DE3789101T2 - Renin inhibierende Oligopeptide, ihre Präparation und ihre Anwendung. - Google Patents

Renin inhibierende Oligopeptide, ihre Präparation und ihre Anwendung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Oligopeptiden, die eine Renin-hemmende und damit hypotensive Wirksamkeit haben und deshalb für die Behandlung von durch Versagen in dem Renin- Angiotensin-System induzierter Hypertonie im Körper von Säugern, insbesondere des Menschen, von besonderem Wert sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung solcher Verbindungen und auf ihre Verwendung bei einer derartigen Behandlung. Die Oligopeptide nach der Erfindung enthalten in ihrer Peptidkette eine von der Aminosäure, die gewöhnlich als Cyclostatin bezeichnet wird und deren formale Bezeichnung (3S, 4S)-4-Amino- 5-cyclohexyl-3-hydroxypentansäure ist und die auch manchmal als "ACHPA" bezeichnet wird, oder einem Analogen davon abgeleitete Einheit.
  • Es gibt deutliche Anzeichen dafür, daß die Senkung von erhöhtem Blutdruck die Krankheits- und Sterblichkeitsrisiken vermindert. Erhöhter Blutdruck (Hypertonie) kann durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht werden, und für die Behandlung von Hypertonie steht eine große Anzahl von Arzneimitteln zur Verfügung, wobei die Wahl des Arzneimittels in hohem Maße von der Ursache der Hypertonie bestimmt wird.
  • Einer der Faktoren, von denen bekannt ist, daß sie eine Rolle für das Auftreten von Hypertonie im Körper von Säugern spielen, ist das als Angiotensin II bekannte Oligopeptid. Angiotensin I ist ein Polypeptid, das durch die Wirkung von Renin auf ein Plasmaprotein gebildet wird, und dieses wird durch die Wirkung von ACE (Angiotensin-umwandelndes Enzym) in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II verursacht eine Verengung der Arteriolen und kann Hypertonie erzeugen. Hypertonie dieses Typs kann durch Herabsetzen der Plasmakonzentration von Angiotensin I oder II gesenkt werden, was wiederum durch Hemmen der Renin- Aktivität erreicht werden kann. Die Anzahl der verfügbaren Arzneimittel mit inhibitorischer Wirksamkeit dieses Typs ist sehr beschränkt, und bislang ist kein solches Arzneimittel im Handel erhältlich.
  • Es ist eine Vielzahl von Peptidderivaten mit einer Wirksamkeit dieses Typs bekannt. Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie den erfindungsgemäßen Verbindungen dahingehend am nächsten kommen, daß sie auf der ziemlich ungewöhnlichen Aminosäure Statin und ihren Analogen basieren, sind in EP-A-155 809, EP-A-184 855 und EP-A-186 977 beschrieben. Weiter sind aus dem Stand der Technik, beispielsweise dem US-Patent 4 698 329 und EP-A-228 192, verschiedene andere Polypeptide mit Renin-hemmender Wirksamkeit bekannt, die jedoch anstelle der Cyclostatin-Einheit, die eines der kritischen Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, einige andere Aminosäure-Einheiten aufweisen.
  • Es wurde nun eine Reihe von Peptidderivaten mit ausgeprägter Fähigkeit zum Hemmen der Renin-Wirksamkeit gefunden, wobei von dieser Fähigkeit angenommen wird, daß sie signifikant besser ist als die von bekannten Verbindungen.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen ähneln bestimmten in EP-A-155 809 offenbarten Verbindungen, obwohl in dieser europäischen Patentveröffentlichung auch viele andere Verbindungen beschrieben sind, die für die Erfindung nicht relevant sind. Die Verbindungen nach der Erfindung unterscheiden sich jedoch von denen nach der EP-A-155 809 in erster Linie hinsichtlich der Natur der Gruppen an dem Stickstoff-Terminus und dem Carboxy-Terminus der Oligopeptidkette. Die Verbindungen nach der Erfindung unterscheiden sich von denen der EP-A-184 855 in erster Linie hinsichtlich der Natur der Gruppen an dem Stickstoff-Terminus der Oligopeptidkette. Die Verbindungen nach der Erfindung unterscheiden sich von denen nach EP-A-186 977 in erster Linie hinsichtlich der Natur der Gruppe des Stickstoff-Terminus und auch in gewissem Maße in der Natur der Gruppe an dem Carboxy-Terminus der Oligopeptidkette. Die Verbindungen nach der Erfindung unterscheiden sich von denen nach EP-A-228 192 hinsichtlich der Natur anderer Einheiten in der Polypeptidkette.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung haben im allgemeinen eine höhere inhibitorische Wirkung auf Renin, werden sehr viel besser resorbiert, wenn sie peroral verabreicht werden, haben eine geringere Toxizität, eine bessere und stärkere Enzymspezifität und eine bessere Wasserlöslichkeit als die bekannten Verbindungen. Diese Vorteile legen nahe, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Störungen im Körper von Säugern, die von einem unausgeglichenen Renin-Spiegel im Blut herrühren, von herausragendem Wert sind. Insbesondere ist gut bekannt, daß die perorale Verabreichung als Darreichungsweg von Arzneimitteln bevorzugt wird, insbesondere dann (wie es bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln der Fall ist), wenn sie sich der Patient, im allgemeinen über einen langen Zeitraum, selbst verabreichen soll. Ein schwerwiegender Nachteil von nahezu allen bekannten Renin-hemmenden Oligopeptiden, einschließlich der meisten der vorstehend genannten, besteht jedoch darin, daß es in der Praxis notwendig ist, sie auf parenteralem Wege, d. h. durch Injektion, als Suppositorien oder selbst durch Inhalation, zu verabreichen. Dies trifft sogar für die Fälle zu, in denen die perorale Gabe vorgeschlagen worden ist, da sich im Nachhinein herausgestellt hat, daß sie, mit Ausnahme der aus EP-A-228 192 bekannten Verbindungen, sämtlich unzureichend stabil gegenüber Enzymen, z. B. Esterasen, sind, die im Verdauungssystem vorhanden sind, oder daß sie im Magen und/oder im Darm oder in beiden nicht hinreichend resorbiert werden. Selbstverständlich ist bei Oligopeptiden eine geringe Stabilität zu erwarten, da das Verdauungssystem von Säugern spezifisch ausgelegt ist, Verbindungen dieses Typs zu spalten. Selbst wenn deshalb die Verbindungen peroral verabreicht werden können, sind zum Ausgleich der geringen Resorption und/oder der durch die Verdauung verursachten Verluste derart hohe Dosen erforderlich, daß die perorale Verabreichung keinen praktischen Wert hat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach Verbindungen der Formel (I):
  • worin
  • R¹ eine 4-Phenyl-1-piperazinyl-, N-Methyl-N-benzylamino-, Morpholino-, N-Methyl-N-cyclohexylaminomethyl-, N-Methyl-N-benzylaminomethyl-, N-Isopropyl-N-benzylaminomethyl-, Benzylaminomethyl-, 4-Phenyl-1-piperazinylmethyl-, Diethylaminomethyl-, N-Methyl-N-butylaminomethyl-, N-Methyl-N-phenylaminomethyl-, Morpholinomethyl-, 3-Morpholinopropyl-, 4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4- Methoxyphenyl)-1-piperazinylmethyl-, N-Methyl-N-phenethylaminomethyl-, Diisobutylaminomethyl- oder 4-(4-Chlorbenzhydryl)-1- piperazinylmethylgruppe bedeuten,
  • R² eine Naphthylgruppe darstellt,
  • R³ eine Thienyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- oder Isopropylgruppe bedeutet,
  • R&sup4; eine 2-Morpholinoethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, 3-(2-Oxo-1- pyrrolidinyl)-propyl- oder 1-Morpholinomethyl-2- methylbutylgruppe bedeutet,
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe bedeutet, und
  • A eine Gruppe der Formel -NH- oder -(CH&sub2;)n- darstellt, worin n 1 oder 2 bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn R¹ eine Benzylaminomethylgruppe darstellt, R³ eine Thienyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet,
  • und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Angiotensin-induzierter Hypertonie bei Säugern vor.
  • Weiter sieht die Erfindung auch eine Zusammensetzung zur Behandlung von Angiotensin-induzierter Hypertonie bei Säugern, wie dem Menschen und anderen Säugetieren, vor, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung können erhalten werden, indem man zwei Verbindungen, von denen eine eine endständige Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon und die andere eine endständige Aminogruppe oder ein reaktives Derivat davon enthält, unter Bedingungen der Peptidsynthese miteinander umsetzt, wobei die beiden Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Spaltung einer der mit α, β und γ in der folgenden Formel (I) bezeichneten Peptidbindungen und, falls A eine Gruppe -NH- ist, zwischen dieser Gruppe und der benachbarten Carboxylgruppe
  • (worin R¹-R&sup5; und A wie oben definiert sind) erhältlich sind.
  • Wenn R&sup5; eine Alkylgruppe darstellt, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein. Beispiele hierfür umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, sec.-Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, Heptyl- und Octylgruppe. R&sup5; stellt stärker bevorzugt eine C&sub4;-C&sub6;-Alkylgruppe dar, z. B. eine Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe. Am meisten bevorzugt ist jedoch, wenn R&sup5; ein Wasserstoffatom ist.
  • Stärker bevorzugt ist, wenn die durch R² dargestellte Gruppe die 1-Naphthylgruppe ist.
  • Stärker bevorzugte Gruppen, die durch R³ dargestellt werden können, umfassen die 2-Thienyl-, 5-Isoxazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Imidazolyl- und Isopropylgruppe.
  • R&sup5; stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, dar.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom, an das die durch R²CH&sub2; dargestellte Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoffatom, an das die durch R³CH&sub2; dargestellte Gruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das die Cyclohexylmethylgruppe gebunden ist. Ferner können sie, in Abhängigkeit von den Strukturen der verschiedenen oben definierten Substituentengruppen, auch andere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Deshalb ist eine Vielzahl von optischen Isomeren möglich. Die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch die Gemische (z. B. Racemate) von diesen. Besonders bevorzugt sind jedoch Isomere in denen das Kohlenstoffatom, an das die durch R²CH&sub2; dargestellte Gruppe gebunden ist, die S-Konfiguration hat, das Kohlenstoffatom, an das die durch R³CH&sub2; dargestellte Gruppe gebunden ist, die S-Konfiguration hat, und das Kohlenstoffatom, an das die Cyclohexylmethylgruppe gebunden ist, die S-Konfiguration hat. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom, an das die Cyclohexylmethylgruppe gebunden ist, die S-Konfiguration hat und das Kohlenstoffatom, an das die durch R³CH&sub2; dargestellte Gruppe gebunden ist, die S-Konfiguration hat. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen alle drei der oben genannten Kohlenstoffatome die S-Konfiguration haben. Wenn zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet werden und/oder stereospezifische Verfahren angewandt werden, kann es möglich sein, die einzelnen Isomeren der Verbindungen nach der Erfindung herzustellen. In anderen Fällen können Gemische aus verschiedenen Isomeren hergestellt werden, wobei in einem solchen Fall diese Gemische als solche verwendet oder die einzelnen Isomeren durch gut bekannte Techniken isoliert werden können.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten basische Stickstoffatome und können in Abhängigkeit von der Struktur von bestimmten Substituenten auch freie Carboxygruppen enthalten. Deshalb bilden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise Säureadditionssalze und können, wenn sie mindestens eine Carboxygruppe enthalten, auch mit Kationen Salze bilden. Die Natur der Säure oder des Kations, die zur Bildung eines solchen Salzes verwendet werden, ist für die Erfindung nicht kritisch, mit der Ausnahme, daß in dem Fall, daß die Verbindungen nach der Erfindung für therapeutische Zwecke eingesetzt werden sollen, das erhaltene Salz pharmazeutisch geeignet sein muß, was, wie dem Fachmann gut bekannt ist, bedeutet, daß das Salz gegenüber der freien Verbindung der Formel (I) keine erhöhte Toxizität oder wesentlich erhöhte Toxizität oder eine herabgesetzte Wirksamkeit oder wesentlich herabgesetzte Wirksamkeit haben darf. Wenn die Verbindungen nach der Erfindung jedoch für nicht-therapeutische Zwecke verwendet werden sollen, z. B. als Zwischenprodukte, gilt nicht einmal diese Einschränkung.
  • Beispiele für Säuren, die zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toltiolsulfonsäure. Die Verbindungen können auch mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, und mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Salze bilden.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen nach der Erfindung sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-8) angegeben, in denen die Substituenten wie in den entsprechenden Tabellen 1 bis 6 definiert sind [d. h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 auf Formel (I-2) usw.]. Die Verbindungen nach der Erfindung werden nachstehend, wo es zweckmäßig ist, durch die Nummern bezeichnet, die sie in diesen Tabellen haben. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Bu Butyl
  • iBu Isobutyl
  • Bz Benzyl
  • Bzhy Benzhydryl
  • Et Ethyl
  • Hx Hexyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Imid Imidazolyl
  • Isox Isoxazolyl
  • Me Methyl
  • Mor Morpholino
  • Np Naphthyl
  • Ph Phenyl
  • Piz Piperazinyl
  • Pn Pentyl
  • iPn Isopentyl
  • Pr Propyl
  • iPr Isopropyl
  • Pyrd Pyrrolidinyl
  • Thi Thienyl
  • Thiz Thiazolyl Tabelle 1 Verbindung Nr. Tabelle 2 Verbindung Nr. Tabelle 4 Verbindung Nr. Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Tabelle 7 Verbindung Nr.
  • Es werden auch die pharmazeutisch geeigneten Salze der obigen Verbindung, insbesondere die Hydrochloride, bevorzugt.
  • Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind sind folgenden Verbindungen bevorzugt, nämlich die Verbindungen Nr. 1-40, 1-86, 1-101, 1-108, 1-131, 1-146, 4-15, 4-16, 4-27, 4-28, 4-30, 4-45, 4-55, 4-79, 4-101, 4-115, 4-116, 4-131, 4-179, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 4-197, 4-198, 4-199, 4-201, 4-208, 4-214, 4-217, 4-218, 4-219, 4-237, 4-238, 4-241, 4-244, 4-248, 4-250, 4-258, 4-260, 4-262, 4-263, 4-265, 4-298, 4-300 und 4-304, von denen die folgenden am meisten bevorzugt sind:
  • 1-40. N-{N-[3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl- 2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 1-101. N-{N-[3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-2- (morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N- methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 1-108. N-{N-[3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N- methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 1-131. N-{N-[3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2- methylbutyl)-amid, insbesondere N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid,
  • 4-27. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 4-28. N-{N-[N-(N-Methylanilinoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[N-(N-Methylanilinoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 4-194. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-leucyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid, insbesondere N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin-[3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid,
  • 4-208. N-{-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(5-imidazolyl)-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid,
  • 4-217. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 4-218. N-[N-{N-[4-(4-Chlorbenzhydryl)-1-piperazinylacetyl]-3- (1-naphthyl)-alanyl}-3-(4-thiazolyl)-alanyl]-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-[N-{N-[4-(4-Chlorbenzhydryl)-1-piperazinylacetyl]-3-(1-naphthyl)-L-alanyl}-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 4-219. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-isopropylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, insbesondere N-{N-[N-(N-Benzyl-N-isopropylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid,
  • 4-237. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)propyl]-amid,
  • 4-238. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl)-3-(5-isoxazolyl]-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid,
  • 4-241. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(5- isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-methylbutyl)-amid,
  • 4-248. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-methylbutyl)-amid, insbesondere N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}-cyyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid,
  • 4-250. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-isobutylamid,
  • 4-258. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-propylamid,
  • 4-260. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}-cyclostatin-butylamid,
  • 4-262. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-pentylamid,
  • 4-263. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)alanyl}-cyclostatin-isopentylamid,
  • 4-265. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-hexylamid, insbesondere N-{N-[N- Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl}-cyclostatin-hexylamid,
  • und die pharmazeutisch geeigneten Salze der obigen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung sind Oligopeptide und können deshalb, wie auf dem Sachgebiet gut bekannt ist, dadurch erhalten werden, daß man die Aminosäure-Komponenten in beliebiger geeigneter Reihenfolge miteinander umsetzt, daß man zwei oder mehr niedere Oligopeptide (wiederum, falls notwendig, in geeigneter Reihenfolge) miteinander umsetzt oder daß man eine oder mehr Aminosäure-Komponenten mit einem oder mehr niederen Oligopeptiden (wiederum, falls notwendig, in geeigneter Reihenfolge) miteinander umsetzt. Vorausgesetzt jedoch, daß die genaue Sequenz von Aminosäureresten in dem Oligopeptid der Formel (I) erzielt wird, besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Reihenfolge, in der diese Reaktionen durchgeführt werden. Allgemein ausgedrückt, können die Verbindungen nach der Erfindung hergestellt werden, indem man die Verbindungen der folgenden Formeln miteinander umsetzt:
  • oder ein reaktives Derivat davon,
  • oder ein reaktives Derivat davon,
  • oder ein reaktives Derivat davon, und
  • oder ein reaktives Derivat davon (in den obigen Formeln sind R² bis R&sup5; und A wie oben definiert, während R¹ irgendeine der oben für R¹ definierten Gruppen oder eine aktive Gruppe bedeutet). Wenn R1' diese aktive Gruppe darstellt, wird diese in irgendeine der durch R¹ dargestellten Gruppen umgewandelt,
  • oder daß man eine Peptidverbindung umsetzt, die erhältlich ist durch Reaktion einiger der Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) oder (VII) oder deren reaktiver Derivate mit dem verbleibenden Anteil dieser Verbindungen oder dem reaktiven Derivat bzw. den reaktiven Derivaten oder mit einer Peptidverbindung oder Peptidverbindungen, die durch Umsetzung des verbleibenden Anteils dieser Verbindungen oder deren reaktiven Derivat(en) herleitbar sind, wobei die Reaktion(en) in der Reihenfolge stattfindet bzw. stattfinden, die der Anordnung der von den Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) abgeleiteten Reste in der Formel (I) entspricht. Wenn A eine Gruppe der Formel -NH- darstellt, kann die Verbindung der Formel (IV) auch gewünschtenfalls durch die beiden Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) ersetzt werden:
  • (worin R¹ und R² wie oben definiert sind).
  • Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) einer oder mehr verschiedenen wahlweise durchgeführten Reaktionen, beispielsweise der Salzbildung, unterzogen werden.
  • Gemäß spezifischen Ausführungsformen des Verfahrens nach der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch irgendeines der folgenden Reaktionsschemata A, B, C, D und E erhalten werden. Reaktionsschema A Stufe A1 Stufe A2 Reaktionsschema B Stufe B1 Stufe B2 Reaktionsschema C Stufe C1 Stufe C2 Stufe C3 Reaktionsschema D Stufe D1 Stufe D2 Stufe D3 Reaktionsschema E Stufe E1 Stufe E2 Stufe E3
  • In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A wie vorstehend definiert. R1a, R2a, R3a und R4a können irgendeine der für R¹, R², R³ bzw. R&sup4; definierten Gruppen bedeuten, wobei jedoch alle Gruppen, deren Teilnahme an den jeweiligen Reaktionen unerwünscht ist, geschützt werden müssen. R1b bedeutet eine N-Methyl-N-cyclohexylaminomethyl-, N-Methyl-N-benzylaminomethyl-, N-Isopropyl-N-benzylaminomethyl-, Benzylaminomethyl-, 4-Phenyl- 1-piperazinylmethyl-, Diethylaminomethyl-, N-Methyl-N-butylaminomethyl-, N-Methyl-N-phenylaminomethyl-, Morpholinomethyl-, 3-Morpholinopropyl-, 4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4-Methoxyphenyl)-1- piperazinylmethyl-, N-Methyl-N-phenethylaminomethyl-, Diisobutylaminomethyl- oder 4-(4-Chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl-Gruppe.
  • Bei diesen Reaktionen können die angegebenen freien Säuren und Amide, falls erwünscht oder durch die besondere gewählte Reaktion erforderlich, durch ein geeignetes aktives Derivat ersetzt werden, wie nachstehend noch ausführlicher erläutert wird.
  • Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur der Schutzgruppe, die durch R1a, R4a und R¹¹ dargestellt werden kann, so daß hier irgendeine der Gruppen eingesetzt werden kann, wie sie auf dem Gebiet der Aminosäurechemie gebräuchlich sind. Beispielsweise umfassen geeignete Amino-Schutzgruppen: Carbonatreste, insbesondere Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonyl- und die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, wie die tert.-Butoxycarbonylgruppe, und andere Carbonatreste, wie die 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe. Beispiele für Imino-Schutzgruppen umfassen die 2,4-Dinitrophenylgruppe.
  • Die Hauptreaktionen in den Reaktionsschemata A, B, C, D und E sind standard-Kondensationsreaktionen des Typs, wie sie gewöhnlich bei der Peptidsynthese angewandt werden. Sie können nach beliebigen, bei der Peptidsynthese gut bekannten Techniken durchgeführt werden, beispielsweise durch das Azid-Verfahren, das die Bildung eines aktiven Esters umfassende Verfahren, das die Bildung eines gemischten Säureanhydrids umfassende Verfahren, das Carbodiimid-Verfahren oder das Kondensationsverfahren. Die bei diesen Reaktionen verwendeten reaktiven Derivate sind solche, wie sie bei solchen Verfahren üblicherweise verwendet werden. Bestimmte dieser Verfahren werden nachstehend ausführlicher erläutert.
    • Azid-Verfahren
  • Zunächst wird die Carbonsäure der Formel (VIII) (Reaktionsschema A), der Formel (X) (Reaktionsschema B oder C), der Formel (XIII) (Reaktionsschema C), der Formel (XV) (Reaktionsschema D), der Formel (XVII) (Reaktionsschema D) oder der Formel (XVIII) (Reaktionsschema E) als solche oder gebräuchlicher in Form ihres entsprechenden Alkylesters in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin behandelt, so daß das entsprechende Säurehydrazid erhalten wird. Die Natur des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, so daß jedes beliebige Lösungsmittel, das bei diesem Reaktionstyp gebräuchlich ist, hier in gleicher Weise verwendet werden kann. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, ein polares Lösungsmittel, insbesondere ein Fettsäureamid, wie Dimethylformamid, zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, und die Reaktion läuft über einen weiten Temperaturbereich ab. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur durchzuführen. Das erhaltene Hydrazid wird dann mit einem Nitrit umgesetzt und in ein Azid verwandelt, welches dann mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder der Formel (XVI) (Reaktionsschema D oder E) umgesetzt wird.
  • Beispiele für verwendbare Nitrite umfassen Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, und Alkylnitrite, wie Isoamylnitrit.
  • Die Umsetzung des Säurehydrazids mit dem Nitrit und die anschließende Umsetzung des erhaltenen Azids mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder (XVI) (Reaktionsschema D oder E) werden gewöhnlich ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten Azids in derselben Reaktionslösung durchgeführt. Beide Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Pyrrolidone, wie N- Methylpyrrolidon. obwohl die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, wird die Umsetzung mit dem Nitrit vorzugsweise bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. von -50ºC bis 0ºC, durchgeführt, während die Umsetzung des Azids mit dem Amin vorzugsweise bei einer Temperatur von -10ºC bis +10ºC durchgeführt wird. Die für jede dieser Umsetzungen erforderliche Zeit hängt von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 1 Stunde und ein Zeitraum von 10 Stunden bis zu 5 Tagen für die Umsetzung mit dem Nitrit bzw. die Umsetzung des Azids mit dem Amin normalerweise ausreichend.
    • Das die Bildung eines aktiven Esters umfassende Verfahren
  • Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure der Formel (VIII) (Reaktionsschema A), der Formel (X) (Reaktionsschema B oder C), der Formel (XIII) (Reaktionsschema C), der Formel (XV) (Reaktionsschema D), der Formel (XVII) (Reaktionsschema D) oder der Formel (XVIII) (Reaktionsschema E) zunächst durch Umsetzen mit einem für die Bildung eines aktiven Esters geeigneten Reagens in einen aktiven Ester umgewandelt, der dann mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder der Formel (XVI) (Reaktionsschema D oder E) umgesetzt wird.
  • Die Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (VIII), (X), (XIII), (XV), (XVII) oder (XVIII) mit beispielsweise einer N-Hydroxyimidverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy- 5-norbornen-2,3-dicarboximid, vorgenommen. Die Reaktion zur Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt.
  • Die Reaktion zur Bildung des aktiven Esters wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
  • Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von -10ºC bis Raumtemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur ebenfalls über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Stunden normalerweise ausreichend.
  • Die Umsetzung dieses aktiven Esters mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder der Formel (XVI) (Reaktionsschema D oder E) kann mit oder ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten aktiven Esters durchgeführt werden. Die Umsetzung des aktiven Esters mit dem Amin wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, für das Beispiele bei der Herstellung des aktiven Esters selbst angeführt sind. Die für die Umsetzung erforderliche Temperatur ist nicht besonders kritisch, so daß normalerweise eine Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur bevorzugt wird. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 10 Stunden ausreichend.
    • Das die Bildung eines gemischten Säureanhydrids umfassende Verfahren
  • Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure der Formel (VIII) (Reaktionsschema A), der Formel (X) (Reaktionsschema B oder C), der Formel (XIII) (Reaktionsschema C), der Formel (XV) (Reaktionsschema D), der Formel (XVII) (Reaktionsschema D) oder der Formel (XVIII) (Reaktionsschema E) zunächst in ein gemischtes Säureanhydrid umgewandelt, welches dann mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder der Formel (XVI) (Reaktionsschema D oder E) umgesetzt wird.
  • Die Herstellung des gemischten Säureanhydrids wird durch Umsetzen der Säure der Formel (VIII), (X), (XIII), (XV), (XVII) oder (XVIII) mit einem geeigneten Reagens durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Geeignete Reagentien umfassen Niederalkylhalogenformiate, wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, und Di(niederalkyl)cyanphosphonate, wie Diethylcyanphosphonat. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel umfassen die Amide und Ether, wie sie im Zusammenhang mit dem die Bildung eines aktiven Esters umfassenden Verfahrens genannt wurden.
  • Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von -10ºC bis Raumtemperatur. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, wie der Natur des Reagens und der Reaktionstemperatur, ebenfalls über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 5 Stunden ausreichend.
  • Die Umsetzung des erhaltenen gemischten Säureanhydrids mit dem Amin der Formel (IX), (XI), (XII), (XIV) oder (XVI) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht stört. Geeignete Lösungsmittel umfassen die vorstehend im Zusammenhang mit dem die Bildung eines aktiven Esters umfassenden Verfahrens genannten Amide und Ether. Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, jedoch hat es sich im allgemeinen als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, wie der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 24 Stunden ausreichend.
    • Kondensationsverfahren
  • Bei diesem Verfahren wird die Carbonsäure der Formel (VIII) (Reaktionsschema A), der Formel (X) (Reaktionsschema B oder C), der Formel (XIII) (Reaktionsschema C), der Formel (XV) (Reaktionsschema D), der Formel (XVII) (Reaktionsschema D) oder der Formel (XVIII) (Reaktionsschema E) direkt mit dem Amin der Formel (IX) (Reaktionsschema A), der Formel (XI) (Reaktionsschema B oder D), der Formel (XII) (Reaktionsschema C), der Formel (XIV) (Reaktionsschema C) oder der Formel (XVI) (Reaktionsschema D oder E) umgesetzt. Eine solche Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt. Ansonsten sind die Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel wie bereits im Zusammenhang mit dem die Bildung eines aktiven Esters umfassenden Verfahrens beschrieben.
  • Die obigen Reaktionen sind die, welche bei den Stufen A1, B1, C1, C2, D1, D2 und E1 der Reaktionsschemata A, B, C, D und E angewandt werden. Die anderen angewandten Reaktionen sind wie folgt.
    • Stufe C1
  • In Reaktionsschema C betrifft die Reaktion von Stufe C1 die Umsetzung einer Säure der Formel (X) mit einem Amin der Formel (XII), wie oben allgemein erläutert, wonach die durch R¹&sup0; dargestellte Gruppe durch Hydrolyse entfernt wird. Die Hydrolysereaktion kann wie nachstehend im Zusammenhang mit der Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe beschrieben durchgeführt werden.
    • Stufe D2
  • In Reaktionsschema D wird bei der Reaktion von Stufe D2 die Amino-Schutzgruppe R¹¹ zunächst entfernt, bevor die erhaltene Verbindung der Umsetzung mit einer Säure der Formel (XVII) unterzogen wird, wie vorstehend allgemein beschrieben. Die Entfernung der Amino-Schutzgruppe kann so durchgeführt werden, wie es nachfolgend im Zusammenhang mit der Entfernung von Schutzgruppen allgemein erläutert ist.
