DE68916271T2

DE68916271T2 - Renin inhibierende Polypeptide, ihre Herstellung und Anwendung.

Info

Publication number: DE68916271T2
Application number: DE68916271T
Authority: DE
Inventors: Kunio Sankyo Company Li Hiwada; Yasuteru Sankyo Company Iijima; Mitsuru Sankyo Company Kataoka; Hiroyuki Sankyo Company Koike; Tatsuo Sankyo Company L Kokubu; Yasuhiro Sankyo Compa Morisawa; Hidekuni Sankyo Compa Takahagi; Yuichiro Sankyo Company L Yabe
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-01-26
Filing date: 1989-01-25
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: US5364844A; KR890011906A; EP0326364A2; DE68916271D1; KR940000754B1; EP0326364A3; CA1338300C; EP0326364B1; ATE107658T1; ES2058489T3

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Oligopeptiden, die eine Renin-hemmende und somit hypotensive Wirksamkeit haben und deshalb für Diagnose und Behandlung von durch das Versagen des Renin-Angiotensin-Systems induzierter Hypertonie von besonderem Wert sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung solcher Verbindungen sowie auf ihre Verwendung bei einer derartigen Behandlung.
Es ist klar bewiesen, daß die Senkung von erhöhtem Blutdruck die Erkrankungs- und Sterblichkeitsrisiken herabsetzt. Ein erhöhter Blutdruck (Hypertonie) kann durch eine Vielzahl von Faktoren hervorgerufen werden, so daß für die Behandlung von Hypertonie eine große Anzahl von Arzneimitteln auf dem Markt ist, wobei die Auswahl des Arzneimittels in hohem Maße von der Ursache der Hypertonie bestimmt ist.
Angiotensin I ist Polypeptid, das durch die Einwirkung von Renin auf ein Plasmaprotein gebildet und durch Einwirkung von ACE (Angiotensin-umwandelndes Enzym) in Angiotensin II umgewandelt wird. Angiotensin II ruft eine Verengung der Arteriolen hervor und kann Hypertonie erzeugen. Hypertonie dieses Typs kann durch Herabsetzen der Plasmakonzentration von Angiotensin gesenkt werden, was wiederum durch Hemmung der Renin-Aktivität erreicht werden kann. Die Anzahl der verfügbaren Arzneimittel dieses Typs inhibitorischer Wirksamkeit ist sehr begrenzt, und bis jetzt ist kein derartiges Arzneimittel auf dem Markt. Es sind verschiedene Peptidderivate mit dieser Wirkung bekannt. Die bekannten Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie den Verbindungen nach der Erfindung am nächsten kommen, sind in den europäischen Patentveröffentlichungen 184 550, 173 481, 236 734 und 278 158 beschrieben.
Ein schwerwiegender Nachteil, der nahezu allen bekannten Reninhemmenden Oligopeptiden, einschließlich den im vorigen Absatz genannten, gemein ist, liegt darin, daß es bei der praktischen Anwendung notwendig ist, sie parenteral zu verabreichen, d. h. durch Injektion, als Suppositorien oder sogar durch Inhalation. Dies trifft sogar für solche Fälle zu, in denen die Verbindungen für die perorale Verabreichung empfohlen werden, da nachträglich gefunden wurde, daß wie entweder gegenüber Enzymen, z. B. Esterasen, die im Verdauungssystem vorhanden sind, ungenügend stabil sind oder daß sie vom Magen und/oder Darm oder beiden unzureichend resorbiert werden. Natürlich ist diese geringe Stabilität im Verdauungssystem bei Oligopeptiden zu erwarten, da das Verdauungssystem von Säugern für den Abbau von Verbindungen dieses Typs spezifisch ausgelegt ist. Selbst wenn deshalb die Verbindungen peroral verabreicht werden können, sind hohe Dosen erforderlich, um die geringe Resorption und/oder die durch Verdauung hervorgerufenen Verluste auszugleichen, so daß die perorale Gabe ungeeignet ist.
Es ist natürlich bekannt, daß für die Verabreichung die perorale Gabe bevorzugt wird, insbesondere dann, wenn (wie im Falle der erfindungsgemäßen Arzneimittel) beabsichtigt ist, daß sich der Patient, im allgemeinen über einen langen Zeitraum, das Arzneimittel selbst verabreicht.
Somit stellt die mangelnde Eignung der bekannten Renin-hemmenden Oligopeptide zur Verabreichung auf peroralem Wege einen schwerwiegenden Nachteil für ihre praktische therapeutische Anwendung dar, auch wenn sie scheinbar nützliche Wirksamkeiten haben.
Es wurde nun eine Reihe von Peptidderivaten mit sehr bemerkenswerter Fähigkeit zum Hemmen der Renin-Aktivität gefunden, wobei angenommen wird, daß diese Fähigkeit deutlich besser ist als die der bekannten Verbindungen. Jedoch wurde durchaus signifikant und überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nach peroraler Verabreichung ganz im Gegensatz zu den allgemeinen Erfahrungen mit den bekannten Oligopeptidverbindungen ausgezeichnet resorbiert werden (besonders im Darm- und Verdauungstrakt). Darüber hinaus haben bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zusätzlich und überraschend eine sehr gute Stabilität bei peroraler Verabreichung gezeigt (d. h. sie sind stabil gegenüber Verdauungsenzymen, z. B. Esterasen).
Durch diese überraschenden Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso wie für den (für Verbindungen dieses Typs) gebräuchlicheren parenteralen Verabreichungsweg auch für die perorale Verabreichung besonders geeignet.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind Peptide, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
worin
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
B eine Iminogruppe oder eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet
worin R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine Aralkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten,
R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine Naphthylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, bedeutet,
R³ eine Thiazolylgruppe, eine Isoxazoylgruppe oder eine Imidazolylgruppe bedeutet,
R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden,
R&sup7; ein Wasserstoffatom,eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, deren Substituent mindestens eine heterocyclische Gruppe und/oder Hydroxygruppe ist, bedeutet, und
R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclischen Gruppen 5 oder 6 Ringatome enthalten, von denen 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatome sind und 0 oder 1 ein zusätzliches Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom ist, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweisen,
die Aralkylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen mit einem Phenyl- oder Naphthyl-Substituenten darstellen,

Substituenten (a):

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und C&sub1;-C&sub4; -Alkoxygruppen,

Substituenten (b):

