CN86107931A

CN86107931A - 肽免疫兴奋剂

Info

Publication number: CN86107931A
Application number: CN86107931.0A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·帕特里克·里齐
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1985-11-25
Filing date: 1986-11-24
Publication date: 1987-07-01
Also published as: CN1017436B; CA1295784C; PT83796A; PL262563A1; FI864772A; FI864772A0; AU579501B2; NO170422B; YU46183B; SU1560058A3; YU200586A; DK561986D0; DK561986A; AU6561886A; KR900004648B1; FI86858B; FI86858C; KR870005012A; PL268313A1; PH22258A

Abstract

式1所示的肽类化合物和它们可用作医药的碱式盐、其药物配方及其作为抗感染剂的用途。式1中，R₁为烷基、环烷基或环烷甲基；R₂为氢或烷基；R₃为羟基或具有下式的氨基酸残基，其中，X为氢、烷基或羟甲基，n是0到4的整数，R₄和R₅是烷基、氢、苄基或环己基甲基。

Description

本发明涉及用作免疫兴奋剂的及抗感染剂的含肽类的新型酰基谷氨酸;它们的药物配方及它们在治疗感染方面的用途。

免疫药理学的较新领域，尤其是在处理免疫调整这个分领域，继续以快的步伐向前发展着。人们曾研究过各种天然的化合物，其中包括四肽塔夫新（tetrapeptide tuftsin），已知其化学式为N²-〔1-N²-L-苏氨酰-L-赖氨酰）-L-脯氨酰〕-L-精氨酸。许多人注意到合成聚肽糖衍生物;尤其是那些已知的胞壁酰双肽类。为了总结作为免疫调整剂，尤其是作为免疫兴奋剂而研究的大量化合物，人们可以参考下列著作：Duker等，Annu、Rep.Med.Chem.，14，146～167（1979），Lederer，J.Med.Chem.，23，819～825（1980）以及J.Kralovec，Drugs of the Future，8，615～638（1983）。

免疫兴奋的肽类曾在一些专利说明书中描述过：

L-丙氨酰-α-谷氨酸N-酰基双肽类载于1981年1月15日公布的西德专利3，024，355;

含有D-丙氨酰-L-谷氨酰基部分或L-丙氨酰-D-谷氨酰基部分的四肽类和五肽类分别载于1981年2月4日公布的英国专利2，053，231，和在1981年1月8日公布的西德专利3，024，281，;以及N-酰基-丙氨酰-γ-D-谷氨酰基三肽衍生物，其中C-末端氨基酸是赖氨酸或二氨基庚二酸，载于1981年1月15日公布的西德专利3，024，369，以及于1980年5月23日公开的欧洲专利11283由N-乳酰丙氨酰、谷氨酰基、二氨基庚二酰和羧甲基氨基组分组成的乳酰四肽类。

其它还有，具有下式（A）的免疫兴奋的多肽类及其衍生物，载于美国专利4，311，640和4，322，341;欧州专利申请号25，482;50，856;51，812;53，388;55，846;和57，419。

式（A）中R¹为氢或酰基;R²特别是氢，低级烷基、羟甲基、苄基;R³和R⁴各自为氢，羧基-CONR⁷R⁸，其中R⁷为氢，可由羟基取代的低级烷基;R⁸是单羧基低级烷基、二羧基低级烷基;R⁵为氢、或者为羧基、其条件是当R⁴和R⁵二者之一为氢，另一个为羧基或-CONR⁷R⁸;R⁶为氢;m为1到3，n为0到2，以及其衍生物，其中羧基和氨基是被保护的。

现有技术中所公开的上述多肽类，还没有在上式可变的R⁴所占的位置上含有杂环基部分，只有由Ives等人在1984年10月19日申请的美国专利申请号662，668和1984年3月30日申请的美国专利申请号595，169中描述的多肽类，其中可变的R⁴是一种碱式氨基酸部分。

Kitaura等.，在J.Med.Chem.，25 335～337（1982）上报导了能引起式（A）化合物的生物反应特性的最小限度的结构N²-（γ-D-谷氨酰基）-内消旋-2（L），2（D）-二氨基庚二酸;式（A）中n为1;R¹为CH₃CH（OH）-CO-;R²为CH₃;R³和R⁵各自为-COOH;R⁴为-CONHCH₂COOH;R⁶为H。所说的上述式（A）化合物被称为FK-156。

本发明的新型免疫兴奋剂是具有下式1的化合物及其可用于医药上的碱式盐，

其中，R₁是含4到7个碳原子的环烷基或含2到10个碳原子的烷基;R₂为氢或含1到3个碳原子的烷基;R₃为羟基或具有下式的氨基酸残基

其中，X为氢，含1到2个碳原子的烷基或羟甲基，n为0到4的整数;R₄和R₅各自为氢，含1到6个碳原子的烷基，含6到8个碳原子的环烷甲基或苄基。

一组经优选的化合物是那些化合物，其中，R₁为含有5到8个碳原子的烷基，R₂是氢、R₃是上述的氨基酸残基，其中，X、n和R₅定义如前，R₄是氢。在此组中特别优选的是那些化合物，它们的n为0，R₅为氢，所说的烷基或环己基甲基。特别优选的化合物是那些化合物，其中，R₁为（R，S）2-乙基-1-丁基，R₅为氢、X为甲基;R₁为（R，S）3-庚基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（R，S）2-甲基-1-戊基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（R，S）2-庚基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（R，S）2-乙基-1-戊基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（R，S）1-己基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（R，S）2-乙基-1-己基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（S）或（R，S）2-甲基-1-己基、R₅为氢和X为甲基;R₁为（S）或（R，S）2-乙基-1-己基、X为甲基和R₅为氢以及R₁为1-己基，X为甲基和R₅为氢。其中R₁为1-己基，X为氢和n＝3时，也是特别优选的化合物。尤其优选的酯是那些酯，其中R₁为（R，S）2-乙基-1-戊基、X为甲基和R₅为正丁基、异丁基或环己基甲基;R₁是（S）或（R，S）2-甲基-1-己基、X为甲基和R₅为正丁基、异丁基或环己基甲基，和R₁为（S）或（R，S）2-乙基-1-己基、X为甲基和R₅为正丁基、异丁基或环己基甲基。

第二组优选的化合物是那些化合物，其中，R₁是含4到7个碳原子的环烷基，R₂是氢，R₃是上述氨基酸残基，其中n为0，X是含1到2个碳原子的烷基，R₄和R₅各自为氢。在这组内特别优选的是那些其中R₁为环己基和X为甲基的化合物。

第三组优选的化合物是那些化合物，其中R₁含5到8个碳原子的烷基，R₂是氢，R₃是上述的氨基酸残基其中X为氢或含1到2个碳原子的烷基，n为0到4的整数，R₅为氢，R₄为含1到6个碳原子的烷基，含6到8个碳原子的环烷基甲基或苄基。

本发明也针对单位剂型的药物配方，该配方包括适合于作药物的载体和作为抗感染剂或免疫兴奋剂有效量的式Ⅰ化合物;以及治疗受感染病人的方法，该方法包括给予受到感染的人服用抗感染剂量的式Ⅰ化合物。

所说的式Ⅰ化合物的可用于医药的碱式盐是指那些无机碱或有机碱的盐，如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，氨、三乙胺、乙醇胺和二环己胺的盐。

组成式Ⅰ化合物的氨基酸部分的构形，就所说的化合物的药理活性来说是重要的。在具有式Ⅰ所指定的立体化学的那些化合物中观察到了最强的生理活性。在那些R₂和X都不是氢的式Ⅰ化合物中，在所指的碳上优选的构型被分别表示为L和D。

在本发明领域内也考虑到另外一些具有式Ⅰ的化合物，其中R₃是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基或由一个或一个以上选自氨基、二烷基氨基，羟基、烷氧基和卤素取代的烷氧基。

式Ⅰ化合物可用对本专业技术人员所熟知的任何方法制备。这些方法包括在氨基酸之间形成肽链，由于氨基酸分子中存在着氨基、羧基、以及其它活泼基团，所以需要保护上述基团和/或使这些基团活化，特别是羧基，以便完成指定的反应或使这种反应最佳化。

一般来说，合成式Ⅰ化合物时，使用两种工艺路线。第一种工艺利用下列碎片

和氨基酸碎片

偶合。

第二种工艺包括用适宜的酸R₁CO₂H对具有下式的肽进行酰化。

在这里所给的实例中，特别要阐明某些保护基团和活化基团。然而，一个本行业的熟练技术人员将看出，也可以使用其它保护基团或活化基团。特定的保护基团的选择在很大程度上取决于所需试剂是否易得;对被“保护的”化合物溶解度的影响;脱除保护基的难易，以及别的基团是否被它所影响，也就是取决于它的选择性或它是否易于除去。

