KR930000063B1 - 신규의 레닌-억제올리고펩티드, 그의 제법 및 그의 용도 - Google Patents

신규의 레닌-억제올리고펩티드, 그의 제법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규의 레닌-억제올리고펩티드, 그의 제법 및 그의 용도
본 발명은 레닌-억제성이며, 따라서, 혈압강하 활성을 가지며, 포유동물 특히 인체의 레닌-안기오덴신계의 실조에 기인하는 고혈압의 치료에 특히 유용한 신규의 일련의 올리고펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제법 및 이러한 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 올리고펩티드는, 그의 펩티드 사슬내에, 그의 정식명칭이 (3S,4S)-4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜다노산이며 때대로 “ACHPA”라고도 불리는 시클로스타틴으로서 공지된 아미노산으로부터 유도된 단위를 지닌다.
상승된 혈압의 강하는 발명의 위험 및 사망을 감소시킨다는 상당한 증거가 있다. 상승된 혈압(고혈압)은 여러가지 인자에 기인하며, 고혈압 치료용의 많은 수의 약물을 입수 가능하며, 선택의 약물은 대부분 고혈압의 원인에 의하여 지시되어진다.
포유동물의 신체에서 고혈압을 발생시킴에 관여하는 것으로 알려진 하나의 인자는 안기오텐신II로서 공지된 올리고펩티드이다. 안기오텐신I은 혈장 단백에 대한 레닌의 작용으로 형성되는 폴리텝티드이며, 이것은 ACE(angiotensin conberting enzyme)의 작용으로 안기오텐신II로 전환된다. 안기오텐신II는 세 동맥의 수축을 유발하여 고혈압을 일으킬 수 있다. 이런 형태의 고혈압은 레닌의 활성을 억제하여 성취할 수 있는 안기오텐신 I 또는 II의 혈장농도의 감소에 의하여 저할될 수 있다. 이러한 형태의 억제활성을 가지는 입수 가능한 약물의 수는 매우 제한되어 있으며, 지금까지 시판되는 이러한 약물이 없다.
상기 형태의 활성을 가지는 다양한 펩티드 유도체가 공지 되어 있다. 희귀 아미노산 스타틴 및 그의 상사체를 주재로 한다는 점에서 본 발명의 화합물과 밀접한 것으로 믿어지는 선행기술의 화합물의 유럽 특허출원 제155809호 및 제184855호와 1985. 11. 26에 출원되어 계속중인 미합중국 특허출원 일련번호 제802038호에 설명되어 있다. 여러가지 다른 선행기술이, 예를들어, 미합중국 특허 제4698329호 및 1986. 11. 28일에 출원된 미합중국 특허출원 일련번호 제936087호에서 레닌-억제활성을 가지는 다른 폴리펩티드를 설명하지만, 본 발명의 화합물의 중요한 특징의 하나인 시클로스타린 단위대신에 몇몇 다른 아미노산을 가진다.
본 발명자들은 레닌의 활성을 억제하는 매우 뛰어난 능력을 가지는 일련의 펩티드 유도체를 발견하였으며, 이들의 억제능은 선행기술의 화합물의 것보다 유의성 있게 더 양호한 것으로 믿어진다.
본 발명의 몇몇 화합물은 유럽 특허공고 제155809호에 설명된 몇몇의 화합물과 유사하지만, 상기 유럽특허공보는 본 발명과 무관한 많은 다른 화합물도 설명된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 일차적으로 올리고펩티드 사슬의 질소말단 및 카르복시 말단의 기의 성질에 있어서 유럽 특허공보 제155809호의 것들과 다르다. 본 발명의 화합물은 일차적으로 올리고펩티드 사슬의 질소말단기의 성질에 있어서 유럽 특허공고 제184855호의 것들과 다르다. 본 발명의 화합물은 일차적으로 올리고펩티드 사슬의 질소말단기의 성질 및 어느 정도로 카르복시 말단기의 성질에 있어서도 미합중국 특허출원 일련번호 제802038호의 것들과 다르다. 본 발명의 화합물은 폴리펩티드 사슬중의 다른 단위의 성질에 있어서 미합중국 특허출원 제936087호의 것들과 다르다.
