JPH07100715B2 - シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 - Google Patents
シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物Info
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- JPH07100715B2 JPH07100715B2 JP4263718A JP26371892A JPH07100715B2 JP H07100715 B2 JPH07100715 B2 JP H07100715B2 JP 4263718 A JP4263718 A JP 4263718A JP 26371892 A JP26371892 A JP 26371892A JP H07100715 B2 JPH07100715 B2 JP H07100715B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【０００１】本発明は式：
【０００２】
【化８】
【０００３】を有する幾つかのシクロヘキサペプチジル
プロピオニトリル化合物を目的とする。
プロピオニトリル化合物を目的とする。
【０００４】前記及び後出の式中、Ｒ1 はＨ又はＯＨで
ありＲ2 はＨ又はＯＨでありＲ3 はＨ、ＯＨ又はＯＲ
（そこに、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｒ4 はＨ又はＯＨであり、Ｒ5 はＨ，ＯＨ
又はＣＨ3 であり、Ｒ6 はＨ又はＣＨ3 であってＲI は
Ｃ9 〜Ｃ21アルキル、Ｃ9 〜Ｃ21アルケニル又はＣ1 〜
Ｃ10アルコキシフェニル若しくはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ
ナフチルである。
ありＲ2 はＨ又はＯＨでありＲ3 はＨ、ＯＨ又はＯＲ
（そこに、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキル又はベンジルであ
る）であり、Ｒ4 はＨ又はＯＨであり、Ｒ5 はＨ，ＯＨ
又はＣＨ3 であり、Ｒ6 はＨ又はＣＨ3 であってＲI は
Ｃ9 〜Ｃ21アルキル、Ｃ9 〜Ｃ21アルケニル又はＣ1 〜
Ｃ10アルコキシフェニル若しくはＣ1 〜Ｃ10アルコキシ
ナフチルである。
【０００５】「アルキル」、「アルケニル」又は「アル
コキシ」という表現を使用する場合、分枝と共に直鎖の
基を含めることとする。
コキシ」という表現を使用する場合、分枝と共に直鎖の
基を含めることとする。
【０００６】ニトリルである化合物Ｉの代表的な核とこ
れらの化合物に対する配列番号を次表に示す。アミノ酸
の核は親油性側鎖中の置換基に関係なく同じであるか
ら、配列番号は核の変化に付してある。
れらの化合物に対する配列番号を次表に示す。アミノ酸
の核は親油性側鎖中の置換基に関係なく同じであるか
ら、配列番号は核の変化に付してある。
【０００７】
【表１】
【０００８】真菌感染の防遏に特に卓越する化合物は、
化合物Ｉａ（配列番号１）、Ｉｂ（配列番号１２）及び
Ｉｅ（配列番号２７）であり、次式で表わされる。
化合物Ｉａ（配列番号１）、Ｉｂ（配列番号１２）及び
Ｉｅ（配列番号２７）であり、次式で表わされる。
【０００９】
【化９】
【００１０】
【化１０】
【００１１】
【化１１】
【００１２】化合物は、低級アルコール及びジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンのような極性非プロ
トン性溶媒、アルカノールと水、ポリエチレングリコー
ルと水、アセトニトリルと水の混合物等に可溶性であ
る。それらはエーテルとアセトニトリルのような溶媒に
は不溶性である。
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンのような極性非プロ
トン性溶媒、アルカノールと水、ポリエチレングリコー
ルと水、アセトニトリルと水の混合物等に可溶性であ
る。それらはエーテルとアセトニトリルのような溶媒に
は不溶性である。
【００１３】本発明化合物は、抗生物質として、特に抗
真菌剤として有用である。抗真菌剤としてそれらは糸状
菌と酵母の両方の防遏に有用である。それらは哺乳動物
の真菌感染、特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダトロピカリス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）及びカンジダプソ
イドトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒ
ｏｐｉｃａｌｉｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）属並びにアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉ）
属により起因する感染の治療に使用するため特に適合性
がある。それらは直接使用に適する性質を有する極めて
活性な抗真菌剤の中間体として、かつ免疫低下患者が特
にかかり易いニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎の治療及び／又
は抑制に有用な薬剤の中間体としてやはり有用である。
真菌剤として有用である。抗真菌剤としてそれらは糸状
菌と酵母の両方の防遏に有用である。それらは哺乳動物
の真菌感染、特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダトロピカリス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）及びカンジダプソ
イドトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｓｅｕｄｏｔｒ
ｏｐｉｃａｌｉｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄ
ａ）属並びにアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉ）
属により起因する感染の治療に使用するため特に適合性
がある。それらは直接使用に適する性質を有する極めて
活性な抗真菌剤の中間体として、かつ免疫低下患者が特
にかかり易いニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎の治療及び／又
は抑制に有用な薬剤の中間体としてやはり有用である。
【００１４】本発明化合物は天然物又は天然物の誘導体
から製造し得る。ニトリルは式（Ｉ）の化合物（配列番
号１〜１３、２７及び２８）により表わし得、出発物は
式（Ｅ）の化合物（配列番号１４〜２６、２９及び３
０）により表わし得ることは次図に見る通りである。
から製造し得る。ニトリルは式（Ｉ）の化合物（配列番
号１〜１３、２７及び２８）により表わし得、出発物は
式（Ｅ）の化合物（配列番号１４〜２６、２９及び３
０）により表わし得ることは次図に見る通りである。
【００１５】
【化１１】
【００１６】対応する核を有する天然物が知られていな
い場合には、その化合物は先ず近縁のニトリルを製造
し、その後に改質することにより得られ得る。このよう
にＩ−１４核を有する化合物は、最初にＩ−１核の化合
物を製造した後で、Ｒ1 をＯＨからＨに還元して得られ
得る。
い場合には、その化合物は先ず近縁のニトリルを製造
し、その後に改質することにより得られ得る。このよう
にＩ−１４核を有する化合物は、最初にＩ−１核の化合
物を製造した後で、Ｒ1 をＯＨからＨに還元して得られ
得る。
【００１７】ニトリル（化合物Ｉ）は新規で有用な化合
物であって、次式のアミン化合物の製造の有用な中間体
である。
物であって、次式のアミン化合物の製造の有用な中間体
である。
【００１８】
【化１３】
【００１９】及び
【００２０】
【化１４】
【００２１】ニトリルに対する出発物は天然物又は天然
物の誘導体であって種々の原料から得られ、後記の説明
のようにして製造し得る。
物の誘導体であって種々の原料から得られ、後記の説明
のようにして製造し得る。
【００２２】下記に示すニトリルに対応する出発物であ
る、化合物Ｅ（配列番号１４〜２６、２９及び３０）の
配列番号を下表に示す。
る、化合物Ｅ（配列番号１４〜２６、２９及び３０）の
配列番号を下表に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】化合物Ｉ（配列番号１〜１３、２７及び２
８）の製造は、カルボキサミド基を脱水してニトリルに
することにより行い得る。この方法を使用する場合、反
応は溶媒中で塩化シアヌルを用い窒素雰囲気で行うのが
好ましい。それは分子ふるいの存在下に行い得るが、ふ
るいを存在させないで行う場合、反応時間が決め手であ
って、通例は添加の順序が重要になる。ふるいの存在し
ない場合、又は反応時間の慎重な制御が無い場合、Ｒ3
ヒドロキシルがエーテル基で保護されている場合でさえ