例如，需要或至少希望，在许多反应中保护氨基和/或羧基。为合成肽所选择的路线可能需要脱除一个或另一个或者同时脱除这两个所说的保护基团，以便允许在再生的氨基或羧基上进一步反应;亦即所用保护基团是可逆的，并且在多数情况下，是可以彼此独立地被脱除的。另外，为一个给定的氨基保护基的选择，取决于在整个反应方案中所说的氨基的作用。要使用具有不同的脱去难易程度的氨基保护基，就羧基保护基团而论也是这样。这些基团在现有技术中是已知的，并已在Bodansky等所著的“多肽合成”（“Peptide Synt-hesis”），第二版，John Wiley & Sons，N.Y.（1976）;Greene所著的“有机合成中使用的保护基”“Protective Groups in Drganic Synthesis”，）John Wiley d Sons，N.Y.（1981）;Mcomie所著的“有机化学中的保护基”（“Protective Groups in Organic Chemistry”，）Plenum Press，N.Y.（1973）;以及Sheppard所著的“综合有机化学，有机化合物的合成和反应”（“Comprehensive Organic Chemis-try，TheSynthesis and Reactions of，Organic Compounds”，）Pergamn Press，N.Y.（1979），由E.Haslam出版，23.6段，321～339页等书中进行过综述。

惯用的氨基和羧基保护基团对于本行业熟练的技术人员是已知的。有代表性的氨基保护基团如下，当然并不限于这些：例如苄氧羰基;取代和未取代的芳烷基和苄基、三苯甲基、二苯甲基和4-硝基苄基;亚苄基;芳硫基如苯硫基、硝苯硫基和三氯苯硫基;磷酰基衍生物如二甲基磷酰基和O，O-二苄基磷酰基;三烷基甲硅烷基衍生物，如三甲基甲硅烷基;和其它如在美国专利4，322，341所描述的那些基团。该专利也在这里引入以作参考。优选的氨基保护基是苄氧羰基。在指定的氨基上取代上述基团的操作是已知的。一般它们包括用苄氧羰基氯（氯甲酸苄基酯）在一种惰性反应溶剂中在碱（酸的受体）存在下，对适当的氨基化合物进行酰化。所用的惰性溶剂有水、二氯甲烷、四氢呋喃，当以水作溶剂时，所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾;当用有机溶剂时，则所用的碱为叔胺，如含1到4个碳原子的三烷基胺类和吡啶。当使用一种水溶剂系统时，反应的pH保持在约8～10，最好在pH9。另外，当它的氨基需要被保护的反应物含有碱性基团时，它本身就可以作为酸受体。

用标准的酰化操作可把酰基R₁CO引入肽中，如在一惰性反应溶剂中用适当的酰氯或酰溴与所说的肽反应。有利的条件是非水的条件，其中包括加入一种合适的碱，例如一种有机碱，最好是一种叔胺，如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶。最好的溶剂是二氯甲烷。

有代表性的羧基保护基团是各种酯类如甲硅烷基酯，包括三烷基甲硅烷基酯、三卤代甲硅烷基酯和卤代烷基甲硅烷基酯;某些烃基酯，如含1到4个碳原子的烷基酯，特别是叔丁基、苄基和取代的苄基酯、二苯甲基酯和三苯甲基酯;苯甲酰酯和苯二甲酰亚氨基甲酯;某些取代烃基酯如氯甲酯、2，2，2-三氯乙酯，氰甲酯;四氢呋喃酯;甲氧甲酯;甲硫甲酯;被保护的咔唑基如-CONH-NHR⁰，其中R⁰是一个如上所述的氨基保护基团，特别是苄氧羰基;以及其它如在美国专利4，322，341中所描述的基团，该专利也已在此列入作为参考。最有利的羧基保护基是叔丁氧羰基。

通过本行业技术人员所知道的操作，可把被保护的氨基和羧基转化成未保护的氨基和羧基。苄基-对于羧基（作为被保护的卡唑基的一部分）最佳保护基，可通过钯，特别是钯炭催化剂进行催化氢化而除去，另外，也可用在三氟乙酸中的三氟甲磺酸，在有抑制烷基化作用的苯甲醚存在下，除去上述保护基团。通过用氯化氢饱和的二噁烷处理，可很容易地除去叔丁氧羰基。

通过活化羧基来加速指定的反应对于本专业技术人员是一种已知的方法。在这里所描述的反应序列中特别有用的是酐类，尤其是环酐类;以及活化酯类如那些从N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺衍生出来的活化酯，这两类都用于肽的合成。

活化的N-羟基丁二酰亚胺酯可加速在所说的活化酯基团上的后续的反应。正如熟练的技术人员所了解的那样，也可用其它活化基团。特别有兴趣的一个基团是N-羟基邻苯二甲酰亚胺基，该基团的用法和N-羟基丁二酰亚胺基一样。在这两个例子中都是用一种脱水偶合剂来形成活化酯的。有代表性的偶合剂有：1-环己基-3-（2-吗啉乙基）-碳化二亚胺method-对-甲苯磺酸盐，二环己基碳化二亚胺，N，N¹-羰基二咪唑，N-（3-二甲基氨丙基）-N¹-乙基碳化二亚胺盐酸盐，乙氧乙炔，二苯乙烯酮和N-乙基-5-phenylisoxa zolene-3′-磺酸盐。使用这种偶合剂的反应条件已在文献中详细叙述过。一般它们包括使用一种惰性反应溶剂和从常温到100℃的温度范围。用上述碳化二亚胺试剂是有好处的，因为它们可在室温进行反应，并以满意的收率得到所需的酯。

在完成导致最终产物的偶合反应后，可用上面讨论过的适当的技术把各种保护基团除去，并且将式Ⅰ化合物分离出来。

作为医药用的式1化合物的碱或盐，其中R₃是羟基，R₄或R₅是氢，可通过把式1化合物的溶液，最好是水溶液，与一种前面已说过的碱，按化学计量的要求的比例进行反应而制得。形成的盐用蒸发或沉淀的方法析离。

本发明的产品可用作包括人类在内的哺乳动物的药物，供由于各种病原菌引起的、特别是革兰氏阴性菌引起的疾病的临床和治疗处理。

包括人类在内的哺乳动物由于现有的或临床引起的免疫抑制而有增进感染危险时，本发明产品也可用作免疫兴奋剂。

采用从Charles River Breeding实验室来的CH₃/HeN雄性小鼠，试验方法如下。使用前先使鼠适应水土5天，然后用试验化合物的各种稀释剂（100，10，1和0.1毫克/公斤）或安慰剂（无热原盐水），其所用的容量为0.2毫升，或作皮下（SC）或口服（PO）进行治疗。治疗制度取决于所用感染的微生物：健康小鼠做肺炎杆菌的免疫性试验前24和0小时进行治疗;免疫损害的小鼠做大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的免疫性试验前3，2和1天进行治疗。肺炎杆菌的免疫性试验是采用在髋部肌肉注射，如果是大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的免疫性试验则用腹膜内注射，以0.2毫升的容量用作免疫性试验。如是肺炎杆菌则7天后记录死亡率;如是其它两种菌则在3天后记录死亡率。

培养物的制备法：肺炎杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，在含有脑及心浸出液的琼脂（BHI）培养基上，进行划线培养以检验冷冻血液样品的纯度。三种菌落采自18小时的平皿培养，并将其放入9毫升的BHI肉汤内。使肉汤培养物在37℃下，在一旋转摇动机内生长2小时，然后用0.2毫升在几个BHI琼脂斜面的表面上划线。在37℃下孕育18小时后用BHI肉汤洗涤斜面，用Spect-ronic 20调整培养物的密度并适当稀释，使健康小鼠得到90%致死量（LD90）免疫性试验的标准。

当用作人类抗感染剂或免疫兴奋剂时，本发明化合物一般以配方形式很容易地经口服、皮下、肌肉、静脉内、腹膜内的途径给药。这种配方包括制药常规。例如它们能以含有赋形剂如淀粉、乳糖，一定形式的陶土等的片剂、丸剂、散剂或颗粒给药。它们也能以胶囊（混以同量或相当的赋形剂）形式服用。也可以口服的混悬剂、溶液、乳剂、糖浆及酏剂服用，其中可含有香料及着色剂。为了口服，本发明作的治疗剂，含约50～500毫克的片剂或胶囊在大多数情况下是适用的。

医生将决定对于个别病人最适宜的剂量，而该剂量随年龄、体重及特殊病人的反应和给药途径而变化。最好的口服剂量范围，（单剂量或分剂量）是约1.0到约300毫克/公斤/日。适宜的胃肠外剂量是约1.0到100毫克/公斤/日;优选的范围约1.0到20毫克/公斤/日。

本发明也提供包括单位剂型的药物配方，该配方对使用这里所描述的、用于所公开用途的化合物是有价值的。剂量形式可以单剂量或多剂量给予，如前述的那样，以便获得对特殊用途有效的日剂量。

为进一步阐明本发明提供了以下的实施例，为简便起见，以下的缩略语用于核磁共振谱的峰：S单峰;d指双重峰;t指三重峰;q指四重峰;m指多重峰。摩尔（mole）和毫摩尔（millimole）分别缩写成m和mm。

实施例1

N-庚酰-D-γ-谷氨酰基-甘氨酰-D-丙氨酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅;R₂＝H;和R₃＝

（CH₃）CO₂H）

1A.N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α-苄基酯）-甘氨酸

将溶于100毫升二噁烷中的5.0克（11.2毫摩尔）N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α-苄基酯）-羟基丁二酰亚胺酯加到897毫克（13.0毫摩尔）的甘氨酸和1.3克（13.0毫摩尔）的三乙胺在10毫升水中的溶液内，得到的反应混合物在室温搅拌80小时。此溶液倒入300毫升乙酸乙酯中，并将分离的有机相相继用10%盐酸、水和盐水溶液洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余物用二乙醚研磨，并在氮气下过滤，得3.43克（收率74%）。

1B.N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸

将3.03克（7.17毫摩尔）的1-环己基-3-（2-吗啉乙基）碳化二亚胺N-甲-对苯磺酸盐加到2.0克（4.78毫摩尔）的N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α-苄基酯）-甘氨酸、1.75克（5毫摩尔）的D-丙氨酸苄基酯对-甲苯磺酸盐、506毫克（5毫摩尔）的三乙胺和675毫克（5毫摩尔）的1-羟基苯并三唑在100毫升四氢呋喃的溶液中，并反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入300毫升的乙酸乙酯中，分离有机相，并用10%盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水相继洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥并减压浓缩，残余物用乙酸乙酯研磨，在氮气下过滤，得2.7克。将2克固体和400毫克10%钯炭催化剂在75毫升甲醇中，在起始压力为3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇4小时。将催化剂过滤掉，滤液减压浓缩，残余物溶于水并冷冻干燥得1.23克（收率90%）白色固体目的产物。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

4.35-4.2（m，2H），3.83（s，2H），2.35（t，J＝7Hz，2H），2.17（t，J＝7Hz，2H），2.1-1.8（m，2H），1.55-1.45（m，2H），1.3（d，J＝6Hz，3H），1.17（bs，6H）and 0.75（bs，3H）ppm.

