JPH05239094A - シクロヘキサペプチジルビスアミン化合物 - Google Patents
シクロヘキサペプチジルビスアミン化合物Info
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- JPH05239094A JPH05239094A JP4263717A JP26371792A JPH05239094A JP H05239094 A JPH05239094 A JP H05239094A JP 4263717 A JP4263717 A JP 4263717A JP 26371792 A JP26371792 A JP 26371792A JP H05239094 A JPH05239094 A JP H05239094A
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 シクロヘキサペプチジル核を持ち、治療用組
成物に直接使用するのに適した物理特性を持つと共に抗
生物質特性を持つことが判っているある種のビスアミン
化合物の提供。 【構成】 （Ａ）式： 【化１】 で表されるアミンまたはその酸付加塩、及び （Ｂ）式： 【化２】 で表される第四アンモニウム塩からなる群から選択した
化合物。
成物に直接使用するのに適した物理特性を持つと共に抗
生物質特性を持つことが判っているある種のビスアミン
化合物の提供。 【構成】 （Ａ）式： 【化１】 で表されるアミンまたはその酸付加塩、及び （Ｂ）式： 【化２】 で表される第四アンモニウム塩からなる群から選択した
化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種のシクロヘキサペ
プチジルビスアミン化合物及びその製法に係る。
プチジルビスアミン化合物及びその製法に係る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明のシクロヘキサペ
プチジルビスアミン化合物である化合物Ｘ（配列番号１
−７）は、環に直接付いている１つのアミンと、エーテ
ル基の置換基としての第二のアミン基を有している。本
化合物Ｘは （Ａ）式：
プチジルビスアミン化合物である化合物Ｘ（配列番号１
−７）は、環に直接付いている１つのアミンと、エーテ
ル基の置換基としての第二のアミン基を有している。本
化合物Ｘは （Ａ）式：
【０００３】
【化９】
【０００４】で表されるアミン、化合物Ｘ−Ｉ（配列番
号１−７、２９）、もしくはその酸付加塩、または （Ｂ）式：
号１−７、２９）、もしくはその酸付加塩、または （Ｂ）式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】で表される第四アンモニウム塩、化合物Ｘ
−ＩＩ（配列番号１−７、２９）で表すことができる。
−ＩＩ（配列番号１−７、２９）で表すことができる。
【０００７】前記式及び以下の式中では、Ｒ1 はＨまた
はＯＨであり；Ｒ2 はＨまたはＯＨであり；Ｒ3 はＱＣ
n Ｈ2nＮＲV ＲVI、ＱＣn Ｈ2nＮＲV ＲVIＲVII + Ｙ-
またはＱ（ＣＨ2 ）1-3 ＣＲVIIIＲIXＮＨＲX であり；
Ｒ4 はＨまたはＯＨであり；Ｒ5 はＨ、ＯＨまたはＣＨ
3 であり；Ｒ6 はＨまたはＣＨ3 であり；ＲI はＣ9 −
Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ21アルケニルである、またはＣ
1 −Ｃ10アルコキシフェニルまたはＣ1 −Ｃ10アルコキ
シナフチルであり；ＲIIはＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまた
はベンジルであり；ＲIII はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルも
しくはベンジルである、またはＲIIとＲIIIが一緒に−
（ＣＨ2 ）4 −もしくは−（ＣＨ2 ）5 −となり；ＲIV
はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり；ＲV はＨ、Ｃ1-4 アルキ
ルまたはベンジルであり；ＲVIはＨ、Ｃ1-4 アルキルも
しくはベンジルである、またはＲV とＲVIが一緒に−
（ＣＨ2 ）4 −または−（ＣＨ2 ）5 −となり；ＲVII
はＨ、Ｃ1-4 アルキルであり；ＲVIIIはＨ、（ＣＨ2 ）
m Ｈ、（ＣＨ2 ）m ＯＨ、（ＣＨ2 ）m ＮＨ2 またはＣ
ＯＸ（ここで、ＸはＮＨ2 、ＯＨまたはＯ（ＣＨ2 ）m
Ｈである）であり；ＲIXはＨ、（ＣＨ2 ）m Ｈであり、
またはＲVIIIと共に＝Ｏ（カルボニル）になり；ＲX は
Ｈ（ＲVIII及びＲIXがＨのときは除く）、Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ2 、Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ2 ）0-3 Ｈ、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）0-3 Ｈ、ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＮＨ2 、（ＣＨ2 ）
2-4 ＯＨまたは（ＣＨ2 ）2-4 ＮＨ2 であり；ＱはＯま
たはＳであり；Ｚは医薬品として許容される塩の陰イオ
ンであり；Ｙは医薬品として許容される塩の陰イオンで
あり；そして各ｍは独立して１以上３以下の整数であ
り；ｎは２以上４以下の整数である。
はＯＨであり；Ｒ2 はＨまたはＯＨであり；Ｒ3 はＱＣ
n Ｈ2nＮＲV ＲVI、ＱＣn Ｈ2nＮＲV ＲVIＲVII + Ｙ-
またはＱ（ＣＨ2 ）1-3 ＣＲVIIIＲIXＮＨＲX であり；
Ｒ4 はＨまたはＯＨであり；Ｒ5 はＨ、ＯＨまたはＣＨ
3 であり；Ｒ6 はＨまたはＣＨ3 であり；ＲI はＣ9 −
Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ21アルケニルである、またはＣ
1 −Ｃ10アルコキシフェニルまたはＣ1 −Ｃ10アルコキ
シナフチルであり；ＲIIはＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルまた
はベンジルであり；ＲIII はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルも
しくはベンジルである、またはＲIIとＲIIIが一緒に−
（ＣＨ2 ）4 −もしくは−（ＣＨ2 ）5 −となり；ＲIV
はＣ1 −Ｃ4 アルキルであり；ＲV はＨ、Ｃ1-4 アルキ
ルまたはベンジルであり；ＲVIはＨ、Ｃ1-4 アルキルも
しくはベンジルである、またはＲV とＲVIが一緒に−
（ＣＨ2 ）4 −または−（ＣＨ2 ）5 −となり；ＲVII
はＨ、Ｃ1-4 アルキルであり；ＲVIIIはＨ、（ＣＨ2 ）
m Ｈ、（ＣＨ2 ）m ＯＨ、（ＣＨ2 ）m ＮＨ2 またはＣ
ＯＸ（ここで、ＸはＮＨ2 、ＯＨまたはＯ（ＣＨ2 ）m
Ｈである）であり；ＲIXはＨ、（ＣＨ2 ）m Ｈであり、
またはＲVIIIと共に＝Ｏ（カルボニル）になり；ＲX は
Ｈ（ＲVIII及びＲIXがＨのときは除く）、Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ2 、Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ2 ）0-3 Ｈ、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）0-3 Ｈ、ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＮＨ2 、（ＣＨ2 ）
2-4 ＯＨまたは（ＣＨ2 ）2-4 ＮＨ2 であり；ＱはＯま
たはＳであり；Ｚは医薬品として許容される塩の陰イオ
ンであり；Ｙは医薬品として許容される塩の陰イオンで
あり；そして各ｍは独立して１以上３以下の整数であ
り；ｎは２以上４以下の整数である。
【０００８】本明細書中、以下では、「ビスアミン化合
物」または「化合物Ｘ」という表現を使用する場合に
は、式（Ｘ−Ｉ）のアミン、その酸付加塩及び式（Ｘ−
ＩＩ）の第四アンモニウム塩を包含するものとする。
「化合物Ｘ−Ｉ」は遊離塩基と同様酸付加塩も意味す
る。化合物Ｘ−Ｉ及びＸ−ＩＩの両者において、Ｒ3 は
アミノアルキルエーテルまたは第四アンモニウムアルキ
ルエーテルであってよいことを特記すべきである。従っ
て、ビスアミン化合物はアミノ基を２つ持つ非荷電化合
物であってよく、あるいはモノアンモニウムもしくはビ
スアンモニウム化合物であってよい。従って、「ビスア
ミン化合物」が上記定義の（化合物Ｘ−Ｉ）のようなア
ミンであり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV ＲVIまたはＱ（Ｃ
Ｈ2 ）1-3 ＣＲ VIIIＲIXＮＨＲX であるときには、最終
化合物は非荷電であり、一般に化合物Ｘ−Ｉａと呼ぶこ
とができる。化合物Ｘ−Ｉａは次の式：
物」または「化合物Ｘ」という表現を使用する場合に
は、式（Ｘ−Ｉ）のアミン、その酸付加塩及び式（Ｘ−
ＩＩ）の第四アンモニウム塩を包含するものとする。
「化合物Ｘ−Ｉ」は遊離塩基と同様酸付加塩も意味す
る。化合物Ｘ−Ｉ及びＸ−ＩＩの両者において、Ｒ3 は
アミノアルキルエーテルまたは第四アンモニウムアルキ
ルエーテルであってよいことを特記すべきである。従っ
て、ビスアミン化合物はアミノ基を２つ持つ非荷電化合
物であってよく、あるいはモノアンモニウムもしくはビ
スアンモニウム化合物であってよい。従って、「ビスア
ミン化合物」が上記定義の（化合物Ｘ−Ｉ）のようなア
ミンであり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV ＲVIまたはＱ（Ｃ
Ｈ2 ）1-3 ＣＲ VIIIＲIXＮＨＲX であるときには、最終
化合物は非荷電であり、一般に化合物Ｘ−Ｉａと呼ぶこ
とができる。化合物Ｘ−Ｉａは次の式：
【０００９】
【化１１】
【００１０】で表すことができる。
【００１１】「アミン化合物」がアミン（化合物Ｘ−
Ｉ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲVＲVIＲVII + Ｙ-
であるときには、分子の荷電部分はアミノエーテル部分
にあり、この化合物は化合物Ｘ−Ｉｂと呼ぶことができ
る。化合物Ｘ−Ｉｂは次の式：
Ｉ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲVＲVIＲVII + Ｙ-
であるときには、分子の荷電部分はアミノエーテル部分
にあり、この化合物は化合物Ｘ−Ｉｂと呼ぶことができ
る。化合物Ｘ−Ｉｂは次の式：
【００１２】
【化１２】
【００１３】で表すことができる。
【００１４】「アミン化合物」が第四アンモニウム塩
（化合物Ｘ−ＩＩ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV Ｒ
VIまたはＱ（ＣＨ2 ）1-3 ＣＲVIIIＲIXＮＨＲX である
ときには、最終化合物はモノ第四アンモニウム塩であ
り、化合物は化合物Ｘ−ＩＩａと呼ぶことができる。化
合物Ｘ−ＩＩａは次の式：
（化合物Ｘ−ＩＩ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV Ｒ
VIまたはＱ（ＣＨ2 ）1-3 ＣＲVIIIＲIXＮＨＲX である
ときには、最終化合物はモノ第四アンモニウム塩であ
り、化合物は化合物Ｘ−ＩＩａと呼ぶことができる。化
合物Ｘ−ＩＩａは次の式：
【００１５】
【化１３】
【００１６】で表すことができる。
【００１７】「アミン化合物」が第四アンモニウム塩
（化合物Ｘ−ＩＩ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV Ｒ
VIＲVII + Ｙ- であるときには、得られた化合物はビス
−第四塩であり、化合物Ｘ−ＩＩｂと呼ぶことができ
る。化合物Ｘ−ＩＩｂは次の式：
（化合物Ｘ−ＩＩ）であり、Ｒ3 がＱＣn Ｈ2nＮＲV Ｒ
VIＲVII + Ｙ- であるときには、得られた化合物はビス
−第四塩であり、化合物Ｘ−ＩＩｂと呼ぶことができ
る。化合物Ｘ−ＩＩｂは次の式：
【００１８】
【化１４】
【００１９】で表すことができる。
【００２０】「アルキル」、「アルケニル」または「ア
ルコキシ」という表現を使用する場合には、直鎖基と同
様、分岐鎖基も含むものとする。
ルコキシ」という表現を使用する場合には、直鎖基と同
様、分岐鎖基も含むものとする。
【００２１】「エーテル」という表現を使用する場合、
本明細書の内容から明かなようにチオエーテルも含むも
のとする。
本明細書の内容から明かなようにチオエーテルも含むも
のとする。
【００２２】酸付加塩として適切な医薬品として許容さ
れる塩及び第四塩の陰イオンを提供する塩は、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢
酸、酒石酸、コハク酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸
等からの塩であり、Journal ofPharmaceutical Scienc
e, 66, 2 (1977) に列記された医薬品として許容される
塩に関連する他の酸も包含する。
れる塩及び第四塩の陰イオンを提供する塩は、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢
酸、酒石酸、コハク酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸
等からの塩であり、Journal ofPharmaceutical Scienc
e, 66, 2 (1977) に列記された医薬品として許容される
塩に関連する他の酸も包含する。
【００２３】ビスアミン化合物、化合物Ｘ及びこれらの
化合物の代表的な核並びに配列番号を次の表に示す。ペ
プチド核は置換基ＲI 、ＲII、ＲIII またはＲIVに関係
なく同じであり、配列番号は核の違いによって割り当て
ているため、アミンとアンモニウム塩は同じ配列番号を
持つ。また核アミノ酸も同様に特定のアミノアルキルエ
ーテルに関係なく、すなわち、ＲV 、ＲVIまたはＲVII
に無関係であるため、Ｒ3 は配列識別の目的でも同じで
あると考えられ、表には示していない。また、アミノ酸
は親油性側鎖が異なっていても変化しないため、単に側
鎖が違うだけで別な配列番号を割り当ててはいない。本
明細書で使用される「親油性側鎖」とはＲI を指してい
る。
化合物の代表的な核並びに配列番号を次の表に示す。ペ
プチド核は置換基ＲI 、ＲII、ＲIII またはＲIVに関係
なく同じであり、配列番号は核の違いによって割り当て
ているため、アミンとアンモニウム塩は同じ配列番号を
持つ。また核アミノ酸も同様に特定のアミノアルキルエ
ーテルに関係なく、すなわち、ＲV 、ＲVIまたはＲVII
に無関係であるため、Ｒ3 は配列識別の目的でも同じで
あると考えられ、表には示していない。また、アミノ酸
は親油性側鎖が異なっていても変化しないため、単に側
鎖が違うだけで別な配列番号を割り当ててはいない。本
明細書で使用される「親油性側鎖」とはＲI を指してい
る。
【００２４】
【表１】
【００２５】真菌感染症のコントロールに特に優れた化
合物は下記の式：
合物は下記の式：
【００２６】
【化１５】
【００２７】で表される化合物Ｘ−Ｉａ−１（配列番号
１）である。
１）である。
【００２８】化合物が遊離アミンである場合には、低級
アルコール及び極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンに可溶である。これ
らの化合物はエーテル及びアセトニトリルのような溶媒
には不溶である。化合物が第四アンモニウム塩または陽
子化したアミンであるときには、水及び極性溶媒に可溶
である。
アルコール及び極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）及びピリジンに可溶である。これ
らの化合物はエーテル及びアセトニトリルのような溶媒
には不溶である。化合物が第四アンモニウム塩または陽
子化したアミンであるときには、水及び極性溶媒に可溶
である。
【００２９】本発明の化合物は抗生物質、特に抗真菌剤
または抗原虫剤として有用である。抗真菌剤としては、
糸状菌及び酵母のいずれの抑制にも有用である。特に哺
乳類の真菌感染症、とくにカンジダ（Candida ）例えば
C. albicans 、C. tropicalis 及びC. pseudotropicali
s 並びにアスペルギルス（Aspergillus ）例えばA. fum
igatus、A. flavus 及びA. nigerが原因菌である感染症
の治療に使用するのに適している。本発明化合物はま
た、後記のように免疫機能の低下した患者が特にかかり
やすいニューモシスティスカリニ（Pneumocystis carin
ii）肺炎の治療及び／または予防に有用である。
または抗原虫剤として有用である。抗真菌剤としては、
糸状菌及び酵母のいずれの抑制にも有用である。特に哺
乳類の真菌感染症、とくにカンジダ（Candida ）例えば
C. albicans 、C. tropicalis 及びC. pseudotropicali
s 並びにアスペルギルス（Aspergillus ）例えばA. fum
igatus、A. flavus 及びA. nigerが原因菌である感染症
の治療に使用するのに適している。本発明化合物はま
た、後記のように免疫機能の低下した患者が特にかかり
やすいニューモシスティスカリニ（Pneumocystis carin
ii）肺炎の治療及び／または予防に有用である。
【００３０】前記の溶解特性は、治療用特に注射用組成
物に使用する際に有利である。
物に使用する際に有利である。
【００３１】本発明化合物は、天然物または天然物の誘
導体から、添付のフローチャートに示す反応の順路を通
って、または併願で特許請求している中間体の１つから
得られる。
導体から、添付のフローチャートに示す反応の順路を通
って、または併願で特許請求している中間体の１つから
