,式量＝1248.27。 実施例10 実施例９に記載の方法と同様の方法で、実施例２から
のビスアミンを上記のヨウ化ビストリメチルアンモニウ
ムに変換する。C57H99I2N9O15、式量＝1404.28。 実施例11 工程A:CBZ−グリアミドの製造 実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（215mg,0.
180mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（2mL）に溶
解する。この溶液に、1M重炭酸ナトリウム（200μL,0.2
00mmol）とペンタフルオロフェニルＮ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシネート（106mg,0.270mmol）を加え
る。１時間後、反応混合液を水で希釈する（２×）。ア
セトニトリル／水で溶出する逆相（C18）フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによる単離、次に生成物含有分
画の凍結乾燥により、Ｎ−CBZグリアミドを得る。C61H
92N10O19、式量＝1269.47。 工程B:脱保護 氷酢酸中の工程ＡからのＮ−CBZグリアミドの溶液
に、10％Pd/C存在下、バルーン圧下、1.5時間水素化す
る。反応混合液を濾過し、触媒を除去し、濾液を凍結乾
燥して、酢酸塩としてグリアミドを得る。C55H90N
10O19、式量＝1195.39。 実施例12 工程A:脱アシル化酵素の製造 Luria−Bertani培地寒天斜面上に維持されたP.acidov
orans ATCC53942を使用して脱アシル化酵素を生産させ
た。 250mlフラスコ中のLuria−Bertani培地の50mlに、一
白金耳（loopful）の該細菌を植菌してシード培養を調
製し、培養を一定に振蕩しながら27℃で約24時間インキ
ュベートした。攪拌発酵槽の15LのLuria−Bertani培地
にシード培養液30mlを植菌し、攪拌400rpm、通気7.5L/
分、28℃で20〜24時間でインキュベートして脱アシル化
用細胞を生育させた。50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5
で細胞を洗浄し、約4Lの同緩衝液に再懸濁させた。懸濁
液を37℃に平衡化させ、脱アシル化酵素を得た。 工程B:脱アシル化 実施例２からのビスアミン（3.5g）を蒸留水900mlに
溶解させ、工程ＡからのP.acidovorans細胞の2Lの懸濁
液に１時間かけてゆっくりと加える。得られた混合液
を、通気せずに約300rpmの撹拌をしながら37℃に維持す
る。24時間後、脱アシル化混合液から遠心分離でP.acid
ovorans細胞を除去し、上清からC18−高速液体クロマト
グラフィーによって核を単離する。0.5％ステップグラ
ジエントを用いる、0.1％CF3COOHを含む０−２％CH3CN/
H2Oでの溶出、次に核含有分画の凍結乾燥によって、上
記の脱アシル化産物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
C41H58F9N9O20、式量＝1167.95。 実施例13 工程A:核の選択的保護及び再アシル化 無水N,N−ジメチルホルムアミド（3.5mL）中の実施例
12からの核（102mg,0.087mmol）とベンジル４−ニトリ
ルフェニルカーボネート（47.4mg,0.173mmol）の撹拌溶
液に、トリエチルアミン（48.4μL,0.347mmol）を加え
る。反応混合液を１時間撹拌する。“出発物質の製造”
で記載された通り製造した４−（ｎ−ベントキシフェニ
ル）−４′−ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフ
ェニル（46mg,0.087mmol）を加え、撹拌を60時間続け
る。反応混合物を水で希釈し（3.5mL）、生成物を、最
初はCH3CN/H2O、次にCH3OHで溶出するC18固層抽出によ
って単離する。分析HPLCで測定した生成物含有CH3OH分
画を濃縮し、粗ビス−CBZペントキシテルフェニル中間
体を得る。C75H89N9O20、分子量＝1436.59。 工程B:脱保護 メタノール（10mL）と氷酢酸（4mL）中の工程Ａから
の粗ビス−CBZテルフェニル中間体の溶液を、10％Pd/C
存在下、バルーン圧下、1.75時間水素化する。反応混合
液をケイソウ土床で濾過し、触媒を除去し、その床をMe
OHで濯ぐ。濾液を真空濃縮する。十分に可溶化するため
に十分なCH3CHを含む移動相に負荷した残渣の分取C18−
HPLC（0.1％CF3COOHを含むCH3CN/H2Oで溶出する）、次
に分析HPLCで測定した生成物含有分画の凍結乾燥によ
り、ビストリフルオロ酢酸塩として上記のペントキシテ
ルフェニル化合物を得る。C63H79F6N9O20、式量＝1396.