分解が起り得る。
８）の製造は、カルボキサミド基を脱水してニトリルに
することにより行い得る。この方法を使用する場合、反
応は溶媒中で塩化シアヌルを用い窒素雰囲気で行うのが
好ましい。それは分子ふるいの存在下に行い得るが、ふ
るいを存在させないで行う場合、反応時間が決め手であ
って、通例は添加の順序が重要になる。ふるいの存在し
ない場合、又は反応時間の慎重な制御が無い場合、Ｒ3
ヒドロキシルがエーテル基で保護されている場合でさえ
分解が起り得る。
【００２５】塩化シアヌルの代りに使用し得る適当な試
薬は、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物及び五酸化燐
のような無水物、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、塩化
チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びクロロ
スルホニルイソシアナートのような酸塩化物、五塩化
燐、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニ
ルホスホニウムジトリフレート及びトリフェニルホスホ
ニウムジクロリドのようなホスホニウム試薬、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、エチル（カルボキシスル
ハモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド及び分
子間塩のような他の脱水剤である。
薬は、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物及び五酸化燐
のような無水物、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、塩化
チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びクロロ
スルホニルイソシアナートのような酸塩化物、五塩化
燐、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニ
ルホスホニウムジトリフレート及びトリフェニルホスホ
ニウムジクロリドのようなホスホニウム試薬、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、エチル（カルボキシスル
ハモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド及び分
子間塩のような他の脱水剤である。
【００２６】適当な溶媒にはジメチルホルムアミド又は
ピリジン、コリジン等のような弱塩基性溶媒が挙げられ
る。
ピリジン、コリジン等のような弱塩基性溶媒が挙げられ
る。
【００２７】分子ふるいはサイズの範囲が３Ａ〜５Ａで
あり得る。
あり得る。
【００２８】化合物Ｅ（配列番号１４〜２６、２９及び
３０）と試薬の相対量は変化するが、一般には脱水剤が
過剰に使用される。約１．５〜１５当量の脱水剤が使用
される。分子ふるいは１〜１０当量の量で使用される。
３０）と試薬の相対量は変化するが、一般には脱水剤が
過剰に使用される。約１．５〜１５当量の脱水剤が使用
される。分子ふるいは１〜１０当量の量で使用される。
【００２９】ふるいを使用する反応を行うには、強力に
脱水した溶媒中に分子ふるいの懸濁液をまず準備し、窒
素の雰囲気下で撹拌しながら塩化シアヌル又は他の脱水
剤をそこに添加して、完全に混合する。得られる混合物
に窒素雰囲気下に撹拌しながら出発物である化合物Ｅを
加えて、約１２〜２４時間即ち反応混合物のＨＰＬＣ分
析がニトリルの形成により反応がほぼ完結したのを示す
まで撹拌を続ける。濾過により、好ましくは焼結ガラス
漏斗にでふるいを除去して、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製する。精製に使用する移動相は多様な比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。これらの組成物を実施例中ＡとＢと称する。
組成物Ａはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸０．１
％を含有する９５／５水／アセトニトリルである。組成
物ＢはＴＦＡ又は酢酸０．１％を含有する９５／５アセ
トニトリル／水である。ＨＰＬＣ検定に使用する具体的
な移動相と分取ＨＰＬＣに使用する移動相は、これら相
互にのみならず、化合物ごとにも相違し得るが、熟練し
た専門家は容易に決定することができる。
脱水した溶媒中に分子ふるいの懸濁液をまず準備し、窒
素の雰囲気下で撹拌しながら塩化シアヌル又は他の脱水
剤をそこに添加して、完全に混合する。得られる混合物
に窒素雰囲気下に撹拌しながら出発物である化合物Ｅを
加えて、約１２〜２４時間即ち反応混合物のＨＰＬＣ分
析がニトリルの形成により反応がほぼ完結したのを示す
まで撹拌を続ける。濾過により、好ましくは焼結ガラス
漏斗にでふるいを除去して、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製する。精製に使用する移動相は多様な比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。これらの組成物を実施例中ＡとＢと称する。
組成物Ａはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は酢酸０．１
％を含有する９５／５水／アセトニトリルである。組成
物ＢはＴＦＡ又は酢酸０．１％を含有する９５／５アセ
トニトリル／水である。ＨＰＬＣ検定に使用する具体的
な移動相と分取ＨＰＬＣに使用する移動相は、これら相
互にのみならず、化合物ごとにも相違し得るが、熟練し
た専門家は容易に決定することができる。
【００３０】ふるいの無い反応を行うには、固体塩化シ
アヌルを化合物Ｅの非プロトン性溶媒溶液に一度に添加
して、短時間急速に撹拌し、次いで反応混合物に直接に
酢酸ナトリウム水溶液を添加することにより、反応混合
物の反応を止める。それから揮発物を真空下に除去して
固体残留物を得、これを前記のように精製し得る。
アヌルを化合物Ｅの非プロトン性溶媒溶液に一度に添加
して、短時間急速に撹拌し、次いで反応混合物に直接に
酢酸ナトリウム水溶液を添加することにより、反応混合
物の反応を止める。それから揮発物を真空下に除去して
固体残留物を得、これを前記のように精製し得る。
【００３１】Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がＯ
Ｈであり、Ｒ5 がＨ又はＣＨ3 であって、Ｒ6 がＣＨ3
である場合、ニトリル化合物は、Ｒ1 がＯＨであり、残
りのＲが同じであるニトリル化合物を使用し、それを当
業者に公知の方法により還元して製造し得る。これは、
トリフルオロ酢酸をニトリル及び一緒に含まれるトリア
セトキシ硼水素化ナトリウムに添加した後、透明な溶液
を得るまで混合して、それから水中に注ぐことにより生
成物を沈澱として回収することにより、便利に行い得
る。次いで沈澱生成物を分取ＨＰＬＣによりメタノール
／水混合物中でカラムに入れて水／アセトニトリルを用
いて溶出して精製し得る。
Ｈであり、Ｒ5 がＨ又はＣＨ3 であって、Ｒ6 がＣＨ3
である場合、ニトリル化合物は、Ｒ1 がＯＨであり、残
りのＲが同じであるニトリル化合物を使用し、それを当
業者に公知の方法により還元して製造し得る。これは、
トリフルオロ酢酸をニトリル及び一緒に含まれるトリア
セトキシ硼水素化ナトリウムに添加した後、透明な溶液
を得るまで混合して、それから水中に注ぐことにより生
成物を沈澱として回収することにより、便利に行い得
る。次いで沈澱生成物を分取ＨＰＬＣによりメタノール
／水混合物中でカラムに入れて水／アセトニトリルを用
いて溶出して精製し得る。
【００３２】Ｒ3 がＯ−アルキルである場合、ニトリル
はＲ3 がＯＨである別のニトリル化合物を使用して製造
し得る。これは、ニトリル化合物をアルカノールに溶解
してｐ−トルホンスルホン酸のような酸を添加して、反
応が完結するまで撹拌することにより達成し得る。化合
物は前記のように沈澱と精製により得られ得る。
はＲ3 がＯＨである別のニトリル化合物を使用して製造
し得る。これは、ニトリル化合物をアルカノールに溶解
してｐ−トルホンスルホン酸のような酸を添加して、反
応が完結するまで撹拌することにより達成し得る。化合
物は前記のように沈澱と精製により得られ得る。
【００３３】
【作用】本発明化合物は多くの真菌に対し、特ににカン
ジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に対し活性である。抗真菌性
はデキストロース１％を含むＹｅａｓｔ Ｎｉｔｒｏｇ
ｅｎ Ｂａｓｅ（Ｄｉｆｃｏ）培地（ＹＮＢＤ）中で行
