TW446541B - New derivatives of echinocandine, their preparation process and their use as fungicides - Google Patents

Description

446541 A7 B7___五、發明説明< ) 本發明係有關新穎的念珠菌鹼（echinocandine)衍生 物、彼之製法及彼之用作爲抗菌產物之用途。 本發明之標的係下式（I )化合物之所有可能的異構 物及其混合物：

(請先閲讀背面之注意事項再/_本頁) I · -太 訂 其中 R 1和R 2彼此相同或不同，其爲氫原子、羥基、含至多 8個碳原子之直鏈、支鏈或環狀的烷基（其可任意地爲一 經濟部中央標準局男工消f合作社印装 氧原子所打斷及可任意地爲一鹵原子、OH基、 b所取 代（其中a和I»分別示一氫原子或含至多8個碳原子之烷 基，a和b可任意地與氮原子形成可任意地含有一或多個 額外的雜原子之雜環基））， 或者 < R 1與帶有 π基之橋環碳形成—雙鍵，及R 2爲XR a 本紙張尺度遑用中國«家禕奉< CNS > A4祝格（210X297公釐} -4- 446541 A7 £7_ 五、發明説明ί ) 基（X示一氧原子或ΝΗ基，或含至多8個碳原子之Ν -烷基），及Ra示一氫原子、含至多8個碳原子之直鏈、 支鏈或環狀的烷基（可爲一或多個鹵原子、 /a， N\ 一或多個OH、C〇2H、C〇2a lk基團、 b·(其中 a'和b’示一氫原子、含至多8個碳原子之烷基、a’和b· 可形成一任意.含有一或多個額外的雜原子之雜環基）、及 /或爲一含有一或多個額外的雜原子之雜環基所取代）， ds /f N-C一N\ ll 、g N、 或者R2示 e ，其中d、e、f和g示一氫原子或 含至多8個碳原子之烷基，此外f和g可示含至多8個碳 原子之醯基，e和f亦可形成任意含有一或多個雜原子之 環， R 3示一氫原子、甲基或羥基， R 4示一氫原子或羥基， 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 R示一含至多3 0個碳原子之直鏈或支鏈或環狀鏈（可任 意地含有一或多個雜原子、一或多個雜環基、或一含至多 3 ◦個碳原子之直鏈、支鏈或環狀醯基（可任意地含有一 或多個雜原子及/或一或多個雜環基））， T 示一氫原子、甲基、CH2CONH2、CH2C5N、 (CH2) 2NH2 或（CH2) 2Na 1 k+x-，X 是一 鹵原子及a 1 k含至多8個·碳原子， ' Y示一氫原子、羥基或鹵原子，或0 S 〇3H或一種此基團 之鹽， . -5- (請先閎讀背面之注意事項再；_本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 446S4 A7 B7 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 五、發明説明di ) W示一氣原子或OH基， 一 Z示一氫原子或甲基， 及與酸所形成之式（I )產物的加成鹽。 於與酸所形成的加成鹽中，可爲與下列酸所形成之加 成鹽：無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或有機酸 例如甲酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、乙醛酸、門冬酸、院 磺酸例如甲烷或乙烷磺酸、芳磺酸例如苯或甲苯磺酸。 取代基的定義中， —烷基、烯基或炔基宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯 丙基、乙炔基、丙炔基、環丁基、環戊基或環己基， 一鹵素宜是氟或氯、或溴， 一芳基宜是苯基， 一雜環基宜是吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、哌啶基，哌嗪基、奎寧環基、噁唑基、異噁唑基、嗎 啉基、吲哚基、嘧唑基、苯並咪唑基、三唑基、噻唑基、 氮雜環丁烷基（azetidinyl)、氮雜環丙烷基（aziridinyl)。 S 03H基之鹽可爲鈉鹽、鉀鹽、或亦可爲胺鹽》 本發明之較佳化合物中，相當特殊的是式（I )化合 物中 一 T是氫原子， —γ是氫原子* 一 w是氫原子· —Z是甲基， (請先閲讀背面之注意事項再rJh4頁) :裝. -- 本紙張尺度遑用令國國家標率（CNS )八4规格（2丨0><297公釐） -6- 446541 A7 B7 五、發明説明4 ) —R 3是甲基， 一 R 4是羥基， 一 R是下列所示之基團： 經濟部中央橾準局負工消費合作社印袈 本紙張尺度遢用中困國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 446541 A7 B7 五、發明説明ί ) 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製

OiCHj^CH, (請先閱讀背面之注意事項再厂w本頁) 裝. -a 本紙張尺度逋用中aa家橾率（CNs)A4规格（210χ2ί>7公釐> -8 - 446541 A7 B7 五、發明説明g ) 及特別是R是下式所示之鏈 0

及R是下式所示之鏈

〇c8h17 (請先閲讀背面之注意事項再\^本頁)

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 式（I )化合物中NR1與帶有NR 1 R2基之橋鍵 的碳形成一雙鍵者，及特別是其中r 2是如下式所不之基 團 0 ( C Η 2 ) η Ν Υ * 2 其中η是一介於1至8之整數，特別是η是2，及丫’示一 氫原子或一含至多8個碳原子之烷基，及其中R 2是如下 所示之基團者 ΗΝ- C一νη2 I νίΗ 丁 本纸張尺度適用中國B家櫺率{ CNS > A4it格（210X297公釐〉 -9- 446541 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7£7___五、發明説明τ() 本發明之一相當特殊的標的是其中R 2爲如下所示之基 團之式（I )化合物 (C Η 2 ) ρ Ν Υ # 其中Υ 〃示一氫原子或一含至多8個碳原子之烷基，及Ρ 示1至8之整數，特別的是ρ是2 » 本發明之一相當特殊的標的是其中R1爲一氫原子。 於本發明之較佳的化合物中，可提及的是實施例8、9、 11、13和14之產物。 式（I )化合物具有有用之抗菌性質，特別是其有效 於對抗白假絲酵母菌（Candida albicans)和其他假絲酵母菌 例如近無毛假絲酵母菌（Candida glabrata)、克魯斯假絲酵 母菌（Krusei)、熱帶假絲酵母菌（tropicalis)、假熱帶假絲酵 母菌（pseudotropicalis)、近平滑假絲酵母菌（parapsilosis)和 烟趣黴菌（Aspergillus fumigatus)、黃趣徽菌（Aspergillus flavus)、新型隱球酵母菌（Cryptococcus neoformans) ° 式（I )化合物可用作爲人或動物之藥物，特別是用 以對抗消化、泌尿、陰道或皮虜的念珠菌病、隱球菌病（ 例如神經腦膜、肺部或皮虜的隱球菌病）、枝氣管和肺的 及肺部的麴菌病，以及免疫抑制性的侵入性麴菌病。 本發明化合物亦可用於預防爲先天性或後天性免疫抑 制所苦之徽菌性疾病》 本發明化合物不限於藥學上的應用，其亦可用作爲非 (請先閲讀背面之注意事項再，>本頁) 裝- 訂 ' hi ΙΓ · 本紙張尺度適用家揉準（CNS ) A4；!St格< 210X297公釐） -10 - 經濟部中央標率扃負工消费合作社印裝 446541 A7 B7__ 五、發明说明a() 藥學領域中之殺菌劑。 因此，本發明另一標的是式（I )化合物用作爲抗菌 化合物。 本發明之另一標的是式（I )化合物及其與酸所形成 的加成鹽用作爲藥物。 本發明之相當特殊的標的是藥學組成物，其含有作爲 活性成份之至少一種式（I )·化合物或一種其與藥學上可 接受之鹽所形成的加成鹽。這些組成物可藉由口頰、直腸 、非經腸途徑投服或藉由局部途徑（局部地應用於皮膚和 黏膜）投服，但以經口頰投服的途徑爲佳。 藥學組成物可爲固體或液體，及以人類藥物中常用的 藥學的形式存在，例如單純或糖衣的錠劑、膠囊、粒劑、 栓劑、注射製劑、軟胥、乳膏、凝膠：其係根據一般所用 的方法製備。活性成份可混以藥學組成物中常用的賦形劑 ，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆 油、水性或非水性載體、動物或植物油性物質、石蠟衍生 物、乙二醇類化合物、各種潤濕、分散或乳劑、防腐劑。 這些組成物亦可以可臨時溶於適當的載體（例如不生 熱的無菌水）中之粉末的形式存在。 投服的劑量係根據所欲處理的疾病、待治療的患者、 投服途徑和所用的藥物而變化。例如，對實施例8、9、 1 1、1 3和1 4之產物而言，口服時之成人劑量可爲每 天 50mg 至 300mg » 本發明之標的亦是一種製備式（I )化合物^方法， (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