    • Stufe E2
  • In dieser Stufe wird die in Stufe E1 hergestellte Verbindung der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (XX) umgesetzt:
  • (in der R¹³ und R¹&sup4; wie oben definiert sind), wodurch eine Verbindung der Formel (Ib) erhalten wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung (XIX) mit dem Amin der Formel (XX) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel sind die, wie sie oben im Zusammenhang mit der Peptidbildungsreaktion aus Säuren und Aminen bei der die Bildung eines aktiven Esters umfassenden Reaktion beschrieben sind.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, deren Natur gegenüber der Reaktion nicht kritisch ist. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, und organische Amine, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin.
  • Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, wobei die genaue gewählte Temperatur gegenüber der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis +100ºC (stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC) durchzuführen. Die für diese Reaktion erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 2 Tagen ausreichend.
    • Schutz der reaktiven Gruppen
  • Wenn die bei irgendeiner der obigen Reaktionen eingesetzten Reagentien, d. h. die Carbonsäuren der Formeln (VIII), (X), (XV), (XVII) und (XVIII) oder die Amine der Formeln (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVI) und (XX) oder ihre reaktiven Derivate, aktive Gruppen enthalten (z. B. Amino-, Carboxy- oder Iminogruppen, einschließlich z. B. der Iminogruppe in dem Imidazolyl-Teil des Histidins), die nicht an der Peptidbindungsbildung teilnehmen sollen, die obigen Reaktionen jedoch stören oder in unerwünschter Weise an ihnen teilnehmen könnten, ist es erwünscht, diese Gruppen vor der Reaktion zur Bildung der Peptidbindung zu schützen und dann nach der Reaktion die Schutzgruppen zu entfernen.
  • Hinsichtlich der Natur der verwendeten Schutzgruppe gibt es keine besondere Einschränkung, wobei solche Gruppen in der Peptidchemie gut bekannt sind. Geeignete Amino-Schutzgruppen umfassen beispielsweise Carbonatreste, wie die Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe. Geeignete Carboxy-Schutzgruppen umfassen die niederen Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder tert.-Butylgruppe, und Aralkylgruppen, wie die Benzylgruppe. Beispiele für Imino-Schutzgruppen umfassen die 2,4-Dinitrophenylgruppe.
  • Die Schutzgruppen können durch herkömmliche Verfahren eingeführt und dann wieder entfernt werden. Wenn beispielsweise die Amino-Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder die Carboxy-Schutzgruppe eine tert.-Butylgruppe ist, kann diese Gruppe durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder Bortrifluorid, vorzugsweise in Form eines Komplexes, z. B. als Diethyletherat) wahlweise in Gegenwart eines Kationfängers (z. B. Anisol oder Thioanisol) entfernt werden. Eine solche Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Dioxan, niedere Alkohole, wie Methanol, und Amide, wie Dimethylformamid. Die Reaktion läuft über eine weiten Temperaturbereich ab, so daß die genaue gewählte Temperatur nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von beispielsweise 0ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, besonders von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, variieren. Jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 20 Minuten bis zu 1 Stunde ausreichend.
  • Wenn die Amino- oder Iminogruppe durch eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder einen anderen Carbonatrest geschützt ist und wenn die Carboxygruppe durch eine Aralkylgruppe geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion der geschützten Verbindung in Gegenwart von Wasserstoff (beispielsweise unter einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis zu 10 Atmosphären) und in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumschwarz, entfernt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Tetrahydrofuran. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei etwa Umgebungstemperatur durchzuführen, obwohl dies nicht kritisch ist. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 8 Stunden ausreichend.
  • Wenn die Carboxygruppe durch eine niedere Alkylgruppe geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch Umsetzen der geschützten Verbindung mit einem Alkali (z. B. einer Alkalimetallverbindung, vorzugsweise einem Hydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) entfernt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Normalerweise wird ein wäßriges Lösungsmittel, wie wäßriges Methanol oder wäßriges Ethanol, bevorzugt. Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, z. B. von 0 bis 30ºC. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann über einen weiten Bereich variieren, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu 5 Stunden ausreichend.
  • Wenn das Imino-Stickstoffatom in dem Imidazol-Teil eines Histidinrestes durch eine 2,4-Dinitrophenylgruppe geschützt ist, kann diese durch Behandeln der geschützten Verbindung mit 2-Mercaptoethanol entfernt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, wobei es sich jedoch im allgemeinen als zweckmäßig erwiesen hat, die Umsetzung bei etwa Umgebungstemperatur durchzuführen.
    • Umwandlungsreaktionen
  • Falls erwünscht, können bestimmte Gruppen der wie vorstehend beschrieben-hergestellten Verbindung der Formel (I) durch geeignete, auf dem Gebiet der Peptidsynthese gut bekannte Reaktionen in bestimmte andere Gruppen umgewandelt werden. Beispielsweise kann, falls erwünscht, jede Acylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine beliebige andere Acylgruppe umgewandelt werden. Die bei solchen Umwandlungen angewandten Reaktionen und Reaktionsbedingungen sind auf dem Sachgebiet gut bekannt.
  • Nach Beendigung irgendeiner der obigen Reaktionen oder der letzten dieser Reaktionen kann die gewünschte Verbindung durch gebräuchliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren, falls notwendig, die Neutralisation des Reaktionsgemisches, die Entfernung gegebenenfalls vorhandener unlöslicher Bestandteile durch Filtration und anschließend das Abdestillieren des Lösungsmittels, so daß die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls notwendig, kann diese Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen, wie Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie die Säulenchromatographie oder die präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
    • Herstellung der Ausgangsstoffe
  • Der Ausgangsstoff der Formel (IX) (Reaktionsschema A) kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Aminogruppe von Cyclostatin oder eines Analogen davon, welches eine Verbindung der Formel
  • ist, durch herkömmliche Maßnahmen schützt, die erhaltene geschützte Verbindung mit einem Amin der Formel
  • durch ein Verfahren, wie es oben im Zusammenhang mit den Stufen C2 oder E2 beschrieben ist, umsetzt und dann die Schutzgruppe entfernt. Das Cyclostatin oder seine Analogen können nach dem Verfahren von J. Boger et al. [J. Med. Chem., 28, 1779 (1985)] hergestellt werden.
  • Auch in Reaktionsschema C sind bestimmte Ausgangsstoffe der Formel (XII) bekannte Verbindungen oder können, beispielsweise wie von R.P. Ahlqist [Prog. Drug Res., 20, E. Junker, Ed., Birkhauser Verlag (1976)] beschrieben, hergestellt werden.
  • Bestimmte andere in den vorstehend beschriebenen Reaktionsschemata A bis E verwendete Ausgangsstoffe können hergestellt werden, wie es in den folgenden Reaktionsschemata F bis J erläutert ist.
  • So können durch die in Reaktionsschema F gezeigten Reaktionen leicht Alaninderivate mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe als Substituent in 3-Position hergestellt werden: Reaktionsschema F Stufe F1 Stufe F2
  • In den obigen Formeln bedeutet Ac eine Acetylgruppe (obwohl diese gewünschtenfalls durch eine andere Amino-Schutzgruppe, wie sie z. B. vorstehend angegeben sind, ersetzt sein kann). R3b bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe (wie oben für R³ definiert), X bedeutet ein Halogenatom (vorzugsweise ein Bromatom), und R¹&sup5; bedeutet eine niedere Alkylgruppe oder eine andere Carboxy-Schutzgruppe, die durch Behandlung mit einer Säure entfernt werden kann (vorzugsweise eine Ethylgruppe)
  • In Stufe F1 dieses Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (XXI) zunächst mit einer Base (vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid) behandelt und dann mit einem substituierten Methylhalogenid, vorzugsweise Bromid, der Formel (XXII) umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XXIII) erhalten wird. Diese wird dann in Stufe F2 mit einer Säure umgesetzt (die eine Mineralsäure oder eine organische Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure sein kann), wodurch das Alaninderivat der Formel (XXIV) erhalten wird.
  • Bestimmte Ausgangsstoffe der Formel (X) (Reaktionsschemata B und C) können hergestellt werden, wie es in den Reaktionsschemata G, H und I erläutert ist: Reaktionsschema G Stufe G1 Stufe G2 Stufe G3 Reaktionsschema H Stufe H1 Stufe H2 Stufe H3 Stufe H4 Reaktionsschema I Stufe I1 Stufe I2 Stufe I3 Stufe I4
  • In den obigen Formeln sind R1a, R2a, R¹&sup0; und n wie oben definiert. R1c bedeutet eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II)
  • Aralkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeuten, und X' und X'' jeweils ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bedeuten.
  • Die Reaktionen können wie folgt durchgeführt werden:
    • Reaktionsschema G, Stufe G1
  • Bei dieser Reaktion wird ein substituiertes Methylhalogenid der Formel (XXV) mit einem Malonsäureester der Formel (XXVI) umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise nach dem in Organic Syntheses Coll., 3, 705, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
    • Stufe G2
  • In dieser Stufe wird der wie in Stufe G1 beschrieben erhaltene monosubstituierte Malonsäureester der Formel (XXVII) mit einem Halogenid der Formel (XXVIIa) umgesetzt, wodurch der entsprechende disubstituierte Malonsäureester der Formel (XXVIII) erhalten wird, beispielsweise durch dasselbe Verfahren wie in Stufe G1.
    • Stufe G3
  • In dieser Stufe wird der disubstituierte Malonsäureester der Formel (XXVIII) der Hydrolyse und Decarboxylierung unterzogen, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (Xa) erhalten wird. Diese Umsetzung kann auch durch gebräuchliche, auf dem Sachgebiet gut bekannte Maßnahmen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema H, Stufe H1
  • Nach diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (X) hergestellt, in der R¹ eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, d. h. die als R1c definierte Gruppe. In der ersten Stufe dieser Reaktion wird ein Aldehyd der Formel (XXIX) mit einem Glutarsäurediester oder Adipinsäurediester der Formel (XXX) umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XXXI) erhalten wird.
    • Stufe H2
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XXXI) zur Entfernung der Schutzgruppe R¹&sup0; durch gebräuchliche Maßnahmen der Hydrolyse unterzogen und dann in Gegenwart von Essigsäureanhydrid erhitzt, wodurch das Säureanhydrid der Formel (XXXII) erhalten wird.
    • Stufe H3
  • Das Anhydrid der Formel (XXXII) wird dann zur Ringöffnung mit einem Amin der Formel R1cH umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XXXIII) erhalten wird.
    • Stufe H4
  • Schließlich wird die Verbindung der Formel (XXXIII) der katalytischen Hydrierung unterzogen, welche unter Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium-auf- Kohlenstoff oder Palladiumschwarz, stattfinden kann, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (Xb) erhalten wird.
    • Reaktionsschema I, Stufe I1
  • Nach diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (X) hergestellt, in der R¹ eine durch eine heterocyclische Gruppe oder durch eine Gruppe der Formel (II), wie oben definiert, substituierte Methylgruppe bedeutet, d. h. eine Gruppe der Formel R1c-CH&sub2; (worin R1c wie oben definiert ist).
  • In der ersten Stufe dieses Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (XXXIV) mit einem Oxidationsmittel umgesetzt, wodurch das Epoxid der Formel (XXXV) erhalten wird. Die Oxidation wird vorzugsweise in einer organischen Persäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt.
  • Der Ausgangsstoff der Formel (XXXIV) kann durch Umsetzen eines Propionsäureesters der Formel R2aCH&sub2;CH&sub2;COOR 10 (worin R2a und R¹&sup0; wie oben definiert sind) mit einem Alkenylhalogenid der Formel CH&sub2;=CH-(CH&sub2;)n-Y (worin n wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, z. B. wie oben für X' definiert) hergestellt werden. Geeignete Alkenylhalogenide umfassen beispielsweise Allylchlorid oder Allylbromid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Metallbase, wie Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, metallischem Natrium oder Natriumhydrid, vorgenommen.
    • Stufe I2
  • In dieser Stufe wird das Epoxid der Formel (XXXV) mit einem Amin der Formel R1cH umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XXXVI) erhalten wird. Die Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen stattfinden, wie sie in Stufe E2 angewandt werden, mit der Ausnahme, daß in diesem Fall die Gegenwart einer Base nicht notwendig ist.
    • Stufe I3
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XXXVI) unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie eines Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplexes, von Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, oxidiert, wodurch die Verbindung der Formel (XXXVII) erhalten wird.
    • Stufe I4
  • Schließlich wird, falls notwendig, die Carboxy-Schutzgruppe R¹&sup0; von der Verbindung der Formel (XXXVII) entfernt, wodurch die Verbindung der Formel (Xc) erhalten wird.
  • Die in den Reaktionsschemata G, H und I hergestellten Verbindungen sind Isomerengemische, die gewünschtenfalls als solche in den nachfolgenden Reaktionen (z. B. denen der Reaktionsschemata A bis F) verwendet werden können. Die einzelnen Isomeren können jedoch vor der Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen auch unter Anwendung gebräuchlicher Techniken, beispielsweise verschiedener chromatographischer Techniken, wie der Säulenchromatographie, getrennt und gewonnen werden.
  • Falls erwünscht, können jedoch die Verbindungen der Formel (X) unter Anwendung der in Reaktionsschema J gezeigten Verfahren auch stereospezifisch synthetisiert werden: Reaktionsschema J Stufe J1 Stufe J2 Stufe J3 Stufe J4 Stufe J5
  • In den obigen Formeln sind R1c, R2a, R¹&sup0;, X', X'' und n wie oben definiert, während R¹&sup6; eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Substituenten (a), bedeutet:
    • Substituenten (a):
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acylgruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acylgruppen von aromatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aliphatischen C&sub1;-C&sub7;-Carbonsäuren, Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren, heterocyclische Carbonylgruppen, mit der Maßgabe, daß keiner der heterocyclischen Carbonylsubstituenten seinerseits durch eine substituierte heterocyclische oder heterocyclische Carbonylgruppe substituiert ist, Arylalkenoylgruppen, in denen der Alkenoylteil C&sub3;-C&sub7; ist, Halogenalkylgruppen (wie der Trifluormethylgruppe), Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, Alkylcarbamoylgruppen, in denen der Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, Dialkylcarbamoylgruppen, in denen jeder Alkylteil C&sub1;-C&sub4; ist, Alkoxycarbonyloxygruppen, in denen der Alkoxyteil C&sub1;-C&sub4; ist, heterocyclische Gruppen, mit der Maßgabe, daß keiner der heterocyclischen Substituenten seinerseits durch eine substituierte heterocyclische oder heterocyclische Carbonyl-Gruppe substituiert ist, Carboxygruppen und Ester und Amide dieser Carboxygruppen, wobei die aromatischen Teile der genannten aromatischen Acyl-, Acyloxy- und Acylaminogruppen C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclische Arylgruppen sind, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und Halogenatomen, aufweisen, oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, z. B. geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, sec.-Pentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylbutyl- und 1,2-Dimethylbutylgruppe.
