JP4361679B2

JP4361679B2 - エキノカンジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗真菌剤としての使用

Info

Publication number: JP4361679B2
Application number: JP2000524307A
Authority: JP
Inventors: クールタンオリヴィエ; フォヴォパトリク; マルクスアストリド; ムロンマンジュールドミニク; ミシェルジャンマルク; シオローラン
Original assignee: ノヴェクセル
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2009-11-11
Anticipated expiration: 2018-12-09
Also published as: OA11899A; HRP20000384A2; US20050267019A1; MA26575A1; GEP20032975B; EA002706B1; AP2000001826A0; HUP0100263A3; CN1284084A; ES2259462T3; SK286916B6; NO327498B1; NO20002959L; EA200000625A1; ATE321772T1; IL136647A; US7285619B2; HRP20000384B1; AR016432A1; CU22962A3

Description

【０００１】
本発明は、新規のエキノカンジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗真菌剤としての使用に関する。
【０００２】
本発明の主題は、式（Ｉ）のすべての可能な異性体若しくはそれらの組合せの形にある化合物又はその酸付加塩にある：
【化２１】

［式中、Ｒ１及びＲ２は、
・Ｒ１とＲ２とが互いに同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ヒドロキシル基又は８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基
｛このアルキル基は随意に鎖中に酸素原子を含有していてよく且つ随意にハロゲン原子、ＯＨ基若しくは次式：
【化２２】

（ここで、ａ及びｂは互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、ａ及びｂは窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は随意に１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい）
の基で置換されていてもよい｝
を表わすか、
或いは
・Ｒ１が基：
【化２３】

が結合した環内炭素原子との二重結合を形成し且つＲ２がＸＲ_a基
〔ここで、Ｘは酸素原子又はＮＨ若しくは８個までの炭素原子を有するＮ−アルキル基を表わし、
Ｒ_aは水素原子又は８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基
｛このアルキル基は随意に１個以上のハロゲン原子、１個以上のＯＨ、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯalk基、次式：
【化２４】

（ここで、ａ’及びｂ’は水素原子若しくは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、ａ’及びｂ’はヘテロ環を形成することもでき、このヘテロ環は随意に１個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい）
の基及び（又は）１個以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環で置換されていてもよい｝
を表わす〕
又は次式：
【化２５】

（ここで、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
ｆ及びｇはさらに８個までの炭素原子を有するアシル基を表わすこともでき、
同様にｅ及びｆは環を形成することもでき、この環は随意に１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）
の基を表わすか
のいずれかであり、
Ｒ３は水素原子又はメチル若しくはヒドロキシル基を表わし、
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、
Ｒは３０個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状鎖
｛これは随意に１個以上のヘテロ原子及び（若しくは）１個以上のヘテロ環を有していてもよい｝
又は３０個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アシル基
｛これは随意に１個以上のヘテロ原子及び（若しくは）１個以上のヘテロ環を有していてもよい｝
を表わし、
Ｔは水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡Ｎ基、(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂又は(ＣＨ₂)₂Ｎalk⁺Ｘ^-基
（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、
alkは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
を表わし、
Ｙは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＯＳＯ₃Ｈ基若しくはこの基の塩の１種を表わし、
Ｗは水素原子又はＯＨ基を表わし、
Ｚは水素原子又はメチル基を表わす］。
【０００３】
酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸のような無機酸或いはギ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と共に形成されるものを挙げることができる。
【０００４】
置換基の定義において、
・アルキル、アルケニル又はアルキニル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル、ドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であるのが好ましく、
・ハロゲンは弗素、塩素又は臭素であるのが好ましく、
・アリール基はフェニル基であるのが好ましく、
・ヘテロ環式基はピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル基であるのが好ましく、
・ＳＯ₃Ｈ基の塩としては、特にナトリウム、カリウム塩又はアミンの塩さえ挙げることができる。
【０００５】
本発明の好ましい化合物の中では、特に以下のものを挙げることができる：
・式（Ｉ）においてＴが水素原子を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＹが水素原子を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＷが水素原子を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＺがメチル基を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＲ３がメチル基を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＲ４がヒドロキシル基を表わす化合物；
・式（Ｉ）においてＲが次式：
【化２６】