doppelt gebundene Sauerstoffatome (d. h. in Form von Oxogruppen), C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen, substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen, Pyridylgruppen, Formylgruppen, C&sub2;-C&sub5;- Alkylcarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen und C&sub8;-C&sub1;&sub1;- Aralkyloxycarbonylgruppen,
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze, wie sie oben definiert sind, für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Angiotensininduzierter Hypertonie bei Lebewesen, insbesondere Säugern, die Menschen oder Tiere sein können.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Zusammensetzung für die Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertonie bei Lebewesen, insbesondere Säugern, die Menschen oder Tiere sein können, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben, wie oben definiert, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Umsetzen von zwei Verbindungen, von denen die eine eine endständige Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat derselben und die andere eine endständige Aminogruppe oder ein reaktives Derivat derselben aufweist, unter Bedingungen hergestellt werden, wie sie für die Peptidsynthese gebräuchlich sind, wobei die beiden Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Aufspaltung von irgendeiner der Peptidbindungen der Verbindung der Formel (I) ableitbar sind. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen werden nachfolgend ausführlicher erläutert.
In den Verbindungen nach der Erfindung bedeutet A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylengruppe. Die Alkylengruppe kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wobei im Falle von verzweigtkettigen Gruppen die beiden "freien" Valenzen an ein- und dasselbe Kohlenstoffatom oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein können. Wenn diese "freien" Valenzen an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, werden die Gruppen manchmal als "Alkyliden"-Gruppen bezeichnet. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methylen-, Ethylen-, Ethyliden- und Trimethylengruppen. Von diesen sind eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Methylengruppe bevorzugt.
B bedeutet eine Iminogruppe oder eine Alkylengruppe, welche wie im Zusammenhang mit der durch A dargestellten Alkylengruppe definiert sein kann, die jedoch 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise die Methylen- oder Ethylengruppe.
Jedoch sind eine Iminogruppe oder eine Methylengruppe bevorzugt.
Wenn R¹, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; oder die Substitenten (a) oder (b) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeuten, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe umfassen. Im Falle von R¹ sind die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.- Butylgruppe bevorzugt, wovon die tert.-Butylgruppe am meisten bevorzugt ist. Im Falle von R&sup5; und R&sup6; sind die Methyl- und die Ethylgruppe bevorzugt, wovon die Methylgruppe am meisten bevorzugt ist. Im Falle von R&sup8; sind die Methyl- und die Butylgruppe bevorzugt (wenn R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeutet), jedoch ist stärker bevorzugt, daß R&sup8; ein Wasserstoffatom ist (wenn R&sup7; eine der oben definierten Alkylgruppen bedeutet). Im Falle von R&sup9; und R¹&sup0; sind die Methyl- und die Ethylgruppe bevorzugt, wovon die Methylgruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn R¹ oder Substituent (a) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe bedeuten, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe umfassen, von denen im Falle von R¹ die tert.-Butoxygruppe bevorzugt ist.
Wenn R¹ eine heterocyclische Gruppe bedeutet oder der Substituent an der durch R&sup7; dargestellten Alkylgruppe eine heterocyclische Gruppe bedeutet, hat diese 5 oder 6 Ringatome, von denen 1 oder 2 Stickstoffatome sind und wahlweise eines ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff- und Schwefel-Heteroatomen, ist, wobei der Rest natürlich Kohlenstoffatome sind. Diese heterocyclischen Gruppen sind vorzugsweise nichtaromatische Gruppen. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen umfassen die Piperidyl- (insbesondere die Piperidino-), die Pyrrolidinyl- (insbesondere die 1-Pyrrolidinyl-), die Morpholinyl- (insbesondere die Morpholino-), die Thiomorpholinyl- (insbesondere die Thiomorpholino-), die Oxazolidinyl-, Isoxazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Imidazolidinyl- und Piperazinyl- Gruppe. Solche Gruppen können unsubstituiert sein oder mindestens einen der oben definierten Substituenten (b) aufweisen, vorzugsweise eine Oxogruppe, unter Bildung von beispielsweise einer 2-Oxopyrrolidinyl- oder 2-Oxomorpholinylgruppe, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe (z. B. wie oben im Zusammenhang mit den durch R&sup7; dargestellten Gruppen angegeben), eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie sie hier allgemein definiert ist, wie eine Benzyl- oder Phenethylgruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, in der der Aralkylteil wie hier allgemein definiert ist, wie eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Brombenzyloxycarbonylgruppe. Von diesen Substituenten sind die Oxogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die Phenylgruppe (die wahlweise substituiert sein kann) oder die Pyridylgruppe bevorzugt. Stärker bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die Morpholinylgruppen (die wahlweise mit einer Methylgruppe substituiert sein können), die Thiomorpholinylgruppen, die 2-Oxopyrrolidinylgruppen und die Piperazinylgruppen (die wahlweise mit einer Methylgruppe oder einer wahlweise substituierten Phenylgruppe, wobei der Substituent eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, oder mit einem Halogenatom substituiert sein können).
Die hier genannten Aralkylgruppen sind Gruppen, bei denen der Arylteil eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, und der Alkylteil eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, ist, die eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann. Die Benzyl- und die Phenethylgruppe sind bevorzugt. Solche Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein.
Wenn R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe bilden, hat diese 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringkohlenstoffatome, wobei Beispiele die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe umfassen, aber die Cyclopentyl- oder die Cyclohexylgruppe bevorzugt und die Cyclohexylgruppe stärker bevorzugt sind. Auch wenn R&sup9; und R¹&sup0; eine Cycloalkylgruppe darstellen, kann diese eine der oben angegebenen sein, wobei die Cyclohexylgruppe wiederum bevorzugt ist.
Wenn R&sup7; eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl- und 2-Methylpentylgruppe umfassen.
Wenn R², R&sup9;, R¹&sup0; oder Substituent (b) eine Phenylgruppe bedeuten, R&sup9;, R¹&sup0; oder Substituent (b) eine Aralkylgruppe bedeuten oder R² eine Naphthylgruppe bedeutet, können diese wahlweise substituiert sein. Der Substituent ist unter den oben definierten Substituenten (a) ausgewählt, wobei Beispiele die C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen (z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe), Halogenatome (wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), die Hydroxygruppe, die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen (z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe) und die Trifluormethylgruppe umfassen.
R³ bedeutet eine Thiazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine imidazolylgruppe, vorzugsweise eine 4-Thiazolylgruppe, eine 5-Isoxazolylgruppe oder eine 5-Imidazolylgruppe, stärker bevorzugt eine 4-Thiazolylgruppe oder eine 5-Isoxazolylgruppe.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet A eine Einfachbindung und B eine Methylengruppe (-CH&sub2;-) oder eine Ethylengruppe (-CH&sub2;-CH&sub2;-), oder A eine Methylengruppe, Ethylidengruppe [-CH(CH&sub3;)-] oder Trimethylengruppe (-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-) und B eine Iminogruppe (-NH-).
Spezifische Beispiele von bevorzugten Gruppen, die durch R¹ dargestellt werden können, umfassen die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperidino-, 2-Ethylpiperidino-, 3-Ethoxycarbonylpiperidino-, 4-Benzylpiperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, Perhydro-1,4-thiazin-4-yl-, (bekannter als Thiomorpholino-), 4- Methyl-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-, 4-(1-Pyridyl)-1- piperazinyl-, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl-, 4-(3-Pyridyl)-1- piperazinyl-, 4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl-, 4-(p-Fluorphenyl)- 1-piperazinyl-, 4-(p-Chlorphenyl)-1-piperazinyl-, 4-(o-Chlorphenyl)-1-piperazinyl-, 4-(m-Chlorphenyl)-1-piperazinyl-, 4-(o- Methoxyphenyl)-1-piperazinyl-, 4-(m-Trifluormethylphenyl)-1- piperazinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl-, 1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinyl- Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Butyl-N-methylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Dibutylamino-, Diisobutylamino-, Benzylamino-, Phenethylamino-, p-Chlorphenethylamino-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-, N-Benzyl- N-methylamino-, N-Benzyl-N-ethylamino-, N-Benzyl-N-isopropylamino-, N-Methyl-N-(p-tolyl) amino-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R² dargestellt werden konnen, umfassen die Phenyl-, p-Tolyl-, p-Chlorphenyl-, p- Trifluormethylphenyl-, o-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, p- Methoxyphenyl- und 1-Naphthylgruppe.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R&sup5; und R&sup6; dargestellt werden können, umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe. Alternativ können R&sup5; und R&sup6; zusammen einen Cycloalkanring darstellen, wobei sie in diesem Fall vorzugsweise den Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R&sup7; dargestellt werden können, umfassen die 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl-, 2-(1-Piperidyl)ethyl-, 1-Ethyl-3-piperidylmethyl-, 4-Piperidylmethyl-, 1- Benzyl-4-piperidylmethyl-, 2-Mospholinoethyl-, 2-(2,6-Dimethylmorpholino)ethyl-, 2-Thiomorpholinoethyl-, 2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl-, 1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-, 3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl-, 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)ethyl-, 2-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)ethyl-, 2-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl-, 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)ethyl-, 2-(4-Benzyl-1- piperazinyl)ethyl-, 3-Morpholinopropyl-, 3-(2-Methyl-1-piperidyl)propyl- und 2-(2-Ethoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl)ethylgruppe, das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Isohexyl- und 1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylgruppe.
Beispiele für bevorzugte Gruppen, die durch R&sup8; dargestellt werden können, umfassen das Wasserstoffatom und die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe.
In stärker bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung bedeutet A eine Einfachbindung und B eine Methylen- oder Iminogruppe, oder A eine Methylen- oder Ethylidengruppe und B eine Iminogruppe.
Beispiele für stärker bevorzugte Gruppen, die durch R¹ dargestellt werden können, umfassen die i-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, thiomorpholino-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-phenyl-1-piperazinyl-, 4-Benzylpiperidino-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-, N-Benzyl-N-methylamino-, N-Butyl-N-methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und tert.-Butoxygruppe.
Beispiele für stärker bevorzugte Gruppen, die durch R² dargestellt werden können, umfassen die Phenyl-, p-Methoxyphenyl- und 1-Naphthylgruppe.
Beispiele für stärker bevorzugte Gruppen, die durch R&sup5; und R&sup6; oder durch R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, dargestellt werden können, umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Beispiele für stärker bevorzugte Gruppen, die durch R&sup7; dargestellt werden können, umfassen die 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl-, 2- (1-Piperidyl)ethyl-, 3-Morpholinopropyl-, 2-Morpholinoethyl-, 3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)propyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl- und 1-(Hydroxymethyl)-2-methylbutylgruppe.
Beispiele für stärker bevorzugte Gruppen, die durch R&sup8; dargestellt werden können, umfassen das Wasserstoffatom und die Methylgruppe.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten zwangsläufig mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen und können somit optische Isomere bilden. Obwohl diese sämtlich durch eine einzige Molekülformel dargestellt werden, umfaßt die Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische aus diesen, einschließlich Racematen. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren angewandt werden, können einzelne Isomere direkt hergestellt werden. Wenn andererseits ein Isomerengemisch hergestellt wird, können die einzelnen Isomeren durch gebräuchliche Trennungsverfahren erhalten werden.
Von den verschiedenen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die besonders bevorzugt, worin:
das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der R-Konfiguration vorliegt;
das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt;
und das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegt.
Stärker bevorzugt sind die Isomeren, bei denen alle mit einem Stern bezeichneten Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel
in der S-Konfiguration vorliegen.
Noch stärker ist bevorzugt, daß alle mit einem Stern bezeichneten Kohlenstoffatome in den Formeln in S-Konfiguration vorliegen.
Die Verbindungen nach der Erfindung können Salze bilden. Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur dieser Salze, vorausgesetzt, daß sie für den beabsichtigten therapeutischen Verwendungszweck pharmazeutisch geeignet sind. Wenn sie für nicht-therapeutische Verwendungszwecke vorgesehen sind, z. B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen, möglicherweise wirksameren Verbindungen, gilt nicht einmal diese Einschränkung. Die Verbindungen umfassen mehrere basische Stickstoffatome und können deshalb Säureadditionssalze bilden. Beispiele für solche Säureadditionssalze umfassen Salze mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure, und Salze mit einer organischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Verbindungen können auch freie Carboxylgruppen enthalten und in einem solchen Fall Salze mit Basen bilden. Beispiele für solche Salze umfassen Salze mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, und Salze mit organischen Basen, wie mit Dicyclohexylamin.
Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind solche der Formel (I), worin
(1) A eine Einfachbindung und B eine Methylengruppe bedeuten,
(2) A eine Methylengruppe oder eine Ethylidengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten,
(3) R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine über ein Stickstoffatom gebundene nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II):
bedeutet, worin
R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten,
und noch stärker bevorzugt eine Morpholinylgruppe, eine Thiomorpholinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe mit mindestens einem Substituenten, der ausgewählt ist unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Phenylgruppen, substituierten Phenylgruppen, die mindestens einen Halogen- und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten haben, und Pyridylgruppen, eine Di-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)aminogruppe, eine N-(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-N-benzylaminogruppe, eine N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N-cyclohexylaminogruppe bedeutet;
(4) R² eine Phenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet;
(5) R&sup5; und R&sup6; jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellen;
(6) R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die mit einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, stärker bevorzugt eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit einer Morpholino- oder 2-Oxo-1- pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder eine C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet;
(7) R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet.
Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen nach der Erfindung der Formel (I), worin:
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung und B eine Methylengruppe bedeuten oder A eine Methylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten,
R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IIa) bedeutet
worin
R&sup9;a und R10a gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Aralkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten,
R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweist, oder eine Naphthylgruppe bedeutet,
R³ eine Thiazolylgruppe oder eine Isoxazolylgruppe bedeutet,
R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub5;- oder C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden,
R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, deren Substituent mindestens eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe und/oder Hydroxygruppe ist, bedeutet, und
R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung und B eine Methylengruppe bedeuten oder A eine Methylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten,
R¹ eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der oben definierten Formel (IIa) bedeutet,
R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweist, oder eine Naphthylgruppe bedeutet,
R³ eine Thiazolylgruppe bedeutet,
R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden,
R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, und
R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet,
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Beispiele für spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-8) angegeben, in denen die Substituenten so sind, wie sie in den entsprechenden Tabellen 1 bis 8 definiert sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 auf Formel (I-2) usw.]. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Bu Butyl
iBu Isobutyl
sBu sec.-Butyl
tBu tert.-Butyl
Bz Benzyl
Et Ethyl
Hx Hexyl
cHx Cyclohexyl
Imid Imidazolyl
Isox Isoxazolyl
Me Methyl
Mor Morpholino
Mph p-Methoxyphenyl
Np Naphthyl
Ph Phenyl
Pip Piperidyl
Pn Pentyl
jPn Isopentyl
Pr Propyl
iPr Isopropyl
Pyrd Pyrrolidinyl
Thiz Thiazolyl
Thz Perhydro-1,4-thiazin-4-yl (= Thiomorpholino)
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind bevorzugt die Verbindungen Nr. 1-7, 1-37, 1-48, 2-1, 3-4, 3-8, 3-34, 3-64, 3-66, 3-90, 3-91, 3-97, 3-112, 3-114, 3-120, 3-152, 4-34, 6-3, 6-20 und 7-1. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen Nr.:
1-7. 5-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-(2-methylbutyl)hexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid-Isomer,
3-4. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl)amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-8. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-(2-methylbutyl)hexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid-Isomer,
3-34. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-(1-hydroxy-1-ethylpropyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-ethylpropyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-64. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-butylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5- {N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-butylhexanamid-Isomer,
3-66. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-(2-methylbutyl)hexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3- (4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cycylohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid-Isomer,
3-90. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)- 5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-91. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-ethylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5- {N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-ethylhexanamid-Isomer,
3-97. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- ethylpropyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)- 5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl)amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- ethylpropyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-112. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-114. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy- 2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
3-152. 5-{N-[2-(p-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(p-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid-Isomer und
6-20. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid, insbesondere das (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- (1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid-Isomer,
und die pharmazeutisch geeigneten Salze der obigen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind Oligopeptide und können deshalb, wie es auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, durch Umsetzen der Aminosäure-Komponenten in jeder geeigneten Reihenfolge, durch Umsetzen von zwei oder mehr niederen Oligopeptiden (wiederum, falls notwendig, in geeigneter Reihenfolge) oder durch Umsetzen einer oder mehrerer Aminosäure-Komponenten mit einem oder mehreren niederen Oligopeptiden (wiederum, falls notwendig, in geeigneter Reihenfolge) hergestellt werden. Unter der Voraussetzung jedoch, daß die richtige Sequenz von Aminosäureresten in dem Oligopeptid der Formel (I) erzielt wird, besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Reihenfolge, in der diese Reaktionen durchgeführt werden. Allgemein ausgedrückt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln
oder eines reaktiven Derivats davon,
oder eines reaktiven Derivats davon,
oder eines reaktiven Derivats davon, und
oder eines reaktiven Derivats davon (wobei in den obigen Formeln R² bis R&sup8; und A und B wie oben definiert sind und R1' irgendeine der durch R¹ dargestellten Gruppen oder eine aktive Gruppe bedeutet), und, falls R1' eine aktive Gruppe bedeutet, Umwandeln derselben in irgendeine der durch R¹ dargestellten Gruppen,
oder durch Umsetzen einer Peptidverbindung, die durch Umsetzung einiger der Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) oder (VI) oder der reaktiven Derivate mit dem Restteil dieser Verbindungen oder des bzw. der reaktiven Derivate ableitbar ist, oder einer oder mehreren Peptidverbindungen, die durch Umsetzung des Restteils oder des bzw. der reaktiven Derivate davon ableitbar ist, hergestellt werden, wobei die Reaktion(en) in der Reihenfolge der von diesen Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) in der Verbindung der Formel (I) abgeleiteten Reste vorgenommen werden. Wenn B eine Iminogruppe der Formel -NH- bedeutet, kann die Verbindung der Formel (III) auch gewünschtenfalls durch die beiden Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb) ersetzt werden:
(worin R1' und R² wie oben definiert sind).
Falls erforderlich, kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) einer oder mehreren verschiedenen wahlweisen Reaktionen, beispielsweise der Salzbildung, unterzogen werden.
Bei spezifischen Ausführungsformen des Verfahrens nach der Erfindung können die Verbindungen nach der Erfindung nach irgendeinem der folgenden Reaktionsschemata A, B und C hergestellt werden.
Reaktionsschema A:
Reaktionsschema B:
Reaktionsschema C: wobei A eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten:
In den obigen Formeln sind A, B, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert,
bedeutet A' eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe und
bedeutet R1a irgendeine der oben für R¹ angegebenen Gruppen, mit der Ausnahme, daß in dem Fall, daß R¹ eine Iminogruppe (- NH-) oder eine Aminogruppe bedeutet, diese geschützt ist.
Wenn R1a eine Schutzgruppe bedeutet, kann diese irgendeine der Gruppen sein, wie sie auf dem Gebiet der Aminosäurechemie üblicherweise verwendet wird. Beispiele umfassen Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonyl- oder die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, oder einen Carbonat-Rest, wie eine tert.- Butoxycarbonylgruppe oder eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe, jedoch sind dies lediglich Beispiele, so daß beliebige andere Schutzgruppen bei diesen Reaktionen in gleicher Weise eingesetzt werden können, vorausgesetzt, daß sie die Amino- oder die Iminogruppe schützen und keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion haben.
In Stufe A1 von Reaktionsschema A wird eine Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung der Formel (VIII) hergestellt.
Diese Reaktion ist wie die anderen grundsätzlichen Reaktionen der Reaktionsschemata A, B und C eine Standard-Kondensationsreaktion des bei Peptidsynthesen üblicherweise angewandten Typs und kann nach jeder beliebigen gut bekannten Technik durchgeführt werden, wie sie bei der Peptidsynthese gebräuchlich sind, beispielsweise durch das Azid-Verfahren, das Verfahren unter Bildung eines aktiven Esters, das Verfahren unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids, das Carbodiimid-Verfahren oder das Kondensations-Verfahren. Die bei diesen Reaktionen eingesetzten reaktiven Derivate sind solche, wie sie bei diesen Verfahren üblicherweise verwendet werden. Bestimmte Verfahren dieser Art werden nachfolgend ausführlicher erläutert.

