KR870000810B1 - 펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
본 발명은 면역자극재 및 항감염제로서 유용한 다음 일반식( I )의 신규한 펩타이드-치환된 헤테로사이클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R은 1개의 질소원자, 2개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 또는 1개의 질소원자와 1개의 황원자를 함유하는 5원 또는 6원의 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 잔기이며, 여기서 헤테로 사이클릴 잔기상의 치환체는 메틸, 옥소, 카복시 또는 카보(Cl-4알콕시)이고 ;
Rl은 수소 또는 Cl-2알킬이며 ;
x는 0 또는 1 내지 5의 정수이고 ;
y는 0 또는 1이며, 단 y가 0일 경우 상기 헤테로사이클릴 잔기의 질소원자가 -CO-그룹에 결합된다.
비교적 새로운 면역약물학 분야, 특히 면역조절을 다루는 면역약물학 분야는 급속히 발전하고 있다. 화학적으로는 N2-(1-(N2-L-트레오닐-L-라이실)-L-프롤릴]-L-아르기닌으로 알려진 테트라펩타이드 터프트신(tuftsin)을 포함하여 여러가지 천연화합물이 연구되어 왔다. 합성 펩티도글리칸 유도체, 특히 뮤라밀 디펩타이드로 알려진 유도체에 관심이 집중되고 있다. 면역조절제 및 특히 면역자극제로서 연구된 광범위한 화합물들에 대한 개요는 다음의 문헌에 의해 파악할 수 있다[참조 : Dukar 등, Annu. Rep.Med. Chem., 14, 146-167(1979) ; Lederer, J. Med. Chem., 23, 819-825(1980) ;및 J. Kralovec.Drugs of the Future, 8, 615-638(1983)].
면역자극제 펩타이드는 다음의 특허 명세서에 기술되어 있다 :
L-알라닐-α-글루타르산 N-아실 디펩타이드는 독일연방공화국 특허 제3,02 4,355호(1981.1.15)에 기술되어 있으며 ; D-알라닐-L-글루타밀 잔기 또는 L-알라닐-D-글루타밀 잔기를 함유하는 테트라- 및 펜타-펩타이드는 각각 영국 특허 제2,053,231흐(1981.2.4) 및 독일연방공화국 특허 제3,024,281호(1981.1.8)에 기술되어 있고 ; C-말단 아미노산이 라이신 또는 디아미노피멜산인 N-아실-L-알라닐 -γ-D-글루타밀 트리펩타이드 유도체는 독일연방공화국 특허 제3,024,369호(198 1.1.15)에 기술되면있으며 ; N-락틸아라닐, 글루타밀, 디아미노피멜릴 및 카복시메틸아미노 성분으로 구성되는 락틸 테트라펩타이드는 유럽 특허 제11283호 (1980.5.28)에 기술되어 있다.
또한 다음 일반식(A)의 면역자극제 폴리펩타이드 및 카복시그룹과 아미노그룹이 보호된 이들의 유도체가 미합중국 특허 제4,311,640호 및 제4,322,341호 ;유럽 특허원 제25,482호, 제50,856호, 제51,812호,제53,388호, 제55,846호 및 제57,419호에 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서 ,
Rl은 수소 또는 아실이고 ;
R2는 대표적으로는 수소, 저급 알킬, 하이드록시메틸 또는 벤질이고 ;
R3및 R4는 각각 수소, 카복시, -CONR7R8(여기서 R7은 수소, 또는 하이드록시로 임의 치환된 저급알킬이고 ; R8은 모노-또는 디-카복시 저급 알킬이다)이고 ;
R5는 수소 또는 카복시이며, 단 R4및 R5중의 하나가 수소일 경우, 그 나머지 하나는 카복시 또는-CONR7R8이고 ;
R6는 수소이고 ;
m은 1 내지 3이며 ;
n은 0 내지 2이다.
당해 분야에 알려진 폴리펩타이드 중에는 상기 일반식(A)의 R4위치에 헤테로사이클릴-함유 아미노산잔기를 함유하는 것이 하나도 없다. 아이브스(Ives) 등의 미합중국 특허원 제595,169호(1984.3.30)는 R4가 염기성 아미노산 잔기인 폴리펩타이드에 관하여 기술하고 있다.
기따우라(Kitaura) 등은 n인 1이고, R1이 CH3CH(OH)-CO-이며, R2가 CH3이고, R3및 R5가 각각-COOH이고, R4가 -CONHCH2COOH이며, R6가 H인 일반식(A)의 화합물의 생물학적 반응 특성을 나타낼 수 있는 최소 구조로서 N2-(γ-D-글루타밀)-메소-2(L), 2'(D)-디아미노피멜산에 대하여 보고하고 있다;참조 [ J. Med. Che m., 25, 335-337(1982)].
상기 일반식(A)의 화합물은 FK-156으로 공지되어 있다.
본 발명에 따른 일반식( I )의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이란 무기 또는 유기염기(예 :알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디사이클로헥실아민)와의 염;유기산 및 무기산(예 : 메탄설픈산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 설폰산 등)과의 산부가염을 의미한다.
일반식( I )의 화합물을 구성하는 아미노산 잔기의 구조는 이러한 화합물의 약물학적 활성에 관련하여 매우 중요하다. 상기 식에 표시된 바와 같은 입체구조를 갖는 화합물이 가장 활성이 높은 것으로 관찰되었다. 입체구조는 천연 아미노산과 관련하여 D- 또는 L-로 표시한다.
일반식( I )의 유용한 화합물은 R이 2개의 질소원자, 또는 1개의 질소원자와 1개의 산소원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴 잔기인 화합물이며, 또한 y가 1이고, x가 1 내지 5의 정수이며, R1이 수소인 화합물이다. 바람직한 화합물은 y가 1이고, x가 1 내지 4이며, Rl이 수소이고, R이 치환된 헤테로사이클릴 잔기인 화한물이다. 특히 바람직한 일반식( I )의 화합물은 y가 1이고 ; x가 4이며, R1이 수소이고, R이 5-L-하이단토인인 화합물이다.
일반식( I )의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수종의 방법으로 제조할 수 있다. 방법은 아미노산간의 펩타이드 결합을 형성시키는 것으로서, 이러한 방법에 있어서 아미노산 중에 아미노그룹 및 카복시그룹, 때로는 다른 반응성 그룹이 존재하므로 특정반응을 수행하거나 이러한 반응을 최적차하기 위해서는 상기 그룹들을 보호하고/하거나 상기 그룹, 특히 카복시그룹을 활성화시킬 필요가 있다.
전체 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 반응도식에서 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다 :
Z=Cbz=벤질옥시카보닐
BSA=비스-트리메틸실릴아세트아미드
CMEC=1-사이클로헥실-3-(2-모르플리노에틸) 카보디이미드 메토-P-틀루엔 설포네이트
HOSuc=N-하이드록시숙신이미드
NMM=N-메틸모르플린
n,x,y 및 R=상기에서 정의한 바와 같음.
DCC=디사이클로헥실카보디이미드.