    • Stufe J1
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XXXVIII) mit einer Base (insbesondere einer ein Alkalimetall enthaltenden Base, wie Butyllithium) behandelt, wodurch ein Alkalimetallsalz erhalten wird, welches dann mit der Halogenverbindung der Formel (XXXIX) umgesetzt wird, wodurch die Verbindung der Formel (XL) erhalten wird.
    • Stufe J2
  • Die Verbindung der Formel (XL) wird durch Umsetzung mit einer ein Metall enthaltenden Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid) in ein Alkalimetallsalz umgewandelt und dann mit der Verbindung der Formel (XLI) stereospezifisch umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XLII) erhalten wird.
    • Stufe J3
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XLII) der katalytischen Hydrierung (z. B. der Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators) oder der Hydrolyse zur Entfernung der R¹&sup0; -Schutzgruppe unterzogen, wodurch die Verbindung der Formel (XLIII) erhalten wird.
    • Stufe J4
  • Die Verbindung der Formel (XLIII) wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem Amin der Formel R1cH (z. B. Diethylcyanphosphonat und Triethylamin) umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (XLIV) erhalten wird.
    • Stufe J5
  • Schließlich wird diese Verbindung der Formel (XLIV) unter herkömmlichen Bedingungen der Hydrolyse unterzogen, wodurch die Verbindung der Formel (Xd) erhalten wird.
    • HEMMUNG DER RENIN-AKTIVITÄT
  • Die Fähigkeit von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Aktivität von Renin zu hemmen, wurde nach dem folgenden Verfahren, das im wesentlichen dem Verfahren von Kokubu et al. [Hypertension, 5, 191-197, 1983)] entspricht, ermittelt.
  • So wurde jede Testverbindung in 60% Vol./Vol. wäßrigem Ethanol gelöst. Die Human-Renin-Aktivität in Gegenwart und Abwesenheit jeder Verbindung wurde unter Verwendung von Schaf-Angiotensinogen gemessen. Das Gesamtvolumen von 1 ml des Versuchsgemisches enthielt 0,1 Mol/l Phosphatpuffer (pH 7,3), Human-Renin (äquivalent zu 0,5 ng Angiotensin 1 pro ml pro Minute), Schaf- Angiotensinogen (äquivalent zu 200 ng Angiotensin I), 1 · 10&supmin;&sup6; M der Testverbindung, 6% Vol./Vol. Ethanol und Angiotensinase-Inhibitoren (10 mMol/l Natriumethylendiamintetraacetat und 3,4 mMol/l 8-Hydroxychinolin). Das Gemisch wurde zum Umsetzen 10 Minuten bei 37ºC stehengelassen, wonach die Reaktion abgebrochen wurde, indem das Reaktionsgefäß 5 Minuten in ein siedendes Wasserbad gegeben wurde. Das Gemisch wurde dann zentrifugiert und die überstehende Lösung (0,05 bis 0,1 ml) zum Bestimmen des verbliebenen Angiotensin I verwendet.
  • Zum Vergleich wurde ein identischer Versuch durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Testverbindung weggelassen wurde. Aus den erhaltenen Werten wurde die durch jede Testverbindung erhaltene Hemmung der Renin-Aktivität in % berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 9 gezeigt, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Nummern der nachfolgenden Beispiele identifiziert sind, in denen ihre Herstellung beschrieben wird. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte von 3 oder 4 Versuchen. Tabelle 9 Verbindung von Beispiel Nr. Inhibitorische Wirksamkeit
  • Wie aus den Ergebnissen der obigen Tabelle entnommen werden kann, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindung eine wesentliche inhibitorische Wirkung auf die Aktivität von Human-Renin und sind somit nützlich für Diagnose und Therapie von Renin/Angiotensin-induzierter Hypertonie bei Menschen und anderen Lebewesen. Außerdem wurde anhand von Gallenausscheidung und Blutplasmaversuchen gefunden, daß die Verbindungen nach peroraler Verabreichung gut vom Verdauungstrakt resorbiert werden, was auch durch Versuche in Marmosets bestätigt wurde. Darüber hinaus sind die Verbindungen nach der Erfindung leicht in Wasser löslich. Weiter haben die Verbindungen nach der Erfindung in Tierversuchen unter Einsatz von Mäusen und Ratten eine geringere Toxizität als die bekannten Verbindungen gezeigt. Alle diese Ergebnisse zeigen an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen von beträchtlichem therapeutischem Wert sind, und anders als verwandte, bereits bekannte Verbindungen können sie in der Praxis peroral, aber auch auf herkömmliche Weise parenteral, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen nach der Erfindungen können zu gebräuchlichen Darreichungsformen formuliert werden, normalerweise im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Für die perorale Gabe können die Verbindungen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup formuliert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie als Injektionen in einer geeigneten Flüssigkeit oder als Suppositorien formuliert werden. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, den Symptomen und dem Körpergewicht des Patienten sowie von dem gewünschten Endergebnis. Normalerweise ist die Verabreichung einer Dosis von 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angezeigt, wobei die Dosis als einzige Gabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden kann.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten. Die Herstellung von bestimmten in den Beispielen verwendeten Ausgangsstoffen wird in den folgenden Herstellungsbeispielen erläutert. Die biologischen Wirksamkeiten bestimmter Verbindungen nach der Erfindung werden dann in den nachfolgenden Versuchen erläutert. In den Beispielen und Herstellungsbeispielen wurden die Werte der optischen Drehung unter Verwendung der Natrium-D-Linie gemessen, d. h. daß alle Werte [α]D-Werte sind. Wenn außerdem in den Beispielen und Herstellungsbeispielen im Zusammenhang mit dem Produkt ein Rf-Wert angegeben ist, wurde dieser durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 als Entwicklungsmittel ermittelt, wenn es nicht anders angegeben ist.
    • BEISPIEL 1 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 1(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 0,16 ml (1,05 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig, d. h. mit einer Reinheit von etwa 95%) und 0,44 ml (3,15 mMol Triethylamin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung zu einer Lösung von 261 (0,96 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanin und 384 mg (0,96 mMol) Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid-Dihydrochlorid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(b) beschrieben) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 450 mg (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 73-75ºC erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/e: 582 (M&spplus; + 1)
    • 1(b) N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid
  • Eine Lösung von 310 mg (0,53 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie vorstehend in Beispiel 1(a) beschrieben] in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde gründlich getrocknet und danach in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung wurden 192 mg (0,59 mMol) (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurden unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,09 ml (0,59 ml Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,36 ml (2,58 mMol) Triethylamin wurden zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch unter fortgesetzter Eiskühlung 2 Stunden gerührt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 220 mg (52%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub8;O&sub7;N&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,35%, H 7,47%, N 10,39%, S 3,96%
  • Gefunden: C 62,33%, H 7,34%, N 10,09%, S 3,76%
    • BEISPIEL 2 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)proionyl]- 3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 2(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Eine Lösung von 314 mg (0,74 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 9(a) beschrieben] in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und das Lösungsmittel erneut durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gründlich getrocknet und zusammen mit 200 mg (0,73 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4- thiazolyl)-DL-alanin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden zu dieser Suspension unter Eiskühlung und einer stickstoffatmosphäre 0,13 ml (0,86 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,34 ml (2,44 mMol) Triethylamin zugesetzt und das Gemisch unter fortgesetzter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Dünnsichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 404 mg (95%) der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 73-75ºC erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/3: 582 (M&spplus; + 1)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 56,07%, H 8,23%, N 11,68%, S 5,34%
  • Gefunden: C 56,31%, H 7,96%, N 11,41%, S 5,70%
    • 2(b) N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid
  • Eine Lösung von 280 mg (0,48 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)- 3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie oben in Beispiel 2(a) beschrieben] in 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gründlich getrocknet und in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. 173 mg (0,53 mMol) (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) wurden dann zu der erhaltenen Lösung zugesetzt, wonach dem Gemisch unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,09 ml (0,59 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,34 ml (2,44 mMol) Triethylamin zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter fortgesetzter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 175 mg (46%) der Titelverbindung vom Fp. 92-95ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,35%, H 7,47%, N 10,39%, S 3,96%
  • Gefunden: C 61,98%, H 7,25%, N 10,08%, S 3,77%
    • BEISPIEL 3 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 3(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl-3-(5-isoxazolyl)-L- alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,125 g (0,29 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(a) beschrieben] in 5 ml Dioxan zugesetzt, wonach das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer Lösung von 89 mg (0,348 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben) in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit 0,13 g (12,76 mMol) Triethylamin und 57 mg (0,348 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) versetzt und zur Durchführung der Reaktion 21 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 49 als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 85 mg (51,8%) der Titelverbindung als ölartige Substanz erhalten.
    • 3(b) N-{[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid
  • Eine Lösung von 85 mg (0,15 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)- 3-(5-isoxazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid [hergestellt wie oben in Beispiel 3(a) beschrieben] in 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran suspendiert und der erhaltenen Suspension unter Eiskühlung 49 mg (0,15 mMol (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben), 67 mg (0,66 mMol) Triethylamin und 29 mg (0,18 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es 4 Tage stehengelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: 10 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid), wodurch 74 mg (61,7%) der Titelverbindung vom Fp. 84-86ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub7;N&sub6;O&sub8;·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,70%, H 7,51%, N 10,61%
  • Gefunden: C 63,75%, H 7,19%, N 10,41%
    • BEISPIEL 4 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyli- 3-(2-thienyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 4(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(a) beschrieben wurden 200 mg (0,74 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanin (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben) mit 300 mg (0,74 mMol) Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid-Dihydrochlorid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(b) beschrieben] umgesetzt, wodurch 310 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 59,97%, H 8,33%, N 9,65%, S 5,52%
  • Gefunden: C 59,50%, H 8,18%, N 9,62%, S 5,68%
    • 4(b) N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(2-thienyl)-DL-alanyl}-cyclostatin- 2-morpholinoethyl)-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(b) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 70 mg (0,12 mMol) N-[N- (tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid-anstelle von N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid, und auf ähnliche Weise hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschriebene mit 40 mg (0,12 mMol (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure umgesetzt wurden, wodurch 27 mg der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie Rf-Wert 0,59
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub9;N&sub5;O&sub7;S·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,85%, H 7,73%, N 8,39%, S 3,84%
  • Gefunden: C 61,74%, H 7,50%, N 8,18%, S 3,62%
    • BEISPIEL 5 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- L-histidyl}-cyclostatin-2-(morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 3(a) beschrieben wurden 344 mg (0,84 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl-Nim-tosyl-L- histidin mit 300 mg (0,70 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(a) beschrieben] umgesetzt, wodurch 240 mg N-[N- (tert.-Butoxycarbonyl)-Nim-tosyl-L-histidyl]-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid als weiße Kristalle erhalten wurden.
