JPH0529348B2 - - Google Patents
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は免疫刺激剤および抗感染剤として有用
なペプチドを含んだ新規のグルタミン酸およびそ
れらの医薬用組成物および感染症の治療へのそれ
らの使用に関する。 （従来の技術） 比較的新しい分野である免疫薬理学、特にその
うちの免疫調整を扱う部分は急速な発展を続けて
いる。化学的にはN2−〔１−（N2−Ｌ−スレオニ
ル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンとして知られているテトラペプチドであるタフ
トシンを含めて、種々の天然物が研究されてい
る。合成的ペプチドグリカン誘導体、特にムラミ
ルジペプチドとして知られている誘導体は、かな
りの注目を集めている。免疫調整剤、特に免疫刺
激剤として研究された広範囲の化合物の概要書と
してはデユーカー（Duker）らによるアニユアル
レポートインメデイカルケミストリー（Annu.
Req.Med、Chem.），14， 146−167（1979），リ
ダラー（Lederer）によるジヤーナルオブメデイ
カルケミストリー（J.Med.Chem），23， 819〜
825（1980）およびJ.クラロベツク（Kralovec）
によるドラツクズオブザフユーチヤー（Drugs
of the Future），８，615−625（1983）がある。 免疫刺激剤は多数の特許明細書に記述されてい
る： Ｌ−アラニル−アルフアーグルタール酸Ｎ−ア
シルジペプチドは1981年１月15日に公表されたド
イツ特許第3024335号に記載されており； Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル基およびＬ−ア
ラニル−Ｄ−グルタリム基を含むテトラ−および
ペンタ−ペプチドはそれぞれ1981年２月４日に公
表された英国特許第2053231号および1981年１月
８日に公表されたドイツ特許第3024281号に記載
されており； Ｃ−末端アミノ酸がリジンまたはジアミノピメ
リン酸であるＮ−アシル−アラニル−ガンマ−Ｄ
−グルタミルトリペプチドは1981年１月15日に公
表されたドイツ特許第3024369号に記載されてお
り； Ｎ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノ
ピメリルおよびカルボキシメニルアミノ基からな
るラクトイルテトラペプチドは1980年５月23日に
公表された欧州特許第11283号に記載されている。 更に式(A) 〔式中R1は水素またはアシルであり；R2は水素、
低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジルであ
り；R3およびR4はそれぞれ水素、カルボキシ、−
CONR7R8、（ここでR7は水素やヒドロキシが随
意に置換した低級アルキルであり、R8はモノ−
またはジカルボキシ低級アルキルである）であ
り、R4およびR5の一方が水素で他方がカルボキ
シか−CONR7R8である場合にはR5は水素または
カルボキシであり；ｍは１〜３でありｎは０〜２
である〕のポリペプチド免疫刺激剤またはそのカ
ルボキシおよびアミノ基が保護されている誘導体
は米国特許第4311640号および4322341号や、欧州
特許出願書第25482；50856；51812；53388；
55846および57419号に開示されている。 従来技術に開示されたポリペプチドにおいて、
上記の式中、可変性のR4の位置に複素環式部位
を持つものは、1984年10月19日に提出された米国
特許出願継続番号第662668号を除いてはない。ア
イベス（Ives）らにより1984年３月30日に提出さ
れた米国特許出願継続番号第595169号は可変性の
R4が塩基性アミノ酸部位であるポリプペチドを
記述している。 キタウラ（Kitaura）らはJ.Meq.Chem.，25，
335−337（1982）にｎが１で、R1がCH3CH（OH）
−CO−で、R2がCH3で、R3とR5がそれぞれ−
COOHで、R4が−CONHCHN2COOHで、R6が
Ｈである式(A)の化合物のうち生物学的反応特性を
引起し得る最小構造としてN2−（ガンマ−Ｄ−グ
ルタミル）−メゾ−２(L)，２(D)−ジアミノピメリ
ン酸を報告している。式(A)の該化合物はFK−156
として知られている。 （問題を解決するための手段） 本発明の新規免疫刺激剤は式 の化合物および医薬として適当なその縁基塩であ
る（式中R1は炭素数４〜７のシクロアルキルま
たは炭素数２〜10のアルキルであり；R2は水素
または炭素数１〜３のアルキルであり；R3はヒ
ドロキシまたは式 （式中Ｘは水素、炭素数１〜２のアルキルまたは
ヒドロキシメチルであり、ｎは０〜４の整数であ
り；R4とR5はそれぞれ水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数６〜８のシクロアルキルメチルま
たはベンジルである）のアミノ酸残基である。 好適な基の化合物は、R1が炭素数５〜８のア
ルキルで、R2が水素で、R3はＸ，ｎおよびR5が
定義されたものである該アミノ酸残基であり、
R4が水素のものである。特に好適なのはｎが０
で、R5が水素、該アルキルまたはシクロヘキシ
ルメチルである基を持つたそれらの化合物であ
る。特別に好適な化合物はR1が（Ｓ，Ｒ）２−
エチル−１−ブチルで、R5が水素で、Ｘがメチ
ルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）３−ヘプチルで、R5
が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）
２−メチル−１−ペンチルで、R5が水素でＸが
メチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）２−ヘプチルで、
R5が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）
２−エチル−１−ペンチルで、R5が水素で、Ｘ
がメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）１−ヘキシル
で、R5が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，
Ｓ）２−エチル−１−ヘキシルで、R5が水素で、
Ｘがメチルのもの、R1が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）
２−メチル−１−ヘキシルで、R5が水素で、Ｘ
がメチルのもの、R1が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）
２−エチル−１−ヘキシルでR5が水素で、Ｘが
メチルのもの、およびR1が１−ヘキシルで、R5
が水素で、Ｘがメチルのものである。R1が１−
ヘキシルで、Ｘが水素で、ｎが３の化合物も特別
に好適なものである。特別に好適なエステルは
R1が（Ｒ，Ｓ）２−エチル−１−ペンチルで、
Ｘがメチルで、R5がｎ−ブチル、１−ブチルま
たはシクロヘキシルメチルのもの、R1が（Ｓ）
または（Ｒ，Ｓ）２−メチル−１−ヘキシルで、
Ｘがメチルで、R5がｎ−ブチル、１−ブチルま
たはシクロヘキシルメチルのもの、およびR1が
（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）２−エチル−１−ヘキシ
ルで、ＸがメチルでR5がｎ−ブチル、１−ブチ
ルまたはシクロヘキシルメチルのものである。 次に好適な基の化合物はR1が炭素数４〜７の
シクロアルキルで、R2が水素で、R3がｎが０で、
Ｘが炭素数１〜２のアルキルの、該アミノ酸残基
で、R4とR5がそれぞれ水素であるものである。
この基のうち特別に好適なのはR1がシクロヘキ
シルでＸがメチルの化合物である。 その次に好適な基の化合物はR1が炭素数５〜
８のアルキルで、R2が水素で、R3がＸが水素ま
たは炭素数１〜２のアルキルで、ｎが０〜４の整
数でR5が水素である該アミノ酸残基で、R4が炭
素数０〜６のアルキル、炭素数６〜８のシクロア
ルキルメチルまたはベンジルのものである。 本発明は医薬として適当な担当と抗感染または
免疫刺激有効量の式１の化合物からなるユニツト
投与形態の医薬用組成物および感染症にかかつた
人間に抗感染量の式１の化合物を投与することを
特徴とする感染症の治療方法るも企図する。 式１の該化合物の医薬として適当な塩酸塩とは
アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、ア
ンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン
およびジシクロヘキシルアミンのような無機また
は有機塩基による塩を意味する。 式１の化合物を構成するアミノ酸種のコンホメ
ーシヨンは該化合物の薬理活性に関して重要であ
る。最強の活性は該式に示した立体化学を持つ式
１の化合物で観察される。R2およびＸが水素以
外のものである式１の化合物においては、該炭素
で好適な立体化学はそれぞれＬとＤである。 R3がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラル
コキシまたは１個以上のアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロから選択
される置換基によつて置換されたアルコキシも本
発明の範囲内と考えられる。 式１の化合物は当事者に既知の多数の方法によ
つて合成する。その方法論としてはアミノ酸間の
ペプチド結合の形成が挙げられ、それには、アミ
ノ酸中のアミノおよびカルボキシ基やしはしば他
の反応性の基が存在するため、反応を達成した
り、最も効果的に行なうためには該基の保護やこ
のような基（特にカルボキシ基）の活性化が必要
である。 一般に式１の化合物の合成には２つの経路が用
いられる。第１の方法はフラグメント とアミノ酸フラグメント とのカツプリングを利用する。 第２の方法はペプチド の適当な酸R1CO2Hによりアシル化を特徴とす
る。 本明細書に記載する実施例においては、保護基
や活性基を限定して例証する。しかし当業者は他
の保護基や活性基も使用され得ることを理解すべ
きである。特定の保護基の選択は必要な試薬の有
効性、保護された化合物の溶解性への影響、脱離
の容易さおよびその使用によつて影響され得る他
の基の存在、すなわちその選択性や脱離性に大い
に依存する。 例えば、多くの反応においてアミノ基またはカ
ルボキシ基を保護する必要がある、あるいは少な
くとも保護するのが望ましい。ペプチド合成に選
択された合成経路は、再生したアミノ基やカルボ
キシ基で更に反応を行なうためには、該保護基の
一方または他方または両方を離脱する必要があ
る、すなわち、使用する保護基は可逆性であり、
大部分の場合は、お互いに別個に離脱が可能であ
る。更にアミノ基のための保護基の選択は全反応
機構における該アミノ基の役割に依存する。種々
の段階の不安定性（すなわち離脱しやすさ）を持
つアミノ保護基が使用される。カルボキシ保護基
に関しても同様である。このような基は技術的に
知られており、ボダンスキー（Bodansey）らに
よる「ペプチド合成（Peptide Synthesis）」第２
版、ジヨンウイリーアンドサイズ（John Viley
＆Sons）社、N.Y（1976）；グリーン（Greene）
による「有機合成における保護基（Protective
Groups in Organic Synthesis）」ジヨンウイリ
ーアンドサンズ社、N.Y.（1981）；マクオミー
（McOmie）による「有機化学における保護基
（Protective Groups in Organic Chemistry）」、
プレナムプレス（Plenum Press）社、N.Y.