うミクロブロース希釈検定によりある種のカンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）とクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ）生物に対する最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定
を用いて説明し得る。
ジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に対し活性である。抗真菌性
はデキストロース１％を含むＹｅａｓｔ Ｎｉｔｒｏｇ
ｅｎ Ｂａｓｅ（Ｄｉｆｃｏ）培地（ＹＮＢＤ）中で行
うミクロブロース希釈検定によりある種のカンジダ（Ｃ
ａｎｄｉｄａ）とクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ）生物に対する最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定
を用いて説明し得る。
【００３４】代表的な検定では化合物Ｉａを１０％ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化して２５６０
μｇ／ｍｌに希釈した。次いで溶液をＹＮＢＤ中２５６
μｇ／ｍｌに希釈して、マルチチャネルピペッターを介
して９６くぼみの平板（それぞれのくぼみは０．１５ｍ
ｌのＹＮＢＤを含む）の最上段に分配し、１２８μｇ／
ｍｌの薬物濃度にした。最上段の化合物を２倍ずつ希釈
し、１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの最終薬物濃度を得
た。全部の試験を繰返しで行った。
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化して２５６０
μｇ／ｍｌに希釈した。次いで溶液をＹＮＢＤ中２５６
μｇ／ｍｌに希釈して、マルチチャネルピペッターを介
して９６くぼみの平板（それぞれのくぼみは０．１５ｍ
ｌのＹＮＢＤを含む）の最上段に分配し、１２８μｇ／
ｍｌの薬物濃度にした。最上段の化合物を２倍ずつ希釈
し、１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの最終薬物濃度を得
た。全部の試験を繰返しで行った。
【００３５】カンジダアルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）ＭＹ１０５５の４時間培養菌を、５３０ｎｍで分
光光度計を使用して調整し０．５マクファーランド標準
に等しくした。それにより１〜５×１０6 集落形成単位
（ＣＦＵ）／ｍｌの細胞濃度を得た。９６くぼみのミク
ロ平板をくぼみ１個に対して１．５μｇをもたらすＭＩ
Ｃ−２０００（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を使用して接種し、
１．５〜７．５×１０3 細胞のくぼみ当り最終接種物を
得た。薬物を含まない増殖対照くぼみを含むトレー当り
１つの縦行を含めた。
ｎｓ）ＭＹ１０５５の４時間培養菌を、５３０ｎｍで分
光光度計を使用して調整し０．５マクファーランド標準
に等しくした。それにより１〜５×１０6 集落形成単位
（ＣＦＵ）／ｍｌの細胞濃度を得た。９６くぼみのミク
ロ平板をくぼみ１個に対して１．５μｇをもたらすＭＩ
Ｃ−２０００（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を使用して接種し、
１．５〜７．５×１０3 細胞のくぼみ当り最終接種物を
得た。薬物を含まない増殖対照くぼみを含むトレー当り
１つの縦行を含めた。
【００３６】２４時間保温培養の後マイクロタイター平
板を振盪機上でおだやかに振盪して細胞を再懸濁した。
ＭＩＣ−２０００接種器を使用して１．５μｌの試料を
９６くぼみのマイクロタイター平板のそれぞれのくぼみ
からサブローデキストロース寒天培地（ＳＤＡ）を入れ
た単一保持体接種平板に移した。接種したＳＤＡ平板を
３５℃で２４時間保温培養した。結果は次の通りであっ
た。
板を振盪機上でおだやかに振盪して細胞を再懸濁した。
ＭＩＣ−２０００接種器を使用して１．５μｌの試料を
９６くぼみのマイクロタイター平板のそれぞれのくぼみ
からサブローデキストロース寒天培地（ＳＤＡ）を入れ
た単一保持体接種平板に移した。接種したＳＤＡ平板を
３５℃で２４時間保温培養した。結果は次の通りであっ
た。
【００３７】 生物 ＭＦＣ μｇ／ｍｌ 化合物Ｉａ 化合物Ｉｂ カンジダアルビカンス（C.albicans） ＭＹ 1028 2 0.12 カンジダアルビカンス（C.albicans） ＭＹ 1055 2 1 カンジダアルビカンス（C.albicans） ＭＹ 1750 0.5 0.5 カンジダトロピカリス（C.tropicalis) ＭＹ 1012 0.125 0.5 真菌感染症又はニューモシスチス（Ｐｎｅｎｍｏｃｙｓ
ｔｉｓ）感染症を治療する用途には、式Ｉの化合物の治
療量を要する患者に投与する。正確な量は化合物、生物
及び患者により変り、当業者には決定し得る。
ｔｉｓ）感染症を治療する用途には、式Ｉの化合物の治
療量を要する患者に投与する。正確な量は化合物、生物
及び患者により変り、当業者には決定し得る。
【００３８】卓越した性質は、慣用の医薬配合方法によ
り薬学的に許容し得る担体を用いて新規医薬組成物に化
合物を製剤化する場合、極めて有効に利用される。
り薬学的に許容し得る担体を用いて新規医薬組成物に化
合物を製剤化する場合、極めて有効に利用される。
【００３９】新規組成物は少くとも抗真菌性又は抗ニュ
ーモシスティス性の治療量の活性化合物を含有する。一
般的に、組成物は少くとも１重量％の化合物Ｉ又は成分
の１つを含有する。組成物には、経口、局所、非経口
（膓腔内、皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経鼻、座
薬、又は吸入剤に適当な組成物が含まれる。組成物は所
望の媒質に適する成分と化合物をよく混合することによ
り予備包装し得る。経口投与用に製剤化される組成物は
液体組成物又は固体組成物である。液体製剤には、治療
薬を水、グリコール、油、アルコール等のような液体担
体を用いて製剤化し得、カプセル剤及び錠剤のような固
体製剤には澱粉、糖、カオリン、エチルセルロース、炭
酸カルシウム及びナトリウム、燐酸カルシウム、カオリ
ン、タルク、乳糖を用いて一般的にはステアリン酸カル
シウムのような滑沢剤を使用し、結合剤、崩壊剤等と一
緒に製剤化し得る。投与が容易なため、錠剤とカプセル
剤は、もっとも有利な経口剤形を代表する。組成物を単
位剤形（本書中後に定義する）に製剤化することは投与
の容易さと用量の均一性のため特に有益である。単位剤
形の組成物は本発明の一面を構成する。組成物は注射用
製剤化し得、注射用には、水中塩化ナトリウム０．８５
％又は葡萄糖５％のような油性又は水性ビヒクル中の懸
濁液、溶液又は乳油液のような剤形をとって、懸溶剤、
安定剤及び／又は分割剤のような配合助剤を含有し得
る。緩衝剤、さらには食塩又はグルコースのような添加
剤を添加して溶液を等張にし得る。化合物は点滴静脈投
与のためアルコール／プロピレングリコール又はエチレ
ングリコール中に可溶化してもよい。これらの組成物は
アンプル中又は数回量容器中の単位剤形として、好まし
くは保存剤を添加して提供してもよい。代りに、投与に
先立って適当なビヒクルを用いて再構成し得るように、
有効成分を散剤形にし得る。
ーモシスティス性の治療量の活性化合物を含有する。一
般的に、組成物は少くとも１重量％の化合物Ｉ又は成分
の１つを含有する。組成物には、経口、局所、非経口
（膓腔内、皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経鼻、座
薬、又は吸入剤に適当な組成物が含まれる。組成物は所
望の媒質に適する成分と化合物をよく混合することによ
り予備包装し得る。経口投与用に製剤化される組成物は
液体組成物又は固体組成物である。液体製剤には、治療
薬を水、グリコール、油、アルコール等のような液体担
体を用いて製剤化し得、カプセル剤及び錠剤のような固
体製剤には澱粉、糖、カオリン、エチルセルロース、炭
酸カルシウム及びナトリウム、燐酸カルシウム、カオリ
ン、タルク、乳糖を用いて一般的にはステアリン酸カル
シウムのような滑沢剤を使用し、結合剤、崩壊剤等と一
緒に製剤化し得る。投与が容易なため、錠剤とカプセル
剤は、もっとも有利な経口剤形を代表する。組成物を単
位剤形（本書中後に定義する）に製剤化することは投与
の容易さと用量の均一性のため特に有益である。単位剤
形の組成物は本発明の一面を構成する。組成物は注射用
製剤化し得、注射用には、水中塩化ナトリウム０．８５
％又は葡萄糖５％のような油性又は水性ビヒクル中の懸
濁液、溶液又は乳油液のような剤形をとって、懸溶剤、
安定剤及び／又は分割剤のような配合助剤を含有し得
る。緩衝剤、さらには食塩又はグルコースのような添加
剤を添加して溶液を等張にし得る。化合物は点滴静脈投
与のためアルコール／プロピレングリコール又はエチレ
ングリコール中に可溶化してもよい。これらの組成物は
アンプル中又は数回量容器中の単位剤形として、好まし
くは保存剤を添加して提供してもよい。代りに、投与に