37。 実施例14 工程A:核の選択的保護及び再アシル化 無水N,N−ジメチルホルムアミド（3.5mL）中の実施例
12からの核（102mg,0.087mmol）とベンジル４−ニトロ
フェニルカーボネート（47.4mg,0.173mmol）の撹拌溶液
に、トリエチルアミン（48.4μL,0.347mmol）を加え
る。反応混合液を１時間撹拌する。“出発物質の製造”
で記載された通り製造したペンタフルオロフェニル６−
オクチルオキシ−２−ナフトエート（39mg,0.087mmol）
を加え、撹拌を60時間続ける。反応混合液を水で希釈し
（3.5mL）、最初はCH3CN/H2O、次にCH3OHで溶出するC18
固層抽出によって、生成物を単離する。分析HPLCで測定
した生成物含有CH3OH分画を濃縮し、粗ビス−CBZオクチ
ルオキシナフトイル中間体を得る。C70H89N9O20、分子
量＝1376.54。 工程B:脱保護 メタノールと氷酢酸（2.5:1）中の工程Ａからの粗ビ
ス−CBZオクチルオキシナフトイル中間体の溶液を、10
％Pd/C存在下、バルーン圧下、1.75時間水素化する。反
応混合液をケイソウ土床で濾過し、触媒を除去し、その
床をMeOHで濯ぐ。濾液を真空濃縮する。十分に可溶化す
るために十分なCH3OHを含む移動相に負荷した残渣の分
取C18−HPLC（0.1％CF3COOHを含むCH3CN/H2Oで溶出す
る）、次に分析HPLCで測定した生成物含有分画の凍結乾
燥により、ビストリフルオロ酢酸塩として上記のオクチ
ルオキシナフトイル化合物を得る。C58H79F6N9O20、式
量＝1336.32。 実施例15 工程A:アルキル化 N,N−ジメチルホルムアミド（10mL）中の実施例４か
らのアミントリフルオロ酢酸塩（149mg,0.125mmol）と
N,N−ジイソプロピルエチレンアミン（16.2mg,0.125mmo
l）の激しい攪拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド
（5mL）中の２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ノエチルブロミド（32.3mg,0.125mmol）の溶液を滴下添
加する。CH3CN/H2Oを用いるC18HPLC分析が出発物質の完
全な消費を示すまで、反応混合液を攪拌する。混合液を
水で希釈し、クロマトグラフィーを行う。CH3CN/H2O
（0.1％CF3COOH）で溶出する逆相（C18）フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー、次に生成物含有分画の凍結乾
燥により、（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチ
ル中間体を得る。C61H94N10O18、式量＝1255.49。 工程B:脱保護 氷酢酸中の工程ＡからのCBZ保護中間体の溶液を、10
％Pd/C存在下、バルーン圧下、1.5時間水素化する。反
応混合液を濾過し、触媒を除去し、濾液を凍結乾燥す
る。CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）で溶出する凍結乾燥物
の分取C18−HPLCにより、ジトリフルオロ酢酸塩として
上記のビスアミン化合物を得る。C57H90F6N10O20、式量
＝1349.40。 実施例16 無水テトラヒドロフラン（10mL）中の実施例15からの
ビスアミンジフルオロ酢酸塩（169mg,0.125mmol）の懸
濁液を０−４℃に冷却する。純粋のBH3・Ｓ（CH3）
２（107mg,1.41mmol）をゆっくりと加える。得られた反
応混合液を約０℃で４時間攪拌する。混合液の反応を2N
HCl（352μＬ）でゆっくりと止め、水で希釈する。CH3
CN/H2O（0.1％CF3COOH）で溶出するこの溶液の分取C18H
PLC、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、トリフル
オロ酢酸塩として上記のトリスアミンを得る。C59H93F9
N10O21、式量＝1449.44。 実施例17 工程A:CBZ保護アミンの製造 無水N,N−ジメチルホルムアミド（3.5mL）中の実施例
１からの出発アミントリフルオロ酢酸塩（92mg,0.087mm
ol）とベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（26.1
mg,0.095mmol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（24.3
μL,0.174mmol）を加える。C18−HPLC分析が出発物質の
完全な消費を示すまで、反応混合液を撹拌する。混合液
を水で希釈し（3.5mL）、最初にCH3CN/H2O、次にCH3OH
で溶出するC18固相抽出によって生成物を単離する。分
析HPLCによって測定する生成物含有CH3OH分画の濃縮に
より、粗CBZ中間体を得る。C59H87N9O17、式量＝1194.