Azid-Verfahren

Zunächst wird die Carbonsäure der Formel (VII) (Reaktionsschema A) als solche oder, wie es gebräuchlicher ist, in Form ihres entsprechenden Alkylesters in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin behandelt, wodurch das entsprechende Säurehydrazid erhalten wird. Die Natur des bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, so daß jedes bei Reaktionen dieses Typs gewöhnlich verwendbare Lösungsmittel hier in gleicher Weise eingesetzt werden kann. Es hat sich jedoch als zweckmäßig herausgestellt, ein polares Lösungsmittel, insbesondere ein Fettsäureamid, wie Dimethylformamid, zu verwenden. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion läuft über einen weiten Temperaturbereich ab. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von -50ºC bis 10ºC durchzuführen.
Das erhaltene Hydrazid wird dann mit einem Nitrit umgesetzt, um es in ein Azid umzuwandeln, welches dann mit dem Amin der Formel (VIII) umgesetzt wird (Reaktionsschema A).
Beispiele für verwendbare Nitrite umfassen Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, und Alkylnitrite, wie Isoamylnitrit.
Die Umsetzung des Säurehydrazids mit dem Nitrit und die anschließende Umsetzung des erhaltenen Azids mit dem Amin der Formel (VIII) werden üblicherweise ohne Isolierung des Azid- Zwischenprodukts in derselben Reaktionslösung durchgeführt. Beide Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Pyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon. Wenn auch die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, so wird doch die Umsetzung mit dem Nitrit vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt, z. B. von -50ºC bis 0ºC, während die Umsetzung des Azids mit dem Amin vorzugsweise bei einer Temperatur von -10ºC bis +10ºC durchgeführt wird. Die für jede dieser Reaktionen erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist für die Umsetzung mit dem Nitrit ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 1 Stunde bzw. für die Umsetzung des Azids mit dem Amin ein Zeitraum von 10 Stunden bis zu 5 Tagen normalerweise ausreichend.

Verfahren unter Bildung eines aktiven Esters

Bei diesem Verfahren wird zunächst die Carbonsäure der Formel (VII) (Reaktionsschema A) durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagens zur Herstellung von aktiven Estern in einen aktiven Ester umgewandelt, wonach dieser mit dem Amin der Formel (VIII) umgesetzt wird.
Die Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (VII) mit beispielsweise einer N- Hydroxyimidverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, bewirkt. Die Reaktion zur Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt.
Die Reaktion zur Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von -10ºC bis 25ºC. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von der Natur der Reagentien und von der Reaktionstemperatur ebenfalls stark variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Stunden normalerweise ausreichend.
Die Umsetzung dieses aktiven Esters mit dem Amin der Formel (VIII) kann mit oder ohne Zwischenproduktisolierung des aktiven Esters durchgeführt werden. Die Umsetzung des aktiven Esters mit dem Amin wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, für die Beispiele bei der Herstellung des aktiven Esters selbst angegeben sind. Die für die Umsetzung erforderliche Temperatur ist nicht besonders kritisch, so daß deshalb normalerweise die Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur bevorzugt ist, obwohl auch andere Reaktionstemperaturen mit dem gleichen Erfolg angewandt werden können. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert stark, jedoch ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Stunden normalerweise ausreichend.

Verfahren unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids

Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure der Formel (VII) (Reaktionsschema A) zunächst in ein gemischtes Säureanhydrid umgewandelt und dieses dann mit dem Amin der Formel (VIII) umgesetzt.
Die Herstellung des gemischten Säureanhydrids wird durch Umsetzen der Säure der Formel (VII) mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, bewirkt. Geeignete Reagentien umfassen Niederalkylhalogenformiate, wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, und Di(niederalkyl)cyanphosphonate, wie Diethylcyanphosphonat. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel umfassen die im Zusammenhang mit dem Verfahren unter Bildung eines aktiven Esters erwähnten Amide und Ether.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von -10ºC bis 25ºC. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, ebenfalls stark variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 5 Stunden normalerweise ausreichend.
Die Umsetzung des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit dem Amin der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel umfassen die vorstehend im Zusammenhang mit dem Verfahren unter Bildung eines aktiven Esters genannten Amide und Ether. Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, jedoch hat es sich im allgemeinen als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa Umgebungstemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von vielen Faktoren, wie der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 24 Stunden normalerweise ausreichend.

Kondensations-Verfahren

Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure der Formel (VII) (Reaktionsschema A) direkt mit dem Amin der Formel (VIII) umgesetzt. Eine solche Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt. Andererseits sind die Reaktionsbedingungen und -lösungsmittel ähnlich wie im Zusammenhang mit dem Verfahren unter Bildung eines aktiven Esters beschrieben.
In Stufe A2 wird erforderlichenfalls die Schutzgruppe von der durch R1a dargestellten Gruppe entfernt, um diese in eine der für R¹ angegebenen Gruppen umzuwandeln und die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Die Entfernung der Schutzgruppe kann durch gebräuchliche Maßnahmen erfolgen, wobei die genaue gewählte Entfernungsreaktion von der Natur der Schutzgruppe abhängt.
Wenn beispielsweise die Amino-Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, kann diese Gruppe durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder Bortrifluorid, vorzugsweise in Form eines Komplexes, z. B. Diethyletherat), wahlweise in Gegenwart eines Kation-Fängers (z. B. Anisol oder Thioanisol) durchgeführt werden. Eine solche Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Dioxan, niedere Alkohole, wie Methanol, und Amide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, wobei die genaue gewählte Temperatur nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von beispielsweise 0ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, stark variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 20 Minuten bis zu 1 Stunde normalerweise ausreichend.
Wenn die Amino- oder Iminogruppe durch eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder einen anderen Carbonat-Rest geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion der geschützten Verbindung in Gegenwart von Wasserstoff (beispielsweise unter einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis zu 10 atm) und in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumschwarz, entfernt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Tetrahydrofuran. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei etwa Umgebungstemperatur durchzuführen, obwohl dies nicht kritisch ist. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann stark variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 1 bis 8 Stunden normalerweise ausreichend.
Reaktionsschema B zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia). Bei der hier gezeigten Reaktion wird eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt. Dies ist eine Aminosäure-Kondensationsreaktion, die unter beliebiger Anwendung der für die ähnliche Reaktion von Stufe AI in Reaktionsschema A genannten Reaktionen durchgeführt werden kann.
In Reaktionsschema C ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib) gezeigt, worin A eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe und B eine Iminogruppe darstellt, wobei die Verbindung der Formel (XI) mit der Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird. Dies ist eine Aminosäure-Kondensationsreaktion, die unter beliebiger Anwendung der für die ähnliche Reaktion von Stufe A1 in Reaktionsschema A genannten Reaktionen durchgeführt werden kann.
Falls erwünscht, können bestimmte Gruppen in der wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindung der Formel (I) durch geeignete, auf dem Gebiet der Peptidsynthese gut bekannte Reaktionen in bestimmte andere Gruppen umgewandelt werden. Beispielsweise kann, falls erwünscht, jede beliebige Acylgruppe innerhalb der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in irgendeine andere Acylgruppe umgewandelt werden. Die angewandten Reaktionen und Reaktionsbedingungen bei diesen Umwandlungen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt.
Nach Beendigung der jeweiligen Reaktionen oder dem endgültigen Abschluß dieser Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Erforderlichenfalls Neutralisieren des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls Entfernung des unlöslichen Rückstandes durch Filtration und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels zum Gewinnen der gewünschten Verbindung. Falls notwendig, kann diese Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen, wie Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Herstellung der Ausgangsstoffe