先立って適当なビヒクルを用いて再構成し得るように、
有効成分を散剤形にし得る。
【００４０】本明細書及び請求項の用語「単位剤形」と
は、物理的に分れている単位を指し、各単位は薬学的担
体と併用して所望の治療効果をもたらすように計算され
た所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の
例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤包装、カシル剤、
アンプル中又は数回量容器中の計算されている単位等で
ある。本発明の単位用量には１００〜２００ｍｇの１つ
の化合物を含有するのが一般的である。
は、物理的に分れている単位を指し、各単位は薬学的担
体と併用して所望の治療効果をもたらすように計算され
た所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の
例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤包装、カシル剤、
アンプル中又は数回量容器中の計算されている単位等で
ある。本発明の単位用量には１００〜２００ｍｇの１つ
の化合物を含有するのが一般的である。
【００４１】化合物を抗菌に用いる場合、どの投与方法
でも使用し得る。真菌感染症を治療するには、しばしば
経口投与が好ましい。
でも使用し得る。真菌感染症を治療するには、しばしば
経口投与が好ましい。
【００４２】化合物をニューモシスチス感染症の防遏に
使用する場合は、肺及び気管支を直接治療することが望
ましい。このために吸入法が好ましい。吸入による投与
には、本発明化合物を加圧パック又はネブライザーから
エアロゾルスプレーの形で提供するのが便利である。吸
入用の好ましいデリバー方式は計量等量吸入（ＭＤＩ）
エアロゾルであって、それは弗化炭素又は炭化水素のよ
うな適当なプロペラント中の化合物Ｉの懸濁液又は溶液
として製剤化し得る。
使用する場合は、肺及び気管支を直接治療することが望
ましい。このために吸入法が好ましい。吸入による投与
には、本発明化合物を加圧パック又はネブライザーから
エアロゾルスプレーの形で提供するのが便利である。吸
入用の好ましいデリバー方式は計量等量吸入（ＭＤＩ）
エアロゾルであって、それは弗化炭素又は炭化水素のよ
うな適当なプロペラント中の化合物Ｉの懸濁液又は溶液
として製剤化し得る。
【００４３】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、限
定することを意味するものではない。
定することを意味するものではない。
【００４４】実施例Ｉ
【００４５】
【化１５】
【００４６】ニトリル化合物の製造 ４５ｍｌのＤＭＦ（１３Ｘ及び３Ａ分子ふるいの混合物
上で事前乾燥した）を用いて１０．２ｇの４Ａ分子ふる
いと共に窒素雰囲気中で０．５時間撹拌することにより
事前に製造した４Ａ分子ふるいの懸濁液に、５５０ｍｇ
（２．９８ｍｍｏｌ、１．５モル当量）の塩化シアヌル
を添加して、５分間撹拌を続けた。得られた懸濁液に
２．０８ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の化合物Ｅ−１（配列
番号１４）（Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 はＯＨであり、
Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、Ｒ1 は９，１１
−ジメチルトリデシルである）を添加した。次いで得ら
れた混合物をそのまま窒素雰囲気下に１８時間撹拌し
た。この時間の終りにＨＰＬＣ分析を用い「ＺＯＲＢＡ
Ｘ」（Ｄｕｐｏｎｔ製、４．９ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カ
ラムを使用して周囲温度で６０／４０Ａ：Ｂ（ＴＦＡ
０．１％含有）を用いてアイソクラチカル（ｉｓｏｃｒ
ａｔｉｃａｌ）に溶出した。２１０ｎｍで紫外吸収検出
すると、約２：１の生成物と出発物の比を示した。分子
ふるいを焼結ガラス漏斗上で濾過して、５ｍｌのＤＭＦ
と５ｍｌのメタノールを用いて順次洗浄した。濾液を真
空下に濃縮して最終体積を２０ｍｌとし、０．４５μＷ
ｈａｔｍａｎポリプロピレン注射器フィルターを通して
濾過した。濾液を移動相６５：３５Ａ／Ｂを用いて希釈
し４０ｍｌの体積にして、１５μ、１００オングストロ
ームΔ・ｐａｋＣ１８固定相を充填したＷａｔｅｒｓ４
５ｍｍ内径放射状圧縮カラム上に毎分１０ｍｌでポンプ
注入した。カラムを初めに２０ｍｌ／分で溶出し、初期
流出不純物が溶出してしまうまで溶出を続けた。次いで
溶出剤の組成を６０／４０Ａ：Ｂに変えて、流量を４０
ｍｌ／分に増加した。所望の生成物を含有するフラクシ
ョンを貯留して、真空下に濃縮して大部分のアセトニト
リルを除去した。残留物を凍結乾燥して８００ｍｇ（４
０％収率）のニトリル（シ配列番号１）を得た。化合物
は下記の分光特性を示した。
上で事前乾燥した）を用いて１０．２ｇの４Ａ分子ふる
いと共に窒素雰囲気中で０．５時間撹拌することにより
事前に製造した４Ａ分子ふるいの懸濁液に、５５０ｍｇ
（２．９８ｍｍｏｌ、１．５モル当量）の塩化シアヌル
を添加して、５分間撹拌を続けた。得られた懸濁液に
２．０８ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の化合物Ｅ−１（配列
番号１４）（Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 はＯＨであり、
Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、Ｒ1 は９，１１
−ジメチルトリデシルである）を添加した。次いで得ら
れた混合物をそのまま窒素雰囲気下に１８時間撹拌し
た。この時間の終りにＨＰＬＣ分析を用い「ＺＯＲＢＡ
Ｘ」（Ｄｕｐｏｎｔ製、４．９ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カ
ラムを使用して周囲温度で６０／４０Ａ：Ｂ（ＴＦＡ
０．１％含有）を用いてアイソクラチカル（ｉｓｏｃｒ
ａｔｉｃａｌ）に溶出した。２１０ｎｍで紫外吸収検出
すると、約２：１の生成物と出発物の比を示した。分子
ふるいを焼結ガラス漏斗上で濾過して、５ｍｌのＤＭＦ
と５ｍｌのメタノールを用いて順次洗浄した。濾液を真
空下に濃縮して最終体積を２０ｍｌとし、０．４５μＷ
ｈａｔｍａｎポリプロピレン注射器フィルターを通して
濾過した。濾液を移動相６５：３５Ａ／Ｂを用いて希釈
し４０ｍｌの体積にして、１５μ、１００オングストロ
ームΔ・ｐａｋＣ１８固定相を充填したＷａｔｅｒｓ４
５ｍｍ内径放射状圧縮カラム上に毎分１０ｍｌでポンプ
注入した。カラムを初めに２０ｍｌ／分で溶出し、初期
流出不純物が溶出してしまうまで溶出を続けた。次いで
溶出剤の組成を６０／４０Ａ：Ｂに変えて、流量を４０
ｍｌ／分に増加した。所望の生成物を含有するフラクシ
ョンを貯留して、真空下に濃縮して大部分のアセトニト
リルを除去した。残留物を凍結乾燥して８００ｍｇ（４
０％収率）のニトリル（シ配列番号１）を得た。化合物
は下記の分光特性を示した。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）： δ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例II 実施例Ｉの化合物Ｉａをふるいを存在させないで製造し
得る。このような操作では１．０ｇの化合物Ｅ−１を１
２．０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に１７℃で入れて、急速に撹
拌した。次いで固体塩化シアヌル（０．２６ｇ、１．４
ｍｍｏｌ）を一まとめにして添加し、混合物を正確に
５．５分間撹拌した。それから酢酸ナトリウム１Ｍ水溶
液４．２ｍｌを用いて反応を止めた。揮発物を真空下に
除去し、固体を得た。「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８上４５／５
５Ａ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ）のＨＰＬＣ分析により８２
％の生成物が所望のニトリルであることを示した。ニト
リルは実施例Ｉのようにして精製する。又は残留物の濃
厚メタノールに溶液を乾燥アセトニトリルに注入し、沈
澱物を捕集して、今度は水から沈澱を繰返した後、固体
を収集してメタノールに溶解し、続いて揮発物を除去し
て粒状固体を得ることにより精製し得る。
Ｄ）： δ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例II 実施例Ｉの化合物Ｉａをふるいを存在させないで製造し
得る。このような操作では１．０ｇの化合物Ｅ−１を１
２．０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に１７℃で入れて、急速に撹
拌した。次いで固体塩化シアヌル（０．２６ｇ、１．４
