CN86105870A - 带5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸基的血管紧张肽原酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

一系列新的带有5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸基的多肽衍生物，可用于抑制血管紧张肽原酶的分裂血管紧张肽原作用。许多这些化合物中最有价值的前体是一些其他5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸衍生物。

Description

本发明是关于一系列新的带5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸基的多肽衍生物及其中间体等，特别是N-α-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰〕-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸，这些多肽衍生物可用于抑制血管紧张肽原酶的分裂血管紧张肽原作用。蛋白分解的血管紧张肽原酶，其分子量约40，000，是由肾脏制造并分泌至血液中。已知它在体内能分裂天然存在的血浆糖蛋白血管紧张肽原。对于人体血管紧张肽原，断裂发生在血管紧张肽原的N-端亮氨酸（第10）和缬氨酸（第11）基之间的键上：天-精-缬-酪
1    2    3    4
-异亮-组-脯-苯丙-组-亮-缬-异亮-组-丝-甘-。
5    6    7    8    9    10    11    12    13    14    15
由上述血管紧张肽原酶分裂作用而生成的循环的N-端的十肽（血管紧张肽Ⅰ），随后被身体降解为八肽，即已知的血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ是已知的强的升压物质，即可引起血压显著升高的物质。据信，它是通过使血管壁收缩和从肾上腺释放保留钠激素醛甾酮而起作用的。这样，血管紧张肽原酶-血管紧张肽原系统就被认为是与某些类型的高血压的起因有关。
减轻血管紧张肽原酶-血管紧张肽原系统功能的不良作用的一种方法是给予一种能抑制血管紧张肽原酶分裂血管紧张肽原作用的物质。已知一些这样的物质，包括抗血管紧张肽原酶抗体、胃朊酸素和天然存在的磷脂类化合物。欧洲专利申请号No77028公开了一系列带非终端的Statine（sta，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸）或Statine衍生物的抑制血管紧张肽原酶的多肽化合物。包括Sta在内，绝大部分列举的化合物含有六个或更多的氨基酸基。其所公开的几个最短链的例子是：
乙酰-苯丙-组-Sta-亮-苯丙-NH2和
叔丁基氧羰基-苯丙-组-Sta-亮-苯丙-NH2
在Statine两侧至少有两个氨基酸基不变。此二或多肽基-Sta-tyl不可改变的与亲脂氨基酸，大多常是与亮氨酸相连接。（也见美国专利4，470971和4478826）
欧洲专利申请号No45，665和美国专利4，424，207公开了一系列结构式如下的抑制-血管紧张肽原酶的多肽衍生物：
Figure 86105870_IMG23
这里A例如是叔丁氧基羰基;B是组氨酸基或其他碱性氨酰基;D是缬氨酸基、异亮氨酸基或其他亲脂氨酰基残基;E是酪氨酸基、苯丙氨酸组氨酸基或其他芳香氨酰基残基;Ra和Rb各是异丙基、异丁基、苄基或其他亲脂氨基酸类侧链;Ya是终端酸、酯类或酰胺类基团。包括中央的5-氨基戊酸基在内，这些化合物都是不变的七肽类，即N-四肽基-5-氨基戊酰亲脂氨酰基-芳香氨基酸衍生物。
我们已经发现，一些新的化合物作为血管紧张肽原酶抑制剂具有特殊的价值。这些化合物是结构式如下的多肽衍生物
或其药物上可接受的盐。这里n和m各是1或0，n和m的总和至少是1。
W是
Figure 86105870_IMG25
这里R5是苯基、1-萘基、4-羟苯基、4-甲氧苯基、4-咪唑基、丙基或异丙基;
W1是
W2是
Figure 86105870_IMG27
这里R6是-NH2、 或-CH2NH2;
当n是1，R是氢、分子量少于500的保护氨基的酰基、脯氨酰基、焦谷氨酰基、或在氮上带所述保护氨基的酰基的脯氨酰基或焦谷氨酰基;而当n是0，R是苯氧乙酰基或2-苄基-3-苯基丙酰基（二苄乙酰基）;
R1和R2各自是氢、（C1-C6）烷基、（C1-C6）链烯基、苯基、萘基、（C4-C7）环烷基、（C4-C7）环链烯基、（C7-C9）苯烷基、（C11-C13）萘烷基、（C5-C10）（环烷基）-烷基、（C5-C10）（环链烯基）烷基或在芳环上被（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基、氟或氯中相同或不同的取代基单取代或双取代而得到的基团之一;
（a）当R3和R4分开时，各自是氢、（C1-C6）烷基、苯基、萘基、（C4-C7）环烷基、金刚烷基、（C7-C9）苯基烷基、（C11-C13）萘烷基、（C5-C10）（环烷基）烷基或金刚烷基;或R3是氢和R4是
p和q分别是零或1-6之间的整数;
r是0或1;
Q是-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、-CHOH-或-CO-;
y是甲基、苯基、-COOR9、-CONR9R10、-CONH-COOCH2C6H5、NH2、-NHCOCH2C6H5、
Figure 86105870_IMG30
R7、R8、R9和R10分别是氢、（C1-C6）烷基、苯基、（C4-C7）环烷基、（C7-C9）苯烷基、（C5-C10）（环烷基）烷基，或金刚烷基;或
（b）R3和R4是与其相连的氮联在一起，形成吡咯、二氢吲哚、异二氢吲哚、哌啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、全氢化氮杂
Figure 86105870_IMG31
或吗啉环系。
“保护氨基的酰基”的概念是指这些酰基在体内能基本上抑制W（当n＝0时是W1）的α-氮上的反应。R的分子量小于500，以免过份影响其溶解性。精通本领域技术的人熟知，适宜的保护氨基的酰基集团是叔丁基氧羰基、叔丁基乙酰基、苄基氧羰基、叔丁基脲基、（三羟基）-（叔丁基脲基）及苯氧乙酰基等。
当n是1，较好的R是叔丁氧基羰基，较好的W和W′分别是苯丙氨酰基和组氨酰基。当m是1，较好的W2是赖氨酰基。在所有情况下，较好的R1是环己基甲基，较好的R2是2-甲基丙基、苄基2-甲基丙烯基、4-氯苄基、4-甲基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二氯苄基、2-氯苄基、3-氯苄基和环己基甲基，特别是2-甲基丙基。当m是0和n是1，较好的NR3R4是NH2、NHCH3、N（CH3）2、NHCH2C6H5、NH（CH2）3COOH、NH（CH2）4NH2、NH（CH2）4NHCOCH2C6H5及四氢异喹啉。当m和n各是1，NR3R4最好是苯丙氨酸和Statine乙酯。
药学上可接受的盐的概念是指任何一种结构式（Ⅰ）的含有碱性官能团的化合物，与酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或丁二酸（不限于这些）等形成的酸加成盐。当化合物（Ⅰ）含有不止一个碱性官能团时，此盐还可任意含有一种以上酸的等价物。另外，如果式（Ⅰ）化合物含有一个酸性官能团，此概念也可指阳离子盐，如（但不限于这些）碱金属（如钠、钾）盐、碱土金属（如钙、镁）盐或胺盐（如二乙醇胺、meglumine的盐）。这些盐可用通常的方法制备。
本发明还包括一些药物组合剂，其中在药物可接受的载体内含有作为基本有效成份的能抑制血管紧张肽原酶的有效量的结构式（Ⅰ）化合物;还包括在哺乳动物体内抑制血管紧张肽原酶分裂血管紧张肽原分裂的方法，此方法包括给对哺乳动物给以有效量的结构式（Ⅰ）化合物。
此外本发明还包括结构式如下的中间体化合物
Figure 86105870_IMG32
其中R1和R2如上规定;
W3是
Figure 86105870_IMG33
这里R14是-NHCO2CH2CH2C6H5、
Figure 86105870_IMG34
或-CH2NHCO2C6H5;
R11是氢或叔丁氧基羰基;和
（a）R12和R13相互分开时，各自是氢、（C1-C6）烷基、苯基、萘基、（C4-C7）环烷基、金刚烷基、（C7-C9）苯基烷基、（C11-C13）萘基烷基或（C5-C10）（环烷基）烷基、或R12是氢和R13是
Figure 86105870_IMG35
p、q、r和Q如前规定;
y1是甲基、苯基、-COOR18，-CONR9R10、-CONH-COOCH2C6H5、-NHCOCH2C6H5、
Figure 86105870_IMG36
R7、R8、R9和R10已各如前所规定;
R18是氢以外的R7的任何一个基团;
（b）R12和R13是与其相连的氮联在一起，形成吡咯、二氢吲哚、异二氢吲哚、哌啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、全氢氮杂
Figure 86105870_IMG37
，或吗啉环系;和
一个结构式如下的中间体化合物
Figure 86105870_IMG38
最后，本发明包括下面一些有立体选择性的方法和所得的下述式（D）、（E）、（F）、（G）和（H）型纯手性中间体，这些中间体是迄今为止未制出的。
Figure 86105870_IMG39
这里R1如前规定，但不是氢，和R15是（C1-C3）烷基和
Figure 86105870_IMG40
这里X是氯、溴或其他亲核的可取代的基团。R1和R2如上所规定，但R2不是氢，最好是活泼的烯丙基或苄基类基团;X最好是溴。
本发明的化合物一般由精通本领域技术的人所熟知的方法制备。较好的化学合成的基本单元是一个氨基酸残基的未加保护的α-氨基用一个带活化（用于酰化）羧基官能团和其本身的α-氮带有适宜保护基的氨基酸酰化，以在两个氨基酸残基之间形成一个肽键，随后除去所说的保护基。这种偶合-去除保护的化学合成的基本单元反复进行形成多肽，从分子结构的C端开始，向N-终端进行。用于合成本发明的化合物的标准的α-氨基酸是商业上可以得到的（如游离酸、盐或酯等），可以是α-氨基已经保护了的，或者是未保护的。Statine可以是商用的N-（叔丁基氧羰基）-Statine。另外，γ-氨基已被保护的或γ-氨基未保护的Statine（如游离酸或酯），可用文献中阐述的一些方法制备（见美国专利4，397，786;Rich，D.H，等，J.Org、Chem.43卷、3624页等，（1978）。需要时，4-氨基丁酸、4-氨基戊酸、S-（苄基氧羰基氨基）戊胺或3-（2-氨乙氧基）丙酸乙酯等适宜的N-未保护的氨基酸类似物（游离酸、盐或酯等）也可作为反应物用于第一步偶合中。非商用或已知的化合物，可用有机化学技术已熟知的方法很容易制得。当所要的产物带一个碱性氨基酸残基W2（即m＝1），所要的中间体H-（W3）-NR12R13（其中W3、R12、R13、如前所规定）是从赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸制备的，α-NH2基上用可水解的基团，如叔丁氧基羰基（t-Bcc）等保护，它可以在无水酸的条件下（如约3～5N二噁烷中的氯化氢，或无水三氟乙酸）分解开来;ω-氮是用可氢解的基团如苄基氧羰基（cbz）保护的，同胺HNR12R13偶合。较好的偶合条件是用约等摩尔量的被偶合的反应物，等摩尔量的二环己基碳二亚胺（或相似的脱水偶合剂）和1～2摩尔的1-羟基苯并三唑，温度0～50℃（通常是在室温），及反应惰性的溶剂二氯甲烷。当反应物是酸式盐的形式，要用足够量的三乙胺，以中和所说的酸。在下一步偶合之前，碱性氨基酸残基W2的α-氨基要去除保护，如在-10°～40℃下（通常是在室温），用3.5～4.5N在二噁烷中的氯化氢作用，很容易地除去α-t-Boe基;或在-20～20℃（通常在约0～5℃）用无水三氟乙酸作用。
所要的2，5-二取代-4-羟基戊酸残基一般需要合成。现在的立体选择性路线是从适宜的手性前体，一般用L-氨基酸开始，如在最初几步为：
Figure 86105870_IMG41
起始的被保护的L-氨基酸可从商业上得到或用此领域中熟知的标准方法制备，包括需要时芳环的还原，如将在下面例举的N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酸甲酯。低级烷基酯，已表明特别是甲酯，很容易还原成醛，如用氢化二异丁基铝在甲苯中-50～-80℃下。接着醛和LiC≡CCOOR15（通常R15是从丙酸乙酯原位生成的乙基），也是在-50～-80℃，在反应惰性的溶媒如四氢呋喃中反应。在这一步一般要生成一对非对映异构体，所要的非对映异构体（C）占很大优势。不需要的异构体较少，最好在随后的氢化三键时除去（在标准的氢化条件下进行，如用钯催化剂，最好是在相对温和的条件下用在硫酸钡中的钯）;并生成内酯（如在醋酸的存在下，在甲苯中反应）。
所要的结构式（E）和（F）所表示的具有4S立体化学性的差向异构体的内酯然后与卤化物（R2X，X＝氯、溴或碘，X＝溴较好）在显著过量，如2～2.5摩尔当量低亲核性强碱，如LiN〔CH（CH3）〕2或最好是六甲基二硅叠氮化锂的存在下缩合。较好的卤化物是烯丙类或苄基类卤化物（如2-甲基-2-丙烯基溴化物、苄基溴），带有双键或芳环，如果需要饱和R2基，则随后进行氢化。例如：
Figure 86105870_IMG42
再说一次，已经表明带有反式（2R）立体化学特性的所要的非对映异构体是占优势的。它可以用层析法分离（可以在生成所要的R2基的氢化之前或之后）。此外氢化，特别在缩合这一步R2是苄基时，也可以推迟至所要化合物全合成的较后阶段进行。氢化简单的烯烃用的较好的催化剂包括钯或铑，当苯基还原成环己基时铑比较好。
在本发明的某些优选的实施方案中，特别是当NR12R13是简单胺，如NH2、NHCH3、N（CH3）2或NHCH2C6H5时，内酯可直接与合适的胺反应，如
（Ⅱ，m＝O，R11＝t-Boc）
在反应惰性溶剂中，在较低的温度（如0～40℃）下，内酯与过量的分子量较小而碱性较强的胺如NH3、NH2CH3和NH（CH3）2很平稳地反应。对于位阻较大的或碱性较弱的胺，要用较高的温度，如80～100℃，可以有醋酸催化剂的存在。
对于更复杂的NR12R13基团，最好用稀氢氧化钠水溶液皂化保护的内酯（J）使其转化成酸;在反应惰性的溶剂，如二甲基甲酰胺中，在碳酸钾的存在下，用苄基溴将酸转化成苄酯，在反应惰性溶剂中，在催化剂，如对甲苯磺酸吡啶鎓的存在下，与3，4-二氢-2H-吡喃作用，生成四氢吡喃醚，最后氢解成酸：
Figure 86105870_IMG44
然后，后者与氨基化合物
H-（W3）m-NR12R13
