JPH06509347A - 抗生物質ａ４０９２６のアミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質Ａ４０９２６のアミド誘導体類本発明は、式（Ｉ）の抗生物質Ａ４０９ ２６誘導体類およびその薬学的に受容可能な付加塩類に向けられる。 上式中、Ｒ１は、水素、もしくはアミノ官能基の保護基を表し；Ｒ７は、（ＣＯ Ｃｌ２）アルキルを表し：Ｍは、水素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６− ０−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルを表し；Ｙは、カルボキン、（ＣＩ　 Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミ ノカルボニル、ジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、これ らアルキル部分は、ヒドロキシ、アノ、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ （Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミから選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメチ ルを有してもよく：Ｘは、ヒドロキシもしくは式 ％式％） ［式中、Ｒ３は、水素もしくは（Ｃ，−Ｃ４）アルキルを表し；　ａ　１　ｋ、 。 ａｌｋ、およびａｌｋ３は、各々独立して炭素原子２〜１０個の線状もしくは分 枝アルキレンを表し；ｐおよびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり； Ｒ４およびＲ６は、各々独立して水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表すか、また はＲ３およびＲ４は、−緒になってｐが１である条件で２個の窒素原子に連結し ている（Ｃ２Ｃ４）アルキレン部分を表すか、またはＲ４およびＲ５は、−緒に なってｐとｑの両方が１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ２Ｃ４ ）アルキレン部分を表し；Ｗは、水素、（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ Ｉ　Ｃ４）アルキルアミへジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個の アミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個の（ＣＩ　Ｃ４）ア ルキルアミノ−（０２Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個のジ（ＣＩ　０ ４）アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ４）アルキル部分によって置換されたアミノを表 すか、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロである場合には、Ｗは部分　−ＮＲｓ− ａｌｋ、−と−緒になってピペラジノもしくは４−メチルピペラジノを表しても よい］ のアミノ残基を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメ チルを表し、Ｚは、水素もしくは基［式中、Ａθは、無機もしくは有機酸の陰イ オンを表すか、またはカルボン酸官能基がその抗生物質の残された部分に存在す る場合には、それはまた、該カルボン酸官能基から誘導される内部陰イオンを表 してもよい］ を表す。 前記の式（１）および引き続いての式における括弧内の数字は、抗生物質Ａ−４ ０９２６およびその誘導体類の分子構造中の相対的な炭素原子の慣習的番号であ る。 抗生物質Ａ４０９２６は、アクチノマデユラ（Ａｃ　ｔ　ｉｎｏｍａｄｕｒａ） 種ＡＴＣＣ３９７２７と命名されたＡｃｔ　ｉｎｏｍａｄｕｒａを、資化可能な 炭素、窒素源、および無機塩類を含有する培地で培養することによって得られた グリコペプチド抗生物質複合体である（欧州特許第１７７８８２号、参照）。前 記引用特許に記載された方法により、そのファクター類が、ファクターＡ１ファ クターＢ１ファクターＢ０、ファクターＢ１、ファクターＰＡ、およびファクタ ーＰＢと名付けられた本抗生物質複合体の回収は、その発酵液を濾過または予備 精製の後、固定化されたＤ−アラニル−Ｄ−アラニン上でアフィニティークロマ トグラフィーを行わせることを含む。 本Ａ４０９２６のファクター類は、下記の式（Ｉ　Ｉ）によって表すことができ る。 この場合、式中、Ｒｏｌは水素であり、Ｘｏはヒドロキシであり、Ｙｏはカルボ キシであり、Ｒ’２は、（Ｃ９Ｃｌ２）アルキル基を表し、そしてＭｏは、α− Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−０−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル基 を表す。 さらに具体的に、抗生物質Ａ４０９２６フアクターＡは、上記式（ＩＩ）の一つ の化合物であり、この場合、Ｒｏ１は水素であり、Ｘｏはヒドロキシであり、Ｙ ｏはカルボキシであり、Ｒｏ２は、ｎ−ドデシルを表し、そしてＭｏ　は、α− Ｄ−マンノピラノシルを表す。最も最近の研究によると、上記、欧州特許第１７ ７８８２号に記載された抗生物質Ａ４０９２６Ｂと同定された物質は、実質的に 密接な関係にある２種の成分より成る。抗生物質Ａ４０９２６フアクターＢ０は 、実際にファクターＢの主成分であり、そして上記式（ＩＩ）の化合物に対応し 、この場合、Ｒｏｌは水素であり、Ｘｏ　はヒドロキシであり、Ｙｏはカルボキ シであり、Ｒｏ２は９−メチルデシルを表し、そしてＭｏはα−Ｄ−マンノピラ ノシルを表す。 ファクターＢのより少量の成分は、ファクターＢ１と名付けられ、Ｒｏ２がｎ− ウンデシルを表している点でのみファクターＢ０と異なる（Ｅ、　Ｒｉｖａ　ｅ ｔ　ａｌ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ、　Ｖｏｌ、　２４．２９５．１ ９８７）。 抗生物質Ａ４０９２６フアクターＰＡおよびＰＢは、マンノース単位が、６−０ −アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース単位によって置換されている点で、対応 するファクターＡおよびＢと異なる。 抗生物質Ａ４０９２６フアクターＰＡおよびＰＢは、少なくともある発酵条件下 では、本Ａ４０９２６を生産する微生物の主抗生物質産物である。 抗生物質Ａ４０９２６フアクターＡおよびＢは、それぞれ、主として抗生物質Ａ ４０９２６フアクターＰＡおよびＰＢの変換産物であり、そしてしばしば、発酵 液中に既に存在している。 全ての糖部分は、０−グリコシド結合を通して抗生物質Ａ４０９２６の核に結合 している。 アシル基をアミノグルクロニル単位に置換することなしに、マンノース単位のア セチル基を除去するような塩基性条件下では、抗生物質Ａ４０９２６フアクター ＰＡは、抗生物質Ａ４０９２６フアクターＡに変換でき、そして抗生物１ｔＡ４ ０９２６フアクターＰＢは、抗生物質Ａ４０９２６フアクターＢに変換できるこ とが、発見された。 続いて、発酵液もしくは抗生物質Ａ４０９２６含有抽出液もしくはその濃縮液が 、一定時間塩基性条件下（例えば請求核塩基の水溶液ｐＨ９以上で一夜）に放置 されると、抗生物質Ａ４０９２６フアクターＡおよびファクターＢに富んだ抗生 物質Ａ４０９２６複合体が得られる。 抗生物質Ａ４０９２６フアクターＢは、抗生物質Ａ４０９２６複合体から、欧州 特許第１７７８８２号に記載された方法を用いるクロマトグラフィー分離によっ て得ることができる。上記の欧州特許に記載された条件下で、ファクターＢの約 ９０％と説明されている純粋なファクターＢ０は、ファクターＢのさらなる精製 、例えば、繰り返し、逆相クロマトグラフィーを実施することにより得ることが できる。 さらに最近の研究（Ｌ、　Ｚｅｒｉｌｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒａｐｉｄ　Ｃｏ ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１ｎ１１ａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、　Ｖ ｏｌ、　６．１０９．１９９２）では、抗生物質複合体Ａ４０９２６においては 、また、それぞれアクロニムス（ａｃｒｏｎｙｍｓ）Ａ１．Ｒ８−１，Ｒ３−２ およびＲ３−３と同定されるいくつかの微量のファクターが存在することが分か った。これらの微量のファクターは、ＨＰＬＣによって個々に単離され、それら の構造は、ガスクロマトグラフィー／質量分析を応用することによって、Ａ−４ ０９２６複合体のメタノール分解物と決定された。 上記微量ファクターの全ては、アミノグルクロン酸部分に結合している脂肪酸残 基とは別に、ファクターＡ、ＢｏおよびＢ１の基本構造に対応する構造を有する 。さらに好ましくは、式（Ｉ　Ｉ）に言及すると、Ｒｏｌ。 ＸｏおよびＹｏは、上記と同様の意味を有し、一方Ｒ１，は、ファクターＡ１で は８−メチルノニル、ファクターＲ８−１ではｎ−ノニルおよびファクターＲ３ −３ではｎ−ドデシルを表す。 欧州特許第１７７８８２号に記載された次のような発酵条件によって一般に得ら れる抗生物質Ａ４０９２６複合体調製品においては、Ｒ’ｌが（Ｃ＋ａ　Ｃｔ＋ ）アルキルであるファクター類は、非常に著量であるけれども、Ｒｏ、がＣ０も しくはＣ＋Ｚアルキルである微量成分の量を、発酵条件を変更して増加させるこ とは可能である。 抗生物質Ａ４０９２６複合体の通常の精製工程の間に、ファクターＰＡおよびＰ Ｂは、ファクターＡおよびＢに大部分変換される。 加えて、抗生物質Ａ４０９２６複合体、その単一ファクターもしくは該ファクタ ーの混合物を、出発物質の糖部分のひとつを限定酸加水分解することによって、 あらゆる割合において、対応するＮ−アシルアミノグルクロニルアグリコン複合 体ＡＢ、Ｎ−アシルアミノグルクロニルアグリコンファクターＡＳＮ−アシルア ミノグルクロニルアグリコンファクターＢ１およびＡ４０９２６のマンノシルア グリコンに変換できることが見いだされた（欧州特許出願公開第２４０６０９号 および欧州特許出願公開第２２８０１５号、参照）。 Ｎ−アシルアミノグルクロニルアグリコンの生成に関する好適な加水分解条件は 、温度４０〜８０℃において、ジメチルスルホキシド／濃塩酸８：２〜９．５： ０．５の使用を包含する。 抗生物質Ａ４０９２６Ｎ−アシルアミノグルクロニルアグリコンは、Ｒｏ１およ びＭｏが水素原子であり、Ｘｏがヒドロキシであり、Ｙｏがカルボキシであり、 そしてＲ’２が（Ｃｏ　Ｃ＋ｚ）アルキルである場合の上記式（Ｉ　Ｉ）によっ て表される。 抗生物質Ａ４０９２６の全糖部分の完全開裂が、アグリコンを与える。 この加水分解方法は、欧州特許出願公開第２４０６０９号に記載されている。 抗生物質Ａ４０９２６複合体、そのファクター類、その対応するＮ−アシルアミ ノグルクロニルアグリコン、マンノシルアグリコン、アグリコン、およびあらゆ る割合におけるそれらの混合物が、グラム陽性細菌およびナイゼリア属（Ｎｅｉ ｓｓｅｒｉａｅ）に対して主として抗菌活性をもっている。 欧州特許出願第９１１０４８５７号の優先権を主張する国際特許出願第Ｐ　ＣＴ ／Ｅ　Ｐ　９２１００３７４号において、抗生物質Ａ４０９２６およびそのＮ− アシル−アミノグルクロニルアグリコンのエステル誘導体類（位置６”、すなわ ちＮ−アシルアミノグルクロニル部分に存在するカルボキシ基におけるエステル 化）が、記載されている：すなわち、Ｘ゛がＯＨであり、Ｙｏ　が（ＣＩ　Ｃ４ ）アルコキシカルボニル、ならびにＲ°６、Ｒ′２およびＭ′が上記記号Ｒ１、 Ｒ２およびＭと同じ意味を有する場合の式（Ｉ　Ｉ）の化合物。 これらのエステル誘導体類は、ＮＩ３保護（この記述において、用語“Ｎ　＋　 ５”は、便宜的に数字１５を与えられたＡ４０９２６分子の炭素原子につくアミ ノ官能基の窒素原子をさす）もしくはＮＩ５遊離アミノＡ４０９２６基質もしく はその脱マンノシル誘導体（すなわち、Ｎ−アシルアミノグルクロニルアグリコ ン）とアルカノールとを酸性媒体中で反応させるか、あるいは、Ｎ”保護Ａ４０ ９２６誘導体もしくはその脱マンノシル同族体と、ハロゲン化（好ましくは、臭 化、塩化もしくはヨウ化）アルキルとを、任意にハロゲン化水素酸受容体のの存 在で、特別には、過剰の選定されたアルカノールとを濃鉱酸の存在で、温度０℃ 〜室温において、反応させることによって生成される。 上記の方法により生成された抗生物質Ａ４０９２６のこれらのエステル誘導体類 は、式（１）の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類の生成のための出発物質として使 用される。 これまで概説したように、本発明の化合物の出発物質であるＡ４０９２６エステ ル誘導体類および脱マンノシルＡ４０９２６エステル誘導体類の生成に有用な限 定エステル化法は、Ａ４０９２６基質が、導入されるべき基の立体的複雑性を変 化する時間、濃鉱酸の存在で温度０℃〜室温において、過剰量の選定されたアル カノールと混合されるエステル化反応を包含する。 若干の例においては、可能性のある不必要な副反応を減するために、そのＡ４０ ９２６前駆物質の位置１５における一次アミノ官能基を保護することが都合がよ い。これは、以下の参考図書に記載されているような技術上、本質的に既知の方 法によって実施される（参照、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ。 ＋Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ”、　Ｊｏｈｎ　ｌ１ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１およびＭ、　Ｍｃ　０ｍ１ｅ、　”Ｐｒｏｔｅｃ ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｐｌ ｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７３）ｏこれらの保護基は 、反応方法の条件において安定であらねばならず、主反応を妨害することは好ま しくなく、そして主反応の最後において容易に切断されねばならない。 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ ）、およびアリ・−ルアルキル基は、好適なアミノ保護基の例である。 塩基の存在下で任意に置換されたハロゲン化ベンジルによるベンジル化は、定量 的収率で容易に起こり、カルボキシ基のベンジルエステルの随伴する形成なしに 、独占的に対応するＮｌ５−ベンジル誘導体の形成をもたらす。 位置１５のアミノ基の選択的保護は、２個のカルボキシ基の随伴エステル化なし に、ハロゲン化水素受容体（すなわち、第三級アミン）の存在下で、臭化ベンジ ルとの反応によって好適に実施することができる。 Ｎｌ５−保護基の除去条件は、アミノ保護基の除去に対して技術上既知の方法で あり、分子中の他の遊離基の反応性を検討した後に決定されねばならない。 Ｍ“がα−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−０−アセチル−α−Ｄ−マンノピ ラノシルであり、Ｙｏ　が（Ｃ１Ｃ４）アルコキシカルボニルである場合の式（ Ｉ　Ｉ）のエステル出発物質は、選択的酸加水分解の方法によってＭ′が水素で ある場合の対応する化合物に変換される。欧州特許出願公開第２４０６０９号に 開示されているように、抗生物質Ａ４０９２６　（例えば、Ｎ−アシルアミノグ ルクロニルアグリコン）の脱マンノシル誘導体類の生成に好適な加水分解条件は 、温度４０〜８０℃におけるジメチルスルホキシド／濃塩酸８　：　２　（ｖ／ ｖ）〜９．５：０゜５　（Ｖ／Ｖ）の混合液の使用を包含する。 従って、Ａ４０９２６のエステルの脱マンノシル誘導体類は、対応するアグリコ ンとの混合物の形で得られ、調製用ＨＰＬＣによって分別することができる。　 加水分解条件は、得られる生成物の間の比を変えるために、適切に変更すること もできる。例えば、６１１の位置でエステル化されたＡ４０９２６から出発する と、溶媒／塩酸比を７８＝１に増加さ水反応温度６０℃以下を維持し、そして反 応時間を約７日まで延ばすことによって、Ａ４０９２６の不要なアグリコンに対 する位置６Ｂにおいてエステル化された必要な脱マンノシル誘導体類の比は、約 １．４〜１．０になる。 反応の進行は、技術上既知の方法に従い、ＨＰＬＣによって監視される。これら の測定の結果を基礎として、当業者は、反応の進行を評価し、反応の停止ならび に、例えば、溶媒抽出、非溶媒沈殿を含み、さらにクロマトグラフィーによる分 別や精製と組み合わせて、本質的に既知の技術に従う反応物の回収を始める時を 決定することができるであろう。 式（Ｉ）の化合物の生成のための出発物質として使用されるエステル誘導体類は 、その前駆体抗生物質Ａ４０９２６複合体の数種のファクターの各々に対応する 単一の化合物またはＡ４０９２６前駆物質の異なるファクターに対応する２種以 上の成分の、あらゆる比率における混合物であってもよい。エステル誘導体類の 該混合物は　６　ｇエステルの生成におけるＡ４０９２６複合体もしくはＡ４０ ９２６複合体前駆物質のファクター混合物の使用により、または得られたエステ ル生成物（前駆物質Ａ４０９２６複合体を特定するファクターの最初の割合を変 えることができる）の単離／精製における特別な条件の応用により、または逆相 クロマトグラフィー分別法によって単離されるかもしくは前駆物質として純粋な Ａ４０９２６フアクターの使用によって得られるところの純粋なエステル生成物 の適切な割合における混合により、得ることができる。 本明細書および請求の範囲においては、特別に規定しない場合、用語“アルキル ”は、単独もしくは他の置換基との組み合わせにおいて、直鎖および分枝の両次 化水素基を含み；より具体的には、用語“（Ｃ＋−Ｃ４）アルキル”は、メチル 、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、１．１ −ジメチルエチルおよび２−メチルプロピルのような炭素原子１〜４個の直鎖も しくは分枝状脂肪族炭化水素鎖を表す。 ここで用いられているように、用語“ａｌｋ、”、”ａｌｋ２”、′ａｌｋｓ” は、次の例のような炭素原子２〜１０個の独立な線状もしくは分枝アルキレン鎖 を表すニ ーＣＥ２−ＣＨ２−。 −ＣＥ２−ＣＴ１２−ＣＦ１２−　ｔ −Ｃ１１２−ＣＦＩ２−ＣＨ２−ＣＨ２−。 −ＣＨ２−０１２−ＣＨ２−Ｃ１１ｉ２−ＣＩＩＩ２−　ｔ−ＣＨ２−ＣＨ２− ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−。 −Ｃｆ２−ＣＨ２−ＣＨ７−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｆ２−　。 −Ｃｆ２−ＣＨ２−Ｃ１１１２−Ｃ１１１２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｆ２−Ｃｆ２ −　。 −Ｃｆ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｆ２−ＣＨ２−Ｃｆ２−ＣＨ３−■２−ＣＨ２− 。 −ＣＨ７−ＣＨ２−ＣＨ７−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｆ２ −ＣＨ２−。 Ｃｆ３　ＣＨ３ＣＨ３ Ｃｆ２−Ｃｆ３　ＣＨ３ＣＨ３Ｃ１１３ＣＨ：１−ＣＨ２，ＣＨ３０１：１ ０１３　ＣＨ３ｃａ３ｃａ３ べｍ−ＣＥ！７−ＣＨ２−Ｃｆ２−ＣＨ２−Ｃｆ２−Ｃｆ１２−ＣＨ２−。 ■ ＣＨ３ ここで用いられているような用語、“（Ｃ２Ｃ４）アルキル部分”および“（Ｃ ２Ｃ４）アルキレン部分”は、炭素原子２〜４個の線状もしくは分枝脂肪族鎖残 基を表す。該鎖の代表例は、上記リストより引用できる。 用語“（Ｃ＋　Ｃ４）アルコキシカルボニル”は、例えば、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボ ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルのような直鎖および分枝の両アルコキンカルボニル基を包含する。 以下に、上記定義によるアミノ残基 −ＮＲ３−ａｌｋｌ−（ＮＲ４−ａｌｋ２１．−ＩＮＲ５−ａｌｋ３１ｑ−ｗの 若干の代表例を示す： →侃−ＣＨ（Ｏｌｚ）。べ１３ ■ ＣＨ３ ｎ　＝　Ｏ，ｌ、２　ｏｒ　３ −ＭＨ−［ＣＨ２））−ＮＥ−１ｃＩＩ３）２−ＭＥ２　−ＮＨ−（ＣＨ２）、 −ＮＩＩＣＩＩ３−ＮＥＩ−（ＣＨ２）２−Ｎｌｉ−（Ｃ１１２）３−ＭＨ２ｎ 　＝　２．３０ｒ　４−１ｉＥ−（ＣＥＩ２　）　２−ＮＨ−（ＣＨ２）　４− ［８２−Ｎｉｉ−（ＣＨ２）１−ＮＨｌ　Ｃ３Ｈ７−Ｎｕ−（Ｃｆ２）４−ＭＨ −（ＣＨ２）２−ＭＨ２ｎ　！　２．３　ｏｒ　４−ＭＥ−（ＣＨ１２）３−Ｎ ＩＩ−（ＣＨ２）４−Ｎｉ２−Ｎ１１−（ＣＨ２）２−ＭＨ−（ＣＨｚ）３−ト ロ（−（〔コ＋２１２−ｘ２−旧−ｆｃＨ２）２−皿−（０２）１間−（Ｃｆ２ ）２−ＮＥＩ２−ＮＵ−（ＣＨ２）３−Ｍｉｌｌ−（Ｃｆ２）３−［１ｌ−１ｃ Ｉｌｉ２）３−ＮＩＢ２−冊−（ＣＨ２）３−冊−（０！２）、−冊−（ＣＨ２ ＋３−ＮＨｌ２−ｙ−（ＣＨ２）２−Ｍｌｌｌ−（Ｃｆ！２３３−ＮＨ−（Ｃｆ ２　）４−ＮＨｌ２−ＮＩＩ−（ＣＩ！２　）４−ＮＥ−（０１２）３−Ｍ！！ −（Ｃｆ３　）４−［８２−Ｎヨー（ＣＨ２）３−ＭＵ−（ＣＨ２）ター）ＪＨ −（Ｃ１１１２）３−ＭＨ２−Ｍｌｌｌ−（ＣＨ２１３−ＮＨ−（０１２）ＩＱ −Ｎｆｉ−（ＣＨ３）３−ＭＥ２−ＨＥ−ＴＣＥ２）２−ＮＥＴＣＥ２）２Ｎ（ Ｃｆ３）２ｈ　ｎ　＝　Ｌ　２　ｏｒ　３−聞−（ＣＦ！３）３−Ｎ［（ＣＢ２ ）３？ＪＩＣＨ３）３］２　−１１’１１１０１３１−１０１２１．−１１’Ｂ ｃ！＋３−ＭＵ−（Ｃｆ２１３−Ｎ（Ｃ１１２）２Ｎ（ＣＥ！３）２］２　ｎ　 ＝　２．３０【４−ＮＥＩ−（Ｃｆ１ｚ）３−Ｎ（（ＣＨｚ）ｘＮ＋Ｃ１１３） ２１２−ＮＵ−（Ｃｆ２１２−Ｎ［（Ｃｆ２３２Ｎ（Ｃ２日５３２］２　−Ｎ（ ＣＢ２）ゎ−聞Ｃ２１１１５−Ｎ（ＣＨ１３）（Ｃｆ２］２−Ｎ［ｉＣＥ！２３ ２？ＪＥ２］２　ｎ　＝　２．３．　ｏｒ　４および類似のもの。 Ｒ３とＲ４が一緒になって、２個の窒素原子に結合している（Ｃ２−Ｃ４）アル キレン部分を表す場合には、その部分ａｌｋ＋（もしくはａｌｋｚ）と２個の隣 接する窒素原子との組み合わせにおいて形成される飽和複素環部分はミ好ましく はピペラジノ環である。 例えば、Ｒ３およびＲ４（もしくはＲ４およびＲ１）が−緒になって、２個の窒 素原子に結合している（Ｃｚ　Ｃ４）アルキレン部分を表す場合、または、ｐお よびｑの両方がゼロで、Ｗが部分　−ＮＲ，−ａｌｋ、−と−緒なって、ピペラ ジノもしくは４−メチルピペラジノを表す場合には、式 ％式％） のアミノ残基は、次の基と同一である：本発明の範囲は、前駆体抗生物質Ａ４０ ９２６複合体の単一のファクターから得られる式（１）の単位化合物と、同じく 複合体Ａ４０９２６それ自体またはそのファクターの２種以上のあらゆる割合に おける混合物から得られる式（１）の化合物の混合物を包含する。したがって、 Ａ４０９２６複合体のファクターに対応する式（１）の化合物の混合物成分の相 互割合の変化は、発酵における種々の条件、前駆体抗生物質Ａ４０９２６複合体 の回収、単離および精製条件を応用することにより、または本発明の式（１）の 化合物の純粋な個々のファクターを望まれる割合に混合することにより得ること ができる。 式（１）の好適な化合物類は、以下の場合のもの、およびその薬学的に受容可能 な付加塩類である。 この場合、Ｒ１は、水素もしくはアミノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ９ −Ｃ，２）アルキルを表し；Ｍは、水素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６ −０−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、（Ｃ， −Ｃ，）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルア ミノカルボニル、ジ（Ｃ，−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、そ のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミン、（自−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ （ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノから選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメ チルを有してもよく；Ｘは、ヒドロキシもしくは式 ％式％） ［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲＩ＋は、水素を表し；ａｌｋ＋、ａｌｋ２およびａ ｌｋ３は、各々独立して炭素原子２〜４個の線状もしくは分枝アルキレンを表し ；ｐおよびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｗｉｌｔ、水素、（ Ｃ，−Ｃ４）フルキル、アミノ、（ＣＩ　Ｃ４）フルキルアミノ、ジ（ＣＩ　Ｃ ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノ−（Ｃ２Ｃ４）アルキル部分また は１もしくは２個の（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ４）アルキル部分 または１もしくは２個のジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２Ｃ４）アルキ ル部分によって置換されたアミノを表し、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロであ る場合には、Ｗは部分−ＮＲ３−ａｌｋ、−と−緒になって、またピペラジノも しくは４−メチルピペラジノを表してもよい］ のアミノ残基を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメ チルを表し、Ｚは、水素もしくは基［式中、Ａθは、無機もしくは有機酸の陰イ オン、またはカルボン酸官能基がその抗生物質の残された部分に存在する場合に は、それはまた、該カルボン酸官能基から誘導される内部陰イオンを表してもよ い］を表す。 本発明のその他の好適な化合物類は、Ｒ２が（ＣＩｏ　Ｃｕ）アルキルを表し、 Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルを表し、そしてＲ１、Ｘ、ＹおよびＺが上記の場 合の式（１）の誘導体類ならびにその薬学的に受容可能な付加塩類を包含する。 　本発明のより一層好適な化合物類は、式（Ｄの以下の場合の化合物類ならびに その薬学的に受容可能な付加塩類を包含する。 この場合、Ｒ５は、水素もしくはアミン官能基の保護基、好ましくは水素を表し ；Ｒ１は、７−メチルオクチル、ｎ−ノニル、８−メチルノニル、ｎ−デシル、 ９−メチルデシル、ｎ−ウンデシルもしくはれ一ドデシル、好ましくはｎ−デシ ル、９−メチルデシルもしくはｎ−ウンデシル、最も好ましくは９−メチルデシ ルを表し；Ｍは、水素、もしくはα−Ｄ−マンノピラノシル、好ましくはα−Ｄ −マンノピラノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、（ＣＩ　０４）アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ Ｉ　Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、そのアルキル部分は、ヒド ロキシ、アミノ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃｔ　Ｃ４）アルキ ルアミノから選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメチル、好ましくはカル ボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ メチルアミノカルボニル、（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニルもしくは ヒドロキシメチルを有してもよく；Ｘは、アミノ残基 −ＮＲｓ−ａ　Ｉ　ｋ＋−（ＮＨ−ａ　１　ｋｇ）ｐ　−（ＮＨ−ａ　１　ｋｓ ）ｑ　−Ｗ［式中、Ｒ３は、水素を表し；ａｌｋ、、ａｌｋ、およびａｌｋ３は 、各々独立して炭素原子２〜４個の線状アルキレンを表し；ｐおよびｑは、各々 独立して０もしくは１を表し；そしてＷは、アミノ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルア ミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノ−（ＣＩ　Ｃ ４）アルキル部分によって置換されたアミノを表し、あるいは、ｐおよびｑが両 方ゼロである場合には、Ｗは部分　−ＮＲ，−ａＩｋｌ−と−緒になって、また ピペラジノもしくは４−メチルピペラジノを表す］ であり、最も好ましくはＸは、 −ＮＵ−（Ｏ１ｉ２）３−Ｎ江１３）２゜−ＮＨ（ＣＨ２）　３−　［［（ＣＢ ２　）３　）２−ＭＥ２゜−ＭＥ−（ＣＨ２）３−Ｎ［（Ｃ１１２））　ＮＥｒ ２］２　ａｎｄから選ばれるアミノ残基であり、Ｚは、水素を表す。 Ｙが（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルであり、Ｒ，、Ｒ２、ＭおよびＺが、 本明細書の始めに明示したとおりであり、そしてＸがアミノ残基−ＮＲ３ａｌｋ 、−（ＮＲ４ａｌＪ）Ｉ）　（ＮＲｓ　ａｌｋｓ）ｑ　ＷＥ式中、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ６、ａｌｋ、、ａｌｋ２、ａｌｋ、、ｐ、ｑおよびＷは、本明細書の始めに明 示したとおりであるコを表す場合の式（１）の化合物類は、Ｒｏｌ、Ｒ”　２お よびＭ′が、ＲＩ％Ｒ２およびＭと同じ意味を有し、Ｘｏがヒドロキシであり、 そしてＹ゛が（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルである場合の前記式（Ｉ　Ｉ ）の対応する誘導体類のアミド化によって生成される。 これらの式（Ｉ　Ｉ）の出発物質は、前述のように生成され、そのある特殊な例 は、既に述べた国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２１００３７４号に開示されてい る。 アミド化の方法は、鎖式（Ｉ　Ｉ）の出発物質と、式（ＩＩＩ）：ＮＨＲ３ａｒ ｋ、（ＮＲ４ａｌｋｚ）ｐ　（ＮＲｇ　ａｌｋｓ）Ｑ　Ｗ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ、、ａｌｋ２、ａｌｋａ、ｐＳｑおよびＷは 本明細書の始めに明示したと同じ意味である］の適切なアミンとを、縮合剤の存 在下、または鎖式（夏１）の出発ｃ６３カルボン酸の“活性エステル”の形成を 経て、不活性有機溶媒中で縮合させることを包含する。 アミド化反応に対して有用な不活性有機溶媒は、反応進行に不利な妨害をせず、 出発物質を少なくとも一部可溶化することができる有機の非プロトン性溶媒であ る。 該不活性有機溶媒の例は、有機アミド、グリコールおよびポリオールのエーテル 、リン酸アミドならびにスルホキシドである。不活性有機溶媒のより好ましい例 はニジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、 ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物である。 本発明の方法における縮合剤は、有機化合物および特にペプチド合成において、 アミド結合を形成するために好適なものである。 縮合剤の代表的な例は、ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）、ヒドロ キシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）の存在におけるジシクロへキンル力ルポジイ ミド（ＤＣＣ）　、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス− （ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオ キシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム、およびアジドリン酸ジフェニル、 アジドリン酸ジエチル、アジドリン酸ジー（４−ニトロフェニル）、アジドリン 酸ジモルホリルのような（ＣＩ　Ｃ４）アルキル、フェニルもしくは複素環アジ ドリン酸エステル類およびクロロリン酸ジフェニルである。好適な縮合剤は、ア ジドリン酸ジフェニル、すなわちリン酸ジフェニルエステルアジド（Ｄ　Ｐ　Ｐ 　Ａ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチル アミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）　、およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリア ゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）である。 前述の縮合剤の最後の２種の中では、生じる副生物ピロリジンがジメチルアミン より毒性に関して弱いために、ｐｙＢｏｐが特に好ましい。 ここに記した本発明のアミド化法においては、ある場合にはその反応は、等モル の割合かまたは特に縮合剤としてＢＯＰもしくはｐｙＢｏｐを使用した場合には 、若干モル過剰でアミン反応物を用いることによって、高収率で実施されるけれ ども、通常、アミン反応物は、モル過剰で使用される。 一般に、アミン反応物が、かなり安価か、または容易に入手できる反応物である 場合には、２〜１０倍モル過剰のアミン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）が使用されるが、３〜４ 倍モル過剰がより好ましい。 縮合剤の存在の下で、上記式（Ｉ　ｎの出発物質のアミンＣＩ　Ｉ　Ｉ）による アミド化を実施するために、そのアミン反応物が、該出発物質のカルボキシ官能 基（Ｘ′＝ヒドロキシ）と塩を形成できることが必要である。そのアミンが、選 ばれた反応媒体中でそのような塩を十分強く形成できない場合には、塩形成塩基 （例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンもしくはＮ−メチルピペラ ジンのような第３級脂肪族もしくは複素環アミン、これらはカルボキシ官能基と アミド結合を形成できない）をその出発物質に関して少なくとも等モル量で反応 混合液に添加することが必要である。 塩形成塩基の添加によりアミン反応物をより低モルの過剰で使用することは、そ のアミン反応物が比較的高価であるか、または入手し難い物である場合には、好 ましい方法である。 該塩形成塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリ ジンもしくはピコリンのような第３級脂肪族もしくは複素環アミン類、およびそ の類似物である。 縮合剤は、一般に、等モル量または１．１〜１．７倍、好ましくは１゜２〜１． ５倍のようなやや過剰のモル量で、出発物質Ａ４０９２６化合物に対して使用さ れる。特に、縮合剤として大過剰（例えば、３倍の過剰モル）のＰｙＢＯＰおよ び大過剰（例えば、６〜１０倍の過剰モル）のアミン反応物を用いる場合には、 Ｙ゛　が（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルである場合の式（Ｉ　Ｉ）の出発 物質によって、Ｚが１式中、Ａθは、前記と同じ意味を有する］を表す場合の式 （Ｄのアミド末端生成物は、殆ど定量的な収率で得られることが観察された。 アミン反応物は、また便宜上、対応する酸付加塩、例えば、塩酸塩として反応媒 体中に添加されてもよい。この場合には、その塩からアミンを遊離することがで きる強力な塩基、少な（とも２倍モル量、好ましくは２〜４倍のモル過剰量が添 加される。また、この場合には、好適な塩基は、通常、前に例示したようなカル ボキシ官能基とアミド結合を形成できない第三級有機脂肪族もしくは複素環アミ ンである。事実、少なくとも若干の例においては、上記塩基により本来の位置で 解離されるそのアミンの塩を使用することは、特に、その塩が、対応する遊離ア ミンより安定である場合には、非常に好ましい。 