ｍｍｏｌ）を一まとめにして添加し、混合物を正確に
５．５分間撹拌した。それから酢酸ナトリウム１Ｍ水溶
液４．２ｍｌを用いて反応を止めた。揮発物を真空下に
除去し、固体を得た。「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８上４５／５
５Ａ：Ｂ（０．１％ＴＦＡ）のＨＰＬＣ分析により８２
％の生成物が所望のニトリルであることを示した。ニト
リルは実施例Ｉのようにして精製する。又は残留物の濃
厚メタノールに溶液を乾燥アセトニトリルに注入し、沈
澱物を捕集して、今度は水から沈澱を繰返した後、固体
を収集してメタノールに溶解し、続いて揮発物を除去し
て粒状固体を得ることにより精製し得る。
【００４８】実施例ＩＩＩ
【００４９】
【化１６】
【００５０】ニトリル化合物の製造 実施例Ｉの記載と同様にして、２９０ｍｇ（１．５７ｍ
ｍｏｌ）の塩化シアヌルを８．０ｍｌのＤＭＦ中の２．
０ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の化合物Ｅ−１２（配列番号
２５）（Ｒ１ 及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ2 及びＲ4 ＝ＯＨ；Ｒ
5 ＝Ｈ；Ｒ6 ＝ＣＨ3 ；ＲI は９，１０−ジメチルトリ
デシルである）の溶液に添加して反応混合物を窒素雰囲
気中で２４時間撹拌した。この時点で追加の２９０ｍｇ
（１．５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１時間続け
た。この時点で４０℃の４５／５５Ａ／Ｂ（０．１％Ｔ
ＦＡ含有）によるＨＰＬＣ「ＺＯＲＢＡＸ」カラムアイ
ソクラチック溶出、λ＝２１０ｎｍにおける検出により
反応は完結していると判断された。反応混合物を移動相
（５０／５０Ａ：Ｂ）を用いて希釈し、０．４５μＷｈ
ａｔｍａｎポリプロピレン注射器フィルターを通して濾
過して、１５μ、１００オングストロームΔ−ｐａｃｋ
Ｃ１８固定相を充填したＷａｔｅｒｓ４５ｍｍ内径放
射状圧縮カラム上に注入した。所望のフラクションをま
とめて、凍結乾燥し、６７０ｍｌ（３４％）のニトリル
（配列番号１２）を得た。その物は４０℃において１．
５ｍｌ／分で４５／５５Ａ：Ｂを用いてアイソクラチカ
ルに溶出する場合「ＺＯＲＢＡＸ」カラム上で８．０分
のＨＰＬＣ保持時間、λ−２１０ｎｍでの検出を示し
た。
ｍｏｌ）の塩化シアヌルを８．０ｍｌのＤＭＦ中の２．
０ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の化合物Ｅ−１２（配列番号
２５）（Ｒ１ 及びＲ3 ＝Ｈ；Ｒ2 及びＲ4 ＝ＯＨ；Ｒ
5 ＝Ｈ；Ｒ6 ＝ＣＨ3 ；ＲI は９，１０−ジメチルトリ
デシルである）の溶液に添加して反応混合物を窒素雰囲
気中で２４時間撹拌した。この時点で追加の２９０ｍｇ
（１．５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１時間続け
た。この時点で４０℃の４５／５５Ａ／Ｂ（０．１％Ｔ
ＦＡ含有）によるＨＰＬＣ「ＺＯＲＢＡＸ」カラムアイ
ソクラチック溶出、λ＝２１０ｎｍにおける検出により
反応は完結していると判断された。反応混合物を移動相
（５０／５０Ａ：Ｂ）を用いて希釈し、０．４５μＷｈ
ａｔｍａｎポリプロピレン注射器フィルターを通して濾
過して、１５μ、１００オングストロームΔ−ｐａｃｋ
Ｃ１８固定相を充填したＷａｔｅｒｓ４５ｍｍ内径放
射状圧縮カラム上に注入した。所望のフラクションをま
とめて、凍結乾燥し、６７０ｍｌ（３４％）のニトリル
（配列番号１２）を得た。その物は４０℃において１．
５ｍｌ／分で４５／５５Ａ：Ｂを用いてアイソクラチカ
ルに溶出する場合「ＺＯＲＢＡＸ」カラム上で８．０分
のＨＰＬＣ保持時間、λ−２１０ｎｍでの検出を示し
た。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）： δ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
１．２０（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０２０（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例IV ２５０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）のリポペプチドであ
る化合物Ｅ−１２（Ｒ1 及びＲ3 はＨであり、Ｒ2 及び
Ｒ4 はＯＨであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であ
って、ＲI は９，１１−ジメチルトリデシルである：配
列番号２５）を３ｍｌの乾燥ピリジンに溶解して、０℃
まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．３６ｍ
ｌ、２．５ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。出発リ
ポペプチドは分析ＨＰＬＣ（５０／５０Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3
ＣＮ、２ｍｌ／分、「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８カラム、λ＝
２１０、２７７ｎｍ）により定量すると、この時点で消
費されていた。それから１ｍｌの水の添加により反応を
止めた。揮発物を真空下に除去して残留物を得た。残留
物を分取ＨＰＬＣ（５０／５０、Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ、
１５ｍｌ／分、２１．２×２５０「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ
８、λ＝２１０、２７７ｎｍフラクション２２．５ｍｌ
を捕集）により精製し、適当なフラクションをまとめて
凍結乾燥し５６ｍｇ（２３％）の白色粉末を得た。化合
物を13ＣＮＭＲ、1ＨＮＭＲ、ＩＲ（ν＝２２５８ｃｍ
-1、弱い）、 2Ｄ−ＮＭＲ（ＣＯＳＹ）、ＵＶ及び質量
分析法（Ｍ＋Ｌｉ＝１０２０ａｍｕ）により特徴を調べ
たところ、Ｒ1 が９，１０−ジメチルトリデシルである
化合物Ｉｂ（配列番号１２）であった。
Ｄ）： δ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２
Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
１．２０（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８
６（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０２０（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例IV ２５０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）のリポペプチドであ
る化合物Ｅ−１２（Ｒ1 及びＲ3 はＨであり、Ｒ2 及び
Ｒ4 はＯＨであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であ
って、ＲI は９，１１−ジメチルトリデシルである：配
列番号２５）を３ｍｌの乾燥ピリジンに溶解して、０℃
まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．３６ｍ
ｌ、２．５ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。出発リ
ポペプチドは分析ＨＰＬＣ（５０／５０Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3
ＣＮ、２ｍｌ／分、「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８カラム、λ＝
２１０、２７７ｎｍ）により定量すると、この時点で消
費されていた。それから１ｍｌの水の添加により反応を
止めた。揮発物を真空下に除去して残留物を得た。残留
物を分取ＨＰＬＣ（５０／５０、Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ、
１５ｍｌ／分、２１．２×２５０「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ
８、λ＝２１０、２７７ｎｍフラクション２２．５ｍｌ
を捕集）により精製し、適当なフラクションをまとめて
凍結乾燥し５６ｍｇ（２３％）の白色粉末を得た。化合
物を13ＣＮＭＲ、1ＨＮＭＲ、ＩＲ（ν＝２２５８ｃｍ
-1、弱い）、 2Ｄ−ＮＭＲ（ＣＯＳＹ）、ＵＶ及び質量
分析法（Ｍ＋Ｌｉ＝１０２０ａｍｕ）により特徴を調べ
たところ、Ｒ1 が９，１０−ジメチルトリデシルである
化合物Ｉｂ（配列番号１２）であった。
【００５２】実施例Ｖ
【００５３】