Die als Ausgangsstoffin Reaktionsschema A nach der Erfindung verwendete Verbindung der Formel (VII) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXa), hergestellt wie in dem nachstehend erläuterten Reaktionsschema F beschrieben, oder einer Acylaminosäure der Formel (XIII):
(worin R1a, R² und A wie oben definiert sind) mit einem Ester einer Aminosäure der Formel (XIV):
(worin R³ wie oben definiert ist und Ra eine Estergruppe bedeutet) hergestellt werden. Dies ist eine Aminosäure-Kondensationsreaktion, die unter beliebiger Anwendung der für die ähnliche Reaktion von Stufe A1 in Reaktionsschema A genannten Reaktionen durchgeführt werden kann. Das Produkt ist ein Ester einer Verbindung der Formel (VII), der durch Hydrolysieren der Esterverbindung durch gebräuchliche Maßnahmen in die freie Verbindung der Formel (VII) überführt werden kann.
Die als Ausgangsstoffe bei den Reaktionen der Reaktionsschemata B bzw. C verwendeten Verbindungen der Formeln (X) und (XII) können aus der in dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema D gezeigten Verbindung der Formel (XV) durch eine gebräuchliche Peptidsynthesereaktion hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (VIII) kann überwiegend als Isomer mit der gewünschten S-Konfiguration durch die in dem folgenden Reaktionsschema D gezeigte Folge von Reaktionen hergestellt werden.
Reaktionsschema D:
In den obigen Formeln
sind R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert,
bedeutet Boc eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und
bedeutet Rb niedere, z. B. C&sub1;-C&sub4;-, Alkylgruppe.
Somit wird in Stufe D1 dieses Reaktionsschemas die Verbindung der Formel (XV) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, behandelt, wodurch die Verbindung der Formel (XVI) erhalten wird. Diese Verbindung der Formel (XVI) wird dann in Stufe D2 mit einem Oxidationsmittel, wie einem Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex, oxidiert und die erhaltene Verbindung bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis -78ºC mit einem Alkalimetallsalz (beispielsweise einem Lithiumsalz) eines Niederalkyl- (d. h. C&sub1;-C&sub4;-alkyl) -acetylenmonocarbonats zu der Verbindung der Formel (XVII) umgesetzt. Nach katalytischer Reduktion der Verbindung der Formel (XVII) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Bariumsulfat, wird das Produkt in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie Essigsäure, (in Stufe D3) erhitzt, wodurch die Verbindung der Formel (XVIII) erhalten wird. In Stufe D4 wird diese Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Keton der Formel (XIX) in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, behandelt, wodurch die Verbindung der Formel (XX) erhalten wird. Diese wird anschließend in Stufe D5 mit einem Amin der Formel (XXI) zu der Verbindung der Formel (XXII) umgesetzt. Der Ausgangsstoff der Formel (VIIIa) kann dann in Stufe D6 aus der Verbindung der Formel (XXII) durch Entfernen der Schutzgruppe auf übliche Weise hergestellt werden.
Der in Reaktionsschema B verwendete Ausgangsstoff der Formel (X) kann durch dieselbe Folge von Reaktionen, wie oben für Reaktionsschema D beschrieben, hergestellt werden, wobei jedoch die Verbindung der Formel (XVI) durch die Verbindung der Formel (XVIa) ersetzt wird:
(worin R³, R&sup4; und Boc wie oben definiert sind).
Diese Verbindung der Formel (XVIa) kann durch Umsetzen der Verbindung, die durch Entfernen der tert.-Butoxycarbonylgruppe von der Verbindung der Formel (XVI) erhalten wird, mit einer Verbindung der Formel (XXIII) hergestellt werden:
(worin R³ wie oben definiert ist). Dies ist eine Aminosäure- Kondensationsreaktion, die unter beliebiger Anwendung der für die ähnliche Reaktion in Stufe A1 von Reaktionsschema A angegebenen Reaktionen durchgeführt wird.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXII) wird in Reaktionsschema E gezeigt: Reaktionsschema E:
In den obigen Formeln
sind R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und Boc wie oben definiert, und
Rc bedeutet eine Aralkylgruppe.
Somit wird in Stufe E1 der Lactonring der Verbindung der Formel (XX) (hergestellt wie in Stufe D4 von Reaktionsschema D beschrieben) durch Behandlung mit einem Alkali, wie Natriumhydroxid, in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Bildung der Carbonsäure der Formel (XXIV) geöffnet. Dann wird in Stufe E2 die erhaltene Säure der Formel (XXIV) durch Behandlung mit einem Aralkylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einen Aralkylester der Formel (XXV) umgewandelt. In Stufe E3 wird dieser Ester der Formel (XXV) durch Umsetzen mit einer Hydroxy- Schutzverbindung, wie 3,4-Dihydro-2H-pyran, in die Verbindung der Formel (XXVI) umgewandelt. Die Aralkylgruppe wird dann in Stufe E4 durch katalytische Reduktion entfernt, wodurch die Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, welche dann in Stufe E5 durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (XXI) in die Verbindung der Formel (XXVIII) umgewandelt wird. Schließlich wird in Stufe E6 durch Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel (XXVIII) die gewünschte Verbindung der Formel (XXII) erhalten.
Der in Reaktionsschema B verwendete Ausgangsstoff der Formel (IX), bei dem A eine Einfachbindung bedeutet und B eine C&sub1;-C&sub2;- Alkylengruppe bedeutet, d. h. die Verbindung der Formel (IXa), kann stereoselektiv als Stereoisomer mit der gewünschten S-Konfiguration durch das in Reaktionsschema F erläuterte Verfahren hergestellt werden:
Reaktionsschema F:
In den obigen Formeln
ist R² wie oben definiert,
bedeutet R1b irgendeine der für R1a definierten, von einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe verschiedenen Gruppen, d. h. eine heterocyclische Gruppe oder die Gruppe der Formel (II),
ist n die ganze Zahl 1 oder 2,
bedeutet R¹¹ eine niedere, d. h. C&sub1;-C&sub4;-, Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
bedeutet R¹² eine Phenylgruppe oder eine niedere, d. h. C&sub1;-C&sub4;-, Alkylgruppe, und
bedeutet X ein Halogenatom.
Somit wird in Stufe F1 die Verbindung der Formel (XXIX) in ihr entsprechendes Alkalimetallsalz umgewandelt, indem sie mit einer Base (beispielsweise Butyllithium) behandelt wird. Dieses wird dann mit einem säurehalogenid der Formel (XXX) zu der Verbindung der Formel (XXXI) umgesetzt. In Stufe F2 wird nach Behandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (XXXI) mit einer Base (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) das Produkt steroselektiv mit einer Halogenidverbindung der Formel (XXXII) zu einer Verbindung der Formel (XXXIII) umgesetzt. In Stufe F3 wird diese Verbindung der Formel (XXXIII) dann der katalytischen Reduktion (beispielsweise durch Umsetzen in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff) oder der Hydrolyse unterzogen, wodurch die Verbindung der Formel (XXXIV) erhalten wird, welche dann in Stufe F4 in Gegenwart eines Kondensationsmittels (beispielsweise Diethylcyanphosphat und Triethylamin) mit einer Aminverbindung der Formel (XXXV) zu der Verbindung der Formel (XXXVI) umgesetzt wird. Die so erhaltene Verbindung wird schließlich in Stufe F5 zu der Verbindung der Formel (IXa) hydrolysiert.
Die Aminosäure der Formel (XXXVII):
(worin R³ wie oben definiert ist), welche zur Herstellung bestimmter in den obigen Reaktionsschemata verwendeter Ausgangsstoffe verwendet wird, kann ohne Schwierigkeiten durch das in Reaktionsschema G gezeigte Verfahren hergestellt oder im Handel bezogen werden.
Reaktionsschema G:
In den obigen Formeln
sind R³, R¹¹ und X wie oben definiert, und bedeutet R¹³ eine aliphatische Acylgruppe, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe.
Somit kann in Stufe G1 die Verbindung der Formel (XLI) durch Behandlung der Verbindung der Formel (XXXIX) mit einer Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid) und anschließende Umsetzung des Produktes mit der Verbindung der Formel (XL) hergestellt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel (XLI) wird dann mit einer Säure (beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure) behandelt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (XXXVIII) erhalten wird.

HEMMUNG DER RENIN-AKTIVITÄT

Die Fähigkeit von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Renin-Aktivität zu hemmen, wurde nach dem folgenden Verfahren ermittelt, welches im wesentlichen dem Verfahren von Kokobu et al. [Hypertension, 5, 191-197 (1983)] folgt.
Genauer gesagt, wurde jede Testverbindung in 60%igem Vol./Vol. wäßrigem Ethanol gelöst. Die Human-Renin-Aktivität in Gegenwart und Abwesenheit jeder Verbindung wurde unter Verwendung von Schaf-Angiotensinogen gemessen. Das Gesamtvolumen von 1 ml des Versuchsgemisches enthielt 0,1 Mol/l Phosphatpuffer (pH 7,3) Human-Renin (Äquivalent zu 0,5 ng Angiotensin I pro ml pro Minute), Schaf-Angiotensinogen (Äquivalent zu 200 ng Angiotensin I), 1 · 10&supmin;&sup6; m der Testverbindung, 6% Vol./Vol. Ethanol und Angiotensinaseinhibitoren (10 mMol/l Natriumethylendiamintetraacetat und 3,4 mMol/l 8-Hydroxychinolin). Man ließ das Gemisch bei 37ºC 10 Minuten reagieren, wonach die Reaktion abgebrochen wurde, indem das Reagensglas 5 Minuten in ein siedendes Wasserbad getaucht wurde. Das Gemisch wurde dann zentrifugiert und die überstehende Lösung (0,05 bis 0,1 ml) zur Prüfung auf Rest-Angiotensin I verwendet.
Zum Vergleich wurde ein identischer Versuch durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Testverbindung weggelassen wurde. Aus den erhaltenen Werten wurde die durch jede Testverbindung erzielte prozentuale Hemmung der Renin-Aktivität berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 9 angegeben, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Nummern der nachfolgenden Beispiele, in denen ihre Herstellung beschrieben wird, identifiziert sind. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte von 3 oder 4 Versuchen.

Tabelle 9

Testverbindung Inhibitorische Wirksamkeit gegenüber Human-Renin (1 · 10&supmin;&sup7;), (%) Verbindung von Beispiel 2 96,3
Verbindung von Beispiel 3 96,7
Verbindung von Beispiel 4 96,8
Verbindung von Beispiel 5 92,2
Verbindung von Beispiel 7 98,2
Verbindung von Beispiel 8 97,4
Verbindung von Beispiel 9 90,9
Wie die Ergebnisse in der obigen Tabelle zeigen, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche inhibitorische Wirkung auf die Aktivität von Human-Renin und sind deshalb nützlich für Diagnose und Therapie von Renin/Angiotensin-induzierter Hypertonie bei Menschen und anderen Lebewesen. Weiter wurde durch Gallenausscheidungs- und Blutplasmaversuche gefunden, daß die Verbindungen bei peroraler Verabreichung gut vom Verdauungstrakt resorbiert werden, was auch durch Tests in Marmosets gestützt wird. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser leicht löslich. Ferner haben die Verbindungen nach der Erfindung in Tierversuchen mit Mäusen und Ratten eine geringere Toxizität gezeigt als die bekannten Verbindungen. Alle diese Ergebnisse zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen von beträchtlichem therapeutischem Nutzen sind und daß sie, anders als verwandte früher vorgeschlagene Verbindungen, in der Praxis auf peroralem Wege ebenso wie auf dem üblicheren parenteralen Weg gegeben werden können.
Die Verbindungen nach der Erfindung können zu üblichen Darreichungsformen zubereitet werden, normalerweise im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Für die perorale Verabreichung können die Verbindungen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirupe formuliert sein. Für die parenterale Verabreichung können sie als Injektionsflüssigkeiten in einer geeigneten Flüssigkeit oder als Suppositorien formuliert sein. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, den Symptomen und dem Körpergewicht des Patienten sowie von dem gewünschten Endergebnis. Normalerweise wird jedoch eine Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag empfohlen, wobei diese Menge als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Dosen gegeben werden kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, welche die Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, wobei sich Herstellungsbeispiele anschließen, die die Herstellung von einigen bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen zeigen.