本紙張尺度逍用中國a家櫟率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 - 446^41 A7 B7 五、發明説明Si ) 其特徵在於令式（II)化合物

經濟部中央樣準局員工消費合作杜印装 (其中R、R3、R4、T、W、Y和Z係如上所定義） R1 < 與可引入 R2(其中R 1和R2係如上所定義）之胺或胺 衍生物反應，及必要時，與一還原劑及/或胺的官能化劑 及/或酸反應以形成所得之產物的鹽， 及/或與所得之不同的異構物的分離劑反應， 如此得到下式（I )化合物 12- 本紙張尺度逍用中a國家梂率（CNS ) A4规格（210x297公釐} 446541 A7 B7 五、發明説明<〇 )

(請先閱讀背面之注意事項再"^本瓦)

(其中R1 、尺2、尺3、只4、1'、丫''^、尺和2係 如上所定義），及接著，必要時，分離所得之不同的異構 物。 作爲本發明方法之起始物的式（I I )化合物亦是新 穎的產物，而其本身亦是本發明之一標的，其製備方法槪 述如下並將於實驗部份中加以說明： -9 丁 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度遑用中國國家樣窣（CNS > A4规格U10X297公釐〉 -13- 446541 A7 B7 五、發明説明<1 ) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印掣

Nal/CH3CN/ClSi(CH3)3 ^ lSi(〇H3)3/CH3CN

?H (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210x297公釐） -14 · 446541 A7 B7 一 五、發明説明<2 ) 可使用I S i -（CHa) 3或其他的路易士酸。 式（II)化合物之製備實施例示於實驗部份中’本 發明之更特殊的’標的是新穎的產物1 — 〔 4 2 —(1 2—甲基—1—酮十四院基）—鳥胺酸〕4.) 一 〔4_ (4 一羥苯基）一L 一蘇胺酸〕—5 — L —絲胺酸 刺念珠菌鹸B。 對應於製法1之起始物的產物A是一已知的化合物， 其已經歐洲專利4 3 8 8 1 3所揭示並請求專利。 下列實施例詳細說明本發明，但不用於限定本發明之 範圍。 本發明另一標的是一種製法，其特徵在於令式（ III)化合物：

經濟部中央梂準局两工消費合作社印製 (其中各個不同的取代基具有如上所述之定義）與可以 NHR取代ΝΗ2之試劑反應（R具有如上所述之定義）以 製備式（I V )化合物 本紙張尺度遑用中國Η家輕率（CNS) Α4蛛格（210Χ297公漦） .15- 446541 A7 B7 五、發明说明1(3 )

(請先閱讀背面之注意事項再〜本頁) -裝- (其中各個不同的取代基具有如上所述之定義），接著與 三甲基甲矽烷基碘反應以製備式（I I )化合物。 作爲起始物之式（III)化合物是新穎的化合物， 式（III)化合物之製備實施例將示於下文之實驗部份 中。 本發明之一更特殊的標的是deoxymulundocandin核環（ 式（III)化合物，其製法將示於下文之實驗部份中） 除了 mulundandin 和 deoxymulundocandin 以外之式（I V )化合物是新穎的化合物，且爲本發明之一標的° 本發明之相當特殊的標的是式（I V)化合物，而其 製法將示於下文之實驗部份中。 製法1 : 1一〔N2 - (12 —甲基-1-酮十四烷基）