4。 工程B:ニトリルの還元 実施例２に記載の方法と同様の方法で、工程Ａからの
ニトリルを還元し、アミン生成物を、トリフルオロ酢酸
塩として単離する。C61H92F3N9O19、式量＝1312.46。 工程C:CBZ−保護グリアミドの製造 実施例11工程Ａに記載の方法と同様の方法で、工程Ｂ
からのアミンをCBZ−保護グリアミド誘導体に変換す
る。C69H100N10O20、式量＝1389.62。 工程D:脱保護 実施例11工程Ｂに記載の方法と同様の方法で、工程Ｃ
からの中間体の脱保護により、二酢酸塩として上記グリ
アミド誘導体を得る。CH3CN/H2O（0.1％CF3COOH）で溶
出する分取C18−HPLCによる精製で、ジトリフルオロ酢
酸塩を得る。C57H90F6N10O20、式量＝1349.4。 実施例18 工程A:グアニジンの製造 無水メタノール（5mL）中の実施例１からの出発アミ
ントリフルオロ酢酸塩（145mg,0.137mmol）と1M重炭酸
ナトリウム（150μL,0.150mmol）の撹拌溶液に、アミノ
イミノメタンスルホン酸（30mg,0.242mmol）を加える。
1.5時間後、溶媒を真空除去する。アセトニトリル／水
（0.1％トリフルオロ酢酸）で溶出する、残渣の分取逆
相HPLC（C18）、次に生成物含有分画の凍結乾燥によ
り、グアニジントリフルオロ酢酸塩を得る。C54H84F3N
11O17、式量＝1216.33。 工程B:ニトリルの還元 実施例２に記載の方法と同様の方法で、工程Ａからの
ニトリルを還元し、上記生成物をビストリフルオロ酢酸
塩として単離する。C56H89F6N11O19、式量＝1334.39。 以下の非限定実施例により、本発明の化合物を含む代
表的組成物を説明する。 組成物の実施例Ａ 各々が実施例４の化合物500mgを含有する圧縮された
錠剤1000個を以下の配合物から製造する。化合物 グラム 実施例４の化合物 500 澱粉 750 二塩基性リン酸カルシウム、水和 5000 ステアリン酸カルシウム 2.5 細かく粉末化した成分をよく混合し、10％澱粉ペース
トと共に顆粒にする。顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤にす
る。 実施例Ｂ 各々が化合物500mgを含有する硬ゼラチンカプセル100
0個を以下の配合物から製造する。化合物 グラム 実施例４の化合物 500 澱粉 250 乳糖 750 タルク 250 ステアリン酸カルシウム 10 成分の均質な混合物を混合して製造し、それを使用し
て２ピースの硬ゼラチンカプセルに入れる。 実施例Ｃ 以下の組成を有するエーロゾル組成物を製造すること
ができる。 容器当り 実施例４の化合物 24 mg レシチンNF濃縮液体 1.2 mg トリクロロフルオロメタン,NF 4.026g ジクロロジフルオロメタン,NF 12.15 g 実施例Ｄ 以下の組成を有する注射用溶液250mlを慣用の方法に
より製造できる。 デキストロース 12.5g 水 250ml 実施例４の化合物 400mg 成分を混合し、その後使用のために滅菌する。 出発物質の製造 RIがジメチルトリデシル、R1がOH,R2がＨ、R3がCH2CO
NH2、R4がCH3、R6がOHである化合物を、1991年６月４日
発行の米国特許第5,021,341号に記載の通り主要炭素源
としてマンニトールを有する栄養培地でZalerionarbori
colaATCC20868を培養して生産させることができる。 R3がＨ、RIが11−メチルトリデシルである化合物を、