反応温度は、特定の出発物質および反応条件によりかなり変化するであろう。一 般には、温度０〜３０℃において反応を行うことが好ましい。 また、反応時間は、縮合剤およびその他の反応パラメーターによりかなり変化す るであろう。一般に、縮合反応は、約１時間ないし約２４〜４８時間内に完結さ れる。 どの場合にも、その反応の進行は、技術的に既知の方法に従うＴＬＣもしくは、 好ましくはＨＰＬＣによって監視される。 これらの分析の結果を基礎にして、当業者は、反応の進行を評価し、反応の停止 ならびに、例えば、溶媒抽出、非溶媒の添加による沈殿などを含み、さらに通常 の分別操作や例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製と組み合わせて行う 、本質的に既知の技術に従って反応物の回収を始める時を決定することができる であろう。 普通には、前述したような縮合剤を使用する場合、式（Ｉ　Ｉ）の出発エステル のＮ＋５−アミノ官能基を保護することは、必ずしも必要ではない。しかしなが ら、該エステルが前駆体抗生物質Ａ４０９２６から生成されるところの、先行反 応段階から直接束ずる場合には、そのような官能基において保護された出発エス テルを利用することは、有益であるかもしれない。その上さらに、アミド化反応 条件が、式（Ｉ　Ｉ）の出発エステルにおけるＮ１５−アミノ官能基を保護する ことを必要とするか、または、少なくともより適切なものとする特殊な場合があ るかもしれない。 そのような場合において、そのＮ１５−アミノ官能基は、式（Ｉ　Ｉ）［Ｙ’　 が（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルである場合］のエステルの生成のための Ａ４０９２６前駆物質の保護に対して、先に指示された参考図書に記載されてい るような本質的に技術上既知の方法によって保護される。 そのＮ−保護基は、反応過程の条件において安定であらねばならず、アミド化反 応を不利に妨害してはならず、そして新たに形成されたアミド結合ならびにその 化合物の全体の構造、例えば、糖部分、を変化させることなく、反応の終了時に 反応媒体から容易に切り離され、除去されねばならない。 エステル出発物質のＮ　ｌ　ｓ−第一級アミノ官能基、ならびに必要な場合には 、アミド化反応に関与しないアミン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）として任意に特定される他の 全てのアミノ官能基を保護するために、本発明の方法において有利に使用するこ とができるＮ−保護基の代表例は、次のオキシカルボニル基によって特徴づけら れるカルバメート形成試薬である：１．１−ジメチルプロピニルオキシカルボニ ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、シナミルオキシカ ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、 ３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ ベンジルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル 、９−アントラニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ ル、イソニコチノイルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、 Ｓ−ベンジルオキシカルボニル、およびその類似物。 一般に、これらの保護基は、アミド化反応が終了した時点で、トリフルオロ酢酸 （Ｔ　Ｆ　Ａ）のような適切な強い有機酸および希無機酸による処理によって脱 離することができる。 抗生物質分子の核についている糖部分を加水分解する危険を避けるために、また 、異なる除去条件下、例えば、触媒として炭素上のパラジウムを用いる触媒水素 化のような条件で、保護基のあるものを脱離することもできる。また一方、前記 のものから選ばれたアミノ保護基を、制御下の酸性条件、例えば、低温および／ または短い反応時間において、除くことも可能である。 アミド化反応が、式（Ｉ　Ｉ）の出発化合物の“活性エステル”という中間体形 成を通して実施される場合には、そのような“活性エステル”は、一般にそのま まで形成されるか、さもなくば、単離されて後、式（Ｉ　ｒ　Ｉ）のアミンと反 応させてもよい。式（Ｉ　Ｉ）の出発物質は、好ましくは、Ｎ　ｌ　５−アミノ 基によるその活性エステル形成試薬のいかなる妨害をも避けるために、Ｎ１３− アミノ官能基において保護される。そのような基の保護は、既知の方法および上 記方法に従って達成される。 カルボン酸の“活性エステル”の形成は、”Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅ ｒ、　Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊｏ ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、　ｐａｇｅｓ　１２９| １３０（１９６７）”において、一般用語で記載されている。 本発明の方法において都合よく使用できる該活性エステル形成試薬の例は、”Ｒ ，Ｓｃｈｗｙｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、 　３８．６９−７０”に記載されたものであり、式（Ｉ　Ｉ）のエステル誘導体 類［この場合、Ｘ′は、ＣＨ２ＣＮ　、　ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈｓ、ＣＨ２（ＣＯ ＯＣｚＨｓ）２、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、 である］ を包含し、これは、式（Ｉ　Ｉ）の出発物質［この場合、Ｒｏｌが、適切な保護 基であり、Ｘｏが、ヒドロキシである］から、溶媒中の酸受容体の存在下で、そ れぞれ、Ｃｌ　ＣＨ２ＣＮ、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＢｒＣＨ（ＣＯＯＣ２ Ｈ３）　２、ＣｌＣＨ２ＣＯＣＨ３、と、反応することによって生成することが できる。 この種の好適な試薬は、クロロアセトニトリルである。この場合、クロロアセト ニトリルそれ自体、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、もしくはジメチルスル ホキシド（ＤＭＳ　Ｏ）が、好適な溶媒として使用することができる。 一般に、“活性エステル“の形成に有用な不活性有機溶媒は、反応の進行を不利 に妨害せず、少なくとも一部、カルボン酸出発物質を溶解ことかできる有機非プ ロトン性溶媒である。 該不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、グリコール類およびポリオール類のエ ーテル、ホスホルアミド類、スルホキシド類ならびに芳香族化合物類である。不 活性有機溶媒の好適な例は・ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサ メチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエンおよびそれ らの混合物である。 さらに好ましくは、その溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメ チルホルムアミドから選ばれる。活性エステルの形成は、一般に、反応の進行を 妨害しない、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、炭酸もしくは重炭 酸ナトリウムもしくはカリウム、のような塩基の存在下で行われる。一般に、そ の塩基は、出発物質に対して２〜６モルの割合で使用され、好ましくは、約３倍 のモル過剰で使用される。 好適な塩基は、トリエチルアミンである。 “活性エステル”形成試薬は、式（Ｉ　Ｉ）のＣ１１３カルボン酸出発物質に対 して大過剰で使用される。一般には、５〜３５モルの割合で、好ましくは、約２ ０〜３０倍モルの過剰で使用される。その反応温度は、１０〜６０℃、好ましく は、１５〜３０℃である。通常は、その反応時間は、他の特定の反応パラメータ ーに依存し、一般に、３〜４８時間の間で変化できる。 反応の進行は、ＨＰＬＣもしくはＴＬＣによって追跡され、反応の完結と考えら れる時を決定し、望まれる中間体を回収する操作が開始される。その“活性エス テル”中間体は、それが生成される同じ反応媒体中で直接使用されるが、一般に は、溶媒を使用せずに沈殿によって、または溶媒抽出によって単離され、それ以 上の精製をせずに、そのまま次の反応段階に使用される。しかしながら、もし必 要ならば、フラッシュカラムクロマトグラフィー、もしくは逆相カラムクロマト グラフィーのようなカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。 　ついで、得られた“活性エステル”中間体は、モル過剰の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の アミン誘導体と、有機極性溶媒の存在下で、温度５〜６０℃、好ましくは、１０ 〜３０℃において反応される。 その有機極性溶媒は、この場合には、極性プロトン性溶媒もしくは非プロトン性 溶媒である。 有機極性プロトン溶媒の好適な例は、エタノール、ｎ−プロパツール、イソ−プ ロパツール、ｎ−ブタノールおよびそれに類するもののような低級（Ｃｍ　Ｃ４ ）アルカノール類、またはそれらの混合物であり、好ましくは、無水の形で使用 される。 有機極性非プロトン溶媒の好適な例は、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）　、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）　、もしくはそれらの混合物 、１．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミドン （ＤＭＰＵ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはジメトキシエタン （ＤＭＥ）である。 式（ＩＩＩ）の選ばれたアミンと“活性エステル“との反応は、温度５〜６０℃ で実施できるが、好適な温度は、一般には１０〜３０℃、最も好ましくは、２０ 〜２５℃であり、さらにその“活性エステル”中間体と先に定義したアミン（Ｉ 　Ｉ　Ｉ）の好適なモル比は、１：５〜１：３０、より好ましくは、１：１０〜 １．：２０である。反応の進行は、通常のようにＴＬＣもしくはＨＰ　Ｌ　Ｃに よって監視される。 反応物アミンが、式（ＩＩＩ）のポリアミンである場合には、アミド結合の形成 を伴わない１ないしそれ以上のアミノ基は、便宜上保護されてもよい。また、こ れらの場合においては、適切な保護基は、Ｎ１３に関して既に述べられたもので ある。 したがって、得られるＮ６３−保護アミド誘導体は、その後、１５−位置の脱保 護に対して先に記したのと同様な条件下で脱保護される。 Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｒ，ＳＲ２、Ｍ、ＸおよびＺが、本明細書の始め に記載したとおりである式（ｉ）の化合物類は、Ｒ２、Ｍ、　ＸおよびＺが、上 記と同じ意味を有し、Ｙが（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり、そして Ｒ１がＮ　＋　５−アミノ官能基の適切な保護基である場合の式（１）の対応す る誘導体類と、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムお よびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選ばれる水素化ホウ素アルカリ金属との 、温度Ｏ〜４０℃で、水性もしくはアルコール水性液中での反応によって生成さ れる。 この方法の使用は、Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｘがヒドロキシであり、ＲＩ ＳＲ２、およびＭが、本明細書の始めに記載したとおりであり、そしてＺが水素 である場合の式（１）の化合物類を生成ために、特に要求される。この場合にお いて、上記条件下で還元段階におかれる出発物質は、Ｙｏ　が（Ｃ，−Ｃ，）ア ルコキシカルボニルであり、Ｘｏがヒドロキシであり、Ｒ’　２およびＭｏが、 それぞれＲ２およびＭと同じ意味を有し、そしてＲ゛、がＮ１５−アミノ官能基 の適切な保護基である場合の式（Ｉ　Ｉ）の化合物である。該出発物質の特殊な 生成は、国際特許出願箱ＰＣＴ／ＥＰ９２１００３７４号に開示されており、そ れは、上記式（Ｉ　Ｉ）の出発エステルを生成するための一般的方法に従って実 施される。 一般には、上記還元反応に利用される水性アルコール液は、水と、水溶性もしく は一部水に混合する低級アルカノールとの混合物であり、その水／低級アルカノ ール比は、４０／６０〜９０／１０　（ｖ／ｖ）　、好ましくは、６０／４０　 （ｖ／ｖ）〜６８／３２　（ｖ／ｖ）の範囲、最も好ましくは、６５／３５　（ ｖ／ｖ）である。 その反応は、ある場合にはまた、比較的少量の水の存在、例えば、水／低級アル カノール３０／７０もしくは２０／８０の混合液でも起きるけれども、一般に、 水／低級アルカノール比が４０／６０以下である時には、その反応速度は非常に 低い。 好適な低級アルカノール類は、線状および分枝（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアルコー ルであり、最適なものは、ｎ−ブタノール、エタノールおよびメタノールである 。　時には、特殊な場合に、極性の共−溶媒、例えば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホル ムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（Ｈｌ）−ピ リミドン（ＤＭＰＵ）およびジメチルスルホキシドが、その反応の進行の間に出 発物質を完全に溶解するために添加することができる。時には、また種々な量の ジエチルエーテルが、発泡を避けるために添加される。 水素化ホウ素アルカリ金属として水素化ホウ素ナトリウムが最適なものである。 供せられる水素化ホウ素アルカリ金属の適切な量は、使用される溶剤ならびに反 応温度に依存して変化するが、反応混合液のｐＨが中性もしくはアルカリ性、好 ましくは、ｐＨ７〜１０であるような方法においては、化学量論的必要量より大 過剰で、水素化ホウ素アルカリ金属の量を使うことが望ましい。一般に、水素化 ホウ素アルカリ金属とその抗生物質出発物のモル比は、５０〜３００の間に含ま れる。 その反応温度は、特定の出発物質と反応条件に依存してかなり変化できる。一般 に、０〜４０℃、より好ましくは、室温で反応させることが好ましい。 反応時間は、またその他の反応パラメーターに依存してかなり変えられるが、注 意深くコントロールされねばならない。一般に、その反応は、約１〜４時間で完 了する。もし反応が４時間以上延長されるならば、その分子の核のあるペプチド 結合の開裂を引き起こし得る望ましくない副反応が起きることがある。 どんな場合においても、反応の進行は、技術的に既知の方法によるＴＬＣもしく は、好ましくは、ＨＰＬＣによって監視される。これらの測定の結果を基礎とし て当業者は、反応の進行を評価し、反応の停止ならびに、例えば、溶媒抽出、非 溶媒の添加による沈殿などを含み、さらに分別操作やカラムクロマトグラフィー による精製と組み合わせて行う、本質的に既知の技術に従う反応物の回収を始め る時を決定することができるであろう。 その反応が完結した後、過剰な水素化ホウ素アルカリ金属が、例えば、（ＣＩ　 Ｃ４）アルキルアルコールのような極性プロトン溶媒に溶解された酸、例えば、 （ＣＩ　０４）アルキル有機酸、（ＣＩ　Ｃｏ）アルキルスルホン酸、アリール スルホン酸およびそれに類するものの適切な量を添加することによって除去され る。 その他には、Ｙがヒドロキシメチルであり、ｋ＋、Ｒａ、およびＭが、本明細書 の始めに記載したとおりであり、Ｘがアミノ残基ＮＲ３ａｌｋｌ　（ＮＲ４ａｌ ｋｚ）Ｉ）　（ＮＲｓ　ａｌｋｓ）ｑ　Ｗ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ、 、ａｌｋ、、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは本明細書の始めに示した意味を有する ］であり、モしてＺが水素である場合の式（１）の化合物は、Ｙがヒドロキシメ チルであり、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＭが上記と同じ意味を有 し、そしてＺが水素である場合の式（１）の対応する化合物が、上記式（Ｉ　Ｉ 　Ｉ）のアミンと反応することによる前記と同様なアミド化法に続くことによっ て生成される。 また、この場合には、アミド化反応は、適当な縮合剤の使用によるか、あるいは Ｙが（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニルである式（１）の化合物の生成のため の前記“活性エステル“という中間体形成を経て実施される。 一般に、Ｙがヒドロキシメチル、Ｘがヒドロキシ、そしてＺが水素である場合の 式（１）の誘導体類の、縮合剤としてｐｙＢｏｐを用いるアミド化は、ＰｙＢＯ Ｐがカルボン酸出発物質に対して大過剰モルに供せられる時でさえも、Ｚが水素 を表す場合の式（１）の最終化合物を生成する。そのアミド化反応が、Ｘがヒド ロキシ、Ｙがヒドロキシメチル、モしてＺが水素である場合の式（Ｉ）の化合物 の”活性エステル”の形成を経て実施される時には、それは、前記保護基によっ て該化合物のＮ　＋　５−アミノ基が保護されていることが好ましい。 Ｙが（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルであり、Ｒ １、Ｒ１、ＭおよびＺが、本明細書の始めに示したとおりであり、Ｘがアミノ残 基 −ＮＲｓ−ａ　ｌ　ｋ＋−（ＮＲ４−ａ　Ｉ　ｋｔ）ｐ　−（ＮＲｓ−ａ　ｌ　 Ｒ３）ｑ　−Ｗ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は各々独立して水素もしくは（ＣＩ　 Ｃ４）アルキルを表し、ａｌｋ、、ａｌｋ、、ａｌｋ３およびＷは本明細書の始 めに示したとおりであり、ｐは１であり、モしてｑは１もしくはゼロを表す］を 表す場合の式（Ｉ）の化合物の生成のための更なる方法は、Ｙ、Ｒ２、Ｍおよび Ｚが上記のとおりであり、Ｘがアミノ残基−ＮＲ，−ａ　Ｉ　ｋ、−ＮＨＲ。 ［式中、Ｒ３、Ｒ４およびａｌｋ＋は上記のとおりであるコであるか、あるいは ＮＲ３ａ　ｌ　Ｊ　ＮＲａ　ａ　ｌ　Ｒ２ＮＨＲ５［式中、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、ａｌｋ、およびａｌｋ２は、上記のとおりである］ である場合の式（１）のＮ６３アミド（この明細書中では、用語“Ｎ””は、数 字６３により特定するＡ４０９２６分子の炭素原子を包含するカルボキシアミド 基の窒素原子をさしている）のＮ１５−保護誘導体と、式％式％ ［式中、Ｒ５、ａｌｋ２およびａｌｋ３およびＷは、上記のとおりであり。 ｑはゼロもしくは１であり、モしてｒはハロ、メタンスルホニルもしくはトシル を表す］ のアミン反応物とを、不活性溶媒中の酸受容体の存在下で反応させることより成 る。 上記のＮ６３アミドのＮＩＢ−保護誘導体は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生成 のための一般的方法によって生成される。Ｎ　ｌ　！−アミノ官能基の脱保護は 、前記条件により実施される。 また、上記アルキル化法の場合には、式（１）のＮａｓアミド化合物のＮ１５− アミノ基より他の、および／またはアルキル化反応に関与しないアミン反応物（ ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）のこれらのアミノ官能基を保護することが、有用もし くは必要であろう。得られるＮ６”−保護アミドは、上記の条件により脱保護す ることができる。 前述の反応全てにおいて利用される保護基は、既に述べられたものである。しか し、特に注意すべきは、Ｙがヒドロキシメチルである場合の式（Ｉ）の誘導体類 の脱保護段階に関して払われねばならない。これらの化合物に対しては、事実、 １５−位置の保護基が酸性条件下で脱離され易い時は、例えば、乾燥トリフルオ ロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）による処理によって、それぞれの５６−アシルグルコサミ ン部分の比較的速い拮抗的置換があるので、その脱保護段階は危険である。しか し別に、これらの好ましくない副反応は、容易に最小限にすることができる。例 えば、保護基としてｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）が使用される場 合には、次の条件が採用できる：室温で１分間または、０〜５℃で１０〜３０分 間の乾燥ＴＦＡによる処理、続いて０〜５℃においてジエチルエーテルもしくは メタノール／ジエチルエーテル混合物による反応産物の急速沈殿。それとは反対 に、Ｙがカルボキシもしくはメトキシカルボニルである場合の式（１）の化合物 を用いると、５６−アシルアミノグルクロン酸部分は、ＴＦＡに対して顕著に、 より安定であることが認められている。事実、対応する脱グルクロニルプソイド アグリコンの微量生成が、１時間の反応後においてのみ観察される。しかしなが ら、これらの場合には、ｔ−ＢＯＣ脱保護は３０分で行われる。 その分子の他の部分に事実上影響すること無しに、ｔ−ＢＯＣ保護基を脱離する ためのその他の適切な方法は、０〜１０℃で１〜２時間、ジクロロメタン溶解乾 燥ＴＦＡによる処理、次いで非溶媒の添加による反応産物の沈殿より成る。 Ｒ１、Ｒ２、ＭＳＸおよびＺが、本明細書の始めに示されたとおりであり、Ｙが カルボキシである式（１）の化合物は、Ｙが（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシカルボニ ル、好ましくは、メトキシカルボニルであり、そして全てのその他の記号が、前 述のとおりである場合の式（１）の対応する化合物から、温度０〜３０℃（それ より高温は、その分子の位置３の炭素原子におけるエピマー化を防ぐために避け ねばならない）において、有機不活性溶媒、例えば、エチレングリコールのジー （低級アルキル）エーテルもしくはテトラヒドロフラン中で、アルカリ金属水溶 液（例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ）を用いる処理によって生成される。Ｒ１、 Ｒ３、Ｍ、ＸおよびＺが、本明細書の始めに示されたとおりであり、Ｙがアミノ カルボニル、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（ＣＩ　Ｃ４）アル キルアミノカルボニル［この場合、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、 （ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノから選ば れる置換基を有していてもよいコである式（１）の化合物は、次に示す方法に従 って生成することもできるｉｉ）記号ＹおよびＣ６３の部分ＣＯＸが、同じ基（ ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルもしくはジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミ ノカルボニル［この場合、そのアルキル部分は、アミノ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキ ルアミノおよびジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノから選ばれる置換基を有してい てもよい］を表す場合の誘導体類の生成＝　（ａ）抗生物質Ａ４０９２６複合体 、その脱マンノシル誘導体もしくはそれらのファクター（式（Ｉ　Ｉ）、Ｘ°＝ ヒドロキシ、Ｙ’　＝カルボキシ、上記Ｒ１、Ｒ２およびＭと同じＲ′０、Ｒ゛ ２およびＭ”）の、式（ＩＩＩ）（式中、記号Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ、、ａ ｌｋ２、ａｌｋ、、ｐ、ｑおよびＷは、上で定義したカルボキシアミド残基Ｙお よびＣＯＸと一致する意味を有する）の適切なアミンの大過剰を用いるアミド化 。このアミド化反応は、上記と同じ条件下で実施される。 ｉｉ）記号ＹおよびＣｓｓの部分ＣＯＸが、異なるカルボキサミド残基を表し、 アミノカルボニル、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（ＣＩ　Ｃ４ ）アルキルアミノカルボニル［この場合、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、ア ミノ、（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノか ら選ばれる置換基を有していてもよい］から選ばれるＹの意味ならびに本明細書 の始めに記載したようなアミノ残基であるＸの意味を表す場合の誘導体類の生成 ：方法Ａ：Ｒ，、Ｒ２、ＭおよびＺが、本明細書の始めに示したとおりであり、 Ｘが式 ％式％） ［式中、全ての記号は、本明細書の始めに明示したとおりである］のアミノ残基 を表し、そしてＹがカルボキシである場合の式（１）の対応する化合物のアミド 化であって、前述した同じ条件での縮合剤（例えば、ｐｙＢｏｐもしくはＤＰＰ Ａ）の存在下において、上記カルボキサミド残基Ｙを形成するための適切なアミ ンを用いる反応により実施される； 方法Ｂ・　（ａ）Ｎ＋５−アミノ官能基における、方法Ａの同じ出発化合物の保 護（例えば、ｔ−ＢＯＰもしくはＣＢｚ基を用いて）；　（ｂ）位置６１′にお けるカルボキシ基の“活性エステル”形成（例えば、クロロアセトニトリルを用 いる反応によって）；　（Ｃ）該化合物の“活性エステル”部分と適切なアミン との、前記と同じ条件下でさきに定義したカルボキサミド残基Ｙを生成するため の反応：　（ｄ）任意に行われる上記方法によるＮ＋５−保護基の除去（例えば 、酸分解もしくは水素化分解によって）。 Ｎ１が水素である式（１）の化合物は、上記方法に従ってＭ′が水素である式（ Ｉ　Ｉ）の対応する出発分子を用いて一般に生成される。 さらに、Ｍが水素である式（１）の化合物生成のための別の方法は、欧州特許出 願公開第２４０６０９号に記載された条件に従う選択的酸加水分解の方法によっ て、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−０−アセチル−α−Ｄ−マンノ ピラノシルである式（１）の化合物の、Ｍが水素である対応する化合物への変換 より成る。 前述のように、式（１）の化合物は、種々の割合における前駆体抗生物質Ａ４０ ９２６もしくはその混合物の個々のファクターに対応している単位化合物より成 る。はとんどの場合には、その混合物の生物活性は、個々のファクターのそれに 非常に類似しているので、混合物を得る場合に、個々の成分を分ける特別の利点 はない。しかしながら、式（１）の純粋なファクターを必要とする場合には、そ れらは、欧州特許第１７７８８２号に記載された方法に従う逆相カラムクロマト グラフィーによって、それらの混合物から単離することができる。さもなくば、 それらは、抗生物質Ａ４０９２６複合体の個々のファクターに対応している式（ Ｉ　Ｉ）の単位出発物質を用いて生成することができる。 ここに記載された一般的方法および条件の下では、個々のファクターのひとつ（ 例えば、ファクターＢｌ＋）を、その混合物の残留成分に関して特に多い割合（ 例えば、ＨＰＬＣでは６０％）で含有する前駆体抗生物質Ａ４０９２６複合体を 利用することが有益である。したがって、本発明の方法を通してそのような前駆 物質から得られる式（Ｉ）の化合物は、特別に上記分離方法にかけられない場合 は、その特に多い成分が、その割合が該Ａ４０９２６複合体前駆物質中に特に多 い同じファクターに対応している混合物より一般に成り立つ。 そのファクターＡおよび／またはＢｏ、もしくはＰＡおよび／またはＰＢに富ん だＡ−４０９２６複合体を生成する方法は、例えば、欧州特許出願公開第２５９ ７８１号に記載されている。 本発明の化合物は、慣例の方法に従って有機および無機酸と塩を形成できる塩基 性官能基を有する。 本発明の化合物の代表的および好適な酸付加塩は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、 リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アス コルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸 、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸 、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸、およびそれに類 する酸のような有機および無機の両酸類と、標準的反応によって形成される塩類 を包含する。 Ｘがヒドロキシであり、Ｙがヒドロキシメチルである式（１）の化合物、ならび にＹがカルボキシであるその化合物はまた、有機および無機塩基と塩を形成でき る酸性官能基を有する。 酸性官能基を有する本発明の化合物と塩を形成できる塩基の代表例は：ナトリウ ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物、アンモニアの ようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物類、ならびにメチルア ミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンおよびピコリンの ような脂肪族、脂環式もしくは芳香族有機アミン類である。 本発明の“非−塩”化合物の対応する付加塩への変換および逆変換、例えば、本 発明の付加塩の非−塩型への変換は、通常の技術分野に入り、本発明によって包 含される。 例えば、式（１）の化合物は、水性溶媒中に非−塩型を溶解もしくは懸濁し、や や過剰モルの選ばれた酸もしくは塩基を添加することによって、酸もしくは塩基 によって対応する塩へ変換することができる。その後、得られた溶液もしくは懸 濁液は、望みの塩を回収するために凍結乾燥される。 最終塩が非−塩型が溶解する溶媒に不溶である場合には、その塩は、化学量論的 な量もしくはやや過剰モルの選ばれた酸もしくは塩基を添加した後に、非−塩型 の溶液から濾過によって回収してもよい。 その非−塩型は、水性溶媒に溶解された対応する塩から、非−塩型を遊離させる ために中和して生成することができる。続いて、これは、例えば、有機溶媒によ る抽出によって回収され、選ばれた酸もしくは塩基の添加によってその他の付加 塩に変換され、さらに上記のようにして採取される。 中和に続いて、脱塩が必要な場合には、普通の脱塩操作が用いられる。 例えば、一定ポアーサイズのポリデキストラン樹脂（Ｓｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２ ０のような）もしくはシラン化シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーが都 合よく使用される。水溶液を用いて不要な塩を溶出した後、必要な生成物が、水 と極性もしくは非極性有機溶媒の直線的もしくは段階的濃度勾配法、例えば、ア セトニトリル／水５０　：　５０から約１００％アセトニトリルまでのような溶 媒によって溶出される。 技術上既知であるので、薬学的に受容可能な酸および塩基、または非薬学的に受 容可能な酸および塩基のいずれを用いる塩形成も、便宜的精製技術として使用で きる。塩形成および単離の後、その式（１）の化合物の塩形成は、対応する非− 塩もしくは薬学的に受容可能な塩に変換することができる。 しかしながら、式（Ｉ）の化合物とそれらの塩の性質との類似性の観点から、式 （１）の化合物の生物学的活性を扱う場合には、本出願において言及されるもの は、また、それらの薬学的に受容可能な塩にも適用次の表１は、一連の本発明の 代表的化合物の実例を示しでいる。 本発明の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類は、主としてグラム陽性細菌に対して活 性がある。 特に、本発明の化合物は、グリコペプチド耐性の腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ ｉ）およびブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対して、驚くべき抗菌 活性を示す。 式（１）の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類のグラム陽性細菌の選ばれた菌株に対 する抗菌活性（それは最小阻止濃度（ＭＩＣ）として表されるカリは、ティコプ ラニンおよび抗生物質Ａ４０９２６複合体との比較において測定された。ウシア ルブミン血清（フラクションＶ　−Ｓｉｇｍａ）０．０１％（ｗ／ｖ）含有のミ ューラー・ヒントン（ＭＬｌｌｌｅｒ−■釉ｔｏｎ）液体培地でのミクロブロス 希釈法が使用された。最終接種量は、約１０’ｃｆｕ／ｍｌであり、ＭＩＣは、 ３７℃、１８〜２４時間培養後の肉眼的に成長が認められない最低濃度（ｍｃｇ ／ｍｌ）として読まれた。 次の表ＩＩは、一連の本発明の代表的化合物の抗菌スペクトルを示している。 表ＩＩ（続き） （１）内部しゅう集菌株のコードナンバー次の表ＩＩＩは１通常の治療において グリコペプチドに高度耐性の腸球菌様に対する試験管内抗菌活性に関して、本発 明の若干の代表的化合物についての試験管内抗菌活性データを、ティコプラニン およびバンコマイシンとの比較において示している。 次の表ＩＶは、マウスにおける実験的連鎖球菌敗血症に対する、本発明の若干の 代表的化合物の結果を示している。 この実験は、“Ｖ、Ａｒ１ｏｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａ ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２９．５１１（１，９７６）”に記載された方法に従っ て実施された。 前述のデータは、本発明の化合物は、前駆物質Ａ４０９２６よりもナイゼリア拳 ゴノロエア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）に対する活性は一 般に低いけれども、対照化合物と比較する場合には、ブドウ球菌および腸球菌の 臨床分離株に対してより良好な抗菌活性を有することを示している。特に、それ らは：ａ）グリコペプチドに中程度耐性もしくは耐性のブドウ球菌、特にコアギ ュラーゼ非産生でメチシリン耐性のブドウ球菌に対して、ティコプラニンおよび Ａ４０９２６よりも試験管内抗菌活性は顕著に高い；ｂ）ティコプラニンおよび バンコマイシンに高度耐性であり、Ａ４０９２６に若干の耐性（ＭＩＣ≧６４ｍ ｃｇ／ｍｌ）を示す高度のグリコペプチド耐性腸球菌に対して試験管内抗菌活性 をもつ；ｃ）マウスにおける連鎖球菌敗血症において、ティコプラニンおよびＡ ４０９２６よりも生体内で高い効果をもつ。 上記の抗菌活性に関して、本発明の化合物類は、該活性成分に感受性の病原細菌 に起因する伝染病の予防および治療のため、特に、グリコペプチド抗生物質に低 感受性の腸球菌、連鎖球菌およびブドウ球菌株に起因する感染の治療のために、 人体薬および動物薬に使用される抗菌製剤の活性成分として効果的に用いること ができる。 本発明の化合物類は、経口的、局所的もしくは非経口的に投与することができる が、非経口的投与経路がより好ましい。 投与経路によって、これらの化合物は、種々の剤形に製剤化される。 経口投与に対する製剤は、カプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤の形でもよい 。技術上周知のように、カプセル剤および錠剤は、活性成分に加えて、希釈剤、 例えば、ラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびそれに類するもの 、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー ル、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガ ヵント、アラビアゴム、着香剤、ならびに許容される崩壊剤および湿潤剤のよう な通常の添加剤を含有してもよい。液状製剤は、一般に水性もしくは油性の溶液 もしくは懸濁液の剤形であり、懸濁剤のような通常の添加剤を含有してもよい。 