实施例2

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酸（R₁＝CH₃（CH₂）₅;R₂＝H;和R₃＝OH）

用100毫克10%钯炭催化剂处理含有1.0克的N-庚酰-D-γ-谷氨酰（α-苄基酯）-甘氨酸在50毫升甲醇中的溶液，于3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇3小时。将催化剂滤去，滤液减压浓缩。残余物溶解于热水，减压浓缩。将残余物再溶解于水，并冷冻干燥，得630毫克（收率83%）白色固体的目的产物。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

4.37-4.25（m，1H），3.9（s，2H），2.35（t，J＝7Hz，2H），2.18（t，J＝6Hz，2H），2.4-1.8（m，2H），1.6-1.4（m，2H），1.8（bs，6H）and 0.7（bt，3H）ppm.

实施例3

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-甘氨酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅;R₂＝H;和R₃＝NHCH₂CO₂H）

3A.N-庚酰-D-γ-谷氨酰（α-苄基酯）-甘氨酸羟基丁二酰亚胺酯

将7.0克（34毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺加到13.0克（31毫摩尔）的N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α-苄基酯）甘氨酸和3.91克（34毫摩尔）的N-羟基丁二酰亚胺在400毫升的四氢呋喃的冷溶液中（0℃），混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌18小时。将固体过滤掉，滤液减压下浓缩，残余物用乙醚研磨在氮气下过滤得15.4克（98%）的目的中间体。

3B.N-庚酰-D-γ-谷氨酰基-甘氨酰-甘氨酸

将溶在10毫升水内的446毫克（5.95毫摩尔）甘氨酸和0.55毫升（3.9毫摩尔）的三乙胺加入到含2.0克（3.97毫摩尔）N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α-苄基酯）-甘氨酸羟基丁二酰亚胺酯的100毫升二噁烷溶液中，所得反应混合物在室温搅拌18小时。将溶液倒入100毫升乙酸乙酯中，用2.5%盐酸、水以及盐水溶液洗涤有机层。分离有机层，用硫酸镁干燥并浓缩至干。残余物用乙酸乙酯研磨，在氮气下过滤得1.7克的白色固体。将1.5克的固体在含有200毫克载于碳上的10%氢氧化钯的75毫升甲醇中，在3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇3小时。滤去催化剂，滤液减压浓缩，残余物溶于水并冻干燥得1.12克（收率90%）的目的产物。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.2-8.0（m，3H），4.19（m，1H），4.8-4.6（m，4H），2.25（t，J＝7Hz，2H），2.1（t，J＝6Hz，2H），2.05-1.7（m，2H），1.5（m，2H），1.25（bs，6H）and 0.85（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例4

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丝氨酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅;R₂＝H;和R₃＝

（CH₂OH）CO₂H）

起始原料用2.0克（3.98毫摩尔）的N-庚酰-D-γ-谷氨酰基（α苄基酯）-甘氨酸羟基丁二酰亚胺酯、780毫克（4.02毫摩尔）的O-苄基-D-丝氨酸和0.556毫升（4.02毫摩尔）的三乙胺，并按实施例3B的操作，分离得目的产物902毫克（收率76%），熔点130～132℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.36-7.94（m，3H），4.46-4.28（m，1H），4.28-4.08（m，1H），3.94-3.50（m，4H），2.25（t，J＝9Hz，2H），2.17（t，J＝9Hz，1H），2.10-1.04（m，14H）and 0.9（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例5

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-α-氨基丁酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅-;R₂＝H;和R₃＝（CH₂CH₃）CO₂H

重复实施例3B的操作，但起始原料用2.0克（3.98毫摩尔）的N-庚酰-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酰羟基丁二酰亚胺酯、400毫克（4.02毫摩尔）的D-α-氨基丁酸及0.556毫升（4.02毫摩尔）的三乙胺，得632毫克（收率57%）的目的产物，熔点140～141℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.16-8.04（m，3H），4.22-4.08（m，2H），3.84-3.58（m，2H），2.2（t，J＝9Hz，2H），2.12（t，J＝9Hz，2H），2.04-1.0（m，15H）and 0.85（t，J＝6Hz，6H）ppm.

实施例6

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-3-氨基丙酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅-;R₂＝H;和R₃＝-NH（CH₂）₂CO₂H）

按照实施例3B的操作，起始原料用1.5克（3.0毫摩尔）的N-庚酰-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酸羟基丁二酰亚胺酯、350毫克（3.9毫摩尔）的3-氨基丙酸以及0.55毫升（3.9毫摩尔）的三乙胺，得到500毫克（收率43%）目的产物，熔点135～138℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.19-8.02（m，2H），7.98-7.87（t，J＝5Hz，1H），4.25-4.1（m，2H），3.8-3.49（m，2H），3.44-3.1（m，2H），2.4（t，J＝6Hz，2H），2.22（t，J＝7Hz，2H），2.14（t，J＝7Hz，2H），2.1-1.67（m，2H），1.6-1.17（m，8H）and 0.88（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例7

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-4-氨基丁酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅-;R₂＝H;和R₃＝-NH（CH₂）₃CO₂H）

重复实施例6的操作，以410毫克（4.0毫摩尔）的4-氨基丁酸取代3-氨基丙酸，得600毫克（收率50%）目的产物，熔点140～142℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.18-8.03（m，2H），7.88（bt，J＝4Hz，1H），4.17-4.09（m，2H），3.81-3.48（m，2H），2.32-2.08（m，6H），2.08-1.08（m，12H）and 0.88（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例8

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-5-氨基戊酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅-;R₂＝H;和R₃＝-NH（CH₂）₄CO₂H）

以470毫克（4.0毫摩尔）的5-氨基戊酸取代3-氨基丙酸，按实施例6的方法，得到520毫克（收率42%）目的产物，熔点122～124℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.25-7.94（m，2H），7.85（t，J＝5Hz，1H），4.25-4.1（m，2H），3.82-3.46（m，2H），3.24-2.9（m，2H），2.21-2.08（m，6H），2.08-1.2（m，14H）and 0.88（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例9

N-庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-6-氨基己酸

（R₁＝CH₃（CH₂）₅-;R₂＝H;和R₃＝-NH（CH₂）₅CO₂H）

再重复实施例6的步骤，以530毫克（4.0毫摩尔）的6-氨基己酸取代3-氨基丙酸，得520毫克（收率40%）白色泡沫的目的产物。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.28-7.9（m，2H），7.82（bt，J＝4Hz，1H），4.27-4.1（m，2H），3.81-3.47（m，2H），3.15-2.90（m，2H），2.3-2.08（m，6H），2.08-1.18（m，16H）and 0.88（t，J＝6Hz，3H）ppm.

实施例10

N-异戊酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸

（R₁＝（CH₃）₂CHCH₂-;R₂＝H;和R₃＝（CH₃）CO₂H）

10A.甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐

将12.3克（60毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺加到100毫升含有10克（57毫摩尔）N-叔丁氧羰基甘氨酸、20克（57毫摩尔）的D-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐及5.77（57毫摩尔）三乙胺的二氯甲烷的冷（0℃）溶液中，将所得反应混合物温热至室温。18小时后，将混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于200毫升的乙酸乙酯中，有机层用2.5%盐酸、水、饱和碳酸氢钠及盐水相继洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩。在得到的油中加入200毫升以氯化氢饱和的二噁烷。30分钟后，加入400毫升乙醚，在氮气下过滤，得10.9克产物（收率70%）。

10B.N-叔丁氧羰基-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）羟基丁二酰亚胺酯

将30.9克（15毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺加到含有50克（143毫摩尔）N-叔丁氧羰基-D-γ-谷氨酸α-苄基酯和17.3克（150毫摩尔）N-羟基丁二酰亚胺的1500毫升二氯甲烷中，所得反应混合物在室温搅拌18小时。将固体过滤，滤液减压浓缩。残余物以乙醚研磨，固体在氮气下过滤，得43.7克（收率68%）。