J.Antibiotics XL（No.3）p.28（1987）に記載のよう
に、栄養培地でAspergillus sydowiを培養して生産でき
る。 R3がCH3,RIがリノレイルである化合物を、1981年９月
８日発行の米国特許第4,288,549号に記載の通り、栄養
培地でAspergillus nidulansNRRL11440を培養して生産
できる。 R3がCH2CNである化合物を、対応する位置にカルボキ
サミド基を有する化合物を、非プロトン性溶媒中で、過
剰のシアヌル酸クロリドと反応させて生産できる。分子
篩をこの反応で使用できる。1994年９月20日発行の米国
特許第5,348,940号に、より十分に記載の通り、反応が
終わった後、もし使用したならば、該篩を除去し、濾液
を濃縮し、ニトリル化合物を得る。 R3がCH2CH2NH2である化合物を、ニトリルの化学還元
又は接触還元で生産できる。1992年９月３日出願の同時
係属出願の第936,558号に、より十分に記載の通り、モ
ル大過剰のホウ水素化ナトリウムと塩化第一コバルトと
を使用して行うのが便利である。 R3がCH2CH2NH2である化合物を、モル大過剰のジボラ
ンを使用して、カルボキサミドから直接製造することも
できる。 R5がOH又はOSO3Hである化合物は、藤沢薬品（株）の
欧州特許出願第0,431,350号、第0,462,531号に記載され
ている。 RIが天然産物とは異なる基である出発物質は、栄養培
地中の天然産物に脱アシル化酵素を実質的な脱アシル化
が起こるまで作用させて、天然産物の新油基を脱アシル
化（脱アシル化酵素は最初は、Experentia 34,1670（19
78）又は米国特許第4,293,482号に記載の通り、Pseudom
ondaceae科又はActinoplanaceae科の微生物を培養して
得られた）、脱アシル化シクロペプチドを回収し、その
後適切な活性エステルRICOXと混合して脱アシル化シク
ロペプチドをアシル化して、所望のアシル基を有する化
合物Ａを得ることで得ることができる。 活性エステルRICOXを、以下の実施例で説明するよう
に、当業者公知の方法により製造できる。任意の活性エ
ステルが適切であるけれど、該化合物をペンタフルオロ
フェニルエステルとして説明する。 アルコキシテルフェニル側鎖の製造 テルフェニルカルボン酸エステルを、以下の特定の実
施例で説明する次の反応の順番で製造できる。 A.ペンチルオキシ−置換−テルフェニル−カルボン酸の
製造 工程A:4−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）ブロモ
ベンゼン ジメチルスルホキシド400mL中の４−（４−ブロモフ
ェニル）フェノール（化合物（ａ））25.5gの撹拌溶液
に、2.5N NaOH40.9mL、次にｎ−ペンチルブロミド12.7
mLを加え、得られた混合液を70℃で18時間加熱し、混合
液中に化合物（ｂ）を得た。混合液を、酢酸エチル1000
mLと水500mLの間で分配し、有機相を水とブラインで洗
浄し、乾燥させた後、有機相から白色固体として化合物
（ｂ）30.9gを得た。1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ0.93（t,J＝7.2Hz,3H）,
1.41（m,4H）,1.79（m,2H）,3.97（t,J＝6.6Hz,2H）,6.
