KR900004648B1

KR900004648B1 - 펩타이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900004648B1
Application number: KR1019860009903A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 리찌 제임스
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리암 데이비스 헌
Priority date: 1985-11-25
Filing date: 1986-11-24
Publication date: 1990-07-02
Also published as: CA1295784C; PH22258A; FI86858B; PL262563A1; NO864689D0; PT83796B; DK561986A; AU579501B2; NO170422C; PT83796A; PL150129B1; FI864772A0; CN86107931A; PL268313A1; YU46183B; CN1017436B; KR870005012A; AU6561886A; FI864772A; FI86858C

Abstract

내용 없음.

Description

펩타이드 유도체의 제조방법

본 발명은 면역 자극제 및 감염 억제제제로 유용한 다음 일반식(1)의 신규 펩타이드 화합물 및 이의 악제학적으로 허용되는 염기 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R_l은 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 10의 알킬이고 ; R₂는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며 ; R₃하이드록시 또는 일반식

의 아미노산 잔기이고, 여기에서 X는 수소, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 하이드록시메틸이며, n은 0 내지 4의 정수이고, R₅는 이하에서 정의하는 의미와 같으며 ; R₄및 R₅는 각기 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬메틸 또는 벤질이다.

본 발명은 또한 면역 자극제 및 감염 억제제로 유용한 펩타이드를 함유하는 신규 아실 글루탐산 및 이를 함유하는 약학 조성물 및 감염증 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.

비교적 신규한 면역 약물학 분야, 특히, 면역 조절작용을 다루는 그의 부분 분야가 급속도로 끊임없이 개발되고 있다. 화학명 N²-[1-(N²-L-트레오닐-L-리실)-L-프로필]-L-아르기닌으로 알려진, 테트라펩타이드 터프트신(±uftsin)을 포함하여 다양한 천연 화합물이 연구되어 왔다. 합성 펩타이도 글리칸 유도체, 특히 무라밀 디펩타이드로 알려진 유도체에 많은 주의가 집중되었다. 면역 조절제, 특히 면역 자극제로서 연구된 광범위 화합물의 개요가 문헌[참조 : Duker et al., Annu.Rep.Med.Chem., 14,146-167(1979), Lederer, J.Med.Chem., 23,819-825(1980) 및 J.kralovec, Drugs of the Future, 8,615-638(1983)]에 기술되었다.

면역 자극제 펩타이드는 여러 특허 명세서에 기술되었다 : 1981년 1월 15일자로 공고된 독일연방공화국 특허 명세서 제3,024,355호의 L-알라닐-알파-글루타르산 N-아실 디펩타이드 ; 1981년 2월 4일자로 공고된 영국 특허 제2,053,231호 및 1981년 1월 8일자로 공고된 독일연방공화국 특허 제3,024,281호 각각의 D-알라닐-L-글루타밀 잔기 또는 L-알라닐-D-글루타밀 잔기를 함유하는 테트라-및 펜타-펩타이드 ; 1981년 1월 15일자로 공고된 독일연방공화국 특허 제3,024,369호의 C-말단 아미노산이 리신 또는 디아미노피멜산인 N-아실-알라닐-감마-D-글루타밀 트리펩타이드 유도체 ; 및 1980년 5월 23일자로 공고된 유럽 특허 제11283호의 N-락틸-알라닐, 글루타밀, 디아미노피멜릴 및 카복시메틸아미노 성분으로 이루어진 락토일 테트라펩타이드.

또한, 일반식(A)의 면역 자극제 폴리펩타이드, 및 카복시 및 아미노 그룹이 보호된 그의 유도체가 미합중국 특허 제4,311,640호 및 제4,322,341호와, 유럽특허원 제25,482호, 제50,856호, 제51,812호, 제53,388호, 제55,846호 및 제57,419호에 기술되어 있다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 아실이며 ; R²는 그중에서도 수소, 저급알킬, 하이드록시메틸 또는 벤질이고 ; R³및 R⁴는 각기 독립적으로 수소, 카복시, 또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁷은 수소, 또는 하이드록시로 임의 치환된 저급 알킬이며, R³은 모노- 또는 디카복시 저급 알킬이다) 이고 ; R⁵는 수소 또는 카복시이며 ; 단, R⁴및 R⁵중의 하나가 수소이며 나머지 하나는 카복시 또는 -CONR⁷R⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이고; R⁶은 수소이며 ; m은 1 내지 3이고 ; n은 0 내지 2이다.

선행기술의 폴리펩타이드중 어느것도 1984년 10월 19일자로 출원된 미합중국 특허원 제662,668호를 제외하고는 상기 일반식에서 가변성 R⁴의 위치에 헤테로사이클릴 잔기를 함유하지 않는다. 이베스 등(Ives et al.)에 의해 1984년 3월 30일에 출원된 미합중국 특허원 제595,169호에는 가변성 R⁴가 염기성 아미노산 잔기인 폴리펩타이드가 기술되어 있다.

카이토라 등(Kitaura et al.,)에 의해 n이 1이고 R¹이 CH₃CH(OH)-CO-이며, R²가 CH₃이고 R³및 R⁵가 각각 -COOH이며 R⁴가 -CONH CH₂COOH이고 R⁶가 H인 일반식(A)화합물의 특색인 생물학적 반응을 나타낼 수 있는 최소 구조로서 N²-(감마-D-글루타밀)-메조-2(L), 2(D)-디아미노피멜산이 문헌 [참조 : J.MeD.Chem., 25,335-337(1982)]에 기술되었다. 상기 일반식(A)의 화합물은 FK-156으로 공지되어 있다.

바람직한 화합물 그룹은 R₁이 탄소수 5 내지 8의 알킬이고, R₂가 수소이며, R₃는 X, n 및 R₅가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 아미노산 잔기이고, R₄가 수소인 일반식(I)의 화합물이다. 이러한 그룹내에서 특히 바람직한 화합물은 n이 0이고 R₅가 수소, 상기 언급한 알킬 또는 사이클로헥실메틸인 그룹인 화합물이다. 또한, 특히 바람직한 화합물은 R₁이 (R, S)-2-에틸-1-부틸이고, R₅가 수소이며, X가 메틸인 경우 ; R₁이 (R, S)-3-헵틸이고, R₅가 수소이며, X가 메틸인 경우 ; R₁이 (R, S)2-메틸-1-펜틸이고 R₅가 수소이며, X가 메틸인 경우, R₁이 (R, S)2-헵틸이고, R₅가 수소이며 X가 메틸인 경우 ; R₁이 (R, S)2-에틸-1-펜틸이고 R₅가 수소이며 X가 메틸인 경우 ; R₁이 (R, S)1-헥실이고, R₅가 수소이며 X가 메틸인 경우 ; R₁이 (R, S)-2-에틸-1-헥실이고, R₅가 수소이며 X가 메틸인 경우 ; R₁이 (S) 또는 (R, S)2-메틸-1-헥실이고, R₅가 수소이며 X가 메틸인 경우, R₁이 (S) 또는 (R, S)-2-에틸-1-헥실이고, X가 메틸이며 R₅가 수소인 경우 ; 및 R₁이 1-헥실이고, X가 메틸이며 R₅가 수소인 경우의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 또한, R₁이 1-헥실이고 X가 수소이며 n이 3인 화합물이다.