用上面已叙述的脱水偶合法（例如用二环己基碳化二亚胺），或用已熟知的所谓的混合酸酐方法偶合，下面将举例说明之。然后四氢吡喃醚在醋酸水溶液中温热选择性地水解，生成结构式（Ⅱ）的中间化合物，其中R11是叔丁氧基羰基。
不管其来源如何，结构式（Ⅱ）的化合物中的R11是t-Bcc，用上述的方法选择性的裂断生成R11是氢的游离氨基化合物（Ⅱ）。
在优选的方法的最后一步，此中间体与
偶合，其中R和n如上规定;W4和W5分别相当于上面的W和W1，但是带任一组氨酸残基的咪唑氮，该咪唑氮是用叔丁氧基羰基保护。用二环己基碳化二亚胺是较好的偶合法，其条件如上所述。当n是1时，此优选的方法表现出，比一般单一的连续步骤中引入各个氨基酸的方法有特出的优越性。最后，各咪唑t-boc保护基在醋酸水溶液中（如80%醋酸），在10～40℃下选择性地水解除去，各个N-苄基氧羰基或苄酯保护基团用上述的标准的氢化法选择性地除去，留下一般所要的N-端保护基不动。
本发明的化合物作为血管紧张肽原酶分裂血管紧张肽原活性的抑制剂的活性，由通过观察（1）其在体外抑制血管紧张肽原酶的分裂血管紧张肽原活性的能力来测定。在此试验中，从健康的试验人员中取出血浆，集中冷冻贮藏以待使用。用前，取出一定量的血浆解冻并离心分离，上层清液与蛋白酶抑制剂相混合，缓冲至pH7.4。向不同等分的血浆上清液加入不同量的血管紧张肽原酶抑制剂。得到的混合液（310微升）与无血管紧张肽原酶抑制剂对照混合物一起，在37℃下培养三小时。培养后，混合物放入冰水使之骤冷，用血管紧张肽Ⅰ抗体测定血管紧张肽Ⅰ。有血管紧张肽原酶抑制剂的血管紧张肽Ⅰ的生成量与无此抑制剂的生成量相比，计算出抑制百分率。使用从对每个不同抑制剂浓度的两份培养物得出的数据，对不同的抑制剂可计算出需要产生抑制50%血管紧张肽原酶分裂血管紧张肽原活性的培养混合物中的抑制剂浓度，即抑制剂的IC50在骤冷的培养混合物中的血管紧张肽Ⅰ用放射免疫法，用Becton Dickinson and Co.（Orangeburg，N.Y.）提供的血管紧张肽酶放射免疫测定仪的元件测定的。此放射免疫测定是基于Haber等〔J.Clin.Endocrinol.，29卷，1349～1355页（1969）〕研制的一项方法。
这些化合物的活性也可通过其在体内对抗外源性血管紧张肽原酶诱导的血压反应的能力来测定。雄性的Sprague-Dawley鼠（体重230～300克）用戊巴比妥钠（每公斤体重65毫克，腹膜内）麻醉，此后，每个动物都植入股静脉和颈动脉导管。外科手术完成后，将动物俯卧姿势放置，连续监测直肠温度。主动脉血压（MAP）通过颈动脉导管用Statham    P23    ID压力变换器和生理仪记录下来。一段稳定期之后，通过给予猪血管紧张肽原酶（每公斤体重30～80毫单位，静脉内）得到对照的血管紧张肽原酶血压反应（dp）20～30毫米汞柱。在给以血管紧张肽原酶抑制剂之后5、15和30分钟，再给以猪血管紧张肽原酶（剂量同对照反应）刺激动物，并测定相应的血管紧张肽原酶血压反应（dp）。按下公式计算对抗百分数：
(（对照dp-试验dp）×100%)/(对照dp)
这里对照dp和试验dp分别是血管紧张肽酶给药前后MAP（主动脉血压）的变化。在每次试验中，最好至少要用三只动物，取其平均结果。
本发明的这些化合物作为抗高血压药可用口服或胃肠道外途径给药，后一途径按惯例是有效的，特别是做成静脉内注射液。为了病人的方便和舒适，只要胃肠道可以吸收，最好口服给药。一般来说，这些抗高血压化合物正常给药剂量范围是从每日每公斤体重约0.1mg到约10mg。根据处置的对象的状况和用的特定的化合物将作必要的变化。典型的处置是从低的日剂量开始，如有必要，再由医生提高剂量。应当指出，这些化合物按上面指出的任一途径给药，可与药物可接受的载体合用，这种给药可按单剂量或多剂量进行。
用于胃肠道外给药，根据已知的技术这些化合物可用适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂配制。无菌的可注射的处方也可以是在无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中，如在1，3-丁二醇的溶液，中的悬浮溶液。其中可接受的赋形剂和溶剂可是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、包括合成的甘油酯或二甘油酯的固定油类、脂肪酸如油酸，及其混合物。
对于口服给药，很多剂型可用，如片剂、胶囊剂、糖锭剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、水悬浮液、酏剂、糖浆剂，和与各种药学上可接受的惰性载体配制成的类似剂型。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水相介质及各种无毒的有机溶剂等。一般本发明的化合物以口服剂型，其浓度含量范围占总组成的约0.5%到约90%（重量），其量足以提供所要的单位剂量。片剂可以含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，与各种崩解剂，如淀粉（最好是土豆或木薯淀粉）、藻酸和一些复合硅酸盐、和一些粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石在制药片中常是很有用的。在软或硬充填的明胶胶囊中，也用相似的固体成分做充填剂。在这方面较好的物料还应包括乳糖及高分子量的聚乙二醇类。对于口服需要的悬浮和/或配剂，基本有效成分可和各种甜味剂或调味剂、着色物或染料，如需要时还有乳化剂和/或悬浮剂与稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其不同类似混合物合用。
本文所用的立体化学的结构名称代表绝对立体化学。下面举例说明了本发明。然而应该了解，本发明不限于这些例子的细节。所有的温度是℃和室内的，除非另加说明。所有溶剂的蒸除在真空下进行。所有的标准溶液是在水中，除非另加说明。THF代表四氢呋喃;DMF代表二甲基甲酰胺;DME代表1，2-二甲氧基乙烷;DMSO代表二甲亚砜。所有的标准的α-氨基酸或衍生物是L-构型的。Statine是3S，4S-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸。
例1
S-3-环己基-2-（叔丁氧基羰基氨基）-丙醛
S-3-环己基-2-（叔丁氧基羰基氨基）-丙酸甲酯（51.2克10.179摩尔）溶解在728毫升干燥甲苯中，冷至-78°。维持在-70～-78°下，在1小时内滴加氢化二异丁基铝（449毫升1M甲苯溶液，0.449摩尔）。在-70°加入甲醇（13毫升），然后加入半饱和的酒石酸钾钠（608毫升）。混合物温热至室温。加入乙醚（300毫升），分出有机层，用1升饱和酒石酸钾钠洗涤。原水层用600毫升新乙醚提取，乙醚提取液再用600毫升新的饱和酒石酸钾钠回洗。合并有机层，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到45.6克胶状标题产物，根据1H-核磁共振分析杂有甲苯。薄层层析比移值Rf0.45（1∶3乙酸乙酯∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ：0.9～2.3（m）（包括1.4叔丁基单峰）、3.0～4.8（m）、4.9～5.2（d）、9.6（s）。
例2
4RS，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-己酸乙酯
干燥的新蒸馏过的四氢呋喃（117摩尔）和二异丙胺（22.0毫升，15.8克，0.156摩尔）在氮气下装入火焰干燥过的反应并，所得的溶液冷至-30°在5分钟内，加入丁基锂（76.9毫升的1.6M的己烷溶液，0.123摩尔）。然后溶液冷至-78°，在20分钟内，温度维持在-65°～-78°下，滴加丙炔酸乙酯（12.5毫升，12.1克，0.123摩尔）。在-78°，30分钟后，维持在-65°～-78°下，在20分钟内，加入上例的标题产物（19.52克，0.0866摩尔）在35毫升四氢呋喃中的溶液。2小时后，向反应混合物加入200毫升5∶1四氢呋喃∶乙酸，热至室温，用半体积量的乙醚和等体积量的10%柠檬酸稀释。
分离有机层，用2×200毫升新鲜的10%柠檬酸、200毫升近饱和盐水和2×200毫升饱和碳酸氢钠按顺序洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到38.2g克暗红色油状物。在薄层层析监控下，油状物在10厘米×42厘米硅胶柱上作层析，以5升1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱。在1500毫升展开柱子之后，收集500毫升馏份。合并第29～37份馏份，蒸除溶剂，得到15.3克油状标题物。薄层层析Rf值0.44（3∶7乙酸乙酯∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ1.0～2.0（m，25H）（包括叔丁基在1.5的单峰）、3.8～5（m，6H）。
例3
4S，5S-6-环己基-5-（叔丁基氧羰基氨基）-γ-己内酯
上面例子的标题产物（18.28克）和5%钯/硫酸钡（10.97克）合并到150毫升乙酸乙酯中，在4大气压氢气下氢化2小时。过滤回收催化剂，滤液蒸除溶剂后得到19克4RS，5S-6-环己基-4-羟基-5-（叔丁基氧氨基）己酸乙酯中间体。后者溶于250毫升2.5%乙酸在甲苯中的溶液，回流2.5～3小时，蒸除溶剂，残余物在薄层层析监控下，在10厘米×30厘米硅胶柱上作层析，以4升9∶11乙醚∶己烷、8升1∶1乙醚∶己烷、2升11∶9乙醚∶己烷，最后以3升3∶2乙醚∶己烷洗脱。收集28×400毫升馏分、6×150毫升馏分，最后是11×400毫升馏分。合并第17～24份馏分，用乙醚共沸蒸除溶剂得到主要所要的极性很小的4S，5S-标题产物，9.13克油状物;薄层层析Rf0.5（7∶3乙醚∶己烷）。合并第28～45份馏分，蒸除溶剂得到极性较大的4R，5S-标题产物的差向（立体）异构体，与己烷研磨使之结晶，得到1.77克，m.p.101.5～103.5°。
例4
2R，4S，5S-和2S，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基-2-丙烯基）-γ-己内酯
在氮气下，将干燥的新蒸馏的四氢呋喃（30毫升）和二异丙胺（3.51毫升，2.52克，0.0249摩尔）装入火焰干燥过的反应并中。所得的溶液冷至-50°，加入丁基锂（13.9毫升1.6M在己烷中的溶液，0.0222摩尔），混合物进一步冷至-78°。在10分钟内，滴加上例的标题产物（2.77克，0.0089摩尔）在15毫升四氢呋喃中的溶液。在-78°下维续维持20分钟，以形成烯醇酯。其间，在10分钟内，加入3-溴-2-甲基-1-丙烯在5毫升四氢呋喃中的溶液。在-78°下，再搅拌1小时。用5毫升饱和氯化铵溶液使反应骤停，热至室温，用半体积量的乙醚稀释，以2×50毫升10%柠檬酸、2×50毫升饱和碳酸氢钠和1×25毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到3.06克油状的标题差向异构体的混合物。后者，在薄层层析的监控下，在7厘米×20厘米的硅胶上作层析，以2升1∶9乙醚∶己烷、4升3∶17乙醚∶己烷、2升1∶4乙醚∶己烷、2升1∶3乙醚∶己烷、2升7∶13乙醚∶己烷和2升1∶1乙醚∶己烷顺序洗脱;收集125毫升的馏分。具有反式（2R）立体化学性的极性小的标题产物收集在第30～48份馏份中，合并，蒸除溶剂得到1.17克同样的油状物。薄层层析Rf值0.45（2∶3乙醚∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ1.4（S，9H），1.8（S，3H），0.3-3.0（m，18H），3.6～4.0（m，1H），4.69（S，1H），4.75（S，1H），4.1～4.8（m，2H）。第55～76份馏份给出极性较大的标题产物，0.358克，也是油状物，具有顺式（2S）的立体化学性，薄层层析Rf0.36（2∶3乙醚∶己烷）;1H-核磁共振分析与极性小的差向异构体相同。
例5
2R，4S，5S-和2S，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基丙基）-γ-己内酯
上例的极性较小的标题产物（1.17克）和10%钯/碳（0.351克）合并在20毫升乙酸乙酯中，在4个大气压下氢化2.5小时。过滤回收催化剂，滤液蒸除溶剂后，静置结晶得到油状的极性较小的标题产物（同样也是带反式，即2R立体化学性的）1.20克;mp.88～93°;薄层层析Rf值0.65（1∶1乙醚∶己烷），Rf0.73（2∶1乙酸乙酯∶己烷）。另一个带顺式（2S）立体化学性的异构体可用相似的方法制得;薄层层析Rf0.59（1∶1乙醚∶己烷）。在下面的例子中用此极性较小的Rf0.65（1∶1乙醚∶己烷）的异构体，2R立体化学性将详细说明。
例6
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酸苄酯
上例的极性较小的2R标题产物（1.0克，2.72毫摩尔）、DME（14毫升）和氢氧化钠（4.4毫升5N的溶液，0.022摩尔）合并，搅拌12小时，然后蒸除有机溶剂，以（5毫升）水稀释水残余物，用等体积乙醚使之分层，冷至0°，用22毫升1N盐酸酸化，此时，水层变浑浊。分出乙醚层，水层（pH2.0）用等体积新乙醚洗。合并醚层，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到0.909克（2.36毫摩尔）白色泡沫状2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酸中间体。后者加入20毫升DMF及碳酸钾（0.330克，2.36毫摩尔）中，冷至0°，加入苄基溴（0.308毫升，0.443克，2.59毫摩尔），搅拌，温热混合物至室温。4小时后，反应混合物用等体积的乙醚稀释之，以1×75毫升10%柠檬酸、1×75毫升饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到1.35克油状物。后者在薄层层析的监控下，在4厘米×20厘米硅胶上作层析，用1升1∶9乙醚∶己烷、1升3∶17乙醚∶己烷、1升1∶4乙醚∶己烷，最后用1升3∶7乙醚∶己烷洗脱，收集23毫升馏份。合并第46～75份馏份，蒸除溶剂得到结晶状的起始的原料0.583克，可用于再投料。合并第85～119份馏份，蒸除溶剂得到油状标题产物0.275克。薄层层析Rf值0.47（1∶1乙醚∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）：0.3～2.0（-，24H），1.4（S，9H），2～2.4（m，1H），2.6～3.0（m，1H），3.2～3.7（m，2H），4.65（d，1H），5.1（S，2H），7.3（S，5H）.