BEISPIEL 1

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino}-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Ein Gemisch von 530 mg (1,16 mMol) (25, 45, 5s)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben) in 10 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoffin Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt, wonach der Rückstand 8 Stunden im Vakuum getrocknet wurde. Das trockene Material wurde in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und die erhaltene Suspension mit 350 mg (1,29 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin versetzt. Danach wurden zu dem erhaltenen Gemisch unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,21 ml (1,38 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphat (d. h. Diethylcyanphosphat mit einer Reinheit von etwa 95%) und 0,36 ml (2,58 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt wurde, wodurch 650 mg der Titelverbindung (Ausbeute 92%) als weiße Kristalle vom Fp. 190-193ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub4;N&sub4;O&sub6;S:
Berechnet: C 60,95%, H 8,91%, N 9,17%, S 5,25%
Gefunden: C 60,70%, H 9,08%, N 9,18%, S 5,40%
Massenspektrum (m/e): 610 (M&spplus;), 381, 212, 172, 127

BEISPIEL 2

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyli- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Ein Gemisch von 150 mg (0,25 mMol) (25, 4S, 5S)-5-{N-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]-amino}-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl)hexanamid (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoffin Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Das Lösungsmittel wurde dann erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt und der Rückstand dann 8 Stunden im Vakuum getrocknet. Das trockene Material wurde in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, wonach der erhaltenen Suspension unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 100 mg (0,29 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin und dann 0,04 ml (0,26 mMol) 95 %iges Diethylcyanphosphat und 0,11 ml (0,79 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt und das Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel) gereinigt wurde. Es wurden 150 mg der Titelverbindung (Ausbeute 73%) als weiße Kristalle vom Fp. 141-143ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub6;N&sub6;O&sub7;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 64,03%, H 8,00%, N 9,96%, S 3,80%
Gefunden: C 63,98%, H 8,15%, N 9,76%, S 3,61%
Massenspektrum (m/e): 798 (M&spplus; - 2 H&sub2;O)

BEISPIEL 3

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurden unter Verwendung von 86 mg (0,29 mMol) N-Morpholinoacetyl- L-phenylalanin anstelle von N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)- L-alanin 156 mg der Titelverbindung (Ausbeute 81%) als weiße Kristalle vom Fp. 98-101ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub4;N&sub6;O&sub7;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 62,02%, H 8,25%, N 10,58%, S 4,04%
Gefunden: C 62,07%, H 8,41%, N 10,38%, S 3,95%
Massenspektrum (m/e): 748 (M&spplus; - 2 H&sub2;O)

BEISPIEL 4

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurden unter Verwendung von 97 mg (0,30 mMol) 2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure anstelle von N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin 131 mg der Titelverbindung (Ausbeute 65%) als weiße Kristalle vom Fp. 102-105ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub5;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 64,49%, H 8,06%, N 8,36%, S 3,83%
Gefunden: C 64,78%, H 8,06%, N 8,15%, S 3,63%
Massenspektrum (m/e): 801 (M&spplus; - H&sub2;O), 783 (M&spplus; - 2 H&sub2;O)

BEISPIEL 5

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurden unter Verwendung von 82 mg (0,30 mMol) 2(R)-Benzyl-3- (morpholinocarbonyl) propionsäure anstelle von N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin 108 mg der Titelverbindung (Ausbeute 57%) als weiße Kristalle vom Fp. 80-82ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 62,49%, H 8,31%, N 8,89%, S 4,07%
Gefunden: C 62,29%, H 8,03%, N 8,55%, S 3,78%
Massenspektrum (m/e): 733 (M&spplus; - 2 H&sub2;O)

BEISPIEL 6

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino}-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N- [2(RS)-methylbutylloctanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben wurde ein Gemisch von 260 mg (0,62 mMol) (35, 55)-5-[(1S)-1-(N- tert.-Butoxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9 beschrieben) in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Dann wurde das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt und der Rückstand dann 8 Stunden im Vakuum getrocknet. Danach wurde das trockene Material in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und die erhaltene Suspension unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre mit 187 mg (0,69 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin und dann mit 0,11 ml (0,73 mMol) 95%igem Diethylcyanphosphat und 0,19 ml (1,36 mMol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt wurde. Es wurden 303 mg der Titelverbindung (Ausbeute 85%) als amorphe Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub4;O&sub6;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 58,00%, H 8,86%, N 9,66%, S 5,53%
Gefunden: C 57,82%, H 8,71%, N 9,54%, S 5,69%
Massenspektrum (m/e): 570

BEISPIEL 7

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-7-methyl-N-[2(RS)-methylbutyl]octanamid

Ein Gemisch von 142 mg (0,25 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]}amino-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-[2(RS)-methylbutyl]octanamid (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt, wonach der Rückstand 8 Stunden im Vakuum getrocknet wurde. Danach wurde das trockene Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der erhaltenen Suspension unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 99,9 mg (0,32 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (1-naphthyl)-L-alanin und dann 0,05 ml (0,33 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphat und 0,12 ml (0,86 mMol) Triethylen Zuge setzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Entwicklungsmittel) gereinigt wurde. Es wurden 181 mg der Titelverbindung (Ausbeute 95%) als weiße Kristalle vom Fp. 90-92ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 62,65%, H 8,08%, N 8,91%, S 4,08%
Gefunden: C 62,25%, H 8,03%, N 8,67%, S 4,27%

BEISPIEL 8

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(N-cyclohexyl-N- methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-[2(RS)-methylbutyl]octanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 7 beschrieben wurden unter Verwendung von 122 mg (0,23 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-{N- [N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino}-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-[2(RS)-methylbutyl]octanamid (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) und 89 mg (0,25 mMol) 2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(N-cyclohexyl-N- methylaminocarbonyl)propionsäure anstelle des in Beispiel 7 verwendeten N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(1-naphthyl)-L-alanins 155 mg der Titelverbindung (Ausbeute 85%) als weiße Kristalle vom Fp. 187-190ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub7;N&sub5;O&sub6;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 65,58%, H 8,44%, N 8,50%, S 3,89%
Gefunden: C 65,70%, H 8,67%, N 8,23%, S 3,93%

BEISPIEL 9

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3- (morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

9(a) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch von 1,20 g (3,00 mMol) (25, 45, 55)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-methylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 23 beschrieben) in 20 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck aus der erhaltenen Lösung entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt und der Rückstand dann 8 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wurden zu einer Suspension des trockenen Materials in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 900 mg (3,30 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin und dann unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,50 ml (3,30 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,92 ml (6,60 mMol) Triethylamin zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wonach aus Diisopropylether umkristallisiert wurde. Es wurden 1,51 g der Titelverbindung (Ausbeute 91%) als weiße Kristalle vom Fp. 203- 205ºC erhalten.
[α]20/D = -40,9º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub6;S:
Berechnet: C 58,46%, H 8,36%, N 10,10%, S 5,78%
Gefunden: C 58,12%, H 8,12%, N 9,84%, S 5,79%
Massenspektrum (m/e): 555 (M&spplus; + 1), 307, 224, 181, 127

9(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch von 500 mg (0,90 mMol) (25, 45, 55)-5-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben] in 10 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet und der Rückstand dann in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 275 mg (0,92 mMol) 2(R)-Benzyl-3- (morpholinocarbonyl)propionsäure und dann zu dem erhaltenen Gemisch unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,15 ml (0,99 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,42 ml (3,01 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt, dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1 als Entwicklungsmittel) gereinigt, wonach das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Es wurden 500 mg der Titelverbindung (Ausbeute 78%) als weiße Kristalle vom Fp. 150-152ºC erhalten.
[α]20/D = -35,9º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub5;N&sub5;O&sub7;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 61,47%, H 7,81%, N 9,69%, S 4,43%
Gefunden: C 61,49%, H 7,80%, N 9,60%, S 4,55%

BEISPIEL 10

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch von 400 mg (0,72 mMol) (25, 45, 55)-5-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben] in 8 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet und der Rückstand dann in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 244 mg (0,79 mMol) 2(R)-(4- Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 15 beschrieben) und dann unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,12 ml (0,79 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,33 ml (2,37 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1 als Entwicklungsmittel) gereinigt. Es wurden 440 mg der Titelverbindung (Ausbeute 82%) als amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -33,8º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub8;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 59,90%, H 7,80%, N 9,19%, S 4,21%
Gefunden: C 59,86%, H 7,76%, N 8,88%, S 4,14%

BEISPIEL 11

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-4-oxopentanoyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch von 192 mg (0,35 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben] in 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet und dann in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 86 mg (0,42 mMol) 2(R)-Benzyl-4-oxopentansäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben) und dann unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,06 ml (0,40 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,16 ml (1,15 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, das Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1 als Entwicklungsmittel) gereinigt. Es wurden 164 mg der Titelverbindung (Ausbeute 74%) als amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -40,0º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub0;N&sub4;O&sub6;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 61,79%, H 7,93%, N 8,48%, S 4,85%
Gefunden: C 62,26%, H 7,84%, N 8,08%, S 4,48%

BEISPIEL 12

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,17 mMol) (25, 45, 55)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methymethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben], 71 mg (0,22 mMol) 2(R)-(1-Naphtylmethyl)-3- (morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,03 ml (0,20 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,08 ml (0,57 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 104 mg der Titelverbindung (Ausbeute 75%) als amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -23,0º (c = 0,2, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub7;S·3 H&sub2;O:
Berechnet: C 60,19%, H 7,76%, N 8,56%, S 3,92%
Gefunden: C 60,5? %, H 7,45%, N 8,35%, S 3,56%

BEISPIEL 13

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,18 mMol) (25, 45, 55)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben], 58 mg (0,20 mMol) N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanin, 0,03 ml (0,20 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,08 ml (0,57 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 101 mg der Titelverbindung (Ausbeute 77%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -22,2º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub6;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 59,49%, H 7,83%, N 11,25%, S 4,29%
Gefunden: C 59,70%, H 7,74%, N 11,31%, S 4,39%

BEISPIEL 14

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid

14(a) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 9(a) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 280 mg (0,675 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 24 beschrieben) anstelle von (2S, 4S, 5S)- 5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid sowie 190 mg (0, 7 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, 0,4 ml (2,88 mMol) Triethylamin und 0,11 ml (0,688 mMol) Diethylcyanphosphat verwendet wurden. Es wurde eine pulverförmige Substanz erhalten, die aus einem Gemisch von Diisopropylether und Methylenchlorid umkristallisiert wurde, wodurch 309 mg der Titelverbindung vom Fp. 189-191ºC erhalten wurden.

14(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,176 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- ethylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 14(a) beschrieben], 50 mg (0,18 mMol) 2(R)-Benzyl-3- (morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,28 ml (2 mMol) Triethylamin und 0,029 ml (0,18 mMol) Diethylcyanphosphat verwendet wurden. Es wurden 41 mg der Titelverbindung erhalten.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 61,18%, H 7,97%, N 9,38%, S 4,30%
Gefunden: C 61,05%, H 7,89%, N 9,11%, S 4,41%

BEISPIEL 15

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1-methylethyl)-N,N-dimethylhexanamid

15(a) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N,N-dimethylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 9(a) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 152 mg (2S, 4S, 5S)-5-(tert.- Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N,N-dimethylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 25 beschrieben) anstelle von (2S, 4S, 5S)-5- (tert.-butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid sowie 109 mg (0,4 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, 0,23 ml (1,66 mMol) Triethylamin und 0,064 ml (0,4 mMol) Diethylcyanphosphat verwendet wurden. Es wurden 150 mg der Titelverbindung als weiße amorphe Substanz erhalten.