【化２７】

【化２８】

の基を表わす化合物、より特定的にはＲが次式：
【化２９】

の鎖を表わすもの又はＲが次式：
【化３０】

の鎖を表わすもの；
・式（Ｉ）においてＲ１がＮＲ１Ｒ２基が結合した環内炭素原子との二重結合を形成する化合物、特にＲ２が次式：
【化３１】

（ここで、ｎは１〜８の範囲の整数を表わし、
Ｙ’は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基を表わすもの（非常に特定的にはｎが数２を表わすもの）及びＲ２が次式：
【化３２】

の基を表わすもの。
【０００６】
本発明はまた、特に式（Ｉ）においてＲ２が次式：
【化３３】

（ここで、Ｙ”は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
ｐは１〜８の範囲の整数を表わす）
の基を表わす化合物（特にｐが数２を表わす化合物）をもその主題とする。
【０００７】
本発明は、非常に特定的には、Ｒ１が水素原子を表わす化合物をその主題とする。本発明の好ましい化合物の中では、例８、９、１１、１３及び１４の化合物を挙げることができる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、有意の抗真菌特性を示す。これらは、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）並びにその他のカンジダ属、例えばカンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・シュードトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラヴス（Aspergillus flavus）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）に対して特に活性である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、特に消化器、泌尿器、膣若しくは皮膚のカンジダ症、クリプトコックス症、例えば神経髄膜、肺若しくは皮膚のクリプトコックス症、気管支肺及び肺のアスペルギルス症並びに免疫無防備状態の侵入性アスペルギルス症と戦うための人間及び動物の薬剤として用いることができる。
本発明の化合物はまた、先天的に又は後天的に免疫無防備状態の人々における真菌性の病気の予防にも用いることができる。
【００１０】
本発明の化合物は製薬用途に限定されるものではなく、製薬以外の分野における殺真菌剤としても用いることができる。
かくして、本発明は、抗真菌化合物としての式（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩をもその主題とする。
【００１１】
本発明はまた、薬剤としての式（Ｉ）の化合物をもその主題とする。
非常に特定的には、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸付加塩を活性成分として含有する製薬組成物をもその主題とする。
【００１２】
これらの組成物は、経口で、直腸経路で、非経口で、又は皮膚若しくは粘膜上への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
【００１３】
これら組成物は固体状又は液状であることができ、人間の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形であることができる。これらは、慣用の方法に従って調製される。活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性媒質、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【００１４】
これらの組成物はまた、応急的に好適な媒質（例えば非加熱滅菌水）中に溶解させることが意図される粉末の形にすることもできる。
【００１５】
投与薬量は治療されるべき病気、対象とする患者、投与経路及び用いる化合物に応じて変化するが、例えば例８、９、１１、１３又は１４の化合物を成人に対して経口投与する場合には、１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であってよい。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法をもその主題とし、この製造方法は、
次式（II）：
【化３４】

（ここで、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記の意味を維持する）
の化合物に次式：
【化３５】

（ここで、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を維持する）
の基を導入することができるアミン又はアミン誘導体を作用させ、且つ所望ならば還元剤及び（又は）アミン官能化剤及び（又は）得られる生成物の塩を形成させるための酸及び（又は）得られる様々な異性体の分離剤を作用させ、こうして次式（Ｉ）：
【化３６】

（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｒ及びＺはそれらの前記の意味を維持する）
のすべての可能な異性体の形若しくはそれらの混合物及び（又は）酸付加塩の形の目的化合物を得ることを特徴とする。
【００１７】
本発明の方法の出発化合物として用いられる式（II）の化合物は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。実験の部に与えたそれらの調製方法は、次のように式で示すことができる。
【化３７】

ＩＳｉ(ＣＨ₃)₃又は任意のその他のルイス酸を用いることができる。
【００１８】
式（II）の化合物の詳細な調製例は実験の部に与える。より特定的には、本発明は、新規の化学物質としての１−［４−オキソ−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢをその主題とする。
【００１９】
調製例１の出発物質に相当する式（IV）の化合物は、ヨーロッパ特許公開第４３８８１３号に記載されて特許請求されている既知の物質である。
【００２０】
本発明はまた、次式（III）：
【化３８】

（ここで、各置換基はそれらの前記の意味を維持する）
の化合物にＮＨ₂をＮＨＲ
（ここで、Ｒはその前記の意味を維持する）
に置き換えることができる試薬を作用させて次式（IV）：
【化３９】