본 명세서 중의 실시예에서 특정한 보호그룹 및 활성화그룹을 상세히 설명하고 있다. 그러나 당해분야의 숙련가들은 기타의 보호그룹 또는 활성화그룹을 사용할 수 있다. 특정한 보호그룹은 필요한 시약의 이용성, ˝보호된˝ 화합물의 용해도에 미치는 이의 영향, 제거와 용이성 및 이의 사용에 의해 영향 받을 수있는 기타 그룹의 존재 여부 ;즉 이의 선택성 또는 제거실을 충분히 고려하여 선택한다. 예를들어, 대부분의 반응에 있어서 아미노그룹 및/또는 카복시그룹을 보호하는 것이 필요하거나 적어도 바람직하다. 펩타이드 합성을 위해 선택된 합성경로에 있미서, 재생된 아미노그룹 또는 카복시그룹에서 반응시키기 위하여 상기 보호그룹 중의 하나 또는 모두를 제거시켜야 할 필요가 있다 ;즉, 사용하는 보호그룹은 가역적이어야 하며, 대부분의 경우에 있어서는 서로 무관하게 제거시킬 수 있어야 한다. 더불어, 상기 아미노그룹의 보호그룹은 전체 반응도식에 있어서의 상기 아미노그룹의 역할을 고려하여 선택한다. 불안정성, 즉 제거의 용이성이 다양한 아미노 보호그룹을 사용한다. 또한 장기한 점들은 카복시 보호그룹에 있어서도 마찬가지이다. 상기 그룹들은 당해 분야에 공지되어 있으며, 다음의 문헌들을 참조할 수 있다[참조 : Bodansky 등, ˝Peptide Synthesis˝, 2nd Ed., John Wiley &Sons, N.Y. (1976) ; Greene, ˝Protective Groups in Organic Synthesis˝, John Wiley & Sons, N.Y. (1981) ; McOmie, ˝Protective Groups in Organic Chemistry˝, Plenum Press, N. Y. (1973) ; 및 Sheppard, ˝Comprehensive Organic Chemistry,The Synthesis and Reactions of Organic Compounds˝, Pergaman Press, N.Y. (1979), edited by E.Haslam, Part 23.6, pages 321-339].
통상적인 아미노 및 카복시 보호그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 아미노 보호그룹의 대표적인 예로는, 제한하는 것이 아니라 다음과 같은 그룹들이 있다 : 벤질옥시카보닐 ;벤질, 트리틸, 벤즈하이드릴 및 4-니트로벤질 등의 치환되거나 미치환된 아르알킬 ;벤질리벤 ;페닐티오, 니트로페닐티오 및 트리클로로페닐티오들의 아릴티오 디메틸포스포틸 및 O,O-디벤질포스포릴 등의 포스포릴 유도체 ;트리메틸실릴 들의 트리알킬실릴 유도체 ; 및 미합중국 특허 제4,322,341호에 기술된 그룹. 바람직한 아미노보호그룹은 벤질옥시카보닐이다.
상기 보호그룹을 아미노그릅상에 치환하는 방법은 공지되어 있다. 일반적으로 반응-불활성 용매(예 :물, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란) 중에서, 용매가 물일 경우에는 염기(산 수용체, 예 :수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 또한 유기용매를 사용할 경우에는 3급 아민(예 : C1-4-트리알킬아민및 피리딘)의 존재하에, 적절한 아미노 화합물을 벤질옥시카보닐 클로라이드(벤질클로로포르메이트)로 아실화시켜 수행한다. 수성 용매 시스템을 사용하는 경우, 반응의 pH는 약 8 내지 10, 바람직하게는 pH 9로 유지시킨다. 또한 반응물, 즉 보호될 아미노그룹을 함유하는 화합물이 염기성 그룹을 함유할 경우, 이것이 산 수용체로서 작용한다.
아실그룹, 즉 CH3(CH2)nCO-는 반응불활성 용매 중에서 글루탐산을 적절한 산 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시키는 표준 아실화 공정에 의해 글루탐산 반응물(상기 반응도식중의 화합물 9)로 도입된다.수성 시스템, 예를들어, 수성 아세톤을 사용하는 것과 pH 9.0인 것이 바람직하며, pH는 수산화나트룸 또는 수산화칼륨과 같은 적절한 염기를 가하여 8.5 내지 9.0으로 유지시킨다. 비-수성 용매도 사용할 수있다. 그러나, 이러한 경우에는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민을 염기로서 사용하는 것이 바람직하다.
아실화 반응은 또한 표준 공정에 따라 적절한 산 무수물(단일산 또는 혼산)을 사용하여 수행할 수 있다.이러한 아실화 단계에 무수물이 사용되는 경우에는 특히 저분자량의 카복실산으로부터 유도된 혼산 무수물, 특히 카복실산-카본산 혼산 무수물이 바람직하다.
아실그룹의 성질은 본 발명에 있어서 그다지 중요하지 않으며, 탄소원자 2 내지 7개의 아실그룹은 본발명에서 충분히 작용한다. 헵타노일그룹, 즉 CH3(CH2)5CO-그룹은 y가 0이거나 R이 하이단토인 잔기인 일반식( I )의 화합에 특히 적절하다.
일반식(I) 화합물 중의 R1은 그다지 중요하지 않으나 탄소수 최대 4개까지의 알킬그룹일 수 있다. 그러나, 반응물의 이용적인 측면이서 볼 때 R1이 수소 또는 Cl-2알킬인 화합물이 바람직하다.
대표적인 카복시 보호그룹으로는 실릴 에스테르(트리아킬 실릴 에스테르, 트리할로실릴 에스테르 및 할로알킬실릴 에스테르를 포함) ;하이드로카빌 에스테르(예 : C1-C4알킬, 특히 3급-부틸그룹) ;벤질 및 치환된 벤질 에스테르, 벤즈하이드릴 및 트리틸 ; 펜아실 및 프탈아미도메틸 에스테르 ;치환된 하이드로카빌 에스테르(예 :클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 시아노메렐) ;테트라하이드로피라닐 ; 메톡시메틸 ;메틸티오메틸 ;보호된 카바조일 [예 : -CONH-NHR°(여기서, R°는 상기와 같은 아미노 보호그룹, 특히 벤질옥시카보닐이다)] 등이 있고, 기타의 보호그룹은 미합중국 특허 제4,322,341호에 기술되어 있으며 참조로서 포함된다. 바람직한 카복시 보호그룹은 -CONH-NHR°(여기서, R°는 벤질옥시카보닐이다)이고,이 그룹을 벤질옥시카보닐카바지드라 한다. 매우 바람직한 카복시 보호그룹은 벤질그룹이다.
보호된 아미노 및 카복시그룹을 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 비보호된 아미노 및 카복시그룹으로 전환시킨다. 아미노 및 카복시(보호된 카바조일그룹의 일부로서) 그룹에 바람직한 보호그룹인 벤질옥시카보닐그룹 및 벤질그룹은 팔라듐, 특히 탄소상 팔라듐상에서 촉매적으로 수소화시켜 제거한다. 또한 알킬화 반응을 억제하는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중 트리플루오로메탄설폰산을 이용하여 상기의 보호그룹을 제거한다.
메소-디아미노피멜산 디벤질옥시카보닐카바지드(하기 실시예 3의 생성물)로부터 하나의 벤질옥시카보닐카바지드 보호그룹을 선택적으로 제거하는 것은 로이신 아미노펩티아제(LAP)를 이용하여 수행하면 유리하다. 반응은 수성용매, 특히 물과 수혼화성 용매(예 : C1-4알칸올, 테트라하이드로푸탄, 디옥산)와의 혼합물 중에서 알칼리성 pH(pH 8 내지 10이 바람직하다), 특히 pH 8.5에서 수행한다.
주어질 반응을 촉진시키기 위해 카복시그룹을 활성화시키는 것은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법이다. 상기한 반응도식에 있어서 특히 유용한 것은 무수물, 특히 사이클릭 무수물 및 활성화 에스테트(예 : 펩타이드 합성에 사용되는 N-하이드록시프탈이미드 및 N-하이드록시숙신이미드로부터 유도된 것)를 사용하는 것이다.
상기 반응도식에서, 중간체 화합물(2) 및 (6)은 α-치환된 글리신 잔기를 함유하며, 각각 구조식(3) 및(7)의 2,5-옥사졸리딘디온 유도체(N-카복시 무수물)로 쉽게 전환된다. 상기한 무수물은 화합물(3) 및(7)이 처하는 다음 반응을 촉진시킨다. 이들은 구조식(2) 및 (6)의 아미노산 전구체를 PCl5또는 SOCl2와같은 시약과 반응시켜 생성한다.