得られる。
【００３２】式（Ｅ）で表される出発物質は一般に天然
物質であるが、天然物質の側鎖誘導体であってもよい。
これは下記のように得ることができる。出発物質は先ず
脱水（ステップＡ）して式（Ｆ）のニトリルとし、次に
これを還元して（ステップＢ）アミンとし、置換アミン
が所望の場合には、これを適当なアルデヒド及び還元剤
例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アルキル
化して化合物Ｇを得る。
物質であるが、天然物質の側鎖誘導体であってもよい。
これは下記のように得ることができる。出発物質は先ず
脱水（ステップＡ）して式（Ｆ）のニトリルとし、次に
これを還元して（ステップＢ）アミンとし、置換アミン
が所望の場合には、これを適当なアルデヒド及び還元剤
例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アルキル
化して化合物Ｇを得る。
【００３３】化合物Ｇが天然物質から得られるものと異
なる核配置を有している場合には、ＯＨを還元して得る
ことができる。
なる核配置を有している場合には、ＯＨを還元して得る
ことができる。
【００３４】
【化１６】
【００３５】
【化１７】
【００３６】アミンは、不活性溶媒中、弱塩基例えば重
炭酸ナトリウムの存在下で、過剰のアルキル化剤例えば
アルキルハライドまたは硫酸アルキルと反応させて第四
化合物とし、化合物Ｊとすることができる（ステップ
Ｃ）。窒素上の置換基がすべて同じであるときには、出
発物質アミンは第一アミンであってよい（化合物Ｇ、Ｒ
II及びＲIII はＨである）。
炭酸ナトリウムの存在下で、過剰のアルキル化剤例えば
アルキルハライドまたは硫酸アルキルと反応させて第四
化合物とし、化合物Ｊとすることができる（ステップ
Ｃ）。窒素上の置換基がすべて同じであるときには、出
発物質アミンは第一アミンであってよい（化合物Ｇ、Ｒ
II及びＲIII はＨである）。
【００３７】化合物Ｆ、Ｇ及びＪは新規化合物であり、
本願と同時に出願する整理番号Ｐ３３３６４及び整理番
号Ｐ３３３６５で特許請求している。
本願と同時に出願する整理番号Ｐ３３３６４及び整理番
号Ｐ３３３６５で特許請求している。
【００３８】化合物ＧまたはＪは、適当な溶媒例えばジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中のシクロヘキサペプチジルプロパノ
ールアミン（化合物Ｇ）またはシクロヘキサペプチジル
プロパノールアンモニウム化合物（化合物Ｊ）及び酸付
加塩例えば塩酸塩及び臭酸塩の形の適当なアミノアルコ
ールまたはアミノチオール２０−２００当量に、１−１
０当量の強い有機酸または無機酸例えば樟脳スルホン酸
または塩酸を加え、混合物を室温で１−７日撹拌するこ
とにより、アミノアルキルエーテルに変換できる。反応
はＨＰＬＣでモニターし、完了が測定されたら、反応混
合物を５−５０容の水で希釈し、混合物全体を逆相クロ
マトグラフィーカラムにかける。「LICHROPREP」Ｐ−１
８（E. Merck）カラムが適切なカラムの代表例である。
次に、カラムを弱い溶離溶媒例えば（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸または酢酸を含有する）５％アセトニトリル
水溶液で溶離して、過剰のアミノ−アルコールまたはア
ミノチオールを除去し、次により強い溶離溶媒例えば１
０−５０％のアセトニトリルで生成物を溶離する。所望
のアミン化合物を含有する画分を合わせ、濃縮して、そ
れぞれステップＤまたはＤ’に従って、酸付加塩である
化合物Ｘ−ＩＩａまたはＸ−Ｉａを単離する。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中のシクロヘキサペプチジルプロパノ
ールアミン（化合物Ｇ）またはシクロヘキサペプチジル
プロパノールアンモニウム化合物（化合物Ｊ）及び酸付
加塩例えば塩酸塩及び臭酸塩の形の適当なアミノアルコ
ールまたはアミノチオール２０−２００当量に、１−１
０当量の強い有機酸または無機酸例えば樟脳スルホン酸
または塩酸を加え、混合物を室温で１−７日撹拌するこ
とにより、アミノアルキルエーテルに変換できる。反応
はＨＰＬＣでモニターし、完了が測定されたら、反応混
合物を５−５０容の水で希釈し、混合物全体を逆相クロ
マトグラフィーカラムにかける。「LICHROPREP」Ｐ−１
８（E. Merck）カラムが適切なカラムの代表例である。
次に、カラムを弱い溶離溶媒例えば（０．１％のトリフ
ルオロ酢酸または酢酸を含有する）５％アセトニトリル
水溶液で溶離して、過剰のアミノ−アルコールまたはア
ミノチオールを除去し、次により強い溶離溶媒例えば１
０−５０％のアセトニトリルで生成物を溶離する。所望
のアミン化合物を含有する画分を合わせ、濃縮して、そ
れぞれステップＤまたはＤ’に従って、酸付加塩である
化合物Ｘ−ＩＩａまたはＸ−Ｉａを単離する。
【００３９】化合物ＧまたはＪは、同様の方法で、適当
な溶媒例えばＤＭＳＯまたはＤＭＦ中のシクロヘキサペ
プチジルプロパノールアミンまたはシクロヘキサペプチ
ジルプロパノールアンモニウム塩及び適当なアルキルア
ンモニウムアルコールまたはチオール２０−２００当量
の撹拌溶液に、１−１０当量の強い有機酸または無機酸
を加え、ＨＰＬＣで反応が実質的に完了したことが判る
まで混合物を室温で１−７日撹拌することにより、化合
物Ｘ−ＩＩｂまたは化合物Ｘ−Ｉｂに変換できる。次
に、反応混合物を５−５０容の水で希釈し、混合物全体
を逆相クロマトグラフィーカラムにかける。次いで、カ
ラムを弱い溶離液例えば５％アセトニトリルで溶離して
過剰のアミノアルコールまたはチオールを除去し、次に
５−５０％のアセトニトリルで生成物Ｘ−ＩｂまたはＸ
−ＩＩｂを溶離する。
な溶媒例えばＤＭＳＯまたはＤＭＦ中のシクロヘキサペ
プチジルプロパノールアミンまたはシクロヘキサペプチ
ジルプロパノールアンモニウム塩及び適当なアルキルア
ンモニウムアルコールまたはチオール２０−２００当量
の撹拌溶液に、１−１０当量の強い有機酸または無機酸
を加え、ＨＰＬＣで反応が実質的に完了したことが判る
まで混合物を室温で１−７日撹拌することにより、化合
物Ｘ−ＩＩｂまたは化合物Ｘ−Ｉｂに変換できる。次
に、反応混合物を５−５０容の水で希釈し、混合物全体
を逆相クロマトグラフィーカラムにかける。次いで、カ
ラムを弱い溶離液例えば５％アセトニトリルで溶離して
過剰のアミノアルコールまたはチオールを除去し、次に
５−５０％のアセトニトリルで生成物Ｘ−ＩｂまたはＸ
−ＩＩｂを溶離する。
【００４０】前記のフローチャートから判るように、核
内のアミノ酸はヒドロキシグルタミンを除き変わらな
い。ビスアミンと同定される化合物が生じるアミノアル
キルエーテルはアミノ酸の構成に変化のない誘導体であ
る。アミノアルキルエーテルまたはチオエーテルを形成
する（最初のヒドロキシグルタミンでの）アミンまたは
アンモニウム化合物の配列は、アミノ酸のアミン基及び
ヒドロキシ基が変わらないため、同じであると識別され
よう。出発物質及びニトリル中間体の配列番号を下記に
示す。
内のアミノ酸はヒドロキシグルタミンを除き変わらな
い。ビスアミンと同定される化合物が生じるアミノアル
キルエーテルはアミノ酸の構成に変化のない誘導体であ
る。アミノアルキルエーテルまたはチオエーテルを形成
する（最初のヒドロキシグルタミンでの）アミンまたは
アンモニウム化合物の配列は、アミノ酸のアミン基及び
ヒドロキシ基が変わらないため、同じであると識別され
よう。出発物質及びニトリル中間体の配列番号を下記に
示す。
【００４１】脱水ステップの出発物質の配列番号は次の
通りである：
通りである：
【００４２】
【表２】
【００４３】ニトリルの配列番号は次の通りである：
【００４４】
【表３】
【００４５】プロパノールアミンまたは第四塩の配列番
号は次の通りである：
号は次の通りである：
【００４６】
【表４】
【００４７】化合物Ｘ−Ｉ（配列番号１−７）製造の第
一ステップは、化合物Ｅのカルボキシアミド基を脱水し
てニトリル化合物Ｆとすることである。この反応は、モ
レキュラー・シーブの存在下または不在下で、窒素下、
溶媒中で塩化シアヌルを使用して実施するのが好まし
い。
一ステップは、化合物Ｅのカルボキシアミド基を脱水し
てニトリル化合物Ｆとすることである。この反応は、モ
レキュラー・シーブの存在下または不在下で、窒素下、
溶媒中で塩化シアヌルを使用して実施するのが好まし
い。
【００４８】塩化シアヌルの代わりに使用できる好適な
試薬は、無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸及び五酸化リン；酸塩化物、例えば塩化オキサリル、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル及びイソシアン酸クロロスルホニル；ホスホニウ
ム試薬、例えば五塩化リン、トリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、トリフェニルホスホニウムジトリフレート
及び二塩化トリフェニルホスホニウム；カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド；他の脱水
剤、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、水酸化エ
チル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニ
ウム分子内塩である。
試薬は、無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸及び五酸化リン；酸塩化物、例えば塩化オキサリル、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル及びイソシアン酸クロロスルホニル；ホスホニウ
ム試薬、例えば五塩化リン、トリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、トリフェニルホスホニウムジトリフレート
及び二塩化トリフェニルホスホニウム；カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド；他の脱水
剤、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、水酸化エ
チル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニ
ウム分子内塩である。
【００４９】好適な溶媒には、ジメチルホルムアミド、
弱塩基性溶媒例えばピリジン、コリジン等が含まれる。
弱塩基性溶媒例えばピリジン、コリジン等が含まれる。
【００５０】モレキュラー・シーブの大きさは３Ａから
５Ａの範囲であってよい。
５Ａの範囲であってよい。
【００５１】化合物Ｅ（配列番号８−１４）及び試薬の
相対量は多様であってよいが、一般に、脱水剤を過剰に
使用する。約１．５−１５当量の脱水剤を使用する。モ
レキュラー・シーブを使用するときには、少なくとも重
量で１０倍使用する。
相対量は多様であってよいが、一般に、脱水剤を過剰に
使用する。約１．５−１５当量の脱水剤を使用する。モ
レキュラー・シーブを使用するときには、少なくとも重
量で１０倍使用する。
【００５２】反応を実施する場合には、先ず、よく脱水
した溶媒中のモレキュラー・シーブ懸濁液を準備し、窒
素雰囲気下で撹拌しながら、塩化シアヌルまたは他の脱
水剤を加え、よく混合する。得られた混合物に、窒素雰
囲気下で撹拌しながら、出発物質、化合物Ｅを加え、１
２−２４時間または反応混合物のＨＰＬＣ分析によりニ
トリルの形成により反応が実質的に完了したことが示さ
れるまで撹拌を続ける。ＨＰＬＣ分析により反応が実質
的に完了したことが判ったら、好ましくは焼結ガラス漏
斗で濾過してシーブを除去し、濾液を濃縮し、分離用Ｈ
ＰＬＣで精製する。精製に使用する移動相は種々の比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。これらの組成物を実施例ではＡ及びＢと呼
ぶ。組成物Ａは０．１％のトリフルオロ酢酸または酢酸
を含有する９５／５の水／アセトニトリルである。組成
物Ｂは０．１％ＴＦＡまたは酢酸を含有する９５／５の
アセトニトリル／水である。ＨＰＬＣ分析に使用する正
確な移動相及び分離用ＨＰＬＣに使用する移動相は互い
に違ってもよいばかりではなく、化合物によって異なっ
てもよいが、当業者には容易に決定できることである。
した溶媒中のモレキュラー・シーブ懸濁液を準備し、窒
素雰囲気下で撹拌しながら、塩化シアヌルまたは他の脱
水剤を加え、よく混合する。得られた混合物に、窒素雰
囲気下で撹拌しながら、出発物質、化合物Ｅを加え、１
２−２４時間または反応混合物のＨＰＬＣ分析によりニ
トリルの形成により反応が実質的に完了したことが示さ
れるまで撹拌を続ける。ＨＰＬＣ分析により反応が実質
的に完了したことが判ったら、好ましくは焼結ガラス漏
斗で濾過してシーブを除去し、濾液を濃縮し、分離用Ｈ
ＰＬＣで精製する。精製に使用する移動相は種々の比の
水／アセトニトリル組成物及びアセトニトリル／水組成
物である。これらの組成物を実施例ではＡ及びＢと呼
ぶ。組成物Ａは０．１％のトリフルオロ酢酸または酢酸
を含有する９５／５の水／アセトニトリルである。組成
物Ｂは０．１％ＴＦＡまたは酢酸を含有する９５／５の
アセトニトリル／水である。ＨＰＬＣ分析に使用する正
確な移動相及び分離用ＨＰＬＣに使用する移動相は互い
に違ってもよいばかりではなく、化合物によって異なっ
てもよいが、当業者には容易に決定できることである。
【００５３】シーブを使用しないで反応を行うときに
は、化合物Ｅの非プロトン性溶媒溶液に固体の塩化シア
ヌルを一度で加え、短時間、迅速に撹拌し、次に反応混
合物に酢酸ナトリウム水溶液を直接加えて反応を停止す
る。次に、真空下で揮発性物質を除去し、固体残渣を得
る。これは上記のように精製してもよい。
は、化合物Ｅの非プロトン性溶媒溶液に固体の塩化シア
ヌルを一度で加え、短時間、迅速に撹拌し、次に反応混
合物に酢酸ナトリウム水溶液を直接加えて反応を停止す
る。次に、真空下で揮発性物質を除去し、固体残渣を得
る。これは上記のように精製してもよい。
【００５４】ニトリルからアミンへの還元は化学的還元
または触媒的還元を使用して実施できる。アルコール溶
媒中の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトが特
に有用であることが判明している。この試薬の組合せを
使用するときには、約５−５０モル当量の水素化ホウ素
ナトリウムと２−１０モル等量の塩化第一コバルトを各
モル量のニトリルに対して使用する。
または触媒的還元を使用して実施できる。アルコール溶
媒中の水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトが特
に有用であることが判明している。この試薬の組合せを
使用するときには、約５−５０モル当量の水素化ホウ素
ナトリウムと２−１０モル等量の塩化第一コバルトを各
モル量のニトリルに対して使用する。
【００５５】他の水素化物還元剤例えばシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素
化アルミニウムジイソブチル等も使用できる。多くの場
合、この水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトの
組合せと同様に、これらの還元剤をルイス酸、例えば塩
化第一コバルトまたは塩化アルミニウムと共に使用す
る。
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素
化アルミニウムジイソブチル等も使用できる。多くの場
合、この水素化ホウ素ナトリウムと塩化第一コバルトの
組合せと同様に、これらの還元剤をルイス酸、例えば塩
化第一コバルトまたは塩化アルミニウムと共に使用す
る。
【００５６】触媒による水素添加は種々の触媒例えば炭
担持パラジウム、酸化プラチナまたはアルミナ担持ロジ
ウムを使用しても実施できる。
担持パラジウム、酸化プラチナまたはアルミナ担持ロジ
ウムを使用しても実施できる。
【００５７】典型的な溶媒は試薬によって異なるが、ア
ルコール、特にメタノール及びエタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン及び他のエ
ーテルを含んでいる。
ルコール、特にメタノール及びエタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン及び他のエ
ーテルを含んでいる。
【００５８】ニトリルのアミンへの還元を化学反応を使
用する、より好ましい態様で実施するときには、窒素雰
囲気下でニトリルのアルコール溶液に化学的還元剤を加
え、２１０ｎｍでの紫外吸光度による検出を使用するＨ
ＰＬＣ分析で反応が実質的に完了したことが示されるま
で撹拌を続ける。塩化第一コバルトと共に水素化ホウ素
ナトリウムを使用するときには、上記のように製造した
ニトリルのメタノールまたは他の溶媒の溶液に、室温
で、撹拌しながら、塩化第一コバルトを加え、次に水素
化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。ここで、気体が
発生する。撹拌を１２−２４時間続ける。この時点で酢
酸または塩酸を混合物に加えて、反応を停止する。次
に、混合物をＡ／Ｂが７０／３０から５０／５０の非常
に水性の移動相で希釈し、これは酢酸または塩酸で酸性
化し、濾過し、クロマトグラフィーで精製することがで
きる。溶離した画分を凍結乾燥すると、酢酸、トリフル
オロ酢酸または塩酸の酸付加塩としてアミンが得られ
る。
用する、より好ましい態様で実施するときには、窒素雰
囲気下でニトリルのアルコール溶液に化学的還元剤を加
え、２１０ｎｍでの紫外吸光度による検出を使用するＨ
ＰＬＣ分析で反応が実質的に完了したことが示されるま
で撹拌を続ける。塩化第一コバルトと共に水素化ホウ素
ナトリウムを使用するときには、上記のように製造した
ニトリルのメタノールまたは他の溶媒の溶液に、室温
で、撹拌しながら、塩化第一コバルトを加え、次に水素