특히 바람직한 에스테르는 R₁이 (R, S)2-에틸-1-펜틸이고 X가 메틸이며 R₅가 n-부틸, i-부틸 또는 사이클로헥실메틸인 경우, R₁이 (S) 또는 (R, S)2-메틸-1-헥실이며, X가 메틸이고, R₅가 n-부틸, i-부틸 또는 사이클로헥실메틸인 경우 및 R₁이 (S) 또는 (R, S)2-에틸-1-헥실이고, X가 메틸이며, R₅가 n-부틸, i-부틸 또는 사이클로헥실-메틸인 경우의 화합물이다.

제2의 바람직한 화합물 그룹은 R₁이 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬이고, R₂가 수소이며 R₃는 n이 0이고 X가 탄소수 1 내지 2의 알킬인 상기 언급한 아미노산 잔기이며 R₄및 R₅가 각각 수소인 화합물이다. 이러한 그룹내에서 특히 바람직한 화합물은 R₁이 사이클로헥실이고 X가 메틸인 화합물이다.

제3의 바람직한 화합물 그룹은 R₁이 탄소수 5 내지 8의 알킬이고, R₂가 수소이며, R₃는 X가 수소, 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고 n이 0 내지 4의 정수이며 R₅가 수소인 상기 언급한 아미노산 잔기이고 R₄가 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬메틸 또는 벤질인 화합물이다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 감염억제 또는 면역 자극 유효량의 일반식(1)의 화합물로 이루어진 단위용량형의 약학 조성물, 및 감염증에 걸린 인체에게 감염증 억제량의 일반식(1)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 인체의 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 일반식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기염은, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 암모니아, 트리에틸아민, 에틴올아민 및 디사이클로헥실아민과 같은 무기 또는 유기 염기와의 염을 의미한다.

일반식(1)의 화합물을 구성하는 아미노산 잔기의 배위는 이 화합물의 약물학적 활성면에서 중요하다. 가장 효능있는 활성은 상기 언급된 일반식으로 나타낸 입체 화학을 갖는 일반식(1)의 화합물에서 관찰된다. R₂및 X가 수소가 아닌 일반식(1)의 화합물에서, 상기 탄소의 바람직한 입체화학은 L 및 D 각각으로 표시된다.

또한, 본 발명의 범위내에 R₃가 알콕시, 사이클로-알콕시, 아르알콕시, 또는 아미노, 디알킬아미노 하이드록시, 알콕시 및 할로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 알콕시인 일반식(1)의 화합물도 포함된다.

본 발명에 따르는 일반식(1) 화합물의 제조방법에는, 특정 반응을 성취하기 위해서나 그러한 반응을 최적화하기 위해서, 그들의 아미노 및 카복시그룹과, 흔히는 다른 반응성 그룹의 존재로 인하여, 언급된 그룹을 보호하고/하거나 그러한 그룹, 특히 카복시그룹을 활성화해야 하는 아미노산 사이의 펩타이드 결합의 생성반응이 포함된다.

일반적으로, 일반식(1)의 화합물의 합성에는 2가지 반응 경로가 사용된다. 제1반응 경로는 일반식(2)의 단편을 일반식(3)의 아미노산 단편과 결합시키는 것이다.

상기식에서, R₁, R₂, R₄, R₅, X 및 n은 상기에서 정의한 바와같다.

제2반응경로는 일반식(4)의 펩타이드를 적절한 산 R₁CO₂H(여기에서, R₁은 상기에서 정의한 바와같다)으로 아실화시키는 것이다.

본 명세서의 실시예에서, 특정 보호 및 활성화 그룹을 구체적으로 예시하였지만, 다른 보호 또는 활성화 그룹을 사용할 수 있음은 본 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 특정 보호그룹의 선택은 필수 시약의 유용성, 이의 보호된 화합물의 용해도에 미치는 영향, 제거의 용이성 및 그의 사용에 의해 영향을 받는 다른 그룹의 존재 ; 즉, 그의 선택성, 또는 그의 제거에 크게 좌우된다.

예를들어, 여러반응에서 아미노그룹 및/또는 카복시 그룹을 보호하는 것이 필요하거나 적어도 바람직하다. 펩타이드 합성을 위해 선택된 합성 반응경로에는 재생성된 아미노 또는 카복시 그룹에서 추가의 반응을 가능하게 하기 위해서 언급한 보호그룹중의 하나 또는 다른 하나, 또는 둘다를 제거하는 것이 요구될 수 있으며, 즉 사용된 보호그룹은 가역적이고, 대부분의 경우에는 서로 각각 독립적으로 제거할 수 있다. 또한, 주어진 아미노 그룹에 대한 보호그룹의 선택은 전체 반응경로에서 언급된 아미노 그룹의 역할에 좌우된다. 다양한 불안정도를 갖는 아미노 보호그룹, 즉 제거가 용이한 아미노 보호그룹을 사용한다. 카복시 보호그룹에 관해서도 동일하게 적용된다. 그러한 그룹은 본 분야에 공지되어 있다[참조 : Bodansky et al., "Peptide Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, N.Y. (1976) ; Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, N.Y.(1981); McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, N.Y.(1973) ; 및 Sheppard in :Comprehensive Organic Chemistry, The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", Pergaman Press, N.Y.(1979), edited by E. Haslam, Part 23.6, pages 321-339].

통상의 아미노 및 카복시 보호그룹은 본 분양의 숙련가에게 공지되어 있다. 대표적인 아미노 보호그룹은 다음과 같으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다 : 벤질-옥시카보닐; 치환되거나 비치환된 아르알킬, 예를들면, 벤질, 트리틸, 벤즈히드릴 및 4-니트로벤질 ; 벤질리덴 ; 아릴티오, 예를 들면 페닐티오, 니트로페닐티오 및 트리-클로로페닐티오 ; 포스포릴 유도체, 예를 들면 디메틸포스포릴 및 O,O-디벤질포스포릴 ; 트리알킬실릴 유도체, 예를 들면 트리메틸실릴 ; 및 미합중국 특허 제4,322,341호(이는 참고로 본 명세서에 인용됨)에 기술된 것 등. 바람직한 아미노 보호그룹은 벤질옥시카보닐이다. 주어진 아미노 그룹상에서 언급된 그룹을 치환하는 방법은 잘 알려져 있다. 일반적으로 이 치환방법은 적절한 아미노 화합물을 물, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에, 예를들어 물이 용매인 경우에는 수산화-나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기(산 수용체)의 존재하에서, 및 유기용매가 사용되는 경우에는 C_1-4트리알킬아민 및 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 벤질옥시카보닐 클로라이드(벤질클로로포르메이트)로 아실화시키는 방법이다. 수성 용매계가 사용되는 경우에는, 반응의 pH를 약 pH 8 내지 10, 바람직하게는 pH 9로 유지시킨다. 또한, 반응물, 즉 그의 아미노 그룹을 보호해야 하는 화합물이 염기성 그룹을 함유하는 경우에, 이는 산 수용체로서 작용할 수 있다.