（ここで、各置換基はそれらの前記の意味を維持する）
の化合物を得て、
この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて式（II）の化合物を得ることを特徴とする製造方法をもその主題とする。
【００２１】
出発物質として用いられる式（III）の化合物は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。式（III）の化合物の調製例は、下記の実験の部に与える。
【００２２】
より特定的には、本発明は、下記の実験の部に調製例を与えた式（III）のデオキシムルンドカンジン核の化合物をその主題とする。
【００２３】
ムルンドカンジン及びデオキシムルンドカンジン以外の前記の式（IV）の化合物は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。
【００２４】
より特定的には、本発明は、実験の部に調製例を与えた式（IV）の化合物をその主題とする。
【００２５】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明を限定するものではない。なお、例１、６及び７は本願発明の実施例に該当するものではない。
【００２６】
調製例１：１−［Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−４−オキソ−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ１ｇを窒素雰囲気下で電磁式に撹拌しながらアセトニトリル２５ミリリットル中に導入する。沃化トリメチルシリル４５５マイクロリットルを添加する。これを４０分間５５℃に加熱する。これを３％チオ硫酸ナトリウム溶液で加水分解する。１０分間撹拌した後に、これを減圧下で乾燥させ、シリカを用いたクロマトグラフィーによって精製する。目的物質が６２％得られた。
ＣＣＭ：ｒｆ＝０．２５（溶離剤はＣＨ₂Ｃｌ₂とＭｅＯＨとＨ₂Ｏとの比８６：１３：１の混合物）
【００２７】
例１：１−［４−アミノ−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ｂ）のトリフルオル酢酸塩
調製例１の生成物５０ｍｇを４Å活性シリポライトの存在下でメタノール２．５ミリリットル中に導入する。酢酸アンモニウム１５８ｍｇを２０℃において添加する。得られた溶液を５０℃に加熱し、ＮａＢＨ₃ＣＮ５．５ｍｇを添加する。これを３時間１５分撹拌する。蒸留水１ミリリットルを添加し、この溶液を濃縮乾固させる。得られた生成物１６６ｍｇをＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比５０：５０：０．０２の混合物）によって精製する。目的物質１７ｍｇが得られた。
ＭＨ⁺＝９７５。
【００２８】
例２：１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及びＢ）のトリフルオル酢酸塩
調製例１の生成物８０ｍｇを２０℃において４Åシリポライトの存在下でメタノール１ミリリットル、２−ジメチルアミノエチルアミン１６０マイクロリットル、メタノール中の１Ｍ塩酸溶液８ミリリットルを含有させた溶液中に導入する。シアノ硼水素化ナトリウム３５ｍｇを導入し、２０℃において２０時間撹拌する。これを濾過し、メタノール中で洗浄し、濃縮乾固させる。得られた生成物３２５ｍｇをＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比４５：５５：０．０２の混合物）によって精製する。目的物質のＡ異性体８．１ｍｇ及び目的物質のＢ異性体９．４ｍｇが得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０４６
ＭＮａ⁺＝１０６８
【００２９】
例３：１−［４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及びＢ）のトリフルオル酢酸塩
調製例１の生成物２００ｍｇ、メタノール２ミリリットル及びジアミノプロパン３００マイクロリットルを含有させた溶液に、メタノール中１Ｍ塩酸溶液３０ｃｍ³を０℃において添加する。これを０℃において１５分間撹拌し、９５％シアノ硼水素化ナトリウム８４ｍｇを添加する。これを周囲温度において６時間撹拌し、減圧下で乾燥させる。得られた残渣をアセトニトリル中でペーストにし、遠心脱水し、減圧下で乾燥させる。生成物３１２ｍｇをＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比４５：５５：０．０２の混合物）によって精製して、異性体Ａ１５ｍｇ及び異性体Ｂ１０ｍｇが得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０３２
【００３０】
例４：（Ｚ＋Ｅ）１−［４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩
調製例１の生成物３５０ｍｇ、メタノール１２ミリリットル及び２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩１３０ｍｇを撹拌しながら還流下に２時間保つ。蒸発乾固させた後に、得られた生成物５１０ｍｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ₂Ｃｌ₂とＭｅＯＨとＨ₂Ｏとの比８６：１３：１の混合物）及び続いての半分取ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比５５：４５：０．０２の混合物）によって精製する。こうして目的物質１３３ｍｇが得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０５６
ＭＮａ⁺＝１０７８
【００３１】
例５：（Ｚ）１−［４−［（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ及び対応するＥ異性体
Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシルアミン３６ｍｇ、エタノール５ミリリットル、ピリジン１２マイクロリットル、純酢酸４マイクロリットル及び調製例１の生成物１５０ｍｇを還流下に４時間保つ。生成物２０５ｍｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比８６：１３：１の混合物）によって精製する。ｒｆ＝０．２及び０．２５の２種の生成物（異性体Ｚ及び異性体Ｅ）が単離された。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０３３
ＭＮａ⁺＝１０５５
【００３２】
例６：（Ｅ）１−［４−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ及び対応するＺ異性体
調製例１の生成物２００ｍｇ、エタノール８ミリリットル、ヒドロキシルアミン塩酸塩３６ｍｇを含有させた混合物を撹拌しながら１時間還流下に保つ。これを乾燥させ、ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂Ｏとの比６０：４０の混合物）によって精製する。Ｚ異性体７２ｍｇ及びＥ異性体６０ｍｇが得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝９８９
ＭＮａ⁺＝１０１１
【００３３】
例７：１−［４−（ヒドロキシアミノ）−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及び異性体Ｂ）のトリフルオル酢酸塩
前の例において得られたＥ＋Ｚオキシム混合物７０ｍｇ、トリフルオル酢酸１ｃｍ³、９５％シアノ硼水素化ナトリウム１２ｍｇの混合物を３時間撹拌する。これを減圧下で乾燥させる。これをＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）によって精製する。目的物質が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝９９１
ＭＮａ⁺＝１０１３
【００３４】
例８：（Ｚ）１−［（Ｓ）−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）４−［［（３−ピペリジニル）オキシ］イミノ］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢの塩酸塩
工程Ａ：
Ｒ−３−（アミノオキシ）−１−ピペリジンフェニルメチルカルボキシレート４５ｍｇ及びメタノール２ミリリットルを含有させた溶液に、調製例１の生成物１４６ｍｇ及び酢酸６０マイクロリットルを添加する。これを周囲温度において２時間撹拌する。これを濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合物）によって精製する。こうして目的物質が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０２６
ＭＮａ⁺＝１２２８
【００３５】
工程Ｂ：
工程Ａにおいて調製された生成物６１ｍｇ、炭素上のパラジウム２０ｍｇ及び酢酸１ミリリットルを水素雰囲気下に置き、５時間激しく撹拌する。これを濾過し、濃縮する。目的物質が６５％得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０７２
【００３６】
例９：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及び異性体Ｂ）のトリフルオル酢酸塩
エチレンジアミン３７５マイクロリットルの存在下でメタノール６ミリリットル中に調製例１の生成物３００ｍｇを含有させた溶液に、メタノール中１Ｍ塩酸溶液６３ミリリットルを添加する。１５分間撹拌した後に、シアノ硼水素化ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ）１２６ｍｇを添加する。この反応媒体を５時間撹拌する。これを濾過し、乾燥させ、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比４０：６０：０．０２の混合物）によって精製する。こうして目的物質が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０１８
ＭＮａ⁺＝１０４０
【００３７】
例１０：（Ｅ）１−［４−［（２−ブロムエトキシ）イミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ及び対応するＺ異性体
調製例１の生成物７１０ｍｇ及び無水メタノール２８ミリリットルを含有させた溶液に、ブロム−２−エトキシアミン臭化水素酸塩４０２ｍｇを添加する。この混合物を５５分間還流する。これを減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：１の混合物）によって精製する。目的物質の異性体Ａ（Ｒｆ＝０．５４）及び異性体Ｂ（Ｒｆ＝０．４７）が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０９５
ＭＮａ⁺＝１１１７
【００３８】
例１１：（±）１−［４−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩
調製例１の生成物２６０ｍｇ及びｎ−ブタノール１０ミリリットルを含有させた溶液に、アミノグアニジン塩酸塩１６２ｍｇを添加する。この反応媒体を２時間３０分還流する。これを減圧下で濃縮する。得られた生成物を半分取ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）によって精製する。５０／５０異性体混合物の形の生成物２２５ｍｇが得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０３０