化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。ここで、気体が
発生する。撹拌を１２−２４時間続ける。この時点で酢
酸または塩酸を混合物に加えて、反応を停止する。次
に、混合物をＡ／Ｂが７０／３０から５０／５０の非常
に水性の移動相で希釈し、これは酢酸または塩酸で酸性
化し、濾過し、クロマトグラフィーで精製することがで
きる。溶離した画分を凍結乾燥すると、酢酸、トリフル
オロ酢酸または塩酸の酸付加塩としてアミンが得られ
る。
【００５９】Ｎ−アルキル化またはベンジル化した化合
物は第二または第三アミンの任意好適な公知の製法を使
用して製造できる。Ｎ−ベンジル化合物は、先ずベンジ
ルアルデヒドでシッフ塩基を作り、次に慣用の還元剤例
えばニトリルの還元に関連して前述した還元剤を使用し
て還元して製造するのが最も好ましい。このとき、より
緩和な還元剤も使用できる。
物は第二または第三アミンの任意好適な公知の製法を使
用して製造できる。Ｎ−ベンジル化合物は、先ずベンジ
ルアルデヒドでシッフ塩基を作り、次に慣用の還元剤例
えばニトリルの還元に関連して前述した還元剤を使用し
て還元して製造するのが最も好ましい。このとき、より
緩和な還元剤も使用できる。
【００６０】窒素上の所望のアルキル基がメチルのとき
には、ホルミル化し、次にヒドロキシメチル基をシアノ
水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤を使用して還
元することにより炭素を導入できる。窒素上の所望のア
ルキル基が高級アルキルであるときには、アルデヒド及
び還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムでＮ−ベ
ンジル誘導体を還元的にアルキル化し、生成物を逆相ク
ロマトグラフィーで精製して、ベンジルとより高級なア
ルキルで置換した第三アミンを得る方法が好ましい。ベ
ンジル基は炭担持パラジウムまたは他の好適触媒を使用
する水素添加により除去することができる。
には、ホルミル化し、次にヒドロキシメチル基をシアノ
水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤を使用して還
元することにより炭素を導入できる。窒素上の所望のア
ルキル基が高級アルキルであるときには、アルデヒド及
び還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムでＮ−ベ
ンジル誘導体を還元的にアルキル化し、生成物を逆相ク
ロマトグラフィーで精製して、ベンジルとより高級なア
ルキルで置換した第三アミンを得る方法が好ましい。ベ
ンジル基は炭担持パラジウムまたは他の好適触媒を使用
する水素添加により除去することができる。
【００６１】アルキル基が同じ場合には、同じ一般的手
法を使用するのが好ましい。ハロゲン化または硫酸アル
キルが使用できるが、これらは第四アミンに最も適した
ものである。
法を使用するのが好ましい。ハロゲン化または硫酸アル
キルが使用できるが、これらは第四アミンに最も適した
ものである。
【００６２】第四アンモニウム塩を製造しようとする場
合には、上記のように製造した適当なアミンを不活性溶
媒中、重炭酸ナトリウムの存在下で、アルキル化剤例え
ばヨウ化アルキル、他のハロゲン化アルキルまたは硫酸
アルキルと反応させる。わずかにモル過剰の重炭酸ナト
リウムを使用する。アルキル化剤は非常にモル過剰で使
用する。約６−１０倍モル過剰で使用することができ
る。
合には、上記のように製造した適当なアミンを不活性溶
媒中、重炭酸ナトリウムの存在下で、アルキル化剤例え
ばヨウ化アルキル、他のハロゲン化アルキルまたは硫酸
アルキルと反応させる。わずかにモル過剰の重炭酸ナト
リウムを使用する。アルキル化剤は非常にモル過剰で使
用する。約６−１０倍モル過剰で使用することができ
る。
【００６３】窒素上の全ての置換基が同じ場合、出発物
質のアミンは第一アミンであってよい。アミン混合物の
場合には、アルキル化剤によるアルキル化のコントロー
ルがより難しいために、特別な基を最初に入れることが
好ましい。
質のアミンは第一アミンであってよい。アミン混合物の
場合には、アルキル化剤によるアルキル化のコントロー
ルがより難しいために、特別な基を最初に入れることが
好ましい。
【００６４】アミノアルキルエーテルを製造するために
は、シクロヘキサペプチジルプロパノール化合物（化合
物Ｇ）、適切なアミノアルカノールまたはアミノアルキ
ルチオールの塩酸塩またはＮ−カルボベンジルオキシ
（ＣＢＺ）保護したアミノアルカノールまたはアミノア
ルキルチオール及び樟脳スルホン酸または塩化水素を含
む溶液に樟脳スルホン酸を加えて混合し、混合物を１−
７日、室温で撹拌する。反応の進展を、溶離液としてア
セトニトリル／水を使用するＨＰＬＣでモニターすると
好都合である。反応が実質的に完了した後、反応混合物
を水で希釈し、得られた溶液を逆相フラッシュシリカゲ
ルカラムにかけ、アセトニトリルと水の適当な混合物で
溶出すると、所望のビスアミン化合物またはＣＢＺ保護
したビスアミン化合物が得られる。後者の場合、保護Ｃ
ＢＺ基は水素化分解で除去する。
は、シクロヘキサペプチジルプロパノール化合物（化合
物Ｇ）、適切なアミノアルカノールまたはアミノアルキ
ルチオールの塩酸塩またはＮ−カルボベンジルオキシ
（ＣＢＺ）保護したアミノアルカノールまたはアミノア
ルキルチオール及び樟脳スルホン酸または塩化水素を含
む溶液に樟脳スルホン酸を加えて混合し、混合物を１−
７日、室温で撹拌する。反応の進展を、溶離液としてア
セトニトリル／水を使用するＨＰＬＣでモニターすると
好都合である。反応が実質的に完了した後、反応混合物
を水で希釈し、得られた溶液を逆相フラッシュシリカゲ
ルカラムにかけ、アセトニトリルと水の適当な混合物で
溶出すると、所望のビスアミン化合物またはＣＢＺ保護
したビスアミン化合物が得られる。後者の場合、保護Ｃ
ＢＺ基は水素化分解で除去する。
【００６５】（置換または遊離アミノアルキルエーテル
では）他のアルキル化剤例えば置換または保護したアミ
ノアルキルハロゲン化物または硫酸塩を使用できるが、
樟脳スルホン酸または塩酸の存在下で遊離塩基の塩を使
用するのが最も効果的で便利であることが判っている。
では）他のアルキル化剤例えば置換または保護したアミ
ノアルキルハロゲン化物または硫酸塩を使用できるが、
樟脳スルホン酸または塩酸の存在下で遊離塩基の塩を使
用するのが最も効果的で便利であることが判っている。
【００６６】アミノアルカノールまたはアミノアルキル
チオールを非常に過剰に、好ましくは１００モル当量の
レベルで使用する。樟脳スルホン酸または塩酸の量はシ
クロヘキサペプチジルプロパノールアミン１モル当り約
２モルである。反応媒質は好適な非プロトン性溶媒例え
ばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン、またはその混
合物である。
チオールを非常に過剰に、好ましくは１００モル当量の
レベルで使用する。樟脳スルホン酸または塩酸の量はシ
クロヘキサペプチジルプロパノールアミン１モル当り約
２モルである。反応媒質は好適な非プロトン性溶媒例え
ばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン、またはその混
合物である。
【００６７】反応の進展をモニターするためには、０．
１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸を含有す
る１０−５０％アセトニトリル水溶液を使用する分析用
「ZORBAX」（DuPont）カラムが好適である。分離精製用
には、逆相カラム例えば粒径４０−６３ミクロンの「LI
CHROPREP」C18 を使用し、溶媒除去用には５−１５％の
アセトニトリル水溶液を、生成物溶離用には（０．１％
ＴＦＡまたは酢酸を含有する）１０−５０％アセトニト
リル水溶液を使用するのが有用である。
１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸を含有す
る１０−５０％アセトニトリル水溶液を使用する分析用
「ZORBAX」（DuPont）カラムが好適である。分離精製用
には、逆相カラム例えば粒径４０−６３ミクロンの「LI
CHROPREP」C18 を使用し、溶媒除去用には５−１５％の
アセトニトリル水溶液を、生成物溶離用には（０．１％
ＴＦＡまたは酢酸を含有する）１０−５０％アセトニト
リル水溶液を使用するのが有用である。
【００６８】分子のプロパノールアミン部分とアミノエ
ーテルまたはアミノチオエーテル部分の両方が第四アン
モニウム塩の形であるのが望ましい場合、未置換アミノ
エーテルもしくはチオエーテルまたは置換アンモニウム
エーテルまたはチオエーテルに慣用のアルキル化剤を使
用することができる。エーテルが未置換アミノエーテル
であるときには、一般に、アルキルアンモニウム基はア
ルキルが全て同じであるトリアルキルアンモニウム基で
ある。アミノ基上の置換基が混合していることが望まし
いときには、置換アミノアルキルエーテルをアルキル化
して第四アンモニウムエーテル化合物を得る。
ーテルまたはアミノチオエーテル部分の両方が第四アン
モニウム塩の形であるのが望ましい場合、未置換アミノ
エーテルもしくはチオエーテルまたは置換アンモニウム
エーテルまたはチオエーテルに慣用のアルキル化剤を使
用することができる。エーテルが未置換アミノエーテル
であるときには、一般に、アルキルアンモニウム基はア
ルキルが全て同じであるトリアルキルアンモニウム基で
ある。アミノ基上の置換基が混合していることが望まし
いときには、置換アミノアルキルエーテルをアルキル化
して第四アンモニウムエーテル化合物を得る。
【００６９】
【作用】本発明の化合物は多くの真菌、特にカンジダ
（Candida ）、アスペルギルス（Aspergillus ）及びク
リプトコッカス（Cryptococcus）種に対して活性であ
る。抗真菌特性は、１％デキストロース含有の酵母窒素
ベース（Difco ）培地（YNBD）中でのマイクロブロス希
釈アッセイで測定した特定種のカンジダ及びクリプトコ
ッカス生物に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）で表すこ
とができる。
（Candida ）、アスペルギルス（Aspergillus ）及びク
リプトコッカス（Cryptococcus）種に対して活性であ
る。抗真菌特性は、１％デキストロース含有の酵母窒素
ベース（Difco ）培地（YNBD）中でのマイクロブロス希
釈アッセイで測定した特定種のカンジダ及びクリプトコ
ッカス生物に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）で表すこ
とができる。
【００７０】代表的なアッセイでは、化合物Ｘ−Ｉａ−
１を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初
期濃度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解後、最終ＤＭＳＯ
濃度約１０％となるように水で希釈して、薬剤保存液濃
度を５１２μｇ／ｍｌとした。次に、溶液をマルチチャ
ンネルピペットで９６ウェルプレートの第１カラムに入
れた（各ウェルはＹＮＢＤを０．０７５ｍｌ含有してい
る）。その結果薬剤濃度は２５６μｇ／ｍｌとなった。
第１カラムの化合物を列毎に２倍ずつ希釈し、薬剤最終
濃度が２５６μｇ／ｍｌから０．１２μｇ／ｍｌとなる
ようにした。
１を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初
期濃度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解後、最終ＤＭＳＯ
濃度約１０％となるように水で希釈して、薬剤保存液濃
度を５１２μｇ／ｍｌとした。次に、溶液をマルチチャ
ンネルピペットで９６ウェルプレートの第１カラムに入
れた（各ウェルはＹＮＢＤを０．０７５ｍｌ含有してい
る）。その結果薬剤濃度は２５６μｇ／ｍｌとなった。
第１カラムの化合物を列毎に２倍ずつ希釈し、薬剤最終
濃度が２５６μｇ／ｍｌから０．１２μｇ／ｍｌとなる
ようにした。
【００７１】分光光度計（６００ｎｍ）を使用して、試
験すべき生物の４時間ブロス培養を0.5 McFarland 標準
と同じになるよう調整した。この懸濁液をＹＮＢＤで
１：１００に希釈し、細胞濃度１−５×１０4 コロニー
形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとした。懸濁液のアリコート
（０．０７５ｍｌ）を、最終的な細胞接種物が５−２５
×１０3 ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８μｇ／ｍｌ
から０．０６μｇ／ｍｌとなるように、マイクロタイタ
ーウェルの各ウェルに接種した。各アッセイには、薬剤
を含まない対照のウェル１列と細胞を含まない対照のウ
ェル１列を含んでいる。
験すべき生物の４時間ブロス培養を0.5 McFarland 標準
と同じになるよう調整した。この懸濁液をＹＮＢＤで
１：１００に希釈し、細胞濃度１−５×１０4 コロニー
形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとした。懸濁液のアリコート
（０．０７５ｍｌ）を、最終的な細胞接種物が５−２５
×１０3 ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８μｇ／ｍｌ
から０．０６μｇ／ｍｌとなるように、マイクロタイタ
ーウェルの各ウェルに接種した。各アッセイには、薬剤
を含まない対照のウェル１列と細胞を含まない対照のウ
ェル１列を含んでいる。
【００７２】２４時間インキュベートした後、マイクロ
タイタープレートをシェーカー上で緩和に振とうし、細
胞を再懸濁させた．ＭＩＣ−２０００イノキュレータを
使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウ
ェルから、１．５μｌのサンプルを、サブローデキスト
ロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一レザーバ接種プレ
ートに移した。接種したＳＤＡプレートを３５℃で２４
時間インキュベートした。ただしCryptoccoccus neofor
mans株では、４８時間目にＳＤＡプレートに接種し、Ｓ
ＤＡに植え付けてから４８時間インキュベートした後、
最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。結果は次の通り
であった。
タイタープレートをシェーカー上で緩和に振とうし、細
胞を再懸濁させた．ＭＩＣ−２０００イノキュレータを
使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウ
ェルから、１．５μｌのサンプルを、サブローデキスト
ロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一レザーバ接種プレ
ートに移した。接種したＳＤＡプレートを３５℃で２４
時間インキュベートした。ただしCryptoccoccus neofor
mans株では、４８時間目にＳＤＡプレートに接種し、Ｓ
ＤＡに植え付けてから４８時間インキュベートした後、
最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。結果は次の通り
であった。
【００７３】
【表５】
【００７４】化合物はまた真菌に対してin vivo の効果
も示す。これは化合物Ｘ−Ｉａ−１について示すことが
できる。
も示す。これは化合物Ｘ−Ｉａ−１について示すことが
できる。
【００７５】Candida albicans MY 1055を一晩ＳＤＡで
培養し、増殖したものを滅菌食塩水に懸濁し、血球計で
細胞濃度を測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０5 細胞
／ｍｌに調整した。次に、この懸濁液０．２ｍｌを最終
接種物７．５×１０4 細胞／マウスとなるようにマウス
の尾の静脈に静注した。
培養し、増殖したものを滅菌食塩水に懸濁し、血球計で
細胞濃度を測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０5 細胞
／ｍｌに調整した。次に、この懸濁液０．２ｍｌを最終
接種物７．５×１０4 細胞／マウスとなるようにマウス
の尾の静脈に静注した。
【００７６】次に、上記のように予めCandida albicans
に感染させてある１８−２０ｇの雌性ＤＢＡ／２マウス
に、化合物Ｘ−Ｉａ−１の種々の濃度の水溶液を４日間
連続して１日２回腹腔内投与（Ｉ．Ｐ．）してアッセイ
を行った。対照として、Candida albicansに感染したマ
ウスに蒸留水を腹腔内投与した。７日後、二酸化炭素ガ
スでマウスを殺し、両方の腎臓を無菌的に取り出し、滅
菌食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れ
た。腎臓をバッグの中で均質化し、滅菌蒸留水で順次希
釈し、アリコートをＳＤＡプレート表面上に広げた。プ
レートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母のコ
ロニーを数えて、腎臓１グラム当りのコロニー形成単位
（ＣＦＵ）を測定した。化合物Ｘ−Ｉａ−１は、１．５
及び０．３８ｍｇ／ｋｇを７日間連続して１日２回腹腔
内投与すると、回復可能なカンジダのＣＦＵを９９％よ
り大きく減少させることが判った。
に感染させてある１８−２０ｇの雌性ＤＢＡ／２マウス
に、化合物Ｘ−Ｉａ−１の種々の濃度の水溶液を４日間
連続して１日２回腹腔内投与（Ｉ．Ｐ．）してアッセイ
を行った。対照として、Candida albicansに感染したマ
ウスに蒸留水を腹腔内投与した。７日後、二酸化炭素ガ
スでマウスを殺し、両方の腎臓を無菌的に取り出し、滅
菌食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れ
た。腎臓をバッグの中で均質化し、滅菌蒸留水で順次希
釈し、アリコートをＳＤＡプレート表面上に広げた。プ
レートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母のコ
ロニーを数えて、腎臓１グラム当りのコロニー形成単位
（ＣＦＵ）を測定した。化合物Ｘ−Ｉａ−１は、１．５
及び０．３８ｍｇ／ｋｇを７日間連続して１日２回腹腔
内投与すると、回復可能なカンジダのＣＦＵを９９％よ
り大きく減少させることが判った。
【００７７】本発明の化合物は免疫の低下した患者のニ
ューモシスティスカリニ感染を予防または緩和するため
にも有用でありうる。本発明化合物の治療または抗感染
症を目的とした有効性は免疫抑制ラットに対する研究で
示すことができる。
ューモシスティスカリニ感染を予防または緩和するため
にも有用でありうる。本発明化合物の治療または抗感染
症を目的とした有効性は免疫抑制ラットに対する研究で
示すことができる。
【００７８】代表的な研究では、化合物Ｘ−Ｉａ−１の
有効性を測定した。Sprague-Dawleyラット（重量約２５
０グラム）を、飲料水にデキサメサゾン（２．０ｍｇ／
Ｌ）を入れて免疫抑制し、７週間低蛋白質食を続けて、
潜伏感染後にニューモシスティス肺炎を起こさせた。薬
剤で処理する前に、２匹のラットを殺して、ニューモシ
スティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）が存在することを確認し
た：両方のラットで感染があることが判明した。５匹の
ラット（重量約１５０グラム）に、０．２５ｍｌのベヒ
クル（蒸留水）中の化合物Ｘ−Ｉａ−１を１日２回４日
間皮下（ｓｃ）注射した。ベヒクルの対照も設けた。処
理期間中、全てのラットにデキサメサゾン入り飲料水と
低蛋白質食を与え続けた。処置が完了したら、全ての動
物を殺し、肺を取り出し、処理し、染色したスライドを
顕微鏡で分析して疾患の程度を調べた。この研究の結果
から、化合物Ｘ−Ｉａ−１を５匹のラットに０．０１９
ｍｇ／ｋｇ投与すると、９０％の有効率でP. cariniiの
嚢胞を減少させることが判った。
有効性を測定した。Sprague-Dawleyラット（重量約２５
０グラム）を、飲料水にデキサメサゾン（２．０ｍｇ／
Ｌ）を入れて免疫抑制し、７週間低蛋白質食を続けて、
潜伏感染後にニューモシスティス肺炎を起こさせた。薬
剤で処理する前に、２匹のラットを殺して、ニューモシ
スティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）が存在することを確認し
た：両方のラットで感染があることが判明した。５匹の
ラット（重量約１５０グラム）に、０．２５ｍｌのベヒ
クル（蒸留水）中の化合物Ｘ−Ｉａ−１を１日２回４日
間皮下（ｓｃ）注射した。ベヒクルの対照も設けた。処
理期間中、全てのラットにデキサメサゾン入り飲料水と
低蛋白質食を与え続けた。処置が完了したら、全ての動
物を殺し、肺を取り出し、処理し、染色したスライドを
顕微鏡で分析して疾患の程度を調べた。この研究の結果
から、化合物Ｘ−Ｉａ−１を５匹のラットに０．０１９
ｍｇ／ｋｇ投与すると、９０％の有効率でP. cariniiの
嚢胞を減少させることが判った。
【００７９】この顕著な特性は、慣用の製薬技術によ
り、医薬品として許容される担体と共にこの化合物を新
規な医薬品組成物に処方すると最も有効に利用される。
り、医薬品として許容される担体と共にこの化合物を新
規な医薬品組成物に処方すると最も有効に利用される。
【００８０】新規な組成物は少なくとも抗真菌または抗
ニューモシスティス治療量の活性化合物を含んでいる。
一般に、組成物には少なくとも１重量％の化合物Ｘまた
はその成分の１つを含んでいる。使用前に希釈するのに
適した濃厚な組成物には９０重量％以上を含むことがで
きる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与
（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）、経鼻
投与及び座薬または散布に適した組成物を含んでいる。
組成物は、所望の媒質に適した成分と化合物Ｘを緊密に
混合することにより予め包装することができる。
ニューモシスティス治療量の活性化合物を含んでいる。
一般に、組成物には少なくとも１重量％の化合物Ｘまた
はその成分の１つを含んでいる。使用前に希釈するのに
適した濃厚な組成物には９０重量％以上を含むことがで
きる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与
（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）、経鼻
投与及び座薬または散布に適した組成物を含んでいる。
組成物は、所望の媒質に適した成分と化合物Ｘを緊密に
混合することにより予め包装することができる。
【００８１】経口投与用に処方した組成物は液体組成物
でも固体組成物でもよい。液体製剤の場合には、治療薬
を液体の担体例えば水、グリコール、油、アルコール等
と共に処方し、固体製剤例えばカプセル及び錠剤の場合
には、固体の担体例えばでんぷん、糖、カオリン、エチ
ルセルロース、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸
カルシウム、カオリン、タルク、ラクトース、また一般
に潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、及び結合剤、
崩壊剤等と共に処方する。投与し易さの点から、錠剤及
びカプセルが最も好都合な経口用の投与形態である。投
与の容易さ及び用量の均一化のためには、組成物を（後
記定義の）単位投与量形態に処方すると特に好都合であ
る。単位投与量形態の組成物は本発明の１つの面を構成
する。
でも固体組成物でもよい。液体製剤の場合には、治療薬
を液体の担体例えば水、グリコール、油、アルコール等
と共に処方し、固体製剤例えばカプセル及び錠剤の場合
には、固体の担体例えばでんぷん、糖、カオリン、エチ
ルセルロース、炭酸カルシウム及びナトリウム、リン酸
カルシウム、カオリン、タルク、ラクトース、また一般
に潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、及び結合剤、
崩壊剤等と共に処方する。投与し易さの点から、錠剤及
びカプセルが最も好都合な経口用の投与形態である。投
与の容易さ及び用量の均一化のためには、組成物を（後
記定義の）単位投与量形態に処方すると特に好都合であ
る。単位投与量形態の組成物は本発明の１つの面を構成
する。
【００８２】組成物は注射用に処方することもでき、注
射用には油性ベヒクルまたは水性ベヒクル例えば０．８
５％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース水
溶液中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態
をとってよく、処方用物質例えば懸濁剤、安定化剤及び
／または分散剤を含んでよい。緩衝剤及び添加剤例えば
食塩水またはグルコースを加えて等張溶液を作ることも
できる。化合物は点滴静注投与用にアルコール／プロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解さ
せてもよい。これらの組成物も、好ましくは保存料を加
えて、アンプルまたは複数回用容器入りの単位投与量形
態とすることができる。また、活性成分は投与前に適切
なベヒクルで再構成する粉末の形態でもよい。
射用には油性ベヒクルまたは水性ベヒクル例えば０．８
５％塩化ナトリウム水溶液または５％デキストロース水
溶液中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態
をとってよく、処方用物質例えば懸濁剤、安定化剤及び
／または分散剤を含んでよい。緩衝剤及び添加剤例えば
食塩水またはグルコースを加えて等張溶液を作ることも
できる。化合物は点滴静注投与用にアルコール／プロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解さ
せてもよい。これらの組成物も、好ましくは保存料を加
えて、アンプルまたは複数回用容器入りの単位投与量形
態とすることができる。また、活性成分は投与前に適切
なベヒクルで再構成する粉末の形態でもよい。
【００８３】本明細書及び特許請求の範囲で使用する
「単位投与量形態」とは物理的に分けた単位を意味し、
各単位には所望の治療効果が得られるように計算した予
め決めた量の活性成分を医薬品担体と共に含んでいる。
このような単位投与量形態の例には、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末の包み、ウェファー、アンプルまたは複数回
用容器に計り取った単位等がある。本発明の単位投与量
形態には、一般に、化合物の１つを１００−２００ｍｇ
含有する。
「単位投与量形態」とは物理的に分けた単位を意味し、
各単位には所望の治療効果が得られるように計算した予
め決めた量の活性成分を医薬品担体と共に含んでいる。
このような単位投与量形態の例には、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末の包み、ウェファー、アンプルまたは複数回
用容器に計り取った単位等がある。本発明の単位投与量
形態には、一般に、化合物の１つを１００−２００ｍｇ
含有する。
【００８４】化合物を抗真菌剤として使用するときに
は、任意の投与法を使用できる。
は、任意の投与法を使用できる。
【００８５】化合物をニューモシスティス感染のコント
ロールに使用しようとするときには、任意の方法が使用
できるが、肺または気管を直接治療することが望まし
い。このような投与には、吸入法を使用する。吸入で投
与するときには、本発明化合物を加圧式パックまたはネ
ブライザからエアゾールスプレーの形で分配するのが便
利である。吸入のための好ましい分配系は計測用量吸入
（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは好適な噴射剤例え
ばフルオロカーボンまたはハイドロカーボン中の化合物
Ｘ−ＩまたはＸ−ＩＩの懸濁液または溶液として処方で
きる。
ロールに使用しようとするときには、任意の方法が使用
できるが、肺または気管を直接治療することが望まし
い。このような投与には、吸入法を使用する。吸入で投
与するときには、本発明化合物を加圧式パックまたはネ
ブライザからエアゾールスプレーの形で分配するのが便
利である。吸入のための好ましい分配系は計測用量吸入
（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは好適な噴射剤例え
ばフルオロカーボンまたはハイドロカーボン中の化合物
Ｘ−ＩまたはＸ−ＩＩの懸濁液または溶液として処方で
きる。
【００８６】本発明化合物は錠剤、カプセル、局所用組
成物、散布用粉末、座薬等として使用できるが、本発明
化合物はその水及び水性媒質への溶解性から注射用処方
及びエアゾールスプレーに適した液体組成物への使用に
適している。
成物、散布用粉末、座薬等として使用できるが、本発明
化合物はその水及び水性媒質への溶解性から注射用処方
及びエアゾールスプレーに適した液体組成物への使用に
適している。
【００８７】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するものである
が、限定する意図のものではない。
が、限定する意図のものではない。
【００８８】実施例Ｉ
【００８９】
【化１８】
【００９０】Ａ．中間体ニトリル化合物（化合物Ｆ−Ｉ
ａ）（配列番号１５）の製造 窒素雰囲気下で、（１３Ｘと３Ａのモレキュラー・シー
ブを組み合わせたもので予め脱水した）ＤＭＦ１１５ｍ
ｌ中で４Ａのモレキュラー・シーブ２５．５ｇを３０分
間撹拌して予め製造した４Ａのモレキュラー・シーブの
懸濁液に塩化シアヌル１．３８ｇ（７．４８ｍｍｏｌ；
１．５モル当量）を加え、５分間撹拌を続けた。得られ
た懸濁液に、化合物Ｅ−１（配列番号８）（Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 はＯＨであり；Ｒ5 はＨであり；Ｒ
6 はＣＨ3 であり；ＲI は９，１１−ジメチルトリデシ
ルである）５．２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次
に、得られた混合物を２２時間撹拌した。これが終わっ
た時点で、「ZORBAX」（４．９ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カ
ラムを使用し、４５／５５の水：アセトニトリル（Ａ：
Ｂ）（０．１％ＴＦＡ含有）を使用して室温でイソクラ
ティック溶離し、２１０ｎｍでの紫外吸収で検出するＨ
ＰＬＣ分析を行った。生成物が大部分であることが判っ
た。モレキュラー・シーブを焼結ガラス漏斗で濾過し、
ＤＭＦ１５ｍｌ及びメタノール２０ｍｌで順次洗った。
濾液を真空下で濃縮して濃い油とした。油をＡ：Ｂが６
０／４０の移動相２０ｍｌとメタノール１０ｍｌに吸収
させ、０．４５μのWhatman ポリプロピレンシリンジフ
ィルターで濾過した。濾液をＡ：Ｂが６０／４０の移動
相で洗って、容量を５０ｍｌとし、１５μ、１００オン
グストロームの「DELTA PAK 」（Waters）Ｃ１８固定相
を充填した４５ｍｍ内径の放射圧縮カラムに分速３０ｍ
ｌでポンプ注入した。カラムを先ず、始めに出てくる不
純物が溶離されてしまうまで６０／４０のＡ：Ｂ、２０
ｍｌ／分で溶離し、次に５５：４５、４０ｍｌ／分にし
て、溶離を続けた。所望の生成物を含む画分を集め、真
空下で濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した。
残渣を凍結乾燥すると、ニトリル中間体（配列番号１
５）が１．５ｇ（収率２９％）得られた。化合物のスペ
クトル特性は次の通りであった。
ａ）（配列番号１５）の製造 窒素雰囲気下で、（１３Ｘと３Ａのモレキュラー・シー
ブを組み合わせたもので予め脱水した）ＤＭＦ１１５ｍ
ｌ中で４Ａのモレキュラー・シーブ２５．５ｇを３０分
間撹拌して予め製造した４Ａのモレキュラー・シーブの
懸濁液に塩化シアヌル１．３８ｇ（７．４８ｍｍｏｌ；
１．５モル当量）を加え、５分間撹拌を続けた。得られ
た懸濁液に、化合物Ｅ−１（配列番号８）（Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 はＯＨであり；Ｒ5 はＨであり；Ｒ
6 はＣＨ3 であり；ＲI は９，１１−ジメチルトリデシ
ルである）５．２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次
に、得られた混合物を２２時間撹拌した。これが終わっ
た時点で、「ZORBAX」（４．９ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カ
ラムを使用し、４５／５５の水：アセトニトリル（Ａ：
Ｂ）（０．１％ＴＦＡ含有）を使用して室温でイソクラ
ティック溶離し、２１０ｎｍでの紫外吸収で検出するＨ
ＰＬＣ分析を行った。生成物が大部分であることが判っ
た。モレキュラー・シーブを焼結ガラス漏斗で濾過し、
ＤＭＦ１５ｍｌ及びメタノール２０ｍｌで順次洗った。
濾液を真空下で濃縮して濃い油とした。油をＡ：Ｂが６
０／４０の移動相２０ｍｌとメタノール１０ｍｌに吸収
させ、０．４５μのWhatman ポリプロピレンシリンジフ
ィルターで濾過した。濾液をＡ：Ｂが６０／４０の移動
相で洗って、容量を５０ｍｌとし、１５μ、１００オン
グストロームの「DELTA PAK 」（Waters）Ｃ１８固定相
を充填した４５ｍｍ内径の放射圧縮カラムに分速３０ｍ
ｌでポンプ注入した。カラムを先ず、始めに出てくる不
純物が溶離されてしまうまで６０／４０のＡ：Ｂ、２０
ｍｌ／分で溶離し、次に５５：４５、４０ｍｌ／分にし
て、溶離を続けた。所望の生成物を含む画分を集め、真
空下で濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した。
残渣を凍結乾燥すると、ニトリル中間体（配列番号１
５）が１．５ｇ（収率２９％）得られた。化合物のスペ
クトル特性は次の通りであった。
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，６Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．中間体プロパノールアミンＧ−Ｉａ（配列番号２
２）の製造 窒素雰囲気下で、メタノール６０ｍｌ中の上記で製造し
たニトリル２．１ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化第一
コバルト六水塩１．０４ｇ（８ｍｍｏｌ、４．０モル当
量）を加えると、紫色の溶液が形成された。溶液を室温
で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ
（４０ｍｍｏｌ、２０モル当量）を約１５分かけて少し
ずつ加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えると反応媒
質の色が黒色に変わり、気体が発生した。添加の度に気
体が発生した。撹拌を一晩続けた。この時点で、８ｍｍ
×１０ｃｍの「DELTA PAK 」放射圧縮Ｃ１８カラムを使
用し、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、６０／４０のＡ：
Ｂ［０．１％酢酸含有組成物］で溶離し、λ＝２１０ｎ
ｍで屈折率を読み取るＨＰＬＣ分析を実施した。分析の
結果、アミン：ニトリルの比は６４．７：１５．２であ
ることが判った。反応混合物を先ず、７０／３０のＡ：
Ｂの移動相［０．１％酢酸含有組成物］で希釈し、次に
酢酸を加えてｐＨを約５とした。次に、反応混合物をセ
ライトパッドで濾過し、濾塊をメタノールで洗った。次
に、溶液を１５μ、１００オングストロームの「DELTA
PAK 」（Waters）Ｃ１８固定相を充填したWaters４５ｍ
ｍ内径の放射圧縮カラムにポンプ注入し、４０．０ｍｌ
／分で溶離した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮
し、アセトニトリルの大部分を除去し、次に凍結乾燥さ
せると生成物プロパノールアミン、化合物Ｇ−Ｉａ（配
列番号１、酸付加塩として）９００ｍｇ（４２．８％）
が得られた。４．９ｍｍ×２５ｃｍの「ZOBRAX」（DuPo
nt）Ｃ１８カラム、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、４５
／５５のＡ：Ｂ（０．１％酢酸含有組成物）でイソクラ
ティック溶離、λ＝２１０ｎｍのＨＰＬＣ分析から生成
物の純度は９５％より高いことが判った。所望の生成物
を含む画分を集め、濃縮するとプロパノールアミンが得
られた。化合物のスペクトル特性は次の通りであった：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．１
８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），１．１９
（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，
６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５８（Ｍ＋Ｌｉ） Ｃ．化合物Ｘ−Ｉａの製造 酸付加塩として上記の様に製造したプロパノールアミン
化合物５２ｍｇ、塩酸エタノールアミン９００ｍｇ（２
００当量）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．５
ｍｌ中の樟脳スルホン酸１０．９ｍｇ（１．０当量）及
びジメチルホルムアミド０．５ｍｌを一緒に約１週間撹
拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析により、約８０％の
変換が起こったことが示された。次に、混合物を水で希
釈し、Ａ８５％とＢ１５％を充填した逆相シリカゲルカ
ラム（「LICHROPREP」Ｃ１８）にかけると、所望のジア
ミンが実質的に単一の生成物として１８．５ｍｇ得られ
た。化合物を分離用ＨＰＬＣで精製すると、精製された
生成物が１１．２ｍｇ得られた。化合物のスペクトル特
性は次の通りであった。
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），
０．８８（ｔ，６Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５４（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．中間体プロパノールアミンＧ−Ｉａ（配列番号２
２）の製造 窒素雰囲気下で、メタノール６０ｍｌ中の上記で製造し
たニトリル２．１ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化第一
コバルト六水塩１．０４ｇ（８ｍｍｏｌ、４．０モル当
量）を加えると、紫色の溶液が形成された。溶液を室温
で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ
（４０ｍｍｏｌ、２０モル当量）を約１５分かけて少し
ずつ加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えると反応媒
質の色が黒色に変わり、気体が発生した。添加の度に気
体が発生した。撹拌を一晩続けた。この時点で、８ｍｍ
×１０ｃｍの「DELTA PAK 」放射圧縮Ｃ１８カラムを使
用し、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、６０／４０のＡ：
Ｂ［０．１％酢酸含有組成物］で溶離し、λ＝２１０ｎ
ｍで屈折率を読み取るＨＰＬＣ分析を実施した。分析の
結果、アミン：ニトリルの比は６４．７：１５．２であ
ることが判った。反応混合物を先ず、７０／３０のＡ：
Ｂの移動相［０．１％酢酸含有組成物］で希釈し、次に
酢酸を加えてｐＨを約５とした。次に、反応混合物をセ
ライトパッドで濾過し、濾塊をメタノールで洗った。次
に、溶液を１５μ、１００オングストロームの「DELTA
PAK 」（Waters）Ｃ１８固定相を充填したWaters４５ｍ
ｍ内径の放射圧縮カラムにポンプ注入し、４０．０ｍｌ
／分で溶離した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮
し、アセトニトリルの大部分を除去し、次に凍結乾燥さ
せると生成物プロパノールアミン、化合物Ｇ−Ｉａ（配
列番号１、酸付加塩として）９００ｍｇ（４２．８％）
が得られた。４．９ｍｍ×２５ｃｍの「ZOBRAX」（DuPo
nt）Ｃ１８カラム、４０℃、流速１．５ｍｌ／分、４５
／５５のＡ：Ｂ（０．１％酢酸含有組成物）でイソクラ
ティック溶離、λ＝２１０ｎｍのＨＰＬＣ分析から生成
物の純度は９５％より高いことが判った。所望の生成物
を含む画分を集め、濃縮するとプロパノールアミンが得
られた。化合物のスペクトル特性は次の通りであった：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．１
８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），１．１９
（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｄ，
６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５８（Ｍ＋Ｌｉ） Ｃ．化合物Ｘ−Ｉａの製造 酸付加塩として上記の様に製造したプロパノールアミン
化合物５２ｍｇ、塩酸エタノールアミン９００ｍｇ（２
００当量）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．５
ｍｌ中の樟脳スルホン酸１０．９ｍｇ（１．０当量）及
びジメチルホルムアミド０．５ｍｌを一緒に約１週間撹
拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析により、約８０％の
変換が起こったことが示された。次に、混合物を水で希
釈し、Ａ８５％とＢ１５％を充填した逆相シリカゲルカ
ラム（「LICHROPREP」Ｃ１８）にかけると、所望のジア
ミンが実質的に単一の生成物として１８．５ｍｇ得られ
た。化合物を分離用ＨＰＬＣで精製すると、精製された
生成物が１１．２ｍｇ得られた。化合物のスペクトル特
性は次の通りであった。
【００９２】質量スペクトル（ＦＡＢ）： １１０１
（Ｍ＋Ｌｉ）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），５．１
８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．０９
（ｔ，２Ｈ）実施例Ｉ−Ａ
（Ｍ＋Ｌｉ）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），５．１
８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．０９
（ｔ，２Ｈ）実施例Ｉ−Ａ
【００９３】
【化１９】
【００９４】同様に、次の化合物を製造した： 質量分析： （ＦＡＢ）１１２９（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＩ
【００９５】
【化２０】
【００９６】（実施例Ｉで製造した）化合物Ｇ−Ｉａ４
４ｍｇ（配列番号２２）（４２μｍｏｌ）と塩化ヒドロ
キシエチルトリメチルアンモニウム１００当量の溶液
に、樟脳スルホン酸２０ｍｇ（２当量）を加え、ＨＰＬ
Ｃ分析で出発物質の変換が示されるまで、得られた混合
物を室温で撹拌する。次に、反応混合物を直接、「ZORB
AX」（２５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カラムにかけ、５０／
５０のＡ：Ｂで、８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣ
で測定して純粋な画分を集め、凍結乾燥させると、一塩
化物として所望の生成物である化合物Ｘ−Ｉｂ（配列番
号１）、分子量＝１１７２．９が得られる。
４ｍｇ（配列番号２２）（４２μｍｏｌ）と塩化ヒドロ
キシエチルトリメチルアンモニウム１００当量の溶液
に、樟脳スルホン酸２０ｍｇ（２当量）を加え、ＨＰＬ
Ｃ分析で出発物質の変換が示されるまで、得られた混合
物を室温で撹拌する。次に、反応混合物を直接、「ZORB
AX」（２５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カラムにかけ、５０／
５０のＡ：Ｂで、８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣ
で測定して純粋な画分を集め、凍結乾燥させると、一塩
化物として所望の生成物である化合物Ｘ−Ｉｂ（配列番
号１）、分子量＝１１７２．９が得られる。
【００９７】実施例ＩＩＩ
【００９８】
【化２１】
【００９９】Ａ．中間体プロパノールアミンＪ−Ｉａ
（配列番号２２）の製造 シーブ（１３Ｘ、３Ａモレキュラー・シーブ）で脱水し
たＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載のように製造
した）化合物Ｇ−Ｉａ（配列番号１）４４ｍｇ（４２μ
ｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム４．５ｍｇ（５３μ
ｍｏｌ）を加え、次に４Ａのモレキュラー・シーブ２５
０ｍｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏ
ｌ、１０当量）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹
拌した。この時点で、重炭酸ナトリウム２．５ｍｇ（３
０μｍｏｌ）及びヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏ
ｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次
に、反応混合物を分離用ＨＰＬＣカラムに直接かけ、５
５／４５のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬ
Ｃで測定して純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合
物Ｈ−Ｉａ（配列番号１）が１７ｍｇ（収率３７％）得
られた。ＨＰＬＣ分析によると純度９５．２％であっ
た。
（配列番号２２）の製造 シーブ（１３Ｘ、３Ａモレキュラー・シーブ）で脱水し
たＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載のように製造
した）化合物Ｇ−Ｉａ（配列番号１）４４ｍｇ（４２μ
ｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム４．５ｍｇ（５３μ
ｍｏｌ）を加え、次に４Ａのモレキュラー・シーブ２５
０ｍｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏ
ｌ、１０当量）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹
拌した。この時点で、重炭酸ナトリウム２．５ｍｇ（３
０μｍｏｌ）及びヨウ化メチル２６μｌ（４１７μｍｏ
ｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次
に、反応混合物を分離用ＨＰＬＣカラムに直接かけ、５
５／４５のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬ
Ｃで測定して純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合
物Ｈ−Ｉａ（配列番号１）が１７ｍｇ（収率３７％）得
られた。ＨＰＬＣ分析によると純度９５．２％であっ
た。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８
８（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０９４（Ｍ＋Ｈ） Ｂ．Ｘ−ＩＩａの製造 ＤＭＳＯ中の（実施例Ｉに記載のように製造した）化合
物Ｊ−Ｉａ（配列番号１）１７ｍｇ（１７μｍｏｌ）と
塩酸２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール１００当量
の溶液に、樟脳スルホン酸（２当量）を加え、ＨＰＬＣ
分析で出発物質の変換が示されるまで、得られた混合物
を室温で撹拌する。次に、反応混合物を「ZORBAX」（２
５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カラムに直接かけ、５０／５０
のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定
して純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合物Ｘ−Ｉ
Ｉａ（配列番号１）が得られる。分子量＝１２００．９
２（一塩化物）。
Ｄ）：δ ７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．８
８（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０９４（Ｍ＋Ｈ） Ｂ．Ｘ−ＩＩａの製造 ＤＭＳＯ中の（実施例Ｉに記載のように製造した）化合
物Ｊ−Ｉａ（配列番号１）１７ｍｇ（１７μｍｏｌ）と
塩酸２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール１００当量
の溶液に、樟脳スルホン酸（２当量）を加え、ＨＰＬＣ
分析で出発物質の変換が示されるまで、得られた混合物
を室温で撹拌する。次に、反応混合物を「ZORBAX」（２
５ｍｍ×２５ｃｍ）Ｃ８カラムに直接かけ、５０／５０
のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分で溶離した。ＨＰＬＣで測定
して純粋な画分を集め、凍結乾燥すると、化合物Ｘ−Ｉ
Ｉａ（配列番号１）が得られる。分子量＝１２００．９
２（一塩化物）。
【０１０１】実施例ＩＶ
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】シーブ（１３Ｘ、３Ａモレキュラー・シー
ブ）で脱水したＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載
のように製造した）化合物Ｘ−Ｉａ（配列番号１）４４
ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム４．５
ｍｇ（５３μｍｏｌ）を加え、次に４Ａのモレキュラー
・シーブ２５０ｍｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４
１７μｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた溶液を室温
で一晩撹拌する。次に、反応混合物を分離用ＨＰＬＣカ
ラムに直接かけ、４０／６０のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分
で溶離した。ＨＰＬＣで測定して純粋な画分を集め、凍
結乾燥すると、二ヨウ化物として化合物Ｘ−ＩＩｂ、分
子量１４３４．３が得られる。
ブ）で脱水したＤＭＦ１．０ｍｌ中の（実施例Ｉに記載
のように製造した）化合物Ｘ−Ｉａ（配列番号１）４４
ｍｇ（４２μｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム４．５
ｍｇ（５３μｍｏｌ）を加え、次に４Ａのモレキュラー
・シーブ２５０ｍｇ、最後にヨウ化メチル２６μｌ（４
１７μｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた溶液を室温
で一晩撹拌する。次に、反応混合物を分離用ＨＰＬＣカ
ラムに直接かけ、４０／６０のＡ：Ｂで８．０ｍｌ／分
で溶離した。ＨＰＬＣで測定して純粋な画分を集め、凍
結乾燥すると、二ヨウ化物として化合物Ｘ−ＩＩｂ、分
子量１４３４．３が得られる。
【０１０４】実施例Ｖ 実施例Ｉ及びＩＩに記載のように実施する操作で、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであり、他の置換基が下記の
通りである次の化合物を製造する：
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであり、他の置換基が下記の
通りである次の化合物を製造する：
【０１０５】
【表６】
【０１０６】＊ＤＭＴＤ＝１０，１２−ジメチルトリデ
シル 化合物Ｖ−ＡからＶ−Ｄまでは配列番号１であり：化合
物Ｖ−ＥからＶ−Ｇまでは配列番号２である。
シル 化合物Ｖ−ＡからＶ−Ｄまでは配列番号１であり：化合
物Ｖ−ＥからＶ−Ｇまでは配列番号２である。
【０１０７】実施例ＶＩ 実施例ＩＩＩ及びＩＶに記載のように実施する操作で、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ6 がＣＨ3 であ
り、他の置換基が下記の通りである次の化合物を製造す
る：
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 がＯＨであり、Ｒ6 がＣＨ3 であ
り、他の置換基が下記の通りである次の化合物を製造す
る：
【０１０８】
【表７】
【０１０９】化合物ＶＩ−Ａ及びＶＩ−Ｂは配列番号１
であり；化合物ＶＩ−Ｃ及びＶＩ−Ｄは配列番号２であ
る。
であり；化合物ＶＩ−Ｃ及びＶＩ−Ｄは配列番号２であ
る。
【０１１０】実施例ＶＩＩ
【０１１１】
【化２３】
【０１１２】実施例Ｉに記載したのと同様の方法で、以
下の反応を実施した： Ａ．中間体ニトリル化合物（配列番号１５）の製造 窒素下で、シーブで脱水したＤＭＦ中の化合物Ｅ−１