활성화된 N-하이드록시숙신이미드 에스테르[예 :화합물(10) 및 (12)]는 상기 활성화된 에스테르 그룹에서 다음에 일어나는 반응을 촉진시킨다. 다른 활성화 그룹을 사용할 수도 있다는 것은 당분야 숙련가에게 자명한 일이다. 특히 바람직한 것은 N-하인드록시프탈이미도그룹이며, 이 그룹은 N-하이드록시숙신이미도그룹과 같은 방법으로 사용할 수 있다. 상기한 두가지의 경우에 있어서, 활성화된 에스테르를 생성하기 위하여 탈수성 커플링제를 사용한다. 이러한 커플링제의 대표적인 예로는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨투엔설포네이트, 디사이클로헥실카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 에톡시아세틸렌, 디페닐케텐 및 N-에틸-5-페닐이속사졸리엔-3'-설포네이트가 있다. 상기의, 커플링제를 사용하기 위한반응조건은 문헌에 기록되어 있다. 일반적으로 반응-불활성 용매를 사용하며 온도는 주위온도 내지 100℃이다. 상기에서 언급한 카보디이미드 시약은 주위 반응온도를 이용할 수 있고 목적하는 에스테트를 만족할 만한 수율로 제공하므로 바람직하다.
일반식(13)의 최종생성물은 구조식(11)의 화합물 또는 구조식(12)의 화합물을 적절한 아민 H[N(R')(CH2)x]y-R(여기서, R,R',x 및 y는 상기에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 쉽게 제조한다. 구조식(11)화합물과의 반응은 상기에서 언급한 커플링제의 존재하에 0 내지 30℃에서 반응-발활성 용매중에 수행한다. 일반적으로는 아민 반응물과 동물량으로 1-하이드록시벤조트리아졸을 반응에 첨가함으로써 목적하는 축합 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다.
일반식(12)의 활성화된 에스테르를 일반적으로 아민 반응물 몰당 0.1 내지 0.2몰의 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 반응-불활성 용매 중, 0 내지 30℃에서 상기에서 언급한 적절한 아민(H[N(R')(CH2)x]y-R)과 반응시켜 일반식(13)의 최종 생성물로 전환시킨다.
이렇게 하여 수득한 일반식(13)의 보호된 화합물을 공지된 방법에 따라 수성 아세트산 중, 탄소상 팔라듐상엔서 수소화시켜 카복시 및 아미노보호그룹을 제거하거나 ;트를플루오로메탄설픈산과 반응시킨다.
일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 용액 ;바람직하게는 이의 수용액을 상기에서 언급한 바와 같은 염기 또는 산으로, 일반적으로는 화학양론적 비율로 처리하여 수득한다. 증발 또는 침전에 의해 염을 분리한다.
본 발명의 생성물은 인체를 포함한 포유동물에 있어서 병원성 미생물, 특히 그램 음성 세균에 기인한 질병의 임상 및 치료요법적 치료에 유용하다. 이들은 또한 계속되거나 또는 임상적으로 유도된 면역억제에 기인한 증가된 감염의 위기에 처한, 인체를 포함한 포유동물에 있어서 면역자극제로선 유용하다.
시험과정은 C3H/HeN 수컷마우스(Charles River Breeding Laboratory)를 사용하며 , 하기와 같다. 사용전 5일 동안 마우스를 순응시키고 시험화합물의 여러가지 희석액(10,1 및 0.1mg/kg) 또는 위약(발열질이 제거된 생리식염수)을 0.2ml씩 피하(S C) 또는 경구(PO) 투여한다. 처리요법은 사용될 감염 미성물에따라 변화한다. 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에 있어서는 미생물 접종 24 내지 0시간 전에, 에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 또는 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 있어서는 미생물 접종 6,5,4 및 1일 전에 처리한다. 클렙시엘라 뉴모니에의 경우에는 둔부에 근육내(IM)투여하고, 에스케리챠 콜라이 또는 슈도모나스 에어루기노사의 경우에는 복강내(IP) 투여한다. 0.2ml씩접종한다. 사망율은 클렙시엘라 뉴모니에의 경우에는 7일 후, 나머지 두 미생물의 경우에는 3일 후에 측정한다.
배양물의 제조 :
클렙시엘라 뉴모니에 :순수분리하기 위하여 배양물을 동결 혈액 저장물로부터 뇌심장 침출액(BHI) 한천상에 스트리크(Streak)한다. 18시간 동안 평판 배양시킨 후, 3개의 콜로니를 따서 BHI 육즙 9ml에 넣는다. 육즙 배양물을 회전 진탕기내 37℃에서 2시간 동안 배양시킨 후, 몇개의 BHI 한천 사면배지상에 0.2ml씩 스트리크한다. 37℃에서 18시간 동안 배양시킨 후, 사면을 BHI육즙으로 세척하고, 스펙트로닉 20(Spectronic 20)을 사용하여 배양물 밀도를 조절한 다음, 적절히 희석하여 마우스에 있어서의 LD 100 접종 농도를 수득한다(약 250CFU/동물;CFU=콜로니 형성단위).
에스케리챠 클라이 또는 슈도모나스 에어루기노사 : 순수분리하기 위하여 배양물을 동결 혈액 저장물로부터 BHI 한천 평판 배지상에 스트리크한다. 밤새 배양시킨 후, 몇개의 콜로니를 따서 250ml 엘렌메이어플라스크(Erlenmeyer flask) 중 100ml의 디프코(Difco) 영양 한천 배지에 넣는다. 뉴 브런스위크(NewBrunswick) 회전 진탕기내 30℃에서 18시간 동안 배양시킨 다음, 90ml의 새로운 영양 육즙으로 1 : 10희석액을 만든다. 배양물을 30℃(회전 진탕기, 200rpm)에서 3시간 동안 배양시킨 다음, 스펙트토닉 20을사용하여 배양물 밀도를 78%로 조절하고, BHI육즙으로 적절히 희석하여 마우스에 복강내 주사함에 있어서 LD 90 접종 농도를 수득하도록 한다.
항균제 또는 면역자극제로서 인체에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내에 일반적으로는 조성물 형태로서 투여된다. 이러한 조성물에는 투여경로 및 표준약제학적 저질에 따라 선택된 약제학적 담체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 예를들어, 부형제(예 .전분,밀크 슈가, 특정한 형태의 점토 등)를 함유하는 정제, 환제, 분제 또는 과립제의 형태로서 투여될 수 있다. 또한 동일하거나 동등한 부형제와의 혼합물 형태로서, 캅셀제로 투여될 수 있다. 또한 향미제 또는착색제를 함유할 수 있는 경구 현탁제, 용액제, 유제, 시럽 및 엘릭서의 형태로도 투여될 수 있다. 본 발명의 치료제를 경구 투여하는 경우, 약 50 내지 500mg의 화합물을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 대부분의 경우 적절하다.
의사는 환자 개개인에게 가장 적절한 용량을 결정하며, 이는 환자의 연령, 체중, 특정 환자의 반응 및투여경로에 따라 변화한다. 일반적으로 성인 기준의 초기 용량은 1회 또는 수회에 나누어서 체중 kg당 약2 내지 100mg/day이 적절하다. 바람직한 경구용량은 체중 kg당 약 10 내지 300mg/day이다. 바람직한 비경구적 용량은 체중 kg당 약 1.0 100mg/day이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 20mg/day이다.
또한 본 발명은 본 명세서에 기술된 용도에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 약제학적 조성물(단위 용량 형태도 포함)을 제공한다. 용량형태는 특정 용도에 유효한 일일 용량을 수득하기 위하여 단일또는 배수 용량으로 제조될 수 있다.
[실시예 1]
N,N'-디벤질옥시카보닐-메소-디아미노피멜산
2N 수산화 나트륨을 사용하여 pH 9.0으로 염기성화하고 빙욕상에서 10℃로 냉각된, 물 2,200ml 중에 메소-디아미노피멜산 209.4g(1.1몰)이 용해되어 있는 용액에 450.5g(2.64몰)의 벤질클로로포르메이트를 30분에 걸쳐 가한다. 첨가도중에 2N수산화나트륨을 사용하여 pH를 9.0으로 유지시킨다. 2.5시간 후, 용액을 1l의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 10% 염산을 사용하여 수용액을 pH 1.5로 산성화시키고 1l의에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 오일을 실온에서 920ml의 클로로포름으로부터 결정화시켜 170g(34%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 129 내지 133℃).