15(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N,N-dimethylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,176 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N,N- dimethylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 15(a) beschrieben] sowie 50 ml (0,18 mMol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,28 ml (2 mMol) Triethylamin und 0,029 ml (0,18 mMol) Diethylcyanphosphat verwendet wurden. Es wurden 45 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 61,18%, H 7,97%, N 9,38%, S 4,30%
Gefunden: C 61,29%, H 7,91%, N 8,27%, S 3,77%

BEISPIEL 16

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid

16(a) (2S, 4S, 5S)-5-[tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N- methyloctanamid

Ein Gemisch von 274 mg (0,76 mMol) (25, 45, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7- methyl-N-methyloctanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben) in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet, wonach er in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert wurde. Der Suspension wurden 248 mg (0,91 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin und danach unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,14 ml (0,92 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,23 ml (1,65 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck- Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt wurde. Danach wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch 356 mg der Titelverbindung (Ausbeute 91%) als weiße amorphe Substanz erhalten wurden.
[α]20/D = -33,5º (c = 1, Methanol)
Elementaranalayse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;S:
Berechnet: C 56,01%, H 8,23%, N 10,89%, S 6,23%
Gefunden: C 55,67%, H 8,54%, N 10,61%, S 6,15%
Massenspektrum (m/e): 515 (M&spplus; + 1), 341, 285, 199, 127

16(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 156 mg (0,30 mMol) (2S, 4S, 5S)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben], 119 mg (0,36 mMol) 2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,06 ml (0,40 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,14 ml (1,00 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 205 mg der Titelverbindung (Ausbeute 94%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -23,6º (c = 0,5 Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub5;N&sub5;O&sub7;S·3 H&sub2;O:
Berechnet: C 58,67%, H 7,64%, N 9,00%, S 4,15%
Gefunden: C 58,44%, H 7,21%, N 8,82%, S 3,89%

BEISPIEL 17

(2S, 4S, 5S)-5-[N-(N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]amino-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,19 mMol) (25, 45, 55)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben], 62 mg (0,21 mMol) N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanin, 0,03 ml (0,20 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,08 ml (0,57 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 104 mg der Titelverbindung (Ausbeute 78%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -18,6º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub2;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 57,77%, H 7,70%, N 11,89%, S 4,54%
Gefunden: C 57,30%, H 7,75%, N 11,65%, S 4,32%

BEISPIEL 18

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyli-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- (1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

18(a) (2S, 4S, 5S)-5-(N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch von 338 mg (0,79 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N- methylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben) in 8 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet und in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 258 mg (0,95 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin und dann unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,14 ml (0,92 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,24 ml (1,72 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 430 mg der Titelverbindung (Ausbeute 94%) als weiße Kristalle vom Fp. 165-168ºC erhalten.
[α]20/D = -32,3º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub0;N&sub4;O&sub6;S:
Berechnet: C 59,77%, H 8,65%, N 9,61%, S 5,50%
Gefunden: C 59,48%, H 8,72%, N 9,44%, S 5,58%
Massenspektrum(m/e): 583 (M&spplus; + 1), 381, 127

18(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

Ein Gemisch aus 120 mg (0,21 mMol) (25, 45, 5S)-5-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 18(a) beschrieben] in 4 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt, wonach der Rückstand durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet wurde. Danach wurde das trockene Material in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension 69 mg (0,25 mMol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure zugesetzt. Dann wurden der Lösung unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,04 ml (0,26 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,09 ml (0,65 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel- Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1 als Entwicklungsmittel) gereinigt. Es wurden 117 mg der Titelverbindung (Ausbeute 77%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -30,6º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub5;O&sub7;S·2H&sub2;O:
Berechnet: C 60,21%, H 8,16%, N 9,00%, S 4,12%
Gefunden: C 60,20%, H 8,00%, N 8,80%, S 3,89%

BEISPIEL 19

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 120 mg (0,21 mMol) (2S, 4S, 5S)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 18(a) beschrieben], 81 mg (0,25 mMol) 2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,04 ml (0,26 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,09 ml (0,65 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 144 mg der Titelverbindung (Ausbeute 88%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -25,4º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub7;S·3 H&sub2;O:
Berechnet: C 61,04%, H 7,98%, N 8,28%, S 3,79%
Gefunden: C 61,19%, H 7,68%, N 8,15%, S 3,60%

BEISPIEL 20

(2S, 4S, 5S)-4-[N-(N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-ethyl-1- hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,17 mMol) (25,45, 55)- 5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 18(a) beschrieben], 55 mg (0,19 mMol) N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanin, 0,03 ml (0,20 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,08 ml (0,57 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 103 mg der Titelverbindung (Ausbeute 79%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -20,0º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 60,44%, H 8,06%, N 10,84%, S 4,14%
Gefunden: C 60,41%, H 8,08%, N 10,63%, S 4,12%

BEISPIEL 21

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid

21(a) (2S, 4S, 5S)-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N- methylhexanamid

Ein Gemisch von 265 mg (0,60 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben) in 8 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt, wonach der Rückstand durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet wurde. Danach wurde das trockene Material in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der erhaltenen Suspension unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 197 mg (0,72 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanin und dann 0,11 ml (0,73 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,18 ml (1,29 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Si1icagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 300 mg der Titelverbindung (Ausbeute 84%) als weiße Kristalle vom Fp. 203-205ºC erhalten.
[α]20/D = -38,1º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub0;N&sub4;O&sub6;S:
Berechnet: C 60,58%, H 8,47%, N 9,42%, S 5,39%
Gefunden: C 60,27%, H 8,70%, N 9,40%, S 5,32%
Massenspektrum (m/e): 595 (M&spplus; + 1), 381, 127

21(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 147 mg (0,25 mMol) (2S, 4S, 5S)- [N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben], 97 mg (0,30 mMol) 2(R)-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure, 0,04 ml (0,26 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,11 ml (0,79 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 170 mg der Titelverbindung (Ausbeute 85%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -23,4º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub7;S·2,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 62,24%, H 7,83%, & 8,25%, S 3,78%
Gefunden: C 62,05%, H 7,48%, N 7,90%, S 3,64%

BEISPIEL 22

(2S, 4S, 5S)-5-[N-(N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid

Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 100 mg (0,17 mMol) (2S, 4S, 5S)- [N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben], 50 mg (0,17 mMol) N-Morpholinoacetyl-L-phenylalanin, 0,03 mMol (0,20 mMol) Diethylcyanphosphat und 0,08 ml (0,57 mMol) Triethylamin verwendet wurden. Es wurden 98 mg der Titelverbindung (Ausbeute 76%) als weiße amorphe Substanz erhalten.
[α]20/D = -26,4º (c = 0,5, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 61,04%, H 7,94%, N 10,68%, S 4,07%
Gefunden: C 61,02%, H 8,03%, N 10,53%, S 4,00%

BEISPIEL 23

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 9(b) beschrieben wurden aus 100 mg (0,18 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben] und 60 mg (0,198 mMol) 2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure anstelle der in Beispiel 9(b) verwendeten 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure 65 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub6;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 64,14%, H 8,34%, N 9,35%, S 4,28%
Gefunden: C 64,22%, H 8,27%, N 9,31%, S 4,17%

BEISPIEL 24

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 9(b) beschrieben wurden aus 100 mg (0,18 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid [hergestellt wie in Beispiel 9(a) beschrieben] und 61,7 mg (0,198 mMol) 2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)propionsäure anstelle der in Beispiel 9(b) verwendeten 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure 74 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub6;S·H&sub2;O:
Berechnet: C 64,29%, H 7,76%, N 9,14%, S 4,19%
Gefunden: C 64,48%, H 7,67%, N 8,43%, S 3,70%

BEISPIEL 25

(2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyli-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2- (1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid

25(a) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid

Ein Gemisch von 309 mg (0,698 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-butylhexanamid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 29 beschrieben) in 6 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Benzol versetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck von der erhaltenen Lösung entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt und der erhaltene Rückstand dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet. Danach wurden zu einer Suspension des trockenen Materials in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 200,6 mg (0,737 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)- 3-(4-thiazolyl)-L-alanin und dann unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,13 ml (0,858 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphat und 0,3 ml Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) greinigt wurde. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diisopropylether wurden 457,8 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.

25(b) (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid

Ein Gemisch von 200,7 mg (0,366 mMol) (2S, 4S, 5S)-5-[N-(tert.- Butylcarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]amino-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid in 6 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Benzol versetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck von der erhaltenen Lösung entfernt. Dieser Vorgang wurde insgesamt dreimal wiederholt und der Rückstand dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck 8 Stunden getrocknet. Das trockene Material wurde in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension 98,2 mg (0,354 mMol) 2(R)-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch wurden unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,06 ml (0,396 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphat und 0,2 ml (0,143 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden gerührt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether wurden 229,8 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 92-95ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub5;O&sub7;S·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 62,80%, H 8,17%, N 9,16%, S 4,19%
Gefunden: C 62,51%, H 8,21%, N 8,79%, S 3,85%

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

L-Cyclohexylalanin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 10,4 g (61,7 mMol) L-Phenylalanin in 150 ml einer 2 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurde 24 Stunden der katalytischen Hydrierung bei mittlerem Druck in Gegenwart von 1 g Platinschwarz unter Verwendung eines Paar-Apparates unter einem Wasserstoffdruck von etwa 4 atm unterzogen. Danach wurde die abgeschiedene kristalline Substanz durch Zufügen von 250 ml Wasser gelöst und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf etwa 150 ml konzentriert und über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 12,8 g der Titelverbindung (Ausbeute 91%) als weiße Kristalle vom Fp. 232-234ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub8;NO&sub2;Cl:
Berechnet: C 52,05%, H 8,73%, N 6,74%, Cl 17,04%
Gefunden: C 51,97%, H 8,75%, & 6,69%, Cl 17,21%

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanat

10,00 g (48,1 mMol) L-cyclohexylalanin-Hydrochlorid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) wurden zu einem Gemisch von 13,48 ml (96,6 mMol) Triethylamin und 50 ml eines Gemisches von Dioxan und Wasser im Volumenverhältnis von 1 : 1 zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch wurden dann unter Eiskühlung 11,56 g (53,0 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zusetzen einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 10,02 g N-(tert.- Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanin erhalten wurden.
Die gesamte Menge des so erhaltenen N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L- cyclohexylalanins wurde in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung mit 9,30 g (0,11 mMol) Natriumbicarbonat und 2,53 ml (40,6 mMol) Methyliodid versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der so erhaltene Niederschlag mit Methylenchlorid gewaschen. Zu dem mit den Waschwässern vereinigten Filtrat wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer 5%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, einer 5%igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 9,93 g der Titelverbindung (Ausbeute 72%) als ölige Substanz erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;NO&sub4;:
Berechnet: C 63,13%, H 9,54%, N 4,91%
Gefunden: C 62,66%, H 9,29%, N 4,74%
Massenspektrum (m/e): 286 (M&spplus; + 1), 170, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninol

4,10 g (96,7 mMol) Lithiumchlorid und 3,65 g (96,5 mMol) Natriumborhydrid wurden zu 150 ml eines Gemisches von Ethanol und Tetrahydrofuran im Volumenverhältnis von 3 : 2 zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung von 9,64 g (33,8 mMol) Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) in 100 ml eines Gemisches von Ethanol und Tetrahydrofuran im Volumenverhältnis von 3 : 2 dem Gemisch unter Eiskühlung zugetropft und dieses dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das überschüssige Reagens wurde dann durch Zufügen von Aceton zersetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, das Gemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 8,66 g der Titelverbindung (Ausbeute 99,7%) als ölige Substanz erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub3;:
Berechnet: C 65,33%, H 10,57%, N 5,44%
Gefunden: C 65,31%, H 10,40%, N 5,42%
Massenspektrum (m/e): 257 (M&spplus;), 226, 170, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

Ethyl-(4RS, 5S)-6-cyclohexyl-5-(tert.-butoxycarbonylamino)-4- hydroxy-2-hexinat

4(a) 14,09 ml (0,10 Mol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 8,66 g (33,6 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninol (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben) in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zugesetzt, wonach zu dem erhaltenen Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 16,07 g (0,10 Mol) Schwefelsäureanhydrid/Pyridin-Komplex in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Eiswasser gegossen und dreimal extrahiert, und zwar jeweils mit 500 ml Diethylether. Der organische Extrakt wurde mit 10%iger Gew./Vol. wäßriger Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 8,58 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninal erhalten wurden.
4(b) 31,51 ml (50,4 mMol) einer 1,6 m Lösung von Butyllithium in Hexan wurden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 8,48 ml (60,5 mMol) Diisopropylamin in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt, wonach 5,11 ml (50,4 mMol) Ethylpropiolat zugefügt wurden. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninal [hergestellt wie in der obigen Stufe 4(a) beschrieben] in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 5 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 9,25 g der Titelverbindung als gelbe ölige Substanz erhalten wurden.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

(5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethylidihydrofuran-2(3H)-on