（配列番号２１）（Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 はＯＨで
あり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI は
下の反応を実施した： Ａ．中間体ニトリル化合物（配列番号１５）の製造 窒素下で、シーブで脱水したＤＭＦ中の化合物Ｅ−１
（配列番号２１）（Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 はＯＨで
あり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI は
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】である）１１０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に塩化シアヌル５９ｍｇ（０．３２２ｍｍｏ
ｌ）を一度に加えた。反応を５分半進め、酢酸ナトリウ
ム溶液１．３５ｍｌを加えて反応を停止した。ＨＰＬＣ
分析により、生成物と出発物質の比が１５．５：１であ
ることが判った。反応混合物を５０％アセトニトリル水
溶液２．０ｍｌで希釈し、放射圧縮Ｃ１８△−Ｐａｋカ
ラム（粒径１５μ、孔径１００Ａ、２５ｍｍ×５０ｃ
ｍ）に注入した。ＤＭＦ全部と他の始めに流出される物
質が溶離されてしまうまで、０．１％ＴＦＡを両方に含
有する７５：２５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮで１２．０ｍｌ
／分の速度で溶離を始めた。次に、勾配を３０分かけて
５０：５０に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ
た。凍結乾燥により、ＨＰＬＣ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ
「ZORBAX」Ｃ１８；６：４のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ［両方
とも０．１％のＴＦＡを含有する］でイソクラティック
溶離、流速１．５ｍｌ／分；温度＝４０℃；λ＝２１０
ｎｍ；ＨＰＬＣ保持時間＝９．７４分）による純度が＞
９９．５％である生成物６０ｍｇ（５５．５％）が得ら
れた。化合物のスペクトル特性は次の通りであった。
ｌ）の溶液に塩化シアヌル５９ｍｇ（０．３２２ｍｍｏ
ｌ）を一度に加えた。反応を５分半進め、酢酸ナトリウ
ム溶液１．３５ｍｌを加えて反応を停止した。ＨＰＬＣ
分析により、生成物と出発物質の比が１５．５：１であ
ることが判った。反応混合物を５０％アセトニトリル水
溶液２．０ｍｌで希釈し、放射圧縮Ｃ１８△−Ｐａｋカ
ラム（粒径１５μ、孔径１００Ａ、２５ｍｍ×５０ｃ
ｍ）に注入した。ＤＭＦ全部と他の始めに流出される物
質が溶離されてしまうまで、０．１％ＴＦＡを両方に含
有する７５：２５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮで１２．０ｍｌ
／分の速度で溶離を始めた。次に、勾配を３０分かけて
５０：５０に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ
た。凍結乾燥により、ＨＰＬＣ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ
「ZORBAX」Ｃ１８；６：４のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ［両方
とも０．１％のＴＦＡを含有する］でイソクラティック
溶離、流速１．５ｍｌ／分；温度＝４０℃；λ＝２１０
ｎｍ；ＨＰＬＣ保持時間＝９．７４分）による純度が＞
９９．５％である生成物６０ｍｇ（５５．５％）が得ら
れた。化合物のスペクトル特性は次の通りであった。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量分析（ＦＡＢ）１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．中間体塩酸プロパノールアミン化合物（配列番号２
２）の製造 メタノール３．０ｍｌ中の上記で製造したニトリル７３
ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ2 ・６
Ｈ2 Ｏを６２ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）加えた。Ｃｏ
Ｃｌ2 ・６Ｈ2 Ｏがすべて溶解するまで、反応混合物を
撹拌した。ここで、ＮａＢＨ4 ９０ｍｇ（２．３８ｍｍ
ｏｌ）を５分にわたり４回に分けて加えると、激しく反
応して混合物は黒くなった。５時間後、ＨＰＬＣにより
反応が実質的に完了したことが判り、２ＮＨＣｌ（１．
３３ｍｌ）を加えて反応を止め、暗色が消えるまで撹拌
した。得られた溶液をＨＰＬＣカラム（放射圧縮Ｃ１８
DELTA PAKカラム）に直接注入し、始めに溶離される有
色物質が溶離されてしまうまで、７５：２５のＨ2 Ｏ／
ＣＨ3 ＣＮ（両方とも０．１％ＨＯＡｃを含有してい
る）、１２．０ｍｌ／分で溶離した。勾配を次に７０：
３０に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ、凍結
乾燥すると、ＨＰＬＣ（上記に詳述したイソクラティッ
ク溶離を使用）による純度が９９．５％より高い塩酸塩
として生成物２１ｍｇ（収率２９％）が得られた。ＨＰ
ＬＣ保持時間は６．４６分であった。化合物のスペクト
ル特性は次の通りであった。
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．３７（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．
７６（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９
（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３
Ｈ） 質量分析（ＦＡＢ）１０４８（Ｍ＋Ｌｉ） Ｂ．中間体塩酸プロパノールアミン化合物（配列番号２
２）の製造 メタノール３．０ｍｌ中の上記で製造したニトリル７３
ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ2 ・６
Ｈ2 Ｏを６２ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）加えた。Ｃｏ
Ｃｌ2 ・６Ｈ2 Ｏがすべて溶解するまで、反応混合物を
撹拌した。ここで、ＮａＢＨ4 ９０ｍｇ（２．３８ｍｍ
ｏｌ）を５分にわたり４回に分けて加えると、激しく反
応して混合物は黒くなった。５時間後、ＨＰＬＣにより
反応が実質的に完了したことが判り、２ＮＨＣｌ（１．
３３ｍｌ）を加えて反応を止め、暗色が消えるまで撹拌
した。得られた溶液をＨＰＬＣカラム（放射圧縮Ｃ１８
DELTA PAKカラム）に直接注入し、始めに溶離される有
色物質が溶離されてしまうまで、７５：２５のＨ2 Ｏ／
ＣＨ3 ＣＮ（両方とも０．１％ＨＯＡｃを含有してい
る）、１２．０ｍｌ／分で溶離した。勾配を次に７０：
３０に上げ、生成物の純粋な画分を集め、合わせ、凍結
乾燥すると、ＨＰＬＣ（上記に詳述したイソクラティッ
ク溶離を使用）による純度が９９．５％より高い塩酸塩
として生成物２１ｍｇ（収率２９％）が得られた。ＨＰ
ＬＣ保持時間は６．４６分であった。化合物のスペクト
ル特性は次の通りであった。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），２．４
５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５２（Ｍ＋Ｌｉ） Ｃ．式Ｘ−Ｉａのビスアミン化合物（配列番号１）の製
造 １２０μｌ中の塩酸エタノールアミン５６ｍｇの溶液
に、実施例ＶＩＩのＢに述べたものと同様の方法で製造
したプロパノールアミン１５ｍｇ（０．１４３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。撹拌を続け、完全な溶液が得られたら、
ＨＣｌのジオキサン溶液３．６μｌを加えた。次に、反
応混合物に蓋をし、室温で６日間撹拌した。これが終了
したら、反応混合物を「ZORBAX」Ｃ８カラムに注入し、
８：２のＨ2Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、
流速４．０ｍｌ／分で溶離を始めた。その後、ＤＭＳＯ
全部及び他の始めに溶離される物質が溶離されてしまっ
てから、勾配を７５：２５に上げた。カラム容量の３倍
を流した後で、勾配を再度７：３に上げた。ＨＰＬＣ分
析後適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ＨＰＬＣ
（「ZORBAX」Ｃ１８、６５：３５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ
でイソクラティック溶離、λ＝２１０、ＨＰＬＣ保持時
間＝７．２７分）で９９％より高い純度の生成物が４．
８ｍｇ（収率３１％）得られた。生成物のスペクトル特
性は次の通りであった。
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），２．４
５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５２（Ｍ＋Ｌｉ） Ｃ．式Ｘ−Ｉａのビスアミン化合物（配列番号１）の製
造 １２０μｌ中の塩酸エタノールアミン５６ｍｇの溶液
に、実施例ＶＩＩのＢに述べたものと同様の方法で製造
したプロパノールアミン１５ｍｇ（０．１４３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。撹拌を続け、完全な溶液が得られたら、
ＨＣｌのジオキサン溶液３．６μｌを加えた。次に、反
応混合物に蓋をし、室温で６日間撹拌した。これが終了
したら、反応混合物を「ZORBAX」Ｃ８カラムに注入し、
８：２のＨ2Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、
流速４．０ｍｌ／分で溶離を始めた。その後、ＤＭＳＯ
全部及び他の始めに溶離される物質が溶離されてしまっ
てから、勾配を７５：２５に上げた。カラム容量の３倍
を流した後で、勾配を再度７：３に上げた。ＨＰＬＣ分
析後適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ＨＰＬＣ
（「ZORBAX」Ｃ１８、６５：３５のＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ
でイソクラティック溶離、λ＝２１０、ＨＰＬＣ保持時
間＝７．２７分）で９９％より高い純度の生成物が４．
８ｍｇ（収率３１％）得られた。生成物のスペクトル特
性は次の通りであった。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２４（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．６
４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０９５（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＶＩＩａ
Ｄ）：δ ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），
５．２４（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．６
４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０９５（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＶＩＩａ
【０１１８】
【化２５】
【０１１９】同様の方法で分子量１１３８の上記化合物
を製造できる。
を製造できる。
【０１２０】実施例ＶＩＩＩ
【０１２１】
【化２６】
【０１２２】２．５ｍｌのＤＭＳＯ中の、実施例ＩのＢ
で製造した塩酸プロパノールアミン化合物３１５ｍｇ
（０．３ｍｍｏｌ）及びグリコールアミド９０１ｍｇ
（１２ｍｍｏｌ）に、４ＭＨＣｌジオキサン溶液７５μ
ｌを加えた。７２時間後に、反応混合物を「DELTA PAK
」Ｃ１８固定相を充填した放射圧縮モジュールに注入
した。７：３のＨ2 ０／ＣＨ3 ＣＮ、流速１５．０ｍｌ
／分で溶離を開始した。ＤＭＳＯ全部及び他の始めに溶
離する物質が溶離してしまったら、勾配を６：４に上
げ、画分を集め、ＨＰＬＣで分析し、合わせ、凍結乾燥
すると、ＨＰＬＣ（前記の条件の「ZORBAX」Ｃ１８）に
よる純度が９９．５％の生成物が１４３ｍｇ（収率４４
％）得られた。ＨＰＬＣの保持時間は７．４２分であっ
た。生成物（配列番号１）のスペクトル特性は次の通り
であった。
で製造した塩酸プロパノールアミン化合物３１５ｍｇ
（０．３ｍｍｏｌ）及びグリコールアミド９０１ｍｇ
（１２ｍｍｏｌ）に、４ＭＨＣｌジオキサン溶液７５μ
ｌを加えた。７２時間後に、反応混合物を「DELTA PAK
」Ｃ１８固定相を充填した放射圧縮モジュールに注入
した。７：３のＨ2 ０／ＣＨ3 ＣＮ、流速１５．０ｍｌ
／分で溶離を開始した。ＤＭＳＯ全部及び他の始めに溶
離する物質が溶離してしまったら、勾配を６：４に上
げ、画分を集め、ＨＰＬＣで分析し、合わせ、凍結乾燥
すると、ＨＰＬＣ（前記の条件の「ZORBAX」Ｃ１８）に
よる純度が９９．５％の生成物が１４３ｍｇ（収率４４
％）得られた。ＨＰＬＣの保持時間は７．４２分であっ
た。生成物（配列番号１）のスペクトル特性は次の通り
であった。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），
３．０６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１
６（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）１１１４（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＸ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２
Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），
３．０６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１
６（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）１１１４（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＸ
【０１２４】
【化２７】
【０１２５】実施例ＩのＣに記載したものと同様の方法
で、分子量１３１０の上記化合物を製造できる。
で、分子量１３１０の上記化合物を製造できる。
【０１２６】実施例Ｘ
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】化合物Ｇの塩酸塩（配列番号２２）７００
ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）７．３ｇ（６４．５ｍｍｏ
ｌ）、２−アミノエタンチオール１５０ｍｇ（０．６４
５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０樟脳スルホン
酸１５０ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２５ｍｌ中、室温で４日間撹拌し
た。反応混合物をＨＰＬＣ測定（「ZORBAX」Ｃ８、４．
６ｍｍ×５ｃｍ、５０：５０のＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％トリフルオロ酢酸）、流速１．５ｍｌ／分、
ＵＶ２７７ｎｍ）で測定すると、３つの生成物、すなわ
ち分解産物、異性体チオエーテルＡ及びエピチオエーテ
ル生成物Ｂが存在することが判明した。反応混合物を水
７５ｍｌで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにか
けて、１０−５０％のアセトニトリル／水（０．１％ト
リフルオロ酢酸）で溶離した。溶離画分を濃縮し、凍結
乾燥すると、粗製生成物が得られた。生成物を、「ZORB
AX」Ｃ８カラムを使用する分離用ＨＰＬＣにかけ、３５
−５５％のアセトニトリル／水を溶離液として使用する
と、ジトリフルオロ酢酸塩として上記生成物Ａ及びＢが
得られた。トリフルオロ酢酸塩をＡＧ２−Ｘ８（Ｃ
ｌ- ）樹脂（Bio Rad の製品）で二塩酸塩に変換し、水
で溶離すると、二塩酸塩としてのＡが１０７ｍｇ、二塩
酸塩としてのＢが１３２ｍｇ得られた。スペクトル特性
は次の通りであった。
ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）７．３ｇ（６４．５ｍｍｏ
ｌ）、２−アミノエタンチオール１５０ｍｇ（０．６４
５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０樟脳スルホン
酸１５０ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２５ｍｌ中、室温で４日間撹拌し
た。反応混合物をＨＰＬＣ測定（「ZORBAX」Ｃ８、４．
６ｍｍ×５ｃｍ、５０：５０のＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
（０．１％トリフルオロ酢酸）、流速１．５ｍｌ／分、
ＵＶ２７７ｎｍ）で測定すると、３つの生成物、すなわ
ち分解産物、異性体チオエーテルＡ及びエピチオエーテ
ル生成物Ｂが存在することが判明した。反応混合物を水
７５ｍｌで希釈し、フラッシュクロマトグラフィーにか
けて、１０−５０％のアセトニトリル／水（０．１％ト
リフルオロ酢酸）で溶離した。溶離画分を濃縮し、凍結