IR(KBr) 2700,1720,1600cm-1
NMR(D6-DMSO) δ7.1-7.4(m,10H), 5.2(s,4H), 4.0-4.2(m,2H), 1.2-1.6(m,6H)
[α]D=0.0(C=1.2, MeOH)
[실시예 2]
메소-디아미노피멜산-디-N-카복시안하이드라이드
무수 메틸린 클로라이드 1,240ml 중에 N,N-디린질옥시카보닐-메소-디아노피멜산 62.0g(140밀리몰)이 용해되어 있는 현탄액을 질소 대기하에 10℃로 냉각시키고, 이어서 62.0g(300밀리몰)의 오염화인으로 한번에 처리한다. 생성된 황색 용액을 10℃에서 1시간 동안 보관하고, 20시간 동안 실온으로 가온한다.생 성된 현탄액을 여과하고, 생성물은 무수 메틸렌 클로라이드를 사용하여 연속적으로 세척한 다음, 고진공하에 건조시켜 29.9g(91%)의 디-N-카복시-안하이드라이드를 수득한다(융점 : 280℃).
IR(KBr) 3250,1840,1760cm-1.
NMR(D6-DMSO) δ 4.2-4.4(m,2H), 1.2-2.0(m,6H)
[실시예 3]
매소-디아미노피멜산-디벤질옥시카보닐카바지드 디아세테이트
빙초산 4ml 중에 벤질 카바제이트 1.4g(8.5밀리몰)이 용해되어 교반된 용액을 10℃로 냉각시킨 다음,생성된 슬러시(Slush)를 1.0g(4.1밀리몰)의 메소-디아미노피멜산-디-N-카복시안하이드라이드로 처리한다. 반응물을 2시간 동안 서서히 가온하여 실온으로 하고, 생성된 오일을 에테르로 연마하여 2.37g(95%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 158 내지 161℃).
IR(뉴졸) 2850, 1700cm-1
NMR(CD3OD) δ 7.30(s,10H), 5.10(s,4H), 3.30(m,2H), 1.5-1.8(m,6H).
[실시예 4]
메소-디아미노피멜산-( D )-모노-벤질옥시카보닐카바지드
메탄올 325ml 및 물 750ml 중에 메소-디아미노피멜산-디벤질옥시카보닐바지드 디아세테이트 26.2g(43밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 2N 수산화 나트륨으로 처리하여 pH 8.5가 되도록 한다. 생성된 용액을 2,200 단위의 로이진 아미노펩티다아제 (Sigma Hog Kidney, Type III suspension, Sigma chemical Company, St. Louis. Mo. U.S.A)로 처리하고, 2N 수산화나트륨으로 pH8.5로 유지시키면서 5일 동안 실온에서 교반한다. 메탄올을 진공하에 제거하고 생성된 수용액을 200ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수상을 HP-21 수지 칼럼에 적용한다(HP-21은 거대망상 구조를 갖는, 비이드 형태의 가교결합된 스티렌 디비닐벤젠 공중합체이다 : V.G.F. Corporatio n, 420 Lexington Avenue, New YorK, NY). 칼럼을 2l의 물로 세척한 다음, 생성물을 물 중의 50% 메탄올로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 에테르로 연마한 다음, 여과하고 건조시켜 14.1g(95%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 204 내지 210℃ ;분해).
IR(뉴졸) 2200-3600,1720,1660,1580cm-1
NMR(CD3OD) δ 7.45(s,5H), 5.20(s,2H), 3.50(m,2H), 1.4-2.1(m,6H)
[α]D= -16.8(C=1.0, AcOH)
[실시예 5]
N, N'-디벤질옥시카보닐-메소-디아미노피델산-모노-벤질옥시카보닐카바지드
무수 메틸렌클로라이드 270ml중에 메소-디아미노피멜산-(D)-모노-벤질옥시카보닐카바지드 11.8g(35밀리몰)이 용해되어 있는 현탄액을 56.8ml(280밀리몰)의 비스-트리메틸실릴아세트아미드로 처리하고,질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응용액을 -15℃로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 15.0g(88밀리몰)의 벤질클로로포르메이트로 처리한다. 반응물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하고 18시간 동안 실온으로 가온한다. 용액을 희석 염산으로 산성화시키고 1시간 동안 고반한 다음, 여과하여 13.6g(64%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 141 내지 145℃).
IR(KBr) 3300,1740,1715,1695,1660cm-1
NMR(CD3OD) δ 7.30(s,15H), 5.10(s,6H), 4.10(m,2H), 1,40-2.00 (m,6H).
[α]D= +18.2(C=0.6, MeOH)
[실시예 6]
벤질옥시카보닐-메소-디아미노피멜산-모노-벤질옥시카보닐카바지드.
티오닐 클로라이드의 순수한 용액 130ml에 실시예 5의 표제화합물 13.0g(21밀리몰)을 가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축한 다음, 고진공하에 1시간 동안 건조시킨다. 생성된 물질을 130ml의 아세트산에 용해시키고 65ml의 1N 염산으로 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고 생성된 슬러리를 100ml의 물에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화용액으로 중화시킨다. 현탄액을 1시간 동안 교반하고 여과한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 9.7g(93%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 201 내지 205℃ ;분해).
IR(KBr) 3300,1715,1690,1600cm-1
NMR(D6-DMSO) δ 7.2-7.4(bs,10H), 5.25(s,2H), 5.20(s,2H), 4.40 (m,2H), 1,6-2.5(m,6H).
[α]D= +35.1 (C=0.4, MeOH)
[실시예 7]
N-헵타노일-D-글루탐산
수성 아세톤(50 : 50) 1l 중에 D-글루탐산 75.0g(510밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH 9.0으로 조정한다. 생성된 용액을 10℃로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH9.0으로 유지시키면서 45분에 걸쳐 114.2g(770밀리몰)의 헵타노일 클로라이드로 처리한다. 반응물을 3시간 동안 실온으로 가온한다. 아세톤을 진공하에 제거하고, 생성된 수성 용액을 희석 염산으로 산성화시킨다음, 700ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출물을 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다음, 여과하고 농축시킨다. 생성된 오일을 헥산으로 연마하여 109.8g(83%)의 목적하는 생성물을 수득한다(융점 : 92 내지 96℃).
IR (뉴졸) 3300,2700-3250,1720,1625cm-1.
NMR(D6-DMSO) δ 4.20(m, IH), 2.28(t,2H), 2.20(t,2H), 1.85-2.05(m, 1H), 1.65-1.85(m, 1H),1.40-1.60(m,2H), 1.15-1.30(m,6H), 0.75(t,3H).
[α]D= +9.6(C=1.0, MeOH)
[실시예 8]
N-헵타노일-D -글루탐산-α-벤질 에스테르
디메틸포름아미드 135ml 중에 N-헵타노일-D-글루탐산 108.8g(420밀리몰) 및 트리에틸아민 50.6g(500밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 87.7g(500밀리몰)의 벤질브로마이드로 처리하고, 질소 대기하에 60시간 동안 교반한다. 반응물을 1l의 에틸 아세테이트에 따르고 각각 500ml 분획의 희석 염산 및 물로 연속 세척한다. 에틸 아세테이트층을 500ml의 1N 수산화나트륨으로 세척한다. 염기성 수층을 희석산으로 산성화시키고, 500ml 분획의 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 과량의 디사이클로헥실아민으로 처리=하고 18시간 동안 교반한다. 현탄액을 여과하고, 신선한 에틸 아세테이트(400ml)중에서 2시간 동안 슬러리화한 다음, 재여과하고 진공하에 건조시켜 49.1g의 디사이클로헥실아민염을 수득한다. 생성된 염(14.0g)을 희석 염산 중에서 교반하고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다.수성 여액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 유기층을 합하고 황산 마기네슘상에서 건조시킨다. 여과하고 농축시킨 다음, 생성된 오일을 핵산으로 연마하여 7.9g(염으로부터 86%)의 표제 에스테르를 수득한다(융점 : 76 내지 79℃).