（1973）；およびシエパード（Sheppard）による
「有機化学総論、有機化合物の合成および反応
（Comprehensive Organic Chemistry，The
Synthesis and Reactions of Organic Com−
pounds）」E.ハスラム（Haslam）編集の23.6部、
321〜339ページなどの総説を参照せよ。 通常のアミノおよびカルボキシ保護基は当事者
に知られている。代表的なアミノ保護基（しかし
これに限定される訳ではない）は以下のものであ
る；ベンジルオキシカルボニル；置換または未置
換のベンジル、トリチル、、ベンズヒドリルおよ
び４−ニトロベンジルのようなアラルキル；ベン
ジリデン；フエニルチオ、ニトロフエニルチオお
よびトリクロルフエニルチオのようなアリールチ
オ；ジメチルホスホリルやＯ，Ｏ−ジベンジルホ
スホリルのようなホスホリル誘導体；トリメチル
シリルのようなトリアルキルシリル誘導体；およ
び米国特許第4322341号に記載されたり、本明細
書中の参考文献に含まれるような他の基。好適な
アミノ保護基はベンジルオキシカルボニルであ
る。アミノ基に該基を置換する方法は良く知られ
ている。一般にこれらは適当なアミノ化合物を塩
基塩（酸受容体）（例えば水か溶媒の場合は水酸
化ナトリウムまたはカリウムで、有機溶媒を用い
る場合はC1-4トリアルキルアミンのような３級ア
ミンおよびピリジン）の存在下、水、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒
中、ベンジルオキシカルボニルクロリド（ベンジ
ルクロルホルメート）でアシル化することからな
る。水溶性溶媒系を用いる場合、反応のPHを約PH
８〜10（好適なのはPH９）に保つ。言い換えると
保護する反応物、すなわち化合物が塩基性基を含
む場合、PHが酸受容体として役に立ち得る。 アシル基、R1CO、は反応不活性溶媒中、該ペ
プチドを適当な酸クロリドまたはプロミドと反応
させるというような通常のアシル化法によつてペ
プチドに導入される。有利な条件は有機塩基（好
適なのはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンまたはピリジンのような３級アミン）のような
適切な塩基を添加した非水系条件である。 代表的なカルボキシ保護基はトリアルキルシリ
ルエステル、トリハロシリルエステルおよびハロ
アルキルシリルエステルのようなシリルエステ
ル；C1-4アルキル特にｔ−ブチル基）、ベンジル
および置換ベンジルエステル、ベンズヒドリルお
よびトリチルのようなヒドロカルビルエステル；
フエナシルおよびフタルイミドメチルエステル；
クロルメチル、２，２，２−トリクロルエチル、
シアノメチル；テトラヒドロピラニル；メトキシ
メチル；メチルチオメチル；−CONH−NHR°
〔式中R°は上で開示されたアミノ保護基（特にベ
ンジルオキシカルボニル）である〕のような保護
されたカルバゾイルのような置換ヒドロカルビル
エステルおよび米国特許第4322341号に開示され
ているものや本明細書中の参考文献に含まれてい
るものである。特に有効なカルボキシ保護基はｔ
−ブトキシカルボニル基である。 保護されたアミノおよびカルボキシ基を当事者
に知られた方法によつて保護されていないアミノ
およびカルボキシ基に変える。ベンジル基（保護
されたカルバゾイル基の一部としてのカルボキシ
基への好適な保護基）はパラジウム（特にパラジ
ウム／炭素）による触媒性水素添加により脱落す
る。さもなければ該保護基はトリフルオロ酢酸
中、アルキル化を抑えるためのアニソールの存在
下、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて脱離
する。ｔ−ブトキシカルボニル基は塩化水素を飽
和させたジオキサン中で処理すると容易に脱離す
る。 所定の反応を促進する手段としてカルボキシ基
を活性化することは当事者に既知の方法である。
本明細書中に記述された反応手順に特に有効なの
は酸無水物（特に環状酸無水物）およびＮ−ヒド
ロキシフタルイミドやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドから誘導される活性化エステルであり、これ
らは両方ともペプチド合成に有効である。 活性化Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
は該活性化エステル基におけるその後の反応を促
進する。技術者が理解すれば、他の活性基も使用
され得る。特に興味のある基はＮ−ヒドロキシフ
タルイミド基であり、この基はＮ−ヒドロキシス
クシンイミド基と同様の方法で使用される。両者
とも脱水的カツプリング剤を用いて活性化エステ
ルを合成する。代表的なカツプリング剤は１−シ
クロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ
リボジイミドｐ−トルエンスルホネート、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミドゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−N′−エチルカルボジイミゾ塩酸塩は、
エトキシアセチレン、ジフエニルケテンおよびＮ
−エチル−５−フエニルイソオキサゾレン−3′−
スルホネートである。これらのカツプリング剤を
用いる反応条件は文献に詳しく記述されている。
一般に反応不活性溶媒中、室温から100℃の範囲
の温度で実施される。上記のカルボジイミド試薬
は室温で使用でき、十分な収率で目的のエステル
が得られるので好適である。 最終生成物へのカツプリング反応を完了するに
は、種々の保護基を前述の適当な方法によつて脱
離して式１の化合物を単離する。 R3がヒドロキシかまたは、R4あるいはR5が水
素である式１化合物の医薬に適した塩基塩は溶液
（好適なのは水溶液）を上で列挙した塩基と一般
的には化学量論的割合で反応させると得られる。
その塩は留去または沈殿化によつて単離される。 （作用） 本発明の生成物は種々の病原性微生物（特にグ
ラム陰性菌）によつて引起こされる病気の臨床用
および治療用の薬品として人間を含めた哺乳動物
に有効である。それらは生存することによつて増
加する感染の危険や、臨床的に導入された免疫抑
制によつて増加した感染の危険を持つ人間を含め
た哺乳類において免疫刺激剤としても有効であ
る。 チヤールスリバーブリーデイングラボラトリー
（the Charles River Breeding Laboratory）か
ら購入したC3H／HeN雄マウスを用いた試験方
法を以下に表わす。マウスは使用前５日間順応さ
せ、次に種々の希釈（100、10、１および0.1mg／
Kg）の試験化合物または偽薬（発熱物質不含塩
水）を0.2mlの容積で使用して、皮下（SC）また
は経口（PO）処置した。処理の規格は利用され
る感染性微生物に依存した：肺炎桿菌（クレブシ
エラプノイモニアエ、Klebsiella pneumo−
niae）では正常マウスに試験する24〜０時間前
で、大腸菌（エシエリヒヤ コリ、
Escherichiacoli）または黄色ブドウ球菌（スタ
フイロコツカス アウレウス、Staph.aures）で
は免疫処理マウスに試験する３、２および１日前
である。試験は肺炎桿菌の場合には尻の筋肉内、
大腸菌や黄色ブドウ球菌の場合には腹腔内に投与
した。0.2mlの容量を試験に使用した。肺炎桿菌
の場合には、７日後、他の２種の微生物試験の場
合には３日後の死亡率を記録した。 培養法： 肺炎桿菌、大腸菌または黄色ブドウ球菌：凍結
血液株から精製するため脳心臓注入液（BHI）
寒天上にすじ状に塗布した。18時間のプレート培
養から３コロニーを選出し、９mlのBHIスープ
に入れた。そのスープ培養を37℃で９時間回転浸
盪器で実施した後、0.2mlを数個のBHI寒天斜面
培地上にすじ状に塗布した。37℃で18時間培養し
て、その斜面培地をBHIスープで洗浄して培養
密度をスペクトロニツク20を用いて調整し、正常
マウスにおけるLD90試験を達成するように適当
に希釈した。 人間に抗感染剤または免疫刺激剤として使用す
る場合、本発明の化合物は一般には組成物形態
で、経口、皮下、筋肉中、静脈内または腹腔内経
路により都合良く投与される。この組成物は医薬
慣例を包含する。例えば澱粉、乳糖、ある種の粘
土などのような賦形剤を含んだ錠剤、丸薬、粉末
または顆粒といつた形態で投与され得る。また、
同様または同等の賦形剤と混合してカプセルとし
ても投与し得る。また香料および着色剤を含み得
る懸濁液、溶液、浮濁液、シロツプおよびエリキ
シルの形態で経口的にも投与し得る。本発明の治
療薬を経口投与するためには、約50から約500mg
を含んだ錠剤またはカプセルが大部分の適用に好
適である。 医師が個々の患者に最も好適な投与量を決定
し、これはその患者の年齢、体重や反応および投
与経路によつて変化する。 単一または分割投与における好適な経口投与量
は約1.0から約300mg／Kg／dayの範囲である。有
効な非経口投与は約1.0から約100mg／Kg／dayで
あり、好適なのは約1.0から約20mg／Kg／dayの範
囲である。 本発明は本明細書に開示した利用法によつて、
本明細書に記載した化合物の使用に有効なユニツ
ト投与形態を含む医薬用組成物をも提供する。投
与形態は特定の効用に効果的な日毎投与を達成す
るために前述のように単一または複合投与が可能
である。 （実施例） 以下の実施例は更に例証するために単に提供す
るものである。簡潔のため、NMRスペクトルの
ピーク形に以下の略語を用いる：ｓ，シングレツ
ト；ｄ：ダブレツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，カ
ルテツト；ｍ，マルチプレツト。モルおよびミリ
モルなる用語はそれぞれｍおよびmmと略す。 実施例 １ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3（CH2）5；
R2PH；R3＝NHCH（CH3）CO2H〕 1A Ｎ−ヘプタイノル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルフアベンジルエステル）−グリシン グリシン（897mg、13.0mm）およびトリエチル
アミン（1.3ｇ、13.0mm）の水（10ml）溶液にＮ
−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アル
フアベンジルエステル）−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（5.0ｇ、11.2mm）のジオキサン
（100ml）溶液を添加し、生じた反応混合物を室温
を80時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（300
ml）に注ぎ、分離した有機層を10％塩酸、水およ
び塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して真空下で濃縮して乾固させた。
その残留物をジエチルエーテル中で粉末にし、窒
素気流下で濾過した、3.43ｇ（収率74％）。 1B Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−Ｄ−アラニン、 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（2.0ｇ、
4.78mm）、Ｄ−アラニンベンジルエスレルｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（1.75ｇ、５mm）、トリエチ
ルアミン（506mg、５mm）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（675mg、５mm）のテトラヒ
ドロフラン（100ml）溶液に１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート（3.03ｇ、7.17
mm）を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹
拌した。その反応混合物を酢酸エチル（300ml）
に注ぎ、分離した有機層を10％塩酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。そ
の有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して
真空下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテ
ル中で粉末にし、窒素気流下で濾過した（2.7
ｇ）。その固形物２ｇをメタノール（75ml）中、
10％水酸化パラジウム／炭素（400ml）と初期圧
力50psiの水素雰囲気下で４時間浸盪した。その
触媒を濾過し、瀘液を減圧下で留去し、その残留
物を水に溶解して凍結乾燥すると白色固形物とし
て目的の生成物（1.23ｇ、収率90％）が得られ
た。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 4.35−4.2（ｍ，2H）、3.83（ｓ，2H）、2.35（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H）、2.17（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.1
−1.8（ｍ，2H）、1.55−1.45（ｍ，2H）、1.3（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H）、1.17（bs，6H）および0.75（bs，
3H）ppm. 実施例 ２ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシン〔R1＝CH3（CH2）5；R2H；R3OH〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（1.0ｇ）
を含んだメタノール（50ml）を50psiの水素雰囲
気下、10％水酸化パラジウム／炭素と３時間浸濾
した。触媒を濾過し、瀘液を真空下で濃縮した。
その残留物を熱水に溶解し、真空下で留去した。
その残留物を水に再溶解して凍結乾燥すると白色
固形物として目的の生成物（630mg、収率83％）
が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 4.35−4.25（ｍ，1H）、3.9（ｓ，2H）、2.35（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H）、2.18（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、2.4
−1.8（ｍ，2H）、1.6−1.4（ｍ，2H）、1.8（bs，
6H）および0.7（bt，．3H）ppm。 実施例 ３ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−グリシン〔R1＝CH3（CH2）5；
R2H；R3＝NHCH2CO2H〕 3A Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒ
ドロキシスクシンアミドエステル Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（13.0
ｇ、31mm）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（3.91ｇ、34mm）のテトラヒドロフラン（400ml）
冷溶液（０℃）にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（7.0ｇ、34mm）を添加し、その混合物を０℃
で１時間、室温で18時間撹拌した。固形物を濾過
し、瀘液を減圧下で濃縮し、その残留物をジエチ
ルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾過する
と目的の中間体（15.4ｇ、98％）が得られた。 3B Ｎ−ヘプタイノル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−グリシン Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.97mm）の
ジオキサン（100ml）溶液にグリシン（446mg、
5.95mm）およびトリエチルアミン（0.55ml、3.9
mm）の水溶液を添加し、生じた反応混合物を室温
で18時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（100
ml）に注ぎ、その有機層を2.5％塩酸、水および
塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮し、乾固させた。その残留物
をジエチルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で
濾過すると白色固形物（1.7ｇ）が得られた。そ
の固形物（1.5ｇ）を10％水酸化パラジウム／炭
素（200mg）を含んだメタノール（75ml）中で、
50psiの水素雰囲気中３時間振盪した。触媒を濾
過し、瀘液を真空下で濃縮した。その残留物を水
に溶解して凍結乾燥すると目的の生成物（1.12
ｇ、収率90％）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.2−8.0（ｍ，3H）、4.19（ｍ，1H）、4.8−4.6
（ｍ，4H）、2.25（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.1（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H）、2.05−1.7（ｍ，2H）、1.5（ｍ，
2H）、1.25（bs，6H）および0.85（ｔ，Ｊ＝６Hz，
3H）ppm。 実施例 ４ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−セリン〔R1＝CH3（CH2）5；R2
＝Ｈ；R3＝−NHCH（CH2OH）CO2H〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.98mm）、Ｏ
−ベンジル−Ｄ−セリン（780mg、4.02mm）およ
びトリエチルアミン（0.556mg、4.02mm）から開
始して、実施例3Bの方法に従い、目的の生成物
（902mg、収率76％、m.p.130−132℃）を単離し
た。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.36−7.94（ｍ，3H）、4.46−4.28（ｍ，1H）、
4.28−4.08（ｍ，1H）、3.94−3.50（ｍ，4H）、2.25
（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、2.17（ｔ，Ｊ＝９Hz，
1H）、2.10−1.04（ｍ，14H）および0.9（ｔ，Ｊ＝
６Hz，3H）ppm。 実施例 ５ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アルフア−アミノ酪酸〔R1＝
CH3（CH2）5−；R2H；R3−NHCH（CH2CH3）
CO2H〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシルヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.98mm）、Ｄ
−アルフア−アミノ酪酸（400mg、4.02mm）およ
びトリエチルアミン（0.556ml、4.02mm）から開
始して、実施例3Bの手順を繰り返すと目的の生
成物（632mg、収率57％、m.p.140−141℃）が得
られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.16−8.04（ｍ，3H）、4.22−4.08（ｍ，2H）、
3.84−3.58（ｍ，2H）、2.2（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、
2.12（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、2.04−1.0（ｍ，15H）
および0.85（ｔ，Ｊ＝６Hz，6H）ppm。 実施例 ６ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−アミノプロピオン酸〔R1＝CH3
（CH2）−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）2CH2H〕 実施例3Bの手順に従い、Ｎ−ヘプタノイル−
Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエス
テル）−グリシンヒドロキシスクシンアミドエス
テル（1.5ｇ、3.0mm）、３−アミノプロピオン酸
（350mg、3.9mm）およびトリエチルアミン（0.55
ml、3.9mm）から目的の生成物（500mg、収率43
％、m.p.135−138℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.19−8.02（ｍ，2H）、7.98−7.87（ｔ，Ｊ＝５
Hz，1H）、4.25−4.1（ｍ，2H）、3.8−3.49（ｍ，
2H）、3.44−3.1（ｍ，2H）、2.4（ｔ，Ｊ＝６Hz，
2H）、2.22（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.14（ｔ，Ｊ＝
７Hz，2H）、2.1−1.67（ｍ，2H）、1.6−1.17（ｍ，
8H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）ppm。 実施例 ７ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−４−アミノ酪酸〔R1＝CH3（CH2）5
−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）3CO2H〕 実施例６の手順のうち、３−アミノプロピオン
酸を４−アミノ酪酸（410mg、4.0mm）に換えて繰
り返すと、目的の生成物（600mg、収率50％、m.