-4 —銅-L —鳥胺酸〕4 —〔4 一（4_經苯基）—L

•1T 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 未紙張尺度逋用中國國家樣車（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -16- 446541 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明输 ) —蘇胺酸〕一 5 — L —絲胺酸刺念珠菌鹼B 1 在磁子攪拌和氮氣下將1 g 1—〔 （4R，5β^) _ 4，I 一二羥基一 Ν2 — (12 —甲基—1 一酮-十四烷基 ).-鳥胺酸〕4 -〔4一（4 -羥苯基）-L —蘇胺酸〕一 5 - L —絲胺酸刺念珠菌鹼B引入2 5 m 1乙腈¥，加入4 5 5μ1Η甲基甲院基碘，在5 5 t 下加熱4 0分鐘，以3%硫代.硫酸〜納夺溶液進行水解，攆 v 拌1 0分鐘後•在低壓下將反應介質抽乾並於矽膠上層析 純化，得6 2 %所欲之產物。 TLC: rf = 0.285 (洗提液：CH2C12 — M e Ο Η - Η 2 0 8 6 - 1 3 - 1 )。 實施例1 : 1—〔4 一胺基-Ν2 - (12 —甲基-1- 酮十四烷基）_L_鳥胺酸〕4_〔4— (4 一羥苯基） 一 L 一蘇胺酸〕一 5 - L_絲胺酸刺念珠菌鹼B三氟醋酸 鹽（異構物B ) 將5 Omg製法1的產物引入含有活化的4A siliporite的2 . 5ml甲醇中，在20°C下加入158 mg醋酸銨，所得之溶液在50°C下加熱，加入5.5 mg NaBH3CN，攪拌3小時15分鐘，加入lml 經軟化的水，溶液經濃縮至乾，得1 6 產物’以Η PLC (C18)純化，以 CHaCN — H2〇_TFA 混合 物（50-50—0.02)洗提，得I7mg所欲之產 物。 * 本紙張足度適用中國國家榡率（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -17· (請先閲讀背面之注意事項再y.Jb本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 446541 A7 _B7_ 五、發明説明彳5 ) Μ Η * = 9 7 5。 實施例2 : 1—〔4 一〔2 — 一甲胺基乙基—胺基〕—Ν 2 -（12 —甲基一 1—嗣十四院基）_L —鳥胺酸〕4 一〔4 — (4 —經苯基）.一L —蘇胺酸〕一5 — L —絲胺 酸刺念珠菌鹸B三氟醋酸鹽（異構物A和B ) 在2 0°C下將製法1的產物引入一由lm 1甲醇、 160μ1 2 —二甲基一胺基乙胺、8ml 1M之含有4A siliporite之鹽酸的甲醇溶液所形成之溶液中，加入3 5 mg氰基氫硼化鈉’並在2 0°C下攪拌2 0分鐘’繼之過 濾、以甲醇沖洗和濃縮至乾燥’得3 2 5 m g產物並以 HPLC (C18)純化（洗提液：CH3CN_H2〇_ TFA 45 — 55-0.02接著CH3CN-H2◦- TFA 42-58-002)，得8·lmg所欲之 異構物A和9 , 4mg所欲之異構物B » 光譜： Μ Η + = 1 0 4 6 MNa+=1068。 實施例3 : 1—〔4 —〔 （3 —胺丙基）一胺基〕—N2 —(1 2 —甲基—1 一醒十四院基）—鳥胺酸〕 〔4— (4 —羥苯基）一 L —蘇胺酸〕_5 — L —絲胺酸 刺念珠菌鹼B三氟醋酸鹽（異構物A和B ) 在0°0下將3 0〇1113 1M之鹽酸的甲醇g液加至 (請先閲讀背面之注^^項再/^本頁) .11 本紙張尺度逍用中國國家樣率（CNS ) A4洗格（210X W7公釐> •18- 4 4 6 5 4 1 A7 B7 經濟部中央橾牟局貝工消费合作社印策 五、 發明説明备6 ) — 含 2 0 0m g 製法 1的產物、 2ml甲醇和300μ1 二 胺 丙 院 之溶液 中 ，反 應介質在0 > C下攪拌1 〇分 鐘，加 入 8 4 m g 9 5 % 氰基 氫硼化鈉， 反應介質在室溫 下攪拌 6 小 時 殘餘物 於 乙晴 中成漿糊狀 ，分離及在低壓 下乾燥 > 所 得 之 3 12 m g產 物以Η P L C ( C ! 8 )純化 (洗提 液 ： C Η 3 C N 一 Η 2 0 -T F A 4 5 - 5 5 -0 .0 2 ) > 得 1 5 m g 異 構物 A 和 1 0 m g異構物B a 光 譜 ; Μ Η + — :10 3 2。 實 施 例 4 ：( Z + Ε )1 - [ 4 -〔（4，5 — 二氫_ 1 Η — 咪 唑-2 一 基） 一肼基一 N 2 - ( 1 2 -甲 基—1 — 酮 十 四 烷基） — L — 鳥胺酸〕4 —〔4 — ( 4 — 經苯'基 ) — L — 蘇胺酸 —5 —L 一絲胺 酸刺念珠菌鹼B 三氟醋 酸 鹽 3 5 0m g 製法 1的產物、 1 2 m g甲醇和] 3 0 m S 2 一肼基 — 2 - 咪唑啉氫溴 酸鹽在攪拌和回 流的情 況 下 維 持 2小時 9 蒸發 至乾燥後得 5 1 0 m g產物 ，於矽 膠 上 層 析 純化， 洗 提液 爲 C H 2 C 1 2 - M e 0 Η - Η 2 0 混 合物 ( 8 6 - 1 3 - 1 )，再於 半製備的Η Ρ L C ( C L 8 ) 純化 ，洗提液 爲C H a C Ν - Η 2〇 — TFA混合物（ 4 5 — 5 5 — 0 .0 2 )。如此 得1 3 3 m g所 欲之產 物 光 譜 - 本紙浪尺度適用中βΒ家鏢準（CNS ) A4*t格（2丨0X297公釐） 44654 ί Α7 Β7 五、發明説明纟7 ) Μ Η + = 1 0 5 6 MNa+=1078。 實施例5 : (Z) 1—〔4 —〔 （2 —羥基乙氧基）亞胺

基〕一 N 2— (12 —甲基—1—萌十四院基）一L —鳥 胺酸〕4-〔4一（4-羥苯基）—L —蘇胺酸〕-5 -L -絲胺酸刺念珠菌鹸B及對應的異構物E 36mg ◦-（2_羥乙基）羥基胺、5ml乙醇、 12μΐπϋ：啶、4μ1純醋酸和150mg製法1的產物之 混合物經加熱回流4小時，得2 0 5 m g產物，於矽膠上 層析純化，以二氯甲烷_甲醇—水混合物（86_1 3 — 1)洗提，單離出二種產物，γ f = 0 . 2和0 . 25 ( 異構物Z和異構物E)。 光譜： M H f = 1 〇 3 3 MNa+=l〇55。 實_施例6 : (E) 1—〔4 —(羥基亞胺基）—N2_ (

12—甲基一 1 一酮十四烷基）一 L 一鳥胺酸〕4 —〔4 —(4 —經苯基）—L 一蘇胺酸〕一 5_L —絲胺酸刺念 珠菌鹼B及對應的異構物Z 一含200mg製法1的產物，8ml乙醇、36 mg羥基胺鹽酸鹽之混合物經攪拌回流1小時，乾燥後以 HPLC層析法（C18)純化（洗提液CHaCN— H2〇 本紙張尺度適用中國_家揉率（〇^>八4祝格（2丨0父297公釐） p 先閲讀背面之注意事項再vJI本頁) 經濟部中央標準局属工消費合作社印製 -20- 4 46 5 4-f A7 B7 _ 五、發明説明彳8 ) 60-40)，得72mg異構物Z和6〇mg異構物E 0 光譜： Μ Η + = 9 8 9 Μ N a + = 1 〇 1 1。 奮施例7 : 1一〔4 -(羥膜基）.一N2 - (12 —甲基 —1 一酮十四烷基）—L —鳥胺酸〕4_〔4 一（4_羥 苯基）—L —蘇胺酸〕—5-L -絲胺酸刺念珠菌鹼B ( 異構物A和異構物B) 7 Omg由前文實施例1所製得之E + Z肟的混合物 、1 cm3三氣醋酸、1 2mg氰基氣晒化鈉在9 5°C下 攪拌3小時，低壓下乾燥及以Η P L C ( C i 8 )純化，得 所欲之產物。 光譜： Μ Η + = ^ 9 1 MNa+=l〇13。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 啻施例 8 ： 1— 〔 （S) — N2— (12-甲基一1-酮 十四烷基）4-〔〔（3-哌啶基）氧基〕亞胺基〕-L 一鳥胺酸〕4 —〔4 一（4 一羥苯基）—L—蘇胺酸〕-5 - L -絲胺酸刺念珠菌鹸B鹽酸鹽