IR (뉴졸) 3300,2700-3100,1730,1700,1645cm-1
NMR(CDCl3) δ7.35(s,5H), 5.20(s,2H), 4.70(m, 1H), 1.85-2.50(m,6H), 1.55-1.70(m,2H), 1.10-1.40(m,6H), 0.75(t,3H)
[α]D=27.6(C=0.6, MeOH)
[실시예 9]
N-헵타노일-D-글루탐산-α-벤질-γ-(N-하이드록시숙신이미드) 디에스테르
에틸 아세테이트 220ml 중에 N-헵타노일-D-글루탐산-α-벤질 에스테르 7.68g(22밀리몰) 및 N-하이드록시숙신이미드 6.1g(51밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 22.9g(51밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트로 처리한다. 용액을 실온에서 2일 동안교반한 다음, 150ml의 물에 붓는다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 분획을 물로 1회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 에테르로 연마하여 8.0g(82%)의 표제 디에스테르를 수득한다(융점 : 85 내지 89℃).
IR(뉴졸) 3350,2800-3000,1810,1790,1745,1650cm-1.
NMR(CDCl3) δ7.30(s,5H), 5.20(s,2H), 2.8(bs,4H), 2.0-2.7(m,6H), 1.50 -1.70(m,2H), 1.10-1.4(m,6H), 0.80(t,3H).
[실시예 10]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-( D)-메소-디아미노피멜산-(D)-벤질옥시카보날카바지드
20% 수성 테트라하이드로푸란 200ml 중에 실시예 6의 표제 화합물 4.22g(9밀리몰) 및 N-메틸-모르폴린 0.9g(9밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 4.0g(9밀리몰)의 N-헵타노일-D-글루탐산-α-벤질-γ-(N-하이드록시숙신이미드)-디에스테르(실시예 9의 생성물)로 처리한다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하고 농축한 다음, 60ml의 1N염산 및 200ml의 에틸 아세테이트로 처리한다. 유기층을 합하고 1N HCl로 1회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 4.94g(69%)의 표제 생성물을 수득한다(융점 : 139 내지 141℃).
IR(뉴졸) 3300-2550,1680,1640cm-1
NMR(D6-DMSO) δ7.30(bs,15H), 5.12(s,2H), 5.08(s,2H), 5.00(5,2H), 4.25(m, 1H), 4.15(m, 1H),4.00(m, 1H), 2.25(t,2H), 2.10(t,2H), 1.20-2.00(m,16H), 0.80(t,3H).
[α]D= +22.4(C=0.3, MeOH)
[실시예 11]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-(D)-메소-디아미노피멜산-(D)-(벤질옥시 카보닐카바지드)-L-(N-하이드록시숙신이미드) 에스테르
50% 수성 디옥산 150ml 중에 실시예 10의 표제화합물 3.70g(4.6밀리몰) 및 N-하이드록시숙신이미드0.64g(5.52밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 10℃로 냉각시키고, 1.35g(5.06밀리몰)의 N,N'-디사이클로-헥실카보디이미드로 한번에 처리한다. 용액을 10℃에서 2시간, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 다시 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 여과하고 농축시킨다.여백으로부터 생성된 고체를 에테르로 연마하여 3.50g(85%)의 표제 에스테르를 수득한다(융점 : 107 내지110 ℃) .
IR(KBr) 3600,3100,3000,2950,1810,1740,1710,1645cm-1
NMR(D6-DMSO) δ7.35(bs,15H), 5.12(s,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H), 4.50(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.40(bs,4H), 1.20-2.40(m,20H), 0.85(t,3H) .
[실시예 12]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-(D)-메소-디아미노피멜산-(D)-(벤질옥시보닐카바지드)-L-M-(4-아미노부틸)-5-L-하이단토인
디메틸포름아미드 200ml에 실시예 10의 생성물 2.0g(2.2밀리몰) 및 5-(4-아미노부틸)-하이단토인0.35g(2.2밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 0.30g(2.2밀리몰)의 1-하이드록시벤조-트리아졸 및 1.68g(3.96밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트로 처리한다. 이것을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 48시간 동안 실온으로 가온하고,고진공하에 농축시킨다. 잔사를 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.7M 염산, 물, 중탄산나트륨포화수용액 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 1.80g의 표제생성물을 수득한다.
NMR(D6-DMSO) δ7.35(m,15H), 5.14(δ,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H), 4.25(m, 1H), 4.15(m, 1H),3.95(m,2H), 3.00(m,2H), 2.25(t,2H), 2.15(t,2H), 2.10-1.10(m,22H), 0.85(t,3H)
[실시예 13]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-(4-아미노부틸 )-5-L-하이단토인
20% 수성 아세트산 100ml 중에 실시예 12의 생성물 0.90g(0.95밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 수소압 50psi(3.52kg/bm2) 하에 10% 탄소상 팔라듐 0.2g상에서 30분 동안 수소화시킨다. 이것을 탈기시킨다음, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 50ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 녹황산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시킨 다음, 5℃로 냉각시키고, 이어서 교반하고 0.45g(2.1밀리몰)의 메타과요오드산나트륨으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 청징화시키기 위하여 중아황산나트륨포화수용액 충분량으로 처리하고, 이어서 HP-21 수지 칼럼에 적용한다. 칼럼을 물로 세척하고, 목적하는 생성물을 50% 수성 메탄올로 용출시킨다. 용출액을 증발시켜 0.36g(65%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 180℃, (분해)).
IR (KBr) 3600-3000,2950,2850,1720,1640cm-1
NMR(D2O) δ4.40-4.20(m,4H), 3.85(t, 1H), 3.30(m,2H), 2.50(t,2H), 2.35(t,2H), 2.30-1.2(m,22H), 0.90(t,3H).
[α]D= -17(C=0.5, H2O) .
[실시예 14]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-(D)-메소-디아미노피멜산-( D )-(벤질옥시카보닐카바지드)-(L)-N-(3-아미노프로필)-피롤리딘
디옥산 100ml 중에 실시예 10의 보호된 산 생성물 2.50g(3.11밀리몰) 및 N-(3-아미노프로필)-피롤리딘 0.60g(4.67밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, 0.63g(4.67밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸로 처리한다. 생성된 용액을 잠시 교반하고, 1.98g(4.67밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(모르폴리노에틸)-카보디이미드 메토-p-톨루신설포네이트로 한번에 처리한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 80시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시킨다. 백색 잔사를 에테르로 연마하여 2.3g(81%)의 표제화합물을 수득한다(융점 155 내지160 ℃(분해)) .
IR (KBr) 3600-3200,3100,2850,1740,1670,1640cm-1.
HMR(D6-DMSO) δ7.35(m,15H), 5.15(s,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H), 4.30(m, 1H), 4.10(m,1H), 4.00(m, 1H), 3.50(bm,6H), 3.17(m,2H), 2.25 (m,2H), 2.10(m,2H), 1.9-1.0(m,26H), 0.85(t,3H).
[실시예 15]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀- L-메소-디아및노피멜산-N-(3-아미노프로필) 피롤리딘
실시예 13의 방법에 따라서, 20% 수성 아세트산 100ml 중에 실시예 14의 생성물 2,10g(2.30밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 50psi(3.52kg/㎠) 하에 500mg의 10 %Pd/C상에서 수소화시킨다. 상기의 수소화반응으로부터 수득된 농축된 잔사를 50ml의 물에 용해시키고, 용액을 pH 2.0으로 산성화시킨 다음, 1.08g(5.0밀리몰)의 메타과요오드산 나트륨으로 처리한다. 0.95g(76%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 160℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3200,2850,1660,1600cm-1
NMR(D2O) δ4.25(m,2H), 3.80(m, 1H), 3.70(m,2H), 3.35(m,2H), 3.15 (m,2H), 2.40(m,4H),2.30-1.25(m,22H), 0.90(t,3H).
[α]D=-1.25(c=0.4, H2O).
[실시예 16]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-D-메소-디아미노피멜산-D-(벤질옥시카보닐카바지드)-L-[N-(4-벤질옥시카보닐-피레리딘)]
무수 테트라하이드포푸탄 100ml 중에 실시예 10의 생성물 1.30g(1.62밀리몰) 및 벤질이소니페코테이트0.97g(2.43밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 0.24g(2.43밀리몰)의 N-메틸모르폴린및 0.33g(2.43밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸로 연속처리한다. 생성된 용액에 1.03g(2.43밀리몰)의1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트를 가한다. 반응물을실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 2.5% 염산, 물및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한다. 생성된 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음,여과하고 증발시킨 후, 헥산으로 처리하여 0.74g (46%)의 표제화합물을 수득한다.