乾燥すると、粗製生成物が得られた。生成物を、「ZORB
AX」Ｃ８カラムを使用する分離用ＨＰＬＣにかけ、３５
−５５％のアセトニトリル／水を溶離液として使用する
と、ジトリフルオロ酢酸塩として上記生成物Ａ及びＢが
得られた。トリフルオロ酢酸塩をＡＧ２−Ｘ８（Ｃ
ｌ- ）樹脂（Bio Rad の製品）で二塩酸塩に変換し、水
で溶離すると、二塩酸塩としてのＡが１０７ｍｇ、二塩
酸塩としてのＢが１３２ｍｇ得られた。スペクトル特性
は次の通りであった。
【０１２９】Ａ・２ＨＣｌ： 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９（ｍ），３．
０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．９９
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７
Ｈｚ）， 質量スペクトル： ＦＡＢ（Ｌｉ） ｍ／ｚ １１１７
（ＭＨ＋Ｌｉ）+ Ｂ・２ＨＣｌ： 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
４．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ） 質量スペクトル： ＦＡＢ（Ｌｉ），ｍ／ｚ １１１７
（ＭＨ＋Ｌｉ）+ 実施例ＸＩ
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９（ｍ），３．
０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．９９
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７
Ｈｚ）， 質量スペクトル： ＦＡＢ（Ｌｉ） ｍ／ｚ １１１７
（ＭＨ＋Ｌｉ）+ Ｂ・２ＨＣｌ： 1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
４．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ） 質量スペクトル： ＦＡＢ（Ｌｉ），ｍ／ｚ １１１７
（ＭＨ＋Ｌｉ）+ 実施例ＸＩ
【０１３０】
【化２９】
【０１３１】無水ジオキサン１０ｍｌ、無水ＤＭＦ２ｍ
ｌ及びＤＭＳＯ１ｍｌ中のＧ−Ｉ（配列番号２２）５１
０ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロパノール２．４２ｇ（１
１．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−樟脳ス
ルホン酸１０９ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液を２
５℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」Ｃ
８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；６０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
［０．１％ＴＦＡ］、２ｍｌ／分；２１０及び２７７ｎ
ｍ）により、より極性の低い生成物（ｔR ＝５．３９
分）へ変換されたことが判った。１ＭのＮａＨＣＯ3 を
４８０ｍｌ加えて、反応混合物を中和し、１３ｍｌの水
で希釈した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（「LI
CHROPREP」ＲＰ−１８（４０ー６３μｍ）、２０ｇ）に
かけ、１０％ずつの段階的勾配による４０−６０％のＣ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏで溶離した後、適当な画分を凍結乾燥
するとＣＢＺ保護された化合物Ｘ−Ｉ（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
4 ＝ＯＨ；Ｒ5 ＝Ｈ；Ｒ6 ＝ＣＨ3 ；ＲI ＝ＤＭＴＤ；
Ｒ3 ＝Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣＢＺ）が得られた。
ｌ及びＤＭＳＯ１ｍｌ中のＧ−Ｉ（配列番号２２）５１
０ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロパノール２．４２ｇ（１
１．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−樟脳ス
ルホン酸１０９ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液を２
５℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」Ｃ
８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；６０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
［０．１％ＴＦＡ］、２ｍｌ／分；２１０及び２７７ｎ
ｍ）により、より極性の低い生成物（ｔR ＝５．３９
分）へ変換されたことが判った。１ＭのＮａＨＣＯ3 を
４８０ｍｌ加えて、反応混合物を中和し、１３ｍｌの水
で希釈した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（「LI
CHROPREP」ＲＰ−１８（４０ー６３μｍ）、２０ｇ）に
かけ、１０％ずつの段階的勾配による４０−６０％のＣ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏで溶離した後、適当な画分を凍結乾燥
するとＣＢＺ保護された化合物Ｘ−Ｉ（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
4 ＝ＯＨ；Ｒ5 ＝Ｈ；Ｒ6 ＝ＣＨ3 ；ＲI ＝ＤＭＴＤ；
Ｒ3 ＝Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＮＨＣＢＺ）が得られた。
【０１３２】酢酸１０ｍｌ中の上記化合物３００ｍｇ
（純度８０％、０．１８８ｍｍｏｌ、補正）の溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、ボンベ圧力下
で、３時間水素添加した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」Ｃ
８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；５０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
［０．１％ＴＦＡ］、１．５ｍｌ／分；λ−２１０及び
２７７ｎｍ）により、より極性の高い生成物（ｔR ＝
３．４７分）に完全に変換されたことが判った。反応混
合物を濾過して触媒を除去し、メタノールで洗い、濾液
を真空下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（「ZORBA
X」Ｃ８、２１．２ｍｍ×２５ｃｍ２本；３５％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦＡ］、１５ｍｌ／分；λ−
２２０ｎｍ）で精製し、適当な画分を凍結乾燥すると、
ＨＰＬＣで純度が＞９８％の上記構造の生成物５８ｍｇ
が得られた。この物質を水に溶解し、ＡＧ２−Ｘ８（Ｃ
ｌ- ）（Bio Rad 、ベッドボリューム２ｍｌ）にかけ、
水１０ｍｌで溶離した。溶離液を凍結乾燥すると、生成
物の二塩酸塩５３ｍｇが得られた。
（純度８０％、０．１８８ｍｍｏｌ、補正）の溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、ボンベ圧力下
で、３時間水素添加した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBAX」Ｃ
８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；５０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
［０．１％ＴＦＡ］、１．５ｍｌ／分；λ−２１０及び
２７７ｎｍ）により、より極性の高い生成物（ｔR ＝
３．４７分）に完全に変換されたことが判った。反応混
合物を濾過して触媒を除去し、メタノールで洗い、濾液
を真空下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（「ZORBA
X」Ｃ８、２１．２ｍｍ×２５ｃｍ２本；３５％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦＡ］、１５ｍｌ／分；λ−
２２０ｎｍ）で精製し、適当な画分を凍結乾燥すると、
ＨＰＬＣで純度が＞９８％の上記構造の生成物５８ｍｇ
が得られた。この物質を水に溶解し、ＡＧ２−Ｘ８（Ｃ
ｌ- ）（Bio Rad 、ベッドボリューム２ｍｌ）にかけ、
水１０ｍｌで溶離した。溶離液を凍結乾燥すると、生成
物の二塩酸塩５３ｍｇが得られた。
【０１３３】質量スペクトル：（ＦＡＢ）１１１５（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩ
＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩ
【０１３４】
【化３０】
【０１３５】実施例ＸＩに記載の方法と同様の方法で上
記化合物を製造した。化合物のスペクトル特性は次の通
りであった。
記化合物を製造した。化合物のスペクトル特性は次の通
りであった。
【０１３６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．
４４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） １１４３（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩａ 同様の方法で、次の化合物を製造した：
Ｄ）：δ ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２
Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），
３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．
４４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） １１４３（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩａ 同様の方法で、次の化合物を製造した：
【０１３７】
【化３１】
【０１３８】化合物の質量スペクトルは次の通りであっ
た： 質量スペクトル：（ＦＡＢ）１１３０（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩＩ 実施例Ｘに記載の方法と同様の方法で、次の化合物（Ｘ
−Ｉａ）（Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI は−Ｃ6 Ｈ4 ＯＣ
8 Ｈ17であり、ＲII及びＲIII はＣＨ3 である）が製造
できる：
た： 質量スペクトル：（ＦＡＢ）１１３０（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＸＩＩＩ 実施例Ｘに記載の方法と同様の方法で、次の化合物（Ｘ
−Ｉａ）（Ｒ6 はＣＨ3 であり、ＲI は−Ｃ6 Ｈ4 ＯＣ
8 Ｈ17であり、ＲII及びＲIII はＣＨ3 である）が製造
できる：
【０１３９】
【表８】
【０１４０】実施例ＸＩＶ
【０１４１】
【化３２】
【０１４２】無水ＤＭＳＯ２．５ｍｌ中の塩酸エタノー
ルアミン１．２５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、第
四級化したプロパノールアミン化合物（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 はＯＨであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ
3 であり、ＲI はジメチルトリデシルであり、ＲII、Ｒ
III 及びＲIVはメチルでＣｌ- 対イオンを有する）３５
０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、完全な溶液が得ら
れるまで撹拌を続けた。ジオキサン中の４ＭＨＣｌ８０
μｌを加え、反応混合物に蓋をして、室温で４日間撹拌
した。４日後に、４ＭＨＣｌジオキサン溶液の別のアリ
コート８０μｌを加え、得られた混合物を一晩撹拌し
た。次に、混合物を「DELTA PAK 」Ｃ１８（粒径１５
μ、孔径１００Ａ）固定相を充填した放射圧縮モジュー
ルに注入し、７：３の水／アセトニトリル［０．１％Ｔ
ＦＡ］、１５．０ｍｌ／分で溶離を開始した。ＤＭＳＯ
及び他の始めに溶離される物質が溶離されてしまった
ら、勾配を６５：３５に上げた。画分を集め、ＨＰＬＣ
で分析し、適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ＨＰ
ＬＣ（「ZORBAX」Ｃ１８；５５：４５の水／アセトニト
リル（０．１％ＴＦＡ）、流速１．５ｍｌ／分でイソク
ラティック溶離；４０℃；λ＝２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ保
持時間＝６．６２分）での純度が９９％の生成物が５０
ｍｇ得られた。生成物のスペクトル特性は次の通りであ
った：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．１
５（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），３．１９
（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，
１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）１１３７（Ｍ＋１）実施例ＸＶ 同様に実施した操作で、次の化合物（Ｘ−ＩＩａ）（Ｒ
1 、Ｒ2 及びＲ4 がヒドロキシルであり、Ｒ6 がメチル
であり、ＲII、ＲIII 及びＲIVがすべてＣ2 Ｈ5 であ
り、陰イオンがＣｌ- である）が製造できる。
ルアミン１．２５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、第
四級化したプロパノールアミン化合物（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 はＯＨであり、Ｒ5 はＨであり、Ｒ6 はＣＨ
3 であり、ＲI はジメチルトリデシルであり、ＲII、Ｒ
III 及びＲIVはメチルでＣｌ- 対イオンを有する）３５
０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、完全な溶液が得ら
れるまで撹拌を続けた。ジオキサン中の４ＭＨＣｌ８０
μｌを加え、反応混合物に蓋をして、室温で４日間撹拌
した。４日後に、４ＭＨＣｌジオキサン溶液の別のアリ
コート８０μｌを加え、得られた混合物を一晩撹拌し
た。次に、混合物を「DELTA PAK 」Ｃ１８（粒径１５
μ、孔径１００Ａ）固定相を充填した放射圧縮モジュー
ルに注入し、７：３の水／アセトニトリル［０．１％Ｔ
ＦＡ］、１５．０ｍｌ／分で溶離を開始した。ＤＭＳＯ
及び他の始めに溶離される物質が溶離されてしまった
ら、勾配を６５：３５に上げた。画分を集め、ＨＰＬＣ
で分析し、適当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ＨＰ
ＬＣ（「ZORBAX」Ｃ１８；５５：４５の水／アセトニト
リル（０．１％ＴＦＡ）、流速１．５ｍｌ／分でイソク
ラティック溶離；４０℃；λ＝２１０ｎｍ；ＨＰＬＣ保
持時間＝６．６２分）での純度が９９％の生成物が５０
ｍｇ得られた。生成物のスペクトル特性は次の通りであ
った：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ
７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．１
５（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），３．１９
（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，
１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）１１３７（Ｍ＋１）実施例ＸＶ 同様に実施した操作で、次の化合物（Ｘ−ＩＩａ）（Ｒ
1 、Ｒ2 及びＲ4 がヒドロキシルであり、Ｒ6 がメチル
であり、ＲII、ＲIII 及びＲIVがすべてＣ2 Ｈ5 であ
り、陰イオンがＣｌ- である）が製造できる。
【０１４３】
【表９】
【０１４４】実施例ＸＶＩ
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】窒素雰囲気下、ＴＦＡ５ｍｌ中の化合物Ｘ
−１ａ２６０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）に、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を
加えると、直ちに激しく気体が発生した。２分後に、混
合物を水５０ｍｌで希釈した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBA
X」Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；５０％ＣＨ3 ＣＮ
／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦＡ］、１．５ｍｌ／分；λ−２