p.140−142℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.18−8.03（ｍ，2H）、7.88（bt，Ｊ＝４Hz，
1H）、4.17−4.09（ｍ，2H）、3.81−3.48（ｍ，
2H）、2.32−2.08（ｍ，6H）、2.08−1.08（ｍ，
12H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）ppm。 実施例 ８ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−５−アミノ吉草酸〔R1＝CH3
（CH2）5−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）4CH2H〕 ３−アミノ酪酸を５−アミノ吉草酸（470mg、
4.0mm）に換えて、実施例６の手順に従うと、目
的の生成物（520mg、収率42％、m.p.122−124℃）
が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.25−7.94（ｍ，2H）、7.85（bt，Ｊ＝５Hz，
1H）、4.25−4.1（ｍ，2H）、3.82−3.46（ｍ，2H）、
3.24−2.9（ｍ，2H）、2.21−2.08（ｍ，6H）2.08−
1.2（ｍ，14H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
ppm。 実施例 ９ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−６−アミノヘキサン酸〔R1＝CH3
（CH2）5−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）
CH2H〕 ３−アミノ酪酸を６−アミノヘキサン酸（530
mg、4.0mm）に換えて、実施例６の手順を再び繰
り返すと、目的の生成部（520mg、収率40％）が
白色泡状物として得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.28−7.9（ｍ，2H）、7.82（bt，Ｊ＝４Hz，1H）、
4.27−4.1（ｍ，2H）、3.81−3.47（ｍ，2H）、3.15
−2.90（ｍ，2H）、2.3−2.08（ｍ，6H）、2.08−
1.18（ｍ，16H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
ppm。 実施例 10 Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3（CH3）2−
CHCH2；R2＝Ｈ；R3＝−NHCH（CH3）
CH2H〕 10A グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル
塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（10
ｇ、57mm）、Ｄ−アラニンベンジルエステルｐ−
トルエンスルホン酸塩（20ｇ、57mm）およびトリ
エチルアミン（5.77ｇ、57mm）の冷（０℃）溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド（12.3ｇ、60
mm）を添加し、生じた反応混合物を室温に温め
た。18時間後、その混合物を濾過し、瀘液を真空
下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（200ml）
に溶解し、その有機層を2.5％塩酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下で留去した。生じた油状物に塩化水素を飽和し
たジオキサン（200ml）を添加し、30分後ジエチ
ルエーテル（400ml）を添加して生成物を窒素気
流下濾過した（10.9ｇ、収率70％）。 10B Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミル（アルフアベンジルエステル）ヒ
ドロキシスクシンアミドエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミン酸アルフアベンジルエステル（50ｇ、
143mm）およびＮ−ヒドロキシスクシンアミド
（17.3ｇ、150mm）を含んだ塩化メチレン（1500
ml）にジシクロヘキシルカルボジイミド（30.9
ｇ、15mm）を添加し、生じた反応混合物を室温で
18時間撹拌した。固形物を濾過し、瀘液を真空下
で濃縮した。その残留物をジエチルエーテル中で
粉末にし、固形物を窒素気流下で濾過した（43.7
ｇ、収率68％）。 10C Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジ
ルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）ヒドロキ
シスクシンアミドエステル（4.3ｇ、9.45mm）、グ
リシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル塩酸塩
（2.71ｇ、9.92mm）およびトリエチルアミン（1.0
ｇ、9.92mm）の塩化メチレン（100ml）溶液を室
温で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留
物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、その溶液を
2.5％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩水で
洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下で留去した。その残留物を塩
化水素を飽和させたジオキサン（200ml）と反応
させ、２時間撹拌した。その溶液を真空下で濃縮
して乾固させ、残留物をジエチルエーテル中で粉
末にした。固形物を窒素気流下で濾過した（3.41
ｇ、収率73％）。 10D Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−Ｄ−アラニン Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエ
ステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル塩酸塩（1.0ｇ、2.03mm）およびトリエチル
アミン（616mg、6.09mm）の塩化メチレン（50ml）
溶液にイソ−バレルリクロリド（490mg、4.06mm）
を添加し、その反応混合物を室温で80時間撹拌し
た。塩化メチレンを真空下で留去し、残留物を酢
酸エチルに溶解した。その溶液を2.5％塩酸、水、
10％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空
下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉
末にし、窒素気流下で濾過し（910mg）し、700mg
をメタノール（50ml）に溶解した。水酸化パラジ
ウム（200mg）をその溶液に添加し、その混合物
を50psiの水素雰囲気下３時間浸盪した。触媒を
濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水に
溶解し、凍結乾燥すると目的の生成物（364mg、
収率65％）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.25−8.05（ｍ，3H）、4.33−4.12（ｍ，2H）３、
72（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H）、2.21（ｔ，Ｊ＝８Hz，
2H）、1.88−1.68（ｍ，1H）、2.08−1.97（ｍ，
4H）、1.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，3H）、および0.9（ｄ，
Ｊ＝７Hz，6H）ppm。
なペプチドを含んだ新規のグルタミン酸およびそ
れらの医薬用組成物および感染症の治療へのそれ
らの使用に関する。 （従来の技術） 比較的新しい分野である免疫薬理学、特にその
うちの免疫調整を扱う部分は急速な発展を続けて
いる。化学的にはN2−〔１−（N2−Ｌ−スレオニ
ル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンとして知られているテトラペプチドであるタフ
トシンを含めて、種々の天然物が研究されてい
る。合成的ペプチドグリカン誘導体、特にムラミ
ルジペプチドとして知られている誘導体は、かな
りの注目を集めている。免疫調整剤、特に免疫刺
激剤として研究された広範囲の化合物の概要書と
してはデユーカー（Duker）らによるアニユアル
レポートインメデイカルケミストリー（Annu.
Req.Med、Chem.），14， 146−167（1979），リ
ダラー（Lederer）によるジヤーナルオブメデイ
カルケミストリー（J.Med.Chem），23， 819〜
825（1980）およびJ.クラロベツク（Kralovec）
によるドラツクズオブザフユーチヤー（Drugs
of the Future），８，615−625（1983）がある。 免疫刺激剤は多数の特許明細書に記述されてい
る： Ｌ−アラニル−アルフアーグルタール酸Ｎ−ア
シルジペプチドは1981年１月15日に公表されたド
イツ特許第3024335号に記載されており； Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル基およびＬ−ア
ラニル−Ｄ−グルタリム基を含むテトラ−および
ペンタ−ペプチドはそれぞれ1981年２月４日に公
表された英国特許第2053231号および1981年１月
８日に公表されたドイツ特許第3024281号に記載
されており； Ｃ−末端アミノ酸がリジンまたはジアミノピメ
リン酸であるＮ−アシル−アラニル−ガンマ−Ｄ
−グルタミルトリペプチドは1981年１月15日に公
表されたドイツ特許第3024369号に記載されてお
り； Ｎ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノ
ピメリルおよびカルボキシメニルアミノ基からな
るラクトイルテトラペプチドは1980年５月23日に
公表された欧州特許第11283号に記載されている。 更に式(A) 〔式中R1は水素またはアシルであり；R2は水素、
低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジルであ
り；R3およびR4はそれぞれ水素、カルボキシ、−
CONR7R8、（ここでR7は水素やヒドロキシが随
意に置換した低級アルキルであり、R8はモノ−
またはジカルボキシ低級アルキルである）であ
り、R4およびR5の一方が水素で他方がカルボキ
シか−CONR7R8である場合にはR5は水素または
カルボキシであり；ｍは１〜３でありｎは０〜２
である〕のポリペプチド免疫刺激剤またはそのカ
ルボキシおよびアミノ基が保護されている誘導体
は米国特許第4311640号および4322341号や、欧州
特許出願書第25482；50856；51812；53388；
55846および57419号に開示されている。 従来技術に開示されたポリペプチドにおいて、
上記の式中、可変性のR4の位置に複素環式部位
を持つものは、1984年10月19日に提出された米国
特許出願継続番号第662668号を除いてはない。ア
イベス（Ives）らにより1984年３月30日に提出さ
れた米国特許出願継続番号第595169号は可変性の
R4が塩基性アミノ酸部位であるポリプペチドを
記述している。 キタウラ（Kitaura）らはJ.Meq.Chem.，25，
335−337（1982）にｎが１で、R1がCH3CH（OH）
−CO−で、R2がCH3で、R3とR5がそれぞれ−
COOHで、R4が−CONHCHN2COOHで、R6が
Ｈである式(A)の化合物のうち生物学的反応特性を
引起し得る最小構造としてN2−（ガンマ−Ｄ−グ
ルタミル）−メゾ−２(L)，２(D)−ジアミノピメリ
ン酸を報告している。式(A)の該化合物はFK−156
として知られている。 （問題を解決するための手段） 本発明の新規免疫刺激剤は式 の化合物および医薬として適当なその縁基塩であ
る（式中R1は炭素数４〜７のシクロアルキルま
たは炭素数２〜10のアルキルであり；R2は水素
または炭素数１〜３のアルキルであり；R3はヒ
ドロキシまたは式 （式中Ｘは水素、炭素数１〜２のアルキルまたは
ヒドロキシメチルであり、ｎは０〜４の整数であ
り；R4とR5はそれぞれ水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数６〜８のシクロアルキルメチルま
たはベンジルである）のアミノ酸残基である。 好適な基の化合物は、R1が炭素数５〜８のア
ルキルで、R2が水素で、R3はＸ，ｎおよびR5が
定義されたものである該アミノ酸残基であり、
R4が水素のものである。特に好適なのはｎが０
で、R5が水素、該アルキルまたはシクロヘキシ
ルメチルである基を持つたそれらの化合物であ
る。特別に好適な化合物はR1が（Ｓ，Ｒ）２−
エチル−１−ブチルで、R5が水素で、Ｘがメチ
ルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）３−ヘプチルで、R5
が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）
２−メチル−１−ペンチルで、R5が水素でＸが
メチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）２−ヘプチルで、
R5が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）
２−エチル−１−ペンチルで、R5が水素で、Ｘ
がメチルのもの、R1が（Ｒ，Ｓ）１−ヘキシル
で、R5が水素で、Ｘがメチルのもの、R1が（Ｒ，
Ｓ）２−エチル−１−ヘキシルで、R5が水素で、
Ｘがメチルのもの、R1が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）
２−メチル−１−ヘキシルで、R5が水素で、Ｘ
がメチルのもの、R1が（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）
２−エチル−１−ヘキシルでR5が水素で、Ｘが
メチルのもの、およびR1が１−ヘキシルで、R5
が水素で、Ｘがメチルのものである。R1が１−
ヘキシルで、Ｘが水素で、ｎが３の化合物も特別
に好適なものである。特別に好適なエステルは
R1が（Ｒ，Ｓ）２−エチル−１−ペンチルで、
Ｘがメチルで、R5がｎ−ブチル、１−ブチルま
たはシクロヘキシルメチルのもの、R1が（Ｓ）
または（Ｒ，Ｓ）２−メチル−１−ヘキシルで、
Ｘがメチルで、R5がｎ−ブチル、１−ブチルま
たはシクロヘキシルメチルのもの、およびR1が
（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）２−エチル−１−ヘキシ
ルで、ＸがメチルでR5がｎ−ブチル、１−ブチ
ルまたはシクロヘキシルメチルのものである。 次に好適な基の化合物はR1が炭素数４〜７の
シクロアルキルで、R2が水素で、R3がｎが０で、
Ｘが炭素数１〜２のアルキルの、該アミノ酸残基
で、R4とR5がそれぞれ水素であるものである。
この基のうち特別に好適なのはR1がシクロヘキ
シルでＸがメチルの化合物である。 その次に好適な基の化合物はR1が炭素数５〜
８のアルキルで、R2が水素で、R3がＸが水素ま
たは炭素数１〜２のアルキルで、ｎが０〜４の整
数でR5が水素である該アミノ酸残基で、R4が炭
素数０〜６のアルキル、炭素数６〜８のシクロア
ルキルメチルまたはベンジルのものである。 本発明は医薬として適当な担当と抗感染または
免疫刺激有効量の式１の化合物からなるユニツト
投与形態の医薬用組成物および感染症にかかつた
人間に抗感染量の式１の化合物を投与することを
特徴とする感染症の治療方法るも企図する。 式１の該化合物の医薬として適当な塩酸塩とは
アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、ア
ンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン
およびジシクロヘキシルアミンのような無機また
は有機塩基による塩を意味する。 式１の化合物を構成するアミノ酸種のコンホメ
ーシヨンは該化合物の薬理活性に関して重要であ
る。最強の活性は該式に示した立体化学を持つ式
１の化合物で観察される。R2およびＸが水素以
外のものである式１の化合物においては、該炭素
で好適な立体化学はそれぞれＬとＤである。 R3がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラル
コキシまたは１個以上のアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロから選択
される置換基によつて置換されたアルコキシも本
発明の範囲内と考えられる。 式１の化合物は当事者に既知の多数の方法によ
つて合成する。その方法論としてはアミノ酸間の
ペプチド結合の形成が挙げられ、それには、アミ
ノ酸中のアミノおよびカルボキシ基やしはしば他
の反応性の基が存在するため、反応を達成した
り、最も効果的に行なうためには該基の保護やこ
のような基（特にカルボキシ基）の活性化が必要
である。 一般に式１の化合物の合成には２つの経路が用
いられる。第１の方法はフラグメント とアミノ酸フラグメント とのカツプリングを利用する。 第２の方法はペプチド の適当な酸R1CO2Hによりアシル化を特徴とす
る。 本明細書に記載する実施例においては、保護基
や活性基を限定して例証する。しかし当業者は他
の保護基や活性基も使用され得ることを理解すべ
きである。特定の保護基の選択は必要な試薬の有
効性、保護された化合物の溶解性への影響、脱離
の容易さおよびその使用によつて影響され得る他
の基の存在、すなわちその選択性や脱離性に大い
に依存する。 例えば、多くの反応においてアミノ基またはカ
ルボキシ基を保護する必要がある、あるいは少な
くとも保護するのが望ましい。ペプチド合成に選
択された合成経路は、再生したアミノ基やカルボ
キシ基で更に反応を行なうためには、該保護基の
一方または他方または両方を離脱する必要があ
る、すなわち、使用する保護基は可逆性であり、
大部分の場合は、お互いに別個に離脱が可能であ
る。更にアミノ基のための保護基の選択は全反応
機構における該アミノ基の役割に依存する。種々
の段階の不安定性（すなわち離脱しやすさ）を持
つアミノ保護基が使用される。カルボキシ保護基
に関しても同様である。このような基は技術的に
知られており、ボダンスキー（Bodansey）らに
よる「ペプチド合成（Peptide Synthesis）」第２
版、ジヨンウイリーアンドサイズ（John Viley
＆Sons）社、N.Y（1976）；グリーン（Greene）
による「有機合成における保護基（Protective
Groups in Organic Synthesis）」ジヨンウイリ
ーアンドサンズ社、N.Y.（1981）；マクオミー
（McOmie）による「有機化学における保護基
（Protective Groups in Organic Chemistry）」、
プレナムプレス（Plenum Press）社、N.Y.