步驟A -21 - 本紙張尺農適用中國B家梯準（CNS ) A4祝格（210X297公釐} 經濟部中央樣準局負工消費合作社印袈 Α7 Β7 五、發明説明彳9 ) 將1 4 6mg製法1的產物和6 Ομί醋酸加至一含 45mgR - 3-(胺氧基）一 1—哌啶甲酸苯甲酯和2 m 1甲醇之溶液中，在室溫下攪拌2小時，繼之濃縮和於 矽膠上層析純化，以二氯甲烷一甲醇混合物（9 8 - 2 ) 洗提，如此得所欲之產物。 光譜： Μ Η + = 1 2 0 6 Μ N a + = 1 2 2 8。 步驟B : 一含6 1 mg步驟A所製得之產物、2 Omg披祀碳 和1 m 1醋酸之混合物在氫氣下劇烈攪拌5小時，過濾和 濃縮後得6 5 %所欲之產物。 光譜： Μ Η + = 1 〇 7 2。 實施例9 ： 1—〔4 —〔 （2—胺乙基）胺基〕一Ν2 — (12 —甲基—1_酮十四烷基）—L 一鳥胺酸〕4 一〔 4_ (4_羥苯基）—L —蘇胺酸〕一 5 - L 一絲胺酸刺 念珠菌鹼Β三氟醋酸鹽（異構物Α和Β ) 將6 3m 1之1M鹽酸的甲醇溶液加至一由3 0 0 mg製法1產物於6m 1甲醇中所形成且含有3.7 5μ1乙 二胺之溶液中，攪拌1 5分鐘後ίρ入1 2 6mg氰基氫硼 化鈉（N a Β Η 3 C N )，反應介質經攪拌5小時，過濾和 {請先閲讀背面之注意事項再v1本頁) :裝· 本纸張尺度遥用明家榡準（CNS >八4规格（210X297公釐） -22- 44654t 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明说明έο ) 乾燥之，產物經hplc (c18)純化’以ch3cn — H2〇 — TFA 混合物（40-60 — 0 . 02)洗提。如 此得所欲之產物。 光譜： Μ Η + = 1 0 1 8 MNa+=1040。 實施例1 0 : (E) 1—〔4一〔 （2_溴乙氧基）亞胺

基〕—N2- (12-甲基一 1—酮十四烷基）—L -鳥 胺酸〕4 一〔4一（4 —羥苯基）—L 一蘇胺酸〕-5 — L-絲胺酸刺念珠菌鹼B及對應的異構物Z 將4 0 2mg溴_ 2_乙氧胺鹽酸鹽加至一含7 1 0 mg製法1產物和2 8m 1無法乙醇之溶液中，混合物經 回流5 5分鐘及在低壓下濃縮，所得之產物於矽膠上經快 速層析純化，以二氯甲烷—甲醇混合物（9 — 1)洗提， 得所欲之產物，異構物A : Rf=〇 54，異構物B : R f = 0 . 4 7 -光譜： Μ Η + = 1 〇 9 5 MNaf=1117。 實施例1 1 : (±) 1—〔4 一〔（胺基亞胺基甲基）肼基

〕_N2— (12 —甲基_1 一酮十四烷基）一L —鳥胺 酸〕4-〔4— (4 一羥苯基）—L 一蘇胺酸〕一 5— L (請先閱讀背面之注意事項再r..l本頁) :裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家揉率{ CNS > A4規格（2〗0X297公釐> -23 - 經濟部中央橾事为貝工消费合作社印裝 446541 A7 B7_ 五、發明説明3h ) -絲胺酸刺念珠菌鹸B三氟醋酸鹽 將1 6 2mg胺基胍鹽酸鹽加至一含2 6 Omg製法 1產物和1〇m1正丁醇的溶液中•反應介質經回流2小 時3 0分鐘，繼之於低壓下濃縮，所得之產物利用半預製 的HPLC純化，得225mg產物，爲50/50異構 物混合物。 光譜： Μ Η + = 1 〇 3 0 MNaf=1052。 實施例1 2 : (Z) 1—〔4-〔 〔2-(二甲胺基）乙

氧基〕亞胺基〕一N2_ (12-甲基一1—酮十四烷基 )—L —鳥胺酸〕4-〔4— (4 —羥苯基）一 L -蘇胺 酸〕- 5 -L —絲胺酸刺念珠菌鹼B三氟醋酸鹽和對應的 異構物E 將8 5mg實施例1 0產物引入3 2m 1二甲胺的乙 醇溶液中，反應介質經回流4 5分鐘•繼之濃縮，所得之 產物經 HPLC (Cis)純化（CH3CN — H2〇 — TFA 60-40-0.02)，如此得所欲之產物。 光譜： Μ Η + = 1 〇 6 0。 眘施例I 3 . = (Ε) 1 —〔4_〔 （2 —胺乙氧基）亞胺 基〕_N2— ( 1 2-甲基—1-酮十四烷基）一鳥 本紙浪尺度適用中国《家樣準（CNS ) Α4祝格（210x297公兼) -24- (請先閲讀背面之注意事項再/"·本頁) 訂 446541 A7 B7 五、發明説明έ2 )

胺酸〕4_〔4一（4 —羥苯基）—L —蘇胺酸〕—5 — L-絲胺酸刺念珠菌鹼B及對應的異構物Z 將5 Omg實施例產物引入氨中，當反應介質回到室 溫時，在加壓的情況下攪拌1 6小時，將反應介質置入 CH3CN-H2〇 (45-55)混合物中以使利用 HPLC (C18)純化，如此得所欲之產物。 光譜： Μ Η + = 1 〇 3 2 e 製法 2 : deoxymulundocandine〈核環 > 2—昼._._.4.9〇^〇11111111(1〇。&11(11116溶於2〇1111 DMSO 中 |將此溶液倒入一由1 2 0 g猶他游動放線菌（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再〜本頁) A c t i η ο p 1 a n e s u t a h e n s i s ) FH2264 於 870ml KH2P〇4 — K2HP〇4緩衝液（pH: 6 · 8)所形成 的懸浮液中，反應混合物在3 0°C下攪拌7 0小時，過濾 後將菌絲體以磷酸鹽緩衝液（pH: 6 . 8)沖洗，合併 洗液和濾液，所得之產物於DIAION HP 20樹 脂上層析，所得之產物直接用於以下的步驟。 實施例1 4 : 1 一〔4 一〔 （2 —胺乙基）胺基〕—N2 一〔〔4^ 一（辛氧基）〔1，1'一聯苯基〕—4—基〕親 基〕—L—鳥胺酸〕一 4 一〔4- (4 一羥苯基）—L — 蘇胺酸〕一 5 — L 一絲胺酸一刺念珠菌鹸B三氟醋酸鹽（ 異構物A ) 本紙浪尺度逍用中國國家橾準（CNS > A4祝格（2丨Ox297公釐> 25- 4 4%¾¾¾41 A7 B7 五、發明説明έ3 )