例7
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基丙基）-4-（2-四氢吡喃基氧）己酸苄酯
上例的产物（0.442克，0.929毫摩尔）、3，4-二氢-2H-吡喃（97%，0.255毫升，0.235克，2.79毫摩尔）和对甲苯磺酸吡啶鎓（23毫克，0.093毫摩尔）在6.5毫升二氯甲烷中反应，在加塞的烧瓶中搅拌18小时，然后蒸除溶剂，残渣溶于100毫升乙醚中，用2×100毫升半饱和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，用二氯甲烷共沸蒸除溶剂，高真空下干燥，得到0.565克油状标题产物。薄层层析Rf值0.59（2∶3乙醚∶己烷）。
例8
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基丙基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-己酸
上例的产物（0.565克）和10%钯/碳（0.170克）合并在10毫升乙酸乙酯中，在4个大气压下氢化2.5小时。过滤回收催化剂，滤液用二氯甲烷共沸蒸除溶媒，得到0.55克标题产物，其中含有理论产量（0.474克）的产物。薄层层析Rf值0.0（2∶3乙醚∶己烷）、0.35（1∶1乙酸乙酯∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）包括9.5～10.1（bS，1H，C△OH），无苄基峰。
此例曾在300毫克规模上重复过，得到经高真空干燥的产物，250.5毫克（定量产率的白色泡沫状标题产物）。
例9
N-〔N-α-（叔丁氧基羰基）-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕苯丙氨酸苄酯
将N-羟基苯并三唑（162毫克，1.2毫摩尔）、N-甲基吗啉（101.2毫克，1毫摩尔）、对甲苯磺酸L-苯丙氨酸苄酯（428毫克，1毫摩尔）、N-α-（叔丁基氧羰基）-N-ε-苄基氧羰基-L-赖氨酸（456毫克，1.2毫摩尔）和甲基-对甲苯磺酸1-环己基-3-（2-吗啉基乙基）碳化二亚胺酯（635毫克，80%纯，1.2毫摩尔），在0℃下，按顺序溶解在二氯甲烷（50毫升）中，所得的溶液在20℃下搅拌19小时，然后连续用75毫升5.5%氯化氢水溶液、75毫升饱和碳酸氢钠水溶液和75毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到0.669克干燥泡沫状标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.5（S，9H，叔丁基）。此产物不必进一步精制可直接用于下例。
例10
N-〔N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕苯丙氨酸苄酯盐酸盐
上一步的产物（0.650克）溶于7毫升3.7N氯化氢在二噁烷的溶液中，静置1小时，蒸除溶剂得到0.583克标题产物，1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ5.2（S，2H，-CH2C6H5）。
例11
N-（（N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰））-苯丙氨酸苄酯盐酸盐
在氮气下将上例产物（0.560克，1.01毫摩尔）与5毫升二氯甲烷一起搅拌，冷至0°。加入三乙胺（0.211毫升，1.51毫摩尔），然后加入在5毫升二氯甲烷中的例8的产物（0.474克，1.01毫摩尔）。最后加入1-羟基苯并三唑（0.204克，1.51毫摩尔），然后加入二环己基碳化二亚胺（0.208克，1.01毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物温热至室温，搅拌18小时。过滤生成的悬浮液，滤液蒸除二氯甲烷，用15毫升乙酸乙酯稀释，再过滤。第二次的滤液用2×10毫升10%柠檬酸、2×10毫升饱和碳酸氢钠和1×10毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥。用二氯甲烷共沸除去溶剂，得到0.97克标题产物的四氢-2-吡喃酯中间体。后者与35毫升70%乙酸一起搅拌20小时，混合物浓缩至小体积，残余物用甲苯共沸除去溶剂，得到白色固体残余物。后者溶于20毫升二氯甲烷中，用1×10毫升盐水和2×10毫升饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，生成1.02克白色固体。此固体在薄层层析的监控下，在7厘米×15厘米硅胶上作层析，以2升0.5%甲醇在氯仿中的溶液洗脱，收集125毫升馏份。合并第29-40份馏份，蒸除溶剂，残渣用乙醚研磨，得到0.497克标题产物，白色固体。m.p.157-159°;薄层层析Rf值0.39（1∶1乙酸乙酯∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）包括1.4（S，9H，叔丁基）和6.5-7.4（m，15H，芳香基）。
例12
N-α-（（2R，4S，5S-6-环己基-5-〔（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰））-N-ε-（（苄基氧羰基））赖氨酰-苯丙氨酸苄基酯
用氯化钙干燥管防潮，将上例的产物（250毫克，0.282毫摩尔）与3毫升三氟乙酸一起搅拌，冷至0℃。35分钟后，用乙醚共沸蒸除溶剂，得到0.291克白色泡沫状中间体，N-（（N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰））苯丙氨酸苄酯三氟乙酸盐。后者在氮气下，溶于2毫升二氯甲烷，冷至0°，按顺序加入三乙胺（0.0471毫升，0.0342克，0.338毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（0.0571克，0.423毫摩尔）、N-α-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰基〕-N（味唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（149.7毫克，0.296毫摩尔）和在5ml二氯甲烷中的二环己基碳化二亚胺（61.1毫克，0.296毫摩尔）。将反应混合物温热至室温，搅拌18小时。蒸除所得的混悬液的溶剂。残余物悬浮在5毫升乙酸乙酯中，过滤除去二环己基脲，得到373毫克固体，薄层层析分析其含有相当量所要的中间产物，该中间产物在γ-组氨酸氮上保留有咪唑-（叔丁氧羰基）保护基团。薄层层析Rf值0.51（1∶19甲醇∶氯仿）。滤液蒸除溶剂得140毫克残余物。薄层层析和1H-核磁共振分析（CDCl3）（在1.3和1.6对两个叔丁基显示两个单峰，在5.1对苄基的次甲基显示一个单峰）表示此残余物含有另外一个中间体。含有中间体的两种物料合并，在氮气下，与70毫升在氯仿中的饱和二甲胺溶剂一起搅拌3小时。反应混合物蒸除溶剂成无胺味的固体。此固体在薄层层析的监控下，在7厘米×15厘米硅胶上作层析，用2-5%在氯仿中的甲醇梯度洗脱。合并产物的馏份，蒸除溶剂，与己烷/乙醚一起研磨，生成白色固体标题产物0.182克。薄层层析Rf值0.85（1∶1∶1∶1乙酸乙酯∶丁醇∶乙酸∶水），Rf值0.24（1∶19甲醇∶氯仿）;1H-核磁共振（CDCl3，常有较少的CH3OD）包括1.3（S，9H，叔丁基），6.8（S，1H）和7.5（S，1H）-咪唑质子，和5.0（S，2H，CH2C6H5）。
例13
N-α-（（2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰））赖氨酰-苯丙氨酸二乙酸盐
上例产物（70毫克）和10%钯/碳（70毫克）和10毫升4∶1甲醇∶乙酸合并，在4个大气压下氢化2小时。过滤回收催化剂，滤液用甲苯共沸蒸除溶剂，得到73mg白色粉末状标题产物。薄层层析Rf值0.63（1∶1∶1∶1乙酸乙酯∶丁醇∶乙酸∶水），Rf值0.0（1∶19甲醇∶氯仿）;1H-核磁共振分析（DMSO-d6）包括1.3（S，9H，叔丁基），在6.8-7.8ppm时无苄基CH2质子和芳族质子，mp在200°以上分解。
例14
2R，4S，5S-6-环己基-S-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺（方法A）
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基丙基）-r-己内酯（197毫克，0.536毫摩尔，例5）溶解在1毫升水中，在冰水浴内冷却。此冷溶液通甲胺3分钟，塞上塞子，在室温下放置2小时，此时薄层层析指示反应已完成。混合物蒸除溶剂，高真空下干燥生成白色固体泡沫状物，204毫克标题产物，薄层层析Rf值0.31（3∶1乙酸乙酯∶己烷）。
例15
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
在氮气下，上例的标题产物（199毫克，0.499毫摩尔）溶解在4N盐酸的二噁烷（1毫升）中，搅拌25分钟。此时薄层层析指示起始物料已完全消耗了。蒸除反应混合物的溶剂，高真空下干燥，得到185毫克不完全干的淡黄色粉末状的标题产物。薄层层析Rf值0.20（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸，薄层层析板在洗脱前先暴露在氨气中，以转化盐酸盐成游离碱）。
例16
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（N-叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰）正亮氨酸〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺
向2毫升烧瓶中，按顺序加入上例的标题产物（61.8毫克，0.185毫摩尔）、二氯甲烷（0.5毫升）、三乙胺（0.033毫升，0.240毫摩尔，〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰〕-正亮氨酸（70毫克，0.185毫摩尔）、1-羟基苯瓶三唑（43毫克，0.278毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（38毫克，0.185毫摩尔）。混合物在0°搅拌18小时，过滤混合物。滤液用2.5毫升二氯甲烷稀释，以2×3毫升1N氢氧化钠、1×3毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到类白色粉末。后者在2克硅胶上作层析，用各50毫升0.5%、1%、2%、4%、和6%在二氯甲烷中的乙醇梯度洗脱，得到21.1毫克杂有二环己基脲（DCU）的白色粉末。后者是从反应混合物中初步分离出来的含有产物和DCU的固体物，在15克硅胶上作层析，用各500毫升在二氯乙烷中的1%、2%、3%和4%的乙醇梯度洗脱。将不含DCU的产物馏份合并，蒸除溶剂得到标题产物60.4毫克。300mHZ（ppm）1H-核磁共振分析（DMSO-d6）包括0.9-0.95（m，9H，C（CH3）2和C-CH3）;1.33（S，9H，boc）;2.56（d，3H，NCH3，J＝约5Hz）;3.8，4.18，和4.32（m，1H，各个）;4.62（d，1H，J＝约4Hz）;7.06，7.46和7.95（d，1H，各个，J＝约8Hz），7.68（q，1H，J＝约0.5H2）;7.2-7.4（m，芳族的）
例17
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺
在氮气下，例8的标题产物（211毫克，0.449毫摩尔）溶解在1毫升干燥四氢呋喃中，冷至-50°。搅拌下加入N-甲基吗啉（0.0545毫升，0.494毫摩尔）。2-3分钟后，滴加氯甲酸异丁酯（0.0641毫升，0.494毫摩尔）。在-50°下10分钟后，温度提高至-30°，在20分钟内滴加在0.068毫升四氢呋喃中的甲胺（37.6毫克，1.21毫摩尔）。10分钟之后，混合物温热至室温，用5毫升乙酸乙酯稀释，用3×5毫升饱和碳酸氢钠，然后用1×5毫升水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到油状物245毫克。后者在5克硅胶上作层析，在薄层层析监控下，以1∶1乙醚∶己烷洗脱，得到102.2毫克白色固体泡沫状标题产物。薄层层析Rf值0.2和0.25（3∶1乙醚∶己烷），对应着在四氢吡喃基醚侧链上的1∶1的差向异构体。
例18
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基-己酰胺（方法B）
上例的标题产物（98.6毫克，0.204毫摩尔）溶解于1.5毫升2∶1乙酸∶水中，搅拌6小时。然后蒸除溶剂，再用两倍量的甲苯驱净，得到99.2毫克油状物。后者在5克硅胶上作层析，在薄层层析监控下，以200毫升1∶1，然后以100毫升3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并纯产物馏份，蒸除溶剂，得到白色固体泡沫状标题产物61.5毫克。薄层层析Rf值0.22（2∶1乙酸乙酯∶己烷）。300mHZ（ppm）1H-核磁共振分析（CDCl3）包括0.9（d，6H），1.46（S，9H）、2.82（d，3H）;和例14标题产物一样。
按例15的方法，此化合物（59.2毫克）可以转化成2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺盐酸盐，50.0毫克，与例15产物一样。
例19
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺
按例16的方法，例15的标题产物（47.3毫克，0.141毫摩尔;根据上例18制备的）和N-α-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰〕-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（74.4毫克，0.148毫摩尔）在1毫升二氯甲烷中转化成本标题产物。反应混合物过滤后，滤液蒸除二氯甲烷，用1毫升乙酸乙酯稀释，以2×1毫升1N氢氧化钠和1×1毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到123.6毫克泡沫状物。在薄层层析监控下，泡沫状物在4克硅胶上作层析，以各为100毫升的含有0.5%、1%、2%、4%和6%乙醇的二氯甲烷洗脱。合并纯产物的馏份，蒸除溶剂得84.4毫克白色固体泡沫状标题产物。薄层层析Rf值0.58（18∶2∶1    氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例20
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-甲基己酰胺
上例的标题产物（81.1毫克，0.104毫摩尔）溶于1毫升甲醇，在氮气下与约5毫克碳酸钾搅拌1小时。碳酸钾用乙酸中和，混合物蒸除溶剂近干。用水稀释，在离子交换树脂（5克，RPC-18）上先用两倍柱体积的2∶3甲醇∶水、然后用四倍柱体积的甲醇淋洗而脱盐。合并无水的洗脱液部分，蒸除溶剂，高真空下干燥，得到63.5毫克白色粉末的标题产物。薄层层析Rf值0.03（18∶2∶1 氯仿∶乙醇∶乙酸）。300mHz（ppm）1H-核磁共振分析（DMSO-d6）包括：0.90和0.95（双峰，全部6H，J＝7H2，C（CH3）2）;1.30（S，9H，C（CH3）3;2.56（d，3H，J＝约5Hz，NCH3）;3.72（m，1H）;4.14（m，1H）;4.47（m，1H）;7.53（S，1H，一个咪唑CH）;6.86，7.12，7.76和8.22（m，每个1H，NH）;7.16-7.40（m，芳族的）。
例21
2-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰〕-1，2，3，4-四氢异喹啉
例8的标题产物（0.243克，0.517毫摩尔），四氢异喹啉（0.044毫升，0.069克，0.517毫摩尔）和1-羟基苯并三唑（70毫克，0.517毫摩尔）与5毫升二氯甲烷合并，冷至0°。加入二环己基碳二亚胺（107毫克，0.517毫摩尔）并在室温下搅拌此混合物18小时，过滤，滤液蒸除溶剂，残余物用5毫升乙酸乙酯研磨，再过滤。第二次的滤液用1×5毫升5%盐酸、1×5毫升饱和碳酸氢钠和1×5毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，第二次的残余物在36克硅胶上作层析，用含有1%甲醇的氯仿作为洗脱液，得229毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例22