（1973）；およびシエパード（Sheppard）による
「有機化学総論、有機化合物の合成および反応
（Comprehensive Organic Chemistry，The
Synthesis and Reactions of Organic Com−
pounds）」E.ハスラム（Haslam）編集の23.6部、
321〜339ページなどの総説を参照せよ。 通常のアミノおよびカルボキシ保護基は当事者
に知られている。代表的なアミノ保護基（しかし
これに限定される訳ではない）は以下のものであ
る；ベンジルオキシカルボニル；置換または未置
換のベンジル、トリチル、、ベンズヒドリルおよ
び４−ニトロベンジルのようなアラルキル；ベン
ジリデン；フエニルチオ、ニトロフエニルチオお
よびトリクロルフエニルチオのようなアリールチ
オ；ジメチルホスホリルやＯ，Ｏ−ジベンジルホ
スホリルのようなホスホリル誘導体；トリメチル
シリルのようなトリアルキルシリル誘導体；およ
び米国特許第4322341号に記載されたり、本明細
書中の参考文献に含まれるような他の基。好適な
アミノ保護基はベンジルオキシカルボニルであ
る。アミノ基に該基を置換する方法は良く知られ
ている。一般にこれらは適当なアミノ化合物を塩
基塩（酸受容体）（例えば水か溶媒の場合は水酸
化ナトリウムまたはカリウムで、有機溶媒を用い
る場合はC1-4トリアルキルアミンのような３級ア
ミンおよびピリジン）の存在下、水、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒
中、ベンジルオキシカルボニルクロリド（ベンジ
ルクロルホルメート）でアシル化することからな
る。水溶性溶媒系を用いる場合、反応のPHを約PH
８〜10（好適なのはPH９）に保つ。言い換えると
保護する反応物、すなわち化合物が塩基性基を含
む場合、PHが酸受容体として役に立ち得る。 アシル基、R1CO、は反応不活性溶媒中、該ペ
プチドを適当な酸クロリドまたはプロミドと反応
させるというような通常のアシル化法によつてペ
プチドに導入される。有利な条件は有機塩基（好
適なのはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンまたはピリジンのような３級アミン）のような
適切な塩基を添加した非水系条件である。 代表的なカルボキシ保護基はトリアルキルシリ
ルエステル、トリハロシリルエステルおよびハロ
アルキルシリルエステルのようなシリルエステ
ル；C1-4アルキル特にｔ−ブチル基）、ベンジル
および置換ベンジルエステル、ベンズヒドリルお
よびトリチルのようなヒドロカルビルエステル；
フエナシルおよびフタルイミドメチルエステル；
クロルメチル、２，２，２−トリクロルエチル、
シアノメチル；テトラヒドロピラニル；メトキシ
メチル；メチルチオメチル；−CONH−NHR°
〔式中R°は上で開示されたアミノ保護基（特にベ
ンジルオキシカルボニル）である〕のような保護
されたカルバゾイルのような置換ヒドロカルビル
エステルおよび米国特許第4322341号に開示され
ているものや本明細書中の参考文献に含まれてい
るものである。特に有効なカルボキシ保護基はｔ
−ブトキシカルボニル基である。 保護されたアミノおよびカルボキシ基を当事者
に知られた方法によつて保護されていないアミノ
およびカルボキシ基に変える。ベンジル基（保護
されたカルバゾイル基の一部としてのカルボキシ
基への好適な保護基）はパラジウム（特にパラジ
ウム／炭素）による触媒性水素添加により脱落す
る。さもなければ該保護基はトリフルオロ酢酸
中、アルキル化を抑えるためのアニソールの存在
下、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて脱離
する。ｔ−ブトキシカルボニル基は塩化水素を飽
和させたジオキサン中で処理すると容易に脱離す
る。 所定の反応を促進する手段としてカルボキシ基
を活性化することは当事者に既知の方法である。
本明細書中に記述された反応手順に特に有効なの
は酸無水物（特に環状酸無水物）およびＮ−ヒド
ロキシフタルイミドやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドから誘導される活性化エステルであり、これ
らは両方ともペプチド合成に有効である。 活性化Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
は該活性化エステル基におけるその後の反応を促
進する。技術者が理解すれば、他の活性基も使用
され得る。特に興味のある基はＮ−ヒドロキシフ
タルイミド基であり、この基はＮ−ヒドロキシス
クシンイミド基と同様の方法で使用される。両者
とも脱水的カツプリング剤を用いて活性化エステ
ルを合成する。代表的なカツプリング剤は１−シ
クロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カ
リボジイミドｐ−トルエンスルホネート、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミドゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−N′−エチルカルボジイミゾ塩酸塩は、
エトキシアセチレン、ジフエニルケテンおよびＮ
−エチル−５−フエニルイソオキサゾレン−3′−
スルホネートである。これらのカツプリング剤を
用いる反応条件は文献に詳しく記述されている。
一般に反応不活性溶媒中、室温から100℃の範囲
の温度で実施される。上記のカルボジイミド試薬
は室温で使用でき、十分な収率で目的のエステル
が得られるので好適である。 最終生成物へのカツプリング反応を完了するに
は、種々の保護基を前述の適当な方法によつて脱
離して式１の化合物を単離する。 R3がヒドロキシかまたは、R4あるいはR5が水
素である式１化合物の医薬に適した塩基塩は溶液
（好適なのは水溶液）を上で列挙した塩基と一般
的には化学量論的割合で反応させると得られる。
その塩は留去または沈殿化によつて単離される。 （作用） 本発明の生成物は種々の病原性微生物（特にグ
ラム陰性菌）によつて引起こされる病気の臨床用
および治療用の薬品として人間を含めた哺乳動物
に有効である。それらは生存することによつて増
加する感染の危険や、臨床的に導入された免疫抑
制によつて増加した感染の危険を持つ人間を含め
た哺乳類において免疫刺激剤としても有効であ
る。 チヤールスリバーブリーデイングラボラトリー
（the Charles River Breeding Laboratory）か
ら購入したC3H／HeN雄マウスを用いた試験方
法を以下に表わす。マウスは使用前５日間順応さ
せ、次に種々の希釈（100、10、１および0.1mg／
Kg）の試験化合物または偽薬（発熱物質不含塩
水）を0.2mlの容積で使用して、皮下（SC）また
は経口（PO）処置した。処理の規格は利用され
る感染性微生物に依存した：肺炎桿菌（クレブシ
エラプノイモニアエ、Klebsiella pneumo−
niae）では正常マウスに試験する24〜０時間前
で、大腸菌（エシエリヒヤ コリ、
Escherichiacoli）または黄色ブドウ球菌（スタ
フイロコツカス アウレウス、Staph.aures）で
は免疫処理マウスに試験する３、２および１日前
である。試験は肺炎桿菌の場合には尻の筋肉内、
大腸菌や黄色ブドウ球菌の場合には腹腔内に投与
した。0.2mlの容量を試験に使用した。肺炎桿菌
の場合には、７日後、他の２種の微生物試験の場
合には３日後の死亡率を記録した。 培養法： 肺炎桿菌、大腸菌または黄色ブドウ球菌：凍結
血液株から精製するため脳心臓注入液（BHI）
寒天上にすじ状に塗布した。18時間のプレート培
養から３コロニーを選出し、９mlのBHIスープ
に入れた。そのスープ培養を37℃で９時間回転浸
盪器で実施した後、0.2mlを数個のBHI寒天斜面
培地上にすじ状に塗布した。37℃で18時間培養し
て、その斜面培地をBHIスープで洗浄して培養
密度をスペクトロニツク20を用いて調整し、正常
マウスにおけるLD90試験を達成するように適当
に希釈した。 人間に抗感染剤または免疫刺激剤として使用す
る場合、本発明の化合物は一般には組成物形態
で、経口、皮下、筋肉中、静脈内または腹腔内経
路により都合良く投与される。この組成物は医薬
慣例を包含する。例えば澱粉、乳糖、ある種の粘
土などのような賦形剤を含んだ錠剤、丸薬、粉末
または顆粒といつた形態で投与され得る。また、
同様または同等の賦形剤と混合してカプセルとし
ても投与し得る。また香料および着色剤を含み得
る懸濁液、溶液、浮濁液、シロツプおよびエリキ
シルの形態で経口的にも投与し得る。本発明の治
療薬を経口投与するためには、約50から約500mg
を含んだ錠剤またはカプセルが大部分の適用に好
適である。 医師が個々の患者に最も好適な投与量を決定
し、これはその患者の年齢、体重や反応および投
与経路によつて変化する。 単一または分割投与における好適な経口投与量
は約1.0から約300mg／Kg／dayの範囲である。有
効な非経口投与は約1.0から約100mg／Kg／dayで
あり、好適なのは約1.0から約20mg／Kg／dayの範
囲である。 本発明は本明細書に開示した利用法によつて、
本明細書に記載した化合物の使用に有効なユニツ
ト投与形態を含む医薬用組成物をも提供する。投
与形態は特定の効用に効果的な日毎投与を達成す
るために前述のように単一または複合投与が可能
である。 （実施例） 以下の実施例は更に例証するために単に提供す
るものである。簡潔のため、NMRスペクトルの
ピーク形に以下の略語を用いる：ｓ，シングレツ
ト；ｄ：ダブレツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，カ
ルテツト；ｍ，マルチプレツト。モルおよびミリ
モルなる用語はそれぞれｍおよびmmと略す。 実施例 １ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3（CH2）5；
R2PH；R3＝NHCH（CH3）CO2H〕 1A Ｎ−ヘプタイノル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルフアベンジルエステル）−グリシン グリシン（897mg、13.0mm）およびトリエチル
アミン（1.3ｇ、13.0mm）の水（10ml）溶液にＮ
−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル（アル
フアベンジルエステル）−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（5.0ｇ、11.2mm）のジオキサン
（100ml）溶液を添加し、生じた反応混合物を室温
を80時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（300
ml）に注ぎ、分離した有機層を10％塩酸、水およ
び塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して真空下で濃縮して乾固させた。
その残留物をジエチルエーテル中で粉末にし、窒
素気流下で濾過した、3.43ｇ（収率74％）。 1B Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−Ｄ−アラニン、 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（2.0ｇ、
4.78mm）、Ｄ−アラニンベンジルエスレルｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（1.75ｇ、５mm）、トリエチ
ルアミン（506mg、５mm）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（675mg、５mm）のテトラヒ
ドロフラン（100ml）溶液に１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート（3.03ｇ、7.17
mm）を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹
拌した。その反応混合物を酢酸エチル（300ml）
に注ぎ、分離した有機層を10％塩酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。そ
の有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して
真空下で濃縮した。その残留物をジエチルエーテ
ル中で粉末にし、窒素気流下で濾過した（2.7
ｇ）。その固形物２ｇをメタノール（75ml）中、
10％水酸化パラジウム／炭素（400ml）と初期圧
力50psiの水素雰囲気下で４時間浸盪した。その
触媒を濾過し、瀘液を減圧下で留去し、その残留
物を水に溶解して凍結乾燥すると白色固形物とし
て目的の生成物（1.23ｇ、収率90％）が得られ
た。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 4.35−4.2（ｍ，2H）、3.83（ｓ，2H）、2.35（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H）、2.17（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.1
−1.8（ｍ，2H）、1.55−1.45（ｍ，2H）、1.3（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H）、1.17（bs，6H）および0.75（bs，
3H）ppm. 実施例 ２ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシン〔R1＝CH3（CH2）5；R2H；R3OH〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（1.0ｇ）
を含んだメタノール（50ml）を50psiの水素雰囲
気下、10％水酸化パラジウム／炭素と３時間浸濾
した。触媒を濾過し、瀘液を真空下で濃縮した。
その残留物を熱水に溶解し、真空下で留去した。
その残留物を水に再溶解して凍結乾燥すると白色
固形物として目的の生成物（630mg、収率83％）
が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 4.35−4.25（ｍ，1H）、3.9（ｓ，2H）、2.35（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H）、2.18（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、2.4
−1.8（ｍ，2H）、1.6−1.4（ｍ，2H）、1.8（bs，
6H）および0.7（bt，．3H）ppm。 実施例 ３ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−グリシン〔R1＝CH3（CH2）5；
R2H；R3＝NHCH2CO2H〕 3A Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒ
ドロキシスクシンアミドエステル Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシン（13.0
ｇ、31mm）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（3.91ｇ、34mm）のテトラヒドロフラン（400ml）
冷溶液（０℃）にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（7.0ｇ、34mm）を添加し、その混合物を０℃
で１時間、室温で18時間撹拌した。固形物を濾過
し、瀘液を減圧下で濃縮し、その残留物をジエチ
ルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で濾過する
と目的の中間体（15.4ｇ、98％）が得られた。 3B Ｎ−ヘプタイノル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−グリシン Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.97mm）の
ジオキサン（100ml）溶液にグリシン（446mg、
5.95mm）およびトリエチルアミン（0.55ml、3.9
mm）の水溶液を添加し、生じた反応混合物を室温
で18時間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（100
ml）に注ぎ、その有機層を2.5％塩酸、水および
塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮し、乾固させた。その残留物
をジエチルエーテル中で粉末にし、窒素気流下で
濾過すると白色固形物（1.7ｇ）が得られた。そ
の固形物（1.5ｇ）を10％水酸化パラジウム／炭
素（200mg）を含んだメタノール（75ml）中で、
50psiの水素雰囲気中３時間振盪した。触媒を濾
過し、瀘液を真空下で濃縮した。その残留物を水
に溶解して凍結乾燥すると目的の生成物（1.12
ｇ、収率90％）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.2−8.0（ｍ，3H）、4.19（ｍ，1H）、4.8−4.6
（ｍ，4H）、2.25（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.1（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H）、2.05−1.7（ｍ，2H）、1.5（ｍ，
2H）、1.25（bs，6H）および0.85（ｔ，Ｊ＝６Hz，
3H）ppm。 実施例 ４ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−セリン〔R1＝CH3（CH2）5；R2
＝Ｈ；R3＝−NHCH（CH2OH）CO2H〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシンヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.98mm）、Ｏ
−ベンジル−Ｄ−セリン（780mg、4.02mm）およ
びトリエチルアミン（0.556mg、4.02mm）から開
始して、実施例3Bの方法に従い、目的の生成物
（902mg、収率76％、m.p.130−132℃）を単離し
た。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.36−7.94（ｍ，3H）、4.46−4.28（ｍ，1H）、
4.28−4.08（ｍ，1H）、3.94−3.50（ｍ，4H）、2.25
（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、2.17（ｔ，Ｊ＝９Hz，
1H）、2.10−1.04（ｍ，14H）および0.9（ｔ，Ｊ＝
６Hz，3H）ppm。 実施例 ５ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アルフア−アミノ酪酸〔R1＝
CH3（CH2）5−；R2H；R3−NHCH（CH2CH3）
CO2H〕 Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル
（アルフアベンジルエステル）−グリシルヒドロキ
シスクシンアミドエステル（2.0ｇ、3.98mm）、Ｄ
−アルフア−アミノ酪酸（400mg、4.02mm）およ
びトリエチルアミン（0.556ml、4.02mm）から開
始して、実施例3Bの手順を繰り返すと目的の生
成物（632mg、収率57％、m.p.140−141℃）が得
られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.16−8.04（ｍ，3H）、4.22−4.08（ｍ，2H）、
3.84−3.58（ｍ，2H）、2.2（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、
2.12（ｔ，Ｊ＝９Hz，2H）、2.04−1.0（ｍ，15H）
および0.85（ｔ，Ｊ＝６Hz，6H）ppm。 実施例 ６ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−アミノプロピオン酸〔R1＝CH3
（CH2）−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）2CH2H〕 実施例3Bの手順に従い、Ｎ−ヘプタノイル−
Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエス
テル）−グリシンヒドロキシスクシンアミドエス
テル（1.5ｇ、3.0mm）、３−アミノプロピオン酸
（350mg、3.9mm）およびトリエチルアミン（0.55
ml、3.9mm）から目的の生成物（500mg、収率43
％、m.p.135−138℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.19−8.02（ｍ，2H）、7.98−7.87（ｔ，Ｊ＝５
Hz，1H）、4.25−4.1（ｍ，2H）、3.8−3.49（ｍ，
2H）、3.44−3.1（ｍ，2H）、2.4（ｔ，Ｊ＝６Hz，
2H）、2.22（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、2.14（ｔ，Ｊ＝
７Hz，2H）、2.1−1.67（ｍ，2H）、1.6−1.17（ｍ，
8H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）ppm。 実施例 ７ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−４−アミノ酪酸〔R1＝CH3（CH2）5
−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）3CO2H〕 実施例６の手順のうち、３−アミノプロピオン
酸を４−アミノ酪酸（410mg、4.0mm）に換えて繰
り返すと、目的の生成物（600mg、収率50％、m.