본 발명의 화합물은, 일반으로, 선행기술의 화합물보다 레닌에 대한 더 높은 억제활성, 경구투여시 더 개선된 흡수성, 더 낮은 독성, 더 양호하고 더 강력한 효소특이성 및 더 훌륭한 수용성을 갖는다. 이들의 장점은 본 발명의 화합물이 혈중의 레닌농도의 불균형에서 연유하는 포유동물 신체내의 질환의 치료에 현저하게 유효함을 의미한다. 특히 약물(본 발명의 관련 약물로서)을 장기간 동안 환자에 의하여 자기 투여하고자 할 경우, 경구투여가 바람직한 투여 경로임이 공지되어 있다.
그러나, 상기 언급된 바와같은 것을 포함하여 대부분의 모든 공지의 레닌-억제성 올리고펩티드에 공통인 심각한 단점은 실제로는 그들을 비경구적으로, 즉, 주사로 좌제로, 또는 흡입제로서 투여하여야 한다는 것이다. 이 비경구 투여는 미합중국 특허출원 일련번호 제936087호의 것을 제외하고는 화합물이 경구용으로 제안된 경우에도 적용한다. 왜냐하면, 이들 화합물이 효소, 예를들어, 소화기계에 존재하는 에스테레이즈에 대해 불충분하게 안정하거나 또는 위 및/또는 소장으로부터 부적절하게 흡수되어짐이 판명되었기 때문이다. 물론, 포유동물의 소화기계가 특수하게 설계되어 올리고펩티드 형태의 화합물을 분해시키기 때문에, 올리고펩티드에 대하여 불충분한 안정성이 기대된다.
결과적으로, 이 화합물을 경구적으로 투여할 경우, 경구투여를 실제 이용하지 못하게 하는 불충한 흡수 및/또는 소화에 의한 손실을 보충하기 위하여 매우 높은 용량이 필요하다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1∼C6알킬기, 5 내지 8의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II)의 기 :
Figure kpo00002
(식중, R6및 R7은 독적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 아릴기, 알랄킬기 및 C3∼C8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기, 또는 5 내지 8의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 일반식 -(CH2)n-의 기를 나타낼때,상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 나타내고, R2은 시클로헥실기,페닐기, 다음에 정의되는 치환기(a) 나프틸기 또는 다음에 정의되는 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기를 나타내며, R3는 5 내지 14의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 다음에 정의된 치환지(a)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R4는 C1∼C8알킬기 또는 히드록시기, 5 내지 14의 고리원자를 가지는 복소환식기 및 하기 일반식(III)의 기 :
Figure kpo00003
(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자 및 C1∼C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C8알킬기를 나타내며, R5는 수소원자 또는 C1∼C8알킬기를 나타내고 ; A는 일반식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다)의 기를 나타내는데, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1 내지 5의 고리헤테로-원자를 가지며, 비치환된 상태이거나, 또는 하기 치환기(a) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지며 ;
치환기(a) ;
C1∼C6알킬기, C1∼C4알콕시기, C1∼C7지방족 카르복실아실기, C1∼C7지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, 방향족 카르복실 아실옥시기, C1∼C7지방족 카르복실 아실아미노기, 방향족 카르복실 아실아미노기, 헤데로고리카르보닐기(단, 이러한 모든 복소환식-카르보닐치환기 자체는 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않음), 아릴알케노일기(알케노일부는 C3∼C7이다), 드리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1∼C4이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1∼C4이다), 디알킬카르바모일기(각 알킬부는 C1∼C4이다), 알콕시카르보닐옥시기(알콕시부는 C1∼C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환기 자체는 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않음), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드(상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실아미노기는 비치환되어 있거나, 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 C6∼C10카르보시클릭 아릴기이다) ;
치환기(b) :
아릴기 및 산소원자 ; 상기 아릴기 및 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C6∼C14카르보시클릭 아릴기이며, 단, 상기 치환기(a)가 아릴기를 함유하는 기일 경우, 이것은 자체가 아릴기를 함유하는 다른 기에 의하여 치환되지 않으며 ; 상기 아릴킬기의 알킬부는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는다. 본 발명은 또한 포유류(사람 또는 동물)에 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 투여하여 안기오텐신-유도된 고혈압을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어짐을 특징으로 하는 포유류(사람 또는 동물)의 안기오덴신-유도된 고혈압의 치료에 이용되는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 두개의 화합물, 말단 카르복시기 또는 그의 반응성 유도체를 가지는 화합물 및 말단 아미노기 또는 반응성 그의 유도체를 가지는 다른 화합물을 펩티드 합성에 통상 사용되는 조건하에서 함께 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 두 화합물은 하기 일반식(I)중의 표시된 α, β 및 γ펩티드 결합중의 하나를 절단하여 유도할 수 있는 단편에 상응하며, 식중 A는 기 -NH-일 경우, 그 기와 인접하는 카르복시기 사이에 있다 :
Figure kpo00004
(식중, R1∼R5및 A는 앞서 정의한 바와 같다).