2-〔2R，4S，5S-6-环己基-S-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按例15的方法，上例的产物（176毫克，0.301毫摩尔）转化成153毫克不完全干的标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ1.2ppm（6H，J＝7，-CH（CH3）2）。
例23
2-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-1，2，3，4-四氢异喹啉
按例16的方法，用N-甲基吗啉代替三乙胺，上例的湿的产物（153毫克，假定为0.301毫摩尔）和N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（186毫克，0.367毫摩尔）转化成本标题产物。反应混合物过滤，滤液在硅胶上作层析，以含有2.5%甲醇的氯仿溶液作为洗脱液，得到本标题产物286毫克。1H核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）
例24
2-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-1，2，3，4-四氢异喹啉
上例的标题产物（286mg）与10毫升4∶1乙酸∶水搅拌6天，蒸除溶剂，用甲苯驱净，残余物以含有10%甲醇的氯仿溶液作洗脱剂在20克硅胶上作层析，得到110毫克极性较小的两个标题产物。1H核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例25
N-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰）脯氨酸甲酯
用例19的方法，将例8的产物（300毫克，0.639毫摩尔）和脯氨酸甲酯盐酸盐（106毫克，0.639毫摩尔）转化成标题产物，但反应时间要用0°2小时和室温16小时，用N-甲基吗啉代替三乙胺，层析时用含有1%甲醇的氯仿溶液作洗脱剂。得到215毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3），薄层层析Rf值0.7（氯仿中2.5%甲醇溶液）。
例26
N-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕脯氨酸甲酯
上例的产物（165毫克）在10毫升4∶1乙酸∶水中搅拌18小时，蒸除溶剂，并用2×5毫升甲苯和1×5毫升氯仿驱净，得到166毫克油状略湿的标题产物。薄层层析Rf值0.6（氯仿中2.5%甲醇溶液）。
例27
N-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕脯氨酸甲酯
上例的标题产物（166毫克，湿的）与3.7N氯化氢的二噁烷溶液（1毫升）反应。2小时后，蒸除溶剂，溶于5毫升乙酸乙酯中。用1×5毫升饱和碳酸氢钠，再用1×5毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，再蒸除溶剂，得到标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ3.8ppm（S，3H，CO2CH3）。
例28
N-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕脯氨酸甲酯
在0°在氯化钙干燥管的保护下，上例的产物（132毫克，0.334毫摩尔）、N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（168毫克，0.334毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（45毫克，0.334毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（69毫克，0.334毫摩尔）在5毫升二氯甲烷中合并，在此温度搅拌18小时。然后，蒸除溶剂，残余物用5毫升乙醚研磨，过滤，醚滤液经蒸除成残渣（230毫克）。残渣在硅胶上作层析，以含有1%甲醇的氯仿溶液作洗脱剂，得到110毫克纯制的标题产物。1H核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例29
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-2-（2-甲基丙基）-γ-己内酯
按例26的方法，上例的标题产物转化成N-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕脯氨酸甲酯110毫克。1H-核磁共振分析显示失去了组氨酸叔丁氧基羰基保护基团。此中间产物在硅胶上用1∶24甲醇∶氯仿作层析时，失去脯氨酸甲酯生成51毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3），但无甲酯峰，红外光谱分析（CDCl3）包括在1785cm-1处的内酯羰基。
例30
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰胺
上例的标题产物（32.7毫克，在0°下，在0.5毫升甲醇中，充过量的干燥的氨气。约10分钟后，蒸除反应混合物的溶剂。残余物用乙醚研磨。过滤回收23毫克的白色固体标题产物。1H核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例31
N-〔N-α-（叔丁氧基羰基）-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕Statine乙酯
按例19的方法，不需要层析精制，在25毫升二氯甲烷中Statine乙酯盐酸盐（0.467克，0.00195摩尔）、N-α-（叔丁氧基羰基）-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酸（0.198克，0.00195摩尔）、N-甲基吗啉（0.215毫升，198毫克，0.00195摩尔）、1-羟基苯并三唑（264毫克，0.00195摩尔）和二环己基碳二亚胺（403毫克，0.00195摩尔）转化成0.704克固体泡沫状标题产物。薄层层析Rf值0.65（9∶1氯仿∶甲醇）。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例32
N-〔N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕-Statine乙酯盐酸盐
上例的产物（0.805克，0.00142摩尔）在10毫升3.7N氯化氢的二噁烷中搅拌2小时，蒸除溶剂，残余物用乙醚研磨，过滤得到0.650克标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ5.2ppm（S，2H，苄基-CH2）。
例33
N-〔N-α-（2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰）-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕Statine乙酯
按例28的方法，用含有0.5%甲醇的氯仿作为洗脱剂，上例的产物（332毫克，0.662毫摩尔）和例8的产物（311毫克，0.662毫摩尔）转化成层析过的300毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例34
N-〔N-α-（2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-己酰〕-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕-Statine乙酯
按例26的方法，上例的产物（300毫克）转化成标题产物，用2×10毫升甲苯驱净，高真空干燥得200毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例35
N-〔N-α-（2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰）-N-ε-（苄基氧羰基）赖氨酰〕Statine乙酯
上例的产物（200毫克）和10毫升的3.7N氯化氢的二噁烷搅拌2小时，蒸除溶剂，用乙醚研磨残余物，过滤回收白色固体。该固体在35克硅胶上用1∶19甲醇∶氯仿作层析，得到无氯化氢的52毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ5.2ppm（5.2H，苄基-CH2）
例36
N-〔〔N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（（N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰））氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-〔苄基氧羰基〕赖氨酰〕〕Statine乙酯
除了用2当量1-羟基苯并三唑和用含有2.5%甲醇的氯仿作洗脱剂外，上例的产物（52毫克，0.0709毫摩尔）和N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（36毫克，0.0709摩尔）转化成层析的28毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。高压液相色谱保留时间10.28分（反相C18柱洗脱用1∶1乙腈∶pH2.1磷酸盐缓冲液，3毫升/分）。
例37
N-〔〔N-α-2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-〔苄基氧羰基）赖氨酰〕〕Statine乙酯
按例26的方法，上例的产物（28毫克）转化成本标题产物，22毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）证明失去了咪唑叔丁氧基羰基保护基团，但包括由保留的叔丁氧基羰基产生的δ1.4ppm（S，9H）。
例38
N-〔〔N-α-2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕赖氨酰〕〕Statine乙酯
上例的产物（22毫克）在2毫升乙醇中，在大气压下，以22毫克10%钯/碳氢化3小时，在硅藻土上过滤回收催化剂，并用2×1毫升乙醇洗涤。滤液及洗液合并，蒸除溶剂成玻璃状物，用少量乙醚研磨，转化成白色的可以过滤的粉末13毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.5ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例39
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基碳基氨基）-2-苄基-γ-己内酯
在氮气下，干燥的二异丙胺（2.48毫升，0.0177摩尔，从氢化钙中蒸馏出），在干燥的四氢呋喃（7.4毫升，从金属钾中蒸馏出）中，冷至0°。在5分钟内，滴加丁基锂（11.0毫升的在己烷中的1.62M溶液，0.0177摩尔）。在0°，此混合物搅拌15分钟后，冷至-78°。在5分钟内，加入在3.7毫升干燥四氢呋喃中的极性较小的例3的4S，5S-标题产物（2.30克，0.0074摩尔）。在-78°再搅拌30分钟后，在5分钟内，滴加在3.7毫升干燥四氢呋喃中的苄基溴（0.923毫升，0.0078摩尔）。在-78°1小时后，加入10毫升饱和氯化铵溶液使反应骤停，温热至室温，用25毫升乙醚稀释，分离各层。有机层用2×15毫升饱和碳酸氢钠洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得3.29克油状物。此油状物在薄层层析的监控下，在150克硅胶上作层析，以2.5升1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并纯产物的洗脱液部分，蒸除溶剂得到1.46克白色油状固体的标题产物。薄层层析Rf值0.60（1∶1乙酸乙酯∶己烷）。极性较大的起始物料在同一系统中约70%纯度的黄色油状物0.91克，薄层层析Rf值0.4，也从柱上回收到。
例40
2R，4S，5S-6-环己基-5-叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-苄基-N-甲基己酰胺
上例的标题产物（157毫克）溶于2毫升甲醇中，冷至0°，通甲胺3分钟。塞上反应瓶的瓶塞，在室温放置1.5小时。蒸除溶剂，以2×2毫升乙醚驱净，高真空干燥，得164毫克白色固体泡沫状的标题产物。薄层层析Rf值0.17（1∶1乙酸乙酯∶乙烷），Rf值0.29（3∶1乙酸乙酯∶己烷）。300MHz1H-核磁共振分析（CDCl3），显示预期的C（CH3）3（S，9H），N-CH3（d，3H），芳族共振峰及叔丁氧基羰基-NH（d，1H）峰。
例41
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-苄基-N-甲基己酰胺盐酸盐
上例的产物（159毫克）溶解在2毫升4N氯化氢的二噁烷中，在氮气下搅拌0.5小时，蒸除溶剂，用3×2毫升乙醚驱净，残余物在高真空下干燥，得135毫克淡黄色粉末标题产物。薄层层析Rf值0.20（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸，在展开之前点了样的板要在氨气中暴露以中和盐酸盐）。
例42
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-苄基-N-甲基己酰胺
在0°和氮气下，将上例的标题产物（123毫克，0.333毫摩尔）、二氯甲烷（1毫升）、三乙胺（0.060毫升，0.433毫摩尔）、N-α-（N-叔丁氧羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（176毫克，0.350毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（84毫克，0.550毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（72毫克，0.350毫摩尔）按顺序合并，并搅拌16小时。过滤回收得到副产物二环己脲，用3毫升二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤合并，用2×3毫升1N    NadH，然后用1×3毫升盐水洗，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂成342毫克浅白色固体，并在20克硅胶上作层析，在薄层层析监控下，以各为250毫升的含有0.5%、1%、2%、4%和6%乙醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到154毫克纯制的标题产物。薄层层析Rf值0.55（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例43
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基苯丙氨酰-组氨酰〕氨基-4-羟基-2-苄基-N-甲基己酰胺
在氮气下，上例的标题产物（147毫克）在1.5毫升4∶1乙酸∶水中搅拌7小时，然后蒸除溶剂，用3×3毫升乙醚驱净，高真空干燥，得135毫克白色粉末状标题产物。薄层层析Rf值0.05（18∶2∶1 氯仿∶乙醇∶乙酸）。250MHz1H-核磁共振分析（DMSO-d6），包括δ（ppm）：1.32（S，9H，叔丁基）;3.72，4.15和4.48（3m，1H，每个）;6.87和7.52（S，1H，每个，咪唑基CH）;7.0-7.35（m，芳族的），7.40，7.62和8.17（3d，1H，每个）。
例44
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-2-（环己基甲基）-N-甲基己酰胺
例40标题产物（83.1毫克）在10毫升甲醇中，用10%铑/碳（45毫克），在4个大气压的氢气下，氢化1.5小时。在硅藻土上过滤回收催化剂，用甲醇洗。滤液和洗液合并，蒸除溶剂，以2×5毫升乙醚驱净，高真空干燥，得到76.9毫克白色固体泡沫状标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3，300MHz）包括C（CH3）3）单峰，无苯基质子，和N-CH3双峰;薄层层析Rf值0.32（3∶1乙酸乙酯∶己烷）。
例45
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（环己基甲基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例41的方法，上例的标题产物（75毫克）转化成64.1毫克本标题产物。薄层层析Rf值0.18（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸。在展开之前，点了样的板用氨气中和）。
例46