: 1-〔 （4R，5R) — 4，5 -二羥基-N2 —〔〔4·—(辛氧基）〔1，1’ —聯苯基〕一 4 —基〕羰 基）—L—鳥胺酸〕一4 一〔4 一（4 一羥苯基）-L — 蘇胺酸〕—5 — L -絲胺酸一刺念珠菌鹼B 1 ) 酯之製備 將632mg 2，3，4·5，6 —五氟苯酚於 6 9 5 m g N，N’_二環己基碳化二亞胺所形成的溶液 at 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再

頁 加入lg 4’一辛氧基〔1 ’一聯苯基〕4 -甲酸於 2 2m 1四氫呋喃之溶液中，反應介質在室溫下攪拌2 0 小時，低壓下過濾除去溶劑，將殘餘物置於乙醚中，持續 攪拌，蒸發溶劑及乾燥之，得1.46g所欲之產物，直 接用於以下的步驟" 2 ) 偶合 將 6 7 7 m g 製法 2 所得之 deoxymulundocandine 核環 引入1 6m 1 DMF中，所得之溶液經攪拌5分鐘，加 入4’—（辛氧基）一〔1，1·—聯苯基〕一4 —甲酸五氟 苯酯，反應混合物在氮氣下攪拌2 4小時，過濾和濃縮後 ，將殘餘物置於乙醚中、碾製、攪拌2 5分鐘、分離、以 乙醚沖洗、矽膠上層析、以二氯甲烷-甲醚一水的混合物 洗提（先86/13/1而後80/20/1)，如此得 所欲之產物，產率7 3%。 適用中國國家樑率（CNS > A4祝格（210X297公釐> .26- 訂 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印裝 4 46 54 1 A7 B7五、發明説明έ4 ) 步驟 B : 1—〔N2 —〔〔4*—(辛氧基）—〔1，1’ — 聯苯基〕一 4 一基〕羰基〕一 4 一酮—L —鳥胺酸〕一 4 一〔4 — (4 —羥苯基）—L 一蘇胺酸〕—5 — L -絲胺 酸-刺念珠菌鹸B 311 μΐ三甲基甲矽烷基碘加至一含809mg步 驟A產物和19m 1乙腈之懸浮液中，反應混合物在6 0 °C和氮氣下攪拌1 5分鐘，將混合物倒入硫代硫酸鈉之飽 和溶液中，蒸發後於矽膠上層析，以二氯甲烷-甲醇-水 混合物8 6/1 3/1洗提·得所欲之產物，產率5 5% (請先閲讀背面之注意事項再'/ν本頁) -裝.

、1T 經濟部中央橾準局肩工消费合作杜印装 步驟C : 1 一〔4 一〔 （2 —胺乙基）胺基〕一 N2 —〔 〔4’—（辛氧基）〔1，1’一聯苯基〕—4 —基〕羰基〕 -L 一鳥胺酸〕—4 一〔4— (4_羥苯基）一 L 一蘇胺 酸〕-5 — L 一絲胺酸一剌念珠菌鹸B三氟醋酸鹽（異構 物A ) 5 6 Ομί醋酸加至一含9 0 Omg前一步驟的產物、 1 6m 1甲醇和2 5 Ομί乙二胺之溶液中，攪拌1 5分鐘 ，加入6 4m g氰基氫硼化鈉，攪拌1 8小時，繼之過濾 和濃縮，殘餘物置於極少量的水中，分離及以預製的 HP L C純化，以CH3CN/H2〇/T FA混合物洗提 (55-45-0 . 2)，得57%所欲之產物’產率 2 6%« 本纸張又度適用中國β家揉丰（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） _ 27 _ 五、發明説明έ5 )

cDc ( 譜 光R M N Α7 Β7 db c' 8 4 8H 1—* \ly-m 寬 /IV 7o 9 NJ- 8 8 8;= H J 1 ， db /l\o o H 2 \ly 8 db /IV1 7 7H 2 5

T J db Γν 6 9 2 \t/ 5 8 H b H d o 6 7H 2 Nly 5 8It Jdb /—ν' 4 6 7 i—lb )( 5 7 . 9 9 . N 6 ，H d 2 b )/ ( & 7 _ 38 , II 7 JH d 1 b)( 9 2 II o J · ， 7 d ;

db r\ 5 6 6H 2 Nl/ 5 8= J 8 5 H 2 H r-H \lym rvo 9 H1m fv 7 7 ----------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再，，¾本頁) 4 m H1m rv 6 6 H ΊΧ X-^m5 4 2 4 H Tx H 1± \lym xiv 9 3 b 4 3

H H Tim κ_V 2 2 4H1m fv 6 2 8o -一6 H1 xlym o H 2 \ly 5 6 3 m 8 8 2

H m 3 TJ- 5 3H 2 V} m fvo 7 3H 3 H 2 Nl/ m 1 3 3H 4< \)/ m -fv 8 4 H 3 Tx 1± } 及 m 6 (II 8 J 2 T . d 3 d 3 3 5 2H 2 xly m /IV 6 dd 4 4 2H IX 5 經濟部中央橾準局月工消费合作社印製 H 2 m /IV 5 r—I 2 )H 5 1 . ) 3 m 1 ( 及 5 5 2 ** 7 2

H Λν- m 7 2 2H IX 4 9 4 o 7 4 9 . * 9 T± 1± · Nl/ ;Μ o 7 H 2 = 1 2 H J \J * oo ， m 1 ) t H 3 fx /IV ·, 4 3 H 4 13 _ * ) IX IX L〇 _ t Φ Η H 6 2 8 - \ly m m xfv /iv