10C.D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐

将含有4.3克（9.45毫摩尔）N-叔丁氧羰基-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）羟基丁二酰亚胺酯、2.71克（9.92毫摩尔）甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐以及1.0克（9.92毫摩尔）三乙胺在100毫升二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。残余物溶于200毫升乙酸乙酯中，溶液用2.5%盐酸、水，10%碳酸钾溶液及盐水溶液相继洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物用200毫升以氯化氢饱和的二噁烷处理并搅拌2小时。溶液减压浓缩至干、残余物用乙醚研磨。将固体在氮气下过滤，得3.41克（收率73%）。

10D.N-异戊酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸

将490毫克（4.06毫摩尔）异戊酰氯加到1.0克（2.03毫摩尔）D-γ-谷氨酰基（α苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐及616毫克（6.09毫摩尔）三乙胺在50毫升二氯甲烷中的溶液中，反应混合物在室温搅拌80小时，减压蒸去二氯甲烷、残余物溶于乙酸乙酯中。将所得溶液以2.5%盐酸、水、10%碳酸钾、水、及盐水相继洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物以乙醚研磨，在氮气下过滤，（910毫克）。将700毫克溶入50毫升甲醇中。加入氢氧化钯200毫克，此混合物在3.52公斤/厘米²氢气压力下振摇3小时。将催化剂滤去，减压蒸去溶剂。残余物溶于水并冷冻干燥，得364毫克（收率65%）的目的产物。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.25-8.05（m，3H），4.33-4.12（m，2H），3.72（d，J＝6Hz，2H），2.21（t，J＝8Hz，2H），1.88-1.68（m，1H），2.08-1.9（m，4H），1.28（d，J＝9Hz，3H）and 0.9（d，J＝7Hz，6H）ppm.

实施例11

以适宜的酰基氯及D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐作为起始原料，并用实施例10D的步骤、制备了下列化合物：