94（d,J＝8.8Hz,2H）,7.39（d,J＝8.6Hz,2H）,7.45（d,
J＝8.8Hz,2H）,7.51（d,J＝8.6Hz,2H）． 工程B:4−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニ
ルボロン酸 窒素雰囲気下、−78℃の無水テトラヒドロフラン20mL
中の化合物（ｂ）1.0gの攪拌懸濁液に、ヘキサン中の2.
5M ｎ−ブチルリチウム1.32mLを加えた。15分後、ホウ
酸トリイソプロピル0.760mLを加え、攪拌を、−78℃で1
5分間、それから25℃で40分間続けた。混合液を酸性化
し、エーテルと水の間で分配し、反応混合液中にボロン
酸化合物（ｃ）を得た。水とブラインで洗浄し、乾燥さ
せて、化合物を回収し、白色固体として４−（４−ｎ−
ペンチルオキシフェニル）フェニルボロン酸750mgを得
た。該化合物は以下の1H NMRを有する。1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ0.89（t,J＝7.2Hz,3H）,
1.38（m,4H）,1.72（m,2H）,3.99（t,J＝6.5Hz,2H）,6.
99（d,J＝8.8Hz,2H）,7.57（d,J＝8.2Hz,2H）,7.60（d,
J＝8.8Hz,2H）,7.83（d,J＝8.2Hz,2H）． 工程C:ペンタフルオロフェニル４″−（ｎ−ペンチルオ
キシ）−［1,1′:4′,1″−テルフェニル］−４−カル
ボキシレート エタノール11mLとトルエン30mL中のボロン酸1.0gと４
−ヨード安息香酸0.0874mLの攪拌混合液に、炭酸ナトリ
ウム2M水溶液5.3mL、次にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム204mgを加え、反応混合液を18時
間加熱還流（100℃）した。その後、混合液を冷却し、
酸性化し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水
とブラインで洗浄し、乾燥し、セライト床で濾過し、溶
媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［1,1′:
4′,1″−テルフェニル］−４−カルボン酸を得た。1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ0.89（t,3H）,1.37（m,4
H）,1.72（m,2H）,3.98（t,2H）,7.01（d,2H）。 ０℃の酢酸エチル中の４″−（ｎ−ペンチルオキシ）
−［1,1′:4′,1″−テルフェニル］−４−カルボン酸
（10.5mmol）とジシクロヘキシルカルボジイミド（10.5
mmol）の混合液に、ペンタフルオロフェノール（11.5mm
ol）を加える。混合液を25℃で18時間攪拌し、沈殿物を
生成させる。混合液を濾過する。濾液を水とブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を真空除去
し、ペンタフルオロフェニル４″−（ｎ−ペンチルオキ
シ）−［1,1′:4′,1″−テルェニル］−４−カルボキ
シレートを得る。C30H23F5O3、MW＝526.5。 アルコキシビフェニル側鎖の製造 ビフェニルカルボン酸エステルを、以下に説明する以
下の反応順序で得ることができる。 A.オクチルオキシビフェニルカルボン酸の製造 酸は藤沢薬品（株）のEP462531に記載の通り製造す
る。 B.ペンタフルオロフェニルエステルの製造 酢酸エチル中の４′−ｎ−オクチルオキシ［1,1′−
ビフェニル］−４−イルカルボン酸10.5mmolとジシクロ
ヘキシルカルボジイミド10.5mmolの混合液に、０℃でペ
ンタフルオロフェノール（11.5mmol）を加える。混合液
を25℃で18時間攪拌すると、沈殿物が生成する。反応混
合液を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、
溶媒を真空除去し、ペンタフルオロフェニル４′−ｎ−
オクチルオキシ［1,1′−ビフェニル］−４−イルカル
ボキシレート、C27H25F5O3、分子量492.5を得る。 アミノエチルオキシビフェニル側鎖の製造 ４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−
１−イル］エトキシ）−［1,1′−ビフェニル］−４−
イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造 工程A:4−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造 ４−ベンジルピペリジンを、PtO2（約50重量％）を含
む氷酢酸中に溶解する。Paar水素化装置を使用し、反応
容器にH2を流入させ、３気圧にする。３モル当量のH2の
取り込みによって測定される十分に飽和した産物へ、芳
香族環を還元するのに十分な時間、混合液を振盪する。
黒固体を濾過し、減圧下酢酸を蒸発によって除去し、酢
酸塩として産物を得る。 工程B:1−（２−ヒドロキシエチル）−４−シクロヘキ
シルメチルピペリジンの製造 工程Ａからの産物（1.0当量）を、等モル量のジイソ
プロピルエチルアミンを含むジクロロメタン中に溶解す
る。エチレンオキシド（10当量）を加え、出発物質が消
費されるまで、混合液を攪拌する。真空での溶媒除去、
次にカラムクロマトグラフィーでの精製によって、所望
の産物を得る。 工程C:4′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリ
ジン−１−イル］エトキシ）−［1,1′−ビフェニル］
−４−イルカルボン酸の製造 ４′−ヒドロキシ−［1,1′−ビフェニル］−４−イ
ルカルボン酸メチルエステル（1.0当量）を、ジクロロ
メタンとトリフェニルホスフィン（1.3当量）に溶解
し、工程Ｂからのヒドロキシエチル化合物（1.0当量）
を加える。次に、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.
3当量）を加え、出発物質が消費されるまで、混合液を
攪拌する。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。
溶媒を真空除去し、残渣をエタノールに溶解する。過剰
の3N水酸化ナトリウムを加え、混合液を数時間攪拌す
る。反応液を2N HClで中和し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒を減圧下蒸発させる。カラムクロマトグラフィ