局所使用のためには、本発明の化合物は、鼻およびのどの粘膜または気管支組織 を通しての吸収に対し適切な製剤に、生成されてもよく、便宜上、液状の噴霧剤 もしくは吸入剤、トローチ剤、またほのと塗布剤の形をとってもよい。 眼もしくは耳への投薬に対しては、その製剤は、液状もしくは半液状の形で存在 してもよい。局所適用剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、塗布剤、もし くは散剤のような疎水性もしくは親水性基剤に製剤化することができる。 肛門投薬のためには、本発明の化合物は、例えば、ココアバター、ワックス、鯨 ろう、もしくはポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体類のような慣例の 媒体と混合された坐剤の形で投薬される。 注射用調合剤は、油性もしくは水性溶媒中の懸濁液、溶解液、もしくは乳液のよ うな形をとり、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤用剤を含有す ることができる。 あるいはまた、活性成分は、滅菌水のような適切な溶媒を用いて、投薬時に再調 合するための散剤であってもよい。 投与されるべき活性主薬の量は、処置される被検体のサイズおよび状態、投与経 路および頻度、そして伴われる起因原のような種々のファクターに依存する。 本発明の化合物類は、一般に、体重ｋｇ当たり活性成分的１〜４０ｍｇを含有す る投与において効果的である。特定の化合物、感染および患者の特性によって、 有効用量が、１日当たりの単回投与もしくは２〜４回の分割投与で投薬される。 特に望ましい調合剤は、単位当たり約３０〜約５００ｍｇを含有する投与単位の 形で生成されたものである。 実施例１ 出発物質（ＭＡ）の作成 （ｙ’が一〇　００　ＣＨｓであり、Ｘ′が−ＯＨであり、Ｒ“１が−Ｈであり 、Ｒ′２がＡ４０９２６複合体（７）７７クターに対応する（Ｃｏ　Ｃ＋ｚ）ア ルキルであり、Ｍｏ　がα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈである場合 の式（Ｉ　Ｉ）の化合物） 欧州特許出願公開第１７７８８２号により得られた抗生物質Ａ４０９２６複合体 （１５０ｍｇ；領　０８６６ｍｍｏｌ　ｅ）が、メタノール（３０ｍｌ）に溶解 され、そのｐＨが濃硫酸で２に調節される。その混合液は、室温で２６時間撹拌 される。トリエチルアミン（ＴＥＡ）０．１５ｍ１でそのｐ　ｉ−ｉを６にする と、沈殿が現れる。ジエチルエーテルの添加後、その沈殿が、収集され、ジエチ ルエーテルで徹底的に洗浄されて、乾燥される。収量：　１５０ｍｇ　（９９％ ）。 実施例２ 化合物１　（ＲＡ）の作成 （Ｙが−ＣＨ２０Ｈであり、Ｘが一〇Ｈであり、Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ２がＡ４ ０９２６複合体のファクターに対応する（ＣＧ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍが α−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈである場合の式（１）の化合物） Ｒｉａ　：Ｎ”−（ｔ−ＢＯＣ）−ＭＡ（Ｄ作成実施例１により作成された化合 物（ＭＡ）１．８ｇおよびジオキサン／水１／１溶液５０ｍ１中の重炭酸ナトリ ウム１ｇの撹拌溶液に、ジオキサン５ｍｌ中のジーｔｅｒｔ−ブチルージカーボ ネート０．２５ｇ溶液が、５℃において１５分間に滴下しつつ添加される。室温 で１時間後、その反応混合液は、ｌＮＨＣｌでｐＨ４に調節される。その後、水 １５０ｍ１が添加され、得られた混合液は、ｎ−ブタノール（２ｘ１００ｍｌ） を用いて抽出される。その有機層が、分離され、水１００ｍ１で洗浄されて、そ して４０℃において減圧下で少量（約２５ｍ１）に濃縮される。 ジエチルエーテル（１００ｍｌ）添加によって沈殿した固形物は、収集され、室 温で一夜真空乾燥されると、次の段階に対して十分純粋な表題の化合物Ｎ”−（ ｔ−ＢＯＣ）−ＭＡｌ、６ｇが得られる。 濁液に、ｎ−ブタノール／ジエチルエーテル１／１混合液３０ｍ１が添加され、 続いて水素化ホウ素ナトリウム０．９ｇが加えられる。その還元剤は、室温で３ ０分間に分割して添加され、次いでその反応混液は、室温で１時間撹拌される。 その後、それは５℃に冷却され、氷酢酸１゜５ｍｌが添加され、さらに水５０ｍ １が加えられる。その得られた混合液が、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ）を用い て抽出され、その有機層が、上記のように回収されて、 次の最終段階Ｃに対して十分純粋な表題の化合物Ｎｌ１１−　（ｔ−ＢＯＣ）− ＲＡの０．８ｇが得られる。 て作成されたＮ”−Ｄ−ＢＯＣ）−ＲＡｏ、５ｇ溶液が、室温で１分間（さもな （ば、０〜５℃で、２０〜３０分間）撹拌され、それからメタノール／ジエチル エーテル１／４混合液１０ｍ１中に、０〜５℃において注入される。表題の化合 物ＲＡは、濾過により回収されて、ジエチルエーテルにより洗浄され、室温で一 夜真空乾燥されると、生成物０゜３５ｇを得る。化合物ＲＡの純粋なサンプル０ ．１５ｇが、下記に記載するように、シラン化シリカゲルでの逆相カラムクロマ トグラフィーにかけられ、純粋な単一成分を含有する全ての画分を集めることに よって作成される。 実施例３： 化合物２　（ＭＡ　Ａ　１／Ｂｏ）および化合物６　（ＭＡ−Ａ−１）の作成 （Ｙが−ＣＯＯＣＨ３であり、Ｘが−ＮＨ（ＣＨ２）　３　Ｎ　（ＣＨ３）２で あり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ２が９−メチルデシル（ＭＡ　Ａ　１／Ｂ０）もし くはＡ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃｏ　Ｃ＋□）アルキル（Ｍ Ａ、−Ａ−１）であり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈである 場合の式（１）の化合物）ＤＭＳ０３０ｍｌ中のＮ１５−　（ｔ−ＢＯＣ）−Ｍ Ａ　（上記実施例２の段階ａによって作成された）１．３ｇの撹拌溶液に、３． ３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン０．２ｍｌおよびアジドリン酸ジフェ ニル（ＤＰＰＡ）０．３ｍｌが、添加される。室温で４時間撹拌後、ＤＰＰＡｏ 、１５ｍ１が追加添加され、室温でさらに２０時間撹拌が続けられる。ジエチル エーテル１７０ｍ１の添加によって沈殿する固形物が収集され、表題ノ化合物Ｎ ＋５−　Ｄ−ＢＯＣ）−ＭＡ−Ａ−１（７）１．３ｇが得られる。 橡墜互：上記生成物が、ＴＦＡｌｏｍｌに溶解される。その溶液は室温で２０分 間撹拌され、それからジエチルエーテル９０ｍ１が添加される。沈殿する固形物 が回収され、ジエチルエーテル５０ｍ１で２回洗浄され、次いで室温で一夜真空 乾燥されると、表題の粗化合物（ＭＡ−Ａ−１）０．９ｇが得られ、これをシラ ン化シリカゲルのカラムで逆相クロマトグラフィーにかけ、純粋な目的とする単 一のファクターを含む両分のみを一緒に合わせて、純粋なＭＡ　Ａ　１／Ｂｅが 得られる。 万抹且 ＤＭＦ３０ｍＩ中の実施例１の化合物（ＭＡ）１．８ｇ（約１ｍｍｏｌ）の撹拌 溶液に、３．３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン０．１４ｍ１（約１．１ ５ｍｍｏ　Ｉ　）およびＰｙＢＯＰ６００ｍｇ（約１．２ｍｏｆ）が室温で添加 される。２０〜２５℃で３時間撹拌後、ジエチルエーテル１５０ｍ１が添加され る。沈殿する固形物が回収されて、次いで、逆相カラムクロマＩ・グラフィーで 精製され、純粋な単一のファクターを含む画分を一緒に合わせて、化合物ＭＡ− Ａ−１の１．１５ｇが得られる。 実施例４： 化合物７　（ＰｙＭＡ−Ａ−１）の作成（Ｙが−ＣＯＯＣＨ３であり、Ｘが−Ｎ Ｈ−（ＣＨ２）ｓ　Ｎ　（ＣＨ３）！であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、Ａ４ ０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃ，−Ｃ，□）アルキルであり、Ｍが α−Ｄ−マンノピラノシルであり、ＺがＰ”　（ＮＣ４Ｈ８）３ＣＨ３ＣＯＯ→ である場合の式（Ｉ）の化合物） ＤＭＦ４０ｍＩ中の実施例１において作成された化合物ＭＡ１．８ｇ（約２ｍｍ ｏｌ）の撹拌溶液に、３，３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン２ｍ１（約 １６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ３．１２ｇ　（約６ｍｍｏｌ）が室温で添加さ れる。３０分後、その反応混合液は、実施例３、方法Ｂに記載したごとく精製さ れて、表題の化合物１’ＹＭＡ−Ａ−１の１．５ｇが得られる。 実施例５： 化合物３　（ＲＡ　Ａ　１／Ｂｅ）および化合物８　（ＲＡ−Ａ−１）の作成 （Ｙが−Ｃ）（、ＯＨであり、Ｘが−ＮＨ（ＣＨｚ）　ｓ　Ｎ　（ＣＨｓ）　２ であり、Ｒ４が−Ｈであり、Ｒ２が９−メチルデシル（ＲＡ−Ａ　１／Ｂｏ）も しくはＡ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃｏ　Ｃ＋ａ）アルキル（ Ｒ，Ａ−Ａ−１）であり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈであ る場合の式（Ｉ）の化合物）次の実質的に実施例３、方法ＡＳｊＭＩｉｌＨに記 載されたと同じ方法によって、ＮＩＢ−（ｔ−ＢＯＣ）−ＲＡ　（実施例２、也 ）２ｇ力Ａら、表題の化合物Ｎｌ’−（ｔ−ＢＯＣ）−ＲＡ−Ａ−１が１．７ｇ 得られる。 て、上記化合物Ｎ＋５−　（ｔ−ＢＯＣ）−ＲＡ−１の１．７ｇ力）ら、純粋な 化合物ＲＡ−Ａ−１が鉤　２２ｇ得られる。 ファクターＲＡ−Ａｌ／Ｂｏは、逆相クロマトグラフィーの精製書こおいて、純 粋な目的とする単一のファクターを含む画分のみを集めるという違いを除いては 上記と同じ操作によって得られる。 方法Ｂ ＤＭＦ２００ｍｌ中の実施例２の化合物（ＲＡ）５０ｇ　（約２７ｍｍｏ１）の 撹拌溶液に、３．３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン１１ｍ１　（約９０ ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１８ｇ　（約３５ｍｍｏｌ）が室温で添加される。 １５分撹拌後、酢酸エチル１リツトルが添加され、沈殿する固形物（約６３ｇ） が回収されて、逆相カラムクロマトグラフィーで精製され、純粋な単一のファク ターを含む画分を全て一緒に合わせて、化合物ＲＡ−Ａ−１の２５ｇが得られる 。 実施例６： 化合物４　（ＭＡ−Ａ−２／Ｂｏ）の作成（Ｙが−ＣＯＯＣＨ３であり、Ｘが− ＮＨ（ＣＨａ）　ｓ　［ＮＨ（ＣＨ２）ｓ　］　２　ＮＨ２であり、Ｒ７が−Ｈ であり、Ｒ２が９−メチルデシルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり 、Ｚが−Ｈである場合の式（１）の化合物） の化合物（Ｎ”−（ｔ−ＢＯＣ）−ＭＡ）２．５ｇ、ＴＥＡｏ、２５ｍ１および クロロアセトニトリル２．５ｍｌの溶液が、室温で４時間撹拌される。その後、 酢酸エチル９０ｍ１が添加され、沈殿する固形物が回収されて、表題の化合物Ｎ ”−（ｔ−ＢＯＣ）−ＭＡシアノメチルエステル２．８ｇが得られる。 上記粗シアノメチルエステル化合物が、ＤＭＳ０３０ｍｌ中に溶解される。その 得られた溶液に、Ｎ、　Ｎ’　−ビス−（３−アミノプロピル）−１，３−プロ パンジアミン２．８ｍｌが添加され、その反応混合液は室温で４時間撹拌される 。その後、酢酸エチル２００ｍ１が添加され、沈殿する固形物が回収されて、表 題の粗化合物Ｎ１５−（ｔＮ１５−（ｔ−ＢＯＣ）−の３ｇが得られる。 戊堕且：上記粗化合物が、上記実施例３、方法Ａ、　１９１１ｂに記載されてい るようにＴＦＡを用いて処理され、逆相カラムクロマトグラフィーの後、純粋な 目的とする単一のファクターを含む両分のみを合わせて、純粋な化合物ＭＡ　Ａ 　２／ＢｏＯ，４５ｇが得られる。 実施例７： 化合物５　（ＭＡ−Ａ　３／Ｂｏ）の作成（Ｙが−ＣＯＯＣＲ，であり、Ｘが− ＮＨ−（ＣＨ２）　３−Ｎ　［−（ＣＨｚ）ｓ　ＮＨ２］　２であり、Ｒ，が− Ｈであり、Ｒ２が９−メチルデシルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであ り、Ｚが−Ｈである場合の式％式％） 段階ａ：Ｎ’、Ｎ”−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−）リス（３−アミノプロピル）アミン の作成 Ｎ’　、　Ｎ”−保護ポリアミンが、国際出願公開第ＷＯ９０／１１３００号に 記載されているように作成される。 段階ｂ：ＭＡとＮ’　、　Ｎ”−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−１−リス（３−アミノプロ ピル）アミンとの縮合 ＤＭＳ０１５０ｍｌ中の、実施例１の化合物（ＭＡ）１８ｇ　（約１０ｍｍｏ＋ ）、保護アミン１４ｇ（約３６ｍｍｏＩ）　、ＴＥＡ３ｍｌ　（約２２ｍｍｏ　 １）　、およびＤＰＰＡ６ｍｌ　（約２８ｍｍｏｌ）が、室温で２時間撹拌され 、次いで酢酸エチル５００ｍ１が添加される。沈殿する固形物が収集され（約２ ２ｇＬそれ以上の精製をすることなしに次の段階のために使用される。 に溶解され、その溶液は、０〜５℃で２０分間撹拌される。それから、メタノー ル１５０ｍ１およびジエチルエーテル３００ｍ１が添加される。 沈殿する固形物が収集され、ジエチルエーテルを用いて数回洗浄されてから、逆 相カラムクロマトグラフィーによって精製され、純粋な目的とする単一のファク ターを含む画分のみを合わせて、化合物ＭＡ−Ａ−３／　Ｂ　ｏ　９　ｇが得ら れる。 実施例８： 化合物９　（ＲＡ−Ａ−２）の作成 （Ｙが−ＣＨ！ＯＨであり、Ｘが−ＮＨ（ＣＨｔ）ｓ　［ＮＨ（ＣＨｔ）ｓ］ｔ −ＮＨ２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ４が、Ａ４０９２６複合体のファクター に対応する（Ｃ，−Ｃ，□）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルで あり、Ｚが−Ｈである場合の式（１）の化合物）ＱＣ）−ＲＡ）８ｇ　（約４ｍ ｍｏ　ｌ）　、ＴＥＡｏ、７５ｍ１　（約５．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセト ニトリル８ｍｌの溶液が、室温で５時間撹拌される。その後、酢酸エチル２００ ｍ１が添加され、沈殿する固形物が回収されて、表題の粗シアノメチルエステル ８．２ｇが得られる。 段階すおよびｃ：Ｎ’、Ｎ“−ビス−（３−アミノプロピル）−１゜３−プロパ ンジアミンとの縮合およびｔ−ＢＯＣ−保護基の酸分解段階ａの粗シアノメチル エステルが、ＤＭＳ０８０ｍｌ中に溶解され、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３−アミノプ ロピル）−１，３−プロパンジアミン９ｇが添加される。室温で２０時間撹拌後 、酢酸エチル３２０ｍ１が添加される。沈殿する固形物が回収され、水冷乾燥Ｔ ＦＡ７Ｏｍｌ中に再溶解される。その溶液は、０℃で１０分間撹拌されてから、 冷ジエチルエーテル２３０ｍ１が添加される。沈殿する固形物が回収され、水２ ０Ｑｍｌに素早く再溶解される。この溶液は、ｌＮＮａＯＨを用いてｐＨ５，５ に調整されて、逆相クロマトグラフィーで精製され、純粋な単一のファクターを 含む全ての両分を合わせて、純粋な表題の化合物ＲＡ−Ａ−２の１．３ｇが得ら れる。 実施例９； 化合物１０　（ＲＡ−Ａ−３）の作成 （ｌ（−ＣＨ２０Ｈであり、Ｘ；６（−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｓ　Ｎ　［（ＣＨｚ） ｓＮＨ２］、であり、Ｒ８が−１１であり、Ｒ７が、Ａ４０９２６複合体のファ クターに対応する（Ｃｏ　Ｃａｔ）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノ シルであり、Ｚが−Ｈである場合の式（１）の化合物）ＤＭ３０１００ｍｌ中９ ｇ（約５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ’、Ｎ”−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−１−リス− （３−アミノプロピル）アミン（実施例７、段階ａ）７ｇ　（約１８ｍｍｏ　＋ ）　、ＴＥＡｌ、５ｍｌおよびＤＰＰＡ３ｍｉが、１０℃で添加される。１０℃ で１時間、そして室温で４時間撹拌後、酢酸エチル４００ｍ１が添加される。沈 殿する固形物（約１２ｇ）が、水冷乾燥ＴＦＡ８０ｍｌ中に再溶解され、その溶 液は、０〜５℃で１０分間撹拌される。続いて、−１０℃に予冷されたメタノー ル／ジエチルエーテル１／１混合液（約３００ｍ１）が添加される。沈殿する固 形物が回収され、水２００ｍ１に素早く再溶解される。この溶液は、ｌＮＮａＯ Ｈを用いてｐＨ４に調整されて、逆相クロマトグラフィーで精製され、純粋な単 一のファクターを含む全ての画分を合わせて、純粋な表題の化合物ＲＡ−Ａ−３ の１．８ｇが得られる。 実施例１０： 化合物１１　（Ａ−Ａ−１）の作成 （Ｙが一〇〇ＯＨであり、Ｘが−ＮＨ（ＣＨｔ）、ｓ　Ｎ　（ＣＨｓ）ｚであり 、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２がＡ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃｏ 　Ｃａｔ）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈで ある場合の式（１）の化合物）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌ中の、実 施例３、方法Ｂに記載されたように作成された化合物６　（ＭＡ−Ａ−１）　５ ｇ　（約２．５ｍｍ０１）の撹拌懸濁液に、水１０ｍ１およびｌＮＮａＯＨ２０ ｍ１が、室温で添加される。３０分後、得られた溶液は、ｌＮＨＣｌでｐＨ７に 調整され、ｎ−ブタノール１５０ｍ１が添加され、その混合液は、４０℃で減圧 下で少量（約２０ｍ１）に濃縮される。ジエチルエーテル約２００ｍ１添加によ って沈殿する固形物が収集され（５，２ｇＬ逆相クロマトグラフィーで精製され 、純粋な単一のファクターを含む全ての両分を合わせて、表題の化合物Ａ−Ａ− １の２．