【化１７】
【００５４】４４ｍｇ（４２μｍｏｌ）の化合物Ｉａ
（配列番号１）（実施例１の記載に従って製造）の２．
０ｍｌのメタノール中の溶液に、２０ｍｇ（２当量）の
樟脳スルホン酸を添加し、得られた混合物を室温で３時
間撹拌した。
（配列番号１）（実施例１の記載に従って製造）の２．
０ｍｌのメタノール中の溶液に、２０ｍｇ（２当量）の
樟脳スルホン酸を添加し、得られた混合物を室温で３時
間撹拌した。
【００５５】反応混合物を「ＺＯＲＢＡＸ」（２５ｍｍ
×２５ｃｍ）Ｃ８カラム上に直接注入して８．０ｍｌ／
分で５０／５０Ａ：Ｂを用いて溶出した。ＨＰＬＣによ
り決定した純粋なフラクションを貯留して凍結乾燥し化
合物Ｉｃ（配列番号２８）を得た。
×２５ｃｍ）Ｃ８カラム上に直接注入して８．０ｍｌ／
分で５０／５０Ａ：Ｂを用いて溶出した。ＨＰＬＣによ
り決定した純粋なフラクションを貯留して凍結乾燥し化
合物Ｉｃ（配列番号２８）を得た。
【００５６】実施例ＶＩ
【００５７】
【化１８】
【００５８】窒素雰囲気中でふるい乾燥したＤＭＦ中の
１１０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）のリポペプチド化合
物（Ｒ１ ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 が
Ｈであり、Ｒ6 がＣＨ3 であって、ＲI がＣ6 Ｈ4 ＯＣ
8 Ｈ17；である。配列番号１）の溶液に、５９ｍｇ
（０．３２２ｍｍｏｌ）のシアヌル酸を１まとめにして
添加した。反応を５．５分間進行させた後、１．３５ｍ
ｌの２Ｍ酢酸ナトリウム溶液の添加により反応を止め
た。ＨＰＬＣ分析は生成物と出発物の比１５．５：１を
示した。反応混合物を２．０ｍｌの５０％アセトニトリ
ル水溶液を用いて希釈し、放射状圧縮Ｃ１８デルターパ
ックカラム（１５μ、１００Ａ；２５ｍｍ×５０ｃｍ）
に注入した。７５：２５水／アセトニトリル（０．１％
ＴＦＡ）を用いて１２．０ｍｌ／分で溶出を開始し、Ｄ
ＭＦ及び他の初期溶出材料が全部溶出されるようにし
た。次いで３０分の経過の間に勾配を５０：５０まで高
め、主生成物の純粋フラクションを捕集してまとめて凍
結乾燥し、ＨＰＬＣ（「ＺＯＲＢＡＣ」Ｃ１８；６：
４、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）１．５ｍｌ
／分によるアイソクラチック溶出；４０℃；λ２１０ｎ
ｍ；保持時間＝９．７４分）により定量して＞９９．５
％純度の生成物６０ｍｇ（５５．５％収率）を得た。生
成物は次の分光特性を示した。
１１０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）のリポペプチド化合
物（Ｒ１ ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 が
Ｈであり、Ｒ6 がＣＨ3 であって、ＲI がＣ6 Ｈ4 ＯＣ
8 Ｈ17；である。配列番号１）の溶液に、５９ｍｇ
（０．３２２ｍｍｏｌ）のシアヌル酸を１まとめにして
添加した。反応を５．５分間進行させた後、１．３５ｍ
ｌの２Ｍ酢酸ナトリウム溶液の添加により反応を止め
た。ＨＰＬＣ分析は生成物と出発物の比１５．５：１を
示した。反応混合物を２．０ｍｌの５０％アセトニトリ
ル水溶液を用いて希釈し、放射状圧縮Ｃ１８デルターパ
ックカラム（１５μ、１００Ａ；２５ｍｍ×５０ｃｍ）
に注入した。７５：２５水／アセトニトリル（０．１％
ＴＦＡ）を用いて１２．０ｍｌ／分で溶出を開始し、Ｄ
ＭＦ及び他の初期溶出材料が全部溶出されるようにし
た。次いで３０分の経過の間に勾配を５０：５０まで高
め、主生成物の純粋フラクションを捕集してまとめて凍
結乾燥し、ＨＰＬＣ（「ＺＯＲＢＡＣ」Ｃ１８；６：
４、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）１．５ｍｌ
／分によるアイソクラチック溶出；４０℃；λ２１０ｎ
ｍ；保持時間＝９．７４分）により定量して＞９９．５
％純度の生成物６０ｍｇ（５５．５％収率）を得た。生
成物は次の分光特性を示した。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）： δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例VII
Ｄ）： δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例VII
【００６０】
【化１９】
【００６１】実施例Ｉの記載のように製造した式（Ｉ
ａ）のニトリルを、式（Ｉｅ）の異なる核配置の製造の
ため出発物として使用した。
ａ）のニトリルを、式（Ｉｅ）の異なる核配置の製造の
ため出発物として使用した。
【００６２】１１ｍｌのトリフルオロ酢酸を０．５７０
ｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）のニトリル（Ｉａ）と１．１
０ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ硼水素化ナ
トリウムに添加して、混合物を１２０秒間撹拌して、透
明溶液を得た。溶液を１５０ｍｌの蒸留水に注入して得
た沈澱物を回収した。固体を少量のメタノールに溶解し
て、沈澱点までにちょうどだけの水を添加して、分取Ｈ
ＰＬＣ（「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ１８、及びＡが水９５％／
アセトニトリル５％であってＢが水５％／アセトニトリ
ル９５％である５３％Ａ／４７％Ｂを用いて溶出）によ
り精製して後、適当なフラクションを凍結乾燥して精製
することにより、０．２２０ｇの所望の化合物を得た。
生成物は次の分光特性を示した。
ｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）のニトリル（Ｉａ）と１．１
０ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ硼水素化ナ
トリウムに添加して、混合物を１２０秒間撹拌して、透
明溶液を得た。溶液を１５０ｍｌの蒸留水に注入して得
た沈澱物を回収した。固体を少量のメタノールに溶解し
て、沈澱点までにちょうどだけの水を添加して、分取Ｈ
ＰＬＣ（「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ１８、及びＡが水９５％／
アセトニトリル５％であってＢが水５％／アセトニトリ
ル９５％である５３％Ａ／４７％Ｂを用いて溶出）によ
り精製して後、適当なフラクションを凍結乾燥して精製
することにより、０．２２０ｇの所望の化合物を得た。
生成物は次の分光特性を示した。
【００６３】1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）： δ７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．
６９（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）及び
５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０３８（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例VIII 化合物Ｅ−１をアクチノプラーネス科（Ａｃｔｉｎｏｐ
ｌａｎａｃｅａｅ）と培養してシクロペプチド核化合物
を得、それを活性エステルを用いてアシル化し、側鎖を
変えた化合物を得た。このようにして改質した化合物
を、前記と同様にして脱水して下記化合物を得た。
Ｄ）： δ７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．
６９（ｄ，１Ｈ，１０Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）及び
５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０３８（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例VIII 化合物Ｅ−１をアクチノプラーネス科（Ａｃｔｉｎｏｐ
ｌａｎａｃｅａｅ）と培養してシクロペプチド核化合物
を得、それを活性エステルを用いてアシル化し、側鎖を
変えた化合物を得た。このようにして改質した化合物
を、前記と同様にして脱水して下記化合物を得た。
【００６４】
【表３】
【００６５】実施例IX 同様の操作で下記化合物を製造し得る。
【００６６】
【表４】
【００６７】実施例Ｘ それぞれ５００ｍｇの化合物Ｉａを含有する１０００個
の圧縮錠剤を下記処方により製造した。
の圧縮錠剤を下記処方により製造した。
【００６８】 化合物 グラム数 化合物Ｉａ（配列番号１） ５００ 澱粉 ７５０ 燐酸水素カルシウム、水和 ５０００ ステアリン酸カルシウム ２．５ 微細粉末にした成分を十分混合して１０％澱粉ペースト
を用いて顆粒化する。顆粒化物を乾燥して圧縮して錠剤