아실그룹, R₁CO는 펩타이드를 반응 불활성용매중에서 절절한 산 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시키는 것과 같이 표준 아실화방법에 의해서 펩타이드에 도입시킨다. 유리한 조건은 유기염기, 바람직하게는 3급아민, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 적절한 염기를 가하는 것을 포함한 비-수성 조건이다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다.

대표적인 카복시 보호그룹은 여러가지 에스테르, 예를 들면 트리알킬실릴 에스테르, 트리할로실릴 에스테르 및 할로알킬 실릴 에스테르를 포함한 실릴 에스테르 : C_1-4알킬, 특히 t-부틸그룹, 벤질 및 치환된 벤질 에스테르, 벤조히드릴 및 트리틸과 같은 특정 하이드로 카빌 에스테르 : 펜아실 및 프탈이미도메틸 에스테르 : 클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 시아노메틸과 같은 특정 치환된 하이드로카빌 에스테르 : 테트라히이드로피라닐 : 메톡시-메틸 : 메틸티오메틸 : -CONH-NHR˚(여기에서, R˚는 상기 언급한 바와 같은 아미노 보호그룹, 특히 벤질옥시-카보닐이다)와 같은 보호된 카바조일 : 및 미합중국 특허 제4,322,341호에 기술된 바와 같은 것등이며, 언급된 특허는 본 명세서에 참고로 인용되었다. 매우 유리한 카복시 보호그룹은 t-부톡시 카보닐 그룹이다.

보호된 아미노 및 카복시 그룹은 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법에 의해 보호되지 않은 아미노 및 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 카복시(보호된 카바조일 그룹의 일부로서)그룹에 대한 바람직한 보호그룹인 벤질그룹은 팔라듐, 특히 탄소상 팔라듐상에서 촉매적 수소화에 의해 제거된다. 또한, 언급된 보호그룹은 알킬화 반응을 억제하고자, 아니졸의 존재하에서, 트리플루오로아세트산중의 트리플루오로메탄 설폰산을 사용하여 제거한다. t-부톡시카보닐 그룹은 염화수소로 포화된 디옥산으로 처리하여 용이하게 제거한다.

주어진 반응의 촉진수단으로서 카복시 그룹의 활성화는 본 분야의 숙련가에게 공지된 방법이다. 본 명세서에 기술된 반응서열에 특히 유용한 것은 무수물, 특히 환상무수물 : 및 N-하이드록시프탈이미드 및 N-하이드록시숙신이미드로부터 유도된 바와 같은 활성화 에스테르를 사용하는 것이며, 이들 둘다는 펩타이드합성에 사용된다.

활성화 N-하이드록숙신이미드 에스테르는 언급한 활성화 에스테르 그룹에서의 후속반응을 촉진시킨다. 다른 활성화그룹을 사용할수 있음은 본 분양의 숙련가에게 인지될 것이다. 특히 관심있는 그룹은 N-하이드록시프탈이미도 그룹이며, 이 그룹은 N-하이드록시-숙신이미드 그룹과 동일한 방법으로 사용된다. 양자의 경우에 있어서, 탈수성 결합제를 사용하여 활성화 에스테르를 생성시킨다. 그러한 결합제의 대표적인 예로는 1-사이클로-헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드-메토-p-톨루엔-설포네이트, 디 사이클로헥실카보디이미드, N,N'-카보닐디이미드졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염, 에톡시아세틸렌, 디페닐케텐 및 N-에틸-5-페닐이속사졸렌-3'-설포네이트 등이 있다. 그러한 결합제를 사용하기 위한 반응조건은 참조문헌에 잘 기술되어 있다. 일반적으로, 반응 불활성용매 및 주위 내지 100℃범위의 온도가 사용된다. 상기 언급된 카복디이미드 시약은 이들이 주위 반응온도의 사용을 가능하게 하고 목적하는 에스테르의 만족한 수율을 제공하기 때문에 유리하다.

최종 생성물을 유도하는 결합반응이 완결되면, 이전에 기술한 적절한 기술로 여러가지 보호그룹을 제거할 수 있으며 일반식(1)화합물이 분리된다.

R₃가 하이드록시이거나, R₄또는 R₅가 수소인 일반식(1)화합물의 약제학적으로 허용되는 염기염은 일반식(1)화합물의 용액, 바람직하게는 수용액을 일반적으로 화학량론비의 상기 열거된 염기로 처리하여 수득한다. 이 염은 증발에 의해서나 침전에 의해서 분리된다.

본 발명에 따르는 생성물은 인간을 포함한 포유류에서 여러가지 병원균, 특히 그람-음성균에 의한 질병의 임상치료제로 유용하다. 본 발명에 따르는 생성물은 또한 현존하거나 임상적으로 유발된 면역억제로 인하여 감염될 우려가 높아지는, 인간을 포함한 포유류에서 면역자극제로서 유용하다.

샤를스 리버 브리딩 래보러토리(Charles River Breeding Laboratory)로부터의 C₃H/HeN 마우스 숫컷을 사용하는 시험과정은 다음과 같다 : 마우스를 사용하기 5일 전에 새로운 환경에 적응 시킨 다음에, 여러가지 농도(100, 10, 1 및 0.1㎎/㎏)의 시험화합물 또는 0.2㎖용량의 플라세보(발열성 물질이 없는 염수)를 피하주사하거나 경구 투여로 처리한다. 처리의 처방은 사용된 감염균에 따라 좌우된다 : 정상 마우스에서 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiellapneumoniae)의 경우에는 투여하기 -24시간전과 0시간전 : 및 면역된 마우스에서 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 또는 스타필로코쿠스 오레우스(staph. aureus)의 경우에는 투여전 -3, -2 및 -1일. 케이. 뉴모니아에의 경우에는 엉덩이에 근육내(IM)로 투여하거나, 이. 콜라이 및 스타필로코쿠스 오레우스의 경우에는 복강내(IP)투여한다. 이 경우에 0.2㎖의 용량을 사용한다. 케이. 뉴모니아에의 경우에는 7일 후에, 다른 2개의 미생물의 경우에는 3일 후에 치사율을 기록한다.

배양물 제조 : 케이. 뉴모니아에, 이. 콜라이 또는 스타필로코크스 오레우스 : 배양물을 순수하게 하고자 냉동된 혈액 원액으로부터 뇌 심장 침출(BHI)한천상에 선을 긋는다. 18시간 평판 배양하여 3개의 콜로니를 선별하여 BHI 육즙 9㎖에 놓는다. 육즙 배양물을 회전 진탕기중, 37℃에서 2시간동안 증식시킨 후에 수개의 BHI 한천 사면에 0.2ml를 획선한다. 이어서, 37℃에서 18시간 배양하고 사면을 BHI 육즙으로 세척하여 배양물 밀도를 스팩트로닉(spetronic) 20으로 조정하고 적절히 희석하여 정상 마우스에서 LD 90값(challenge level)을 성취한다.