p.140−142℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.18−8.03（ｍ，2H）、7.88（bt，Ｊ＝４Hz，
1H）、4.17−4.09（ｍ，2H）、3.81−3.48（ｍ，
2H）、2.32−2.08（ｍ，6H）、2.08−1.08（ｍ，
12H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）ppm。 実施例 ８ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−５−アミノ吉草酸〔R1＝CH3
（CH2）5−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）4CH2H〕 ３−アミノ酪酸を５−アミノ吉草酸（470mg、
4.0mm）に換えて、実施例６の手順に従うと、目
的の生成物（520mg、収率42％、m.p.122−124℃）
が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.25−7.94（ｍ，2H）、7.85（bt，Ｊ＝５Hz，
1H）、4.25−4.1（ｍ，2H）、3.82−3.46（ｍ，2H）、
3.24−2.9（ｍ，2H）、2.21−2.08（ｍ，6H）2.08−
1.2（ｍ，14H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
ppm。 実施例 ９ Ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−６−アミノヘキサン酸〔R1＝CH3
（CH2）5−；R2＝Ｈ；R3＝−NH（CH2）
CH2H〕 ３−アミノ酪酸を６−アミノヘキサン酸（530
mg、4.0mm）に換えて、実施例６の手順を再び繰
り返すと、目的の生成部（520mg、収率40％）が
白色泡状物として得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.28−7.9（ｍ，2H）、7.82（bt，Ｊ＝４Hz，1H）、
4.27−4.1（ｍ，2H）、3.81−3.47（ｍ，2H）、3.15
−2.90（ｍ，2H）、2.3−2.08（ｍ，6H）、2.08−
1.18（ｍ，16H）および0.88（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
ppm。 実施例 10 Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマ−グルタミル−
グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3（CH3）2−
CHCH2；R2＝Ｈ；R3＝−NHCH（CH3）
CH2H〕 10A グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル
塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（10
ｇ、57mm）、Ｄ−アラニンベンジルエステルｐ−
トルエンスルホン酸塩（20ｇ、57mm）およびトリ
エチルアミン（5.77ｇ、57mm）の冷（０℃）溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド（12.3ｇ、60
mm）を添加し、生じた反応混合物を室温に温め
た。18時間後、その混合物を濾過し、瀘液を真空
下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（200ml）
に溶解し、その有機層を2.5％塩酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下で留去した。生じた油状物に塩化水素を飽和し
たジオキサン（200ml）を添加し、30分後ジエチ
ルエーテル（400ml）を添加して生成物を窒素気
流下濾過した（10.9ｇ、収率70％）。 10B Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミル（アルフアベンジルエステル）ヒ
ドロキシスクシンアミドエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミン酸アルフアベンジルエステル（50ｇ、
143mm）およびＮ−ヒドロキシスクシンアミド
（17.3ｇ、150mm）を含んだ塩化メチレン（1500
ml）にジシクロヘキシルカルボジイミド（30.9
ｇ、15mm）を添加し、生じた反応混合物を室温で
18時間撹拌した。固形物を濾過し、瀘液を真空下
で濃縮した。その残留物をジエチルエーテル中で
粉末にし、固形物を窒素気流下で濾過した（43.7
ｇ、収率68％）。 10C Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジ
ルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）ヒドロキ
シスクシンアミドエステル（4.3ｇ、9.45mm）、グ
リシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル塩酸塩
（2.71ｇ、9.92mm）およびトリエチルアミン（1.0
ｇ、9.92mm）の塩化メチレン（100ml）溶液を室
温で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。その残留
物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、その溶液を
2.5％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩水で
洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下で留去した。その残留物を塩
化水素を飽和させたジオキサン（200ml）と反応
させ、２時間撹拌した。その溶液を真空下で濃縮
して乾固させ、残留物をジエチルエーテル中で粉
末にした。固形物を窒素気流下で濾過した（3.41
ｇ、収率73％）。 10D Ｎ−イソバレリル−Ｄ−ガンマ−グルタミ
ル−グリシル−Ｄ−アラニン Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエ
ステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル塩酸塩（1.0ｇ、2.03mm）およびトリエチル
アミン（616mg、6.09mm）の塩化メチレン（50ml）
溶液にイソ−バレルリクロリド（490mg、4.06mm）
を添加し、その反応混合物を室温で80時間撹拌し
た。塩化メチレンを真空下で留去し、残留物を酢
酸エチルに溶解した。その溶液を2.5％塩酸、水、
10％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空
下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉
末にし、窒素気流下で濾過し（910mg）し、700mg
をメタノール（50ml）に溶解した。水酸化パラジ
ウム（200mg）をその溶液に添加し、その混合物
を50psiの水素雰囲気下３時間浸盪した。触媒を
濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水に
溶解し、凍結乾燥すると目的の生成物（364mg、
収率65％）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.25−8.05（ｍ，3H）、4.33−4.12（ｍ，2H）３、
72（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H）、2.21（ｔ，Ｊ＝８Hz，
2H）、1.88−1.68（ｍ，1H）、2.08−1.97（ｍ，
4H）、1.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，3H）、および0.9（ｄ，
Ｊ＝７Hz，6H）ppm。
【表】
【表】
【表】
実施例 12
Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガ
ンマ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニ
ン〔R1＝（Ｓ）CH3（CH2）3CH（CH3）CH2−；
R2＝CH3； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ（CH3）CO2H〕 12A Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン
（23.0ｇ、0.121ｍ）、Ｄ−アラニンベンジルエス
テルｐ−トルエンスルホン酸塩（42.6ｇ、0.121
ｍ）およびトリエチルアミン（17ml、0.121ｍ）
の冷（０℃）塩化メチレン（400ml）溶液にジシ
クロヘキシルカルボジイミド（25.0ｇ、0.121ｍ）
の塩化メチレン（100ml）溶液を滴加した。室温
で一晩撹拌した後、固形物を濾過し、瀘液を濃縮
すると油状物が得られた。その油状物を酢酸エチ
ル（400ml）に溶解し、１％塩酸、10％炭酸カリ
ウム溶液、水および塩水で洗浄した。その有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する
と油状物が残留した。その残留物をジエチルエー
テル中で粉末にし、生じた固形物を窒素気流下で
濾過した（16.0ｇ）。濾液から結晶化すると更に
12.7ｇの目的生成物が得られた。 12B Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−アラニンベンジルエステル（28.7ｇ）のジオ
キサン（150ml）スラリーに塩化水素を飽和し、
その混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空
下で留去し、残留物をジエチルエーテル中で粉末
にした。生じた固形物を濾過し、塩化メチレンに
再溶解してその溶液を約150mlに濃縮した。エー
テルを添加し、固形物を窒素気流下で濾過した
（22.0ｇ）。 12C Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミル（アルフアベンジルエステル）−
Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミンアルフアベンジルエステルジシクロヘキ
シルアミン（5.0ｇ、9.64mm）およびＬ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（2.76
ｇ、9.64mm）の塩化エチレン（100ml）スラリー
を０℃に冷やし、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2.0ｇ、9.64mm）の塩化メチレン（20ml）溶
液を添加した。室温で一晩撹拌した後、固形物を
濾過し、瀘液を真空下で濃縮した。その残留物を
酢酸エチル（150ml）に溶解し、固形物を濾過し、
瀘液を１％塩酸、10％炭酸カリウム溶液、水およ
び塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮すると白色固形物が得られ、これ
をエーテル中で粉末にして濾過すると目的の生成
物（4.1ｇ）が得られた。 12D Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベ
ンジルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（4.1ｇ、
7.21mm）のジオキサン（50ml）スラリーに塩化水
素飽和ギオキサン（100ml）を添加し、その反応
混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で
留去し、その残留物をジエチルエーテル中でこす
つた（3.5ｇ）。 12E Ｎ−（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−
ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエステ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエ
ステル Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエ
ステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジル
エステル（1.0ｇ、1.98mm）およびトリエチルア
ミン（0.833ml、5.93mm）の塩化メチレン（50ml）
溶液に３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド
（390mg、2.37mm）を添加し、その反応混合物を窒
素気流下で45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（150ml）に注ぎ、その有機層を10％塩酸、
10％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固さ
せた。残留物をエーテル中で粉末にし、窒素気流
下で濾過した（900mg）。 12F Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ア
ラニン 水酸化パラジウム／炭素（200mg）およびＮ−
（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステルのメタノ
ール（50ml）溶液を50psiの水素雰囲気下で１時
間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去
した。水を残留物に添加し、減圧下で留去すると
白色固形物として生成物（492mg、m.p.165−168
℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.21−7.98（ｍ，3H）、4.41−4.1（ｍ，3H）、2.3
−2.06（ｍ，4H）、2.06−1.56（ｍ，6H）、1.43−
1.02（ｍ，11H）および1.02−0.73（ｍ，6H）
ppm。 実施例 13 Ｎ−（３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル（アルフアｎ−ブチルエ
ステル）−グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3
（CH2）2CH（C2H5）CH2−；R2＝Ｈ； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ（CH3）CO2H；R4＝ｎ−C4H9〕 13A Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミン（アルフアｎ−ブチルエステル）
ジシクロヘキシルアミン塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グルタミン
酸無水物（39.5ｇ、0.172ｍ）の無水テトラヒド
ロフラン（75ml）溶液をｎ−ブタノール（47ml、
0.156ｍ）およびジシクロヘキシルアミン（34.3
ml、0.172ｍ）のエーテル（300ml）溶液に０℃で
２時間で滴加した。その応混合物を０℃で３時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩静置した。固形物を濾過
し、エタノールでスラリーにして濾過した（43.3
ｇ）。 13B Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアｎ−ブ
チルエステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベン
ジルエステル塩酸塩 実施例13Aの生成物（10ｇ、0.021ｍ）および
グリシル−Ｄ−アラニンベジルエステル塩酸塩
（6.7ｇ、0.024ｍ）を窒素気流下、塩化メチレン
（200ml）中でスラリーにし、０℃に冷却した。ジ
シクロヘキシルカボジイミド（4.25ｇ、0.021ｍ）
を添加し、その混合物を一晩で室温に温めた。尿
素副産物を濾過し、溶媒を真空下で留去した。残
留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。瀘液を
水、2.5％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩
水の順で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムを乾燥し、溶媒を真空下で留去して残留物
を塩化水素飽和ジオキサン（300ml）に溶解した。
室温で４時間撹拌した後、溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）中で粉末に
し、濾過した（7.4ｇ）。 13C Ｎ−（３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイル
−Ｄ−グルタミル（アルフアｎ−ブチルエステ
ル）グリシル−Ｄ−アラニン 実施例13Bの生成物（1.0ｇ、2.35mm）およびト
リエチルアミン（0.99ml、7.05mm）の塩化メチレ
ン（50ml）溶液に３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノ
イルクロリド（460mg、2.83mm）を添加し、その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下
で留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機
層を10％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩水
の順に洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を真空下で留去した。その残
留物をメタノール（10ml）に溶解して初期圧力
50psiの水素雰囲気下、10％水素化パラジウム
（170mg）と1.5時間振盪した。 使用済触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去した
（100mg）。 NMR（DMSO−d6）：8.18（ｄ，Ｊ＝６，1H）、