にする。
を用いて顆粒化する。顆粒化物を乾燥して圧縮して錠剤
にする。
【００６９】実施例XI それぞれ５００ｍｇの化合物Ｉｂを含有する１０００個
のゼラチン硬カプセル剤を下記処方により製造した。
のゼラチン硬カプセル剤を下記処方により製造した。
【００７０】 化合物 グラム数 化合物Ｉｂ ５００ 澱粉 ２５０ 乳糖 ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 成分の均一の混合物を混練により製造して、使用しツー
ピースゼラチン硬カプセル剤に充填した。
ピースゼラチン硬カプセル剤に充填した。
【００７１】実施例XII 下記処方を有するエアロゾル組成物を製造し得る。
【００７２】 カム１個当り 化合物Ｉａ ２４ｍｇ レシチン ＮＦ 液状 濃厚 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ 実施例XIII ２５０ｍｌの下記処方を有する注射液剤を慣用操作によ
り調製し得る。
り調製し得る。
【００７３】 葡萄糖 １２．５ｇ ポリエチレングリコール３００ ２６％水溶液 ２５０ｍｌ 化合物Ｉｂ ４００ｍｇ 成分を添加した後、使用のため滅菌する。
【００７４】出発物の製造 化合物の出発物は天然物又は天然物の誘導体である。
【００７５】下記化合物は普通培地で適当な生物を培養
することにより産生される天然物である。
することにより産生される天然物である。
【００７６】Ｅ−１は１９９１年６月４日付米国特許第
５，０２１，３４１号に記載された炭素源としてマンニ
トールを強化した普通培地中でＺａｌｅｒｉｏｎ ａｒ
ｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０８６８を培養すること
により産生し得る。
５，０２１，３４１号に記載された炭素源としてマンニ
トールを強化した普通培地中でＺａｌｅｒｉｏｎ ａｒ
ｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０８６８を培養すること
により産生し得る。
【００７７】Ｅ−２は１９９０年６月５日付Ｕ．Ｓ．
４，９３１，３５２号に記載された普通培地中、又は１
９９０年１１月６日付Ｕ．Ｓ．４，９６８，６０８号に
記載されたグリセロールを強化した普通培地中でＺａｌ
ｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０８６
８を培養することにより産生し得る。
４，９３１，３５２号に記載された普通培地中、又は１
９９０年１１月６日付Ｕ．Ｓ．４，９６８，６０８号に
記載されたグリセロールを強化した普通培地中でＺａｌ
ｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０８６
８を培養することにより産生し得る。
【００７８】異なるＲを有するＥ−２核は、Ｕ．Ｓ．
４，１７３，６２９号に記載された普通培地中でＡｃｒ
ｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｌｉｍｏｎｉｓｐｏｒａを
培養することにより産生し得る。
４，１７３，６２９号に記載された普通培地中でＡｃｒ
ｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｌｉｍｏｎｉｓｐｏｒａを
培養することにより産生し得る。
【００７９】Ｅ−３、Ｅ−１０及びＥ−１１は第１３図
ＩＣＣ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３、１１５部、抄
録番号１０，及びＰＣＴ ＷＯ８２／００５８７号によ
り記載された普通培地中でＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｏｐ
ｓｉｓ ＡＴＣＣ ２０５９４を培養することにより産
生し得る。
ＩＣＣ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３、１１５部、抄
録番号１０，及びＰＣＴ ＷＯ８２／００５８７号によ
り記載された普通培地中でＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｏｐ
ｓｉｓ ＡＴＣＣ ２０５９４を培養することにより産
生し得る。
【００８０】Ｅ−４，Ｅ−５及びＥ−６は普通培地中で
Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２
０８６８を培養することにより産生し得る。
Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２
０８６８を培養することにより産生し得る。
【００８１】Ｅ−７はＵ．Ｓ．５，０２１，４０３号に
記載された普通培地中でＺａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒ
ｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０９５８を培養することにより
産生し得る。
記載された普通培地中でＺａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒ
ｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０９５８を培養することにより
産生し得る。
【００８２】Ｅ−８は普通培地でＺａｌｅｒｉｏｎ ａ
ｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０９５８を培養するこ
とにより産生し得る。
ｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ２０９５８を培養するこ
とにより産生し得る。
【００８３】Ｅ−９は普通培地でＺａｌｅｒｉｏｎ ａ
ｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ７４０３０を培養するこ
とにより産生し得る。
ｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣＣ７４０３０を培養するこ
とにより産生し得る。
【００８４】前記の核が改質されてＲ3 又はＲ3 とＲ1
の両方でヒドロキシルの代りに水素である新規ヘキサペ
プチドを生じるシクロヘキサペプチドである出発物は、
Ｒ3がヒドロキシルであって、Ｒ1 がヒドロキシルであ
り得る化合物をトリフルオロ酢酸のような強酸の存在下
にシアノ硼水素化ナトリウムのような還元剤と十分に混
合して、混合物を反応が終了するまで撹拌することによ
り製造し得る。次いで揮発物を減圧下に除去して残留物
を水／アセトニトリルを用いて逆相クロマトグラフィー
により精製物を得る。Ｒ1 がＯＨであって、Ｒ3 のみを
還元することが望ましい場合は、反応物のリポペプチド
をまず氷酢酸に溶解して行う以外は、基本的に同じ方法
を使用する。Ｒ1 とＲ3 がＨであってＲ2 とＲ4 がＯＨ
であり、Ｒ5 がＨであってＲ6 がＣＨ3 である化合物は
Ｅ−１２として確認し得、Ｒ3 がＨであって、Ｒ1 ，Ｒ
2 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 がＨであってＲ6 がＣＨ
3である化合物はＥ−１３として確認し得る。
の両方でヒドロキシルの代りに水素である新規ヘキサペ
プチドを生じるシクロヘキサペプチドである出発物は、
Ｒ3がヒドロキシルであって、Ｒ1 がヒドロキシルであ
り得る化合物をトリフルオロ酢酸のような強酸の存在下
にシアノ硼水素化ナトリウムのような還元剤と十分に混
合して、混合物を反応が終了するまで撹拌することによ
り製造し得る。次いで揮発物を減圧下に除去して残留物
を水／アセトニトリルを用いて逆相クロマトグラフィー
により精製物を得る。Ｒ1 がＯＨであって、Ｒ3 のみを
還元することが望ましい場合は、反応物のリポペプチド
をまず氷酢酸に溶解して行う以外は、基本的に同じ方法
を使用する。Ｒ1 とＲ3 がＨであってＲ2 とＲ4 がＯＨ
であり、Ｒ5 がＨであってＲ6 がＣＨ3 である化合物は
Ｅ−１２として確認し得、Ｒ3 がＨであって、Ｒ1 ，Ｒ
2 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ5 がＨであってＲ6 がＣＨ
3である化合物はＥ−１３として確認し得る。
【００８５】Ｒ1 が天然物からとは異なる基である出発
物は、普通培地中で天然物を実質的な脱アシル化が起る
まで脱アシル化酵素（その酵素はＥｘｐｅｒｅｎｔｉａ
３４，１６７０（１９７８）又はＵ．Ｓ．４，２９３，
４８２号に記載されているように、シュードモナス科
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｄａｃｅａｅ）又はアクチノプラ
ッネス科（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅ）の微生物
を培養することにより最初に入手して置く）の作用に対
して天然物の親油基を脱アシル化した後、脱アシル化シ