인체에서 감염증 억제제 또는 면역자극제로서 사용하는 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 조성물 형태로 경구, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내로 편리하게 투여한다. 그러한 조성물은 약학실시를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 전분, 유당, 특정형태의 점토등과 같은 부형제를 함유하는 정제, 환제, 산제 또는 입제의 형태로 투여할수 있다. 이들은 동일하거나 상당하는 부형제와의 혼합물의 캅셀제로 투여할 수 있다. 이들은 또한 향미제 및 착색제를 함유할 수 있는 경구용 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 치료제의 경구 투여용으로, 약 50 내지 500㎎을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 대부분의 용도에 적절하다. 환자 개개인에 가장 적절한 투여량은 의사가 결정할 것이며, 이는 특정환자의 연령, 체중 및 반응과 투여경로에 따라 변화한다. 단일 또는 수회용량으로 유리한 경구 투여량 범위는 1일에 약 1.0 내지 약 300㎎/㎏이다. 유리한 비경구 투여량은 1일에 약 1.0 내지 약 100㎎/㎏이며, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 20㎎/㎏ 1일이다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 용도를 위한 본 발명 화합물의 사용에 유용한, 단위 용량형을 포함한 약학 조성물을 제공한다. 용량형은 특정용도에 유효한 1일 투여량을 얻기 위해, 전술한 바와같은 단일 또는 수회용량으로 제공될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다. 간략히 하고자, NMR스펙트럼의 피이크 형상에 대해 다음과 같은 약자를 사용한다 : s, 단일선 : d, 이중선 : t, 3중선 : g, 4중선 : m, 다중선. 용어 "몰" 및 "밀리몰"은 각기 m 및 mm의 약자로 나타내었다.

[실시예 1]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌(R₁=CH₃(CH₂)₅; R₂=H; 및 R₃=NHCH(CH₃)CO₂H)

1A. N-헵타노일-D-감마-글로타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신

물 10㎖중의 글리신 897㎎(13.0밀리몰) 및 트리에틸아민 1.3g(13.0 밀리몰)의 용액에 디옥산 100㎖중의 N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르-하이드록시숙신이미드 에스테르 5.0g(11.2밀리몰)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 80시간동안 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트 300㎖에 붓고 유기상을 분리하여 10% 염산, 물 및 염수용액으로 세척한다. 유기상을 분리시켜 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에 농축 건고시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 질소하에 여과한다. 3.43g(74% 수율).

1B. N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌

테트라하이드로푸란 100㎖중의 N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 2.0g(4.78밀리몰), D-알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 1.75g(5-밀리몰), 트리에틸아민 506㎎(5밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 675㎎(5 밀리몰)의 용액에 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트 3.03g(7.17밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300㎖에 붓고 유기상을 분리하여 10% 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공중에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 질소하에 여과한다. 2.7g, 10% 목탄상 수산화 팔라듐 400㎎과 함께 메탄올 75㎖중의 고체 2g을 수소 대기하, 50psi의 초기압력에서 4시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시켜 목적생성물 1.23g(90% 수율)을 백색 고체로 수득한다.

[실시예 2]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리신(R₁=CH₃(CH₂)₅; R₂=H : 및 R₃=OH

메탄올 50㎖중에 N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 1,0g을 함유하는 용액을 10% 목탄상 수산화 팔라듐 100㎎으로 처리하고 수소대기중, 50psi에서 3시간동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 열수중에 용해시키고 진공중에 증발시킨다. 잔사를 물에 재용해시키고 동결건조시켜 목적하는 생성물 630㎎(83% 수율)을 백색 고체로 수득한다.

[실시예 3]

N-헵타노일-D-감마-클루타밀-글리실-글리신(R₁=CH₃(CH₂)₅; R₂=H ; 및 R₃=NHCH₂CO₂H)

3A. N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)(글리신 하이드록시 숙신 아미드 에스테르

테트라히이드로푸란 400㎖중의 N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 13.0g(31밀리몰) 및 N-하이드록시숙신이미드 3.91g(34밀리몰)의 냉용액(0℃)에 디사이클로헥실카보디이미드 7.0g(34밀리몰)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 다음 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시키고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 질소하에 여과하여 목적하는 중간체 15.4g(98%)을 수득한다.

3B. N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-글리신

디옥산 100㎖중의 N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 하이드록시숙신아미드 에스테르 2.0g(3.97밀리몰)에 물 10㎖중의 글리신 446㎎(5.95밀리몰) 및 트리에틸아민 0.55㎖(3.9밀리몰)를 가하고, 생성된 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트 100㎖에 붓고 유기층을 2.5% 염산, 물 및 염수 용액으로 세척한다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에 건조시키고 농축건고시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 연마하고 질소하에 여과하여 백색고체 1.7g을 수득한다. 10% 탄소상 수산화팔라듐 200㎎을 함유하는 메탄올 75㎖중의 고체 1.5g을 수소대기중, 50psi에서 3시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시켜 목적 생성물 1.12g(90% 수율)을 수득한다.

[실시예 4]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-D-세린

(R₁=CH₃(CH₂)₅; R₂=H ; 및 R₃=-NHCH(CH₂OH)CO₂H)

N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 하이드록시숙신아미드 에스테르 2.0g(3.98밀리몰), O-벤질-D-세린 780㎎(4.02밀리몰) 및 트리에틸아민 556㎖(4.02밀리몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 3B의 과정에 따라 반응을 수행하여 융점이 130 내지 132℃인 목적 생성물 902㎎(76% 수율)을 수득한다.

[실시예 5]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-D-알파 아미노부티르산

(R₁=CH₃(CH₂)₅- ; R₂=H ; 및 R₃=-NHCH(CH₂CH₃)CO₂H)

N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 하이드록시숙신아미드 에스테르 2.0g(3.98밀리몰), D-알파-아미노부티르산 400㎎(4.02밀리몰) 및 트리에틸-아민 556㎖(4.02밀리몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 3B의 과정을 반복하면 융점이 140 내지 141℃인 목적 생성물 632㎎(57% 수율)을 수득한다.

[실시예 6]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-3-아미노프로피온산

(R₁=CH₃(CH₂)₅- ; R₂=H ; 및 R₃=-NH(CH₂)₂CO₂H)

N-헵타노일-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리신 하이드록시숙신아미드 에스테르 1.5g(3.0밀리몰), 3-아미노프로피온산 350㎎(3.9밀리몰) 및 트리에틸아민 55㎖(3.9밀리몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 3B의 과정에 따라 반응을 수행하여 융점이 135 내지 138℃인 목적 생성물 500㎎(43% 수율)을 수득한다.

[실시예 7]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-4-아미노부티르산

(R₁=CH₃(CH₂)₅- ; R₂=H ; 및 R₃=-NH(CH₂)₃CO₂H)

3-아미노프로피온산 대신 4-아미노부티르산 410㎎(4.0밀리몰)을 사용하여 실시예 6의 과정을 반복하면 융점이 140 내지 142℃인 목적 생성물 600㎎(50% 수율)이 수득된다.

[실시예 8]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-5-아미노펜타노산

(R₁=CH₃(CH₂)₅- ; R₂=H ; 및 R₃=-NH(CH₂)₄CO₂H)

3-아미노프로피온산 대신 5-아미노펜타노산 470㎎(4.0밀리몰)을 사용하여 실시예 6의 과정에 따라 융점이 122 내지 124℃인 목적 생성물 520㎎(42% 수율)을 수득한다.