8.10（ｄ，Ｊ＝６，1H）、8.02（ｔ，Ｊ＝５，1H）、
4.28−4.10（ｍ，2H）、4.00（ｔ，Ｊ＝６，2H）、
3.78−3.56（ｍ，2H）、2.18（ｔ，Ｊ＝６，2H）、
2.02（ｄ，Ｊ＝６，2H）、2.00−1.60（ｍ，3H）、
1.58−1.42（ｍ，2H）、1.28−1.08（ｍ，8H）、1.24
（ｄ，Ｊ＝６，3H）、0.92−0.76（ｍ，9H）．
ンマ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニ
ン〔R1＝（Ｓ）CH3（CH2）3CH（CH3）CH2−；
R2＝CH3； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ（CH3）CO2H〕 12A Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン
（23.0ｇ、0.121ｍ）、Ｄ−アラニンベンジルエス
テルｐ−トルエンスルホン酸塩（42.6ｇ、0.121
ｍ）およびトリエチルアミン（17ml、0.121ｍ）
の冷（０℃）塩化メチレン（400ml）溶液にジシ
クロヘキシルカルボジイミド（25.0ｇ、0.121ｍ）
の塩化メチレン（100ml）溶液を滴加した。室温
で一晩撹拌した後、固形物を濾過し、瀘液を濃縮
すると油状物が得られた。その油状物を酢酸エチ
ル（400ml）に溶解し、１％塩酸、10％炭酸カリ
ウム溶液、水および塩水で洗浄した。その有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する
と油状物が残留した。その残留物をジエチルエー
テル中で粉末にし、生じた固形物を窒素気流下で
濾過した（16.0ｇ）。濾液から結晶化すると更に
12.7ｇの目的生成物が得られた。 12B Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−アラニンベンジルエステル（28.7ｇ）のジオ
キサン（150ml）スラリーに塩化水素を飽和し、
その混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空
下で留去し、残留物をジエチルエーテル中で粉末
にした。生じた固形物を濾過し、塩化メチレンに
再溶解してその溶液を約150mlに濃縮した。エー
テルを添加し、固形物を窒素気流下で濾過した
（22.0ｇ）。 12C Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミル（アルフアベンジルエステル）−
Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミンアルフアベンジルエステルジシクロヘキ
シルアミン（5.0ｇ、9.64mm）およびＬ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（2.76
ｇ、9.64mm）の塩化エチレン（100ml）スラリー
を０℃に冷やし、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2.0ｇ、9.64mm）の塩化メチレン（20ml）溶
液を添加した。室温で一晩撹拌した後、固形物を
濾過し、瀘液を真空下で濃縮した。その残留物を
酢酸エチル（150ml）に溶解し、固形物を濾過し、
瀘液を１％塩酸、10％炭酸カリウム溶液、水およ
び塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮すると白色固形物が得られ、これ
をエーテル中で粉末にして濾過すると目的の生成
物（4.1ｇ）が得られた。 12D Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベ
ンジルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（4.1ｇ、
7.21mm）のジオキサン（50ml）スラリーに塩化水
素飽和ギオキサン（100ml）を添加し、その反応
混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で
留去し、その残留物をジエチルエーテル中でこす
つた（3.5ｇ）。 12E Ｎ−（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−
ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエステ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジルエ
ステル Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエ
ステル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニンベンジル
エステル（1.0ｇ、1.98mm）およびトリエチルア
ミン（0.833ml、5.93mm）の塩化メチレン（50ml）
溶液に３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド
（390mg、2.37mm）を添加し、その反応混合物を窒
素気流下で45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（150ml）に注ぎ、その有機層を10％塩酸、
10％炭酸カリウム、水および塩水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固さ
せた。残留物をエーテル中で粉末にし、窒素気流
下で濾過した（900mg）。 12F Ｎ−（３−（Ｓ）−メチルヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ア
ラニン 水酸化パラジウム／炭素（200mg）およびＮ−
（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミル（アルフアベンジルエステル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−アラニンベンジルエステルのメタノ
ール（50ml）溶液を50psiの水素雰囲気下で１時
間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去
した。水を残留物に添加し、減圧下で留去すると
白色固形物として生成物（492mg、m.p.165−168
℃）が得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d6） 8.21−7.98（ｍ，3H）、4.41−4.1（ｍ，3H）、2.3
−2.06（ｍ，4H）、2.06−1.56（ｍ，6H）、1.43−
1.02（ｍ，11H）および1.02−0.73（ｍ，6H）
ppm。 実施例 13 Ｎ−（３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル（アルフアｎ−ブチルエ
ステル）−グリシル−Ｄ−アラニン〔R1＝CH3
（CH2）2CH（C2H5）CH2−；R2＝Ｈ； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ（CH3）CO2H；R4＝ｎ−C4H9〕 13A Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ
−グルタミン（アルフアｎ−ブチルエステル）
ジシクロヘキシルアミン塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グルタミン
酸無水物（39.5ｇ、0.172ｍ）の無水テトラヒド
ロフラン（75ml）溶液をｎ−ブタノール（47ml、
0.156ｍ）およびジシクロヘキシルアミン（34.3
ml、0.172ｍ）のエーテル（300ml）溶液に０℃で
２時間で滴加した。その応混合物を０℃で３時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩静置した。固形物を濾過
し、エタノールでスラリーにして濾過した（43.3
ｇ）。 13B Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアｎ−ブ
チルエステル）−グリシル−Ｄ−アラニンベン
ジルエステル塩酸塩 実施例13Aの生成物（10ｇ、0.021ｍ）および
グリシル−Ｄ−アラニンベジルエステル塩酸塩
（6.7ｇ、0.024ｍ）を窒素気流下、塩化メチレン
（200ml）中でスラリーにし、０℃に冷却した。ジ
シクロヘキシルカボジイミド（4.25ｇ、0.021ｍ）
を添加し、その混合物を一晩で室温に温めた。尿
素副産物を濾過し、溶媒を真空下で留去した。残
留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。瀘液を
水、2.5％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩
水の順で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムを乾燥し、溶媒を真空下で留去して残留物
を塩化水素飽和ジオキサン（300ml）に溶解した。
室温で４時間撹拌した後、溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）中で粉末に
し、濾過した（7.4ｇ）。 13C Ｎ−（３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノイル
−Ｄ−グルタミル（アルフアｎ−ブチルエステ
ル）グリシル−Ｄ−アラニン 実施例13Bの生成物（1.0ｇ、2.35mm）およびト
リエチルアミン（0.99ml、7.05mm）の塩化メチレ
ン（50ml）溶液に３−（Ｓ，Ｒ）−エチルヘキサノ
イルクロリド（460mg、2.83mm）を添加し、その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下
で留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機
層を10％塩酸、水、10％炭酸カリウムおよび塩水
の順に洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を真空下で留去した。その残
留物をメタノール（10ml）に溶解して初期圧力
50psiの水素雰囲気下、10％水素化パラジウム
（170mg）と1.5時間振盪した。 使用済触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去した
（100mg）。 NMR（DMSO−d6）：8.18（ｄ，Ｊ＝６，1H）、
8.10（ｄ，Ｊ＝６，1H）、8.02（ｔ，Ｊ＝５，1H）、
4.28−4.10（ｍ，2H）、4.00（ｔ，Ｊ＝６，2H）、
3.78−3.56（ｍ，2H）、2.18（ｔ，Ｊ＝６，2H）、
2.02（ｄ，Ｊ＝６，2H）、2.00−1.60（ｍ，3H）、
1.58−1.42（ｍ，2H）、1.28−1.08（ｍ，8H）、1.24
（ｄ，Ｊ＝６，3H）、0.92−0.76（ｍ，9H）．
【表】
【表】
実施例 15
Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−アラニ
ンエチルエステル〔R1＝CH3（CH2）2CH
（C2H5）CH2−；R2＝Ｈ； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ （CH3）CO2H5；R5＝Ｈ〕 15A Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）グリシル−Ｄ−アラニンエチルエ
ステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミン酸アルフアベンジルエステルジシクロヘ
キシルアミン塩（14.8ｇ、0.0285ｍ）およびグリ
シル−Ｄ−アラニンエチルエステル塩酸塩（６
ｇ、0.0285ｍ）の塩化メチレン（200ml）スラリ
ーにジシクロヘキシルカルボジイミド（5.6ｇ、
0.0270ｍ）を添加し、その混合物を窒素気流下で
一晩撹拌した。尿素を濾過し、溶媒を真空下で留
去した。残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、
濾過して、その瀘液を2.5％塩酸、水、10％炭酸
カリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。
その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て真空下濃縮した。残留油状物を塩化水素飽和ギ
オキサン（450ml）に溶解した。その溶液を２時
間撹拌し、溶媒を真空下で留去した。残留物をエ
ーテル中で粉末にし、濾過した（11.2ｇ）。 15B Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイル）
−Ｄ−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル 実施例15Aの生成物（1.0ｇ，2.33mm）およびト
リエチルアミン（0.98ml、6.98mm）の塩化メチレ
ン（30ml）溶液に窒素気流下３−（Ｒ，Ｓ）−エチ
ルヘキサノイルクロリド（378mg、2.33mm）を添
加した。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を酢
酸エチル（100ml）に注ぎ、その有機層を10％炭
酸カリウムおよび塩水の順で洗浄した。その有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下
濃縮した。残留白色固形物を水酸化パラジウムを
含んだメタノール（30ml）に溶解し、初期圧力
50psiの水素雰囲気中で浸盪した。２時間後入、
触媒を濾過し、その瀘液を濃縮して乾固させ、そ
の存留物をエーテル中で粉末にして濾過した
（275mg）。 NMR（DMSO−d6）8.26（ｄ，Ｊ＝９，1H）、
8.14−8.02（ｍ，2H）、4.31−4.00（ｍ，2H）、40.6
（ｑ，Ｊ＝10，2H）、3.78−3.60（ｍ，2H）、2.17
（ｔ，Ｊ＝８，2H）、2.08−1.65（ｍ，1H）、2.03
（ｄ，Ｊ＝８，2H）、18.2−1.53（ｍ，3H）、1.40
−0.96（ｍ，5H）、1.23（ｄ，Ｊ＝６，3H）、1.14
（ｔ，Ｊ＝10，3H）、0.90−0.64（ｍ，6H）．
−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−アラニ
ンエチルエステル〔R1＝CH3（CH2）2CH
（C2H5）CH2−；R2＝Ｈ； R3＝−NHＤ Ｃ Ｈ （CH3）CO2H5；R5＝Ｈ〕 15A Ｄ−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジ
ルエステル）グリシル−Ｄ−アラニンエチルエ
ステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ガンマ−グ
ルタミン酸アルフアベンジルエステルジシクロヘ
キシルアミン塩（14.8ｇ、0.0285ｍ）およびグリ
シル−Ｄ−アラニンエチルエステル塩酸塩（６
ｇ、0.0285ｍ）の塩化メチレン（200ml）スラリ
ーにジシクロヘキシルカルボジイミド（5.6ｇ、
0.0270ｍ）を添加し、その混合物を窒素気流下で
一晩撹拌した。尿素を濾過し、溶媒を真空下で留
去した。残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、
濾過して、その瀘液を2.5％塩酸、水、10％炭酸
カリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。
その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て真空下濃縮した。残留油状物を塩化水素飽和ギ
オキサン（450ml）に溶解した。その溶液を２時
間撹拌し、溶媒を真空下で留去した。残留物をエ
ーテル中で粉末にし、濾過した（11.2ｇ）。 15B Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−エチルヘキサノイル）
−Ｄ−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル 実施例15Aの生成物（1.0ｇ，2.33mm）およびト
リエチルアミン（0.98ml、6.98mm）の塩化メチレ
ン（30ml）溶液に窒素気流下３−（Ｒ，Ｓ）−エチ
ルヘキサノイルクロリド（378mg、2.33mm）を添
加した。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を酢
酸エチル（100ml）に注ぎ、その有機層を10％炭
酸カリウムおよび塩水の順で洗浄した。その有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下
濃縮した。残留白色固形物を水酸化パラジウムを
含んだメタノール（30ml）に溶解し、初期圧力
50psiの水素雰囲気中で浸盪した。２時間後入、
触媒を濾過し、その瀘液を濃縮して乾固させ、そ
の存留物をエーテル中で粉末にして濾過した
（275mg）。 NMR（DMSO−d6）8.26（ｄ，Ｊ＝９，1H）、
8.14−8.02（ｍ，2H）、4.31−4.00（ｍ，2H）、40.6
（ｑ，Ｊ＝10，2H）、3.78−3.60（ｍ，2H）、2.17
（ｔ，Ｊ＝８，2H）、2.08−1.65（ｍ，1H）、2.03
（ｄ，Ｊ＝８，2H）、18.2−1.53（ｍ，3H）、1.40
−0.96（ｍ，5H）、1.23（ｄ，Ｊ＝６，3H）、1.14
（ｔ，Ｊ＝10，3H）、0.90−0.64（ｍ，6H）．
【表】
【表】
【表】
実施例 18
結晶性Ｎ−（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−アラニ
ン Ｎ−（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガン
マ−グルタミル（アルフアベンジルエステル）−
グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（30.8
ｇ）を２リツタ−オートクレーブ中で無水エタノ
ール（300ml）によりスラリーにした。５％pd／
Ｃ｛1.54ｇ、50％含水）を添加し、その混合物を
４気圧の水素で１時間水素添加した。水素吸収は
１時間までに完了した。触媒をまず瀘紙、次いで