ーによって実質的に純粋の形態で所望の産物を得る。 工程D:ペンタフルオロフェニルエステルの製造 カルボン酸（1.0当量）とジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.0当量）を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃
に冷却する。ペンタフルオロフェノール（1.05当量）を
加え、その後氷浴を除去し、反後液を周囲温度で18−24
時間攪拌する。等容量のエーテルを加え、混合液を濾過
し、溶媒を真空除去する。産物（分子量587.64）を十分
に純粋な形で得、核アシル化に使用できる。 ４′−（２−［４−ウンデシルピペリジン−１−イル］
−エトキシ）［1,1′−ビフェニル］−４−イルカルボ
ン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造 工程A:4−ウンデシルピペラジンの製造 過剰のピペラジン（５当量）と１−ブロモウンデカン
（1.0当量）をジクロロメタンに溶解し、一晩反応させ
る。混合液を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機層
を硫酸ナトリウムで脱水する。混合液を濾過し、溶媒を
真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製す
る。 工程B:1−（２−ヒドロキシエチル）−４−ウンデシル
ピペラジンの製造 上記の置換されたピペラジン（1.0当量）をｎ−プロ
パノールに溶解し、ブロモエタノール（1.0当量）をジ
イソプロピル−エチルアミン（1.1当量）と共に加え
る。数時間後、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタ
ンに溶解する。有機層を水で洗浄し、それから重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で脱水し、
濾過する。溶媒を真空除去し、次にカラムクロマトグラ
フィーで精製する。 工程C:カルボン酸の製造 ヒドロキシエチルピペリジンを上記からのヒドロキシ
エチルピペラジンに置き換えるということを除いて、方
法は、上記工程Ｃに記載のものと本質的に同一である。 工程D:ペンタフルオロフェニルエステルの製造 ピペラジニル−置換−ビフェニルカルボン酸を使用す
るということを除いて、方法は、上記工程Ｄと同一であ
る。産物（分子量646.75）を十分に純粋な形で得ること
ができ、核アシル化にそのまま使用できる。 ペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフ
トエート ０℃の酢酸エチル（25mL）中の６−オクチルオキシ−
２−ナフトエ酸（3.15g,10.5mmol）とジシクロヘキシル
カルボジイミドの懸濁液に、ペンタフルオロフェノール
（2.12g,11.5mmol）を加えた。混合液を25℃で18時間攪
拌した。沈殿物を濾過で除去した。濾液を水（２×150m
L）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
た。酢酸エチルを真空除去し、固体としてペンタフルオ
ロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート5.4g
を得た。1H NMR（400MHz,CD3OD）δ0.88（t,3,J＝6.9H
z）,4.10（t,2,J＝6.6Hz）,7.16（d,1）,7.21（d,1）,
7.80（d,1）,7.87（d,1）,8.08（dd,1）,8.69（d,1）。
【配列表】
配列番号:1 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド ハイポセチカル:NO アンチ−センス:NO 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:2 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:3 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:4 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:5 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:6 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:7 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:8 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:9 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:10 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:11 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:12 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:13 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:14 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:15 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:16 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:17 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:18 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:19 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:20 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:21 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５ 配列番号:22 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa １ ５ 配列番号:23 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Thr Xaa １ ５ 配列番号:24 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸 鎖の数：不明 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列 Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa １ ５