[실시예 9]

N-헵타노일-D-감마-글루타밀-글리실-6-아미노헥사노산

(R₁=CH₃(CH₂)₅- ; R₂=H ; 및 R₃=-NH(CH₂)₅CO₂H)

3-아미노프로피온산 대신 6-아미노헥사노산 530㎎(4.0밀리몰)을 사용하여 실시예 6의 과정을 반복하면 백색 포움상 물질인 목적 생성물 520㎎(40% 수율)이 수득된다.

[실시예 10]

N-이소발레릴-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌

(R₁=(CH₃)₂CHCH₂- ; R₂=H ; 및 R₃=-NHCH(CH₃)CO₂H)

10A. 글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염

N-t-부틸옥시 카보닐 글리신 10g(57밀리몰), D-알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔 설폰산 염 20g(57밀리몰) 및 트리에틸아민 5.77g(57밀리몰)이 함유된 메틸렌 클로라이드 100㎖의 냉(0℃)용액에 디사이클로헥실 카보디이미드 12.3g(60밀리몰)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 18시간후에 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시키고 유기층을 2.5% 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척한다. 유리층을 분리시키고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일에 염화 수소에 포화된 디옥산 200㎖를 가한다. 30분후에 디에틸에테르 400㎖를 가하고, 생성물은 질소하에 여과한다. 10.9g(70% 수율).

10B. N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-하이드록시숙신아미드 에스테르

N-t-부톡시카보닐-D-감마글루탐산 알파-벤질 에스테르 50g(143밀리몰) 및 N-하이드록시숙신아미드 17.3g(150밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 1500㎖에 디사이클로헥실카보디이미드 30.9g(15밀리몰)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 연마하고 고체를 질소하에 여과하여 표제 화합물 43.7g(68% 수율)을 수득한다.

10C. D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염

메틸렌 클로라이드 100㎖중에 N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)하이드록시숙신아미드 에스테르 4.3g(9.45밀리몰), 글리신-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염 2.71g(9.92밀리몰) 및 트리에틸아민 1.0g(9.92밀리몰)을 함유하는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음에 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시키고 용액을 2.5% 염산, 물, 10% 탄산 칼륨 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에 건조시킨 후 감압하에 증발시킨다. 잔사를 염화수소로 포화된 디옥산 200㎖로 처리하고 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 진공중에 농축 건고시키고 잔사를 디에틸에테르로 연마한다. 고체를 질소하에 여과한다. 수율 : 3.41g(73%).

10D. N=이소발레린-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌

메틸렌 클로라이드 50㎖중의 D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염 1.0g(2.03밀리몰) 및 트리에틸아민 616㎎(6.09밀리몰)의 용액에 이소발레릴 클로라이드 490㎎(4.06밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 80시간 동안 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드를 진공중에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 생성된 용액을 2.5% 염산, 물, 10% 탄산 칼륨, 물, 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘상에 건조시킨 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 연마하고 질소하에 여과한 다음(910㎎), 이중 700㎎을 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 이 용액에 수산화 팔라듐 200㎎을 가하고 혼합물을 수소 대기중, 50psi에서 3시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시켜 목적 생성물 364㎎(65% 수율)을 수득한다.

[실시예 11]

적절한 산 클로라이드 및 D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염을 출발물질로 사용하여 실시예 10D의 과정에 따라 다음 화합물을 수득한다.

[실시예 12]

N-(3-(S)-메틸헵타노일)-D-감마-글루타밀-L-알라닐-D-알라닌(R₁=(S)CH₃(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂- ; R₂=CH₃;

12A. N-t-부톡시카보닐-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르

냉(0℃)메틸렌 클로라이드 400㎖중의 N-t-부톡시카보닐-L-알라닌 23.0g(0.121몰), D-알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산 염 42.6g(0.121몰) 및 트리에틸-아민 17㎖(0.121몰)의 용액에 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 디사이클로헥실 카보디이미드 25.0g(0.121몰)을 적가한다. 실온에서 밤새 교반 시킨 후 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 오일을 얻는다. 잔사를 에틸 아세테이트 400㎖에 용해시키고 1% 염산 용액, 10% 탄산칼륨 용액, 물 및 염수용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에 건조시킨 후 오일로 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 생성된 고체를 질소하에 여과한다. 16.0g. 목적 생성물 12.7g을 추가로 여액으로 결정화한다.

12B. L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염

디옥산 150㎖중의 N-t-부톡시카보닐-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 28.7g의 슬러리에 염화수소로 포화된 디옥산 150㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 생성된 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드중에 재용해시킨 후 용액을 농축시켜 약 150㎖가 되도록 한다. 에테르를 가하고 고체를 질소하에 여과한다(22.0g).

12C. N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타민(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르

0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타민 알파 벤질 에스테르 디사이클로헥실아민 5.0g(9.64밀리몰) 및 L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염 2.76g(9.64밀리몰)의 슬러리에 동일 용매 20㎖중의 디사이클로-헥실카보디이미드 2.0g(9.64밀리몰)을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 고체를 여과하고 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 150㎖로 처리하고 고체를 여과하여 여액을 1% 염산, 10% 탄산칼륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 백색고체를 수득하는데, 이를 에테르로 연마하여 여과하면 목적 생성물 4.1g이 수득된다.

12D. D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염

디옥산 50㎖중의 N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 4.1g(7.21밀리몰)의 슬러리에 염화수소로 포화된 디옥산 100㎖를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다(3.5g).

12E. N-(3-(S)-메틸헵타노일)-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르

메틸렌 클로라이드 50㎖중의 D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 1.0g(1.98밀리몰) 및 트리에틸아민 833㎖(5.93밀리몰)에 3-(S)-메틸 헵타노일 클로라이드 390㎎(2.37밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 45분간 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트 150㎖에 붓고 유기상을 10% 염산, 10% 탄산 칼륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축 건고시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고 질소하에 여과한다(900㎎).

12F. N-(3-(S)-메틸헵타노일-D-감마-클루타밀-L-알라닐-D-알라닌

메탄올 50㎖중의 탄소상 수산화 팔라듐 200㎎ 및 N-3-(S)-메틸헵타노일)-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-L-알라닐-D-알라닌 벤질 에스테르 900㎎의 혼합물을 수소 대기중, 50psi에서 1시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공중에 제거한다. 잔사에 물을 가하고 감압하에 제거하여 융점이 165 내지 168℃인 생성물 492㎎을 백색 고체로 수득한다.

[실시예 13]

N-(3-(S, R)-에틸헥사노일)-D-감마-글루타밀(알파 n-부틸 에스테르)-글리실-D-알라닌(R₁=CH₃(CH₂)₂CH(C₂H₅)-CH₂- ; R₂=H ; 및 R₃=-NHCH(CH₃)CO₂H ; R₄=n-C₄H₉)

13A. N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루타민(알파 n-부틸 에스테르) 디사이클로헥실아민 염

무수 테트라하이드로푸란 75㎖중의 N-t-부톡시카보닐-D-글루탐산 무수물 39.5g(0.172몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 0℃에서 에테르 300㎖중의 n-부탄올 47㎖(0.516몰) 및 디사이클로헥실아민 34.3㎖(0.172몰)의 용액에 적가한다. 반응을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 냉장고에서 밤새 저장한다. 고체를 여과하고 에탄올중에 슬러리화 하여 여과한다(43.3g).