NMR(D6-DMSO) δ.30(bs,20H), 5.12(s,4H), 5.08(s,2H), 5.00(s,2H), 4.60(n, 1H), 4.20(m, 1H),4.00(m, 1H), 3.30(bs,4H), 2.30-1.10(m,25H), 0.85 (t,3H).
[실시예 17]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀- L -메소-디아미노피멜산-1-(4-카복시피페리딘)
실시예 13의 방법에 따라서, 실시예 16의 생성물(0.38g 0.39밀리몰)을 수소화시키고, 반응물을 마무리처리한다. 반응물의 사용량과 반응조건은 다음과 같다 : 100mg의 10% Pd/C, 25ml의 물, pH 1.5, 0.18g(0.85밀리몰)의 메타과요오드산나트륨. 0.17g(80%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : : 204℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3000,2850,1720,1640,1520cm-1
NMR(D2O) δ4.35(m,2H), 4.10(m, 1H), 3.85(t, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.80(m, 1H),2.50(t,2H), 2.35(t,2H), 2.30-1.20(m,21H), 9.90(t,3H).
[실시예 18]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-벤질옥시카보닐-D-메소-디아미노피멜산- D-(벤질옥시카닐카바지드)- L-1-(4-메틸피페라진)
무수 테트라하이드로푸탄 100ml 중에 실시예 10의 생성물 2.50g (3.11밀리몰), N-메틸피페라진 0.47g(4.67밀리몰) 및 1-하이드록시벤조티아졸 0.63g(4.6밀리몰)이 용해되어 있는 용액액 5℃로 냉각시킨 다음, 1.98g(4.67밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-포르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔-설포리이트로 한번에 처리한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 다음, 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 5% 중탄산나트룹 수용액, 물 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한 다음, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산으로 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 2.06g(72%)의 표제화합물을 수득한다.
IR (KBr) 3600-3100,3050,2950,1740,1640cm-1.
NMR(D6-DMSO) δ7.30(m,15H), 5.15(s,2H), 5.10(7,2H), 5.00(s,2H), 4.65(m, 1N), 4.25(m,1H), 4.00(m, 1H), 3.40(m,8H), 3.35(s,3H), 2.30-1.10 (m,20H), 0.85(t,3H).
[실시예 19]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-1-(4-메틸피페라진)
실시예 13에 따라서, 20% 수성 아세트산 100ml 중에 실시예 18의 생성물 1.70g(1.86밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 50psi(3.52kg/㎠) 하에 1시간 동안 수소화하고, 마무리 처리한다. 반응물의 사용량과 반응조건은 다음과 같다 : 50ml의 물, pH 2.0, 0.87g(4.09밀리몰)의 메타과요오드산 나트륨. 0.71g(74%)의 표제생성물을 수득한다(응점 : 210℃).
IR (KBr) 3600-3100,1640,1560cm-1.
NMR(D2O) δ4.30(m,2H), 3.85(t, 1H), 3.70(m,4H), 3.25(m,4H), 3.05(s,3H), 2.40(t,2H), 2.35(t,2H), 2.30-1.10(m,16H), 0.90(t,3H).
[α]D= -15.5(C=1.0, H2O).
[실시예 20]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테트)-벤질옥시카보닐-D-메소-디아미노멜산-D-(벤질옥시카보닐카바지드)-N-[1- (3-아미노프로필)-2-피롤리딘온]
테트하이드로푸탄 70ml 중에 실시예 10의 생성물 2.50g(3.11딜리몰) 및 N-(3-아미노프로필)-2-피롤리딘온 0.61g(4.6밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 0.62g (4.60밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸로 처리하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 1.95g의(4.6밀리몰) 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 200ml의 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 용액을 0.7N 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액,물 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 고체를 에테르로 연마하여 2.46g(86%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 201 내지 203℃).
IR (KBr) 3600-3200,2950,1740,1680,1640,1540cm-1.
NMR(D6-DMSO) δ7.30(bs,15H), 5.15(s,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H), 4.25(m,1H), 4.15(m,1H), 4.00(m, 1H), 4.25(t,2H), 4.15(t,2H), 4.00(m,2H), 2.30-2.00(m,6H), 2.07-1.10(m,20H),0.85(t,3H).
[실시예 21]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀- L -메소-디아미노피멜산-L - N- [(3-아미노프로필)-2-피롤리딘온]
실시예 13의 방법에 따라서, 20% 수성 아세트산 200ml 중에 실시예 20의 생성물(2.25g, 2.43밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 50psi (3.52kg/㎠)하에 10% Pd/C 0.40g상에서 1시간 동안 수소화시킨다. 실시예13의 방법에 따라서, 혼합물을 pH 1.5에서 마무리 처리하고, 1.14g(5.35밀리몰)의 과요오드산 나트륨으로 처리하여 0.81g (60%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 190℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3100,2950,1640,1540cm-1.
NMR(D2O) δ4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.45(t,2H), 3.25(t,2H), 3.20(t,2H), 2.40-2.20(m,6H), 2.30-1.10(m,20H), 0.85(t,3H).
[α]D=-19.0(C=0.5, H2O).
[실시예 22]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D -(벤질옥시카보닐카바지)- L -메소-디아미노피멜산-N-[2-(2-아미노에틸)-피리딘]
무수 테트라하이드로푸란 100ml 중에 실시예 10의 생성물 3.0g(3.73밀리몰), 2-(2-아미노에틸)-피리딘 0.68g(5.60밀리몰) 및 1-하이드록시벤조티아졸 0.76g(5.60밀리물)이 용해되어 있는 용액을 5℃로냉각시킨 다음, 2.37g(5.60밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트로 한번에 처리한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 잔사를 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수를 사용하여 유기용액을 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨 후, 에테르로 연마하여 3.14g(94%)의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 23]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-[2-(2-아미노에틸) 피리딘]
10% 수성 아세트산 200ml 중에 실시예 22의 생성물(3.00g, 3.35밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 50psi(3.52kg/㎠)하에 750mg의 10% Pd/C상에서 7시간 동안 수소화시키고, 실시예 13의 방법에 따라서 마무리 처리한다[pH 1.5, 1.58g(7.37밀리몰)의 메타과요오드산나트륨]. 0.76g(42%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 180℃(분해)) .
IR (KBr) 3600-3100,2950,1640,1545cm-1.
NMR(D2O) δ8.70(d, 1H), 8.50(t, 1H), 7.90(t,2H), 4.25(m, 1H),4.15(m, 1H),3.80(m, 2H),3.35(t,2H), 2.40(m,4H), 2.20-1.27(m,16H), 0.90(t,3H).
[α]D=-13.6(C=0.5, H2O).
[실시예 24]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D -벤질옥시카보닐카바지드-L-메소-디아미노피멜산-N-(2-아미노티아졸)
디옥산 200ml중에 실시예 11의 생성물 2.00g(2.22밀리몰), 2-아미노티아졸 0.27g(2.66밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 50mg이 용해되어 있는 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 생성된 현탄액을여과하고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 1.23g(62%)의 표제생성물을 수득한다.
NMR(D6-DMSO) δ7.50(d,1 H), 7.30(m,15H), 7.25(d, 1H), 5.15(s,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H),4.50(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.00(m, 1H), 2.30(m,2H), 2.15(t,2H), 2.10-1.10(m,16H), 0.90(t,3H).