ＭＮａ⁺＝１０５２
【００３９】
例１２：（Ｚ）１−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩及び対応するＥ異性体
ジメチルアミンのエタノール溶液３２ミリリットル中に、例１０の生成物８０．５ｍｇを導入する。この反応媒体を４５分間還流する。これを濃縮する。得られた生成物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比６０：４０：０．０２の混合物）によって精製する。こうして目的物質が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０６０
【００４０】
例１３：（Ｅ）１−［４−［（２−アミノエトキシ）イミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢのトリフルオル酢酸塩及び対応するＺ異性体
例１０の生成物５０ｍｇをアンモニア中に導入する。これを加圧下で１６時間撹拌しながら放置して周囲温度にする。この反応媒体を再びＣＨ₃ＣＮとＨ₂Ｏとの比４５：５５の混合物中に入れてＨＰＬＣ（Ｃ₁₈）によって精製する。目的物質が得られた。
質量分析：
ＭＨ⁺＝１０３２
【００４１】
調製例２：デオキシムルンドカンジン“核”
デオキシムルンドカンジン２ｇをＤＭＳＯ２０ミリリットル中に溶解させる。この溶液を、ＫＨ₂ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄緩衝液（ｐＨ６．８）８７０ミリリットル中にアクチノプラネス・ウタヘンシス（Actinoplanes utahensis）「FH2264」１２０ｇを含有させた懸濁液中に注ぐ。この反応混合物を３０℃において７０時間撹拌する。これを濾過する。菌糸体を前記燐酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）で洗浄する。洗浄用液体と濾液とを一緒にする。得られた生成物をDIAION HP 20樹脂を用いたクロマトグラフィーにかけ、得られた生成物をそのまま以下において用いる。
【００４２】
例１４：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ）のトリフルオル酢酸塩
工程Ａ：１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
【００４３】
１．エステルの調製
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６９５ｍｇ中の２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェノール６３２ｍｇをテトラヒドロフラン２２ミリリットル中の４’−オクチルオキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸１ｇに添加し、周囲温度において２２時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル中に入れ、約３５℃において撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、これを乾燥させて、所期の化合物１．４６ｇが得られ、これをそのまま用いた。
【００４４】
２．カップリング
調製例２において得られたデオキシムルンドカンジン“核”６７７ｍｇをＤＭＦ１６ミリリットル中に導入する。得られた溶液を５分間撹拌し、上で得られた４’−（オクチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−ペンタフルオルフェニルカルボキシレート７９３ｍｇを添加する。
この反応混合物を撹拌しながら窒素雰囲気下に２４時間保つ。これを濾過し、濃縮する。残渣をエーテル中に入れ、粉砕し、２５分間撹拌し、遠心脱水し、エチルエーテルで洗浄し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比８６：１３：１の混合物及び次いで比８０：２０：１の混合物）にかける。こうして目的物質が得られた。収率７３％。
【００４５】
工程Ｂ：１−［Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
工程Ａの生成物８０９ｍｇ及びアセトニトリル１９ミリリットルを含有させた懸濁液に沃化トリメチルシリル３１１マイクロリットルを添加する。この反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃において１５分間撹拌する。この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぐ。これを蒸発させ、得られた残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比８６：１３：１の混合物）にかける。目的物質が得られた。収率５５％。
【００４６】
工程Ｃ：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ）のトリフルオル酢酸塩
前の工程の生成物９００ｍｇ、メタノール１６ミリリットル及びエチレンジアミン２５０マイクロリットルを含有させた溶液に酢酸５６０マイクロリットルを添加する。これを１５分間撹拌し、シアノ硼水素化ナトリウム６４ｍｇを添加する。これを１８時間撹拌する。これを濾過し、濃縮する。残渣を最少量の水中に入れ、粉砕し、遠心脱水し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤はＣＨ₃ＣＮとＨ₂ＯとＴＦＡとの比５５：４５：０．２の混合物）によって精製する。目的物質が得られた。収率２６％。
【００４７】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）