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

CH₃（CH₂）₈- ＞175 （DMSO-d₆）8.17-8.22

（m，2H），4.35-4.13

（m，2H），3.83（d，J＝

6Hz，2H），2.22（t，

J＝6Hz，2H），2.15（t，

J＝6Hz，2H），2.08-

1.65（m，2H），1.45-

1.18（m，17H）和

0.90（t，J＝7Hz，3H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

（CH₃）₂CH- ＞110（dec）（DMSO-d₆）8.2-8.08

（分解）（m，2H），8.02（d，J＝

9Hz，1H），4.3-4.1（m，

2H），3.72（d，J＝7Hz，

2H），2.53-2.40（m，

1H），2.22（t，J＝9Hz，

2H），2.10-1.7（m，

2H），1.28（d，J＝9Hz，

3H）和1.08-0.9

（m，6H）

＞110（dec）（DMSO-d₆）8.3-7.9

（分解）（m，3H），4.33-4.17

（m，2H），3.72（d，

J＝5Hz，2H），2.3-2.1

（m，2H）和2.10-1.0

（m，16H）

CH₃（CH₂）₂- ＞110（dec）（DMSO-d₆）8.25-8.05

（分解）（m，3H），4.35-4.22

（m，2H），3.72（d，J＝

6Hz，2H），2.22（t，

J＝8Hz，2H），2.12（t，

J＝8Hz，2H），2.08-

1.77（m，2H），1.55

（q，J＝8Hz，2H），1.28

（d，J＝8Hz，3H）和

0.88（t，J＝7Hz，3H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

CH₃（CH₂）₄- ＞190（dec）（DMSO-d₆）8.33-8.0

（分解）（m，3H），4.35-4.1

（m，2H），3.7（d，J＝

6Hz，2H），2.17（t，

J＝8Hz，2H），2.1（t，

J＝8Hz，2H），2.05-

1.63（m，2H），1.48

（t，J＝7Hz，2H），1.2-

1.1（m，7H）和0.85

（t，J＝7Hz，3H）

CH₃（CH₂）₆- ＞180（dec）（D₂O）4.42-4.28

（分解）（m，2H），3.91（s，

1H），2.4（t，J＝7Hz，

2H），2.27（t，J＝7Hz，

2H），2.22-1.94（m，

2H），1.65-1.55（m，

2H），1.39（d，J＝8Hz，

3H），1.34-1.17（m，

8H）和0.73（m，3H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.27-8.03

（m，3H），4.32-4.1

（m，2H），3.72（d，

J＝6Hz，2H），2.22

（t，J＝10Hz，2H），

2.27-1.68（m，6H），

1.42-1.0（m，10H）

和0.94-0.8（m，6H）

-- （DMSO-d₆）8.22-8.0

（m，3H），4.32-4.1

（m，2H），3.8-3.6

（m，2H），2.28-1.68

（m，6H），1.6-1.0

（m，12H）和0.94-

0.7（m，6H）。

（CH₃CH₂）₂CH- -- （DMSO-d₆）8.29-7.97

（m，3H），4.33-4.1

（m，2H），3.81-3.59

（m，2H），2.32-1.65

（m，6H），1.65-1.17

（m，8H）和1.02-

0.68（m，6H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.3-8.0

（m，3H），4.32-4.1

（m，2H），3.85-3.62

（m，2H），2.21（t，

J＝8Hz，2H），2.02

（d，J＝8Hz，2H），

2.01-1.9（m，1H），

1.85-1.5（m，8H），

1.28（d，J＝8Hz，3H）

和1.28-0.8（m，5H）

（CH₃CH₂CH₂）₂CHCH₂-- （DMSO-d₆）8.18-8.0

（m，3H），4.31-4.1

（m，2H），3.84-3.6

（m，2H），2.22（t，

J＝6Hz，2H），2.07

（d，J＝8Hz，2H），

2.03-1.7（m，3H），

1.4-1.15（m，11H）

和0.87（t，J＝6Hz，

6H）

（CH₃CH₂）₂CHCH₂- -- （DMSO-d₆）8.27-7.95

（m，3H），4.3-4.1（m，

2H），3.78-3.6（m，

2H），2.3-1.57（m，

8H），1.46-1.13（m，

8H）和0.84（t，J＝

8Hz，6H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.18-8.0

（m，3H），4.24-4.06

（m，2H），3.74-3.56

（m，2H），2.17（t，J＝

9Hz，2H），2.12-2.0

（m，1H），2.0-1.64

（m，4H），1.24（d，

J＝6Hz，7H），1.14-

0.98（m，2H）和

0.81（d，J＝6Hz，6H）

-- （DMSO-d₆）8.2-8.04

（m，3H），4.26-4.08

（m，2H），3.76-3.6

（m，2H），2.28-1.64

（m，7H），1.4-0.96

（m，7H）和0.96-

0.74（m，6H）。

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

（CH₃）₂CH（CH₂）₃- -- （DMSO-d₆）8.24-7.95

（m，3H），4.3-4.08

（m，2H），3.81-3.59

（m，2H），2.21（t，

J＝6Hz，2H），2.11

（t，J＝8Hz，2H），

2.05-1.38（m，7H），

1.27（d，J＝8Hz，3H），

1.17-1.05（m，2H）

和0.86（d，J＝10Hz，

6H）

-- （DMSO-d₆）8.24-8.0

（m，3H），4.33-4.11

（m，2H），3.79-3.6

（m，2H），2.41-2.29

（m，1H），2.22（t，

J＝8Hz，2H），2.11-1.66

（m，2H），1.59-1.43

（m，1H），1.38-1.11

（m，11H），1.06-0.95

（m，3H）和0.87

（t，J＝6Hz，3H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.24-8.02

（m，3H），4.32-4.11

（m，2H），3.84-3.6

（m，2H），2.24（t，

J＝8Hz，2H），2.08

（d，J＝8Hz，2H），2.03-

1.63（m，4H），1.44-

1.11（m，12H）和

0.97-0.71（m，6H）

（CH₃）₂CH（CH₂）₄- -- （DMSO-d₆）8.24-8.04

（m，3H），4.28-4.1

（m，2H），3.76-3.6

（m，2H），2.18（t，J＝

6Hz，2H），2.1（t，

J＝6Hz，2H），2.04-

1.86（m，1H），1.84-

1.66（m，1H），1.56-

1.38（m，3H），1.23

（d，J＝6Hz，3H），1.2-

1.06（m，3H）和

0.82（d，J＝6Hz，6H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.23-7.98

（m，3H），4.3-4.13

（m，2H），3.81-3.61

（m，2H），2.22（t，

J＝8Hz，2H），2.18-

1.68（m，6H），1.45-

1.07（m，12H）和

0.98-0.8（m，6H，

-- （DMSO-d₆）8.37-8.03

（m，3H），4.31-4.1

（m，2H），3.78-3.6

（m，2H），2.26（t，

J＝8Hz，2H），2.2-1.36

（m，7H），1.3（d，J＝

8Hz，5H），1.26-1.05

（m，2H）和1.05-

0.73（m，9H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.23-7.98

（m，3H），4.3-4.13

（m，2H），3.81-3.61

（m，2H），2.21（t，

J＝8Hz，2H），2.15-

2.0（m，2H），1.9

（t，J＝8Hz，2H），

1.85-1.52（m，3H），

1.4-1.22（m，3H），

1.22-0.94（m，3H）

和0.94-0.80（m，6H）

-- （DMSO-d₆）8.25-7.98

（m，3H），4.3-4.08

（m，2H），3.81-3.62

（m，2H），2.22（t，

J＝8Hz，2H），2.06

（d，J＝8Hz，2H），

2.02-1.89（m，1H），

1.87-1.65（m，2H），

1.41-1.06（m，11H）

和0.98-0.7（m，6H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.33-7.95

（m，3H），4.3-4.06

（m，2H），3.83-3.59

（m，2H），2.21（t，

J＝8Hz，2H），2.11（s，

3H），2.08-1.87（m，

1H），1.87-1.35（m，

8H），1.25（d，J＝8Hz，

3H）和1.22-0.98

（m，3H）

（CH₃CH₂）₂CH（CH₂）₂- -- （DMSO-d₆）8.21-8.0

（m，3H），4.32-4.1

（m，2H），3.83-3.6

（m，2H），2.21（t，

J＝8Hz，2H），2.11

（t，J＝8Hz，2H），

2.05-1.89（m，1H），

1.87-1.67（m，1H），

1.57-1.38（m，3H），

1.38-1.08（m，9H）

和0.83（t，J＝6Hz，

6H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.24-7.97

（m，3H），4.33-4.1

（m，2H），3.86-3.59

（m，2H），2.35-2.08

（m，4H），2.08-1.9

（m，1H），1.89-1.67

（m，1H），1.63-1.46

（m，1H），1.46-1.02

（m，11H）和0.98-

0.73（m，6H）

-- （DMSO-d₆）8.2-7.94

（m，3H），4.26-4.06

（m，2H），3.76-3.56

（m，2H），2.16（t，

J＝6Hz，2H），2.1-1.84

（m，3H），1.84-1.6

（m，2H），1.24（d，J＝

6Hz，9H），1.12-0.92

（m，3H）和0.92-

0.64（m，9H）

R₁m.p.，℃. 核磁共振，ppm

-- （DMSO-d₆）8.23-8.0

（m，3H），4.32-4.06

（m，2H），3.72（d，

J＝8Hz，2H），2.22

（t，J＝10Hz，2H），

2.16-1.7（m，6H），

1.42-1.08（m，14H）

和0.92-7.0（m，6H）

-- （DMSO-d₆）8.2-8.0

（m，3H），4.24-4.16

（m，2H），3.74-3.60

（m，2H），2.18（t，

J＝7，2H），2.02（d，

J＝7，2H），2.02-1.6

（m，3H），1.26（d，

J＝6，3H），1.26-1.08

（m，8H）和.92-.74

（m，6H）

实施例12

N-（3-（S）-甲基庚酰）-D-γ-谷氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酸（R₁＝（S）CH₃（CH₂）₃CH（CH₃）CH₂-;R₂＝CH₃;R₃＝

（CH₃）CO₂H）

12A.N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯

将在100毫升二氯甲烷中的25.0克（0.121摩尔）二环己基碳化二亚胺滴加到在400毫升冷（0℃）的二氯甲烷中的23.0克（0.121摩尔）N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、42.6克（0.121摩尔）的D-丙氨酸苄基酯对-甲苯磺酸盐及17毫升（0.121摩尔）三乙胺的溶液中，在室温搅拌过夜，滤去固体，将滤液浓缩成油。残余物溶于400毫升的乙酸乙酯后用1%盐酸溶液、10%碳酸钾溶液，水及盐水相继洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩成油。残余物用二乙醚研磨，所得固体在氮气下过滤得16.0克，另外的12.7克目的产物从滤液中结晶。

12B.L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐

对28.7克N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰-D-丙氨苄基酯溶于150毫升二噁烷形成的浆状物用氯化氢饱和，

混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物用乙醚研磨。过滤所得固体，重新将其溶解在二氯甲烷中，将此溶液浓缩至约150毫升，加入乙醚，在氮气下过滤固体，得22.0克。

12C.N-叔-丁氧羰基-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯

在冷至0℃的100毫升二氯甲烷中的5克（9.64毫摩尔）N-叔丁氧基羰基-D-γ-谷氨酰胺α苄基酯二环己胺及2.76克（9.64毫摩尔）的L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐的浆状物中，加入在同样溶剂20毫升中的2.0克（9.64毫摩尔）的二环己基碳化二亚胺。在室温搅拌过夜，滤去固体，滤液减压浓缩。残余物用乙酸乙酯150毫升处理，滤去固体，滤液用1%盐酸、10%碳酸钾溶液，水及盐水相继洗涤，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，以乙醚研磨，过滤得4.1克的目的产物。

12D.D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐

将100毫升以氯化氢饱和的二噁烷加入在50毫升二噁烷中的4.1克（7.21毫摩尔）N-叔-丁氧羰基-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯的浆状物中，反应混合物在室温搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物以二乙醚研磨，得3.5克。

12E.N-（3-（S）-甲基庚酰）-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯

将390毫克（2.37毫摩尔）的3-（S）-甲基庚酰氯加到在50毫升二氯甲烷中的1.0克（1.98毫摩尔）的D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯及0.833毫升（5.93毫摩尔）的三乙胺中。反应混合物在氮气下搅拌45分钟，将反应混合物倒入150毫升的乙酸乙酯中，有机相用10%盐酸、10%碳酸钾溶液、水及盐水相继洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并浓缩至干，残余物以乙醚研制，在氮气下过滤，得900毫克。

12F.N-（3-（S）-甲基庚酰）-D-γ-谷氨酰基-L-丙氨酰-D-丙氨酸

将200毫克载于碳的氢氧化钯与900毫克在50毫升甲醇中的N-（3-（S）-甲基庚酰）-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-L-丙氨酰-D-丙氨酸苄基酯的混合物在3.52公斤/厘米²氢气压力振摇1小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂。在残余物中加水并减压除去，得492毫克的白色固体产品，熔点165～168℃。

核磁共振谱（DMSO-d₆）显示下列吸收：

8.21-7.98（m，3H），4.41-4.1（m，3H），2.3-2.06（m，4H），2.06-1.56（m，6H），1.43-1.02（m，11H）and 1.02-0.73（m，6H）ppm.

实施例13

N-（3-（S，R）-乙基己酰）-D-γ-谷氨酰（α-正丁基酯）甘氨酰-D-丙氨酸（R₁＝CH₃（CH₂）₂CH（C₂H₅）CH₂-;R₂＝H;R₃＝

（CH₃）CO₂H;R₄＝n-C₄H₉

13A.N-叔丁氧羰基-D-γ-谷氨酰胺（α正丁基酯）二环己基胺盐

将在75毫升干燥四氢呋喃中的39.5克（0.172摩尔）N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸酐溶液在两小时内，在0℃滴加到由47毫升（0.516摩尔）及34.3毫升（0.172摩尔）二环己基胺在300毫升乙醚中的溶液中，反应在0℃搅拌进行3小时并在氷箱中放置过夜。滤去固体，在乙醇中混合成浆状并过滤，得43.3克。

13B.D-γ-谷氨酰（α正丁基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐

将实施例13A的产物10克（0.021摩尔）及6.7克（0.024摩尔）的甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐在氮气下与200毫升二氯甲烷混合成浆状，并冷到0℃。加入二环己基碳化二亚胺（4.25克0.021摩尔），混合物温热至室温过夜。过滤除去尿素副产物，将溶剂减压除去，残余物用乙酸乙酯处理并过滤，滤液依次用水、2.5%盐酸、水、10%碳酸钾及盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物溶于300毫升用氯化氢饱和的二噁烷中。在室温搅拌4小时后，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-己烷（1∶1）研制并过滤，得7.4克。

13C.N-（3-（S，R）-乙基己酸）-D-谷氨酰（α正丁基酯）甘氨酰-D-丙氨酸

在溶于50毫升二氯甲烷中的实施例13B的产物（1.0克，2.35毫摩尔）及0.99毫升（7.05毫摩尔）的三乙胺中，加入460毫克（2.83毫摩尔）3-（S，R）乙基己酰氯，此反应混合物在氮气下搅拌过夜、减压除去溶剂、将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相依次用10%盐酸、水、10%碳酸钾及盐水洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂、将残余物溶于10毫升乙醇中，并与170毫克载于碳上的10%氢氧化钯在起始压力为3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇1.5小时。将消耗的催化剂滤去，溶剂减压除去，得100毫克。

核磁共振（DMSO-d₆）：

NMR（DMSO-d₆）：8.18（d，J＝6，1H），8.10（d，J＝6，1H），8.02（t，J＝5，1H），4.28-4.10（m，2H），4.00（t，J＝6，2H），3.78-3.56（m，2H），2.18（t，J＝6，2H），2.02（d，J＝6，2H），2.00-1.60（m，3H），1.58-1.42（m，2H），1.28-1.08（m，8H），1.24（d，J＝6，3H），0.92-0.76（m，9H）。

实施例14

用实施例13的一般操作方法，从必要的反应物开始制备了下列化合物：

R₁R₄核磁共振

3-甲基庚酰甲基 NMR（DMSO-d₆）：8.23（d，

J＝6，1H），8.15（d，J＝6，

1H），8.09（t，J＝6，1H），

4.28-4.14（m，2H）;3.72

（d，J＝6，2H），3.61（s，

3H），2.23（t，J＝7，2H），

2.16-1.70（m，6H），1.34-

1.04（m，8H），1.25（d，

J＝7，3H），0.92-0.76（m，

6H）.