１ｇが得られる。 実施例１１： 化合物１２　（ＰｙＡ−Ａ−１）の作成（Ｙが−ＣＯＯ−であり、Ｘが−ＮＨ− （ＣＨ２）３−Ｎ　（ＣＨｓ）！であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、Ａ４０９ ２６複合体のファクターに対応する（ＣＱ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍがα− Ｄ−マンノピラノシルであり、ＺがＰ”　（ＮＣ４Ｈ，）ｓ）である場合の式（ Ｉ）の化合物）化合物６　（ＭＡ−Ａ−１）から化合物１１　（Ａ−Ａ−１）の 作成のための実施例１０に記載された同じ条件下での操作によって、化合物１２ （ＰｙＡ−Ａ−１）が、実施例４の化合物７　（ＰｙＭＡ−Ａ−１）から３５％ の収率で得られる。 実施例１２： 化合物１３　（Ａ−Ａ　３／Ｂｅ）の作成（Ｙが−ＣＯＯＨであり、Ｘが一、Ｎ Ｈ（ＣＨ２）　３　Ｎ　［（ＣＨ２）ｓＮＨ２］２であり、Ｒ１が−Ｈであり、 Ｒ１が９−メチルデシルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが− Ｈである場合の式（１）の化合物） 化合物６　（ＭＡ−Ａ−１）から化合物１１　（Ａ−Ａ−１）の作成のための実 施例１０に記載された同じ条件下で、化合物１３　（Ａ−Ａ−３／Ｂａ）が、実 施例７の化合物５　（ＭＡ−Ａ　３／Ｂｏ）から４１％の収率で得られる。 実施例１３： 化合物１４　（ＡＢＡ−Ａ−１）の作成（Ｙが−ＣＯＮＨＣＨ３であり、Ｘが− ＮＨ（ＣＨ２）　ｓ　Ｎ　（ＣＨｓ）２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、Ａ ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃａ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍ がα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈである場合の式（１）の化合物） ステルの作成 水／ジオキサン１／１混合液２２０ｍ１中の、実施例１０の化合物１１　（Ａ− Ａ−１）　２２ｇ　（約１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯｓ３ｇの撹拌溶液に、 乾燥ジオキサン２０ｍ１中のジーｔｅｒｔ−ブチルージカーボネート５ｇ溶液が 、室温で、１０分間に滴下しつつ添加される。室温で２時間撹拌後、水２００ｍ １が添加され、その溶液は、ｌＮＨＣｌによってｐＨ３に調整され、ｎ−ブタノ ール３００ｍ１を用いて抽出される。 その有機層が分離され、３５℃減圧下で少量（約４５ｍ１）に濃縮される。ジエ チルエーテル（約２５０ｍ１）の添加によって沈殿する固形物が回収され（粗Ｎ １５−　（ｔ−ＢＯＣ）−Ａ−Ａ−１約２０ｇ））　、ＤＭＳＯ１５０ｍｌに再 溶解される。ＴＥＡ３ｍｌおよびクロロアセトニトリル２０ｍ１添加の後、得ら れた溶液は、室温で５時間撹拌されてから、酢酸エチル５００ｍ１が添加される 。沈殿する固形物（シアノメチルエステル約１８ｇ）は、次の段階の使用に対し 十分高い純度である。 ｆｆ１ｌｌｌｂ：上記６３−シアノメチルエステルとメチルアミンの反応ならび にｔ−ＢＯＣ−保護基の除去 ２５％（Ｗ／Ｖ）メチルアミンのエタノール溶液７５ｍ１中の上記生成物５ｇ溶 液が、室温で３時間撹拌されてから、ジエチルエーテル３０Ｑｍｌが添加される 。沈殿する固形物（約５、Ｉｇ）が回収され、ＴＦＡ　３５　ｍ　ｌに再溶解さ れる。その得られた溶液は、０℃で１５分間撹拌されてから、メタノール／ジエ チルエーテル１／１混合液５０ｍ１が添加されると、粗生成物４．５ｇが沈殿す るが、これを逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な単一のファクター を含む全ての画分を合実施例１４： 化合物１５　（ＡＤＡ−Ａ−１）の作成（Ｙが一〇〇ＮＨ（ＣＨ２）ｓ　Ｎ　（ ＣＨｓ）ｚであり、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｓ　Ｎ　ＣＣＨｓ）！であり、Ｒ， が−Ｈであり、Ｒ２が、Ａ４０９２６複合体のファクターに対応する（ＣＩ　Ｃ ｌ２）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが−Ｈである 場合の式（１）の化合物） ＤＭＦ７０ｍｌ中の抗生物質Ａ４０９２６複合体７ｇ（約４ｍｍｏｌ）、３．３ −ジメチルアミノ−１−プロピルアミン２．　５ｍｌ　（約２０ｍｍｏｆ）およ びＰｙＢＯＰ５．２ｇ　（約１０ｍｍｏｌ）の溶液が、室温で１時間撹拌されて から、酢酸エチル４００ｍ１が添加される。沈殿する固形物が回収され、逆相カ ラムクロマトグラフィーで精製され、純粋な単一のファクターを含む全ての画分 を合わせて、表題の化合物１５（ＡＤＡ−Ａ−１）２．１ｇが得られる。 実施例１５： 化合物１６　（ＰｙＲＡ−Ａ−１）の作成（Ｙが−ＣＨ２０Ｈであり、Ｘが−Ｎ Ｈ（ＣＨ２）　ａ　Ｎ　（ＣＨ３）　２であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ２が、Ａ ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃｅ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍ がα−Ｄ−マンノピラノシルであり、ＺがＰ”　（ＮＣ４Ｈｓ）３ＣＨ３ＣＯＯ −である場合の式（１）の化合物） 水２０ｍ１中の、実施例４記載により作成された化合物７　（ＰｙＭＡ−Ａ−１ ）４００ｒｎｇ　（約０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブタノール４ｍｌお よびＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４２００ｍ　ｇが室温で添加される。室温で一夜撹拌後、そ の反応混合液は、氷酢酸によってｐＨ４，５に調整され、ｎ−ブタノール５０ｍ １で抽出される。その有機層が分離され、溶媒が４５℃減圧下で蒸発される。そ の残留固形物が、逆相クロマトグラフィーで精製され、純粋な単一のファクター を含む全ての画分を合わせて、純粋な表題の化合物１６　（ＰｙＲＡ−Ａ−１） １７５ｍｇが得られる。 実施例１６： 化合物２５　（ＭＡ−Ａ−４）の作成 （Ｙが一〇〇〇ＣＨ３であり、Ｘが であり、Ｒｏが−Ｈであり、Ｒ２がＡ４０９２６複合体のファクターに対応する （（ｌ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが −Ｈである場合の式（１）の化合物）ＤＭＦ／ＤＭＳＯ５／１混合液６０ｍ１中 の、実施例１の化合物（ＭＡ）５ｇの撹拌溶液に、Ｎ−メチル−ピペラジン０． ３ｍｌおよびＰｙＢＯＰｌ、７ｇが、室温で添加される。１時間反応後、酢酸エ チル１４０ｍ１が添加され、その沈殿する固形物が回収され、逆相カラムクロマ トグラフィーで精製され、純粋な単一のファクターを含む全ての画分を合わせて 、表題の化合物ＭＡ、−Ａ−４の１．９ｇが得られる。 実施例１７： 化合物２４　（ＲＡ−Ａ−４）の作成 （Ｙが−ＣＨ，ＯＨであり、Ｘが であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ３がＡ４０９２６複合体のファクターに対応する （Ｃｇ　Ｃｌ２）アルキルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシルであり、Ｚが −Ｈである場合の式（１）の化合物）上記反応条件下で、上記実施例１６記載と 全く同じ方法によって、ＲＡ５ｇから、純粋な表題の化合物ＲＡ−Ａ−４の２． ７ｇが得られる。 逆相カラムクロマトグラフィー 前記の化合物類の純粋なサンプルは、シラン化シリカゲル（０，０６３〜Ｑ、２ ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ）での逆相カラムクロマトグラフィーによって得られる。粗生 成物（例えば、０．５ｇ）が、最小量のアセトニトリル／水１／１混合液に溶解 されてから、その溶液はｌＮＮａＯＨでｐＨ７に調整され、濁った液になるまで 水によって希釈される。その後、アセトニトリル数滴が、激しく撹拌しながら添 加される。透明の液が得られると直ぐに、これが、水中のシラン化シリカゲル（ １００ｇ）のカラムに懸けられる。溶出は、１０時間に鉤　ＩＮ酢酸中でアセト ニトリル１０％から６０％までの直線濃度勾配により、流速約２５０ｍ１／時間 において、実施され、その間、ＨＰＬＣによってチェックされる両分、２０ｍ１ づつが集められる。式（１）の純粋な化合物類を含有するそれらの両分が選択さ れ、Ｒ２がＡ４０９２６複合体のファクターに対応する（Ｃ，−Ｃ，□）アルキ ルである場合の複合体化合物が望まれる時には、純粋なファクターを含む全ての 両分が合わされ、起泡を避けるためにｎ−ブタノールを添加して４０°Ｃ減圧下 で、その溶媒が蒸発させられる。 式（１）のある一種の化合物を作成する方法において、抗生物質Ａ４０９２６複 合体が使用され、そして、Ｒ２がＡ４０９２６複合体の個々のファクターを特徴 づける意味の一つに対応する場合（例えば、Ｒ２＝９−メチルデシル）の式（１ ）のアミド化合物の単一のファクターが、望まれる時には、ＨＰＬＣで測定され て、望まれる純粋なファクターを含む画分のみが、−緒に合わされて、上記のよ うに処理される。 本発明の化合物類の各単一ファクターの同定および構造は、各反応生成物のＨＰ ＬＣ分析によって決定される。従って、望まれるファクターの予備同定は、Ａ４ ０９２６複合体のＨＰＬＣフィンガープリントと粗反応生成物のそれとの比較に よって得られる（例えば、”　ｌ、ｐ、　Ｚｅｒｉｌｌｉｅｔ　ａｌ、、　Ｒａ ｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅ ｔｒｙ、　Ｖｏｌ、Ｃｓ、　１０９゜１９９２”に報告されているＨＰＬＣパタ ーン、参照）（本報告においては、Ａ４０９２６複合体のファクターＢ０は、フ ァクターＢとして言及されている）。 ＨＰＬＣ分析は、Ｌｉ−Ｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　ＲＰ−８（５μｍ）を用いて予め 充填されたカラムＨｔｂａｒ　（１２５ｘ４ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ）において、可変 ＵＶ検出器を備えたＶａｒｉａｎ　Ｍｏｄｅｌ　５５００液体クロマトグラフを 使用して行われる。クロマトグラムは、２５４ｎｍにおいて記録される。溶出は 、３０分間に、０．２％ギ酸アンモニウム水溶液中でアセトニトリル２０％から ６０％までの直線的段階濃度勾配により、流速１．５ｍｉ／分において実施され る。　一般に、本発明の全ての複合体化合物は、それぞれのＡ４０９２６複合体 前駆物質の特徴と類似している典型的ＨＰＬＣフィンガープリントを有するので 、前駆物質Ａ４０９２６複合体のファクターに対応する本発明の化合物の個々の ファクターは、二つのＨＰＬＣパターンを比較することによって、容易に特定す ることができる。該純粋ファクターを含む逆相クロマトグラムの溶出画分は、単 離されて、上記のように回収することができる。 さらに、（Ｃ＠　Ｃｌ２）アルキル鎖の同一性を確定するために、各画分の試験 サンプルが、上記のように蒸発されて、生成物のサンプルを得て、それが　Ｆ、 　Ｚｅｒｉｌｌｉらによる前記文献に記載された方法によって、ガスクロマトグ ラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）で試験される。 表Ｖは、Ｒ３が９−メチルデシル（すなわち、Ａ４０９２６複合体のファクター Ｂ６に対応するもの）である場合の式（Ｉ）の各発明化合物の純粋なファクター の保持時間（１ｍ）を示すものであり、これは逆相精製法において参照とされる 。 その表は、また、Ａ４０９２６複合体前駆物質のファクターＢｏならびに上記と 同じ条件下で記録された対応する出発物質（ＭＡ）エステルのｔＩ＋も示してい る。 表Ｖ ＨＰＬＣ分析 １Ｈ−およびＳＩＰ−ＮＭＲスペクトル５００ＭＨｚにおける’Ｈ−ＮＭＲスペ クトルが、内部標準（δ＝０゜００ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ ）を用いて、ＤＭＳ　Ｏ−Ｄ、において、温度範囲２０〜３０℃で、Ｂｒｕｋｅ ｒＡＭ５００分光測定器で記録される。表Ｖｌは、数種の代表的化合物の最も顕 著な化学シフト（δｐｐｍ）を示す。 表ＶＩ 化合物１ （ＲＡＩ：　０．８５．１．１３．　１’、４２．１．９８　（アシル鎖）；３ ．７２（ＣＩＩＩ２０Ｈ）、　４．０５−６．２２（ペプチドＣＨ’ｓ）　：　 ６．４３−８．５２　（芳香族プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）。 化合物２ （ＫＡ−Ａ−１７Ｂｏ）：　０．８３．１．１４．１．３Ｂ、　１．９９　（ア シル鎖）、　１−８３゜２．８３　（ＣＨ２−側鎖）　、　２．７３　（Ｎ（Ｃ Ｉｌｌ）２１；４．１１−６．１０　（ペプチドＣＨ’ｓ）　；　６．４８−９ ．５０（芳香族プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）。 （ＲＡ−Ａ−１／ＢＯＩ：　０．８４．１．１４．１．３Ｂ、　１．９２　（ア シル鎖）　；　１．７２゜２．７５　（ＣＨ２−側鎖）　；　２．５３１Ｎ＋Ｃ Ｂ１１２）；３．６９　＋ＣＢ２−０ＥＩ）；　４．０９−６．１１（ペプチド ＣＨ’ｓ）；６．４１−９．１８　（芳香族プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）。 （ＭＡ−Ａ−２／ＢＯ）：　０．８４．１．１５．１．３９．１．９８　（アシ ル鎖）　；　１．９６゜２．８６　（ＣＨ２−側鎖）　；　４．０８−６．１５ 　（ペプチドＣＨ’ｓ）　＋　６．４２−９．６１（芳香族プロトン及ヒヘプチ ドＩＫＡ−Ａ−３／Ｂｏ）　０．８５．１．１１．１．４２．２．０２　（アシ ル鎖）　＋　１．７３゜２．８２　（アルキ／ｌｚ７ミノ鎖）　：２．４２１− Ｎ−ＣＨ３１；３．６３　（ＣＯＯＣＥ３１；　３．１０−３．８０　（糖）　 ：　４．１０−６．１０　（ペプチドＣＨ’ｓ）　＋６．４１−８．５２　（芳 香族プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ） 表ＶＩ（続き） （ＰｙＭＡ−Ａ−１３＝　０．８４．１．１３．１．４２．２．０１　（アシル 鎖）；１．８３．２．１６（ジメチルプロピル−アミド）；２・３２（ＮＨ−Ｃ Ｈ３）；　１．７０．３．２３　（ピロリジン）；３．１０−３．８０　（糖） 　；　４，１０−６．２０（ペプチドＣＨ’ｓ）；６゜３Ｂ−８，４０（芳香族 プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）［ＲＡ−Ａ−２）　Ｏ，Ｂ４．１．１３．１． ３９．１．９８　（アシル鎖）；１．８８．２．９１　（アルキルアミノ鎖）； ２．４１（曲−ＣＨ３）；　３．１０−３．８０　（糖）　：　４．１Ｄ−６， １０（ペプチドＣＨ’ｓ）：　６．３８−８．４９　（芳香族プロトン及びペプ チドＮＨ’５） （ＲＡ−八−３）：　ｏ、ｓ４．１−１３．１．’３９．１．９８　（アシル鎮 ）；１．７３．２．８２　（アルキルアミノ鎖）；２．４７（Ｎ１１１−ＣＨ３ ）；　３．１０−３．８０　（糖）　；　４．１０−６．１０（ペプチドＣＨ′ Ｓ）　；　６．３７−ｅ、７ｏ　（芳香族（Ａ−Ａ−１）：　０．８４．１．１ ３．１．３９．２．００　（アシル鎖）：１．７４−２．７９　（アルキルアミ ノ鎖）；　２．３７（間−ＣＨ３１；　３．１０−３．８０　（糖）　；　４． １０−６．１０（ペプチドＣ８’ｓ）；　６．３９−８．５０　（芳香族プロト ン及びペプチドＮＨ’ｓ）； 表ＶＩ　（続き） （ＰＹＡ−Ａ−１）？　０．８４．１．１３．１．４２．２．０２　（アシル鎖 ）；１．８７．　２．７３．３．００　（ジメチルプロピルアミド）：２．４８ 　（ＮＥ−ＣＨ３１；　１．７１．３．３０　（ピロリジン）；３．１０−３． ８０　（糖）　；　４．１０−６．２５　（ペプチドＣＨ’ｓ）；　６．３Ｂ− ８，５５（芳香族プロトン及びペプチド（Ａ−Ａ−３７Ｂｏ）：　Ｏ，Ｂ４．１ ．１３．１．４２．２．０２　（アシル鎖）；　２．３３（ＮＥ−ＣＩＩＩ３） ；　１．７１．２．８０　（アルキルアミノ鎖）；３．１０−３．８０　（糖） 　；　４．１０−６．１０　（ペプチドＣＨ’ｓ）；　６．３７−８−５０　（ 芳香族プロトン及びペプチド（Ｍ込−Ａ−１１；　０．８４．１．１３．１．４ ２．１．９６　（アシル鎖）：　２．３５［ＩＣＥ−旧）−ＣＨ３）］、　１． ７８．２．７０　（アルキルアミノ鎮）　；　３．１０−３．８０　（糖）　； 　４．１０−６．１０（ペプチドＣＨ’ｓ）、　６．３７−８．５０　（芳香族 プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）： 化合物１５ （ＡＤＡ−Ａ−１）：　０．８２．１．１３．１．４０．１．９８　（アシル鎖 ）：　２．５０（聞−ＣＨ３）；　１．７２．１．８５．２．１３．３．００（ アルキルアミノ饋）　；　３．１０−３．８０　（糖）；４．１０−６．１０　 （ペプチドＣＨ’ｓ）；　６．４０−８．５５（芳香族プロトン及びペプチドＮ Ｈ’ｓ）；表ＶＩ（続き） 化合物１６ （ＰｙＲＡ−Ａ−１）：　０．８４．　１．１３．　１．４１．２．００　（ア シル鎖）；　２．３３（冊−ＣＨ３３）：　１．８２．２．１６（ジメチルプロ ピルアミド）；　１．７１．　３．２３（ピロリジン）　、３．１０−１８０　 （糖）　：　４．１０−６．２０（ペプチドＣＨ’ｓ）、　６．３８−８．４０ （芳香族プロトン及びペプチドＮＨ’ｓ）； （ＲＡ−Ａ−４１：　０．８４．１．１３．１．４０．１．９７　（アシル鎖） ；　２．１０（ピペラジンＣＨ３）　；　２．３８　を間−ＣＨ３１；　３．１ ０−３．８０化合物２５ （ＭＡ−計４）：　０．８４．１．１３．１．４０．２．００　（アシル鎖）； 　２．１３（ピペラジンＣＨ３）、２．４３　１間−６日３）；　３．１０−３ ．８０（糖）　：　３．６３　（ＣＯＯＣＥＩ］）、　４．０５−６．０９（ペ プチド（ｊ−１’ｓ）；　６ｊ８−８．４９　（芳香族プロトン及びペプチドＮ Ｈ’ｓ）； ”Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、１６１．９８ＭＨｚ　（化合物１２）、または２０ ２．４６ＭＨ２（化合物７および１６）において、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で、内 部標準として８５％８３ＰＯ，を用いて記録される。 化合物７　（ＰＹＫＡ−Ａ−１）　（３１Ｐ）；　６２４．１２ｐｐｍに１シグ ナル化合物１２　（ＰＹＡ−Ａ−１）　（３１ｐ）、　６２３．５０ｐｐｍに１ シグナル化合物１６　（ＰｙＲＡ−Ａ−１１（３１Ｆ）；　δ２４．１１１）Ｉ Ｉ）ｍに１′グナル補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８） 平成６年１月２０日