[실시예 25]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-(2-아미노티아졸)
실시예 24의 생성물 1.00g(1.13밀리몰), 트리플루오로아세트산 중의 10% 트리플루오로메탄설폰산 25ml,1.83g(16.9밀리몰)의 아니솔 및 6ml의 디메틸설파이드가 용해되어 있는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 250ml의 물로 희석하고 농축시킨 다음, 잔사를 50ml의 물에 재용해시킨다. 황산을 사용하여 용액을 pH 1.5로 산성화시키고, 5℃로 냉각시킨 다음, 0.54g(2.50밀리물)의 메타과요오드산나트륨으로 처리한다. 생성된 반응혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 중아황산나트륨 포화용액으로 청징하게 한 다음, 40ml의 HP-21 수지 칼럼에 채운다. 칼럼을 1l의 물로 세척하고, 생성물을 60% 수성메탄올로 용출시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시킨 다음, 생성된 고체를 동결건조시켜 0.34g(58%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 175℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3000,2950,1640,1540cm-1.
NMR(D2O) δ7.55(d, 1H), 7.25(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.40(t,2H), 2.25(t,2H), 2.20-1.20(m,16H), 0.90(t,3H).
[실시예 26]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D -벤질옥시카보닐카바지드)-L-메소-디아노피멜산-N-[2-(2-에틸아미노에틸)피리딘]
무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 실시예 10의 생성물 1.50g(1.87밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.28g(2.06밀리몰) 및 2-(2-에틸아미노에틸) 피리딘 0.42g(2.80밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 10℃로 냉각시키고, 0.425g(2.06밀리몰)의 디사이클로헥실카보디이미드로 처리한다. 생성된 용액을 10℃에서 1시간 동안 보관하고 실온에서 30시간 동안 가온한다. 생성된 현탄액을 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 200ml의 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 각각 200ml의 2.5% 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물및 염수를 사용하여 에틸 아세테이트 용액을 연속적으로 세척한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고,여과한 후, 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산으로 연마하고 여과하여 0.86g(49%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 180 내지 183℃).
IR (KBr) 3050,2920,2850,1740,1640cm-1
NMR(D6-DMSO) δ8.40(d, 1H), 8.10(m, 1H), 7.70(t,2H), 7.35(m,15H), 5.15(s,2H), 5.10(s,.2H), 5.05(s,2H), 4.25(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.30(m,4H), 2.5-0.9(m,24H), 0.85(t,3H) .
[실시예 27]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀- L -메소-디아미노피멜산-N-[2-(2-에틸아미노에틸) 피리딘]
20% 수성 아세트산 50ml 중에 실시예 26의 생성물 0.75g(0.80밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 실온에서 수소압 50psi(3.52kg/㎠)하에 10% 탄소상 팔라듐 촉매 275mg상에서 5시간동안 수소화시킨다. 용액을 여과하고 증발건조시킨다. 잔사를 50ml의 물에 용해시키고, 황산을 사용하여 pH 2.0으로 산성화시킨다음, 10℃로 냉각시키고 0.38g(1.76밀리몰)의 메타과요오드산나트륨으로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 중아황산나트륨 포화용액을 사용하여 청징하게 한 후, HP-21 수지의 20ml 칼럼에 적용한다.칼럼을 200ml의 물로 세척하고, 생성물을 400ml의 50% 수성 메탄올로 용출시킨다. 메탄올-물 분획을 농축시키고, 잔사를 50ml의 물에 용해시킨 다음, 동결건조시켜 0.22g(51%)의 목적하는 생성물을 수득한다(융점 : 70 ℃(분해)) .
IR (KBr) 3600-3000,2950,2850,1640,1520cm-1.
NMR(D2O) δ8.65(d, 1H), 8.40(t, 1H), 7.85(t,2H), 4.20(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.50(m,2H), 3.30(t,2H), 2.30(m,6H), 2.20-1.10(m,19H), 0.90(t,3H).
[α]D= -18.2(C=0.5, H2O).
[실시예 28]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)- D -벤질옥시카보닐- D -벤질옥시카보닐카바지드- L -메소-디아미노피멜산-N-[2-(2-메틸아미노에틸) 피리딘]
클로로포름 200ml 중에 실시예 11의 생성물 2.00g(2.22밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05g 및2-(2-메틸아미노에틸) 피리딘 0.36g(2.6밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 2시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 200ml의 2.25% 염산, 물, 5% 중탄산염 수용액 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후,농축시킨다. 생성된 고체를 에테르로 연마하여 1.22g(81%)의 표제화합물을 수득한다(융점 108 내지 109℃(분해)) .
IR (KBr) 3600-3000,3050,2950,1740,1640cm-1
NMR(D6-DMSO) δ8.25(d, 1H), 8.10(t, 1H), 7.65(t,2H), 7.35(m,15H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H),4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.40(s,3H), 3.10-2.90(m,5H), 2.25(m,2H), 2.10(t,2H),2.10-1.10(m,16H), 0.85(t,2H).
[실시예 29]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀- L -메소-디아미노피멜산-N-[2-(2-메틸아미노에틸) 피리딘]
20% 수성 아세트산 50ml 중에 실시예 28의 생성물 1.00g(0.9밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 0.25g의10% 탄소상 팔라듐으로 처리하고, 50psi(3.52kg/㎠)에서 1시간 동안 수소화시킨다. 용액을 탈기시키고여과한 후, 농축시킨다. 잔사를 50ml의 물에 용해시키고, 황산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시킨 다음,10℃로 냉각시키로 0.51g (2.4밀리몰)의 메타과요오드산나트륨으로 처리한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 중아황산나트륨 포화수용액으로 청징하게 한 후, HP-21 수지의 100m1칼럼에 적용한다. 칼럼을 200ml의 물로 세척하고, 생성물을 50% 수성 메탄을 500m1로 용출시킨다. 메탄올-물 분획을 농축시키고, 생성된 고체를 물에 재용해시킨 후, 동결건조시켜 0.29g(58%)의 목적하는 생성물물 수득한다(융점 :185℃(분해)) .
IR (KBr) 3600-3000,2940,1640,1540cm-1.
NMR(D2O) δ8.60(d, 1H), 8.35(t, 1H), 7.85(d, 1H), 7.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70(m,2H), 3.30(t,2H), 3.18(s,3H), 2.25(t,4H), 2.10-1.10(m,16H), 0.85(t,3H),
[α]D= +26.0(C=0.5, H2O).
[실시예 30]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D-벤질옥시카보닐카바지드- L -메소-디아미노피멜산-N-[4-(3-아미노프로필) 모르폴린]
테트라하이드로푸란 75ml중에 실시예 11의 생성물 2.00g(2.49밀리몰), N-3-아미노프로필-모르폴린0.41g(3.00밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 0℃ 냉각시킨 다음, 1.27g(3.00밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트로 처리한다. 용액을 30시간 동안 교반한 다음, 증발건조시킨다. 잔사를 250ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 250m1의 2.5% 염산, 물, 5%중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수를 사용하려 연속적으로 세척한다. 세척된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시키고, 생성된 고체를 에테르로 연마하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.33g(57%)의 생성물을 수득한다(융점 : 165℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3000,2950,2850,1720,1680,1640,1540cm-1.
NMR(D6-DMSO δ7.35(m,15H), 5.15s,2H), 5.10(s,2H), 5.00(s,2H), 4.30(m, 1H), 4.18(m, 1H),4.00(m, 1H), 3.50(t,H), 3.40(m,2H), 3.10(m,2H), 2.30-1.10(m,26H), 0.85(t,3H).
[실시예 31]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-(4-r-아미노프로필)모르폴린
20% 수성 아세트산 100ml중에 실시예 30의 생성물 1.20g(1.30밀리몰)을 50psi(3.52kg/㎠)하에 0.40g의 10% Pd/C상에서 24시간 등안 촉매적으로 수소화하고, 실시예 29의 방법에 따라 반응혼합물을 마무리처리하며, 단 이때 0.60g(2.84밀리몰)의 메타과요오드산나트륨을 사용하며 1l의 60% 수성 메탄올로 용출시킨다. 0.27g(37%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 185℃(분해)).
IR (KBr) 3600-3000, 2950, 1640, 1540cm-1.
NMR(D2O) δ4.20-4.00(m,3H), 3.90-3.10(m,12H), 2.35(t,2H), 2.25 (t,2H), 2.20-1.10(m,18H), 0.90(t,3H).
[α]D=-16.6(C=0.5, H2O).