J d /IV 本紙張尺度適用中國國家梂丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） -28- H 2 Nl/ m 6 ( II 8 J 8d o A7 B7 經濟部十央棣準局負工消费合作社印袈 五、發明説明如） 實施例1_ 5 : 1 一〔4 一〔〔（胺基亞胺甲基）肼基〕一 N2 —〔 〔4 一〔4~〔4 一（戊氧基）苯基〕—1 一呢 嗪基〕苯基〕羰基〕一 4 一酮—L —鳥胺酸〕一 4 -〔4 —(4 一羥苯基）—L-蘇胺酸〕—5 — L —絲胺酸剌念 珠菌鹼B 步驟 A : 1-〔 （4R，5R. ) — 4 ，5 -二羥基一N2 —〔〔4 一〔4 —〔4 —(戊氧基）苯基〕一1 一哌嗪基 〕苯基〕羰基〕一 L —鳥胺酸〕一 4 —〔4 一（4 一羥苯 基）一 L 一蘇胺酸〕-5 - L —絲胺酸刺念珠菌鹼B 1 ) 酯之製備 將55mg 五氟苯酚和61mg Ν，Ν’一二環己 基碳化二亞胺加入lOOmg 〔 4 一〔4 一〔4 -(戊 氧基）苯基〕一 1 一哌嗪基〕苯基〕甲酸和3τη 1四氫呋 喃之混合物中，民應混合物在2 0°C下攪拌1 6小時、過 濾、以THF沖洗及濃縮至乾燥，繼之置於乙醚中、過濾 、沖洗和濃縮，得7 lmg產物。 2 ) 偶合 令一含有7 lmg上述之醋、7 Omg deoxymulundocandine核環和 2 . 5 m 1 D M F 之懸浮液 在活化的4 A Siiip0rite之存在下在20°C下攪拌一夜，濃 縮後將所得之產物置於乙醚中及過濾之，所得之產物於矽 {請先閲讀背面之注意事項再厂.t本頁) -*裝· -太 訂 本紙張尺度適用中國國家樣卒（CNS ) A4祝格（210X297公瘦） -29- 44654 經濟部中央標準局爲工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明ί7 ) 膠上層析，以乙腈/水/三氟醋酸混合物（6 0 — 4 0 -0 . 02)洗提’如此得30mg所欲之產物。

步驟 B : 1一〔N2 —〔 〔4 —〔4 一〔4 -(戊氧基） 苯基〕—1—哌嗪基〕苯基〕羰基]—4 一酮—L —鳥胺 酸〕—4 一〔4 一（4 —羥苯基）—L —蘇胺酸〕_5 -L -絲胺酸一刺念珠菌鹼B 一含1 g步驟A產物和2 5m 1乙腈之混合物在活化 的4 A siliporite之存在下加熱至5 5。（：，加入4 3 〇m 1 三甲基甲矽烷基碘，攪拌4 5分鐘，加入3 0%硫代硫酸 鈉水溶液，在2 0°C下攪拌4 0分鐘，繼之濃縮，將乾燥 的萃取物匱於水中，在2 0°C下攪拌1小時，繼之分離和 沖洗，所得之產物於矽膠上層析，以二氯甲烷-甲醇-水 混合物（8 6/1 3/1 )洗提，得49 7mg所欲之產 物，產率4 2 %。

步驟C : 1—〔4 -[〔（胺基亞胺甲基）肼基〕—N2 一〔〔4 一 [4 —〔4 —(戊氧基）苯基〕—1 一哌嗪基 〕苯基〕羰基〕一 4 —酮一 L —鳥胺酸〕—4 —〔4 —( 4 一羥苯基）一 L —蘇胺酸〕一 5 — L —絲胺酸刺念珠菌 鹸B —含4 0 0mg步驟B產物、4 · 8ml正丁醇和 2 2 lmg胺基胍鹽酸鹽之懸浮液在1 3 0°C下攪拌3小 時，濃縮後得7 0 5mg產物，於矽膠上層析，以乙腈/ (請先W讀背面之注意事項再rl本頁) :裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4祝# ( 2丨0X297公釐） -30· 4 4S 54 *1 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消资合作社印製 五、發明説明如） 水/三氟醋酸混合物（40/60/0 · 02)洗提，如 此得6 4mg所欲之產物。 NMR 光譜（CDC 13) 10.75(s)0.66H；10.45(s) 〇.33H：8.39(d-J=8)〇.33H； 8 . 3 4 ( m ) lH；8.10(d>J = 7.5) 0.66H;8.08(d，J = 8)〇.33H; 7.99(d，J=8.5)0.66H;7.74(d ，J = 8.5)1.33H:7.71(d，J = 8.5 )0.66H:7.6 0(d，J=8.5)0.66H ：7 . 5 0 ( m ) 1.33H；7.〇0(m)6H： 6.86(d，J=8,5)2H;6.65(d，J = 8)2H:5.08(dt，J = 2 及 11.5) 0.66H:4.94(m)lH:4.88(m) 〇.33H；4.75 (dm - J=8) 0.33H： 4.67(dd，J = 3 及 7.5)0.66H; 4.43(m)lH；4.38(m)1.66H： 4.33(m)0.66H：4.26a4.20( massive) 2·33Η；4·12 (d> J = 9) 0-66 H ’· 4 . 00a 3 , 68 (massive) 7 · 33H ; 3.90(t-J=7)2H；3.62(d-J = 12 )0.33H:3_43(寬 s)2H;3.30 a 3.20(m)lH :3.20(寬 s)2H;2.91 (d，J = 1 4 ) 0 . 6 6 H ； 2 · 8 6 ( m ) 0 . 3 3 (請先閱讀背面之注意事項再/^本頁) •裝·

、1T 本紙張尺度逍用中SS家輮準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） • 31 - 經濟部中央樣準局W工消費合作社印s A7 B7 五、發明说明如） Η ； 2 . 7 6 (m)〇.33H :2.63 ( d d - J = 14&l2-5)0.66H;2.52(dt，J=6 及 13) lH;2.44(dci，J8 及 13) 1H; 2.3 5 (m)〇.33H：2.25(m) 1.66H :1. 93(寬 t，J = 13)lH;l,69(m)2H > 1 . 42a 1 . 30 (massive) 4H； 1 . 15 (d J = 6)1-98H：1.1. 〇(. - J = 6)0.99H ；0.98(d*J=6.5)3H：0.90(t-j =7 ) 3 H。 實施例1 6 : 1 一〔4 —〔 （2 —胺乙基）胺基〕一N2 一〔4 —〔4' —(戊氧基）〔1，1·:4’，1* —聯三 苯基〕_4 一基〕鐵基〕—L 一鳥胺酸〕一4 一〔4 —( 4 -羥苯基）一 L —蘇胺酸〕一 5 — L —絲胺酸刺念珠菌 鹼Β (異構物Α和Β) 如上所述，起自deoxymulundocandine核環，得中間產 物 1—〔（4R，5R) -4，5 - 二羥基-N2 —〔4 —〔4*1 —(戊氧基）〔1 ，1’： 4’，1* ~~ 聯三苯基〕 —4 一基〕羰基〕—L 一鳥胺酸〕—4 一〔4~ (4 —經 苯基）—L 一蘇胺酸〕一 5 — L· 一絲胺酸刺念珠菌驗β和 對應之4 -酮衍生物，如此得所欲之產物。 NMR 光譜（CDCls) 9.00(寬）lH:8.37(bd. J：=8,5) i Η ； 8 . 2 8 ( m ) lH；8.10(bd.J = 6) χ 本紙張尺度適用中菌國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐) -- I --------裝 I (請先閲讀背面之注意事項再項Λ本頁 -?τ 4 4654 ί 經濟部中央樣隼局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明如） Η ： 8 · 0 2 (bd，J = 8 ) 2 Η ； 7 . 8 2 (m)4 H：7.73(bd-J = 8) 2 Η ； 7 6 6 ( b d - J = 8)2H;7.38(bd，J=9)lH; 7.32(bd，J=9) lH；7.〇3(bd'J-8.5)2H:6.96(bd，J = 8)2H; 6.66(bd'J=8)2H；5.〇3(m) 1 H ； 4 . 8 4 ( m) 1 H ； 4 · 6 7 ( m ) 1 H ； 4 - 4 5 ( m) 2H; 4. 36 (dd，J = 7 · 5)及 10 · 5) lH：4.23(m)2H；4.18(bl)lH；