クロペプチドを回収して、脱アシル化ペプチドを適当な
活性エステルＲ1ＣＯＸと一緒に混合することにより
Ｕ．Ｓ．４，２８７，１２０号及び４，２９３，４８９
号にも記載された所望のアシル基を有する化合物Ｅを得
て製造し得る。
物は、普通培地中で天然物を実質的な脱アシル化が起る
まで脱アシル化酵素（その酵素はＥｘｐｅｒｅｎｔｉａ
３４，１６７０（１９７８）又はＵ．Ｓ．４，２９３，
４８２号に記載されているように、シュードモナス科
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｄａｃｅａｅ）又はアクチノプラ
ッネス科（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅ）の微生物
を培養することにより最初に入手して置く）の作用に対
して天然物の親油基を脱アシル化した後、脱アシル化シ
クロペプチドを回収して、脱アシル化ペプチドを適当な
活性エステルＲ1ＣＯＸと一緒に混合することにより
Ｕ．Ｓ．４，２８７，１２０号及び４，２９３，４８９
号にも記載された所望のアシル基を有する化合物Ｅを得
て製造し得る。
【００８６】Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がＯ
Ｈであり、Ｒ5 はＨ又はＣＨ3 であってＲ6 がＣＨ3 で
ある場合、ニトリル中間体は、Ｒ1 がＯＨであって残る
Ｒ5が同じであるから１つのニトリル化合物を使用し、
当業者に知られた方法によりＲ1 を還元して製造し得
る。これはトリフルオロ酢酸をニトリルとトリアセトキ
シ硼水素化物に添加して、透明溶液を得るまで一緒に混
合した後、水中に注入することにより、生成物を沈澱と
して回収して簡便に行い得る。次いで沈澱生成物をメタ
ノール／水混合物中でカラムに入れ分取ＨＰＬＣにより
水／アセトニトリルを用いて溶出して精製し得る。
Ｈであり、Ｒ5 はＨ又はＣＨ3 であってＲ6 がＣＨ3 で
ある場合、ニトリル中間体は、Ｒ1 がＯＨであって残る
Ｒ5が同じであるから１つのニトリル化合物を使用し、
当業者に知られた方法によりＲ1 を還元して製造し得
る。これはトリフルオロ酢酸をニトリルとトリアセトキ
シ硼水素化物に添加して、透明溶液を得るまで一緒に混
合した後、水中に注入することにより、生成物を沈澱と
して回収して簡便に行い得る。次いで沈澱生成物をメタ
ノール／水混合物中でカラムに入れ分取ＨＰＬＣにより
水／アセトニトリルを用いて溶出して精製し得る。
【００８７】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２６配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・エイ・ザンビアス アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07081、スプリングフイールド、サウス・ スプリングフイールド・アベニユー・805 (56)参考文献 特開 平５−178895（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−217694（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−235196（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1 はＨ又はＯＨであり、 Ｒ2 はＨ又はＯＨであり、 Ｒ3 はＨ、ＯＨ又はＲがＣ1 〜Ｃ4 アルキル若くはベン
ジルであるＯＲであり、 Ｒ4 はＨ又はＯＨであり、 Ｒ5 はＨ、ＯＨ又はＣＨ3 であり、 Ｒ6 はＨ又はＣＨ3 であってＲI はＣ9 〜Ｃ21アルキ
ル、Ｃ9 〜Ｃ21アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシフェ
ニル又はＣ1 〜Ｃ10アルコキシナフチルである］を有す
る化合物。 - 【請求項２】 （ａ） 【化２】 （ｂ） 【化３】 （ｃ） 【化４】 （ｄ） 【化５】 （ｅ） 【化６】 （ｆ） 【化７】 から成るグループから選択される式を有する請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】 薬学的に許容し得る担体に治療量の請求
項１の化合物を含む抗生物質組成物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物が１００〜２００ｍｇ
の量で存在する単位剤形の請求項３に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77101891A | 1991-10-01 | 1991-10-01 | |
| US07/936,434 US5348940A (en) | 1991-10-01 | 1992-09-03 | Cyclohexapeptidyl hydroxypropionitrile compounds |
| US771018 | 1992-09-03 | ||
| US936434 | 1992-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234794A JPH06234794A (ja) | 1994-08-23 |
| JPH07100715B2 true JPH07100715B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=27118385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4263718A Expired - Fee Related JPH07100715B2 (ja) | 1991-10-01 | 1992-10-01 | シクロヘキサペプチジルヒドロキシプロピオニトリル化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5348940A (ja) |
| EP (1) | EP0535968B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07100715B2 (ja) |
| AT (1) | ATE240350T1 (ja) |
| CA (1) | CA2079172C (ja) |
| DE (1) | DE69233058T2 (ja) |
| ES (1) | ES2195996T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
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| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4320054A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912H nucleus |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| US4968608A (en) * | 1987-10-07 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Process for antifungal fermentation product |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| IL94862A (en) * | 1989-06-30 | 1994-10-07 | Merck & Co Inc | History of Echinocandin Antifungal Antibiotics, Its Production and Pharmaceutical Preparations Containing It |
| US5310873A (en) * | 1990-03-12 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptide compound |
| CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| US5021403A (en) * | 1990-03-19 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agents |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| EP0486011A3 (en) * | 1990-11-16 | 1992-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii |
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1992
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