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類およびその薬学的に受容可能な付 加塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上式中、Ｒ１は、水素、もしくはアミ ノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ９−Ｃ１２）アルキルを表し；Ｍは、水 素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラ ノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノカルボニルを表していて、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アミ ノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから 選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメチルを有してもよく；Ｘは、ヒドロ キシもしくは式 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ａｌｋ１、ａｌｋ ２およびａｌｋ３は、各々独立して炭素原子２〜１０個の線状もしくは分枝アル キレンを表し；ｐおよびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｒ４お よびＲ５は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、またはＲ３ とＲ４は一緒になって、ｐが１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ ２−Ｃ４）アルキレン部分を表すか、またはＲ４とＲ５は一緒になって、ｐとｑ の両方が１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレ ン部分を表し；Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４） アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノ− （Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルア ミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個のジ（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分によって置換されたアミノを表すか 、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロである場合には、Ｗは部分−ＮＲ３−ａｌｋ １−と一緒になって、ピペラジノもしくは４−メチルピペラジノを表してもよい ］ のアミノ残基を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメ チルを表し、Ｚは、水素もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ■は、無機もしくは有機酸の陰イオンを表すか、またはカルボン酸官 能基がその抗生物質の残された部分に存在する場合には、それはまた、該カルボ ン酸官能基から誘導される内部陰イオンを表してもよい］ を表す。
2. ２．以下の場合における請求の範囲第１項記載の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類 およびその薬学的に受容可能な付加塩類。 この場合、Ｒ１は、水素もしくはアミノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ９ −Ｃ１２）アルキルを表し；Ｍは、水素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６ −Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、（Ｃ１ −Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルア ミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、そ のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシ メチルを有してもよく；Ｘは、ヒドロキシもしくは式 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素を表し；ａｌｋ１、ａｌｋ２およびａｌｋ ３は、各々独立して炭素原子２〜４個の線状もしくは分枝アルキレンを表し；ｐ およびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アル キルアミノ、１もしくは２個のアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１も しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノー（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分また は１もしくは２個のジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル 部分によって置換されたアミノを表し、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロである 場合には、Ｗは部分−ＮＲ３−ａｌｋ１−と一緒になって、ピペラジノもしくは ４−メチルピペラジノを表してもよい］ のアミノ残基を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメ チルを表し；Ｚは、水素もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ■は、無機もしくは有機酸の陰イオン、またはカルボン酸官能基がそ の抗生物質の残された部分に存在する場合には、それはまた、該カルボン酸官能 基から誘導される内部陰イオンを表してもよい］を表す。
3. ３．Ｒ２が（Ｃ１０−Ｃ１１）アルキルを表し、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノシル を表し、そしてＲ１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求の範囲第１項記載の抗生物質Ａ４ ０９２６誘導体類；およびその薬学的に受容可能な付加塩類。
4. ４．下記の場合における請求の範囲第１項記載の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類 およびその薬学的に受容可能な付加塩類。 この場合、Ｒ１は、水素もしくはアミノ官能基の保護基、好ましくは水素を表し ；Ｒ２は、７−メチルオクチル、ｎ−ノニル、８−メチルノニル、ｎ−デシル、 ９−メチルデシル、ｎ−ウンデシルもしくはｎ−ドデシルを表し；Ｍは、水素、 もしくはα−Ｄ−マンノピラノシルを表しＹは、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボ ニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、そのアルキル 部分は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１− Ｃ４）アルキルアミノから選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメチルを有 してもよく；Ｘは、アミノ残基 −ＮＲ３−ａＩｋ１−（ＮＨ−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＨ−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ〔式中 、Ｒ３は、水素を表し；ａｌｋ１、ａｌｋ２およびａｌｋ３は、各々独立して炭 素原子２〜４個の線状アルキレンを表し；ｐおよびｑは、各々独立して０もしく は１を表し；そしてＷは、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１− Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノー（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分 によって置換されたアミノを表し、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロである場合 には、Ｗは部分−ＮＲ３−ａｌｋ１−と一緒になって、ピペラジノもしくは４− メチルピペラジノを表す］ であり，Ｚは、水素を表す。
5. ５．下記の場合における請求の範囲第１項記載の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類 およびその薬学的に受容可能な付加塩類。 この場合、Ｒ１は、水素を表し；Ｒ２は、７−メチルオクチル、ｎ−ノニル、８ −メチルノニル、ｎ−デシル、９−メチルデシル、ｎ−ウンデシルもしくはｎ− ドデシルを表し；Ｍは、α−Ｄ−マンノピラノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、 メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルア ミノカルボニル、（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニルもしくはヒドロキ シメチルを表し；Ｘは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ（ＣＨ ２）３−［ＮＨ（ＣＨ２）３］２−ＮＨ２，−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ［（ＣＨ ２）３ＮＨ２］２ａｎｄ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれるアミノ残基であり；Ｚは、水素を表す。
6. ６．Ｒ２が、ｎ−デシル、８−メチルノニル、９−メチルデシルもしくはｎ−ウ ンデシルを表し；Ｒ１，Ｍ，Ｙ，ＸおよびＺが、請求の範囲第５項記載の通りで ある場合の請求の範囲第５項記載の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類およびその薬 学的に受容可能な付加塩類。
7. ７．Ｒ２が、９−メチルデシルを表し；Ｒ１，Ｍ，Ｙ，ＸおよびＺが、請求の範 囲第５項記載の通りである場合の請求の範囲第５項記載の抗生物質Ａ４０９２６ 誘導体類およびその薬学的に受容可能な付加塩類。
8. ８．Ｙが、メトキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルであり；Ｘが、−ＮＨ −（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ１，Ｒ２，ＭおよびＺが、請求の範 囲第５項記載の通りである場合の請求の範囲第５項記載の抗生物質Ａ４０９２６ 誘導体類およびその薬学的に受容可能な付加塩類。
9. ９．式（Ｉ）の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類およびその薬学的に受容可能な付 加塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上式中、Ｒ１は、水素、もしくはアミ ノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ１０−Ｃ１１）アルキルを表し；Ｍは、 水素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピ ラノシルを表し；Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルもしくはヒドロキ シメチルを表し；Ｘは、ヒドロキシもしくは式 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ〔 式中、Ｒ３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ａｌｋ１、ａｌｋ ２およびａｌｋ３は、各々独立して炭素原子２〜１０個の線状もしくは分枝アル キレンを表し；ｐおよびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｒ４お よびＲ５は、各々独立して水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｐが１である条件で２個の窒素原子に連結している （Ｃ２−Ｃ４）アルキレン部分を表すか、Ｒ４とＲ５は一緒になって、ｐとｑの 両方が１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン 部分を表し；Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノ−（ Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミ ノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個のジ（Ｃ１−Ｃ４）アル キルアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分によって置換されたアミノを表す］の 化合物表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメチルを表 す。
10. １０．下記の場合における請求の範囲第９項記載の抗菌性物質およびその薬学的 に受容可能な付加塩類。 この場合、Ｒ１は、水素、もしくはアミノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ １０−Ｃ１１）アルキルを表し；Ｍは、水素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしく は６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルを表し；Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４） アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルを表し；Ｘは、ヒドロキシもし くは式 −ＮＲ３−ａｌｋｌ−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素を表し；ａｌｋ１、ａｌｋ２およびａｌｋ ３は、各々独立して炭素原子２〜４個の線状もしくは分枝アルキレンを表し；ｐ およびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アル キルアミノ、または１もしくは２個のアミノー（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分また は１もしくは２個のジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル 部分によって置換されたアミノを表す］ の化合物を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメチル を表す。
11. １１．Ｒ２が、９−メチルデシルを表し、Ｍが、α−Ｄ−マンノピラノシルを表 し、そしてＲ１、ＸおよびＹが、請求の範囲第９項のとおりである場合における 請求の範囲第９項記載の抗菌性物質。
12. １２．下記の場合における請求の範囲第９項記載の抗菌性物質。 この場合、Ｒ２は、（Ｃ１０−Ｃ１１）アルキル、好ましくは９−メチルデシル を表し；Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、好ましくはメトキシメチ ルもしくはヒドロキシメチルを表し、そしてＸは、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ ＣＨ３）２，−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＮＨ−（ＣＨ２）３］２−ＮＨ２ａｎｄ −ＮＨ−ＣＨ２）３−Ｎ［（ＣＨ２）３ＮＨ２］２から選ばれる。