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−321986（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−56892（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−239094（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−966（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−352799（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−184921（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−508026（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−509722（ＪＰ，Ａ) 米国特許5202309（ＵＳ，Ａ) 米国特許5166135（ＵＳ，Ａ) 米国特許5194377（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 7/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、 R1は、Ｈ又はOH; R2は、Ｈ、CH3、又はOH; R3は、Ｈ、CH3、CH2CONH2、CH2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH
    2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH2NH（Ｃ＝NH）RVII; R4は、Ｈ又はCH3; R5は、Ｈ、OH、又はOSO3H; R6は、Ｈ又はOH; RIは、C9−C21アルキル、C9−C21アルケニル、C1−C10
    アルコキシフェニル、C1−C10アルコキシナフチル、又
    は Raは、C1−C10アルキル；又は（CH2）qNRbRc（ここで、
    Rb及びRcは独立にＨ、C1−C10アルキルであるか、又はR
    b及びRcは窒素原子と一緒になって を表わし、Rdは、C1−C16アルキル、シクロヘキシルメ
    チル、フェニル、又はベンジルである）； ｐは、１又は2; ｑは、２、３又は4; RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4OH、Ｃ＝NH（R
    VII）、（CH2）2-4NRVRVI、（CH2）2-4N（RIV）3 +X-、
    （CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、（CH2）1-4CH（NRVRVI）
    （CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4NRV（CH2）2-4NRVRVI、C
    O（CH2）1-4NRVRVI、COCH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI; RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4NRVRVI、（CH
    2）2-4N（RIV）3 +X-、（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、
    （CH2）1-4CH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4
    NRV（CH2）2-4NRVRVI;又は RIIとRIIIは一緒に、−（CH2）４−、−（CH2）５−、
    −（CH2）2O（CH2）２−、もしくは−（CH2）2NH（C
    H2）２−； RIVは、C1−C4アルキル； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIIは、Ｈ、C1−C4アルキル又はNH2; Ｘは、Cl、Br、又はＩ） を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】式 （式中、 R1は、Ｈ又はOH; R2は、Ｈ、CH3、又はOH; R3は、Ｈ、CH3、CH2CONH2、CH2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH
    2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH2NH（Ｃ＝NH）RVII; R4は、Ｈ又はCH3; R5は、Ｈ、OH、又はOSO3H; R6は、Ｈ又はOH; RIは、C9−C21アルキル、C9−C21アルケニル、C1−C10
    アルコキシフェニル、C1−C10アルコキシナフチル、又
    は Raは、C1−C10アルキル；又は（CH2）qNRbRc（ここで、
    Rb及びRcは独立にＨ、C1−C10アルキルであるか、又はR
    b及びRcは窒素原子と一緒になって を表わし、Rdは、C1−C16アルキル、シクロヘキシルメ
    チル、フェニル、又はベンジルである）； ｐは、１又は2; ｑは、２、３又は4; RIVは、C1−C4アルキル； Ｘは、Cl、Br、又はＩ） を有する化合物。
  3. 【請求項３】R1はOH; R2はH; R3は、CH2CH2NH2、CH2CH2N（CH3）3 +I-、又はCH2CH2NH
    （Ｃ＝NH）NH2; R4はCH3; R5はH; R6はOH; RIは、9,11−ジメチルトリデシル； RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4OH、Ｃ＝NH（R
    VII）、（CH2）2-4NRVRVI、（CH2）2-4N（RIV）3 +X-、
    （CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、（CH2）1-4CH（NRVRVI）