9.07 (m 幅広) 1H ; 8.48 (dl, J=8) 1H ; 8.00 (dl, J=8) 2H ; 7.96 (dl, J=8.5) 2H ; 7.71 (dl, J=8.5) 2H ; 7.64 (dl, J=8.5) 2H ; 7.60 (dl, J=9) 1H ; 7.37 (dl, J=9.5) 1H ; 7.02 (dl, J=8.5) 2H ; 6.97 (dl, J=8.5) 2H ; 6.65 (dl, J=8.5) 2H ; 4.90(m) 1H ; 4.77 (m) 1H ; 4.66 (m) 1H ; 4.45 (m) 1H ; 4.42 (m) 1H ; 4.39 (m) 1H ; 4.34 (sl) 1H ; 4.26 (m) 1H ; 4.22 (m) 1H ; 4.08 (m) 1H ; 4.01 (t, J=6.5) 2H ; 3.88 (m) 3H ; 3.70 (m) 2H ; 3.51 (m) 2H ; 3.48 (m) 1H ; 3.31 (m) 2H ; 3.28 (m) 1H ; 3.16(m) 2H ; 2.53 (dd, J=6 及び 13.5) 1H ; 2.44 (dd, J=7.5 及び 13.5) 1H ; 2.27 (m) 1H ; 2.25 (m) 1H ; 2.15 (m) 2H ; 1.94 (m) 1H ; 1.74 (m) 2H ; 1.44 (m) 2H ; 1.22〜1.40 (m) 8H ; 1.13 (d, J=6) 3H ; 0.99 (d, J=6.5) 3H ; 0.88 (t, J=7) 3H。
【００４８】
例１５：１−［４−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］−Ｎ２−［［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
工程Ａ：１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
【００４９】
１．エステルの調製
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６１ｍｇ中のペンタフルオルフェノール５５ｍｇを［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボン酸１００ｍｇとテトラヒドロフラン３ミリリットルとの混合物に添加する。この反応混合物を２０℃において１６時間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮乾固させる。これをジエチルエーテル中に入れ、洗浄し、濃縮する。生成物７１ｍｇが得られた。
【００５０】
２．カップリング
前記のエステル７１ｍｇ、調製例２におけるようにして得られたデオキシムルンドカンジン“核”７０ｍｇ、ＤＭＦ２．５ミリリットルを含有させた懸濁液を４Å活性シリポライトの存在下で２０℃において一晩撹拌する。これを濃縮し、得られた生成物をエーテル中に入れ、濾過する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はアセトニトリルと水とトリフルオル酢酸との比６０：４０：０．０２の混合物）にかける。こうして目的物質３０ｍｇが得られた。
【００５１】
工程Ｂ：１−［Ｎ２−［［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
【００５２】
１．エステルの調製
４Å活性シリポライトの存在下でにおいて工程Ａの生成物１ｇ、アセトニトリル２５ミリリットルの混合物を５５℃に加熱する。沃化トリメチルシラン４３０ミリリットルを添加する。これを４５分間撹拌し、次いで３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５０マイクロリットルを添加する。これを２０℃において４０分間撹拌し、濃縮する。この乾燥抽出物を水中に入れ、２０℃において１時間撹拌し、遠心脱水し、洗浄する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水との比８６：１３：１の混合物）にかける。目的物質４９７ｍｇが得られた。収率４２％。
【００５３】
工程Ｃ：１−［４−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］−Ｎ２−［［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ
工程Ｂの生成物４００ｍｇ、ｎ−ブタノール４．８ミリリットル及びアミノグアニジン塩酸塩２２１ｍｇを含有させた懸濁液を１３０℃に３時間加熱する。これを濃縮し、得られた生成物７０５ｍｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比８５：１５の混合物）にかけ、次いで半分取ＨＰＬＣ（kromasil C18）（溶離剤はアセトニトリルと水とトリフルオル酢酸との比４０：６０：０．０２の混合物）にかける。こうして目的物質６４ｍｇが得られた。
【００５４】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）