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（环己基甲基）-N-甲基己酰胺
按例42的方法，上例的产物（59.1毫克，0.158毫摩尔）转化成经过层析的76.4毫克白色固体泡沫状的标题产物。薄层层析Rf值0.60（18∶2∶1 氯仿∶乙醇∶乙酸）。1H-核磁共振分析（DMSO-d6，250MHz）包括集中在1.6ppm的两个C（CH3）3单峰。
例47
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（环己基甲基）-N-甲基己酰胺
按例43的方法，上例的产物（71.5毫克）转化成59.1毫克白色粉末状标题产物。薄层层析Rf值0.05（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。1H-核磁共振分析（DMSO-d6，250MHz）包括1.32ppm C（CH3）3单峰，2.58ppm N-CH3双峰和6.86、7.52ppm的咪唑C-H单峰。
例48
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-苄基己酰胺
在氮气下，例5标题产物（150毫克，0.408毫摩尔）、干燥甲苯（2毫升）、苄胺（0.29毫升，5当量）、乙酸（0.023毫升，1当量）搅拌下逐渐升温至90°，维持在此温度下6小时。反应混合物冷却，用3毫升乙酸乙酯稀释，以2×3毫升IN盐酸和1×3毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得187毫克白色油泡沫状标题产物。薄层层析Rf值0.58（2∶1乙酸乙酯∶己烷）。
例49
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-苄基己酰胺盐酸盐
按例41的方法，上例的产物（172毫克）转化成146毫克白色粉末本标题产物。薄层层析Rf值0.30（18∶2∶1    氯仿∶乙醇∶乙酸。点了样的板在展开前要暴露在氨气中）。
例50
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-苄基己酰胺
按例42的方法，上例的产物（136毫克，0.331毫摩尔）转化成层析的白色固体泡沫状标题产物167毫克。薄层层析Rf值0.60（18∶2∶1    氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例51
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N-苄基己酰胺
按例43的方法，上例的产物转化成白色固体泡沫状本标题产物146毫克。薄层层析Rf值0.18（18∶2∶1 氯仿∶乙醇∶乙酸）。1H-核磁共振分析（DMSO-d6）（250MHz）包括δ（ppm）：0.83和0.90（d，3H，各个，J＝6Hz，C（CH3）2）;1.32（S，9H，C（CH3）3）;3.72，4.16和4.50（m，1H，各个）;4.28（m，2H，NCH2）;6.86（br，1H）、7.52（S，1H）;7.1-7.4（m，11-13H，芳族的和NH）;8.25（d，1H，NH）;8.36（t，1H）。
例52
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基己酰胺
例5的标题产物（595毫克）溶于5毫升甲醇中，冷至10°，通二甲胺3分钟，盖上塞子，室温下放置1.5小时。薄层层析显示转化了80%。在室温下通二甲胺2分钟，再盖上塞子，放置18小时。此时薄层层析显示已完全转化。蒸除溶剂，高真空干燥残余物得112毫克白色固体泡沫状标题产物。薄层层析Rf0.31（3∶1乙酸乙酯∶己烷）;质谱分析包括281.0、230.9、212.0、186.1、131.0、100.0、80.9、68.9和57.0峰。
例53
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基己酰胺盐酸盐
按例41的方法，上例的产物（107毫克）转化成94.7毫克灰白色固体泡沫状本标题产物。薄层层析Rf值0.16（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸1;点了样的板在展开前要暴露在氨气中）。质谱分析包括：313.3、256.1、215.2、186.1、156.0、143.1、126.1、111.1、100.1、83.0和69.1峰。
例54
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基己酰胺
按例42的方法，另外用各为250毫升的含有8%、12%、20%和50%乙醇的二氯甲烷作层析洗脱液，上例的产物（87毫克，0.249毫摩尔）转化成107毫克白色固体泡沫状本标题产物。薄层层析Rf值0.52（18∶2∶1 氯仿∶乙醇∶乙酸）。1H-核磁共振分析（DMSO-d6，250MHz）包括两个C（CH3）3单峰，芳族峰和咪唑峰;质谱分析511.4、357.3、329.1、301.2、257.0、211.1、165.1、136.0、120.1、110.0、91.0、57.1、41.0。
例55
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基己酰胺
按例43的方法，上例的产物转化为78.2毫克粗制的标题产物，高压液相色谱证明其基本上含有mp杂质。此粗制产物在制备型高压液相色谱5克反相C-18柱上，用各为四倍柱体积的1∶1、3∶1、17∶3和100∶0甲醇∶水洗脱。杂质由3∶1洗脱液洗脱，而纯的标题产物由17∶3洗脱液洗脱，蒸除溶剂分离得46.0毫克白色粉末。薄层层析Rf值0.02（18∶2∶1的氯仿∶乙醇∶乙酸）;高压液相色谱保留时间5.87分钟（C-8 4.6毫米×25厘米柱3∶2甲腈∶pH2.1的磷酸盐缓冲液，1.5毫升/分）;质谱分析322.4、311.1、283.1、218.9、165.1、131.0、110.1、97.0、91.0、69.1、59.1、43.0;1H-核磁共振分析（DMSO-d6，250MHz）包括δ1.32（S，9H，C（CH3）3）、2.85和3.07（2S，6H，N（CH3）2）、6.92和7.52（2S，2H，咪唑C-H）。
例56
5-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基-1-（苄基氧羰基氨基）戊烷
除了在分离时用乙醚代替乙酸乙酯外，用例31的方法，例8的标题产物（160毫克，0.341毫摩尔）和制备了的标题产物（80.5毫克，0.341毫摩尔）转化成本标题产物222毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例57
5-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基-1-（苄基羰基氨基）戊烷
按例26的方法，上例的产物（221毫克）转化成本标题的产物193毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例58
5-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基-1-（苄基氧羰基氨基）戊烷
上例的产物（193毫克）与10毫升3.7N氯化氢的二噁烷搅拌2小时，蒸除溶剂，残余物用乙醚研磨，得144毫克标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ 5.2ppm（S，2H，苄基CH2）。
例59
5〔〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕〕氨基-1-（苄基羰基氨基）戊烷
用氯仿作洗脱剂，用例28的方法转化上例的产物为25毫克本标题的层析产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例60
5-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基-1-（苄基氧基羰基氨基）戊烷
按例43的方法，上例的标题产物（25毫克）转化成本标题的产物。蒸除溶剂后的残余物用甲苯驱净两次后，与乙醚一起研磨，得到11毫克白色固体标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
根据例13在钯/碳上氢化，可将此产物转化成5-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基戊胺。
例61
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基丁酸苄酯
根据例23的方法，例8的标题产物（160毫克，0.341毫摩尔）和4-氨基丁酸苄酯盐酸盐（66毫克，0.341毫摩尔）偶联。在反应周期终了时，混合物蒸除溶剂，残余物溶于5毫升乙醚中，以1×3毫升饱和碳酸氢钠、1×3毫升5%盐酸、和1×3毫升盐水洗涤，再蒸除溶剂得粗产物172毫克。此产物在20克硅胶上作层析，以氯仿作洗脱剂，得到107毫克纯制的标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例62
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-己酰〕氨基丁酸苄酯
按例43的方法，上例的产物（380毫克）转化成330毫克本标题产物。1H-核磁共振分析包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例63
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕氨基丁酸苄酯
上例的产物（330毫克）在10毫升的3.7N氯化氢的二噁烷中放置2小时。混合物蒸除溶剂，残余物溶于5毫升乙酸乙酯中。用毫升饱和碳酸氢钠，再用5毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，再蒸除溶剂，得油状标题产物220毫克。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ5.2ppm（S，2H，CH2C6H5）。
例64
4-〔〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰基氨基〕丁酸苄酯
按例42的方法，上例的产物（270毫克，0.586毫摩尔）偶联成标题产物。回收二环己脲（DCU）之后，滤液蒸出溶剂，溶于乙醚，再过滤。滤液经蒸出溶剂，后得480毫克产物。后者在50克硅胶上作层析，以含有2.5%甲醇的氯仿作洗脱剂，得纯制的标题产物132毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例65
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰基氨基〕丁酸
上例的产物（93毫克）在2.5毫升1∶1乙酸乙酯∶甲醇中，以23毫克10%钯/碳在四个大气压下，氢化2小时。过滤回收催化剂。滤液蒸除溶剂成油状物，溶于乙醚中，过滤，再蒸除溶剂得标题产物62毫克。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ1.4ppm（S，9H，C（CH3）3）。
例66
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-〔（2-萘基）甲基〕-γ-己内酯
按例39的方法，例3的标题产物（0.295克，0.95毫摩尔）和2-（溴甲基）-萘（220毫克，0.99毫摩尔）转化成粗制的标题产物（0.43克黄色油）。此油在20克硅胶上作层析，在薄层层析的监控下先用700毫升1∶9乙酸乙酯∶己烷，再用300毫升1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。从中间馏分中分离出纯的标题化合物139毫克。Rf值0.62（1∶1乙酸乙酯∶己烷）
例67
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-〔（2-萘基）甲基〕-N-甲基己酰胺
上例的产物（113毫克）在2毫升甲醇中冷至0～5°，冷溶液通甲胺2分钟，塞上塞子，在室温放置2小时。蒸除溶剂，用2×2毫升乙醚驱净，高真空下干燥，得到114毫克白色泡沫状标题产物。薄层层析Rf值0.15（1∶1乙酸乙酯∶己烷），Rf值0.48（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例68
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-〔（2-萘基）甲基〕-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例15的方法，用乙醚共沸蒸除溶剂，上例的产物107.4毫克转化成102.5毫克溶剂湿润的黄色粉末状标题产物。Rf值0.2（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸，点了样的板预先用氨气中和）
例69
2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-（N-α-（N-叔丁氧基羰基）苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）-组氨酰〕氨基-4-羟基-2-〔（2-萘基）甲基〕-N-甲基己酰胺
按例16的方法，上例的标题产物（96毫克，0.229毫摩尔）和制备1的标题产物（121毫克，0.240毫摩尔）转化为235毫克油泡沫状的粗标题产物。后者在薄层层析的监控下，在5克硅胶上作层析，以各为200毫升含有0.5%、1%、2%、4%和6%乙醇的二氯甲烷洗脱。纯产物馏分蒸除溶剂，得124毫克白色泡沫状纯标题产物。薄层层析Rf值0.6（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例70
2R，4S，5S-6-环己基-5-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-〔（2-萘基）-甲基〕-N-甲基己酰胺
上例的标题产物（116毫克）在1.5毫升甲醇中，与碳酸钾（1毫克）搅拌1小时，然后用2滴乙酸中和。混合物用乙醚共沸蒸除溶剂，得101.4毫克白色粉末状标题产物。薄层层析Rf0.08（18∶2∶1乙醇∶乙酸）;质谱分析无m+，但包括311.1、283.0、257.0、213.0、192.1、179.1、141.0、111.0、97.1和57.1质量峰;1H-核磁共振分析（DMSO-d6）δ（300MHz），1.30（S，9HC（CH3）3）、2.46（d，3H，NCH3）、3.70、4.14、4.47（3m，1H各个）、6.86、7.62（2S，1H，各个）、7.10、8.22（2d，1H各个）、7.15-7.41（m，芳族的）、7.48、7.84（2m，芳族的）
例71
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔〔N-〔N-α-甲基-N-α-（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基己酰胺
按例16和69的方法，例53的产物（0.534克，0.00153摩尔）和N-α-甲基-N-α-（N-叔丁氧基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸（0.790克，0.00153摩尔）转化成0.394克灰白色泡沫状层析的标题产物。薄层层析Rf值0.52（18∶2∶1乙醇∶乙酸）。
例72
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-甲基-N-α-（N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-N，N-二甲基乙酰胺
按例70的方法，上例的产物（195毫克）转化成本标题产物，在制备型高压液相色谱仪反相C-18柱上纯制，用4倍柱体积的1∶1甲醇∶水、6倍柱体积的3∶1甲醇∶水洗脱。含纯产物的馏分在较后的洗脱液中发现。蒸除溶剂得153.6毫克白色粉末。薄层层析Rf值0.09（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）;质谱分析无m+但包括575.3、525.3、511.3、472.3、442.2、416.2、399.2、288.2、371.2、343.1、291.0 7.1、186.1、165.1、123.9、109.0、95.0、69.1、59.0、43.0;1H-核磁共振分析（DMSO-d6）δ（300MHz）0.78（2d，6H（CH3）2旋转异构体）、3.0（3S，3H），3.10、3.76、4.50、4.60、4.95、5.10、6.92、7.48、7.60（多重峰）、7.10～7.35（宽多重峰，芳族的）。
例73