R₁R₄核磁共振

3-乙基庚酰甲基 NMR（DMSO-d₆）：8.19（d，

J＝6，1H），8.11（d，J＝6，

1H），8.03（t，J＝6，1H），

4.24-4.10（m，2H），3.74-

3.62（m，2H），3.57（s，

3H），2.18（t，J＝9，2H），

2.01（d，J＝6，2H），1.97-

1.60（m，3H），1.32-1.10

（m，8H），1.23（d，J＝7，

3H），0.90-0.72（m，6H）

3-甲基庚酰乙基 NMR（DMSO-d₆）：8.24-8.02

（m，3H），4.26-3.96（m，

2H），4.04（q，J＝9，2H），

3.76-3.56（m，2H），2.17

（t，J＝7，2H），2.12-1.63

（m，6H）;1.74-0.94（m，

6H），1.23（d，J＝5，3H），

1.13（t，J＝9，3H），0.88-

0.72（m，6H）

R₁R₄核磁共振

3-乙基庚酰乙基 NMR（DMSO-d₆）：8.16（d，

J＝6，1H），8.09（d，J＝6，

1H），8.02（t，J＝6，1H），

4.22-4.08（m，2H），4.02

（q，J＝7，2H），3.74-3.54

（m，2H），2.16（t，J＝7，

2H），2.00（d，J＝6，2H），

1.96-1.58（m，3H），1.30-

1.08（m，8H），1.21（d，

J＝7，3H），1.13（t，J＝7，

3H），0.88-0.70（m，6H）

3-甲基庚酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.14（d，

J＝6，1H），8.08-7.98（m，

2H），4.20-4.04（m，2H），

3.75（d，J＝6，2H），3.68-

3.54（m，2H），2.14（t，

J＝6，2H），2.08-1.64（m，

6H），1.28-0.96（m，6H），

1.19（d，J＝7，3H），0.88-

0.70（m，12H）

R₁R₄核磁共振

3-乙基庚酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.21（d，

J＝6，1H），8.14-8.04（m，

2H），4.24-4.08（m，2H），

3.79（d，J＝6，2H），3.72-

3.58（m，2H），2.19（t，

J＝7，2H），2.03（d，J＝6，

2H），1.99-1.60（m，4H），

1.32-1.10（m，8H），1.23

（d，J＝6，3H），0.92-0.72

（m，12H）

3-乙基己酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.18（d，

J＝6，1H），8.10-8.00（m，

2H），4.26-4.08（m，2H），

3.79（d，J＝6，2H），3.72-

3.58（m，2H），2.18（t，

J＝6，2H），2.02（d，J＝6，

2H），1.98-1.62（m，4H），

1.34-1.08（m，6H），1.23

（d，J＝7，3H），0.96-0.72

（m，12H）

R₁R₄核磁共振

3-乙基己酰甲基 NMR（DMSO-d₆）：8.21（d，

J＝7，1H），8.10（d，J＝7，

1H），8.05（t，J＝6，1H），

4.26-4.10（m，2H），3.76-

3.60（m，2H），3.59（s，

3H），2.18（t，J＝6，2H），

2.02（d，J＝6，2H），2.00-

1.60（m，3H），1.32-1.08

（m，7H），0.90-0.72（m，

6H）.

3-乙基己酰乙基 NMR（DMSO-d₆）：8.22（d，

J＝7，1H），8.18-8.06（m，

2H），4.26-4.10（m，2H），

4.06（q，J＝5，2H），3.78-

3.58（m，2H），2.20（t，

J＝6，2H），2.04（d，J＝6，

2H），2.02-1.60（m，3H），

1.26-1.20（m，7H），1.18

（t，J＝5，3H），0.90-0.78

（m，6H）

R₁R₄核磁共振

3-甲基庚酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.20（d，

J＝7，1H），8.16-8.04（m，

2H），4.24-4.06（m，2H），

4.00（t，J＝6，2H），3.74-

3.56（m，2H），2.17（t，

J＝6，2H），2.12-1.60（m，

5H），1.58-1.40（m，2H），

1.36-1.00（m，8H），1.21

（d，J＝6，3H），0.90-0.74

（m，9H）

3-乙基庚酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.16（d，

J＝7，1H），8.11（d，J＝7，

1H），8.03（t，J＝5，1H），

4.26-4.09（m，2H），3.99

（t，J＝7，2H），3.79-3.58

（m，2H），2.17（t，J＝6，

2H），2.01（d，J＝6，2H），

2.00-1.60（m，3H），1.58-

1.42（m，2H），1.36-1.08

（m，10H），1.24（d，J＝5，

3H），0.92-0.72（m，9H）

实施例15

N-（3-（R，S）-乙基己酰）-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸乙酯（R₁＝CH₃（CH₂）₂CH（C₂H₅）CH₂-;R₂＝H;R₃＝

（CH₃）CO₂C₂H₅;R₅＝H）

15A.D-γ-谷氨酰（α苄基酯）甘氨酰-D-丙氨酸乙酯盐酸盐

将5.6克（0.0270摩尔）二环己基碳化二亚胺加到在200毫升二氯甲烷中的14.8克（0.0285摩尔）N-叔丁氧羰基-D-γ-谷氨酸α苄基酯二环己基胺盐和6克（0.0285摩尔）的甘氨酰-D-丙氨酸乙基酯盐酸盐的浆液中。此混合物在氮气下搅拌过夜。过滤去尿素，减压除去溶剂。残余物用300毫升乙酸乙酯处理，过滤。滤液依次以2.5%盐酸、水、10%碳酸钾溶液及盐水洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余油溶于450毫升氯化氢饱和的二噁烷中。搅拌此溶液2小时，减压除去溶剂。残余物与乙醚研制并过滤得11.2克。

15B.N（3-（R，S）-乙基己酰）-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸乙酯

将378毫克（2.33毫摩尔）的3-（R，S）-乙基己酰氯在氮气氛下加到在30毫升二氯甲烷中的实施例15A的产物（1.0克，2.33毫摩尔）和0.98毫升（6.98毫摩尔）的三乙胺中。在室温下搅拌1.5小时后，将此混合物倒入100毫升乙酸乙酯中，有机相依次以10%碳酸钾溶液和盐水洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将白色固体残余物溶于30毫升甲醇，并在3.25公斤/厘米²起始压力的氢气氛中用0.1克氢氧化钯还原。2小时后滤去催化剂，滤液浓缩至干，残余物以乙醚研制并过滤，得275毫克。

NMR（DMSO-d₆）8.26（d，J＝9，1H），8.14-8.02（m，2H），4.31-4.00（m，2H），4.06（q，J＝10，2H），3.78-3.60（m，2H），2.17（t，J＝8，2H），2.08-1.65（m，1H），2.03（d，J＝8，2H），1.82-1.53（m，3H），1.40-0.96（m，5H），1.23（d，J＝6，3H），1.14（t，J＝10，3H），0.90-0.64（m，6H）.

实施例16

从适宜试剂开始，采用实施例15A～15B的方法，制备了下列化合物：

R₁R₅核磁共振

3-甲基庚酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.24

（d，J＝6，1H），8.10-8.00

（m，2H），4.30-4.18（m，

1H），4.18-4.08（m，1H），

3.86-3.72（m，2H），

3.72-3.58（m，2H），

2.16（t，J＝6，2H），

2.12-1.64（m，6H），

1.52-1.00（m，6H），

1.27（d，J＝7，3H），

0.90-0.76（m，12H）

3-乙基己酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.23（d，

J＝6，1H），8.08-7.99（m，

2H），4.29-4.17（m，1H），

4.17-4.07（m，1H），

3.83-3.71（m，2H），

3.71-3.58（m，2H），2.15

（t，J＝7，2H），2.04-1.60

（m，4H），2.00（d，J＝6，

2H），1.31-1.09（m，6H），

1.25（d，J＝6，3H），

0.90-0.72（m，12H）

R₁R₅核磁共振

3-乙基庚酰异丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.23（d，

J＝6，1H），8.08-7.98（m，

2H），4.29-4.18（m，1H），

4.18-4.07（m，1H），

3.86-3.72（m，2H），

3.70-3.57（m，2H），2.15

（t，J＝7，2H），2.04-1.59

（m，4H），2.00（d，J＝6，

2H），1.30-1.11（m，8H），

1.25（d，J＝6，3H），

0.89-0.70（m，12H）

3-甲基庚酰甲基环己基 NMR（DMSO-d₆）：8.25（d，

J＝6，1H），8.13-8.00（m，

2H），4.32-4.20（m，1H），

4.20-4.08（m，1H），

3.91-3.76（m，2H），

3.76-3.59（m，2H），2.18

（t，J＝6，2H），2.13-1.48

（m，8H），1.36-1.01（m，

12H），1.27（d，J＝6，

3H），1.02-0.76（m，8H）

R₁R₅核磁共振

3-乙基己酰甲基环己基 NMR（DMSO-d₆）：8.25（d，

J＝6，1H），8.13-8.00（m，

2H），4.32-4.20（m，1H），

4.20-4.08（m，1H），

3.92-3.74（m，2H），

3.74-3.59（m，2H），2.18

（t，J＝6，2H），2.09-1.86

（m，1H），2.03（d，J＝6，

2H），1.82-1.43（m，8H），

1.36-1.01（m，9H），1.27

（d，J＝6，3H），1.01-0.70

（m，8H）

3-乙基庚酰甲基环己基 NMR（DMSO-d₆）：8.26（d，

J＝6，1H），8.12-8.02（m，

2H），4.31-4.19（m，1H），

4.19-4.08（m，1H），

3.93-3.72（m，2H），

3.72-3.58（m，2H），

2.18（t，J＝6，2H），

2.08-1.86（m，1H），2.03

（d，J＝6，2H），1.82-1.48

（m，8H），1.34-1.02（m，

11H），1.27（d，J＝6，

3H），1.00-0.74（m，8H）

R₁R₅核磁共振

3-甲基庚酰乙基 NMR（DMSO-d₆）：8.25（d，

J＝6，1H），8.12-8.00（m，

2H），4.28-3.96（m，2H），

4.03（q，J＝7，2H），

3.74-3.56（m，2H），2.16

（t，J＝9，2H），2.11-1.62

（m，6H），1.32-0.98（m，

6H），1.24（d，J＝7，3H），

1.14（t，J＝7，3H），

0.88-0.76（m，6H）

3-乙基庚酰乙基 NMR（DMSO-d₆）：8.28（d，

J＝6，1H），8.16-8.04（m，

2H），4.32-4.04（m，2H），

4.10（q，J＝6，2H），

3.78-3.64（m，2H），2.22

（t，J＝6，2H），2.11-1.92

（m，1H），2.07（d，J＝6，

2H），1.86-1.64（m，2H），

1.40-1.14（m，8H），1.30

（d，J＝6，3H），1.21（t，

（J＝6，3H），0.94-0.76

（m，6H）.