0.45マイクロナイロンミリポアによる濾過で除去
し、それぞれにエタノール（100−150ml）抽出お
よび洗浄用に使用した。瀘液と洗浄液を一緒にし
て留去し、残留した白色固形物を熱い無水エタノ
ール／アセトニトリル（１：10）混合液（150ml）
に溶解し、熱濾過すると透明になり、35mlに濃縮
して、ゆつくりと室温に冷却すると顆粒化し、濾
過すると結晶性の緻密な非静電性の表題の生成物
（20.1ｇ、94％）が得られ、そのIR（ヌジヨールマ
ル）により確認され、以下に主な、よく解離した
鋭いピークを示した、 3340、3300、2900、2836、1725、1650、1628、
1580、1532、1455、1410、1370、1280、1240、
1216および1175cm-1。 この結晶性生成物（9.4ｇ）を更に精製するた
めアセトン（1000ml）に溶解して１時間還流し
た。この溶液を室温に冷却し、少量の上記結晶と
種として添加した。６時間撹拌した後、濾過して
最少量のアセトンで洗浄すると表題生成物が回収
され、35℃で真空下乾燥すると同一のIR特性を
示す生成物（7.25ｇ）が得られた。 実施例 19 Ｎ−（３−(R)−メチル−４−ヘプテノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエス
テル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル 実施例10Dの手順に従つて、Ｄ−ガンマ−グル
タミル（アルフアベンジルエステル）−グリシル
−Ｄ−アナリンベンジルエステル塩酸塩（2.77
ｇ、５mm）および３−(R)−メチル−４−ヘプテン
酸（747mg、５mm）から合成した酸塩化物から表
題の化合物が得られた。 実施例 20 Ｎ−（３−(S)−メチル−４−ヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−グリシン−Ｄ−アラニ
ン 実施例19からの生成物（500mg）および５％パ
ラジウム／炭素（50％含水物、26mg）のエタノー
ル（125ml）溶液を初期圧力４気圧の水素気圧で
2.5時間浸盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下
留去した。生成物を実施例18の手順によつて精製
すると、全ての点でその実施例を生成物に関して
同一であつた。 合成例 Ａ シクロヘキシルアセチルクロリド A1 シクロヘキシル酢酸エチル 油中の60％水素化ナトリウム（4.9ｇ）に十分
量のヘキサンを添加して、その油を溶解した。そ
の油状遊離水素化ナトリウムに窒素気流下、無水
テトラヒドロフラン（100ml）、次にホスホノ酢酸
トリエチル（22.2ml）の無水テトラヒドロフラン
（80ml）溶液を添加した。室温で１時間撹拌した
後、シクロヘキサノン（10.5ml）のテトラヒドロ
フラン（40ml）溶液を添加し、その反応混合物を
室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1N
水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し
た。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 その残留物をメタノール（250ml）に溶解し、
10％水酸化パラジウム／炭素（1.5ｇ）と50psiの
水素雰囲気下に４時間振盪した。触媒を濾過し、
その瀘液を真空下濃縮した。その残留物を蒸留す
ると目的の中間体（15.4ｇ、収率90％、45−50
℃／0.4torr）が得られた。 A2 シクロヘキシルアセチルクロリド シクロヘキシル酢酸エチルの（15.4ｇ）のメタ
ノール（100ｇ）溶液に水酸化カリウム（15.2ｇ）
を添加し、その溶液を３時間還流した。メタノー
ルを真空下留去し、残留物を水に溶解した。その
溶液をジエチルエーテルで抽出して、10％塩酸で
酸性にした。その酸性溶液を蒸留直後のエーテル
で抽出し、有機層を分離して水および塩水で洗浄
した。乾燥後、溶媒を留去すると液状残留物が得
られた。 その残留物を塩化メチレン（60ml）に溶解し、
オキザリルクロリド（18ml）と反応させた。室温
で４時間撹拌した後、その反応混合物を真空下濃
縮して残留物を蒸留した（12，５ｇ、収率86％、
45−50℃／0.4torr）。
−ガンマ−グルタミル−グリシル−Ｄ−アラニ
ン Ｎ−（３−(S)−メチルヘプタノイル）−Ｄ−ガン
マ−グルタミル（アルフアベンジルエステル）−
グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（30.8
ｇ）を２リツタ−オートクレーブ中で無水エタノ
ール（300ml）によりスラリーにした。５％pd／
Ｃ｛1.54ｇ、50％含水）を添加し、その混合物を
４気圧の水素で１時間水素添加した。水素吸収は
１時間までに完了した。触媒をまず瀘紙、次いで
0.45マイクロナイロンミリポアによる濾過で除去
し、それぞれにエタノール（100−150ml）抽出お
よび洗浄用に使用した。瀘液と洗浄液を一緒にし
て留去し、残留した白色固形物を熱い無水エタノ
ール／アセトニトリル（１：10）混合液（150ml）
に溶解し、熱濾過すると透明になり、35mlに濃縮
して、ゆつくりと室温に冷却すると顆粒化し、濾
過すると結晶性の緻密な非静電性の表題の生成物
（20.1ｇ、94％）が得られ、そのIR（ヌジヨールマ
ル）により確認され、以下に主な、よく解離した
鋭いピークを示した、 3340、3300、2900、2836、1725、1650、1628、
1580、1532、1455、1410、1370、1280、1240、
1216および1175cm-1。 この結晶性生成物（9.4ｇ）を更に精製するた
めアセトン（1000ml）に溶解して１時間還流し
た。この溶液を室温に冷却し、少量の上記結晶と
種として添加した。６時間撹拌した後、濾過して
最少量のアセトンで洗浄すると表題生成物が回収
され、35℃で真空下乾燥すると同一のIR特性を
示す生成物（7.25ｇ）が得られた。 実施例 19 Ｎ−（３−(R)−メチル−４−ヘプテノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル（アルフアベンジルエス
テル）−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエス
テル 実施例10Dの手順に従つて、Ｄ−ガンマ−グル
タミル（アルフアベンジルエステル）−グリシル
−Ｄ−アナリンベンジルエステル塩酸塩（2.77
ｇ、５mm）および３−(R)−メチル−４−ヘプテン
酸（747mg、５mm）から合成した酸塩化物から表
題の化合物が得られた。 実施例 20 Ｎ−（３−(S)−メチル−４−ヘプタノイル）−Ｄ
−ガンマ−グルタミル−グリシン−Ｄ−アラニ
ン 実施例19からの生成物（500mg）および５％パ
ラジウム／炭素（50％含水物、26mg）のエタノー
ル（125ml）溶液を初期圧力４気圧の水素気圧で
2.5時間浸盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下
留去した。生成物を実施例18の手順によつて精製
すると、全ての点でその実施例を生成物に関して
同一であつた。 合成例 Ａ シクロヘキシルアセチルクロリド A1 シクロヘキシル酢酸エチル 油中の60％水素化ナトリウム（4.9ｇ）に十分
量のヘキサンを添加して、その油を溶解した。そ
の油状遊離水素化ナトリウムに窒素気流下、無水
テトラヒドロフラン（100ml）、次にホスホノ酢酸
トリエチル（22.2ml）の無水テトラヒドロフラン
（80ml）溶液を添加した。室温で１時間撹拌した
後、シクロヘキサノン（10.5ml）のテトラヒドロ
フラン（40ml）溶液を添加し、その反応混合物を
室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1N
水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し
た。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。 その残留物をメタノール（250ml）に溶解し、
10％水酸化パラジウム／炭素（1.5ｇ）と50psiの
水素雰囲気下に４時間振盪した。触媒を濾過し、
その瀘液を真空下濃縮した。その残留物を蒸留す
ると目的の中間体（15.4ｇ、収率90％、45−50
℃／0.4torr）が得られた。 A2 シクロヘキシルアセチルクロリド シクロヘキシル酢酸エチルの（15.4ｇ）のメタ
ノール（100ｇ）溶液に水酸化カリウム（15.2ｇ）
を添加し、その溶液を３時間還流した。メタノー
ルを真空下留去し、残留物を水に溶解した。その
溶液をジエチルエーテルで抽出して、10％塩酸で
酸性にした。その酸性溶液を蒸留直後のエーテル
で抽出し、有機層を分離して水および塩水で洗浄
した。乾燥後、溶媒を留去すると液状残留物が得
られた。 その残留物を塩化メチレン（60ml）に溶解し、
オキザリルクロリド（18ml）と反応させた。室温
で４時間撹拌した後、その反応混合物を真空下濃
縮して残留物を蒸留した（12，５ｇ、収率86％、
45−50℃／0.4torr）。
【表】
【表】
合成例 Ｃ
６−メチルヘプタノイルクロリド
C1 ３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン
ビニルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒ
ドロフラン溶液（90ml）を５℃に冷却し、イソブ
チルアルデヒド（6.3ml）のテトラヒドロフラン
（30ml）溶液を滴加し、次いでその混合物を室温
に温めた。２時間後、反応混合物を塩化アンモニ
ウム飽和水溶液に添加し、エーテルで抽出した。
そのエーテル抽出液を一緒にして、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で留去すると目的の生成物
（6.0ｇ）が得られた。 C2 ６−メチル−４−ヘプテン酸エチルエステ
ル ３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン
（18.2ｇ）、トリエチルオルトホルメート（200ml）
およびｐ−トルエンスルホン酸（500ml）の混合
物をトルエン（400ml）に溶解し、4Aモレキユラ
ーシーブを入れて24時間還流した。溶媒を真空下
で留去し、残留物を蒸留した。分別蒸留により目
的の生成物（7.5ｇ、45−64℃／0.5torr）が得ら
れた。 C3 ６−メチルヘプタン酸エチルエステル ６−メチル−４−ヘプテン酸エチルエステル
（75ｇ）のメタノール（75ml）溶液に10％水酸化
パラジウム／炭素（700ml）を添加し、その混合
物を50psiの水素雰囲気下1.5時間浸盪した。触媒
を濾過し、溶媒を真空下で留去すると目的の生成
物（5.7ｇ）が得られた。 C4 ６−メチルヘプタノイルクロリド 合成例A2の手順に従つて、６−メチルヘプタ
ン酸エチルエステル（5.7ｇ）から目的の生成物
（2.0ｇ、b.p.30−34℃／0.5torr）が得られた。合
成例 Ｄ ２−メチルヘプタノイルクロリド D1 ２−メチルヘプタン酸 無水ジイソプロピルアミン（11.8ｇ）および
1.6Mｎ−ブチルリチウム（55ml）の無水テトラ
ヒドロフラン（100ml）溶液を０℃に冷却し、ｎ
−ヘプタン酸（5.4ml）を添加し、その混合物を
室温で１時間撹拌した。生じた溶液を０℃に冷却
し、ヨー化メチル（7.2ml）を添加した。その反
応混合物を窒素気流下室温で1.5時間撹拌し、次
に10％塩酸に注ぎ、ジエチルエーテル（３×100
ml）で抽出した。抽出液を一緒にし、10％塩酸、
水、20％重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下
で留去し、残留物（5.61ｇ）を水酸化カリウム
（5.1ｇ）を含んだメタノールに溶解した。一晩撹
拌した後、メタノールを留去し、残留物を水
（150ml）に溶解した。その水層をエーテル（２×
100ml）で洗浄し、10％塩酸で酸性にした。その
生成物をエーテルで抽出し、20％重亜硫酸ナトリ
ウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテルを留去すると黄色液体とし
て生成物（5.0ｇ）が得られた。 D2 ２−メチルヘプタノイルクロリド ２−メチルヘプタン酸（５ｇ）およびオキザリ
ルクロリド（7.6ml）を使用して、合成例A2の手
順に従つて、目的の生成物（3.3ｇ、b.p.32−34
℃／0.6torr）が得られた。 合成例 Ｅ ３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド E1 ３−(R)−メチルグルタール酸モノメチルエス
テル 撹拌器およびPH電極を装備した５四頭フラス
コに0.01Mリン酸カリウム緩衝液（2.5）、次に
ブタ肝臓エステラーゼ（150ml）およびジメチル
３−メチルグルタレート（150ｇ）を添加した。
その混合物のPHを10％炭酸カリウム溶液の継続的
な添加によつて約6.85に保持した。2.5時間後、
反応混合物を10％塩酸でPH2.0の酸性にし、生成
物をジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で
濃縮すると目的の生成物（114ｇ〔アルア〕Ｄ＝
−1.48（CH3OH Ｃ＝0.086ｇ／）が得られた。 E2 ３−(R)−メチル−５−ヒドロキシペンタン
酸メチル ３−(R)−メチルグルダール酸モノメチルエステ
ル（114ｇ）の無水テトラヒドロフラン（715ml）
溶液を０℃に冷却し、ボランジメチルスルフイド
の2Mテトラヒドロフラン溶液（391ml）をゆつく
りと添加した。添加が完了した後、その反応混合
物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却
して、水（50ml）をゆつくりと添加した。反応混
合物をエーテル（３×100ml）で抽出し、抽出液
を一緒にし、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると目的の生成物（37ｇ）が得
られた。 E3 ３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）ペンタン酸メチル ３−(R)−メチル−５−ヒドロキシペンタン酸メ
チル（37ｇ、0.253ｍ）およびイミダゾール（37
ｇ、0.543ｍ）のジメチルホルムアミド（500ml）
溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（37
ｇ、0.249ｍ）を添加し、その反応混合物を室温
で２時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、
エーテル（４×100ml）で抽出した。抽出液を一
緒にし、10％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、水および塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物（121.88
ｇ）が得られ、これを蒸留すると純粋な生成物
（107.12ｇ、b.p.80−81℃／0.4torr）が得られた。 E4 ３−(3)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１−ペンタノール 水素化リチウムアルミニウム（8.5ｇ、0.224
ｍ）のジエチルエーテル（250ml）溶液に窒素気
流下３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）ペンタン酸メチル（53.5ｇ、0.206
ｍ）のエーテル（125ml）溶液を添加した。その
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水（8.4
ｇ）、15％水酸化ナトリウム溶液および水（25.2
ml）を滴加した。固形物を濾過し、その有機層を
分離し、水、25％塩酸および塩水で洗浄した。そ
の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で
濃縮すると生成物（46ｇ）が得られた。 E5 ３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１−ペンタナール オキザリルクロリド（56.3ｇ）の無水塩化メチ
レン（300ml）溶液を−60℃に冷却し、窒素気流
下、ジメチルスルホキシド（74.81ｇ）の無水塩
化メチレン（100ml）溶液を滴加した。15分後、
３−(S)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）−１−ペンタノール（92.0ｇ）の塩化メ
チレン（250ml）溶液を滴加した。30分後、トリ
エチルアミン（206.1ｇ）を−60℃で添加し、次
に冷却浴を外した。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌して、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を2.5％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をエーテルに溶解し
て再洗浄して前述と同様にして乾燥した。エーテ
ルを留去すると目的の生成物（90.9ｇ）が得られ
た。 E6 ５−(S)−メチル−７−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−２−ヘプテン トリフエニル−エチルホスホニウムブロミド
（80ｇ、0.2155ｍ）の無水テトラヒドロフラン
（800ml）スラリーを０℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウムの1.3M無水テトラヒドロフラン溶液
（165.7m、0.2155ｍ）を添加した。２時間後、３
−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−ペンタナール（45ｇ、0.196ｍ）の無
水テトラヒドロフラン（200ml）溶液をその反応
混合物に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、水に注いでエーテルで抽出した。抽出液を
一緒にして水および塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウルで乾燥した。溶媒を真空下で留去すると黄色
油状物が得られ、蒸留すると生成物（37.4ｇ、b.