13B. D-감마-글루타밀(알파 n-부틸 에스테르)-글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염

실시예 13A의 생성물 10g(0.021몰) 및 글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 염산염 6.7g(0.024몰)을 질소하에 메틸렌 클로라이드 200㎖중에 슬러리화하여 0℃로 냉각시킨다. 디사이클로헥실카보디이미드 4.25g(0.021몰)을 가하고 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 우레아 부산물을 여과시키고 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하여 여과한다. 여액을 연속해서 물, 2.5% 염산, 물, 10% 탄산칼륨 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에 건조시키고 용매를 진공하에 제거한 후 잔사를 염화 수소로 포화된 디옥산 300㎖에 용해시킨다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨후에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)으로 연마하여 여과한다(7.4g).

13C. N-3-(S, R)-에틸헥사노일-D-글루타밀(알파 n-부틸 에스테르)글리실-D-알라닌

메틸렌 클로라이드 50㎖중의 실시예 13B의 생성물 1.0g(2.35밀리몰) 및 트리에틸아민 99㎖(7.05밀리몰)에 3-(S,R)에틸헥사노일 클로라이드 460㎎(2.83밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 밤새 교반시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 10% 염산, 물, 10% 탄산칼륨 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올 10㎖에 용해시키고 10% 수산화팔라듐 170㎎과 함께 수소대기중, 50psi의 초기압력하에서 1.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공중에 제거한다(100㎎).

[실시예 14]

적절한 시약을 사용하여 실시예 13의 과정에 따라 다음 화합물을 제조한다 :

[실시예 15]

N-(3-(R,S)-에틸헥사노일)-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌 에틸 에스테르(R₁=CH₃(CH₂)₂CH(C₂H₅)CH₂- ; R₂=H ; 및

; R₅=H)

15A. D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르) 글리실-D-알라닌 에틸 에스테르 염산염

메틸렌 클로라이드 200㎖중의 글리실 D-알라닌 에틸 에스테르 염산염 6g(0.0285몰) 및 N-t-부톡시카보닐-D-감마-글루탐산 알파 벤질 에스테르 디사이클로-헥실아민 염 14.8g(0.0285몰)의 슬러리에 디사이클로-헥실카보디이미드 5.6g(0.0270몰)을 가하고 혼합물을 질소 대기하에 밤새 교반한다. 우레아를 여과하고 진공중에 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 300㎖로 처리하고 여과한 후 여액을 2.5% 염산, 물, 10% 탄산 칼륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 진공 농축시킨다. 잔류오일을 염화수소로 포화된 디옥산 450㎖에 용해시킨다. 용액을 2시간 동안 교반시키고 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 에테르로 연마하고 여과한다(11.2g).

15B. N-(3-(R,S)-에틸헥사노일)-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌 에틸 에스테르

3-(R,S)-에틸헥사노일 클로라이드 378㎎(2.33밀리몰)을 질소대기하에 메틸렌 클로라이드 30㎖중의 트리에틸아민 98㎖(6.98밀리몰) 및 실시예 15의 생성물 1.0g(2.33밀리몰)에 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖에 붓고 유기상을 10% 탄산칼륨 용액 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공 농축시킨다. 백색 고체 잔사를 메탄올 30㎖에 용해시키고 수소대기중, 50psi의 초기 압력하에 수산화 팔라듐 0.1g상에서 수소화시킨다. 2시간 후에 촉매를 여과하고 여액을 농축건고시킨 후에, 잔사를 에테르로 연마하여 여과한다(275㎎).

[실시예 16]

적절한 시약을 사용하여 실시예 15A-15B의 과정에 따라 다음 화합물들을 제조한다.

[실시예 17]

적절한 시약을 사용하여 실시예 15의 과정을 다시 반복하되, 단 수소화 반응을 수행하지 않고 다음 화합물들을 제조한다.

[실시예 18]

결정성 N-(3-(S)-메틸헵타노일)-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌

2ℓ 오토클레이브내에서, N-(3-(S)-메틸헵타노일)-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)글리실-D-알라닌 벤질 에스테르 30.8g을 무수 에탄올 300㎖에 슬러리화 한다. 5% pd/c 1.54g(50% 습윤)을 가하고 혼합물을 4기압에서 1시간동안 수소화하는데, 이것에 의해 수소 흡수가 완결된다. 촉매를, 세척 및 전달용 에탄올 100 내지 150㎖를 사용하여 우선 여과지상에서 여과한후, 이어서 0.45마이크로 나일론 밀리포어상에서 여과하여 회수한다. 여액 및 세액을 합하여 수분을 제거한후, 백색 고체를 뜨거운, 무수 에탄올과 아세토니트릴의 1 : 10 혼합물 150㎖에 용해시키고 열시 여과에 의해 청정화시킨 다음 비등시켜 35㎖가 되도록 하여 서서히 실온으로 냉각시키고 과립화시킨 후 여과하여 결정성, 비-정전성 농후한 표제 생성물 20.1g(94%)을 수득한다.

상기에서 수득된 결정성 생성물 환류온도에서 1시간 동안 아세톤 100㎖에 용해시켜 더 정제한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 미량의 상기 결정으로 씨딩한다. 6시간 동안 교반한 후에, 표제 생성물을 최소량의 아세톤 세액으로 여과하여 회수하고 진공중, 35℃에서 건조시켜 동일한 IR 동정치를 갖는 생성물 7.25g을 수득한다.

[실시예 19]

N-(3-(R)-메틸-4-헵테노일)-D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리실-D-알라닌 벤질 에스테르

실시예 10D의 고정에 따라, 3-(R)-메틸-4-헵테노산 747㎎(5밀리몰)으로부터 제조된 산 클로라이드 및 D-감마-글루타밀(알파 벤질 에스테르)-글리실-D-알라닌-벤질 에스테르 염산염 2.77g(5밀리몰)을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.

[실시예 20]

N-(3-(S)-메틸-4-헵타노일)-D-감마-글루타밀-글리실-D-알라닌

에탄올 125㎖중의 실시예 19의 생성물 500㎎ 및 5% 목탄상 팔라듐(50% 습윤) 26㎎의 혼합물을 수소 대기중, 4기압의 초기 압력하에서 2.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공중에 제거한다. 생성물을 실시예 18의 과정에 따라 정제하는데, 이 생성물은 실시예 18의 생성물에 대한 모든 사항과 일치한다.