R₁R₅核磁共振

3-乙基庚酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.27（d，

J＝8，1H），8.14-8.02（m，

2H），4.32-4.10（m，2H），

4.10-3.94（m，2H），

3.78-3.60（m，2H），2.18

（t，J＝6，2H），2.04（d，

J＝6，2H），2.04-1.62（m，

3H），1.60-1.46（m，2H），

1.38-1.10（m，12H），

1.27（d，J＝6，3H），

0.90-0.75（m，9H）

3-S-甲基庚酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.30（d，

J＝8，1H），8.15-8.04（m，

2H），4.45-4.12（m，2H），

4.12-3.98（m，2H），

3.78-3.65（m，2H），2.22

（t，J＝7，2H），2.18-1.69

（m，7H），1.61-1.48（m，

2H），1.40-1.11（m，

11H），0.97-0.80（m，9H）

R₁R₅核磁共振

3-S-乙基庚酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.22（d，

J＝7，1H），8.12-8.0（m，

2H），4.4-4.16（m，2H），

4.08-3.95（m，2H），

3.75-3.62（m，2H），2.18

（t，J＝6，2H），2.02（d，

J＝6，2H），2.04-1.62（m，

3H），1.60-1.46（m，2H），

1.38-1.1（m，15H），and

.9-.75（m，9H）

3-乙基己酰丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.28（d，

J＝8，1H），8.14-8.04（m，

2H），4.34-4.10（m，2H），

4.10-3.95（m，2H），

3.75-3.62（m，2H），2.19

（t，J＝6，2H），2.04（d，

J＝6，2H），2.04-1.60

（m，3H），1.60-1.45（m，

2H），1.40-1.10（m，

13H），0.90-0.76（m，9H）

实施例17

再重复实施例15的方法，以适宜的试剂开始，只是不进行氢化，制备了下列化合物：

R₁R₄R₅核磁共振

3-乙基己酰丁基丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.27（d，J＝7，

1H），8.20（d，J＝7，1H），8.07

（t，J＝7，1H），4.37-4.13（m，

2H），4.02（t，J＝6，4H），

3.80-3.62（m，2H），2.20

（t，J＝6，2H），2.05（d，J＝6，

2H），2.02-1.64（m，3H），1.60-

1.47（m，4H），1.40-1.13（m，

13H），0.95-0.77（m，12H）

3-乙基庚酰丁基丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.27（d，J＝7，

1H），8.20（d，J＝7，1H），8.06

（t，J＝6，1H），4.36-4.13（m，

2H），4.02（t，J＝6，4H），

3.80-3.60（m，2H），2.20

（t，J＝6，2H），2.04（d，J＝6，

2H），2.00-1.60（m，3H），1.60-

1.49（m，4H），1.40-1.10（m，

15H），0.95-0.72（m，12H）

R₁R₄R₅核磁共振

3-甲基庚酰丁基丁基 NMR（DMSO-d₆）：8.26（d，J＝7，

1H），8.19（d，J＝7，1H），8.07

（t，J＝6，1H），4.32-4.11（m，

2H），4.02（t，J＝5，4H），

3.79-3.59（m，2H），2.20

（t，J＝6，2H），2.14-1.68（m，

5H），1.61-1.46（m，4H），1.40-

1.06（m，13H），0.95-0.81（m，

12H）

3-S- 苄基苄基 NMR（DMSO-d₆）：8.33（d，J＝7，

甲基庚酰 1H），8.24（d，J＝7，1H），8.08

（t，J＝5，1H），7.33（s，10H），

5.08（s，4H），4.40-4.22（m，

2H），3.80-3.60（m，2H），2.21

（t，J＝5，2H），2.14-1.64（m，

5H），1.26（d，J＝7，3H），

1.22-0.98（m，6H），0.88-0.73

（m，6H）

实施例18

N-（3-（S）-甲基庚酰-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸结晶

N-（3-（S）-甲基庚酰）-D-γ-谷氨酰（α-苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯（30.8克）在2升高压釜中与300毫升无水乙醇中混合成淤浆。加入5%Pd/C1.54克（50%水湿润），混合物在4大气压下进行氢化1小时，其间吸氢即完全。过滤回收催化剂，第一次用纸过滤，然后在0.45微米尼龙微孔片上过滤，用100～150毫升乙醇转移并洗涤催化剂，将此合并的滤液及洗涤液浓缩得到潮湿的白色固体，把它溶解于150毫升热的1∶10的无水乙醇和乙腈的混合物中，趁热过滤加以澄清，沸腾浓缩到35毫升，逐渐冷却至室温使之粒化并过滤，得到结晶状密集的，非静电性的标题化合物20.1克（94%），它的用石蜡油做的红外光谱具有下列主要的，分辨得很清楚的吸收率：3340，3300，2900，2836，1725，1650，1628，1580，1532，1455，1410，1370，1280，1240，1216，和1175cm^-1。

将此结晶性产物（9.4克）溶于1000毫升的丙酮中回流1小时，可进一步纯化。溶液冷至室温并加入少许上述结晶作为籽晶，搅拌6小时，通过用尽量少量的丙酮过滤、洗涤、在真空35℃干燥回收标题产物，得7.25克，它具有相同的红外光谱特性。

实施例19

N-（3-（R）-甲基-4-庚酰）-D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯

按实施例10D的步骤，从2.77克（5毫摩尔）的D-γ-谷氨酰（α苄基酯）-甘氨酰-D-丙氨酸苄基酯盐酸盐和从747毫克（5毫摩尔）的3-（R）-甲基-4-庚烯酸制备的酰氯制得标题化合物。

实施例20

N-（3-（S）-甲基-4-庚酰）-D-γ-谷氨酰-甘氨酰-D-丙氨酸

用实施例19得到的产物500毫克和26毫克5%钯炭（50%水润湿的）的混合物，于125毫升的乙醇中、在起始压力为4大气压的氢气氛中振摇2.5小时。滤去催化剂，减压除去溶剂，产物通过实施例18的方法纯化，并与该例的产物在各方面都完全一样。

制备法A

环己基乙酰氯

A1.环己基醋酸乙酯

将足够的己烷加到4.9克在油中的60%氢化钠中，以溶解油，在氮气下，往没有油的氢化钠中加入100毫升干燥的四氢呋喃，接着再加入含有22.2毫升膦酰基醋酸三乙酯的80毫升干燥四氢呋喃溶液。在室温搅拌1小时后，加入溶有10.5毫升环己酮的40毫升四氢呋喃溶液，将此反应混合物在室温搅拌过夜，再将此反应混合物倒进水中，用乙醚萃取。有机相用1N氢氧化钠溶液、水及盐水洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。

残余物溶于250毫升甲醇中，用1.5克载于碳上的10%氢氧化钯处理，将混合物在3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇4小时。滤去催化剂，滤液减压浓缩。残余物在45～50℃/0.4托下蒸馏，得15.4克（收率90%）的目的中间体。

A2.环己基乙酰氯

将15.2克的氢氧化钾加到100毫升含有15.4克环己基醋酸乙酯的甲醇中，将此溶液回流3小时。减压蒸去甲醇，残余物以水处理。水溶液用乙醚萃取然后用10%盐酸酸化。此酸化的水溶液用新鲜乙醚萃取，然后，分离有机相，用水及盐水洗涤，干燥后除去溶剂，得到液体残余物。

将残余物溶于60毫升的二氯甲烷中并以18毫升的草酰氯处理。室温搅拌4小时后，将反应混合物减压浓缩，并蒸馏残余物，产物在45～50℃/0.4托馏出，计12.5克（收率86%）。