N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基）氨基-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-〔苄基氧羰基〕赖氨酸甲酯
例8标题产物（0.318克，0.00068摩尔）-SN-ε-（苄基氧羰基）赖氨酸甲酯盐酸盐（0.223克，0.00068摩尔），根据例9的方法偶联。粗产物（0.261克）在30克硅胶上层析纯制，用99∶1氯仿∶甲醇作洗脱剂，得0.147克纯制的标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ3.8（S，3H，OCH3）。
例74
N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基）氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-〔苄基氧羰基〕赖氨酸甲酯
上例的产物（0.131克，0.00018摩尔）在5毫升4∶1乙酸∶水中搅拌16小时，蒸除溶剂，再用甲苯驱净得95毫克白色固体标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ3.8（S，3H，OCH3）。
例75
N-α-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕-N-ε-〔苄基氧羰基〕赖氨酸甲酯
上例的标题产物（95毫克），在0℃下溶解于2毫升三氟乙酸中，保持1小时，蒸除溶剂，用甲苯驱净。残余物在10毫升乙酸乙酯和10毫升碳酸氢钠饱和溶液间分配。水层用2×10毫升新鲜乙酸乙酯提取，有机层合并，并用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶媒，得到油状标题产物80毫克。1H核磁共振分析（CDCl3）包括δ3.8（S，3H，OCH3）。
例76
N-α-〔〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（2-苄基-3-苯基丙酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕〕-N-ε-〔〔苄基氧羰基〕〕-赖氨酸甲酯
除了用99∶1氯仿∶甲醇作为层析的洗脱剂外，用例16和69的方法，上例的产物（80毫克，0.142毫摩尔）和制备9的产物（70毫克，0.142毫摩尔）偶联生成113毫克本标题产物（粗制品）。层析后为80毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.6（S，9H，C（CH3）3）。
例77
N-α-〔〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（2-苄基-3-苯基丙酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕〕-N-ε-〔〔苄基氧羰基〕〕赖氨酸甲酯
上例的产物（80毫克）溶于3毫升4∶1乙酸∶水中，保持24小时，蒸除溶剂，以甲苯驱净，用3毫升1∶1乙醚∶己烷研磨，过滤，得40毫克白色粉末状标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）显示无C（CH3）3峰，但包括δ3.8（S，3H，OCH3）。
例78
N-α-〔〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（2-苄基-3-苯基丙酰）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰〕〕赖氨酸甲酯
上例的产物（40毫克）在1毫升甲醇和1毫升乙酸中，用40毫克10%钯/碳氢化1.5小时。过滤回收催化剂，蒸除溶剂成油状物，再用甲苯驱净两次，得白色粉末。此粉末与乙醚一起研磨，过滤得到18毫克本标题产物。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ3.8ppm（S，3H）。
按例30的方法，此产物转化成相应的赖氨酸酰胺衍生物。
例79
S-4-甲基-2-（叔丁氧基羰基氨基）戊醛
按例1的方法，N-（叔丁氧基羰基亮氨酸甲酯（28.0克，0.114摩尔）转化为21.7克（88%）本标题产物，淡黄色油。薄层层析Rf值0.36（2∶3乙酸乙酯∶己烷）;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（90MHz）0.97（d，J＝6，6H），1.1～1.8（m，3H），1.4（S，9H），3.5～5.0（m，2H），9.53（S，1H）。
例80
4RS，5S-7-甲基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-辛酸乙酯
除了层析时用3∶17-1∶4乙酸乙酯∶己烷作梯度洗脱外，按例2的方法，上例的产物（0.4克0.048摩尔）转化成5.45克本标题产物。薄层层析Rf0.40（3∶7乙酸乙酯∶己烷）;红外光谱分析（CHCl3）3438，3340、2233、1711Cm-1;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（300MHZ）0.97（t，J＝7，6H），1.34（t，1H＝6，3H）1.48（S，9H），1.48（m，2H），1.70（m，1H）3.3-3.4（m，1H），3.81-3.96（m，1H），4.28（g，J＝7，2H），4.45-4.58（m，1H），4.68-4.78（m，1H）
分析 计算值 对C16H27NO5：
C，61.32;H，8.68;N，4.47
实验值    C，61.38;H，8.58;N，4.42
例81
4S，5S-7-甲基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-γ-辛内酯
除了层析用2∶3到1∶0乙酸乙酯∶己烷作梯度洗脱外，按例3的方法上例的产物转化成所要的极性较小的（4S，5S）内酯产物，用己烷研磨结晶，得3.10克（78%）;m.p.76-77°;红外光谱分析（CHCl3）3439、1775、1711cm-1;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（300MHz）0.92（d，J＝6，6H）、1.44（S，9H）、1.28-1.81（m，3H），2.06-2.32（m，2H）、2.48-2.58（m，2H），3.79-3.92（宽S，1H），4.22-4.58（m，2H）。
分析 计算值 对C14H25NO4：
C，61.97;H，9.29;N，5.16
实验值    C，62.15;H，9.26;N，5.12
极性较大的（4R，5S）内酯也用层析分离出，收率低得多，用己烷研磨结晶得0.68克，m.p.113.5-116℃。
例82
2R，4S，5S-7-甲基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基-2-丙烯基）-γ-辛内酯
方法A
按例4的方法，上例的标题产物（极性较小的4S，5S-差向异构体，0.5克，0.0019摩尔）大部分转化成本标题产物，同时还有其极性较大的2S，4S，5S-差向异构体。此粗产物（0.60克）在4.5×20厘米的硅胶柱上作层析分离，以各为1升的1∶9、3∶17、1∶5、1∶4、3∶7和1∶1乙醚∶己烷洗脱，收集23毫升的馏分。第51-85馏份给出纯的标题产物0.21。m.p.128-132°。
〔α〕30 D-23.7°（C＝0.529，甲醇）
极性较大的2S，4S，5S-差向异构体从第89-120份馏分中分离出，得105毫克。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ4.8（2S，2H，乙烯基质子）和1.75（S，3H，乙烯基甲基）。部分的此差向异构体由缓慢挥发二氯甲烷∶己烷结晶，得针状结晶，m.p.99-101°。
方法B
在-78℃下，向六甲基二硅叠氮锂的悬浮液〔由在0℃下，向1.79毫升（1.39克，8.49毫摩尔）六甲基二硅氨烷在3.5毫升四氢呋喃中的溶液内，滴加5.1毫升（8.11毫摩尔）的1.6M正丁基锂的己烷溶液制备的〕中，滴加1.00克（3.69毫摩尔）上例的4S，5S-内酯在3毫升四氢呋喃中的溶液。滴加终了时，混合物变得澄清，在-78℃下再搅拌15分钟。然后，在5分钟内，滴加在2毫升四氢呋喃中的新蒸馏的0.548克（4.06毫摩尔）2-甲基-3-溴丙烯。混合物在2小时内缓缓升温至-40℃，然后用2毫升饱和氯化铵使反应骤停。反应混合物升至室温后，在30毫升乙醚和30毫升10%柠檬酸之间分配。有机层分出来后，用10%柠檬酸（3×30毫升）和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到1.11克顺式（2S）和反式（2R）的粗混合物。这些内酯在88克硅胶上分离，以（1∶9到3∶7）乙醚-己烷为洗脱液。含有极性较小的反式（2S）内酯〔薄层层析Rf值0.55（1∶1乙醚∶己烷）〕馏分合并蒸发，得到0.613克（51%）白色固体，m.p.132～135℃。微量的杂质由薄层层析显示通过在己烷中研磨除去，得到0.562克（47%）分析纯的标题的2R，4S，5S-内酯，m.p.133～135℃。适于X-射线分析用的结晶可通过缓慢挥发己烷-二氯甲烷制得。1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（250MHz）0.90（J，J＝6，3H）、0.92（d，J＝6，3H），1.42（S，9H），1.70（S，3H），1.92-2.15（m，2H），2.26-2.39（m，1H），2.57（dd，J＝15和3，1H）、2.72-2.88（m，1H）、3.77-3.90（m，1H）、4.34（d，J＝9，1H）、4.33-4.51（m，1H）、4.70（S，1H）、4.81（S，1H）;13C核磁共振分析（75mHz）δ21.8、23.0、24.7、28.3、30.0、37.9、39.5、41.8、51.7、79.8、80.7、112.8、141.9、156.0、179.3;红外光谱分析（CHCl3）3439、1768、1712、1654cm-1;〔α〕D-25.0°（C＝0.5，甲醇）分析 计算值 对C18H31NO4：C，C66.43;H，9.60;N，4.30。实验值：C，66.47;H，9.59;N，4.27。单晶X-射线分析证明此化合物的结构和立体化学的排布是正确的。
含有极性较大的顺式（25）内酯（薄层层析Rf值0.44，1∶11乙醚∶己烷）的馏分合并蒸发得到39毫克（3%）白色固体，m.p.96-98℃;1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（250MHz）0.92（d，J＝6，6H）、1.43（S，9H）、1.72（S，3H）、2.02-2.14（m，1H）、2.23-2.36（m，1H）、2.60-2.87（m，2H）、3.74-3.89（m，1H）、4.35-4.47（m，2H）、4.69（S，1H）、4.78（S，1H）;13C-核磁共振分析（75MHz）δ21.9、22.0、23.0、24.8、28.3、30.7、38.8、38.9、42.3、50.1、79.6、80.4、112.6、142.0、155.9、178.7;红外光谱分析（CHCl3）3443、1774、1714、1656cm-1;〔α〕D-0.6°（C＝0.5甲醇）。分析：计算值：对C18H31NO4：C，66.43;H，9.60;N，4.30。实验值：C，66.94;H，9.45;N，4.27。
例83
2R，4S，5S-7-甲基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（2-甲基丙基）-γ-辛内酯
438毫克（1.35毫摩尔）上例的标题内酯的乙酸乙酯（10毫升）溶液，加入44毫克10%钯/碳，在Parr震荡器上，在50磅/英寸2下，氢化2小时。滤除催化剂后，蒸发溶媒，得到437毫克（99%）白色固体本标题产物，m.p.130-131℃。1H-核磁共振分析（CDCl3）δ（300HMz）0.84-0.97（m，12H），1.41（S，9H）、1.86-1.96（m，1H）、2.30-2.42（m，1H）、2.56-2.68（m，1H）、3.76-3.89（m，1H）、4.35（d，J＝8，1H）、4.45（宽t，1H）;13C-核磁共振分析（7SHz）δ21.3、21.8、22.9、23.0、24.8、26.1、28.3、31.0、37.7、40.5、41.9、51.7、79.8、80.5、156.0、180.3;红外光谱分析（CHCl3）3439、1769、1713cm-1;〔α〕D-32.1°（C＝1.0，CH3OH）。分析：计算值：对C18H33NO4：C，66.02;H，10.16;N，4.28。实验值：C，66.07;H，10.03;N，4.05。
按前面例子的各种方法，此产物转化成R1是2-甲基丙基，而不是环己基甲基的类似的血管紧张肽原酶抑制剂。
例84
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基）己酰氨基〕丙酸苄酯
例8的产物（0.30克，0.64毫摩尔）和β-丙氨酸苄酯盐酸盐（0.15克，0.70毫摩尔），在0℃下，在5毫升二氯甲烷中反应。搅拌下加入N-甲基吗啉（0.154毫升，1.41毫摩尔），然后加入腈基磷酸二乙酯（0.109毫升，0.70毫摩尔）。在0℃搅拌16小时后，在室温搅1小时，将混合物蒸干，残余物溶于乙酸乙酯（20毫升），用2×20毫升饱和碳酸氢钠、1×20毫升水和1×20毫升盐水提取，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到0.394克粗产品，在45克硅胶上作层析，以99∶1氯仿∶甲醇作洗脱剂，得到纯的本标题产物0.30克。薄层层析Rf值0.8（19∶1氯仿∶甲醇）。
例85
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）-己酰氨基〕丙酸苄酯
上例的产物（300毫克）在10毫升4∶1乙酸∶水中搅拌16小时，高真空下蒸除溶剂，用甲苯驱净，生成273毫克标题产物。
例86
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰氨基〕丙酸苄酯盐酸盐
上例产物（273毫克）溶于3毫升乙醚中，在0℃，用3毫升3.7N氯化氢的二噁烷处理。0°4小时后，蒸除溶剂，用乙醚-己烷研磨，得248毫克白色固体标题产物。
例87
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰氨基〕丙酸苄酯
除了层析用39∶1氯仿∶甲醇作洗脱剂外，用例84的方法，将上例的产物（248毫克，0.589毫摩尔）和制备1的产物（357毫克、0.707毫摩尔），在N-甲基吗啉（0.155毫升，1.413毫摩尔）和氰基磷酸二乙酯（0.11毫升，0.707毫摩尔）的存在下偶联，由此生成纯的标题产物0.225克;薄层层析Rf值0.5（9∶1氯仿∶甲醇）
例88
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰氨基〕丙酸苄酯
按例85的方法，上例的产物（342毫克）转化成本标题产物305毫克;薄层层析Rf值0.2（9∶1氯仿∶甲醇）。
例89
3-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰氨基丙酸
用10毫升纯甲醇作溶剂，上例产物（0.305克）按例13进行氢化。过滤回收催化剂，滤液蒸除溶剂，得到0.234克本标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.5ppm（s，9H）。
例90
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基-2-丙烯基）-N-甲基己酰胺
例4的反式（2R）标题产物（0.20克，0.55毫摩尔）溶解在10毫升甲醇中，冷至0℃，以甲胺饱和此溶液。在0°保温60小时。混合物蒸除溶剂，固体残余物用己烷研磨，得到0.220克标题产物。
例91
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基-2-丙烯基）-N-甲基己酰胺
在-11℃下，上例的产物（0.220克）与2毫升三氟乙酸搅拌0.5小时。蒸除反应混合物的溶剂，残余物溶于5毫升乙酸乙酯，用5毫升饱和碳酸氢钠、5毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，生成0.169克标题产物。
例92
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）-组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基-2-丙烯基）-丙烯基N-甲基己酰胺