  • Dann wurden nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben 220 mg (0,31 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-Nimtosyl-L-histidyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid (hergestellt wie oben beschrieben) mit 100 mg (0,31 mMol) (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) 15 Stunden umgesetzt. Danach wurde eine Lösung von 83 mg (0,61 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1), wodurch 50 mg des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 105-109ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub7;·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,59%, H 7,88%, N 11,97%
  • Gefunden: C 61,65%, H 7,65%, N 11,73%
    • BEISPIEL 6 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- L-leucyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben wurden 122 mg (0,373 mMol) (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) mit 200 mg (0,370 mMol) N-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid (hergestellt durch ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(a) beschrieben) umgesetzt, wodurch 154 mg der Titelverbindung als blaßgelbe amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,44
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub3;N&sub5;O&sub7;·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,18%, H 8,59%, N 8,91%
  • Gefunden: C 63,82%, H 8,31%, N 8,81%
    • BEISPIEL 7 N-{N-[(2R)-2-(1-Naphthylmethyl)-3-(4-phenyl-1-piperazinylcarbonyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(b) beschrieben wurden 90 mg (0,22 mMol) (2R)-2-(1-Naphthylmethyl)-3-(4-phenyl- 1-piperazinylcarbonyl)propionsäure (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 10 beschrieben) mit 130 mg (0,22 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- DL-alanyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid (hergestellt wie in Beispiel 2(a) beschrieben) umgesetzt, wodurch 103 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,52
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub3;N&sub7;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,21%, H 7,41%, N 11,09%, S 3,63%
  • Gefunden: C 65,36%, H 7,51%, N 11,22%, S 3,39%
    • BEISPIEL 8 N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben wurden 125 mg (0,35 mMol) (2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)- 2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben) mit 200 mg (0,34 mMol) N-[N- (tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 2(a) beschrieben] umgesetzt, wodurch 214 mg (75%) des Monohydrats der Titelverbindung vom Fp. 82-86ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,38%, H 7,63%, N 9,94%, S 3,79%
  • Gefunden: C 65,30%, H 7,53%, N 9,94%, S 3,90%
    • BEISPIEL 9 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid 9(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanylicyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 3(a) beschrieben wurden 1,0 g (2,3 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin- [3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 9(a) beschrieben] mit 0,63 g (2,3 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanin umgesetzt, wodurch 1,08 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    • 9(b) N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- [3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben wurden 207 mg (0,35 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid [hergestellt wie oben in Beispiel 9(a) beschrieben] mit 115 mg (0,35 mMol) (2R)-3-Morpholinocarbonyl- 2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben) umgesetzt, wodurch 207 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,53
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub7;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,55%, H 7,45%, N 10,02%, S 3,82%
  • Gefunden: C 61,74%, H 7,43%, N 9,77%, S 3,97%
    • BEISPIEL 10 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyli-amid 10(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 9 beschrieben wurden 0,33 g (3,81 mMol) (S)-2-Methylbutylamin (anstelle von 2-Morpholinoethylamin) mit 1,00 g (3,17 mMol) N- (tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin umgesetzt, wodurch 1,13 g (93%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    • 10(b) N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- [(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(a) beschrieben wurden 0,50 g (1,30 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin- [(S)-2-methylbutyl]-amid [hergestellt wie in Beispiel 10(a) beschrieben] mit 354 mg (1,30 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3- (4-thiazolyl)-L-alanin umgesetzt, wonach das Produkt wie in Beispiel 1(b) beschrieben weiterverarbeitet wurde, so daß 211 mg (61%) des Monohydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,63
  • Elementaranalyse für C&sub4; &sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,29%, H 7,76%, N 9,14%, S 4,19%
  • Gefunden: C 63,99%, H 7,56%, N 9,20%, S 4,01%
    • BEISPIEL 11 N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyli-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(a) beschrieben wurden 330 mg (1,3 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanin [anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin] mit der Verbindung umgesetzt, die durch Abspalten der tert.-Butoxycarbonylgruppe von 500 mg (1,3 mMol) n-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid hergestellt worden war, wonach das Produkt wie in Beispiel 1(b) beschrieben weiterverarbeitet wurde, so daß 170 mg des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 68-72ºC erhalten wurden
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub7;N&sub5;O&sub7;·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,38%, H 8,04%, N 9,01%
  • Gefunden: C 63,41%, H 7,79%, N 8,81%
    • BEISPIEL 12 N-{N-[5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-(2-naphthylmethyl)-4- oxopentanoyl]-L-leucyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben wurden 210 mg (0,559 mMol) s-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-(1- naphthylmethyl)-4-oxopentansäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 13 beschrieben) mit 300 mg (0,555 mMol) N-(tert.- Butoxycarbonyl)-L-leucyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(a) beschrieben] umgesetzt, wodurch 141 mg des Tetrahydrats der Titelverbindung als blaßbraune amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie Rf-Wert 0,47
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub7;N&sub5;O&sub6;·4 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,88%, H 8,69%, N 8,05%
  • Gefunden: C 65,14%, H 8,59%, N 8,02%
    • BEISPIEL 13 N-{N-[5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxopentanoyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(b) beschrieben wurden 130 mg (0,346 mMol) 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-(1- naphthylmethyl)-4-oxopentansäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 13 beschrieben) mit 200 mg (0,344 mMol) N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid umgesetzt, wodurch 26 mg des Trihydrats der Titelverbindung als blaßbraune amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,42
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub6;O&sub6;S·3 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,20%, H 7,67%, N 9,41%, S 3,59%
  • Gefunden: C 63,36%, H 7,55%, N 9,31%, S 3,23%
    • BEISPIEL 14 N-{N-[(2R)-4-morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)butanoyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1(a) beschrieben wurden 249 mg (0,73 mMol) 4-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)buttersäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 11 beschrieben) [anstelle von (2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure] mit 384 mg (0,66 mMol) N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid umgesetzt. Das Dünnschichtchromatogramm des Produktes zeigte zwei Hauptflecken. Die als der untere Fleck des Chromatogramms nachgewiesene Verbindung wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 1), wodurch 110 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 87-90ºC erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,58
  • [α]25/D = -24,4º (C = 0,5, Methanol) D
  • Elementaranalyse für C&sub4; &sub3;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub7;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,73%, H 7,59%, N 10,21%, S 3,89%
  • Gefunden: C 62,95%, H 7,76%, N 9,90%, S 4,10%
    • BEISPIEL 15 N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 3(b) beschrieben wurden 100 mg (0,28 mMol) (2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)- 2-(1-naphthylmethyl)propionsäure (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben) mit 160 mg (0,28 mMol) N-[N- (tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid umgesetzt, wodurch 56 mg des Dihydrats der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,41
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub7;·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,38%, H 7,63%, N 9,95%
  • Gefunden: C 65,40%, H 7,38%, N 9,94%
    • BEISPIEL 16 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 16(a) N-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Von 254 mg (0,44 mMol) N-[N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 2(a) beschrieben] wurde unter Verwendung einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan die tert.-Butoxycarbonylgruppe entfernt. Das Produkt wurde zusammen mit 165 mg (0,52 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthylmethyl)-L-alanin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, wonach zu der Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Eiskühlung 0,08 ml (0,53 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,27 ml (1,94 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel- Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 7 : 1). Es wurden 303 mg (87%) des Dihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 113-116ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub7;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,42%, H 7,67%, N 10,31%, S 3,93%
  • Gefunden: C 60,60%, H 7,43%, N 10,09%, S 3,97%
    • 16(b) N-{N-}N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Von 262 mg (0,34 mMol) N-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1- naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben] wurden unter Verwendung einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan die tert.-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Das Produkt wurde zusammen mit 59 mg (0,40 mMol) 1-Morpholinoessigsäure in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, wonach der Suspension unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,06 ml (0,40 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,21 ml (1,51 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 7 : 1), wodurch 230 mg (85%) des Dihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 98-99ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub7;S·2 H&sub2;0:
  • Berechnet: C 59,90%, H 7,54%, N 11,64%, S 3,81%
  • Gefunden: C 59,69%, H 7,61%, N 11,50%, S 3,74%
    • BEISPIEL 17 N-{N-[N-(4-morpholinobutyryl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 16(b) beschrieben wurden 200 mg (0,26 mMol) N-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1- naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben] und 61 mg (0,29 mMol) 4-Morpholinobuttersäure umgesetzt, wodurch 100 mg des 1,5-Hydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,27
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub3;N&sub7;O&sub7;S·3/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,37%, H 7,73%, N 11,39%, S 3,72%
  • Gefunden: C 61,19%, H 7,65%, N 11,22%, S 3,60%
    • BEISPIEL 18 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 18(a) N-{N-[N-Bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 350 mg (0,45 mMol) N-[N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben] in 5 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Dann wurden dieser Suspension unter Eiskühlung 0,085 g (0,54 mMol) Bromacetylchlorid und 0,165 g (1,62 mMol) Triethylamin zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1). Es wurden 122 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 96-100ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub1;N&sub6;O&sub6;SBr·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 54,60%, H 6,63%, N 10,05%
  • Gefunden: C 54,83%, H 6,36%, N 9,89%
    • 18(b) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 0,026 g (0,3 mMol) Morpholin wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension von 100 mg (0,12 mMol) N-(N-[N-Bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1). Es wurden 52 mg des Dihydrats der Titelverbindung als Kristalle vom Fp. 96-99ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub7;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 59,90%, H 7,54%, N 11,64%, S 3,81%
  • Gefunden: C 59,69%, H 7,61%, N 11,50%, S 3,74%
    • BEISPIEL 19 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 19(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L- alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,125 g (0,29 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(a) beschrieben] in 5 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtempratur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 89 mg (0,348 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(5- isoxazolyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben) in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Dann wurden dem Gemisch 0,13 g (1,276 mMol) Triethylamin und 57 mg (0,348 mMol) Diethylcyanphosphonat zugegeben, wonach 21 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 49), wodurch 85 mg (51,8%) der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
    • 19(b) N-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 0,2 g (0,35 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)- 3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid (hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] in 5 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden Methanol und Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck bis zur Trockne entfernt und der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. 0,11 g (0,35 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin, 0,14 g (1,4 mMol) Triethylamin und 69 mg (0,42 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) wurden unter Eiskühlung zu dieser Suspension zugegeben, wonach das Gemisch unter Eiskühlung 0,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur 39 Stunden gerührt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 9), wodurch 0,19 g (70,4%) des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub8;·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,95%, H 7,86%, N 10,40%
  • Gefunden: C 60,76%, H 7,67%, N 10,36%
    • 19(c) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 90 mg (0,118 mMol) N-{N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid in 2 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, wonach der erhaltenen Suspension unter Eiskühlung 17 mg (0,118 Mol) 1-Morpholinoessigsäure, 48 mg (0,472 mMol) Triethylamin und 23 mg (0,142 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei Eiskühlung 0,5 Stunden und danach bei Raumtemperatur weitere 14 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 9). Es wurden 33 mg (33,8%) des Dihydrats der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver vom Fp. 75-77ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub8;·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,07%, H 7,69%, N 11,87%
  • Gefunden: C 61,16%, H 7,47%, N 11,96%
    • BEISPIEL 20 N-{N-[N-(4-Phenyl-1-piperazinylacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 20(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl-amid
  • 3 g Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid-Dihydrochlorid, 2,04 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(4-thiazolyl)-DL-alanin und 4,2 ml Triethylamin wurden zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt, wonach dem Gemisch unter Eiskühlung 1,34 g Diethylcyanphosphonat (90%ig) zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde es unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: ein Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 19), wodurch 2,80 g der Titelverbindung als weiße kristalline Substanz vom Fp. 72-75ºC erhalten wurden.
    • 20(b) N-{N-[N-(4-Phenyl-1-piperazinylacetyl)-3-(1-naphthyl)- L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid
  • 279 mg N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 2 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst, wonach unter Eiskühlung 200 mg N-(4-Phenyl-1-piperazinylacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 16 beschrieben), 0,33 ml Triethylamin und 100 mg Diethylcyanphosphonat (90%ig) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 19), wodurch 233 mg des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,53
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub8;O&sub6;S·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,25%, H 7,51%, N 12,10%, S 3,46%
  • Gefunden: C 62,48%, H 7,52%, N 11,97%, S 3,67%
    • BEISPIEL 21 N-{N-[N-Diethylaminoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 21(a) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat
  • 1,11 g (11,1 mMol) Triethylamin und 1,02 g (5,5 mMol) Bromacetylchlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einem Gemisch von 1,3 g (5 mMol) Methyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt, wonach das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wodurch 1,5 g der Titelverbindung vom Fp. 110ºC erhalten wurden.
    • 21(b) Methyl-N,N-dimethylaminoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat
  • 63,6 mg (0,6 mMol) Natriumcarbonat und 87,8 mg (1,2 mMol) Diethylamin wurden zu einer Lösung von 350 mg (1 mMol) Methyl- N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 319 mg der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
    • 21(c) N-{N-[N,N-Diethylaminoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde zu einer Lösung von 159 mg (0,465 mMol) Methyl-N,N-diethylaminoacetyl-3- (1-naphthyl)-L-alanat [hergestellt wie in der obigen Stufe (b) beschrieben] in 1 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 1 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, wonach 47 mg (0,465 mMol) Triethylamin, 224 mg (0,465 mMol) 3-(4-Thiazolyl)-DL-alanyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und 75,8 mg (0,465 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 95 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub6;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,99%, H 7,92%, N 11,85%, S 3,88%
  • Gefunden: C 61,06%, H 7,94%, N 11,94%, S 3,87%
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,57
    • BEISPIEL 22 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 21(b) beschrieben, wurden 175 mg (0,5 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L- alanat [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben] und 0,61 mg (0,5 mMol) N-Benzyl-N-methylamin miteinander umgesetzt und anschließend wie in Beispiel 21(c) beschrieben behandelt, wodurch 51 mg des Sesquihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 71-75ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub6;S·1,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,71%, H 7,44%, N 11,30%, S 3,70%
  • Gefunden: C 63,70%, H 7,28%, N 11,04%, S 3,57%
    • BEISPIEL 23 N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 21(b) beschrieben wurden 175 mg (0,5 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L- alanat [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben] und 64,1 mg (0,5 mMol) N-Cyclohexyl-N-methylamin miteinander umgesetzt und danach wie in Beispiel 21(c) beschrieben behandelt, wodurch 65 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,56
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,58%, H 7,94%, N 11,53%, S 3,77%
  • Gefunden: C 63,67%, H 8,05%, N 11,28%, S 3,64%
    • BEISPIEL 24 N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-amid
  • Diese Verbindung liegt nicht innerhalb des Bereiches der Erfindung.
    • 24(a) Methyl-N-[N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL- alanyl]-cyclostatinat
  • 2 ml Thionylchlorid wurden bei -20ºC zu 20 ml Methanol zugegeben und das Gemisch bei derselben Temperatur (-20ºC) 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 2,85 g (9,0 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt dreimal mit Benzol azeotrop destilliert, wodurch Methylcyclostatin- Hydrochlorid erhalten wurde. Dieses Produkt wurde dann in 30 ml Dimethylformamid gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 2,71 g (9,9 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-DL-alanin, 1,97 g (10,9 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 2,76 ml (19,9 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, die organische Schicht mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Citronensäurelösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 50 : 1), wodurch 3,76 g der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 57,12%, H 7,71%, N 8,69%, S 6,63%
  • Gefunden: C 56,87%, H 7,75%, N 8,41%, S 6,68%
    • 24(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin
  • Von 2,7 g (5,6 mMol) des Methyl-N-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-3- (4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatinats [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] wurde durch Behandlung mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan die tert.-Butoxycarbonylgruppe entfernt. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde zusammen mit 1,9 g (5,6 mMol) N-Morpholinoacetyl-(1-naphthyl)- L-alanin [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben] in 40 ml Methylenchlorid gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 1,37 g (7,6 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 1,83 ml (13,2 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Citronensäurelösung, mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 3,8 g Methyl-N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1- naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatinat (Fp. 54-57ºC) erhalten wurden.
  • 3,1 ml (3,1 mMol) einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 2,2 g (3,1 mMol) des oben erhaltenen Methylesters in 20 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch l Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 0,78 ml (3,1 mMol) einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugefügt, wonach das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 2,0 g des Dihydrats der Titelverbindung vom Fp. 113-120ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub7;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 59,23%, H 7,04%, N 9,60%, S 4,39%
  • Gefunden: C 59,04%, H 7,03%, N 9,66%, S 4,52%
    • 24 (c) N-}N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl-L-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-amid
  • 78 mg (0,43 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 60 ul (0,43 mMol) Triethylamin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 250 mg (0,36 mMol) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1- naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin [hergestellt wie oben in Stufe (b) beschrieben) und 69 mg (0,54 mMol) 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 5 : 1), wodurch 120 mg des Dihydrats der Titelverbindung vom Fp. 63-67ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub6;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,47%, H 7,80%, N 11,67%, S 3,82%
  • Gefunden: C 61,22%, H 7,52%, N 11,48%, S 3,78%
    • BEISPIEL 25 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(2-thienyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 25(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 0,25 g (2,48 mMol) Triethylamin und 0,15 g (0,9 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension von 0,3 g (0,74 mMol) Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid-Dihydrochlorid [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 9(b) beschrieben] und 0,2 g (0,74 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Bei Raumtemperatur wurde weitere 15 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1), wodurch 0,31 g (72,1%) der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 59,97%, H 8,33%, N 9,65%, S 5,52%
  • Gefunden: C 59,70%, H 8,18%, N 9,62%, S 5,68%
    • 25(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (2-thienyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 0,21 g (0,366 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben] in 5 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft und der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurden unter Eiskühlung 0,13 g (0,366 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben), 0,15 g (1,46 mMol) Triethylamin und 72 mg (0,44 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Eiskühlungstemperatur und dann weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1), wodurch 0,24 g (77,4%) des Trihydrats der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,53
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub7;S·3 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,12%, H 7,74%, N 9,78%, S 3,73%
  • Gefunden: C 59,62%, H 7,03%, N 9,98%, S 3,87%
    • BEISPIEL 26
  • Diese Verbindung liegt außerhalb des Bereiches der Erfindung.