[실시예 32]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D -벤질옥시카보닐카바지드-L-메소-디아미노피멜산-N-모르폴린
테트라하이드로푸란 100ml 중에 실시예 10의 생성물 1.50g(1.87밀리몰), 모르플린 0.37g(4.24밀리몰)및 1-하이드록시벤조트리아졸 0.38g(2.81밀리몰)이 용해되러 있는 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1.60g(3.74밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트로 처리한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 잔사를 100ml의 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 각각 100ml의 2.5% 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수를 사용하여용액을 연속적으로 세척한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산으로 연마하고, 여과한 후, 건조시켜 1.15g(70%)의 표제화합물을 수득한다.
IR (KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1640, 1540cm-1.
MNR(D6-DMSO) δ7.25(m,15H), 5.10(s,2H), 5.05(s,2H), 5.00(s,2H), 4.80(m, 1H), 4.55(m,1H), 4.30(m, 1H), 3.70-3.50(m,3H), 2,30-2.10(m,4H), 2.10∼1.10(m,16H), 0.85(t,3H).
[실시예 33]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-모르폴린
1.00g(1.15밀리몰)의 실시예 31의 생성물, 50ml의 20% 수성 아세트산, 0.25g의 10% Pd/C, 0.54g(2.53밀리몰)의 메타과요오드산 나트륨 및 400ml의 50% 수성 메탄올(용출제)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 30의 방법을 반복하여 0.29g(50%)의 표제화합물을 수득한다(융점 : 170℃:분해)).
IR(KBr) 3600-3000,2920,1640,1550cm-1.
NMR(D2O) δ4.40-4.10(m,3H), 3.70-3.20(m,8H), 2.20(t,2H), 2.10 (t,2H) , 2.10-1.10(m,16H),0.85(t,3H).
[α]D=-15.0(C=0.5, H2O).
[실시예 34]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D-벤질옥시카보닐카바지드-L-메소-디아미노피멜산-N-피페콜린산
20% 수성 디옥산 100ml 중에 피페콜린산 0.32g(2.44밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 0.25g(2.44밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 실시예 11의 생성물 2.00g(2.22밀리올)으르 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 200ml의 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 2.5% 염산, 물 및 염소를 사용하여 연속적으로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시키고, 생성된 고체를 에테르로 연마하여 1.37g(61%)의 표제생성물을 수득한다.
IR(KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1660, 1640cm-1
NMR(D6-DMSO) δ7.35(m,5H), 5,15s,2H) ,5.10(s,2H) ,5.00(s,2H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 1H),4.00(m,2H), 2.50(m,2H), 2.25(t,2H), 2.15(t,2H), 2.10-1.10(m,22H), 0.85(t,3H).
[실시예 35]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메소-디아미노피멜산-N-피페콜린산
다음의 반응조건을 이용하여 실시예 34의 생성물(0.97g 1.06밀리몰)을 실시예 25의 방법에 따라서 탈차단시킨다 : 2.4g(15.9밀리몰)의 트리플루오로메탄설폰산, 13ml의 트리플루모로아세트산, 1.72g(15.9밀리몰)의 아니솔 및 31.8밀리몰의 디메틸설파이드, 24시간, 0.46g(2.12밀리몰)의 과요오드산나트륨 200ml의HP-21 수지 칼럼을 통과시키기 전에 반응의 pH를 3.0으고 조절한다. 0.18g(31%)의 표제생성물을 수득한다.
IR(KBr) 3600-3000,2850,1640,1550cm-1
NMR(D20) δ4.30(m,4H), 2.75(t,2H), 2.40(t,2H), 2.30(t,2H), 2.20-1.20(m,22H), 0.85(t,3H).
[실시예 36]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-(α-벤질 에스테르)-D-벤질옥시카보닐-D-벤질옥시카보닐카바지드-L-메소-디아미노피멜산-N-(에틸 이소니페코테이트)
디옥산/테트라하이드로푸란(30/70) 혼합물 중에 실시예 10의 성성물 2.00g (2.49밀리몰), 에틸 이소-니페코테이트 0.59g(3.74밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 0.77g(4.98밀리몰)이 용해되어 있는 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 2.11g (4.98밀리몰)의 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드메토-p-톨루엔설포네이트로 한번에 처리한다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 농축시킨 다음,200ml의 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 2.5% 염산, 물 및 염수를 사용하려 생성된 용액을 연속적으로세척하고, 항산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트)상에 크로마토그래피하여 0.76g(3 2%)의 표제생성물을 수득한다(융점 : 89 내지 94℃).
IR(KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1640, 1525cm-1.
NMR(D6-DMSO) δ7.35(m,15H), 5.15(s,2H), 5.10(s,2H), 5.05(s,2H), 4.70(m, 1H), 4.30(m,1H), 4.10(m,2H), 3.80(m, 1H), 3.10-2,50(m,4H), 2.20(m,5H), 2.10-1.10(m,23H), 0.90(t,3H).
[실시예 37]
N-헵타노일-γ-D-글루타밀-L-메 소-디아미노피멜산-N-(에틸 이소니페코테이트)
실시예 31의 방법에 따라서, 0.42g(0.45밀리몰)의 실시예 36의 생성물을 촉매적으로 수소화시킨다[100ml의 20% 수성 아세트산, 0.1g의 10% Pd/C, 50psi(3.2kg/㎠), 30분, 0.19g(0.9밀리물)의 메타과요오드산 나트륨 및 50% 수성 메탄올(용출 제)]. 0.20g(77%)의 표제화합물을 수득한다.
IR(KBr) 3600-3000, 2950, 1740, 1640, 1550cm-1.
NMR(D2O) δ4.35(m, 1H), 4.20(q,2H), 4.0(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.30(m,2H), 2.90(m,2H), 2.70(m, 1H), 2.40(t,2H), 2.30(t,2H), 2.20-1.20 (m,23H), 0.85(t,3H).
[α]D=-17.5(C=1.0, H2O).

Claims (7)

  1. 일반식(II)의 화합물을 탄소상 팔라듐상에서 촉매적으로 수소화시키고, 임의로는 염형성시켜 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기 식에서,
    R은 1개의 질소원자, 2개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 또는 1개의 질소원자와 1개의 황원자를 함유하는 5원 또는 6원의 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴잔기이며, 여기서 헤테로사이클릴 잔기상의 치환체는 메틸, 옥소, 카복시 또는 카보(Cl-4알콕시)이고 ;
    Rl은 수소 또는 Cl-2알킬이며 ;
    x는 0 또는 1 내지 5의 정수이고 ;
    y는 0 또는 1이며, 단 y가 0일 경우 상기 헤테로사이클릴 잔기의 질소원자가 -CO-그룹에 결합되며 ;
    Bz은 벤질이고 ;
    Z은 벤질옥시카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 촉매적 수소화반응을 수성 아세트산 용매 중에서 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, y가 0인 방법.
  4. 제2항에 있어서, y가 1인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 수소이고 x가 1 내지 5의 정수인 방법
  6. 제5항에 있어서, x가 4이고 R이 5-L-하이단토인인 방법.
  7. 아니솔의 존재하에 일반식(II)의 화합물을 트리플루오로아세트산중에서 트리플루오로메탄설폰산으로 처리하고, 임의로는 염형성시켜 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는방법 .
    Figure kpo00007
    상기 식에서,
    R은 1개의 질소원자, 2개의 질소원자, 1개의 질소원자와 1개의 산소원자, 또는 1개의 질소원자와 1개의 황원자를 함유하는 5원 또는 6원의 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 잔기이며, 여기서 헤테로사이클릴 잔기상의 치환체는 메틸, 옥소, 카복시 또는 카보(Cl-4알콕시)이고 ;
    Rl은 수소 또는 Cl-2알킬이며 ;
    x는 0 또는 1 내지 5의 정수이고 ;
    y는 0 또는 1이며, 단 y가 0일 경우 상기 헤테로사이클릴 잔기의 질소원자가 -CO-그룹에 결합되며 ;
    Bz은 벤질이고 ;
    Z은 벤질옥시카보닐이다.
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