10.75 (s) 0.66H ; 10.45 (s) 0.33H ; 8.39 (d, J=8) 0.33H ; 8.34 (m) 1H ; 8.10 (d, J=7.5) 0.66H ; 8.08 (d, J=8) 0.33H ; 7.99 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.74 (d, J=8.5) 1.33H ; 7.71 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.60 (d, J=8.5) 0.66H ; 7.50 (m) 1.33H ; 7.00 (m) 6H ; 6.86 (d, J=8.5) 2H ; 6.65 (d, J=8) 2H ; 5.08 (dt, J=2 及び 11.5) 0.66H ; 4.94 (m) 1H ; 4.88 (m) 0.33H ; 4.75 (dm, J=8) 0.33H ; 4.67 (dd, J=3 及び 7.5) 0.66H ; 4.43 (m) 1H ; 4.38 (m) 1.66H ; 4.33 (m) 0.66H ; 4.26〜4.20 (大) 2.33H ; 4.12 (d, J=9) 0.66H ; 4.00〜3.68 (大) 7.33H ; 3.90 (t, J=7) 2H ; 3.62 (d, J=12) 0.33H ; 3.43 (s幅広) 2H ; 3.30〜3.20 (m) 1H ; 3.20 (s幅広) 2H ; 2.91 (d, J=14) 0.66H ;2.86 (m) 0.33H ; 2.76 (m) 0.33H ; 2.63 (dd, J=14 及び 12.5) 0.66H ; 2.52 (dt, J=6 及び 13) 1H ; 2.44 (dd, J=8 及び 13) 1H ; 2.35 (m) 0.33H ; 2.25 (m) l.66H ; l.93 (t幅広, J=13) 1H ; 1.69 (m) 2H ; 1.42〜1.30 (大) 4H ; 1.15 (d, J=6) 1.98H ; 1.10 ( , J=6) 0.99H ; 0.98 (d, J=6.5) 3H ; 0.90 (t, J=7) 3H。
【００５５】
例１６：１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［４−［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−ｔｅｒ−フェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
調製例２に示したようにして調製したデオキシムルンドカンジン“核”から、前記のように操作して、中間体化合物として１−［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−［［４”−（ペンチルオキシ）［１，１’：４’，１”−ｔｅｒ−フェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ及び対応する４−オキソ誘導体を得ることによって、目的物質が得られた。
【００５６】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）
9.00 (幅広) 1H ; 8.37 (dl, J=8.5) 1H ; 8.28 (m) 1H ; 8.10 (dl, J=6) 1H ; 8.02 (dl, J=8) 2H ; 7.82 (m) 4H ; 7.73 (dl, J=8) 2H ; 7.66 (dl, J=8) 2H ; 7.38 (dl, J=9) 1H ; 7.32 (dl, J=9) 1H ; 7.03 (dl, J=8.5) 2H ; 6.96 (dl, J=8) 2H ; 6.66 (dl, J=8) 2H ; 5.03 (m) 1H ; 4.84 (m) 1H ; 4.67 (m) 1H ; 4.45 (m) 2H ; 4.36 (dd, J=7.5 及び 10.5) 1H ; 4.23 (m) 2H ; 4.18 (sl) 1H ; 4.04 (m) 1H ; 4.02 (t, J=6.5) 2H ; 4.00 (m) 1H ; 3.87 (dl, J=9.5) 1H ; 3.76 (m) 1H ; 3.72 (m) 2H ; 3.55 (m) 1H ; 3.44 (m) 1H ; 3.35 (m) 2H ; 3.30 (m) 1H ; 3.19 (m) 2H ; 3.12 (m) 1H ; 2.53 (m) 1H ; 2.45 (m) 1H ; 2.12 〜 2.30 (m) 3H ; 1.90 〜 2.05 (m) 2H ; 1.74 (m) 2H ; 1.30 〜 1.55 (m) 4H ; 1.20 (d, J=5.5) 3H ; 0.96 (d, J=6.5) 3H ; 0.91 (t, J=7) 3H。
【００５７】
例：製薬組成物：
次の成分を含有する錠剤を調製した。
・例１４の生成物１５０ｍｇ
・賦形剤全体を１ｇにするのに充分な量
（賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００５８】
薬理学的研究
Ａ．カンジダ・アルビカンスのグルカン合成の抑止
Tangらによって「Antimicrob. Agents Chemother」３５、９９〜１０３（１９９１年）に報告された方法に従ってカンジダ・アルビカンスの膜を精製する。膜蛋白２２．５μｇを、１４Ｃ−ＵＤＰグルコース（特異的活性＝０．３４ｍＣｉ／ミリモル）２Ｍｍ、α−アミラーゼ５０μｇ、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）１Ｍｍ、ＥＤＴＡ１Ｍｍ、ＮａＦ１００Ｍｍ、ＧＴＰ−γ−Ｓ７μＭ、ショ糖１Ｍ及びトリスＨＣＬ（ｐＨ７．８）５０Ｍｍの１００マイクロリットルの容量の混合物中でインキュベートする。この媒体を２５℃において１時間インキュベートし、最終濃度が５％になるようにＴＣＡを添加することによって反応を停止させる。この反応媒体を予め湿らせたグラスファイバーフィルター上に移す。フィルターを洗浄し、乾燥させ、その放射能をカウントする。
【００５９】
ムルンドカンジンを正の調節（controle positif）として用いる。同じ量の１％ＤＭＳＯによって媒体の調節を行なう。得られた結果から、本発明の物質、特に例９、１１及び１４の物質がこの試験において良好な活性を示すことが示された。
【００６０】
Ｂ．アスペルギルス・フミガーツス酵素に対する活性
Beaulieuらの方法（「Antimicrob. Agents Chenother」３８、９３７〜９４４、１９９４年）に従って酵素を調製する。採用した手順は、反応媒体中にジチオトレイトールを用いなかったことを除いて、カンジダ・アルビカンス酵素について前記した手順と同じである。
前記の物質はこの試験において良好な活性を示した。