    • N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-methylpiperidindo)propyl]amid 26(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]cyclostatin-[3-(2-methylpiperidino)propyl]-amid
  • 0,09 g (0,48 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,05 g (0,48 mMol) Triethylamin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,19 g (0,4 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin und 0,08 g (0,48 mMol) N-(3- Aminopropyl)-2-pipecolin in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Eiskühlungstemperatur und weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit seinem eigenen Volumen Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 3 : 1), wodurch 0,23 g der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
    • 26(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-methylpiperidino)propyl]-amid
  • Von 0,23 g (0,38 mMol) des N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-DL-alanyl)-cyclostatin-[3-(2-methylpiperidino)propyl]-amids [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben] wurde die tert.-Butoxycarbonylgruppe entfernt, indem es mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt wurde. Das so erhaltene Hydrochlorid und 0,13 g (0,38 mMol) N- Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin wurden dann in 5 ml Dimethylformamid gelöst, wonach zu der Lösung unter Eiskühlung 0,08 g (0,46 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,17 g (1,71 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit seinem eigenen Volumen Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 5 : 1), wodurch 0,60 g des 3,5-Hydrats der Titelverbindung vom Fp. 97-101ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub6;S·3,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,37%, H 8,11%, N 10,95%, S 3,58%
  • Gefunden: C 60,65%, H 7,95%, N 10,69%, S 3,48%
    • BEISPIEL 27 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrolidinyl)propyl]amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 26(a) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das N-(3-Aminopropyl)-2-pipecolin durch 70 mg (0,48 mMol) 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon ersetzt und dieses mit 190 mg (0,4 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin [hergestellt durch ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 24(a) beschrieben) umgesetzt wurde, wonach das Produkt auf die in Beispiel 25(b) beschriebene Weise behandelt wurde. Es wurden 240 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 95-98ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub7;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,46%, H 7,44%, N 11,48%
  • Gefunden: C 60,70%, H 7,39%, N 11,51%
    • BEISPIEL 28 N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-histidyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid 28(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-Nim-p-toluolsulfonyl-L- histidyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 0,28 g (1,52 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,34 g (3,31 mMol) Triethylamin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,57 g (1,38 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-Nim-p- toluolsulfonyl-L-histidin und 0,50 g (1,38 mMol) Cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt, wonach das Gemisch unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt wurde. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 15 : 1), wodurch 0,56 g der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
    • 28(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl-L-alanyl]- Nim-p-Toluolsulfonyl-L-histidyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Von 0,56 g (0,78 mMol) des N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)Nim-p- toluolsulfonyl-L-histidyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amids [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] wurden durch Behandeln mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan die tert.-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Das so erhaltene Hydrochlorid und 0,27 g (0,78 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 0,39 g (2,15 mMol) Triethylamin zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde bei Raumtemperatur vier weitere Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit seinem eigenen Volumen Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 0,12 g der Titelverbindung als amorphe Substanz erhalten wurden.
    • 28(c) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L- histidyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 0,07 g (0,52 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden zu einer Lösung von 0,12 g (0,13 mMol) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)- L-alanyl-Nim-p-toluolsulfonyl-L-histidyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in der obigen Stufe (b) beschrieben] in 3 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 0,90 g des Trihydrats der Titelverbindung vom Fp. 103-106ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub0;N&sub8;O&sub7;·3 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 59,84%, H 7,89%, N 13,29%
  • Gefunden: C 60,10%, H 7,98%, N 13,46%
    • BEISPIEL 29 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-isopropylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 21(b) beschrieben wurden 175 mg (0,5 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L- alanat [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben] und 74,6 mg (0,5 mMol) N-Benzyl-N-isopropylamin miteinander umgesetzt und dann wie in Beispiel 21(c) beschrieben behandelt, wodurch 175 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,51
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub6;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,76%, H 7,69%, N 10,84%, S 3,55%
  • Gefunden: C 63,75%, H 7,50%, N 10,59%, S 3,84%
    • BEISPIEL 30 N-[N-{N-[4-(4-Chlorbenzhydryl)-1-piperazinylacetyl]-3-(1-naphthyl)-L-alanyl}-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 21(b) beschrieben wurden 175 mg (0,5 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L- alanat [hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben] und 143 mg (0,5 mMol) 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin miteinander umgesetzt und danach wie in Beispiel 21(c) beschrieben behandelt, wodurch 168 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 75-80ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub5;&sub5;H&sub6;&sub9;ClN&sub8;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,75%, H 7,01%, N 12,00%
  • Gefunden: C 61,66%, H 6,89%, N 11,86%
    • BEISPIEL 31 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 200 mg (0,370 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)- L-leucyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid in 2 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 140 mg (0,372 mMol) N-(N-Methyl-N-benzylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin, 0,26 ml (1,87 mMol) Triethylamin und 76 mg (0,443 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es über Nacht stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1), wodurch 202 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,51
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub6;N&sub6;O&sub6;·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 67,62%, H 8,39%, N 10,29%
  • Gefunden: C 67,43%,, H 8,19%, N 10,26%
    • BEISPIEL 32 N-{N-[N-(N-Cvclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 31 beschrieben wurde wiederholt, wobei jedoch 138 mg (0,375 mMol) N-(N-Cyclohexyl-N- methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) anstelle von N-(N-Methyl-N-benzylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-L-alanin verwendet und dieses mit 200 mg (0,370 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(a) beschrieben] umgesetzt wurde. Es wurden 106 mg des Pentahydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,50
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub7;&sub0;N&sub6;O&sub6;·5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,34%, H 9,15%, N 9,54%
  • Gefunden: C 61,33%, H 9,00%, N 9,43%
    • BEISPIEL 33 N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amid
  • 5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 300 mg (0,54 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben) in 5 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 199 mg (0,54 mMol) N-(N-Methyl-N-cyclohexylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-L-alanin, 249 mg (2,46 mMol) Triethylamin und 150 mg (0,92 mMol) Dicyanphosphonat (95%ig) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 360 mg des Hemihydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 75-82ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub7;&sub0;N&sub6;O&sub6;·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 68,03%, H 8,81%, N 10,35%
  • Gefunden: C 67,86%, H 8,63%, N 10,14%
    • BEISPIEL 34 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 33 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 203 mg (0,54 mMol) N-(N-Benzyl- N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) anstelle von N-(N-Methyl-N-cyclohexylaminoacetyl)- 3-(1-naphthyl)-L-alanin verwendet und dieses mit 300 mg (0,54 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-[3-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben] umgesetzt wurde, wodurch 350 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 78-86ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub6;N&sub6;O&sub6;·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 68,09%, H 8,27%, N 10,14%
  • Gefunden: C 68,40%, H 8,22%, N 10,05%
    • BEISPIEL 35 N-{N-[N-(N-Butyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- L-leucyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 33 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 280 mg (0,70 mMol) N-(N-Butyl-N- methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) anstelle von N-(N-Methyl-N-cyclohexylaminoacetyl)- 3-(1-naphthyl)-L-alanin verwendet und dieses mit 300 mg (0,54 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-[3-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid umgesetzt wurde, wodurch 270 mg des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 66-70ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub8;N&sub6;O&sub6;·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,00%, H 8,93%, N 10,34%
  • Gefunden: C 64,75%, H 8,81%, N 10,20%
    • BEISPIEL 36 N-{N-[N-(N-Diisobutylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 27(c) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 140 mg (0,35 mMol) Methyl-N- (N,N-diisobutylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanat anstelle von Methyl-N-(N,N-diethylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanat verwendet und dieses mit der Verbindung umgesetzt wurde, die durch Entfernen der tert.-Butoxycarbonylgruppen von 208 mg (0,35 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(a) beschrieben] erhalten worden war. Es wurden 230 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,49
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub9;N&sub7;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,79%, H 8,26%, N 11,32%, S 3,70%
  • Gefunden: C 63,51%, H 8,29%, N 11,04%, S 3,58%
    • BEISPIEL 37 N-[N-{N-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperizinyl]acetyl-3-(1-naphthyl)- L-alanyl}-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 16(b) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 200 mg (0,26 mMol) N-{N-[N- (tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl-DL-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt wie in Beispiel 16(a) beschrieben] und 63,1 mg (0,26 mMol) [4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-essigsäure miteinander umgesetzt wurden, wodurch 51 mg des Dihydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,50
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub3;FN&sub8;O&sub6;S·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 61,65%, H 7,22%, N 11,98%
  • Gefunden: C 61,88%, H 7,20%, N 11,70%
    • BEISPIEL 38 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-histidyl-cyclostatin}-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 34 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 150 mg (0,26 mMol) N-[N-(tert.- Butoxycarbonyl)-L-histidyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid anstelle von N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L- leucyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid verwendet und dieses mit 120 mg (0,31 mMol) N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin umgesetzt wurde, wodurch 118 mg des Sesquihydrats der Titelverbindung als weißes Pulver vom Fp. 91-94ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub8;O&sub6;·1,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,48%, H 7,60%, N 13,00%
  • Gefunden: C 65,27%, H 7,31%, N 12,83%
    • BEISPIEL 39 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid
  • 2 ml Methanol und 2 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 130 mg (0,24 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid [hergestellt durch ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 2(a) beschrieben] zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt, um die tert.-Butoxycarbonylgruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand zusammen mit 82,2 mg (0,24 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurden unter Eiskühlung 97 mg (0,96 mMol) Triethylamin und danach 79,3 mg Diphenylphosphorsäureazid zugesetzt und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Danach wurde weitere 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1), wodurch 100 mg des Dihydrats der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,50
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub4;N&sub6;O&sub7;·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,98%, H 8,56%, N 10,49%
  • Gefunden: C 62,98%, H 8,14%, N 10,36%
    • BEISPIEL 40 N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 33 beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 175 mg (0,53 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin anstelle von N-(N-Methyl-N- cyclohexylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin verwendet und dieses mit 238 mg (0,43 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L- leucyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid umgesetzt wurde, wodurch 109 mg des Monohydrats der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 105-109ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub4;N&sub6;O&sub7;·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,96%, H 8,37%, N 10,57%
  • Gefunden: C 64,83%, H 8,21%, N 10,32%
    • BEISPIEL 41 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid 41(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 20(a) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 0,33 g (3,81 mMol) (S)-2- Methylbutylamin anstelle von 2-Morpholinoethylamin verwendet und dieses mit 1,00 g (3,17 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)cyclostatin umgesetzt wurde, wodurch 1,13 g (93%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    • 41(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyll)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Das Verfahren ähnlich wie in Beispiel 16(a) beschrieben wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 0,50 g (1,30 mMol) N-(tert.- Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)amid verwendet und dieses mit der Verbindung umgesetzt wurde, welche durch Entfernen der tert.-Butoxycarbonylgruppe von 354 mg (1,30 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin hergestellt worden war. Die nachfolgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 16(b) beschrieben durchgeführt, wodurch 254 mg (72%) des 2,5-Hydrats der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,63
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub6;S·2,5 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 60,94%, H 7,60%, N 10,40%, S 3,97%
  • Gefunden: C 60,56%, H 7,14%, N 10,61%, S 3,99%
    • BEISPIEL 42 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl-L-alanyl}-cyclostatin-propylamid 42 (a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid
  • 510 mg (1,6 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, 90 mg (1,6 mMol) Propylamin und 320 mg (3,2 mMol) Triethylamin wurden zu 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. 280 mg (1,6 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphonat wurden unter Eiskühlung zu dem Gemisch zugetropft und das Gemisch 4 Stunden bei der Temperatur der Eiskühlung gerührt, wonach es über Nacht stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zum Induzieren der Kristallisation mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan verrieben. Es wurden 446 mg der Titelverbindung vom Fp. 135-136ºC erhalten.
    • 42(b) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]cyclostatin-propylamid
  • 440 mg (1,24 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] und 8 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 2 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 340 mg (1,24 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanin und 510 mg (5,0 mMol) Triethylamin zugesetzt, wonach 210 mg (1,24 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) unter Eiskühlung zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zum Induzieren der Kristallisation mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan verrieben. Es wurden 513 mg der Titelverbindung vom Fp. 198-200ºC erhalten.
    • 42(c) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-propylamid
  • 510 mg (1,0 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)- L-alanyl]-cyclostatin-propylamid und 12 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 4 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 340 mg (1,0 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin und 510 mg (5,0 mMol) Triethylamin zugesetzt, wonach zu dem Gemisch unter Eiskühlung 170 mg (1,0 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphonat zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zum Induzieren der Kristallisation mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan verrieben. Es wurden 630 mg des Monohydrats der Titelverbindung vom Fp. 189-191ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub4;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,21%, H 7,50%, N 11,16%, S 4,26%
  • Gefunden: C 62,34%, H 7,32%, N 11,05%, S 3,99%
    • BEISPIEL 43 N-}N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-butylamid 43-(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-butylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 510 mg (1,6 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin mit 120 mg (1,6 mMol) Butylamin (anstelle von Propylamin), wurden 396 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    • 43(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)L-alanyl}-cyclostatin-butylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und danach ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 390 mg (1,05 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)cyclostatin-butylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatinpropylamid] und 290 mg (1,05 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3- (4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 590 mg des Hemihydrats der Titelverbindung als Kristalle vom Fp. 180-182ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub6;N&sub6;O&sub6;S·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,38%, H 7,58%, N 11,09%, S 4,23%
  • Gefunden: C 63,09%, H 7,57%, N 10,97%, S 4,16%
    • BEISPIEL 44 N-{N-[N-morpholinylacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-isobutylamid 44(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-isobutylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 140 mg (1,9 mMol) Isobutylamin (anstelle von Propylamin) und 500 mg (1,59 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, wurden 470 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    • 44(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-isobutylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und dann ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 460 mg (1,24 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)cyclostatin-isobutylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 340 mg (1,24 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 785 mg des Monohydrats der Titelverbindung als Kristalle vom Fp. 195-197ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub6;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;0:
  • Berechnet: C 62,64%, H 7,62%, N 10,96%, S 4,18%
  • Gefunden: C 62,94%, H 7,64%, N 10,85%, S 4,24%
    • BEISPIEL 45 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazo- Iyl-L-alanyl}-cyclostatin-diisobutylamid 45(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-diisobutylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 205 mg (1,59 mMol) Diisobutylamin (anstelle von Propylamin) und 500 mg (1,59 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, wurden 560 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
    • 45(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-diisobutylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und dann nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 427 mg (1,0 mMol) N- (tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-diisobutylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 272 mg (1,0 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 690 mg der Titelverbindung als amorphes Monohydrat erhalten.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,53 (Entwicklungsmittel: Gemisch von Ethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 30 : 1,5)
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub4;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,21%, H 8,08%, N 10,21%, S 3,89%
  • Gefunden: C 64,51%, H 7,79%, N 10,47%, S 3,88%
    • BEISPIEL 46 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-pentylamid 46(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-pentylamid
  • Nach dem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 0,22 ml (1,9 mMol) Pentylamin (anstelle von Propylamin) und 500 mg (1,59 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, wurden 580 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    • 46(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-pentylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und danach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 580 mg (1,5 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-pentylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 463 mg (1,7 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 574 mg des Monohydrats der Titelverbindung vom Fp. 141-143ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4; &sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,05%, H 7,74%, N 10,76%, S 4,10%
  • Gefunden: C 63,13%, H 7,63%, N 10,86%, S 4,05%
    • BEISPIEL 47 N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-isopentylamid 47(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-isopentylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 0,22 ml (1,9 mMol) Isopentylamin (anstelle von Propylamin) und 500 mg (1,59 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, wurden 600 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    • 47(b) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-isopentylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und danach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 600 mg (1,56 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-isopentylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 425 mg (1,56 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 828 mg des Monohydrats der Titelverbindung vom Fp. 160-162ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,05%, H 7,74%, N 10,76%, S 4,10%
  • Gefunden: C 63,26%, H 7,62%, N 10,74%, S 4,25%
    • BEISPIEL 48 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid 48(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 170 mg (1,9 mMol) (RS)-2-Methylbutylamin (anstelle von Propylamin) und 500 mg (1,59 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin, wurden 440 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    • 48(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und dann einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 550 mg 81,43 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-[(RS)-2-methylbutyl]-amid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 390 mg (1,43 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 862,5 mg des Hemihydrats der Titelverbindung vom Fp. 138-140ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub6;S·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 63,79%, H 7,70%, N 10,88%, S 4,15%
  • Gefunden: C 63,54%, H 7,67%, N 10,94%, S 4,17%
    • BEISPIEL 49 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-hexylamid 49(a) N-tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-hexylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(a) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 380 mg (3,8 mMol) Hexylamin (anstelle von Propylamin) und 1,0 g (3,17 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)cyclostatin, wurden 1,1 g der Titelverbindung erhalten.