p.74−79℃／0.2−0.1torr）が得られた。 E7 ３−(S)−メチル−１−ヘプタノール ５−(S)−メチル−７−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−２−ヘプテン（74.8ｇ）のメタノー
ル（500ml）溶液に10％水酸化パラジウム／炭素
（7.5ｇ）を添加し、50psiの水素雰囲気下で1.5時
間浸盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去
した（30ｇ）。 E8 ３−(S)−メチルヘプタン酸 ３−(S)−メチル−１−ヘプタノール（10ｇ）の
アセトン（175ml）溶液に、15−20℃でジヨーン
ズ（Jones）試薬（90ml）を45分間で滴加した。
15分後、イソプロパノール（15ml）を添加し、30
分間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、生成
物をエーテルで抽出した。抽出液を一緒にして、
水、重亜硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ると液体として生成物（10ｇ、b.p.84−88℃／
0.4torr.〔アルフア〕D＝−4.46（CH3OH Ｃ＝0.105
ｇ／ml）が得られた。 E9 ３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド 合成例A2の手順に従つて、３−(S)−メチル−
ヘプタン酸（5.0ｇ）およびオキサゾリルクロリ
ド（7.5ml）から目的の酸塩化物（2.9ｇ、b.p.29
−32℃／0.25torr）が得られた。
ドロフラン溶液（90ml）を５℃に冷却し、イソブ
チルアルデヒド（6.3ml）のテトラヒドロフラン
（30ml）溶液を滴加し、次いでその混合物を室温
に温めた。２時間後、反応混合物を塩化アンモニ
ウム飽和水溶液に添加し、エーテルで抽出した。
そのエーテル抽出液を一緒にして、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で留去すると目的の生成物
（6.0ｇ）が得られた。 C2 ６−メチル−４−ヘプテン酸エチルエステ
ル ３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンテン
（18.2ｇ）、トリエチルオルトホルメート（200ml）
およびｐ−トルエンスルホン酸（500ml）の混合
物をトルエン（400ml）に溶解し、4Aモレキユラ
ーシーブを入れて24時間還流した。溶媒を真空下
で留去し、残留物を蒸留した。分別蒸留により目
的の生成物（7.5ｇ、45−64℃／0.5torr）が得ら
れた。 C3 ６−メチルヘプタン酸エチルエステル ６−メチル−４−ヘプテン酸エチルエステル
（75ｇ）のメタノール（75ml）溶液に10％水酸化
パラジウム／炭素（700ml）を添加し、その混合
物を50psiの水素雰囲気下1.5時間浸盪した。触媒
を濾過し、溶媒を真空下で留去すると目的の生成
物（5.7ｇ）が得られた。 C4 ６−メチルヘプタノイルクロリド 合成例A2の手順に従つて、６−メチルヘプタ
ン酸エチルエステル（5.7ｇ）から目的の生成物
（2.0ｇ、b.p.30−34℃／0.5torr）が得られた。合
成例 Ｄ ２−メチルヘプタノイルクロリド D1 ２−メチルヘプタン酸 無水ジイソプロピルアミン（11.8ｇ）および
1.6Mｎ−ブチルリチウム（55ml）の無水テトラ
ヒドロフラン（100ml）溶液を０℃に冷却し、ｎ
−ヘプタン酸（5.4ml）を添加し、その混合物を
室温で１時間撹拌した。生じた溶液を０℃に冷却
し、ヨー化メチル（7.2ml）を添加した。その反
応混合物を窒素気流下室温で1.5時間撹拌し、次
に10％塩酸に注ぎ、ジエチルエーテル（３×100
ml）で抽出した。抽出液を一緒にし、10％塩酸、
水、20％重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下
で留去し、残留物（5.61ｇ）を水酸化カリウム
（5.1ｇ）を含んだメタノールに溶解した。一晩撹
拌した後、メタノールを留去し、残留物を水
（150ml）に溶解した。その水層をエーテル（２×
100ml）で洗浄し、10％塩酸で酸性にした。その
生成物をエーテルで抽出し、20％重亜硫酸ナトリ
ウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテルを留去すると黄色液体とし
て生成物（5.0ｇ）が得られた。 D2 ２−メチルヘプタノイルクロリド ２−メチルヘプタン酸（５ｇ）およびオキザリ
ルクロリド（7.6ml）を使用して、合成例A2の手
順に従つて、目的の生成物（3.3ｇ、b.p.32−34
℃／0.6torr）が得られた。 合成例 Ｅ ３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド E1 ３−(R)−メチルグルタール酸モノメチルエス
テル 撹拌器およびPH電極を装備した５四頭フラス
コに0.01Mリン酸カリウム緩衝液（2.5）、次に
ブタ肝臓エステラーゼ（150ml）およびジメチル
３−メチルグルタレート（150ｇ）を添加した。
その混合物のPHを10％炭酸カリウム溶液の継続的
な添加によつて約6.85に保持した。2.5時間後、
反応混合物を10％塩酸でPH2.0の酸性にし、生成
物をジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で
濃縮すると目的の生成物（114ｇ〔アルア〕Ｄ＝
−1.48（CH3OH Ｃ＝0.086ｇ／）が得られた。 E2 ３−(R)−メチル−５−ヒドロキシペンタン
酸メチル ３−(R)−メチルグルダール酸モノメチルエステ
ル（114ｇ）の無水テトラヒドロフラン（715ml）
溶液を０℃に冷却し、ボランジメチルスルフイド
の2Mテトラヒドロフラン溶液（391ml）をゆつく
りと添加した。添加が完了した後、その反応混合
物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却
して、水（50ml）をゆつくりと添加した。反応混
合物をエーテル（３×100ml）で抽出し、抽出液
を一緒にし、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると目的の生成物（37ｇ）が得
られた。 E3 ３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）ペンタン酸メチル ３−(R)−メチル−５−ヒドロキシペンタン酸メ
チル（37ｇ、0.253ｍ）およびイミダゾール（37
ｇ、0.543ｍ）のジメチルホルムアミド（500ml）
溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（37
ｇ、0.249ｍ）を添加し、その反応混合物を室温
で２時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、
エーテル（４×100ml）で抽出した。抽出液を一
緒にし、10％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、水および塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物（121.88
ｇ）が得られ、これを蒸留すると純粋な生成物
（107.12ｇ、b.p.80−81℃／0.4torr）が得られた。 E4 ３−(3)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１−ペンタノール 水素化リチウムアルミニウム（8.5ｇ、0.224
ｍ）のジエチルエーテル（250ml）溶液に窒素気
流下３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）ペンタン酸メチル（53.5ｇ、0.206
ｍ）のエーテル（125ml）溶液を添加した。その
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水（8.4
ｇ）、15％水酸化ナトリウム溶液および水（25.2
ml）を滴加した。固形物を濾過し、その有機層を
分離し、水、25％塩酸および塩水で洗浄した。そ
の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して真空下で
濃縮すると生成物（46ｇ）が得られた。 E5 ３−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−１−ペンタナール オキザリルクロリド（56.3ｇ）の無水塩化メチ
レン（300ml）溶液を−60℃に冷却し、窒素気流
下、ジメチルスルホキシド（74.81ｇ）の無水塩
化メチレン（100ml）溶液を滴加した。15分後、
３−(S)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）−１−ペンタノール（92.0ｇ）の塩化メ
チレン（250ml）溶液を滴加した。30分後、トリ
エチルアミン（206.1ｇ）を−60℃で添加し、次
に冷却浴を外した。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌して、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を2.5％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をエーテルに溶解し
て再洗浄して前述と同様にして乾燥した。エーテ
ルを留去すると目的の生成物（90.9ｇ）が得られ
た。 E6 ５−(S)−メチル−７−（ｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）−２−ヘプテン トリフエニル−エチルホスホニウムブロミド
（80ｇ、0.2155ｍ）の無水テトラヒドロフラン
（800ml）スラリーを０℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウムの1.3M無水テトラヒドロフラン溶液
（165.7m、0.2155ｍ）を添加した。２時間後、３
−(R)−メチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−ペンタナール（45ｇ、0.196ｍ）の無
水テトラヒドロフラン（200ml）溶液をその反応
混合物に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、水に注いでエーテルで抽出した。抽出液を
一緒にして水および塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウルで乾燥した。溶媒を真空下で留去すると黄色
油状物が得られ、蒸留すると生成物（37.4ｇ、b.
p.74−79℃／0.2−0.1torr）が得られた。 E7 ３−(S)−メチル−１−ヘプタノール ５−(S)−メチル−７−（ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）−２−ヘプテン（74.8ｇ）のメタノー
ル（500ml）溶液に10％水酸化パラジウム／炭素
（7.5ｇ）を添加し、50psiの水素雰囲気下で1.5時
間浸盪した。触媒を濾過し、溶媒を真空下で留去
した（30ｇ）。 E8 ３−(S)−メチルヘプタン酸 ３−(S)−メチル−１−ヘプタノール（10ｇ）の
アセトン（175ml）溶液に、15−20℃でジヨーン
ズ（Jones）試薬（90ml）を45分間で滴加した。
15分後、イソプロパノール（15ml）を添加し、30
分間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、生成
物をエーテルで抽出した。抽出液を一緒にして、
水、重亜硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ると液体として生成物（10ｇ、b.p.84−88℃／
0.4torr.〔アルフア〕D＝−4.46（CH3OH Ｃ＝0.105
ｇ／ml）が得られた。 E9 ３−(S)−メチルヘプタノイルクロリド 合成例A2の手順に従つて、３−(S)−メチル−
ヘプタン酸（5.0ｇ）およびオキサゾリルクロリ
ド（7.5ml）から目的の酸塩化物（2.9ｇ、b.p.29
−32℃／0.25torr）が得られた。
１ 芳香族第一アミンと芳香族ニトロ化合物と一
酸化炭素とを反応させる際に、白金族金属を含む
化合物を主体とする触媒を使用し、かつそれらの
金属に配位力のある化合物を溶媒の一部として使
用してＮ，N′−ジ置換ウレアを生成し、次いで
生成したＮ，N′−ジ置換ウレアを反応液から分
離回収するウレア生成工程と、 前記ウレア生成工程で得られたＮ，N′−ジ置
換ウレアと水酸基を含有する有機化合物とを反応
させて芳香族第１アミンと芳香族ウレタンとを生
成し、次いで芳香族第一アミンを分離して芳香族
ウレタンを得る工程と、 分離した芳香族第１アミンを前記ウレア生成工
酸化炭素とを反応させる際に、白金族金属を含む
化合物を主体とする触媒を使用し、かつそれらの
金属に配位力のある化合物を溶媒の一部として使
用してＮ，N′−ジ置換ウレアを生成し、次いで
生成したＮ，N′−ジ置換ウレアを反応液から分
離回収するウレア生成工程と、 前記ウレア生成工程で得られたＮ，N′−ジ置
換ウレアと水酸基を含有する有機化合物とを反応
させて芳香族第１アミンと芳香族ウレタンとを生
成し、次いで芳香族第一アミンを分離して芳香族
ウレタンを得る工程と、 分離した芳香族第１アミンを前記ウレア生成工
Claims (1)
- キルメチルおよびベンジルからなる群から選択さ
れる〕。 ２ R1が炭素数５〜８のアルキルであり、R2が
水素であり、R3が式 （式中Ｘは水素および炭素数１〜２のアルキルか
らなる群から選択され、ｎは０〜４の整数であ
り、R5は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数６〜８のシクロアルキルメチルおよびベンジル
からなる群から選択され、R4は水素である）の
アミノ酸残基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ ｎが０であり、R5が水素、炭素数１〜６の
アルキルおよびシクロヘキシルメチルである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ブチルで
あり、Ｘがメチルであり、R5が水素である特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ R1が（Ｓ，Ｒ）３−ヘプチルであり、Ｘが
メチルであり、R5が水素である特許請求の範囲
第３項記載の化合物。 ６ R1が（Ｓ，Ｒ）２−ヘプチルであり、Ｘが
メチルであり、R5が水素である特許請求の範囲
第３項記載の化合物。 ７ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチル
であり、Ｘがメチルであり、R5が水素である特
許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチル
であり、Ｘがメチルであり、R5がｎ−ブチルで
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチル
であり、Ｘがメチルであり、R5がｉ−ブチルで
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １０ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ペンチ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がシクロヘキ
シルメチルである特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 １１ R1が(S)２−メチル−１−ヘキシルであり、
Ｘがメチルであり、R5が水素である特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 １２ R1が(S)２−メチル−１−ヘキシルであり、
Ｘがメチルであり、R5がブチルである特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 １３ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5が水素である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １４ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がｎ−ブチル
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がｉ−ブチル
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６ R1が（Ｓ，Ｒ）２−エチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がシクロヘキ
シルメチルである特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 １７ R1が(S)２−エチル−１−ヘキシルであり、
Ｘがメチルであり、R5が水素である特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 １８ R1が(S)２−エチル−１−ヘキシルであり、
Ｘがメチルであり、R5がｎ−ブチルである特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １９ R1が(S)２−エチル−１−ヘキシルであり、
Ｘがメチルであり、R5がシクロヘキシルメチル
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２０ R1が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5が水素である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２１ R1が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がｎ−ブチル
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２２ R1が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がｉ−ブチル
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２３ R1が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ヘキシ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5がシクロヘキ
シルメチルである特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ２４ R1が（Ｓ，Ｒ）２−メチル−１−ペンチ
ルであり、Ｘがメチルであり、R5が水素である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ２５ R1が（Ｓ，Ｒ）１−ヘキシルであり、Ｘ
がメチルであり、R5が水素である特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ２６ R1が１−ヘキシルであり、Ｘが水素であ
り、ｎが３で、R5が水素である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ２７ R1が炭素数４〜７のシクロアルキルであ
り、R2が水素であり、R3が式 （式中ｎは０であり、Ｘは炭素数１〜２のアルキ
ルであり、R4およびR5はそれぞれ水素である）
のアミノ酸残基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ２８ R1がシクロヘキシルであり、Ｘがメチル
である特許請求の範囲第２７項記載の化合物。 ２９ R1が炭素数５〜８のアルキルであり、R2
が水素であり、R3が式 （式中Ｘは水素および炭素数１〜２のアルキルか
らなる群から選択され、ｎは０〜４の整数であ
り、R5は水素である。）のアミノ酸残基であり、
R4は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜８の
シクロアルキルメチルおよびベンジルからなる群
より選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３０ 式 の化合物または医薬として適当なその塩基塩 〔式中R1は炭素数４〜７のシクロアルキル、炭
素数２〜10のアルキルおよび炭素数６〜８のシク
ロアルキルメチルからなる群から選択され；R2
は水素および炭素数１〜３のアルキルからなる群
から選択され；R3はヒドロキシおよび式 （式中Ｘは水素、炭素数１〜２のアルキルおよび
ヒドロキシメチルからなる群から選択され、ｎは
０〜４の整数である）のアミノ酸残基からなる群
から選択され、R4およびR5は別個に水素、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数６〜８のシクロアル
キルメチルおよびベンジルからなる群から選択さ
れる〕および医薬として適当な担体からなる単位
剤形の抗感染または免疫刺激用組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO85/02351 | 1985-11-25 | ||
| US8502351 | 1985-11-25 | ||
| US900934 | 1986-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62149652A JPS62149652A (ja) | 1987-07-03 |
| JPH0529348B2 true JPH0529348B2 (ja) | 1993-04-30 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPS62149652A (ja) |
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| SU (1) | SU1507212A3 (ja) |
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| WO1988001612A1 (en) * | 1986-08-27 | 1988-03-10 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for n-(s-3-alkyl-heptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine |
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| DE19712633A1 (de) * | 1997-03-26 | 1998-10-08 | Laves Arzneimittel | Verwendung von gamma-Aminobuttersäure als Interleukinbildungsstimulans |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK156252C (da) * | 1979-07-31 | 1989-12-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af di-, tri- eller tetrapeptidderivater eller salte deraf |
-
1986
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