4 . 0 4 ( m ) 1 H ； 4 . 0 2 ( t，J = 6 - 5 ) 2 H :4.〇0(m)lH:3.87(bd-J = 9.5) lH：3.76(m)lH；3.72(m)2H； 3 · 5 5 ( m ) 1 H ； 3 · 4 4 ( m ) 1 H ； 3 . 3 5 ( m) 2H； 3. 30 Cm) lH；3.19(m)2H； 3 . 1 2 ( m ) 1 H ； 2 . 5 3 ( m ) 1 H ： 2 . 4 5 ( m ) 1 H : 2 · 1 2 a 2 . 3 0 ( m ) 3 H ； 1.90 a 2.05(m)2H:1.74(m)2 H ； 1 . 3 0 a 1.55(m)4H：1.20(d ，J = 5.5)3H;〇.96(d，J=6.5)3H :0.91 (t，J=7)3H。 實施例：藥學組成物： 製備含有下列成份之錠劑： —實施例1 4產物..................................5 0 m g 本紙伕尺度通用中國國家橾率（CNS ) A4*tf( 210X297公釐） ^77 (請先閱讀背面之注意事項再疒1本頁) 訂 經濟部中央標準局肩工消费合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明έι ) —賦形劑 s . q ί . .............-......-..........1 g (賦形劑之明細：澱粉、滑石、硬脂酸鎂） 鷀理^驗 A .白假絲酵母菌（Candida albicans)之聚葡糖合成酶的 抑制_ 根攧 Tang 等人於 Antimicrob. A.gents Chemother 35，99-103, 1991所述之方法純化白假絲酵母菌細胞膜，2 2 . 5 Mg細胞膜蛋白質於2 m M 14C — UDP葡萄糖（比 活性= 0.34 mCi/mmol) ' 5 0 μ g 〇^~殺 粉酶、1 mM二硫蘚糖醇（DTT) 、1 m Μ EDTA'100 m Μ N a F ' 7 μΜ G T P - γ 一 S、1 M 蔗糖和 50 m M Tris—HCl ( pH 7 . 8)之混合物（體積ΙΟΟμΙ)中培育，介質 在2 5°C下培育1小時，並藉由加入TCA (最終濃度爲 5 % )而終止反應，將反:應混合物移至一已潤濕的玻璃纖 維濾器上•沖洗濾器、乾燥及計算放射活性。 使用mulundocandine作爲陽性試驗，以相同之1 % DM S Ο量測試載體，所得結果顯示本發明之產物在試驗 中展現優良^活性，特別是實施例9、1 1和14的產物 〇 B ·對烟麴黴菌（Aspergillus fumigatus)之酵素所展現的、 活性 依據 Beaulieu等人之方法（Antimicrob. Agenis 本紙張尺度遢用中國β家搞準（CNS ) A4i^ ( 210X297公釐） -34- (請先閱讀背面之注意ί項再V t本頁) 訂 446541 A7 B7 五、發明説明《2 )

Chemother 38，937-944，1994 )製備酵素。 所用之流程與上述白假絲酵母菌之流程相同，惟反應 混合物中不使用二硫蘚糖醇。 於此試驗中本發明之產物展現優良的活性。

--.-------^ 裝 I (請先閱讀背面之注意事項再/w本I 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -35-

Claims (1)

1. 44654

   Λ8 B8 C8 D8

   二二」；六、申請專利C 附件：1 (A ) 第8 7 1 2 1 1 85號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年4月修正 1 .一種如下式（I )所示之化合物，其異構物及其 混合物： Ν' -R2

   (工） -----------------*5^ y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R 1和R 2彼此相同或不同地爲氫原子或胺基（C i — C 6 ) 烷基* /R1 N\ 或R 1與帶有 R2 蕋之橋環碳形成一雙鍵，且R 2爲 dN / N—C—N、 II g N y 胺基（C I 一 C 6 )烷基或哌啶氧基，或R 2爲 ，其中d、e ' f和g示一氣原子 R 3示甲基， 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） e S46 54 1 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消f合作社印" 六、申請專利範圍 R 4示羥基， R爲如下所示之基團：

   ^C^)O"°CsH” T示氫原子 Υ示氫原子， W示氫原子， Ζ示甲基， 及與酸所形成之式（I )產物的加成鹽。 2 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物， 其中Τ是氫原子。 3 ·如申請專利範圍第1或2項所請之式（I )化合 物，其中W是氫原子。 4 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物| 其中Ζ是甲基。 ------------囔------ —訂---------線γ {锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A4规格（210 «297公釐） -2-

   A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 其中Y是氫原子。 6 ·如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 其中R 3是甲基》 7 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 其中R 4是羥基。 8 ·如申請專利範圍第1項所請±式（I )化合物 其中R是一種如下所示之鏈 0