    • 49(b) N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-hexylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(b) beschrieben und danach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 42(c) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 1,1 g (2,76 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-hexylamid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-propylamid] und 750 mg (2,76 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin, wurden 1,40 g des Monohydrats der Titelverbindung vom Fp. 154-156ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub6;S·H&sub2;O:
  • Berechnet: 63,45%, H 7,86%, N 10,57%, S 4,03%
  • Gefunden: 63,67%, H 7,85%, N 10,60%, S 4,09%
  • Das so erhaltene Monohydrat wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 180-182ºC erhalten wurde.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub6;S:
  • Berechnet: C 64,92%, H 7,78%, N 10,82%, S 4,13%
  • Gefunden: C 65,02%, H 7,91%, N 10,64%, S 3,97%
    • BEISPIEL 50 N-{N-[N-(Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-isopentylamid
  • 539 mg (1,0 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanin-cyclostatin-isopentylamid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 47(a) beschrieben] und 12 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 4 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden der Lösung 376 mg (1,0 mMol) N-(benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) und 510 mg (5,0 mMol) Triethylamin zugesetzt, wonach zu dem Gemisch 170 mg (1,0 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) unter Eiskühlung zugetropft wurden. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Kristallisieren wurde der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan verrieben. Es wurden 670 mg des Hemihydrats der Titelverbindung vom Fp. 128-132ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub6;O&sub5;S·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 67,05%, H 7,63%, N 10,43%, S 3,98%
  • Gefunden: C 67,00%, H 7,55%, N 10,43%, S 3,71%
    • BEISPIEL 51 N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-butylamid
  • 520 mg (1,0 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L- alanyl-cyclostatin-butylamid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 43(a) beschrieben] und 12 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu 4 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden der erhaltenen Lösung 370 mg (1,0 mMol) N-(N-Ccyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben) und 510 mg (5,0 mMol) Triethylamin zugesetzt, wonach zu dem Gemisch unter Eiskühlung 170 mg (1,0 mMol) 95%iges Diethylcyanphosphonat zugetropft wurden. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser gemischt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zum Kristallisieren mit Isopropylether verrieben. Es wurden 480 mg des Hemihydrats der Titelverbindung vom Fp. 78ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub2;N&sub6;O&sub5;S·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,87%, H 8,10%, N 10,72%, S 4,09%
  • Gefunden: C 65,82%, H 8,16%, N 10,55%, S 4,02%
    • BEISPIEL 52 N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-hexylamid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 51 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 400 mg (0,724 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl-cyclostatin-hexylamid [hergestellt nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 49(a) beschrieben] und 270 mg (0,724 mMol) N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben), wurden 380 mg des Hemihydrats der Titelverbindung vom Fp. 117-119ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub6;N&sub6;O&sub5;S·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 66,55%, H 8,32%, N 10,35%, S 3,95%
  • Gefunden: C 66,55%, H 8,31%, N 10,49%, S 4,11%
    • BEISPIEL 53 N-{N-[N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid 53(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl]cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 41(b) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 330 mg (1,3 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanin [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 8 beschrieben, anstelle von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-thiazolyl)-L-alanin] und 500 mg (1,3 mMol) N-(tert.- Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid [hergestellt wie in Beispiel 10(a) beschrieben], wurden 520 mg der Titelverbindung erhalten.
    • 53(b) N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3- (5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 41(b) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 200 mg (0,38 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl)-cyclostatin-[(S)-2- methylbutyl]-amid (hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben, anstelle von N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl]-cyclostatin-[(S)-2-methylamid] und 130 mg (0,38 mMol) N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben), wurden 260 mg des Dihydrats der Titelverbindung vom Fp. 124-126ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub7;·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,89%, H 7,98%, N 10,73%
  • Gefunden: C 62,63%, H 7,76%, N 10,50%
    • BEISPIEL 54 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 120 mg (0,38 mMol) N-(N-Benzyl-N- methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben, anstelle von N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin] und 200 mg (0,38 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl-cyclostatin- [(S)-2-methylbutyl]-amid [hergestellt wie in Beispiel 53(a) beschrieben], wurden 220 mg des Sesquihydrats der Titelverbindung vom Fp. 138-140ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub8;N&sub6;O&sub6;·3/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 64,97%, H 8,11%, N 11,09%
  • Gefunden: C 64,83%, H 7,98%, N 10,71%
    • BEISPIEL 55 N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-L-histidyl}-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid 55(a) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidyl]-cyclostatin- [(RS)-2-methylbutyl]-amid
  • 2,5 g (6,5 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[(RS)-2- methylbutyl]-amid [hergestellt wie in Beispiel 10(a) beschrieben] wurden in 30 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst, wonach die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung mit 3,29 g (32,5 mMol) Triethylamin und 2,16 g (8,45 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidin versetzt. Dann wurden zu der Lösung 1,45 g (8,45 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugetropft, wonach diese 18 Stunden unter Eiskühlung gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 2,03 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 55(b) N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)- L-alanyl]-L-histidyl}-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid
  • 0,52 g (1,0 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidyl]cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben) wurden in 7,5 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 0,51 g (5,0 mMol) Triethylamin und 0,45 g (1,2 mMol) N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben) zugesetzt wurden. Dann wurden dem Gemisch 0,21 g (1,2 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) zugetropft, wonach unter Eiskühlung 17 Stunden gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 0,54 g des Sesquihydrats der Titelverbindung vom Fp. 103-106ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub5;·3/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 66,97%, H 7,99%, N 12,15%
  • Gefunden: C 66,93%, H 7,70%, N 12,09%
    • BEISPIEL 56 N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L- alanyl]-L-histidyl}-cyclostatin-[(RS)-2-methylbutyl]-amid
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 55(b) beschrieben, jedoch durch Umsetzen von 0,66 g (1,8 mMol) N-(N-Cyclohexyl-N- methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben, anstelle von N-(N-Benzyl- N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin] und 0,78 g (1,5 mMol) N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidyl]-cyclostatin- [(RS)-2-methylbutyl]-amid, wurden 0,62 g des Dihydrats der Titelverbindung vom Fp. 110-113ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub5;N&sub7;O&sub5;·2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 65,40%, H 8,61%, N 12,13%
  • Gefunden: C 65,44%, H 8,31%, N 12,10%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 N-[3-(1-Naphthyl)propionyl]-(S)-(-)-4-benzyl)-2-oxazolidinon
  • 14,8 mMol Butyllithium in Hexan wurden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2,63 g (14,8 mMol) (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidinon in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wonach 2,95 g (13,6 mMol) 1-Naphthylpropionylchlorid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam bei derselben Temperatur zugetropft wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 4), wodurch 4,65 g (96%) der Titelverbindung als weiße amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/e: 350 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 N-[(2-Benzyloxycarbonyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]- (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon
  • 15,6 mMol Butyllithium in Hexan wurden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2,18 ml (15,6 mMol) Diisopropylamin in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zutropft und das Gemisch bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Bei derselben Temperatur wurde dem obigen Gemisch dann langsam eine Lösung von 4,65 g (12,9 mMol) N-[3-(1-Naphthyl)propionyl]-(S)- (-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, wonach das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch mit 6,13 ml (38,7 mMol) Benzylbromacetat versetzt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurden dem Gemisch 15,6 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie bei mittlerem Druck gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 6), wodurch 3,23 g (49%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/e: 507 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;NO&sub5;:
  • Berechnet: C 75,72%, H 5,76%, N 2,76%
  • Gefunden: C 75,34%, H 5,90%, N 2,76%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 N-[2-(morpholinocarbonyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]- (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon
  • Eine Lösung von 1,60 g (3,15 mMol) N-[(2-Benzyloxycarbonyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) in 100 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 200 mg eines 10 Gew./Gew.-%igen Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysators bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 1,30 g (99%) der entsprechenden freien Carbonsäure erhalten wurden, die in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 0,33 ml (3,78 mMol) Morpholin zugesetzt, wonach unter Eiskühlung und einer Stickstoffatmosphäre 0,57 ml (3,76 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 0,52 ml Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie bei mittlerem Druck gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 2 : 1), wodurch 1,23 g (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 80-82ºC erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/e: 486 (M&spplus;)
  • [α]25/D = +107,9º (c = 0,42, Methanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;:
  • Berechnet: C 71,59%, H 6,21%, N 5,76%
  • Gefunden: C 70,07%, H 6,12%, N 5,71%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 (2R)-3-(morpholinocarbonyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure
  • 221 mg (5,27 mMol) Lithiumhydroxid-Monohydrat wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,28 g (2,63 mMol) N-[2- (Morpholinocarbonyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]-(S)-(-)-4- benzyl-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben) in einem Gemisch von 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde. Zu dem Rückstand wurde eine 10 Gew./Vol.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 750 mg (87%) der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 62-66ºC erhalten wurden.
  • Massenspektrum m/e: 328 (M&spplus; + 1)
  • [a]²&sup5; +5,0º (c = 0,18, Methanol)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 Diethyl-5-isoxazolylmethylacetamidomalonat
  • 3,1 g (70,7 mMol) Natriumhydrid (als 55 Gew./Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 14,0 g (6,43 mMol) Diethylacetamidomalonat in 150 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Danach wurden 23,9 g (0,148 mMol) 5-Brommethylisoxazol zu dem Reaktionsgemisch zugefügt, welches dann 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach er durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 2), wodurch 14,78 g (77,1%) der Titelverbindung vom Fp. 75-76ºC erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 3-(5-Isoxazolyl)-DL-alanin-Hydrochlorid
  • 120 ml einer 6 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wurden zu einer Suspension von 19,0 g (63,7 mMol) Diethyl-5-isoxazolylmethylacetamidomalonat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 5 beschrieben) in 40 ml Ethanol zugesetzt und das Gemisch 13 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Aceton verrieben, um Kristalle zu bilden, welche abfiltriert wurden. Diese Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 12,45 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl:
  • Berechnet: C 37,42%, H 4,71%, N 14,55%, Cl 18,41%
  • Gefunden: C 37,54%, H 4,68%, N 14,43%, Cl 18,37%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 N-Acetyl-3-(5-isoxazolyl)-DL-alanin
  • 20 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 12,45 g 3-(5-Isoxazolyl)-DL-alanin- Hydrochlorid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben) in 100 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 10,39 g (82,3%) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(5-isoxazolyl)-L-alanin
  • Eine Lösung von 10,39 g (52,4 mMol) N-Acetyl-3-(5-isoxazolyl)- DL-alanin in 100 ml Wasser wurde durch Zufügen einer 2 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2,0 g Acylase zugefügt und das Gemisch 24 Stunden bei 38ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat durch Zufügen von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat gerührt und die wäßrige Schicht abgetrennt und durch Zufügen von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Zu der Lösung wurden 20 g Di(tert.-butoxy)dicarbonat, 40 ml Aceton und 100 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde über Nacht stehengelassen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert des Gemisches durch Zufügen von Citronensäure auf 2,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5), wodurch 2,99 g (22,3%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid-Dihydrochlorid 9(a) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-2-morpholinoethyl)-amid
  • 3,16 g N-tert.-Butoxycarbonylcyclostatin, 1,43 g 2-Morpholinoethylamin und 2,1 ml Triethylamin wurden zu 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden unter Eiskühlung 2 g Diethylcyanophosphonat (90%ig) zugetropft. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wonach Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: zuerst Methylenchlorid und dann ein Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 9), wodurch 3,4 g der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
    • 9(b) Cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid-Dihydrochlorid
  • 3,4 g N-tert.-Butoxycarbonyl-cyclostatin-2-morpholinoethylamid wurden zu 30 ml Methanol und 3,0 ml einer 1 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch 3,7 g der Titelverbindung als farblose, feine Kristalle vom Fp. 70-80ºC erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 (2R)-3-(1-Naphthyl)-2-([4-phenyl-1-piperazinyl)-carbonylmethyl]propionsäure 10(a) (4S)-4-Benzyl-3-[(2R)-3-(1-naphthyl)-2-[4-phenyl- 1-piperazinyl)carbonylmethyl]propionyl]-2-oxazolidinon
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben wurden aus 340 mg (0,67 mMol) N-[(2-Benzyloxycarbonyl)methyl-3-(1-naphthyl)propionyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben) 230 mg der Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt.
    • 10(b) (2R)-3-(1-Naphthyl)-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]propionsäure
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben wurden aus 0,21 g (0,37 mMol) (4S)-4-Benzyl-3- [(2R)-3-(1-naphthyl)-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl)carbonylmethyl]propionyl]-2-oxazolidinon [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 10(a) beschrieben] 103 mg des Hemihydrats der Titelverbindung als weißes Pulver hergestellt.