13. １３．式（Ｉ）の抗生物質Ａ４０９２６誘導体類およびその薬学的に受容可能な 付加塩類の製造方法であって、下記のことを特徴とする。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上式中、Ｒ１は、水素、もしくはアミ ノ官能基の保護基を表し；Ｒ２は、（Ｃ９−Ｃ１２）アルキルを表し；Ｍは、水 素、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラ ノシルを表し；Ｙは、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノカルボニルを表していて、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アミ ノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから 選ばれる１個の置換基もしくはヒドロキシメチルを有してもよく；Ｘは、ヒドロ キシもしくは式 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ａｌｋ１、ａｌｋ ２およびａｌｋ３は、各々独立して炭素原子２〜１０個の線状もしくは分枝アル キレンを表し；ｐおよびｑは、独立して０もしくは１を表す整数であり；Ｒ４お よびＲ５は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、またはＲ３ とＲ４は一緒になって、ｐが１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ ２−Ｃ４）アルキレン部分を表すか、またはＲ４とＲ５は一緒になって、ｐとｑ の両方が１である条件で２個の窒素原子に連結している（Ｃ２−Ｃ４）アルキレ ン部分を表し；Ｗは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４） アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、１もしくは２個のアミノ− （Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルア ミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分または１もしくは２個のジ（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル部分によって置換されたアミノを表すか 、あるいは、ｐおよびｑが両方ゼロである場合には、Ｗは部分−ＮＲ３−ａｌｋ １−と一緒になって、ピペラジノもしくは４−メチルピペラジノを表してもよい 〕 のアミノ残基を表すが、但しＸがヒドロキシを表す場合には、Ｙはヒドロキシメ チルを表し、Ｚは、水素もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ■は、無機もしくは有機酸の陰イオンを表すか、またはカルボン酸官 能基がその抗生物質の残された部分に存在する場合には、それはまた、該カルボ ン酸官能基から誘導される内部陰イオンを表してもよい］ を表すものであって、 以下のことを特徴とする： （ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、ＹおよびＺが、この請求の範囲の始めに示したとおりで あり、そしてＸがアミノ残基 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは、 この請求の範囲の始めに示したとおりである］である場合の式（Ｉ）の化合物が 、望まれる場合には、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［ 上式中、Ｒ′１、Ｒ′２およびＭ′が、Ｒ１、Ｒ２およびＭと同じであり、Ｙ′ が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり、そしてＸ′がヒドロキシである ］の化合物は、式（ＩＩＩ）ＮＨＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは 上記のとおりである］のアミン反応物と、縮合剤の存在下、または、Ｃ６３カル ボン酸の“活性エステル”の形成を経て、アミド化反応を受け、そして ｉ）任意に、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり、そしてＲ１がＮ １５−アミノ官能基の適切な保護基であり、その他の全ての記号が上記のとおり である場合の式（Ｉ）の得られた誘導体は、水素化ホウ素アルカリ金属による還 元操作を受け、そして、任意に、Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｒ１が水素であ る対応する化合物を得るために、Ｎ１５−保護基が除かれる； ｉｉ）任意に、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルもしくはヒドロキシメ チルであり、Ｒ１がＮ１５−アミノ官能基の適切な保護基であり、そしてＲ２、 ＭおよびＺが上記のとおりであり、Ｘがアミノ残基−ＮＲ３−ａｌｋ１−ＮＨＲ ４［式中、Ｒ３、Ｒ４は、各々独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを 表し、そしてａｌｋ１は上記のとおりである］であるか、あるいは −ＮＲ３−ａｌｋ１−ＮＲ４−ａｌｋ２−ＮＨＲ５［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は 、各々独立して水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてａｌｋ１お よびａｌｋ２は、記のとおりである］である場合の式（Ｉ）の得られた誘導体は 、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）、それぞれ ｒ−ａｌｋ２−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗｒ−ａｌｋ３−Ｗ（ＩＶ）（ＩＶａ ） ［式中、Ｒ５、ａｌｋ２、ａｌｋ３およびＷは、上記のとおりであり，ｑは０も しくは１であり、そしてｒはハロ、メタンスルホニルもしくはトシルを表す］の アミン反応物によって、不活性溶媒中の酸受容体の存在下でアルキル化され、そ して、任意に、Ｎ１５−保護基が除かれる；ｉｉｉ）任意に、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４ ）アルコキシカルボニルであり、そしてその他の記号が上記のとおりである場合 の式（Ｉ）の得られた誘導体は、Ｙがカルボキシである対応する化合物を得るた めに、水酸化アルカリ金属水溶液を用いて処理される； ｉｉｉｉ）任意に、Ｍが、α−Ｄ−マンノピラノシルもしくは６−Ｏ−アセチル −α−Ｄ−マンノピラノシルであり、そしてその他の記号が上記のとおりである 場合の式（Ｉ）の得られた誘導体は、Ｍが水素である対応する化合物を得るため に、酸加水分解にかけられる；（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＭが、この請求の範 囲の始めに示したとおりであり、Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｚが水素である 場合の式（Ｉ）の化合物が望まれる場合には、Ｒ′１が、Ｎ１５−アミノ官能基 の適切な保護基であり、Ｒ′２が、Ｒ２と同じであり、Ｙ′が（Ｃ１−Ｃ４）ア ルコキシカルボニルであり、そしてＸ′がヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物 は、水素化ホウ素アルカリ金属による還元操作を受け、そして、任意に、Ｒ１が 水素である対応する化合物を得るために、Ｎ１５−保護基が除かれ、そして ｉ）任意に、Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｒ１がヒドロキシであり、その他の 全ての記号が上記のとおりである場合の式（Ｉ）の得られた化合物は、 式（ＩＩＩ） −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは上 記のとおりである］のアミン反応物によって、縮合剤の存在下、または、不活性 有機溶媒中でＣ６３カルボン酸の“活性エステル”の形成を経て、アミド化反応 を受ける； （ｃ）Ｒ１、Ｒ２、ＭおよびＺが、この請求の範囲の始めに示したとおりであり 、Ｙおよび部分ＣＯＸが、同じ基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルを表していて、そのアルキル部分は、 アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ から選ばれた置換基を有してもよい場合の式（Ｉ）の誘導体が望まれる場合には 、Ｒ′１、Ｒ′２およびＭ′が、Ｒ１、Ｒ２およびＭと同じであり、Ｙ′がカル ボキシであり、そしてＸ′がヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物は、上記段階 （ａ）と同じように、記号Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ｐ，ｑおよ びＷが、上に定義されたカルボキサミド残基ＹおよびＣＯＸと同じ適切な意味を 有する上記式（ＩＩＩ）の選ばれた過剰のアミンとのアミド化反応をうける；（ ｄ）Ｒ１、Ｒ２、ＭおよびＺが、この請求の範囲の始めに示したとおりであり、 Ｙおよび部分ＣＯＸが、異なるカルボキサミド残基を表して、Ｙの意味は、アミ ノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）ア ルキルアミノカルボニルから選ばれて、そのアルキル部分は、ヒドロキシ、アミ ノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから 選ばれた置換基を有してもよく、そしてＸの意味は、式 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ６−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷはこ の請求の範囲の始めのものと同じ意味を有する］の２２アミノ残基である場合の 式（Ｉ）の誘導体が望まれる場合には：ｉ）Ｒ１、Ｒ２、ＭおよびＺが、上記の とおりであり、Ｘがアミノ残基−ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ− （ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、 ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは、上記のとおりである］ を表し、Ｙがカルボキシである場合の式（Ｉ）の誘導体は、上に定義されたカル ボキサミド残基Ｙを形成するために、縮合剤の存在下で、適切なアミンとのアミ ド化反応をうけるか、あるいはｉｉ）Ｒ１がＮ１５−アミノ官能基の保護基を表 し、Ｒ２、ＭおよびＺが上記のとおりであり、Ｘがアミノ残基 −ＮＲ３−ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ［ 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは、 上記のとおりである］を表し、Ｙがカルボキシである場合の式（Ｉ）の誘導体は 、位置６Ｂにおける対応する活性エステルに変換され、上に定義されたカルボキ サミド残基Ｙを形成するために、その活性エステルと適切なアミンとを反応させ 、そして、任意に、Ｒ１が水素である対応する化合物を得るために、Ｎ１５−保 護基が除かれる。
14. １４．段階（ａ），（ｂ）ｉ），（ｃ）および（ｄ）ｉ）において、アミド化操 作が、不活性有機溶媒中で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、複素環アジド リン酸エステルおよびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス ー（ピロリジノ）ホスホニウムから選ばれる縮合剤の存在下で、温度０℃〜２０ ℃において実施されることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１３項記載の方 法。
15. １５．段階（ａ），（ｂ）ｉ），（ｃ）および（ｄ）ｉｉ）のアミド化操作が、 式（ＩＩ）のカルボン酸出発物質を、その対応する活性エステルに、好ましくは Ｎ１５−アミノ官能基を保護されて、変換されることにより実施され、そしてそ の活性エステルが、モル過剰の式（ＩＩＩ）のアミンと、有機極性溶媒の存在下 で、温度５℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃において反応させられること を、さらなる特徴とする請求の範囲第１３項記載の方法。
16. １６．活性エステルが、シアノメチルエステルであり、そのモル量が、アミンに 対して１：５〜１：３０であることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１５項 記載の方法。
17. １７．シアノエステルが、式（ＩＩ）のカルボン酸出発物質と、好ましくはＮ１ ５−アミノ官能基を保護されて、２０〜３０倍モル過剰のクロロアセトニトリル とを、不活性有機溶媒およびその反応の進行を妨害しない塩基の存在下で、温度 ５℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃において反応させられることにより作 成されることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１６項記載の方法。
18. １８．段階（ａ）ｉ）および（ｂ）において、水素化ホウ素アルカリ金属と式（ ＩＩ）の化合物のモル比が、５０〜３００の間に包含され、その反応が、温度０ ℃〜４０℃、好ましくは室温で実施されることを、さらなる特徴とする請求の範 囲第１３項記載の方法。
19. １９．使用される不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン 、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物か ら選ばれることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１４項記載の方法。
20. ２０．有機極性溶媒が、低級アルカノール類、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ チルホスホルアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ １Ｈ）−ピリミドン、ジメチルスルホキシドおよびジメトキシエタンから選ばれ ることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１５項記載の方法。
21. ２１．水素化ホウ素アルカリ金属は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カ リウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選ばれ、その反応溶媒は、水お よび水溶性もしくは一部溶解性の低級アルカノールの混合液であり、消泡剤とし てジエチルエーテルが、任意に添加される請求の範囲第１８項記載の方法。
22. ２２．Ｎ１５−保護が、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはカルボベンジルオキシ 基であり、その保護基が、任意にアミド化操作の最後に除去されることを、さら なる特徴とする請求の範囲第１３項記載の方法。
23. ２３．アミド結合の形成に関与していない式（ＩＩＩ）のアミンの１個ないしそ れ以上のアミノ基が、そのアミンがアミド化反応にかかわる前に保護され、そし てその反応の終了後に脱保護されることを、さらなる特徴とする請求の範囲第１ ３項記載の方法。
24. ２４．下記項目を包含する請求の範囲第９項記載の抗菌性物質の製造方法： ａ）Ｙがヒドロキシメチルであり、Ｘが、ヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、およ びＭが、請求の範囲第９項に記載したとおりである場合の式（Ｉ）の化合物が、 望まれる場合には、 式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［上式中、Ｘ′は、ヒドロキシであ り，Ｙ′は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり、Ｒ′１は、アミノ官 能基の適切な保護基である］の化合物を、温度０〜４０℃で、水もしくは水性ア ルコール媒体中で、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選ばれる水素化ホウ素アルカリ金属に よる還元操作にかけ、そして任意に保護基を除去する、ｂ）Ｘが、部分−ＮＲ３ −ａｌｋ１−（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗを表し、Ｙ ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ａｌｋ１，ａｌｋ２，ａｌｋ３，ｐ，ｑおよ びＭは、請求の範囲第９項記載のとおりである場合の式（Ｉ）の化合物が、望ま れる場合には、ｉ）Ｘ′は、ヒドロキシであり，Ｙ′は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ キシカルボニルであり、Ｒ′１は、アミノ官能基の適切な保護基である式（ＩＩ ）のカルボン酸化合物、またはＲ２およびＭが、上記のとおりであり、Ｙがヒド ロキシメチルであり、Ｘが、ヒドロキシであり、Ｒ１が、アミノ官能基の適切な 保護基である式（Ｉ）のカルボン酸化合物と、式（ＩＩＩ）ＮＨＲ３−ａｌｋ１ −（ＮＲ４−ａｌｋ２）ｐ−（ＮＲ５−ａｌｋ３）ｑ−Ｗ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａｌｋ１、ａｌｋ２、ａｌｋ３、ｐ、ｑおよびＷは 上記と同じ意味を有する］の過剰量の適切なアミンとを、不活性有機溶媒中で、 （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルもしくは複素環アジドリン酸エステルから選 ばれる縮合剤の存在下で、温度０℃〜２０℃において縮合させ、そして任意に、 アミノ官能基の保護基を除去するか、あるいは ｉｉ）上記のとおり定義された式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）のカルボン酸化合物を 、その対応する活性エステルに変換させ、その活性エステルと上記アミン（ＩＩ Ｉ）とを，有機極性溶媒の存在下で、温度５〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃ で反応させ、そして、任意に、アミノ官能基の保護基が除かれる。
25. ２５．医薬品としての使用に関する請求の範囲第１〜１２項の全てに記載の物質 。
26. ２６．細菌感染防御のための医薬品製造に関する請求の範囲第１〜１２項の全て に記載の物質。
27. ２７．活性成分として請求の範囲第１〜１２項の全てに記載の化合物を含有する 薬物組成。