在0°下，上例的产物（169毫克，0.57毫摩尔）和制备1的产物（288毫克，0.57毫摩尔），在15毫升二氯甲烷中，与1-羟基苯并三唑（77毫克，0.57毫摩尔）和二环己基碳二亚胺（118毫克，0.57毫摩尔）反应。在室温下搅拌18小时之后，过滤回收二环己基脲。蒸除滤液的溶剂，得到的残余物溶于10毫升乙酸乙酯中，用1×5毫升饱和碳酸氢钠，1×5毫升5%盐酸和1×5毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除（溶剂（0.329克），并在35克硅胶上作层析，以40∶1氯仿∶甲醇作洗脱剂，得到0.129克纯标题产物。
例93
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基-2-丙烯基）-N-甲基己酰胺
按例85的方法，用乙醚最后研磨固体产物，上例的产物（0.129克），转化成75毫克本标题产物。
1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.5ppm（s，9H）。
例94
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-（2-四氢吡喃基氧）-2-（2-甲基丙基己酰氨基）丁酸乙酯
用例84的方法，不作层析，将例8的产物（300毫克，0.64毫摩尔）与4-氨基丁酸乙酯盐酸盐（118毫克，0.70毫摩尔）偶联，生成385毫克标题产物。
例95
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰氨基〕丁酸乙酯
按例85，用4∶1乙酸∶水处理上例的产物（0.385克），冷冻干燥分离得到粗的含有内酯的产物（330毫克）。标题产物由硅胶层析分离出。用1∶1乙醚∶己烷洗脱内酯;用19∶1氯仿∶甲醇洗脱标题产物，得161毫克。薄层层析Rf值0.6（9∶1氯仿∶甲醇）。
例96
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰基氨基〕丁酸乙酯盐酸盐
上例产物（0.161克）溶解在5毫升乙醚中，冷至0℃，加入3毫升7.4N氯化氢的二噁烷。混合物在0℃下搅拌3.5小时。然后蒸除溶剂，高真空下干燥，得到0.141克标题产物。薄层层析Rf值0.1（9∶1氯仿∶甲醇）。
例97
4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-α-（N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰基氨基〕丁酸乙酯
按例87的方法，上例的产物（140毫克，0.323毫摩尔）和制备1的产物（179毫克，0.355毫摩尔）偶联，分离和纯制，得到136毫克标题产物。按例88的方法，此产物转化成4-〔2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰-组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（2-甲基丙基）己酰基氨基〕丁酸乙酯。
例98
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（对氯苄基）-γ-己内酯
按例39的方法，例3的极性较小的4S，5S-产物（2.5克，0.008摩尔）和4-氯代苄基溴（1.81克、0.0088摩尔）转化成1.91克层析的无色胶状标题产物。薄层层析Rf值0.6（3∶1己烷∶乙酸乙酯），0.7（2∶1己烷∶乙酸乙酯和1%醋酸）。
例99
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（对甲基苄基）-γ-己内酯
按例39的方法，层析用5∶1己烷∶乙酸乙酯使洗脱液，将例3的4，S，5，S-产物（1.5克，0.0048摩尔）和α-溴-对二甲苯（0.98克，0.0053摩尔）转化成0.985克白色胶状本标题产物;薄层层析Rf值0.55（2∶1己烷∶乙酸乙酯），0.75（1∶1己烷∶乙酸己酯）。
例100
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（对甲氧基苄基）-γ-己内酯
按例99的方法，例3的4S，5S-产物（3.79克，0.118摩尔）和对-甲氧基苄基溴（2.61克，0.130摩尔）转化成1.06克层析的白色胶状的标题产物。薄层层析Rf值0.4（3∶1己烷∶乙酸乙酯）。
例101
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（3，4-二氯苄基）-γ-己内酯
按例39的方法，层析用3∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂，例3的4S，5S-产物（2.0克，0.0064摩尔）和3，5-二氯苄基溴（1.68克，0.007摩尔）转化成1.36克澄清的胶状的标题产物;薄层层析Rf值0.22（3∶1    己烷∶乙酸乙酯）、0.9（1∶2    己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸）。
例102
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（邻氯苄基）-γ-己内酯
按例39的方法，用6∶1己烷∶乙酸乙酯作层析洗脱剂，将例3的4S，5S-产物（2.0克，0.0064摩尔）和邻氯苄基氯（1.44克，0.007摩尔）转化成1.51克澄清的胶状的标题产物。薄层层析Rf值0.75（3∶1    己烷∶乙酸乙酯），0.65（2∶1    己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸）。
例103
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（间-氯苄基）-γ-己内酯
按上例的方法，例3的4S，5S-产物（2.0克，0.0064摩尔）和间氯苄基氯（0.92毫升，1.44克，0.007摩尔）转化成2.11克层析的无色胶状标题产物。薄层层析Rf值0.4（3∶1    己烷∶乙酸乙酯），0.75（2∶1    己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸）。
例104
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（对氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例90的方法，用室温下反应2小时，不用己烷研磨，将例98的产物（1.0克）转化成1.07克白色固体本标题产物;薄层层析Rf值0.75（2∶1    己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸），0.6（18∶2∶1二氯甲烷∶乙醇∶乙酸）。
例105
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基）-4-羟基-2-（对甲基苄基）-N-甲基己酰胺
用上例的方法，产物在硅胶上层析，以1∶1    己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂，例99的产物（0.885克）转化成0.518克本标题产物;薄层层析Rf值0.1（1∶1    乙酸乙酯∶己烷），0.55（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例106
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（对甲氧基苄基）-N-甲基己酰胺
按例4的方法，例100的产物（1.06克）转化成本标题的产物，为灰白色固体，1.07克。薄层层析Rf值0.2（2∶1乙酸乙酯∶己烷和1%醋酸），0.8（9∶1二氯甲烷∶乙醇和1%浓氨水）。
例107
2R，4S，5S-6-环己基-4-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（3，4-二氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例104的方法，例101的产物（1.36克）转化成本标题产物，白色胶状物，1.39克;薄层层析Rf值0.25（1∶1己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸），0.55（9∶1    二氯甲烷∶乙醇和1%浓氨水）。
例108
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（邻氯苄基）-N-甲基己酰胺
除用室温下反应16小时以外，用例104的方法，将例102的产物1.51克转化成1.56克白色胶状本产物。薄层层析Rf值0.09（2∶1    己烷∶乙酸乙酯和1%乙酸）。
例109
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基氨基）-4-羟基-2-（间氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例104的方法，例103的产物（2.11克）转化成1.68克白色胶状本标题产物。薄层层析Rf值0.25（2∶1己烷∶乙酸乙酯和1%醋酸），0.5（9∶1二氯甲烷∶乙醇和1%乙酸）。
例110
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（对氯苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
在氮气下，例104的产物（1.07克）在10毫升3.78N氯化氢的二噁烷中搅拌10分钟。蒸除溶剂。残余物三次与10毫升乙醚合并。再蒸除溶剂，生成1.11克固体的标题产物。薄层层析Rf值0.18（18∶2∶1    二氯甲烷∶乙醇∶乙酸）。
例111
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（对甲基苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按上例的方法，例105的产物（0.454克）转化成0.4克本标题产物。薄层层析Rf值0.1（18∶2∶1氯仿∶乙醇∶乙酸）。
例112
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（对甲氧基苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例110的方法，例106的产物（1.07克）定量地转化成本标题产物（重量1.14克，大于理论量0.22克）。薄层层析Rf值0.2（9∶1    二氯甲烷∶乙醇和1%浓氨水）。
例113
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（3，4-二氯苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例110的方法，例107的产物（1.38克）定量地转化成本标题产物（重量1.52克，较理论量大0.30克）。薄层层析Rf值0.25（二氯甲烷∶乙醇    9∶1和1%浓氨水）。
例114
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（邻氯苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例110的方法，例108的产物（1.56克）转化成1.4克本标题产物。薄层层析Rf值0.1（9∶1二氯甲烷∶乙醇和1%乙酸）。
例115
2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-4-羟基-2-（间氯苄基）-N-甲基己酰胺盐酸盐
按例110的方法，例109的产物（1.67克）定量地转化成本标题产物（大于理论量0.23克）。薄层层析Rf值0.1（9∶1    二氯甲烷∶乙醇和1%乙酸）。
例116
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-〔对氯苄基〕-N-甲基己酰胺
在氮气下，例110的产物（1.11克，0.0023摩尔）在8毫升二氯甲烷中搅拌。按顺序加入三乙胺（0.42毫米，0.0030摩尔）、制备1的产物（1.20克，0.0024摩尔）、1-羟基苯并三唑（0.583克，0.0038摩尔）和二环己基碳化二亚胺（0.495克，0.0024摩尔）。混合物搅拌24小时。反应混合物用25毫升二氯甲烷稀释，用2×12毫升1N氢氧化钠和1×12毫升饱和氯化钠洗涤。以硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到1.31克泡沫状物。后者在硅胶上作层析，以19∶1二氯甲烷∶乙醇作洗脱剂，生成0.70克纯标题产物。薄层层析Rf值0.65（18∶2∶1    二氯甲烷∶乙醇∶乙酸）。
例117
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（对甲基苄基）-N-甲基己酰胺
除了反应物在0℃反应，然后温热反应混合物，层析用5∶1二氯甲烷∶乙醇作洗脱剂外，上例的方法可用于转化例111的产物（0.4克）成为0.6克本标题产物。薄层层析Rf值0.9（18∶2∶1二氯甲烷∶乙醇∶乙酸）。
例118
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（对甲氧基苄基）-N-甲基己酰胺
按上例的方法，用20∶1二氯甲烷∶乙醇作层析洗脱剂，例112的产物（0.92克，按纯度校正过），转化成0.73克白色固体本标题产物。薄层层析Rf值0.7（9∶1二氯甲烷∶乙醇），0.85（9∶1二氯甲烷∶甲醇和1%浓氨水）。
例119
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）-组氨酰〕氨基-4-羟基-2-（3，4-二氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例117的方法，层析用24∶1二氯甲烷∶乙醇作洗脱剂，例113的产物（1.22克，按纯度校正过）转化成1.08克本产物。薄层层析Rf值0.75（9∶1氯仿∶乙醇）。
例120
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕-氨基-4-羟基-2-（邻氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例119的方法，例114的产物（1.33克，按纯度校正过）转化成1.02克层析的白色固体的标题产物。薄层层析Rf值0.55（9∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯和1%乙酸）。
例121
2R，4S，5S-6-环己基-5-〔N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酰N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酰〕氨基-4-羟基-2-间氯苄基-N-甲基己酰胺
按例119的方法，例115的产物（1.45克，按纯度校正过），转化成1.68克层析的白色胶状标题产物。薄层层析Rf值0.62（9∶1二氯甲烷∶乙醇和1%乙酸）。
例122
2R    4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-对氯苄基-N-甲基己酰胺
在氮气下，例116的产物（0.25克）与2毫升冰醋酸和0.5毫升水搅拌反应8小时，然后蒸除溶剂至干。残余物与3×0.5毫升甲苯研磨，然后用3×5毫升乙醚中混悬，每次均蒸除溶剂，生成83毫升粗产物。后者在装有5克键合固定相-十八烷基硅烷（C18）反相的10毫米内径闪蒸塔内精制，以1∶1甲醇∶水作起初的流动相。粗产物溶在2毫升1∶1甲醇与水中，过滤，上柱。柱用4倍柱体积的1∶1甲醇∶水、2倍柱体积的6∶4甲醇∶水、2倍柱体积7∶3甲醇∶水、2倍柱体积的8∶2甲醇∶水洗脱，以除去极性较大的杂质。标题产物在2倍柱体积的9∶1甲醇∶水中流出，回收得30毫克白色固体。1H核磁共振分析（300MHz，DMSO-d6）包括δ（ppm）1.28（S，9H，叔丁基）和6.99（d，J＝7Hz，1H，咪唑氢）。
例123
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（对甲基苄基）-N-甲基己酰胺
除了产物更晚一些，在2倍柱体积的100%甲醇中洗脱以外，按上例的方法，例117的产物（100毫克）转化成41毫克纯的白色固体的标题产物。1H-核磁共振分析（300MHz，DMSO-d6）δ（ppm）包括1.25（S，9H，叔丁基）、6.83（d，J＝12Hz，1H，咪唑氢）。
例124
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（对甲氧基苄基）-N-甲基己酰胺