Eine Lösung von 9,25 g des öligen Ethyl-(4RS, 5S)-6-cyclohexyl- 5-(tert.-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-hexinats (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) in 100 ml Ethylacetat wurde unter Verwendung eines Paar-Apparates in Gegenwart von 5 g 5%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Bariumsulfat bei einem Wasserstoffdruck von etwa 4 atm 4 Stunden katalytisch hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 120 ml Toluol gelöst, die erhaltene Lösung mit 3 ml Essigsäure versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 2 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 3,71 g der Titelverbindung (Ausbeute von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-cyclohexylalaninol 35%) als das Produkt mit niedrigerer Polarität erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub4;:
Berechnet: C 65,57%, H 9,39%, N 4,50%
Gefunden: C 65,37%, H 9,31%, N 4,49%
Massenspektrum (m/e): 311 (M&spplus;), 226, 170
Außerdem wurden 640 mg des (5R)-Diastereomeren der Titelverbindung (Ausbeute von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-alaninol 6%) als das Produkt mit der höheren Polarität in Form von Kristallen vom Fp. 97-98ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub4;:
Berechnet: C 65,57%, H 9,39%, N 4,50%
Gefunden: C 65,51%, H 9,40%, N 4,61%
Massenspektrum (m/e): 311 (M&spplus;), 226, 170

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

(3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on

15,81 ml (25,3 mMol) einer 1,6 m Lösung von Butyllithium in Hexan wurden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,55 ml (25,3 mMol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 3,58 g (11,5 mMol) (5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Es wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt, wonach 1,86 ml (25,3 mMol) destilliertes Aceton zugesetzt wurden und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt wurde.
Danach wurde zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 3,65 g der Titelverbindung (Ausbeute 86%) als das Produkt mit der niedrigeren Polarität in Form von weißen Kristallen vom Fp. 123-125ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub5;:
Berechnet: C 65,01%, H 9,55%, N 3,79%
Gefunden: C 65,01%, H 9,62%, N 3,91%
Massenspektrum (m/e): 369 (M&spplus;), 226, 170, 126
Außerdem wurden 290 mg (Ausbeute 7%) des (3R)-Diastereomeren der Titelverbindung als das Produkt mit der höheren Polarität in Form von weißen Kristallen vom Fp. 141-143ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub5;:
Berechnet: C 65,01%, H 9,55%, H 3,79%
Gefunden: C 64,99%, H 9,66%, N 3,91%
Massenspektrum (m/e): 369 (N&spplus;), 226, 170, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid

Eine Lösung von 500 mg (1,35 mMol) (3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl)-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben) in 1,00 g (11,5 mMol) 2(S)-Methylbutylamin wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 570 mg der Titelverbindung (Ausbeute 92%) als weiße Kristalle vom Fp. 64-67ºC erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub5;·0,5 H&sub2;O:
Berechnet: C 64,48%, H 10,61%, N 6,02%
Gefunden: C 64,98%, H 10,74%, N 6,13%
Massenspektrum (m/e): 456 (M&spplus;), 212, 170, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 8

(5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-methylbutyl]dihydrofuran-2(3H)-on

Das Verfahren ähnlich wie in den Herstellungsbeispielen 4 und 5 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-(tert.- Butoxycarbonyl)-L-leucinol verwendet wurde. Es wurden 1,86 g der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 75-77ºC erhalten.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub4;:
Berechnet: C 61,97%, H 9,29%, N 5,16%
Gefunden: C 61,62%, H 9,12%, N 5,15%
Massenspektrum (m/e): 271 (M&spplus;), 186, 130

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9

(3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-3-[(1-hydroxy-1-methylethyl)]dihydrofuran-2(3H)-on

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben wurden 14,19 ml (22,7 mMol) einer 1,6 m Lösung von Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 3,18 ml (22,7 mMol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nachdem das Gemisch 30 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 2,81 g (10,3 mMol) (5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3- methylbutyl]dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei -78ºC gerührt. Danach wurden dem Gemisch 0,98 ml (13,3 mMol) destilliertes Aceton zugegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlosung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 2,47 g der Titelverbindung (Ausbeute 73%) als das Produkt mit der niedrigeren Polarität in Form einer weißen amorphen Substanz erhalten wurden.
Massenspektrum (m/e): 329 (M&spplus;), 186, 130, 86
Außerdem wurden auch 170 mg (5%) des (2R)-Diastereomeren der Titelverbindung als das Produkt mit der höheren Polarität in Form einer weißen amorphen Substanz erhalten.
Massenspektrum mke): 329 (M&spplus;), 186, 130, 86

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-[2(RS)-methylbutyl]octanamid

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben wurden 250 mg (0,76 mMol) (3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N- tert.-Butoxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9 beschrieben) in 500 mg (5,75 mMol) 2(RS)- Methylbutylamin gelöst und die Lösung 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 270 mg der Titelverbindung (Ausbeute 85%) als amorphe Substanz erhalten wurden.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C 63,43%, H 10,65%, N 6,72%
Gefunden: C 62,80%, H 10,52%, N 6,65%
Massenspektrum (m/e): 416 (M&spplus;), 212

HERSTELLUNGSBEISPIEL 11

4(S)-Isopropyl-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1-oxobutyl]-2-oxazolidinon

18,19 ml (29,1 mMol) Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,13 g (24,2 mMol) 4(S)-Isopropyl-2-oxazolidinon in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, wonach das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde. Danach wurde zu dem erhaltenen Gemisch über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 5,43 g (29,1 mMol) 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 3 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 5,63 g der Titelverbindung (Ausbeute 80%) als weiße Kristalle vom Fp. 62,0-63,5ºC erhalten.
[α]20/D +60,4º (c = 1, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub4;:
Berechnet: C 65,96%, H 7,27%, N 4,81%
Gefunden: C 65,98%, H 7,25%, N 4,75%
Massenspektrum (m/e): 291 (M&spplus;), 162, 134, 121
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1777, 1698

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

3-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(benzyloxycarbonyl)propionyl]-4(S)isopropyl-2-oxazolidion

14,31 ml (22,9 mMol) Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 3,21 ml (22,9 mMol) Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung von 5,56 g (19,1 mMol) 4(S)- Isopropyl-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1-oxobutyl]-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 11 beschrieben) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und danach mit 9,08 ml (57,3 mMol) Benzyl-2-bromacetat versetzt, wonach weitere 12 Stunden gerührt wurde, wobei man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur zurückführte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 3 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 6,03 g der Titelverbindung (Ausbeute 71%) als weiße Kristalle vom Fp. 101-103ºC erhalten.
[α]20/D = +82,4º (c = 1, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub6;:
Berechnet: C 68,32%, H 6,65%, N 3,19%
Gefunden: C 67,94%, H 6,59%, N 3,38%
Massenspektrum (m/e): 439 (M&spplus;), 219, 191, 130, 121, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1767, 1731, 1699

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13

4-(S-Isopropyl-3-[4-oxo-2(R)-(4-methoxybenzyl)-4-(morpholinobutyryl)]-2-oxazolidinon

Eine Lösung von 5,75 g (13,1 mMol) 3-[2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3- (benzyloxycarbonyl)propionyl]-4(S)-isopropyl-2-oxazolidion (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 12 beschrieben) in 200 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 500 mg 10%igem Gew./Gew. palladium-auf-Kohle und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 4 atm bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre mit 1,74 ml (14,4 mMol) Morpholin, 2,19 ml Diethylcyanphosphat und 2,01 ml Triethylamin versetzt. Dann wurde das Gemisch 6 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Ethylactat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 5,11 g der Titelverbindung (Ausbeute 93%) als weiße Kristalle vom Fp. 119-121ºC erhalten.
[α]20/D = +91,1º (c = 1, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;:
Berechnet: C 63,14%, H 7,23%, N 6,69%
Gefunden: C 63,07%, H 7,27%, N 6,90%
Massenspektrum (m/e): 418 (M&spplus;), 290, 161, 121
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1762, 1697, 1645

HERSTELLUNGSBEISPIEL 14

Benzyl-2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionat

7,84 ml (12,5 mMol) Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1,73 ml (16,7 mMol) Benzylalkohol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 3,50 g (8,36 mMol) 4(S)-Isopropyl-3-[4-oxo-2(R)-(4-methoxybenzyl)-4-morpholinobutyryl]-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 13 beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 4 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 3,09 g der Titelverbindung (Ausbeute 93%) als weiße Kristalle vom Fp. 77-79ºC erhalten.
[α]20/D = +2,2º (c = 1, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub5;:
Berechnet: C 69,50%, H 6,85%, N 3,52%
Gefunden: C 69,29%, H 6,90%, N 3,66%
Massenspektrum (m/e): 397 (M&spplus;), 130, 105
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1737, 1625

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

2(R)-(4-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionsäure

Eine Lösung von 1,62 g (4,08 mMol) Benzyl-2(R)-(4-methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben) in 50 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden in Gegenwart von 160 mg 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Kohle und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
Massenspektrum (m/e): 307 (M&spplus;)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

4(R)-Isopropyl-3-(3-phenylpropionyl)-2-oxazolidinon

68,3 ml Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 11,75 g (91,0 mMol) 4(S)-Isopropyl-2-oxazolidinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 18,41 g (0,11 mMol) Dihydrocinnamoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit 100 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 4 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 20,12 g der Titelverbindung (Ausbeute 85%) als weiße Kristalle vom Fp. 62- 63ºC erhalten.
[α]20/D = +71,4º (c = 1, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3;:
Berechnet: C 68,94%, H 7,33%, N 5,36%
Gefunden: C 68,89%, H 7,12%, N 5,43%
Massenspektrum (m/e): 261 (M&spplus;), 130, 104, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol - Warenzeichen) νmax cm&supmin;¹: 1785, 1700

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17

3-[2(S)-Benzyl-4-pentenoyl]-4(S)-isopropyl-2-oxazolidinon

8,61 ml (13,8 mMol) Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1,93 ml (13,8 mMol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 3,00 mg (11,5 mMol) 4(S)-Isopropyl-3-(3-phenylpropionyl)-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 16 beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 1 Stunde gerührt wurde. Danach wurden 2,99 ml (34,6 mMol) Allylbromid zu dem Gemisch zugesetzt und dieses 12 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 2,14 g der Titelverbindung (Ausbeute 62%) als farblose, ölige Substanz erhalten wurden.
[α]20/D = +125,0º (c = 1,53, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub3;:
Berechnet: C 71,73%, H 7,69%, N 4,65%
Gefunden: C 72,21%, H 7,65%, N 4,68%
Massenspektrum (m/e): 301 (M&spplus;), 260, 210, 131, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1695, 1775

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

Benzyl-2(S)-benzyl-4-pentenoat

5,63 ml (9,01 mMol) Butyllithium (als 1,6 m Lösung in Hexan) wurden unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 1,24 ml (12,0 mMol) Benzylalkohol in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 1,81 g (6,01 mMol) 3-[2(R)-Benzyl-4-pentenoyl]-4(S)-isopropyl-2-oxazolidinon (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 1,58 g der Titelverbindung (Ausbeute 94%) als farblose, ölige Substanz erhalten wurden.
[α]20/D = +22,5º (c = 1,09, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub2;:
Berechnet: C 81,40%, H 7,19%
Gefunden: C 81,40%, H 7,32%
Massenspektrum (m/e): 281 (M&spplus; + 1), 180, 143, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1725

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19

Benzyl-2(R)-benzyl-4-oxopentanoat

Eine Suspension von 500 mg (5 mMol) Kupfer(I)-chlorid und 180 mg (1 mMol) Palladiumchlorid in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 0,6 ml Wasser wurde unter einer Sauerstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Danach wurden zu dem Gemisch 1,41 g (5,03 mMol) Benzyl-2(S)-benzyl-4-pentenoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter einer Sauerstoffatmosphäre gerührt, wonach es in 100 ml 1 n wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel) gereinigt, wodurch 1,28 g der Titelverbindung (Ausbeute 86%) als farblose, ölige Substanz erhalten wurden.
[α]20/D = +13,5º (c = 1,93, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub3;:
Berechnet: C 77,00%, H 6,80%
Gefunden: C 76,56%, H 6,87%
Massenspektrum (m/e): 296 (M&spplus;), 205, 187, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹: 1720