    （CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4NRV（CH2）2-4NRVRVI、C
    O（CH2）1-4NRVRVI、COCH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI; RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4NRVRVI、（CH
    2）2-4N（RVI）3 +X-、（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、
    （CH2）1-4CH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4
    NRV（CH2）2-4NRVRVI; である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1は、OH; R2は、H; R3は、CH2CH2NH2、CH2CH2N（CH3）3 +I-、又はCH2CH2NH
    （Ｃ＝NH）NH2; R4は、CH3; R5は、H; R6は、OH; RIは、9,11−ジメチルトリデシル； RIVは、CH3; Ｘは、I; である請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 （式中、 R1は、Ｈ又はOH; R2は、Ｈ、CH3、又はOH; R3は、Ｈ、CH3、CH2CONH2、CH2CN、CH2CH2NRIIRIII、CH
    2CH2N（RIV）3 +X-、又はCH2CH2NH（Ｃ＝NH）RVII; R4は、Ｈ又はCH3; R5は、Ｈ、OH、又はOSO3H; R6は、Ｈ又はOH; RIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4OH、Ｃ＝NH（R
    VII）、（CH2）2-4NRVRVI、（CH2）2-4N（RIV）3 +X-、
    （CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、（CH2）1-4CH（NRVRVI）
    （CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4NRV（CH2）2-4NRVRVI、C
    O（CH2）1-4NRVRVI、COCH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI; RIIIは、Ｈ、C1−C4アルキル、（CH2）2-4NRVRVI、（CH
    2）2-4N（RIV）3 +X-、（CH2）2-4NH（Ｃ＝NH）RVII、
    （CH2）1-4CH（NRVRVI）（CH2）1-4NRVRVI、（CH2）2-4
    NRV（CH2）2-4NRVRVI;又は RIIとRIIIは一緒に、−（CH2）４−、−（CH2）５−、
    −（CH2）2O（CH2）２−、もしくは−（CH2）2NH（C
    H2）２−； RIVは、C1−C4アルキル； RVは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIは、Ｈ又はC1−C4アルキル； RVIIは、Ｈ、C1−C4アルキル又はNH2; Ｘは、Cl、Br、又はＩ） を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  6. 【請求項６】式 を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可
    能なその塩。
  7. 【請求項７】式 を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可
    能なその塩。
  8. 【請求項８】式 を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可
    能なその塩。
  9. 【請求項９】式 を有する請求項２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式 を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可
    能なその塩。
  11. 【請求項１１】式 を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可
    能なその塩。
  12. 【請求項１２】式 を有する請求項５に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】有効量の請求項１に記載の化合物と医薬
    的に許容可能なそのための担体を含む抗真菌組成物。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の化合物の量が10〜200m
    gである、単位投与形態にある請求項13に記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】非ヒト動物の真菌感染の治療方法であっ
    て、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該治療の必
    要のある患者に投与することを含む上記方法。
  16. 【請求項１６】非ヒト動物のカンジダ種の真菌感染の治
    療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物
    を該治療の必要のある患者に投与することを含む上記方
    法。
  17. 【請求項１７】非ヒト動物のアスペルギルス種の真菌感
    染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の
    化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含む
    上記方法。
  18. 【請求項１８】非ヒト動物のニューモシスチス・カリニ
    感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載
    の化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含
    む上記方法。
  19. 【請求項１９】非ヒト動物の患者におけるニューモシス
    チス・カリニ感染の予防方法であって、予防有効量の請
    求項１に記載の化合物を上記患者に投与することを含む
    上記方法。
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