   9 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 其中R是一種如下所示之鏈 0 '0〇8Η-(7 1 0 ·如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 ，其屮R 1與帶有NR 1 R 2基團之橋環碳原子形成一雙 鍵。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項所請之式（I )化合 物，其屮R 2如下式所示 0 ( C Η 2 ) Υ ' 2 本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4规格（210 x 297公藿） 1ί--------訂---------線 V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 4 6 5 4-( A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局負工消費合作社印$Λ 六、申請專利範圍 其中η是一介於1至8之整數，及Y '示一氫原子或一 含至多8個碳原子之烷基。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項所請之式（I )化合 物，其中η是2。 1 3 .如申請專利範圍第1 0項所請之式（I )化合 物，其中R 2示如下所示之基團 ΗΝ——C——ΝΗ2 II ΝΗ 。 1 4 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 ，其中R 2示如下所示之基團 (C Η 2 ) ρ Ν Υ " 其中Υ 〃示一氫原子或一含至多8個碳原子之烷基，及 Ρ示1至8之整數。 1 5 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 ，其中R 1示一氫原子。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項所請之式（I )化合 物，其中Ρ示2。 1 7 .如申請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 ，其中化合物是： —1— 〔 （S) —Ν2— (12 —甲基—1—酮十四烷基 11 I------ 訂--- ---1---線ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公漦） .4 ^ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印榮 A8 B8 C8 D8 六、 申請專利範圍 ) 4…〔〔（3 -呢n定基）氧基〕亞胺基〕—L —鳥胺 酸〕 4 — 〔 4 一（ 4 —羥苯基）_ L 一蘇胺酸〕—5 - L -絲胺酸刺念珠菌鹼B， 一 1 一〔 4 —〔 （ 2 —胺乙基）胺基〕-N 2 — ( 1 2 — 〒基-1 一酮十四烷基）-L 一鳥胺酸〕 4 —〔4_( 4 -羥苯基）一 L 一蘇胺酸〕—5 - L 一絲胺酸刺念珠菌 齡B (異構物A和B )， 一 1 一〔 4 —〔（胺基亞胺基乙基）亞聯胺基〕—N 2 — (1 2 -甲基-1 —酮十四烷基）—L 一鳥胺酸] 4 _ 〔4 — (4-羥苯基）—L —蘇胺酸〕-5 - L—絲胺酸 剌念珠菌鹼B， —1 一 〔 4 — 〔 〔 2 -(胺乙氧基）.亞胺基〕一 N 2 -( 1 2 甲基一 1 —酮十四烷基）一L —鳥胺酸〕 4 —〔 4 一（ 4 一羥苯基）—L 一蘇胺酸〕—5 - L —絲胺酸剌 念珠菌鹼B，及對應的異構物Z， 一 .1—.〔4 一〔 （2 —胺乙基）胺基〕—N2 -〔 〔4' — (辛氧基）〔1 ，1’ -聯苯基〕—4 —基]羰基〕—L — 鳥胺酸〕一4_ [4— (4 —羥苯基）—L 一蘇胺酸〕一 5 - L -絲胺酸-刺念珠菌鹸B三氟醋酸鹽（異構物A ) 1 及其與酸所形成之加成鹽。 1 8 · —種製備如申請專利範圍第1至1 4項中任一 項所請之式（I )化合物的方法，其特徵在於令式（1 1 )化合物 ^--------訂---------線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS>A4规格（210*297公31 > -5- 六、申請專利範圍 AS B8 C8 D8 ο

   (II) (其中 r 、r 3 、R 4 、丁 W.R1 Y和z係如申請專利 N： 範圍第1項所定義）與可引入 R2 (其中R 1和R 2 係如申請專利範圍第.1項所定義）之胺或胺衍生物反應， 及必要時，與還原劑及/或胺的官能化劑及/或酸反應以 形成所得之產物的鹽， 及/或與所得之不同的異構物的分離劑反應， 依此方法可得到下式（I )化合物 ------- I — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印5农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 -6- A8 B8 C8 D8 4 4654-( t、申請專利範圍

   (其中 R 1 ' R 2、R 3 、R 4 、T、Y、W、R 和 Z 係如申請專利範圍第1項所定義），_及接著，必要時，式 (I )化合物與酸反應以形成鹽，及必要時，分離所得之 不同的異構物。 1 9 . 一種如式（I I )所示之化合物： ^--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4规格（210 X 297公* ) 88008 ABaD 446541 六、申請專利範圍 (其中R 、R 3 、R 4 、丁、W、Y和Z係如申請專利 範圖第1項所定義）。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項所請之化合物，其中 式（I I )化合物係如下所示： 一 1 — 〔 4 一嗣—N2— ( 1 2 —甲基—1—嗣十四院基 ) L 一鳥胺酸〕 4 —〔4_(4 —羥苯基）—L —蘇 胺酸]一 5 - L 一絲胺酸刺念珠菌輸B， 一 1 一 〔M2 - 〔 〔4’一（辛氧基）一〔1 ，1’_ 聯苯基 〕一4 一基〕羰基〕一 4_酮—L 一鳥胺酸〕—4 —〔4 一（4 一羥苯基）—L -蘇胺酸〕一 5 — L _絲胺酸刺念 珠菌鹼B ， 一 .1 — [ N 2 - 〔 〔 4 一〔 4 —〔 4 —(戊氧基）苯基〕 - 1 —暖嗪基〕苯基〕羰基〕_ 4 一酮—L _鳥胺酸〕一 4 —〔4— (4 —羥苯基）一 L—蘇胺酸〕—5 — L —絲 胺酸刺念珠菌鹼B。 2 1 .如申請專利範圍第1 8項所請之方法，其中令 式（I I I )化合物 --------訂---------線V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度遶用中画國家摞準（CNS)A4規格<210x297公* > -8- *4654 1 A8 B8 C8 D8

   、申請專利範圍 (ΪΙΙ) (其中各個不同的取代基係如申請專利範圍第] m i喟所定 義）與可以N H R取代N Η 2之試劑屄應（R係如申請專利 範圍第1項所定義）以製備式（I V )化合物

   ---------i I-----訂---------^ ¥ 2请先閏讀背面之注意事項再填离本頁} 本紙張尺度遶用中國Η家標準（CNS)A4規格（210* 297公* > - 9 - H6541 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍化合物 〇

   CII} 2 2 . —種如式（I I I )所示之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 義。

   (ΙΙΓ) 其中各個不同的取代基係如申請專利範圍第1項所定 2 3 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其係如式 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS>A4規格（210*297公釐） ------------^------ I I * — — — — — — — — (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 446541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (I I I )所7丨卩之m u 1 u n d 〇 c a n d i n e的核環

   2 4 .—種如式（丨v )所示之化合物，其係爲除了 mulundocandin和 deoxymuiundocandin外之式（I V )化合 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中各個i T、N的取代基係如申請專利範圍第1項所定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A<1 (210T297 ) π ------------袁·-------訂-----ί-線V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8B8C8D8 446541 t、申請專利範圍 義。 2 5 .如中請專利範圍第1項所請之式（I )化合物 ，以及其與酸所形成的加成鹽，其係用作爲抗菌化合物。 2 6 . —種抗菌藥學組成物，其含有至少一種如申請 專利範圍第1項之（I )化合物，以及其與藥學上可接受 之酸所形成的加成鹽。 --------------------訂---------線"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4規格<210 * 297公釐） -12- 44654

   Λ8 B8 C8 D8

   二二」；六、申請專利C 附件：1 (A ) 第8 7 1 2 1 1 85號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年4月修正 1 .一種如下式（I )所示之化合物，其異構物及其 混合物： Ν' -R2

   (工） -----------------*5^ y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R 1和R 2彼此相同或不同地爲氫原子或胺基（C i — C 6 ) 烷基* /R1 N\ 或R 1與帶有 R2 蕋之橋環碳形成一雙鍵，且R 2爲 dN / N—C—N、 II g N y 胺基（C I 一 C 6 )烷基或哌啶氧基，或R 2爲 ，其中d、e ' f和g示一氣原子 R 3示甲基， 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） e