R1,R3또는 치환기(a)가 1 내지 6의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타낼때, 이것은 직쇄 또는 분지된 사슬알킬기일수 있으며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2-메틸부틸 및 1,2-디메틸 부틸기가 있다. 이들중, 1 내지 4의 탄소원자를 함유하는 알킬기가 바람직하다. 특히, R1이 치환된 알킬기를 나타낼 경우, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 바람직하며, 이중 메틸기가 가장 바람직하고, 치환기는 다음에 정의된 바와 같다. R1이 비치환된 알킬기를 나타낼 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기가 바람직하고, 가장 바람직한 것은 t-부틸기이다. R3가 알킬기를 나타낼 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기가 바람직하며, 이들중 이소프로필기가 가장 바람직하다.
R4또는 R5가 1 내지 8의 탄소원자를 지니는 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이며, 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 헵틸 및 옥틸기가 있다. R4가 치환된 알킬기를 나타낼 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸기가 바람직하며, 이들중 에틸 및 프로필기가 가장 바람직하며, 치환기는 다음에 정의된 바와 같다. R4가 비치환된 알킬기를 나타낼때, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 메틸부틸(예, 2-메틸부틸 또는 1-메틸 부틸), 헥실, 이소헥실, 메틸펜틸(예, 2-메틸펜틸 또는 3-메틸펜틸), 헵틸, 이소헵틸 및 옥틸기가 바람직하며, 이들중 2-메틸부틸 및 헥실기가 가장 바람직하다.
R5가 알킬기를 나타낼때, 이것은 바람직하게는 R4로 표시된 것과 동일한 알킬기임이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 C1∼C6알킬기이며, 예를들어, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실기이다. 그러나, R5는 가장 바람직하게는 수소원자를 나타낸다.
R6또는 R7이 알킬기를 나타낼 경우, 1 내지 6의 탄소원자를 함유하며, 바람직하게는 C1∼C4알킬기이다. 이러한 기의 예로는, R1, R3또는 치환기(a)로 표시되는 C1∼C6알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기가 있다.
R1이 치환체로서 1종 이상의 복소환식기를 가지는 알킬기를 나타내거나 또는 복소환식기를 나타내는 경우, 복소환식기는 5 내지 8의 고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 5는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로 부터 선택되는 고리 헤테로-원자이며, 적어도 하나는 질소원자이다. 복소환식기가 분자의 나머지 부분(즉, R1의 알킬기, 여기에 그것이 치환체 또는 기 -CO-A-로 결합되어 있다)에 그의 질소원자를 통해 또는 그의 질소원자중의 하나를 통해 부착된다. 복소환식기 자체는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있으며, 치환될 경우, 치환기는 상기 정의된 치환기(a) 및 치횐기(b)로 이루어진 군으로 부터 선택된다. 이러한 기의 성질은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다.
이러한 기가 방향족 복소환식기일 경우, 이것은 방향족성을 가지는 복소환식기(상기 정의한 바와 같음), 즉, 5 내지 8의 고리원자를 가지며, 이들중에서 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3이 질소, 산소 또는 황헤테로-원자이며, 적어도 하나가 질소원자이고, 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 바람직하게는 단환식인 기이다. 바람직하게는, 이것은 5 내지 7의, 더욱 바람직하게는 5 또는 6의 고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 3은 상기 헤테로-원자이다.