[제조실시예 A]

[사이클로헥실아세틸 클로라이드]

[A1. 에틸 사이클로헥실아세테이트]

오일중의 60% 수소화나트륨 4.9g에 충분한 헥산을 가하여 오일을 용해시킨다. 질소하에서, 오일을 함유하지 않는 수소화나트륨에 무수 테트라하이드로푸란 100㎖를 가한 다음에, 무수 테트라하이드로푸란 80㎖중의 트리메틸 포스포노 아세테이트 22.2㎖의 용액을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 후에, 사이클로헥산 10.5㎖를 테트라하이드로 푸란 40㎖에 가하고 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물에 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 분리시키고 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올 250㎖에 용해시키고 10% 탄소상 수산화 팔라듐 1.5g으로 처리한 후, 혼합물을 수소 대기중, 50psi에서 4시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 45 내지 50℃/0.4토르에서 증류시켜 목적하는 중간체 15.4g(90% 수율)을 수득한다.

[A2. 사이클로헥실아세틸 클로라이드]

에틸 사이클로헥실아세테이트 15.4g을 함유하는 메탄올 100㎖에 수산화 칼륨 15.2g을 가하고 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 진공중에 제거하고 잔사를 물로 처리한다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고 10% 염산으로 산성화 한다. 산성화된 용액을 새로운 에테르로 추출하고 유기상을 분리하여 물 및 염수 용액으로 세척한다. 건조시킨 후에 용매를 제거하여 액체 잔사를 얻는다.

잔사를 메틸렌 클로라이드 60㎖에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 18㎖로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 45 내지 50℃/0.4토르에서 증류시킨다 12.5g(86% 수율)

[제조실시예 B]

트리에틸 포스포노아세틸과 적절한 알데히드 또는 케톤을 출발물질로 사용하여 제조실시예 A의 과정에 따라 다음의 산 클로라이드를 제조한다.

[제조실시예 C]

[6-메틸헵타노일 클로라이드]

[C1. 3-하이드록시-4-메틸-1-펜텐]

5℃로 냉각된 테트라하이드로푸란중의 10M 비닐 마그네슘 브로마이드 90㎖에 테트라하이드로푸란 30㎖중의 이소부티르 알데히드 6.3㎖를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 2시간후에, 반응물을 포화 염화 암모늄 용액에 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 포화 염화 암모늄 용액, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거하여 목적 생성물 6.0g을 수득한다.

[C2. 6-메틸-4-헵테노산 에틸 에스테르]

3-하이드록시-4-메틸-1-펜텐 18.2g, 트리에틸 오르토아세테이트 200㎖ 및 p-톨루엔설폰산 500㎖의 혼합물을 톨루엔 400㎖로 처리하고 4A 분자체상에서 24시간 동안 환류 가열한다. 용매를 진공중에 제거하고 잔사를 증류시킨다. 45 내지 64℃/0.5토르에서 분별 증류하여 목적 생성물 7.5g을 수득한다.

[C3. 6-메틸헵타노산 에틸 에스테르]

메탄올 75㎖중의 6-메틸-4-헵테노산 에틸 에스테르 7.5g에 10% 탄소상 수산화 팔라듐 700㎎을 가하고 혼합물을 수소대기중, 50psi에서 1.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물 5.7g을 수득한다.

[C4. 6-메틸헵타노일 클로라이드]

제조실시예 A2의 과정에 따라, 6-메틸헵타노산 에틸 에스테르 5.7g으로부터 비점이 30 내지 34℃/0.5토르인 목적 생성물 2.0g을 수득한다.

[제조실시예 D]

[2-메틸헵타노일 클로라이드]

[D1. 2-메틸헵타노산]

무수 디이소프로필아민 11.8㎖ 및 1.6M n-부틸 리튬 55㎖를 함유하는 무수 테트라하이드로푸란 100㎖의 냉(0℃)용액에 n-헵타노산 5.4㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 메틸 요다이드 7.2㎖를 가한다. 반응물을 질소하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 10% 염산에 붓고 디에틸에테르 100㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 10% 염산, 물, 20% 중아황산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 잔사 5.61g을 수산화 칼륨 5.1g이 함유된 메탄올중에 용해시킨다. 밤새 교반시킨후에 메탄올을 제거하고 잔사를 물 150㎖에 용해시킨다. 수층을 에테르 100㎖씩으로 2회 세척하고 10% 염산으로 산성화한다. 생성물을 에테르로 추출하고 20% 중아황산나트륨 용액 및 용수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르를 제거하여 황색 액체의 생성물 5.0g을 수득한다.

[D2. 2-메틸헵타노일 클로라이드]

2-메틸헵타노산 5g 및 옥살릴 클로라이드 7.6㎖를 사용하여 제조실시예 A2의 과정에 따라, 목적 생성물 3.3g을 수득한다. 비점 : 32 내지 34℃/0.6토르

[제조실시예 E]

[3-(S)-메티헵타노일 클로라이드]

[E1. 3-(R)-메틸글루타르산 모노 에틸 에스테르]

교반기 및 pH 전극이 장치된 5ℓ -4구 플라스크에 0.01M 인산 칼륨 완충액(pH7.0)2.5ℓ를 가하고, 이어서 돼지간 에스터라제 150㎎ 및 디메틸 3-메틸글루타레이트 150g을 가한다. 혼합물의 pH는 10% 탄산 칼륨 용액을 주기적으로 가하여 약 6.85로 유지시킨다. 2.5시간이 경과한 후에, 반응물을 10% 염산으로 산성화하여 pH 2.0이 되도록 하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 합하여, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 목적 생성물 114g을 수득한다. [α]_D=-1.48(CH₃OH, C=0.086g/㎖).

[E2. 메틸 3-(R)-메틸-5-하이드록시펜타노에이트]

0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 715㎖중의 3-(R)-메틸글루타르산 모노 메틸 에스테르 114g에 테트라하이드로푸란중의 보란 디메틸설파이드의 2M 용액 391㎖를 서서히 가한다. 첨가가 끝난후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 냉각시키고 물 50㎖를 서서히 가한다. 반응물을 에테르 100㎖씩으로 3회 추출하고 추출물을 합한후 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적 생성물 37G을 수득한다.

[E3. 메틸 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜타노에이트]

디메틸포름아미드 500㎖중의 메틸 3-(R)-메틸-5-하이드로시펜타노에니트 37g(0.253몰) 및 이미다졸 37g(0.543몰)의 용액에 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드 37g(0.249몰)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르 100㎖씩으로 4회 추출한다. 추출물을 합하여 10% 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 조생성물 121.88g을 수득하고 증류시킨후에 비점이 80 내지 81℃/0.4토르인 순수한 생성물 107.12g을 수득한다.

[E4. 3-(S)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄올]

질소하에서, 디메틸에테르 250㎖중의 수소화 알루미늄 리튬 8.5g(0.225몰)에 에테르 125㎖중의 메틸 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜타노에이트 53.5g(0.206몰)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 8.4g, 15% 수산화나트륨 용액 8.4㎖ 및 물 25.2㎖로 적가처리한다. 고체를 여과하고 유기상을 분리하여, 물, 2.5% 염산 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에 농축시켜 생성물 46g을 수득한다.