制备法B

按制备A的一般操作以三乙基膦酰基乙缩醛和适当的醛和酮作为起始原料，制备了下面的酰基氯：

R₁COCl

R₁沸点℃/

（CH₃CH₂CH₂）₂CHCH₂- 50-55/0.4

（CH₃CH₂）₂CHCH₂- 22-25/0.5

23-30/0.5

22-25/0.5

（CH₃）₂CH（CH₂）₃- 24-31/0.7

R₁沸点℃/

34-37/0.5

45-47/0.6

25-30/0.5

32-36/0.4

30-38/.06

63-65/.95

89-92/5

46-50/0.5

R₁沸点℃/

30-34/0.5

31-35/0.7

制备法C

6-甲基庚酰氯

C1.3-羟基-4-甲基-1-戊烯

把溶在30毫升四氢呋喃中的6.3毫升异丁醛滴加到冷到5℃的1.0摩尔乙烯基溴化镁在90毫升四氢呋喃中形成的溶液中，然后令此混合物温热到室温。2小时后将反应混合物加到饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得6.0克目的产物。

C2.6-甲基-4-庚酸乙酯

把18.2克3-羟基-4-甲基-1-戊烯、200毫升原甲酸三乙酯和500毫升对-甲苯磺酸的混合物以400毫升甲苯处理，并与4A分子筛加热回流24小时。减压除去溶剂，蒸馏残余物。在45～64℃/0.5托下分馏，得7.5克目的产物。

C3.6-甲基庚酸乙酯

往7.5克6-甲基-4-庚酸乙酯在75毫升甲醇中形成的溶液中加入700毫克载于碳上的10%的氢氧化钯，将此混合物在3.52公斤/厘米²的氢气压力下振摇1.5小时、滤去催化剂，减压除去溶剂，得5.7克目的产物。

C4.6-甲基庚酰氯

按制备A2的操作方法，用5.7克的6-甲基庚酸乙酯，得到2.0克的目的产物，其沸点为30～34℃/0.5托。

制备法D

2-甲基庚酰氯

D1.2-甲基庚酸

将5.4毫升正-庚酸加到冷的（0℃）由11.8毫升干燥二异丙基胺和55毫升1.6M浓度的正-丁基锂在100毫升干燥四氢呋喃中形成的溶液中，此混合物在室温搅拌1小时。所得溶液冷到0℃，再加入7.2毫升的甲烷。反应混合物在室温、氮气下，搅拌1.5小时，然后倒入10%盐酸中，用乙醚（3×100毫升）萃取。合并萃取液用10%盐酸、水、20%亚硫酸氢钠及盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，所得的5.61克残余物溶于含有5.1克氢氧化钾的甲醇中。搅拌过夜后，除去甲醇，将残余物溶于150毫升水中。用乙醚（2×100毫升）洗涤水层，并用10%盐酸酸化。产物（水层）用乙醚萃取，萃取液用20%亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去乙醚，得5.0克的黄色液体产物。

D2.2-甲基庚酰氯

用5克2-甲基庚酸和7.6毫升草酰氯反应，用制备A2的方法，得到3.3克的目的产物，其沸点为32～34℃/0.6托。

制备法E

3-（S）-甲基庚酰氯

E1.3-（R）-甲基戊二酸单甲基酯

在5升配有搅拌器及pH电极的四颈烧瓶中，加入2.5升0.01摩尔pH值为7的磷酸氢钾缓冲液，接着加入150毫升猪肝酯酶和150克3-甲基戊二酸二甲基酯。混合物的pH值通过定时加入的10%碳酸钾溶液维持在约6.85。2.5小时后用10%盐酸酸化反应液至pH为2.0，用乙醚萃取产物。合并萃取物用硫酸镁干燥，减压浓缩，得114克目的产物，〔α〕_D＝-1.48（CH₃OHC＝0.086克/毫升）。

E2.3-（R）-甲基-5-羟基戊酸甲基酯

在冷到0℃的715毫升的干燥四氢呋喃中的114克3-（R）-甲基戊二酸单甲基酯中，慢慢加入391毫升的浓度为2M在四氢呋喃中的甲硼烷二甲硫醚。加完后，将反应混合物在室温搅拌过夜。冷却反应物，缓慢加入50毫升水。用醚（3×100毫升）萃取反应混合物，合并萃取液用水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水溶液相继洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得37克目的产物。

E3.3-（R）-甲基-5-（叔丁基二甲基-甲硅烷氧基）戊酸甲酯

在500毫升二甲基甲酰胺与37克（0.253摩尔）3-（R）-甲基-5-羟基戊酸甲酯和37克（0.543摩尔）的咪唑形成的溶液中加入37克（0.249摩尔）叔-丁基二甲基甲硅烷氯，反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙醚（4×100毫升）萃取。合并的萃取液用10%盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水溶液相继洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得121.88克粗制品，将其蒸馏，得到107.12克纯产品，沸点80～81℃/0.4托。

E4.3-（S）-甲基-5-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-1-戊醇

把在125毫升乙醚中的53.5克（0.206摩尔）3-（R）-甲基-5-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）戊酸甲酯在氮氯保护下加到250毫升含8.5克（0.224摩尔）氢化锂铝的乙醚中。反应混合物在0℃时搅拌1小时，然后滴入8.4克水、8.4毫升15%氢氧化钠溶液和25.2毫升水。滤去固体，分离有机相并用水、2.5%盐酸及盐水溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，得46克产物。

E5.3-（R）-甲基-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-1-戊醛

把在100毫升干燥二氯甲烷中的74.81克二甲基亚砜，在氮气氛下滴加到冷至-60℃的含有56.3克草酰氯的300毫升干燥二氯甲烷中。15分钟后，滴加250毫升在同样溶剂中的92.0克的3-（S）-甲基-5-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-1-戊醇。30分钟后加入三乙胺至-60℃温度，接着除去冷浴。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后倒入水中，以二氯甲烷萃取，将萃取液用2.5%盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水溶液相继洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，将残余物溶于乙醚再次如前一样洗涤及干燥。除去乙醚，得90.9克目的产物。

E6.5-（S）-甲基-7-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-庚烯

800毫升干燥四氢呋喃和80克（0.2155摩尔）三苯基-乙基溴化磷混合成浆状，往其中加入165.7毫升浓度为1.3M的在同样溶剂中的正-丁基锂（0.2155摩尔）溶液。2小时后，往反应混合物中滴加在200毫升干燥四氢呋喃中的45克（0.196摩尔）3-（R）-甲基-5-（叔-二甲基甲硅烷氧基）-1-戊醛。反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中，用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得一黄色油状物，经蒸馏得37.4克产物，沸点74～79℃/0.2～0.1托。

E7.3-（S）-甲基-1-庚醇

在含有74.8克5-（S）-甲基-7-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-庚烯的500毫升甲醇中，加入7.5克载于碳上的10%的氢氧化钯。此混合物在3.52公斤/厘米²氢气压力下中振摇1.5小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂，得30克产物。

E8.3-（S）-甲基庚酸

在45分钟内，在15～20℃，往含有10克3-（S）-甲基-1-庚醇的175毫升丙酮中，滴加90毫升琼斯试剂，15分钟后，再加入15毫升异丙醇，并继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，产物用乙醚萃取。合并萃取液，用水、亚硫酸氢钠溶液及盐水溶液相继洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，得10克液体产物。沸点84～88℃/0.4托〔α〕_D＝-4.46（CH₃OH C＝0.105克/毫升）

E9.3-（S）-甲基庚酰氯

按制备A2的操作由5.0克3-（S）-甲基庚酸和7.5毫升草酰氯可制得2.9克的目的酰基氯，沸点29～32℃/0.25托。

勘误表

勘误表

Claims

1、一种制备式

化合物的方法，式中：R₁为含2到10个碳原子的烷基、含4到7个碳原子的环烷基或含6到8个碳原子的环烷基甲基；R₂为氢或含1到3个碳原子的烷基；R₃为羟基或者是具有下式：

的一个氨基酸残基，式中：X为氢、含1到2个碳原子的烷基或羟甲基，n是0到4的一个整数；R₄和R₅可相互独立地是氢、含1到6个碳原子的烷基、6到8个碳原子的环烷基甲基或苄基，其特征在于，用具有下式

的化合物，其中R₁和R₂定义如上，和具有下式

的化合物脱水偶合，其中，不参与反应的官能基团可被保护，并且x、n和R₅定义如前，随后以1)中所述的任意步骤选择性地除去保护基团，并且，如果需要，制备可用于医药的产品的碱式盐。

2、按照权利要求1的方法，其中所说的偶合作用是由N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三唑和碳化二亚胺实施的。

3、按照权利要求2的方法，其中，由催化氢解除去O-苄基。

4、一种制备具有下式

的化合物的方法，其中，R₁为含2到10个碳原子的烷基、含4到7个碳原子的环烷基或含6到8个碳原子的环烷基甲基;R₂为氢或含1到3个碳原子的烷基;R₃为羟基或具有下式

的一种氨基酸残基，其中，X为氢、含1到2个碳原子的烷基或羟甲基，n为0到4的一个整数;以及

R₄和R₅可各自独立地是氢、含1到6个碳原子的烷基、含6到8个碳原子的环烷基甲基或苄基，其特征为：用一个具有下式

的化合物，对一个具有下式

的化合物进行酰化，这里，R₂、R₃、R₅定义如上，在R₁CO-Hal中不参与反应的官能团可被保护，R₁定义如前，Hal代表一种卤素，随后以1）中所述的任意步骤选择性地除去保护基，并且，如果需要，制备可用于医药产品的碱式盐。

5、按照权利要求4的方法，其中，酰化是通过酰氯在有叔胺存在下进行的。

6、按照权利要求5的方法，其中，O-苄基是通过催化氢解除去的。