Claims

式（Ｉ）のすべての可能な異性体若しくはそれらの組合せの形にある化合物又はその酸付加塩：

［式中、Ｒ１及びＲ２は、
・Ｒ１が水素原子を表わし且つＲ２が８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル基
｛このアルキル基は次式：

（ここで、ａ及びｂは互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基で置換されているものとする｝
を表わすか、
或いは
・Ｒ１が基：

が結合した環内炭素原子との二重結合を形成し且つＲ２が
(i) （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ、
(ii) ＯＲ _a 基
〔ここで、Ｒ _a は８個までの炭素原子を有する直鎖状アルキル基
｛このアルキル基はハロゲン原子、ＯＨ基、次式：

（ここで、ａ’及びｂ’は水素原子若しくは８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基又は３−ピペリジニル基で置換されているものとする｝
を表わす〕
又は
(iii) 次式：

（ここで、ｄ、ｅ、ｆ及びｇは水素原子を表わす）
の基を表わすか
のいずれかであり、
Ｒ３はメチル基を表わし、
Ｒ４はヒドロキシル基を表わし、
Ｒは次の基：

を表わし、
Ｔは水素原子を表わし、
Ｙは水素原子を表わし、
Ｗは水素原子を表わし、
Ｚはメチル基を表わす］。
Ｒが次式：

の鎖を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒが次式：

の鎖を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ１がＮＲ１Ｒ２基が結合した環内炭素原子との二重結合を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ２が次式：

（ここで、ｎは１〜８の範囲の整数を表わし、
Ｙ’は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基を表わす、請求項４記載の化合物。
ｎが数２を表わす、請求項５記載の化合物。
Ｒ２が次式：

の基を表わす、請求項１記載の化合物。
Ｒ２が次式：

（ここで、Ｙ”は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
ｐは１〜８の範囲の整数を表わす）
の基を表わす、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ１が水素原子を表わす、請求項１〜３及び８のいずれかに記載の化合物。
ｐが数２を表わす、請求項８記載の化合物。
名称が次のものである、請求項１記載の化合物：
・１−［（Ｓ）−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）４−［［（３−ピペリジニル）オキシ］イミノ］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ、
・１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ及び異性体Ｂ）、
・１−［４−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ、
・１−［４−［（２−アミノエトキシ）イミノ］−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ及び対応する異性体Ｚ、
・１−［４−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ（異性体Ａ）
又はそれらの酸付加塩。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
次式（II）：

（ここで、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｙ、Ｗ及びＺは前記の意味を維持する）
の化合物に次式：

（ここで、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を維持する）
の基を導入することができるアミン又はアミン誘導体を作用させ、且つ所望ならば還元剤及び（又は）アミン官能化剤及び（又は）得られる生成物の塩を形成させるための酸及び（又は）得られる様々な異性体の分離剤を作用させ、こうして次式（Ｉ）：

（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｙ、Ｗ、Ｒ及びＺはそれらの前記の意味を維持する）
の目的化合物を得て、次いで所望ならばこの式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて塩を形成させ、且つ所望ならば得られた様々な異性体を分離することを特徴とする、前記方法。
新規の化学物質としての請求項１２記載の式（II）の化合物。
名称が次のものである、請求項１３記載の新規の化学物質としての式（II）の化合物：
・１−［４−オキソ−Ｎ２−（１２−メチル−１−オキソテトラデシル）Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ、
・１−［Ｎ２−［［４’−（オクチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−オルニチン］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ、
・１−［Ｎ２−［［４−［４−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］カルボニル］４−オキソ−Ｌ−オルニチン］４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−トレオニン］−５−Ｌ−セリンエキノカンジンＢ。
次式（III）：

（ここで、各置換基はそれらの前記の意味を維持する）
の化合物にＮＨ₂をＮＨＲ
（ここで、Ｒはその前記の意味を維持する）
に置き換えることができる試薬を作用させて次式（IV）：

の化合物を得て、
この化合物に沃化トリメチルシリルを作用させて次式（II）：

の対応する化合物を得ることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
新規の化学物質としての、請求項１５記載の式（III）の化合物。
次式：

のデオキシムルンドカンジン核の請求項１６記載の新規の化学物質としての式（III）の化合物。
新規の化学物質としての、ムルンドカンジン及びデオキシムルンドカンジン以外の請求項１５記載の式（IV）の化合物。
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸付加塩から成る抗真菌剤。
請求項１〜１１のいずれかに記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩を薬剤として含有する製薬組成物。