[E5. 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄알]

질소하에서, 디에틸에테르 250㎖중의 수소화 알루미늄 리튬 8.5g(0.224몰)에 에테르 125㎖중의 메틸 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)펜타노에이트 53.5g(0.206몰)을 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 물 8.4g, 15% 수산화 나트륨 용액 8.4㎖ 및 물 25.2㎖로 적가처리한다. 고체를 여과하고 유기상을 분리시킨 다음 물, 2.5% 염산 및 염수 용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공농축시켜 생성물 46g을 수득한다.

[E5. 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄알]

-60℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드 300㎖중의 옥살릴 클로라이드 56.3g에 질소하에서 무수 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 디메틸설폭사이드 74.81g을 적가한다. 15분후에, 동일 용매 250㎖중의 3-(S)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-펜탄올 92.0g을 적가한다. 30분후에, 트리에틸아민 206.1g을 -60℃에서 가한 다음, 냉각욕을 치운다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 2.5% 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르에 용해시킨후, 이전과 같이 재세척하고 건조시킨다. 에테르를 제거하여 목적 생성물 90.9g을 수득한다.

[E6. 5-(S)-메틸-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-헵텐]

0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 800㎖중의 트리페닐-에틸 포스포늄 브로마이드 80g(0.2155몰)의 슬러리에 동일 용매중의 n-부틸리튬 0.2155몰의 1.3M 용액 165.7㎖를 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의 3-(R)-메틸-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-펜탄알 45g(0.196몰)을 적가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 물에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 진공중에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 증류하여 비점이 74 내지 79℃/0.2 내지 0.1토르인 생성물 37.4g을 수득한다.

[E7. 3-(S)-메틸-1-헵탄올]

메탄올 500㎖중의 5-(S)-메틸-7-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-2-헵텐 74.8g의 용액에 10% 탄소상 수산화 팔라듐 7.5g을 가하고 혼합물을 수소 대기중, 50psi에서 1.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 30g.

[E8. 3-(S)-메틸헵타노산]

아세톤 175㎖중의 3-(S)-메틸-1-헵탄올 10g에 존스 시약 90㎖를 15 내지 20℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 15분후에, 이소프로판올 15㎖를 가하고 30분간 교반을 계속한다. 반응물을 물에 붓고 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 합하여 물, 중아황산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 생성물 10g을 액체로서 수득한다. 비점 : 84 내지 88℃/0.4토르, [α]_D=-4.46(CH₃OH, C=0.105g/㎖)

[E9. 3-(S)-메틸헵타노일 클로라이드]

제조실시예 A2의 과정에 따라, 3-(S)-메틸-헵타노산 5.0g 및 옥살릴 클로라이드 7.5㎖로부터 비점이 29 내지 32℃/0.25토르인 목적하는 산 클로라이드 2.9g을 수득한다.

Claims

일반식(2)의 화합물 일반식(3)의 화합물과 탈수결합시킨 다음, 임의로 차단그룹을 선택적으로 제거하고, 경우에 따라 수득된 생성물의 약제학적으로 허용되는 염기염을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 2 내지 10의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬, 또는 탄소수 6 내지 8의 사이클로 알킬메틸이며, R₂는 수소, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 ; R₃은 하이드록시 또는 일반식
의 아미노산 잔기이며, 여기에서 X는 수소, 탄소수 1 내지 2의 알킬, 또는 하이드록시 메틸이고, n은 0 내지 4의 정수이며, R₅는 이하에서 정의하는 바와 같고 ; R₄및 R₅는 각기 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬 메틸, 또는 벤질이며 ; 일반식(3)에서 반응에 참여하지 않는 작용성 그룹은 차단시킬 수 있다.
제1항에 있어서, 결합반응을 N-하이드록시숙신이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸과 카보디이미드를 사용하여 수행하는 방법.
제2항에 있어서, O-벤질그룹을 촉매적 가수소분해에 의해 제거하는 방법.
일반식(4)의 화합물을 일반식(5)의 화합물로 아실화시킨 다음, 임의로 차단그룹을 선택적으로 제거하고, 경우에 따라 수득된 생성물의 약제학적으로 허용되는 염기염을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 2 내지 10의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬, 또는 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬메틸이고 ; R₂는 수소, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며 ; R₃은 하이드록시 또는 일반식
의 아미노산 잔기이고, 여기에서 X는 수소, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 하이드록시 메틸이며, n은 0 내지 4의 정수이고, R₅는 이하에서 정의하는 바와 같으며 ; R₄및 R₅는 각기 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지8의 사이클로알킬 메틸 또는 벤질이고, Hal은 할로겐이며 ; 일반식(5)에서 반응에 포함되지 않는 작용성 그룹은 차단시킬 수 있다.
제4항에 있어서, 아실화 반응을 3급 아민의 존재하에서 산 클로라이드를 사용하여 수행하는 방법.
제5항에 있어서, O-벤질 그룹을 촉매적 가수소분해에 의해 제거하는 방법.
일반식(1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염기염.

상기식에서, R₁은 탄소수 2 내지 10의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬, 또는 탄소수 6 내지 8의 사이클로 알킬메틸이며 ; R₂는 수소, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 ; R₃은 하이드록시 또는 일반식
의 아미노산 잔기이며, 여기에서 X는 수소, 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 하이드록시 메틸이고, n은 0 내지 4의 정수이며, R₅는 이하에서 정의하는 바와 같고 ; R₄및 R₅는 각기 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬 메틸 또는 벤질이다.
제7항에 있어서, R₁은 탄소수 5 내지 8의 알킬이고, R₂는 수소이며, R₃는 일반식
의 아미노산 잔기(여기에서 X는 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이며, n은 0 내지 4의 정수이고, R₅는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬메틸 또는 벤질이다)이고, R₄는 수소인 화합물.
제8항에 있어서, n은 0이고 R₅는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 사이클로헥실메틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-부틸이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)3-헵틸이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-헵틸이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-펜틸이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-펜틸이고, X는 메틸이며, R₅는 n-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-펜틸이고, X는 메틸이며, R₅는 i-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-펜틸이고, X는 메틸이며, R₅는 사이클로헥실메틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 n-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 n-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 i-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 사이클로헥실메틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 n-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S)2-에틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 사이클로헥실메틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 n-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 i-부틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-메틸-1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 사이클로헥실메틸인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)2-메틸-1-펜틸이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제9항에 있어서, R₁은 (S,R)1-헥실이고, X는 메틸이며, R₅는 수소인 화합물.
제8항에 있어서, R₁은 1-헥실이고, X는 수소이며, n은 3이고, R₅는 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R₁은 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬이고, R₂는 수소이며, R₃은 일반식
의 아미노산 잔기이고, n은 0이며, X는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고, R₄및 R₅는 각기 수소인 화합물.
제33항에 있어서, R₁은 사이클로헥실이고, X는 메틸인 화합물.
제7항에 있어서, R₁은 탄소수 5 내지 8의 알킬이고,R₂는 수소이며,R₃은 일반식
의 아미노산 잔기(여기에서, X는 수소 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고, n은 0 내지 4의 정수이며, R₅는 수소이다)이고, R₄는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 8의 사이클로알킬메틸 또는 벤질인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 제7항에 따른 화합물의 감염억제 또는 면역촉진제 유효량을 함유하는 단위 투여형태의 약제학적 조성물.