按上例的方法，例118的产物（0.362克）转化成0.126克纯化的白色固体标题产物。薄层层析Rf值0.55（9∶1二氯甲烷∶甲醇和1%浓氨水）;1H-核磁共振分析（300MHz，DMSO-d6）δ（ppm）包括1.27（S，9H，叔丁基）、2.42（d，J＝4Hz，3H，NCH3）和3.66（S，3H，OCH3）。
例125
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基-苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（3，4-二氯苄基）-N-甲基己酰胺
按例122的方法，不作层析，例119的产物（1.08克）转化成0.90克白色固体本标题产物。1H-核磁共振分析（300MHz，DMSO-d6）δ（ppm）包括1.29（S，9H，叔丁基），2.47（d，J＝5Hz，3H，NCH3）。
例126
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（邻氯苄基）-N-甲基己酰胺
按上例的方法，例120的产物（1.01克）转化成粗的标题产物（0.48克）。在硅胶上作层析纯制，以9∶1二氯甲烷∶甲醇作法脱剂，得0.22克。薄层层析Rf值0.5（9∶1二氯甲烷∶甲醇和1%浓氨水）;1H-核磁共振分析（300HMz，DMSO-d6）δ（ppm）包括1.27（S，9H，叔丁基），2.45（d，J＝4Hz，3H，NCH3）。
例127
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧基羰基苯丙氨酰-组氨酰）氨基-4-羟基-2-（间氯苄基）-N-甲基己酰胺
按上例的，例（2）的产物（0.94克）转化成0.58克经层析过的白色固体标题产物。薄层层析Rf值0.15（9∶1二氯甲烷∶乙醇和1%乙酸）;1H-核磁共振分析（300MHz，DMSO-d6）δppm包括1.27（S，9H，叔丁基）2.45（d，J＝5Hz，3H，NCH3）。
制备1
N-α（N-叔丁氧基羰基苯丙氨酰）-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸
将36.4克L-组氨酸甲酯二盐酸盐在二氯甲烷（1000毫升）中的悬浮液冷至5°，用52毫升三乙胺处理。10分钟后，加入40克叔丁氧基羰基-苯丙氨酸，然后加入1-羟基苯并三唑（30.6克）。再过5分钟后，加入二环己基碳二亚胺（30.8克）。然后过滤此混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液和洗液合并，蒸除溶剂。残余物溶于1000毫升乙酸乙酯中，搅拌10分钟后，过滤此混合物。滤液用1N氢氧化钠（3×150毫升）和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，浓缩得到45.9克叔丁氧羰基-苯丙氨酰-组氨酸甲酯中间体，为无色固体。不必进一步纯制，40克此中间物固体溶于600毫升甲醇，加入200毫升水。混合物冷至0°，用40克无水碳酸钾处理，在15-20℃下搅拌2.5小时，然后在28°下搅拌1.5小时。冷至10°，用12N盐酸调pH至4.2。生成的溶液浓缩至约250毫升，加入70毫升水，然后加入660毫升二噁烷。在0°将pH调至13.5，加入29毫升二碳酸二叔丁酯。30分钟后（在此期间温度升至20°），pH降至9.5，加入10毫升二碳酸二叔丁酯。再过1小时后pH达8.0，反应完成。浓缩混合物，除去二噁烷，加入300毫升水，混合物用乙醚洗两次。加入500毫升乙酸乙酯，在10°下用浓盐酸将pH调至1.2。分出有机层，水层用乙酸乙酯洗两次。合并乙酸乙酯层，用水、再用盐水洗涤，以硫酸钠干燥，在与乙醚几次共沸蒸发浓缩和在25°干燥至恒重之后，得到44克无色泡沫状物。高压液相色谱在60/40甲腈/pH2.1 0.1M磷酸盐，在Zorbax 25厘米×4.6毫米上，在214毫微米，1.5毫升/分，保留时间3.23分（10分钟94%总吸光度）。1H-核磁共振分析（CDCl3）ppm：1.40（S，9H，C（CH3）3）、1.60（S，9H，C C（CH3）3）、3.0-3.4（m，4H，CH2）、4.40（m，1H）、4.71（m，1H）、5.32（m，1H）、6.89（br，1H）、8.13（S，1H）、7.1-7.4（m，7H）。
制备2
1，5-二（苄基氧羰基氨基）戊烷
在氮气下，1，5-二氨基戊烷（2.86毫升，2.5克，0.0245摩尔）溶解在50毫升二氯甲烷中，冷至0°。维持在近0°，在搅拌下，滴加苄氧基碳酰氯（3.67毫升，4.17克，0.0245摩尔）。混合物温热至室温，用2×50毫升5%盐酸、1×50毫升饱和碳酸氢钠和1×50毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到4克白色固体标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ5.2ppm（S，4H，两个苄基CH2基）。用两摩尔当量的酰基氯，可使收率提高很多。
制备3
5-（苄氧基羰基氨基）戊胺氢溴酸盐
在氮气下，上一制备的产物（4.0克，0.0108摩尔）混悬在二氯甲烷（11毫升）和乙醚（5.4毫升）中，搅拌下加入2.7毫升30%溴化氢的醋酸。两分钟之内在生成的溶液中开始沉淀出固体。20分钟之后，加入5毫升乙醚。过滤收集标题产物，用乙醚洗涤，得2.7克。1H-核磁共振分析（CD3OD）包括δ5.2ppm（S，2H，苄基CH2）。
制备4
N-α-甲基组氨酸甲酯二盐酸盐
在0°下，N-α-甲基组氨酸（Reinhold等，J.Med.Chem.11卷，258页，1968年;4.0克，0.0195摩尔）混悬在40毫升甲醇中，通干燥氯化氢气8分钟（3分钟之后出现溶液），加热回流4小时，与乙醚共沸蒸除溶剂，得到4.94克白色粉末状标题产物。
制备5
N-α-甲基-N-α〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰）组氨酸甲酯
上一制备的产物（1.6克，0.0087摩尔）、N-（叔丁氧基羰基）苯丙氨酸（2.55克，0.096摩尔）、1-羟基苯并三唑（2.44克，0.016摩尔）和二环己基碳二亚胺（1.98克，0.0096摩尔）在10毫升二氯甲烷中，在0°下反应4小时。反应混合物用10毫升新的二氯甲烷稀释，过滤得到第1批固体。滤液蒸除溶剂，残余物溶于15毫升乙酸乙酯，再过滤，得到第2批固体。第2批滤液用2×7.5毫升1N氢氧化钠、1×7.5毫升水洗涤，冷至0°后，过滤除去第3批固体。第3批滤液浓缩至干，残余物与乙酸乙酯研磨生成第4批固体。第1批和第2批固体（DCU）弃去。第3批和第4批固体（会有很少量的DCU）合并，得到2.47克标题产物。
制备6
N-α-甲基-N-α-〔N-（叔丁氧基羰基）-苯丙氨酰〕-组氨酸
在70毫升丙酮和20毫升水中的上一制备的产物（2.32克，0.054摩尔），用1.1N氢氧化钠（5.4毫升，1，1当量）水解3.5小时。蒸除丙酮，剩下的水溶液用稀盐酸调pH至5.8，这样生成的标题产物的溶液可以不必分离用于下一步。
制备7
N-α-甲基-N-α-〔N-叔丁氧基羰基）苯丙氨酰-N（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸
上一制备产物的全部溶液用30毫升水稀释，进一步用30毫升二噁烷稀释，冷至0°，用稀氢氧化钠调pH至11.0，加入二（叔丁氧基羰基）酸酐〔（叔-boc）2O;1.61毫升，0.007摩尔，约1.3当量）。温度维持在0°1小时。通过加稀氢氧化钠维持pH在8.5-11.0。除去外浴，再加入0.5毫升酸酐，pH迅速稳定在10.5。蒸除二噁烷，水残余液用2×30毫升乙酸乙酯洗涤。有机层合并，用1×30毫升水回洗。此水洗液与原水层合并，以50毫升新乙酸乙酯覆盖，用稀盐酸调pH至1.4。分出酸性的乙酸乙酯层，与另30毫升酸性水层的乙酸乙酯洗涤液合并，用30毫升新水回洗，以硫酸钠干燥，与乙醚共沸蒸除溶剂，得到1.9克标题产物。
制备8
N-α-（2-苄基-3-苯基丙酰）组氨酸甲酯
在氮气下，α-苄基-3-苯基丙酸（二苄基乙酸，5.0克，0.0208摩尔）和组氨酸甲酯二盐酸盐（4.72克，0.0208摩尔）在10毫升二氯甲烷中反应，冷至0°，加入二环己基碳二亚胺（4.29克，0.0208摩尔）然后加入N-甲基吗啉（4.58毫升，0.0416摩尔，混合物搅拌，让其升至室温，搅拌16小时。过滤除去不溶物，滤液用2×100毫升水、2×100毫升饱和碳酸氢钠和1×100毫升盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得6.8克残余物。此残余物在600克硅胶上作层析，99∶1氯仿∶甲醇为洗脱剂，生成4.5克纯化的标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）δ包括3.8（S，3H，O CH3）。
制备9
N-α-（2-苄基-3-苯基丙酰基）-N-（咪唑）-（叔丁氧基羰基）组氨酸
上制备的产物（4.5克，0.0108摩尔）和碳酸钾（4.66克，0.0378摩尔）在25毫升甲醇和8毫升水中反应，搅拌16小时。蒸除甲醇，水残余液用25毫升二噁烷和15毫升水稀释。加入二碳酸二叔丁酯（2.8克，0.013摩尔），混合物搅拌16小时。蒸除二噁烷，用20毫升乙醚提取碱性的水残余液，用5%盐酸调pH至2.5，用30毫升新乙醚提取。后一个有机层用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物用15毫升1∶1乙醚∶己烷研磨，过滤得1.6克标题产物。1H-核磁共振分析（CDCl3）包括δ1.6（S，9H，C（CH3）3）。
Figure 86105870_IMG45
Figure 86105870_IMG46
Figure 86105870_IMG47

Claims (13)

1、结构式如下的多肽衍生物或其药物上可接受的盐的制备方法，
其中n和m各是1或0，n和m的总和至少是1；
W是
Figure 86105870_IMG2
这里R5是苯基、1-萘基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-咪唑基、丙基或异丙基；
W1是
Figure 86105870_IMG3
W2是
Figure 86105870_IMG4
这里R6是-NH2、
Figure 86105870_IMG5
或-CH2NH2；
当n是1，R是氢，分子量小于500的保护氨基的酰基，脯氨酰基、焦谷氨酰基，或在氮上带所述的保护氨基的酰基的脯氨酰基或焦谷氨酰基；而当n是0，R是苯氧乙酰基或2-苄基-3-苯基丙酰基，
R1和R2各自是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基、苯基、萘基、(C4-C7)环烷基、(C4-C7)环烷基、(C4-C7)环链烯基、(C7-C9)苯烷基、(C11-C13)萘烷基、(C5-C10)(环烷基)-烷基、(C5-C10)(环链烯基)烷基或在芳环上被(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟或氯中相同或不同的取代基单取代或双取代后得到的基团之一；
(a)R3和R4分开时，各自是氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C4-C7)环烷基、(C7-C9)苯基烷基、(C11-C13)、萘烷基、(C5-C10)(环烷基)烷基或金刚烷基；或R3是氢和R4是
p和q各自是零或1-6之间的整数；
r是零或1；
Q是-CH2-、-CH=CH-、-O-、-NH-、-CHOH-或-CO-；
y是甲基、苯基、-COOR9、-CONR9R10、-CONHCOOCH2C6H5，NH2，-NHCOCH2C6H5，
R7、R8、R9和R10各自是氢、(C1-C6)烷基、苯基、(C4-C7)环烷基、(C7-C9)苯烷基、(C5-C10)(环烷基)烷基、或金刚烷基；或
(b)R3和R4是与其相连的氮联在一起形成吡咯，二氢吲哚、异二氢吲哚、哌啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉，全氢化氮杂
Figure 86105870_IMG8
或吗啉环系，
该方法包括使下列结构式(A)的化合物与结构(A′)的化合物脱水偶联，然后水解除去组氨酸氮上的各叔丁氧基羰基保护基和氢解去除氮上的各苄氧羰基保护基，或在羧酸基上不需要的苄基保护酯，
Figure 86105870_IMG9
这里R1和R2如上所规定；
W3是
Figure 86105870_IMG10
这里R14是-NHCO2CH2C6H5，
Figure 86105870_IMG11
-CH2NHCO2CH2C6H5；
(a)R12和R13分开时，各自是氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C4-C7)环烷基、(C7-C9)苯基烷基、(C11-C13)萘基烷基、(C5-C10)(环烷基)烷基或金刚烷基，或R12是氢和R13是
Figure 86105870_IMG12
p、q、r和Q如上面1到6所规定；
y1是甲基、苯基、-COOR18、-CONR9R10，
-CONHCOOCH2C6H5，-NHCOCH2C6H5，
Figure 86105870_IMG13
R7、R8、R9和R10如上所规定；而
R18不是氢而是R7的任何一个基团；或
(b)R12和R13是与其相连的氮联在一起形成吡咯、二氢吲哚、异二氢吲哚、哌啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、全氢化氮杂
Figure 86105870_IMG14
或吗啉环系；
这里R和n如上所规定，W4和W5分别相当于W和W1，但组氨酸基咪唑氮上用叔丁氧基羰基保护着。
2、按照权利要求1的方法，其中n是1，R是叔丁氧基羰基。
3、按照权利要求2的方法，其中R1是环己基甲基，R2是2-甲基丙基、2-甲基-2-丙烯基、苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、2-氯苄基，或环己基甲基。
4、按照权利要求3的方法，其中m是O，W是苯丙氨酰基、而W1是组氨酰基。
5、按照权利要求4的方法，其中R2是2-甲基丙基或2-甲基-2-丙烯基，R3是氢，R4是氢、甲基、4-氨基丁基、2-羧乙基、3-（乙氧基羰基）丙基或3-（苄氧基羰基）丙基。
6、按照权利要求4的方法，其中R2是苄基、4-氯苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、3-氯苄基或2-氯苄基，R3是氢和R4是甲基。
7、按照权利要求4的方法，其中R2是环己基甲基，R3是氢，R4是甲基。
8、按照权利要求2的方法，其中m是1，W是苯丙氨酰，W1是组氨酰，W2是赖氨酰，R1是环己基甲基和R2是2-甲基丙基。
9、权利要求1的方法，其中n是O，m是1，W是组氨酰基，W2是赖氨酰基，R1是环己基甲基，R2是2-甲基丙基。
10、结构式如下的化合物的制备方法
该方法包括结构式如下的化合物的环合和脯氨酸甲酯的消除。
Figure 86105870_IMG16
11、一个立体选择性的方法，其中包括在反应惰性溶剂中，在-50°到-80℃下，由结构式（B）的醛与Li C≡CCOOR15反应（R15是（C1-C3）烷基），主要生成结构式（C）的化合物，
Figure 86105870_IMG17
其中R16是（C1-C6）烷基、（C1-C6）链烯基、苯基、萘基、（C4-C7）环烷基、（C4-C7）环链烯基、（C7-C9）苯烷基、（C11-C13）萘烷基、（C5-C10）（环烷基）烷基或芳环上被（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基、氟或氯中相同或不同的取代基单取代或双取代后得到的基团之一。
Figure 86105870_IMG18
12、按照权利要求12的方法，它进一步包括下列步骤：
（a）结构式（C）化合物的氢化生成结构式（D）化合物
Figure 86105870_IMG19
（b）结构式（D）化合物环合，生成结构式（E）化合物
13、制备结构式如下的化合物的立体选择性方法
Figure 86105870_IMG21
其中R16是（C1-C6）烷基、（C1-C6）链烯基、苯基、萘基、（C4-C7）环烷基、（C4-C7）环链烯基、（C7-C9）苯烷基、（C11-C13）萘烷基、（C5-C10）（环烷基）烷基、或芳环上被（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基、氟或氯中相同或不同的取代基单取代或双取代后得到的基团之一;R17是（C1-C6）（2-链烯基）、（C4-C7）（环-2-链烯基）、苄基或萘基甲基或芳环上被（C1-C3）烷基、（C1-C3）烷氧基、氟或氯中相同或不同的取代基单取代或双取代后得到的基团之一;
该方法包括在相当过量的亲核性弱的强碱的存在下，由结构式如下的内酯与基本上一摩尔当量的结构式为R17X的有机卤化物（其中X是氯、溴或碘）反应。
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