HERSTELLUNGSBEISPIEL 20

2(R)-Benzyl-4-oxopentansäure

Eine Lösung von 1,00 g (3,37 mMol) Benzyl-2(R)-benzyl-4-oxopentanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) in 10 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 100 mg 10%igem Gew./Gew. Palladium-auf-Kohle und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 4 atm 3 Stunden gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Hexan und Diisopropylether umkristallisiert, wodurch 610 mg der Titelverbindung (Ausbeute 88%) als weiße Kristalle vom Fp. 71-73ºC erhalten wurden.
[α]20/D = +17,0º (c = 1,04, Chloroform)
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub3;:
Berechnet: C 69,89%, H 6,84%
Gefunden: C 69,56%, H 6,69%
Massenspektrum (m/e): 207 (M&spplus; + 1), 149, 131, 91
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 1741, 1691

HERSTELLUNGSBEISPIEL 21

(3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-[1-ethyl-1-hydroxypropyl]dihydrofuran-2(3H)-on

1,43 ml (3,58 mMol) Butyllithium (als 2,5 m Lösung in Hexan) wurden bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 0,50 ml (3,57 mMol) Diisopropylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 500 mg (1,61 mMol) (5S)-5- [(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit 0,38 ml (3,59 mMol) destilliertem 3-Pentanon versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel) gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, wodurch 425 mg der Titelverbindung (Ausbeute 67%) als weiße Kristalle vom Fp. 118-120ºC erhalten wurden.
[α]20/D = -19,2º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub9;NO&sub5;:
Berechnet: C 66,47%, H 9,89%, N 3,52%
Gefunden: C 66,69%, H 9,97%, N 3,66%

HERSTELLUNGSBEISPIEL 22

(3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxycyclohexyl)dihydrofuran-2(3H)-on

1,43 ml (3,58 mMol) Butyllithium (als 2,5 in Lösung in Hexan) wurde bei -78ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 0,50 ml (3,57 mMol) Diisopropylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach eine Lösung von 500 mg (1,61 mMol) (5S)-5- [(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit 0,24 ml (3,55 mMol) destilliertem Cyclohexanon versetzt und zwei weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Diethylether im Volumenverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 410 mg der Titelverbindung (Ausbeute 62%) als weiße Kristalle vom Fp. 133-134ºC erhalten.
[α]20/D = -17,4º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub9;NO&sub5;:
Berechnet: C 67,45%, H 9,60%, N 3,42%
Gefunden: C 67,49%, H 9,60%, N 3,48%

HERSTELLUNGSBEISPIEL 23

(25, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid

Eine Lösung von 1,93 g (5,22 mMol) (3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben) in 50 ml Methanol wurde mit gasformigem Methylamin gesättigt, indem das Gas unter Eiskühlung durch die Lösung geleitet und dann der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben dicht verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol in einem Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 1,98 g der Titelverbindung (Ausbeute 95%) als weiße Kristalle vom Fp. 174-175ºC erhalten.
[α]20/D = -35,0º (c = 1, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C 62,97%, H 10,07%, N 6,99%
Gefunden: C 62,85%, H 10,16%, N 7,08%
Massenspektrum (m/e): 401 (M&spplus; + 1), 174, 156, 126, 57

HERSTELLUNGSBEISPIEL 24

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid

Eine Lösung von 400 mg (1,08 mMol) (5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 20 ml Methanol wurde mit Ethylamin gesättigt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen worden war, wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der als ölige Substanz erhaltene Rückstand in warmem Diethylether gelöst. Die Lösung wurde stehengelassen und die abgeschiedenen nadelförmigen Kristalle abfiltriert. Es wurden 317 mg der Titelverbindung vom Fp. 155-157ºC erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 25

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-dimethylhexanamid

Eine Lösung von 628 mg (1,7 mMol) (5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 5 ml Methanol wurde mit Dimethylamin gesättigt. Nachdem die Lösung bei Raumtemperatur 22,5 Stunden stehengelassen worden war, wurde sie unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Kühlers 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der blaßgelbe ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden 182 mg der Titelverbindung vom Fp. 136-137ºC erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 26

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-N-methylhexanamid

Eine Lösung von 361 mg (0,91 mMol) (3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben) in 10 ml Methanol wurde mit gasförmigem Methylamin gesättigt, indem das Gas unter Eiskühlung durch die Lösung geleitet und der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben dann fest verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 372 mg der Titelverbindung (Ausbeute 96%) als weiße Kristalle vom Fp. 152-155ºC erhalten.
[α]20/D = -30,8º (c = 0,8, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C 64,45%, H 10,35%, N 6,54%
Gefunden: C 63,85%, H 10,45%, N 6,45%
Massenspektrum (m/e): 429 (M&spplus; + 1), 184, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 27

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid

Eine Lösung von 274 mg (0,67 mMol) (3S, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxycyclohexyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 22 beschrieben) in 10 ml Methanol wurde mit gasförmigem Methylamin gesättigt, indem das Gas unter Eiskühlung durch die Lösung geleitet und der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben dann dicht verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 286 mg der Titelverbindung (Ausbeute 97%) als weiße Kristalle vom Fp. 175- 177ºC erhalten.
[α]20/D = -29,2º (c = 0,9, Methanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C 65,42%, H 10,07%, N 6,36%
Gefunden: C 64,95%, H 10,10%, N 6,49%
Massenspektrum (m/e): 441 (M&spplus; + 1), 196, 126

HERSTELLUNGSBEISPIEL 28

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(1- hydroxy-1-methylethyl)-7-methyl-N-methyloctanamid

Eine Lösung von 285 mg (0,86 mMol) (35, 5S)-5-[(1S)-1-(N-tert.- Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl]-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on in 5 ml Methanol wurde mit gasförmigen Methylamin gesättigt, indem das Gas unter Eiskühlung durch die Lösung geleitet und dann der das Reaktionsgemisch enthaltende Kolben dicht verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 286 mg der Titelverbindung (Ausbeute 92%) als weiße Kristalle vom Fp. 121-123ºC erhalten.
[α]20/D = -38,1º (c = 0,7, Methanol)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 29

(2S, 4S, 5S)-5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-cyclohexyl-4- hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid

Eine Lösung von 500 mg (1,35 mMol (3S, 5S)-5-[1(S)-(N-tert.- Butoxycarbonylamino)-2-cyclohexylethyl]-3-(1-hydroxy-1- methylethyl)dihydrofuran-2(3H)-on (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben) in 841,1 mg (11,5 mMol) Butylamin wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 20 : 1 als Eluiermittel) gereinigt. Es wurden 341 mg der Titelverbindung (Ausbeute 57,2%) als weiße Kristalle vom Fp. 91-93ºC erhalten.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin

A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

B eine Iminogruppe oder eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutete

R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet

worin R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine Aralkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten,

R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, eine Naphthylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweist, bedeutet

R³ eine Thiazolylgruppe, eine Isoxazoylygruppe oder Imidazolylgruppe bedeutet,

R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,

R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden,

R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, deren Substituent mindestens eine heterocyclische Gruppe und/oder Hydroxygruppe ist, bedeutet, und

R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet,

wobei die heterocyclischen Gruppen 5 oder 6 Ringatome enthalten, von denen 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatome sind und 0 oder 1 ein zusätzliches Schwefel- und/oder Sauerstoff- Heteroatom ist, die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweisen,

die Aralkylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen mit einem Phenyl- oder Naphthyl-Substituenten darstellen,

Substituenten (a)

C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen,

Substituenten (b)

doppelt gebundene Sauerstoffatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub7;- C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen, substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, die mindestens einen der oben definierten Substituenten (a) aufweisen, Pyridylgruppen, Formylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppen und C&sub8;-C&sub1;&sub1;- Aralkyloxycarbonylgruppen,

und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegt.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegt.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der R-Konfiguration vorliegt.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegt.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das mit einem Stern bezeichnete Kohlenstoffatom in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegt.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin alle mit einem Stern bezeichneten Kohlenstoffatome in der Einheit der Formel

in der S-Konfiguration vorliegen.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A eine Einfachbindung und B eine Methylengruppe bedeuten.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A eine Methylengruppe oder eine Ethylidengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin

R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine über ein Stickstoffatom gebundene nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II)

bedeutet, worin

R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten.

12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin

R¹ eine Morpholinylgruppe, eine Thiomorpholinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe mit mindestens einem Substituenten, der ausgewählt ist unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Phenylgruppen, substituierten Phenylgruppen, die mindestens einen Halogenund/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Substituenten haben und Pyridylgruppen, eine Di-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-aminogruppe, eine N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)-N-benzylaminogruppe, eine N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N- cyclohexylaminogruppe bedeutet.

13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R² eine Phenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet.

14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellen.

15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die mit einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen oder mit einer Hydroxygruppe substituiert ist.

16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylgruppe, die mit einer Morpholino- oder 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder eine C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet.

17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet.

18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin

A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung und B eine Methylengruppe bedeuten oder A eine Methylengruppe und B eine Iminogruppe bedeuten,

R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IIa) bedeutet

worin

R9a und R10a gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7;- C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeuten,

R² eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen der in Anspruch 1 definierten Substituenten (a) aufweist, oder eine Naphthylgruppe bedeutet,

R³ eine Thiazolylgruppe oder eine Isoxazolylgruppe bedeutet,

R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,

R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub5;- oder C&sub6;-Cycloalkylgruppe bilden,

R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, deren Substituent mindestens eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe und/oder Hydroxygruppe ist, bedeutet und

R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet.

19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin

R¹ eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (IIa)

bedeutet, worin

R³ eine Thiazolylgruppe bedeutet,

R&sup4; eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,

R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet und

R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet.

20. 5-{N-(N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-(2-methylbutyl(hexanamid) und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

21. (2S, 4S, 5S)-5-{N-(N-Morpholinoacetyl- 3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)- N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

22. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

23. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)- 3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

24. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- (2-methylbutyl)hexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

25. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)- 3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-[2(S)-methylbutyl]hexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

26. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(marpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-ethylpropyl)-N- methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

27. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naptithylmethyl)- 3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-ethylpropyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

28. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-butylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

29. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)- N-butylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

30. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-(2-methylbutyl)hexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

31. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- [2(S)-methylbutyl]hexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

32. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

33. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)- N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

34. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-ethylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

35. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- ethylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

36. 5-{N-[2-Benzyl-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-ethylpropyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

37. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-ethylpropyl)- N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

38. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-benzyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6-cyclohexyl- 4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

39. (2S. 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-benzyl- N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1- methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

40. 5-{N-[2-Benzyl-3-(N-cyclohexyl-N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-metbylethyl)-N- methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

41. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-Benzyl-3-(N-cyclohexyl- N-methylcarbamoyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

42. 5-{N-[2-(p-Methoxybenzyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino-6- cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-N- methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

43. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(p-Methoxybenzyl)-3-morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

44. 5-{N-[2-(1-Naphthylmethyl)-3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)alanyl}amino- 6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)- N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

45. (2S, 4S, 5S)-5-{N-[2(R)-(1-Naphthylmethyl)- 3-(morpholinocarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl}amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(1-hydroxycyclohexyl)-N-methylhexanamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

46. Zusammensetzung zur Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertonie in einem Lebewesen, die ein antihypertensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das antihypertensive Mittel mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 45 ist.

47. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 45, welches folgende Schritte umfaßt

Umsetzen von zwei Verbindungen, deren eine eine endständige Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat davon aufweist und deren andere eine endständige Aminogruppe oder ein reaktives Derivat davon aufweist, unter für die Peptidsynthese üblichen Bedingungen, wobei die zwei Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Spaltung irgendeiner der Peptidbindungen in der Verbindung der Formel (I) erhältlich sind, oder ein reaktives Derivat dieser Verbindungen sind, und

falls erforderlich, Schutzgruppenabspaltung und/oder Salzbildung der resultierenden Verbindung.

48. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 45 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Angiotensininduzierter Hypertonie.