１０及び２７７ｎｍ）により、やや極性の低い生成物
（ｔR ＝３．４６分）に完全に変換されたことが判っ
た。２容のメタノールを加え、反応混合物を真空下で濃
縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥物を分離用ＨＰＬＣ
（「ZORBAX」Ｃ１８、２１．２ｍｍ×２５ｃｍカラム２
本；３０−３５％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦ
Ａ］、１５ｍｌ／分；λ−２２０ｎｍ）で精製した。適
当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ジ−トリフルオロ
酢酸塩として上記化合物１１５ｍｇが得られた（ＨＰＬ
Ｃによる純度＞９８％）。トリフルオロ酢酸塩を水に溶
解し、ＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ- ）（BioRad）カラム（ベッ
ドボリューム２ｍｌ）にかけ、水で溶離し、凍結乾燥す
ると、二塩酸塩１００ｍｇが得られた。
−１ａ２６０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）に、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を
加えると、直ちに激しく気体が発生した。２分後に、混
合物を水５０ｍｌで希釈した。ＨＰＬＣ分析（「ZORBA
X」Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；５０％ＣＨ3 ＣＮ
／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦＡ］、１．５ｍｌ／分；λ−２
１０及び２７７ｎｍ）により、やや極性の低い生成物
（ｔR ＝３．４６分）に完全に変換されたことが判っ
た。２容のメタノールを加え、反応混合物を真空下で濃
縮し、凍結乾燥した。凍結乾燥物を分離用ＨＰＬＣ
（「ZORBAX」Ｃ１８、２１．２ｍｍ×２５ｃｍカラム２
本；３０−３５％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ［０．１％ＴＦ
Ａ］、１５ｍｌ／分；λ−２２０ｎｍ）で精製した。適
当な画分を合わせ、凍結乾燥すると、ジ−トリフルオロ
酢酸塩として上記化合物１１５ｍｇが得られた（ＨＰＬ
Ｃによる純度＞９８％）。トリフルオロ酢酸塩を水に溶
解し、ＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ- ）（BioRad）カラム（ベッ
ドボリューム２ｍｌ）にかけ、水で溶離し、凍結乾燥す
ると、二塩酸塩１００ｍｇが得られた。
【０１４７】質量スペクトル：（ＦＡＢ）１０８５（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例ＸＶＩＩ 次の処方から、１カプセルに化合物Ｘ−Ｉｂ５００ｍｇ
を含有するゼラチン硬カプセル１０００個を製造する： 化合物 グラム 化合物Ｘ−Ｉｂ ５００ でんぷん ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 混合して成分の均一な混合物を作成し、これを使って、
２つに分かれたゼラチン硬カプセルに充填する。
＋Ｌｉ）実施例ＸＶＩＩ 次の処方から、１カプセルに化合物Ｘ−Ｉｂ５００ｍｇ
を含有するゼラチン硬カプセル１０００個を製造する： 化合物 グラム 化合物Ｘ−Ｉｂ ５００ でんぷん ２５０ ラクトース ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 混合して成分の均一な混合物を作成し、これを使って、
２つに分かれたゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１４８】実施例ＸＶＩＩＩ 次の処方のエアゾール組成物を製造できる： １缶当り 化合物Ｘ−Ｉａ ２４ｍｇ 濃縮レシチンＮＦ液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例ＸＩＸ 次の処方の注射用溶液２５０ｍｌを慣用法で製造でき
る： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 化合物Ｘ−ＩＩａ ４００ｍｇ 成分を混合した後、滅菌して使用する。
る： デキストロース １２．５ｇ 水 ２５０ｍｌ 化合物Ｘ−ＩＩａ ４００ｍｇ 成分を混合した後、滅菌して使用する。
【０１４９】出発物質の製造 化合物の出発物質は天然物質または天然物質の誘導体で
ある。
ある。
【０１５０】次の化合物は後記の栄養培地で適当な生物
を培養することにより製造される天然物質である。
を培養することにより製造される天然物質である。
【０１５１】Ｅ−１は、米国特許第５，０２１，３４１
号（１９９１年６月４日）に記載のように、主要な炭素
源としてマンニトールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
号（１９９１年６月４日）に記載のように、主要な炭素
源としてマンニトールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１５２】Ｅ−２は、米国特許第４，９３１，３５２
号（１９９０年６月５日）に記載の栄養培地または米国
特許第４，９６８，６０８号（１９９０年１１月６日）
に記載のグリセロールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
号（１９９０年６月５日）に記載の栄養培地または米国
特許第４，９６８，６０８号（１９９０年１１月６日）
に記載のグリセロールを十分含む栄養培地でZalerion a
rboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１５３】異なるＲを持つＥ−２核は、米国特許第
４，１７３，６２９号に記載の栄養培地でAcrophialoph
ora limonispora を培養して製造できる。
４，１７３，６２９号に記載の栄養培地でAcrophialoph
ora limonispora を培養して製造できる。
【０１５４】Ｅ−３及びＥ−７はPache らの１３回ＩＣ
Ｃ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３，１１５部、抄録番
号１０及びPCT WO 82/00587 に記載の栄養培地でCrypto
sporiopsis ATCC 20594 を培養して製造できる。
Ｃ（１９８３年）、ＰＳ４．８／３，１１５部、抄録番
号１０及びPCT WO 82/00587 に記載の栄養培地でCrypto
sporiopsis ATCC 20594 を培養して製造できる。
【０１５５】Ｅ−４、Ｅ−５及びＥ−６は栄養培地でZa
lerion arboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
lerion arboricola ATCC 20868を培養して製造できる。
【０１５６】ＲI が天然物質のものとは異なる基である
出発物質は、実質的に脱アシル化が起こるまで栄養培地
中の天然物質を脱アシル化酵素にかけることにより天然
物質の親油性基を脱アシル化して得ることができる。こ
の酵素は慣用法で、先ず、Experentia 34, 1670(1978)
または米国特許第４，２９３，４８２号にも記載のよう
に、Pseudomondaceae またはActinoplanaceae 属の微生
物を培養し、次に、脱アシル化したシクロペプチドを回
収し、脱アシル化したシクロペプチドを適当な活性エス
テルＲI ＣＯＸと混合してアシル化して、所望のアシル
基を持つ化合物Ｅを得ることにより得られた。この方法
は米国特許第４，２８７，１２０号及び第４，２９３，
４８９号にも記載されている。
出発物質は、実質的に脱アシル化が起こるまで栄養培地
中の天然物質を脱アシル化酵素にかけることにより天然
物質の親油性基を脱アシル化して得ることができる。こ
の酵素は慣用法で、先ず、Experentia 34, 1670(1978)
または米国特許第４，２９３，４８２号にも記載のよう
に、Pseudomondaceae またはActinoplanaceae 属の微生
物を培養し、次に、脱アシル化したシクロペプチドを回
収し、脱アシル化したシクロペプチドを適当な活性エス
テルＲI ＣＯＸと混合してアシル化して、所望のアシル
基を持つ化合物Ｅを得ることにより得られた。この方法
は米国特許第４，２８７，１２０号及び第４，２９３，
４８９号にも記載されている。
【０１５７】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：１９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２０ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２２ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２３ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２４ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２５ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２６配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２８ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド 配列番号：２９ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド
【手続補正書】
【提出日】平成４年１１月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２８】化合物Ｇの塩酸塩（配列番号２２）７００
ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンチオー
ル７．３ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）
−１０樟脳スルホン酸１５０ｍｇ（０．６４５ｍｍｏ
ｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中、
室温で４日間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ測定
（「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８、４．６ｍｍ×５ｃｍ、５０：
５０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢
酸）、流速１．５ｍｌ／分、ＵＶ２７７ｎｍ）で測定す
ると、３つの生成物、すなわち分解産物、異性体チオエ
ーテルＡ及びエピチオエーテル生成物Ｂが存在すること
が判明した。反応混合物を水７５ｍｌで希釈し、フラッ
シュクロマトグラフィーにかけて、１０−５０％のアセ
トニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離し
た。溶離画分を濃縮し、凍結乾燥すると、粗製生成物が
得られた。生成物を、「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８カラムを使
用する分離用ＨＰＬＣにかけ、３５−５５％のアセトニ
トリル／水を溶離液として使用すると、ジトリフルオロ
酢酸塩として上記生成物Ａ及びＢが得られた。トリフル
オロ酢酸塩をＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ−）樹脂（Ｂｉｏ Ｒ
ａｄの製品）で二塩酸塩に変換し、水で溶離すると、二
塩酸塩としてのＡが１０７ｍｇ、二塩酸塩としてのＢが
１３２ｍｇ得られた。スペクトル特性は次の通りであっ
た。
ｍｇ（０．６４５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンチオー
ル７．３ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）
−１０樟脳スルホン酸１５０ｍｇ（０．６４５ｍｍｏ
ｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中、
室温で４日間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ測定
（「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８、４．６ｍｍ×５ｃｍ、５０：
５０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢
酸）、流速１．５ｍｌ／分、ＵＶ２７７ｎｍ）で測定す
ると、３つの生成物、すなわち分解産物、異性体チオエ
ーテルＡ及びエピチオエーテル生成物Ｂが存在すること
が判明した。反応混合物を水７５ｍｌで希釈し、フラッ
シュクロマトグラフィーにかけて、１０−５０％のアセ
トニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離し
た。溶離画分を濃縮し、凍結乾燥すると、粗製生成物が
得られた。生成物を、「ＺＯＲＢＡＸ」Ｃ８カラムを使
用する分離用ＨＰＬＣにかけ、３５−５５％のアセトニ
トリル／水を溶離液として使用すると、ジトリフルオロ
酢酸塩として上記生成物Ａ及びＢが得られた。トリフル
オロ酢酸塩をＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ−）樹脂（Ｂｉｏ Ｒ
ａｄの製品）で二塩酸塩に変換し、水で溶離すると、二
塩酸塩としてのＡが１０７ｍｇ、二塩酸塩としてのＢが
１３２ｍｇ得られた。スペクトル特性は次の通りであっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 フランセス・アイリーン・ブーフアード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、クーパ ー・ロード・1521 (72)発明者 ジエームズ・エフ・ドロピンスキ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08817、エデイソン、リベンデル・ウエ イ・1714
Claims (4)
- 【請求項１】 （Ａ）式： 【化１】 で表されるアミン（配列番号１−７、２９）またはその
酸付加塩、及び （Ｂ）式： 【化２】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＯＨであり；Ｒ2 はＨまたはＯ
Ｈであり；Ｒ3 はＱＣn Ｈ2nＮＲV ＲVI、ＱＣn Ｈ2nＮ
ＲV ＲVIＲVII + Ｙ- またはＱ（ＣＨ2 ）1-3 ＣＲVIII
ＲIXＮＨＲX であり；Ｒ4 はＨまたはＯＨであり；Ｒ5
はＨ、ＯＨまたはＣＨ3 であり；Ｒ6 はＨまたはＣＨ3
であり；ＲI はＣ9 −Ｃ21アルキル、Ｃ9 −Ｃ21アルケ
ニルであり、またはＣ1 −Ｃ10アルコキシフェニルまた
はＣ1 −Ｃ10アルコキシナフチルであり；ＲIIはＨ、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルまたはベンジルであり；ＲIII はＨ、
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルもしくはベンジルであり、またはＲ
IIとＲIIIが一緒に−（ＣＨ2 ）4 −もしくは−（ＣＨ
2 ）5 −となり；ＲIVはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり；Ｒ
V はＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはベンジルであり；ＲVIは
Ｈ、Ｃ1-4 アルキルもしくはベンジル、またはＲV とＲ
VIが一緒に−（ＣＨ2 ）4 −または−（ＣＨ2 ）5 −と
なり；ＲVII はＨ、Ｃ1-4 アルキルであり；ＲVIIIは
Ｈ、（ＣＨ2 ）m Ｈ、（ＣＨ2 ）m ＯＨ、（ＣＨ2 ）m
ＮＨ2 またはＣＯＸ（ここで、ＸはＮＨ2 、ＯＨまたは
Ｏ（ＣＨ2 ）m Ｈである）であり；ＲIXはＨ、（Ｃ
Ｈ2 ）m Ｈであり、またはＲVIIIと共に＝Ｏ（カルボニ
ル）になり；ＲX はＨ（ＲVIII及びＲIXがＨのときは除
く）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2 、Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ2 ）
0-3 Ｈ、ＣＯ（ＣＨ2 ）0-3 Ｈ、ＣＯ（ＣＨ2 ）m ＮＨ
2 、（ＣＨ2 ）2-4 ＯＨまたは（ＣＨ2 ）2-4 ＮＨ2 で
あり；ＱはＯまたはＳであり；Ｚは医薬品として許容さ
れる塩の陰イオンであり；Ｙは医薬品として許容される
塩の陰イオンであり；そして各ｍは独立して１以上３以
下の整数であり；ｎは２以上４以下の整数である］で表
される第四アンモニウム塩（配列番号１−７、２９）か
らなる群から選択した化合物。 - 【請求項２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 からなる群から選択した請求項１の化合物。
- 【請求項３】 医薬品として許容される担体中の治療用
量の請求項１の化合物からなる抗生物質組成物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物が１０ｍｇ−２００ｍ
ｇ存在する単位投与量形態の請求項３の組成物。
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Citations (1)
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