  • Massenspektrum m/e: 402 (M&spplus;)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;·1/2 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 72,97%, H 6,61%, N 6,81%
  • Gefunden: C 72,68%, H 6,62%,, N 6,67%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 4-morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)buttersäure
  • 8,17 g (0,19 Mol) Natriumhydrid (als 55 Gew./Gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 25 g (0,16 Mol) Dimethylglutarat und 23,4 g (0,16 Mol) 1-Naphthaldehyd in 200 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wonach 190 ml (0,19 Mol) einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden und das Gemisch erneut 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Wasser vermischt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt, um Kristalle auszufällen, die abfiltriert wurden. Es wurden 18,5 g 2-(1-Naphthylmethylen)glutarsäure erhalten.
  • Ein Gemisch von 10 g (37 mMol) der auf vorstehend beschriebene Weise erhaltenen 2-(1-Naphthylmethylen)glutarsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit einem Gemisch von Benzol und Hexan im Volumenverhältnis von 1 : 1 verrieben, um Kristalle auszufällen, welche abfiltriert wurden. Es wurden 8,1 g 2-(1-Naphthylmethylen)glutarsäureanhydrid erhalten.
  • Zu einer Lösung von 7,5 g (30 mMol) des auf vorstehend beschriebene Weise erhaltenen 2-(1-Naphthylmethylen)glutarsäureanhydrids in 70 ml Methylenchlorid wurden 2,85 ml (33 mMol) Morpholin zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Citronensäurelösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 10,0 g (30 mMol) 4-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethylen)buttersäure erhalten wurden.
  • 5,0 g (14,8 mMol) dieser 4-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethylen)buttersäure wurden in 50 ml Methanol gelöst und mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,0 g eines 10 Gew./Gew.-%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um Kristalle auszufällen, die abfiltriert wurden. Es wurden 4,5 g 4-Morpholinocarbonyl-2-(1-napthylmethyl)buttersäure vom Fp. 130-135ºC erhalten.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub4;:
  • Berechnet: C 70,36%, H 6,79%, N 4,10%
  • Gefunden: C 70,06%, H 6,90%, N 3,98%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 tert.-Butyl-5-(N-benzyl-N-methylamino)-4-hydroxy-2-(1-naphthylmethyl)pentanoat
  • 2,39 g (7,65 mMol) tert.-Butyl-4,5-epoxy-2-(1-naphthylmethyl)pentanoat wurden 2 Tage mit 1,39 g (11,5 mMol) N-Methylbenzylamin in 20 ml Methanol umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 5 : 95), wodurch 3,13 g der Titelverbindung als blaßbraunes Öl erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 5-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxopentansäure
  • 5,64 g Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,13 g (7,22 mMol) tert.-Butyl-5-(N- benzyl-N-methylamino)-4-hydroxy-2-(1-naphthylmethyl)pentanoat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 12 beschrieben) und 5 ml Triethylamin in 20 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach sie durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit 20 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch 2 Stunden gerührt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch Zufügen einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Dann wurde die Lösung durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die gebildeten unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 1,94 g der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten wurden.
  • Silicagel-Dünnschichtchromatographie: Rf-Wert 0,55 (20 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 (2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure 14(a) (4S)-4-Isopropyl-3-[3-(1-naphthyl)propionyl]- 2-oxazolidinon
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben wurden 1,9 g (14,8 mMol) (S)-(-)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (anstelle von (S)-(-)-4-Benzyl)2-oxazolidinon) mit 2,95 g (13,5 mMol) 1-Naphthylpropionylchlorid umgesetzt, wodurch 3,2 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    • 14(b) (4S)-4-Isopropyl-3-[(2R)-3-(N-benzyl-N-methylcarbamoyl)- 2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-2-oxazolidinon
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben wurden 384 mg (1,3 mMol) (4S)-3-[3-(1-Naphthyl)propionyl]-4-isopropyl-2-oxazolidinon mit 613 ml (3,87 mMol) Benzylbromacetat umgesetzt und dann wie in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben weiterverarbeitet, wodurch 297 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
    • 14(c) (2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamonyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure
  • Nach einem Verfahren ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben wurden aus 1,42 g (3,0 mMol) (4S)-4-Isopropyl)-3- [(2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl)-2-oxazolidinon (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben) 825 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
  • Massenspektrum m/e: 361 (M&spplus;)
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 Methyl-N(4-phenyl-1-piperazinylacetyl)-3-(1-naphthyl)alanat-Hydrochlorid
  • 266 mg Methyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat-Hydrochlorid, 221 mg (4-Phenyl-1-piperazinyl)essigsäure und 0,35 ml Triethylamin wurden zu 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, wonach zu dem Gemisch unter Eiskühlung 200 mg Diethylcyanphosphonat (90%ig) zugetropft wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 1 : 9), wodurch 278 mg der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 N-(4-Phenyl-1-piperazinylacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin
  • 1,2 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 250 mg Methyl-(4-phenyl-1-piperazinyl)acetyl-3-(1- naphthyl)-L-alanat-Hydrochlorid (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 15 beschrieben) in 8 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 1,2 ml 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis von 15 : 85), wodurch 220 mg der Titelverbindung als farblose pulverförmige Kristalle vom Fp. 160-180ºC erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin
  • 7,8 g (64,6 mMol) Diphenylphosphorylazid und 17,9 ml (129,1 mMol) Triethylamin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 7,8 g (53,8 mMol) 1-Morpholinoessigsäure und 15,7 g (59,2 mMol) Methyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat-Hydrochlorid in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Citronensäurelösung, mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemische von Methylenchlorid und Methanol in Volumenverhältnissen von 70 : 1 und 30 : 1), wodurch 9,8 g Methyl-N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanin als ölige Substanz erhalten wurden.
  • Dann wurden 19,6 ml (19,6 mMol) einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 7,0 g (19,6 mMol) dieses Methyl-N-morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanins in 50 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4,9 ml (19,6 mMol) einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Zufügen von Diethylether kristallisiert, wodurch 6,25 g der Titelverbindung vom Fp. 100-103ºC erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 N-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucyl]-cyclostatin-[3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)propyl]-amid
  • 1,37 g (5,5 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucin-Hydrat wurden dehydratisiert, indem 2- bis 3-mal in Methanol gelöst und azeotrop destilliert wurde. Inzwischen wurden von 2,20 g (5 mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-cyclostatin-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid durch Behandeln mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan die tert.-Butoxycarbonylgruppen entfernt. Die beiden so erhaltenen Verbindungen wurden gemeinsam in 25 ml Methylenchlorid gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung 1,03 g (6 mMol) Diethylcyanphosphonat (95%ig) und 2,02 g (20 mMol) Triethylamin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 10 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Citronensäurelösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch 12,25 g des 0,25-Hydrats der Titelverbindung vom Fp. 170-173ºC erhalten wurden.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub6;·1/4 H&sub2;O:
  • Berechnet: C 62,50%, H 9,50%, N 10,06%
  • Gefunden: C 62,40%, H 9,46%, N 10,04%
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin 19(a) Methyl-N-(N-benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphtyl)- L-alanat
  • 53 mg (0,5 mMol) Natriumcarbonat wurden zu einer Lösung von 350 mg (1,0 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanat und 121 mg (1,0 mMol) N-Benzyl-N-methylamin in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand nach Zusetzen einer kleinen Menge Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1), wodurch 280 mg der Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
    • 19(b) N-(Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin
  • 1,92 ml (1,92 mMol) einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 250 mg (0,64 mMol) Methyl-N-(N-benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanat (hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben) in 2 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zufügen von 1,92 mg (1,92 mMol) einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und das Methanol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt: Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 5 : 1), wodurch 171 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 104-107ºC erhalten wurden.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanin
  • Eine Lösung von 5 g (14,3 mMol) Methyl-N-bromacetyl-3-(1-naphthyl-L-alanat (hergestellt wie in Beispiel 21(a) beschrieben) und 6,5 g (57,5 mMol) N-Cyclohexyl-N-methylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 2 Gew./Vol.-%igen Citronensäurelösung (dreimal), mit Wasser, mit einer 5 Gew./Vol.-%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 30 ml einer 1 n Lösung von Natriumhydroxid in 90 Vol./Vol.-%igem wäßrigem Methanol gelöst und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zufügen von 30 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Gemisch wurde mit Methanol verdünnt, das gebildete Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat erneut durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Hexan verrieben, wodurch 5,5 g der Titelverbindung als weißes Pulver vom Fp. 72-77ºC erhalten wurden.

Claims (38)

1. Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ eine 4-Phenyl-1-piperazinyl-, N-Methyl-N-benzylamino-, Morpholino-, N-Methyl-N-cyclohexylaminomethyl-, N-Methyl-N- benzylaminomethyl-, N-Isopropyl-N-benzylaminomethyl-, Benzylaminomethyl-, 4-Phenyl-1-piperazinylmethyl-, Diethylaminomethyl-, N-Methyl-N-butylaminomethyl, N-Methyl-N-phenylaminomethyl-, Morpholinomethyl-, 3-Morpholinopropyl-, 4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinylmethyl-, 4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinylmethyl-, N-Methyl-N- phenethylaminomethyl-, Diisobutylaminomethyl- oder 4-(4- Chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethylgruppe bedeuten,
R² eine Naphthylgruppe darstellt;
R³ eine Thienyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;
R&sup4; eine 2-Morpholinoethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, 3-(2-Oxo-1- pyrrolidinyl)-propyl- oder 1-Morpholinomethyl-2- methylbutylgruppe bedeutet,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe bedeutet, und
A eine Gruppe der Formel -NH- oder -(CH2)n- darstellt, worin n 1 oder 2 bedeutet,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R¹ eine Benzylaminomethylgruppe darstellt, R³ eine Thienyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe bedeutet.
2. N-{N-[3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
3. N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-DL-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
4. N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
5. N-{N-[3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
6. N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2- (1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
7. N-{N-[3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2- (1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
8. N-{N-[(2R)-3-(N-Benzyl-N-methylcarbamoyl)-2- (1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(5-isoxazolyl)-L-alanyl}cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
9. N-{N-[3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin- (2-methylbutyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
10. N-{N-[(2R)-3-Morpholinocarbonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- [(S)-2-methylbutyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
11. N-{N-[N-(N-cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
12. N-{N-[N-(N-cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
13. N-{N-[N-(N-Methylanilinoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3- (4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
14. N-{N-[N-(N-Methylanilinoacetyl)-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
15. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-alanyl]-leucyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo- 1-pyrrolidinyl)propyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
16. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3- (1-naphthyl)-L-alanyl]-L-leucyl}-cyclostatin- [3-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
17. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(5-imidazolyl)-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)propyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
18. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
19. N-[N-{N-[4-(4-chlorbenzhydryl)-1-piperazinyl-acetyl]- 3-(1-naphthyl)-alanyl}-3-(4-thiazolyl)-alanyl]-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
20. N-[N-{N-[4-(4-chlorbenzhydryl)-1-piperazinyl-acetyl]- 3-(1-naphthyl)-L-alanyl}-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl]cyclostatin-(2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
21. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-isopropylaminoacetyl)-3-(1- naphthyl)-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2- morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
22. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-isopropylaminoacetyl)-3-(1- naphthyl)-L-alanyl]-3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin- (2-morpholinoethyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
23. N-{N-[N-(N-Cyclohexyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)-alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin- [3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
24. N-{N-[N-(N-Benzyl-N-methylaminoacetyl)-3-(1-naphthyl)alanyl]-3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-[3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)propyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
25. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(5-isoxazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-methylbutyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
26. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-(2-methylbutyl)-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
27. N-{N-[N-Morphoiinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]-3-(4- thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-[(S)-2-methylbutyl]-amid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
28. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-isobutylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
29. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-propylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
30. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cycIostatin-butylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
31. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-pentylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
32. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-isopentylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
33. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-alanyl}-cyclostatin-hexylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
34. N-{N-[N-Morpholinoacetyl-3-(1-naphthyl)-L-alanyl]- 3-(4-thiazolyl)-L-alanyl}-cyclostatin-hexylamid und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.
35. Zusammensetzung zur Behandlung von Angiotensininduzierter Hypertension in einem Säuger, die ein antihypertensives Mittel im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, worin das antihypertensive Mittel mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche ist.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, das darin besteht, daß zwei Verbindungen, deren eine eine endständige Carboxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon, und deren andere eine endständige Aminogruppe oder ein reaktives Derivat davon enthält, unter Bedingungen der Peptidsynthese miteinander umgesetzt werden, wobei die beiden Verbindungen den Fragmenten entsprechen, die durch Spaltung einer der mit α, β und γ in der folgenden Formel (I) bezeichneten Peptidbindungen und, falls A eine Gruppe -NH- ist, zwischen dieser Gruppe und der benachbarten Carboxylgruppe
(n der R¹-R&sup5; und A wie in Anspruch 1 definiert sind) oder in einer Verbindung der Formel (I), in der eine reaktive Gruppe oder reaktive Gruppen geschützt ist beziehungsweise sind, erhältlich sind und, erforderlichenfalls die resultierende Verbindung einer Schutzgruppenabspaltung und/oder Salzbildung unterworfen wird.
37. Verfahren gemäß Anspruch 36, das darin besteht, daß Verbindungen der Formeln
oder ein reaktives Derivat davon,
oder ein reaktives Derivat davon,
oder ein reaktives Derivat davon, und
oder ein reaktives Derivat davon miteinander umgesetzt werden (wobei in den vorstehenden Formeln R² bis R&sup5; und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹¹ irgendeine der für R¹ in Anspruch I definierten Gruppen oder eine aktive Gruppe bedeutet) und, wenn R1' diese aktive Gruppe darstellt, diese in irgendeine der durch R¹ dargestellten Gruppen umgewandelt wird,
oder daß eine Peptidverbindung, die erhältlich ist durch Reaktion einiger der Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) oder (VII) oder deren reaktiver Derivate mit dem verbleibenden Anteil dieser Verbindungen oder dem reaktiven Derivat beziehungsweise den reaktiven Derivaten oder mit einer Peptidverbindung oder Peptidverbindungen umgesetzt wird, die durch Umsetzung des restlichen Anteils dieser Verbindungen oder deren reaktiven Derivat(en) herleitbar sind, wobei die Reaktion(en) in der Reihenfolge stattfindet beziehungsweise stattfinden, die der Anordnung der von den Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) abgeleiteten Reste in der Verbindung der Formel (I) entspricht.
38. Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei A eine Gruppe der Formel -NH- darstellt und die Verbindung der Formel (IV) durch die beiden Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) ersetzt ist:
(worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind).
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