이러한 방향족 복소환식기의 예로서, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 , 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐기가 있다. 더욱 바람직한 방향족 복소환식기는 이미다졸릴 및 피리딜기이다. 이러한 기는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a) 및 (b)중의 1종 이상을 가질 수 있다. 바람직한 이러한 치환기는 알킬, 할로겐 및 알콕시 치환기이며, 다음에 예시한다.
복소환식기 또는 여기에서 언급되는 모든 다른 치환된 기가 치환될 경우, 일반으로, 치환 가능한 위치(예, 피리딜에 대한 5, 이미다졸릴에 대한 3, 피리미디닐에 대한 4)의 수로 정해지는 것을 제외하고는 가능한 치환기의 최대수에 대한 특별한 제한이 없다. 그러나, 특별한 경우(일반적으로 치환기에 관련하여 아래에 더욱 충분하게 설명된다)에는, 입체적인 제한이 상기 최대수 이하의 치환기가 존재하게 만든다. 실제로, 상기 형태의 화합물에 이용되는 대부분의 치환된 복소환식기는 보통 1 내지 5, 더욱 통상적으로 1 내지 3의 치환기를 갖는다.
R1이 치환기로서 비-방향족 복소환식기를 가지는 알킬기를 나타내거나, 또는 자체가 비-방향족 복소환식기를 나타낼 경우, 이것은 5 내지 8의 고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 5개 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개는 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군으로 부터 선택되는 헤테로-원자이며, 이때 적어도 하나는 질소원자이다. 가장 바람직한 복소환식기는 5 또는 6고리원자이며, 가장 바람직하게는 이들 원자중의 1 또는 2개가 질소원자이며, 이들 원자중의 0 또는 1이 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로 부터 선택된다. 비-방향족 복소환식기는 완전히 포화된 고리 또는 불포화된 고리일 수 있으며, 단, 불포화의 성질이 방향성이 아니다.
바람직한 비-방향족 복소환식기의 구체적인 예로서, 피페리딜(″피페리디노″로서 알려진 1-피페리딜기 포함)피롤리디닐(예, 1-피롤리디닐), 모르폴리닐(모르폴리노기 포함), 키오모르폴리닐(티오모르폴리노기 포함), 옥사졸리디닐(1-옥사졸리디닐 포함), 이속사졸릴디닐(1-이속사졸릴디닐 포함), 티아졸릴디닐(1-티아졸릴디닐 포함), 이미다졸리디닐(1-이미다졸리디닐 포함) 및 피페라지닐(1-피페라지닐 포함)이 있다.
이러한 고리는 비치환되거나 또는 앞서 정의된 치환기(a) 및 (b)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 치환기는 ; R1,R3또는 치환기(a)에 관련하여 앞서 예시된 것과 같은 C1∼C4알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기와 같은 C1∼C4알콕시기 ; 비치환되어 있거나 또는 예를들어 페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐 및 톨릴기, 특히 페닐, 2- 및 4-클로로페닐, 2- 및 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 2- 및 4-톨릴기와 같은 1종 이상의 치환기(a) ; R1으로 표시되는 기로 나타내거나, R1으로 표시되는 기중에 포함될 수 있고, 물론 자체가 비치환되어 있거나 또는 앞서 정의한 바와같이 치환된 방향족 복소환식기와 관련하여 앞서 예시된 것과 같은 방향족 복소환식기, 단 이들이 치환된 경우, 이들은 복소환식기로 더 치환되지는 않는다 ; 알킬부가 C1∼C4이고, 각각의 아릴부는 앞서 정의한 바와같은 아랄킬기, 예, 벤질 및 벤즈히드릴기 ; 아랄킬부가 R6및 R7에 관련하여 아래에 예시된 아랄킬기중의 하나 S3, 특히 벤질옥시카르보닐기인 아랄킬옥시카르보닐기 ; 알콕시부가 치환기(a)에 관련하여 하기 예시된 것중의 하나. 특히 에톡시카르보닐 및 부톡시카르보닐기인 C2∼C5알콕시카르보닐기 ; 알킬부가 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 알킬카르바모일기, 예, 메틸카르바모일, 프로필카르바모일 또는 부틸 카르바모일기 ; 옥소 치환기를 나타내는 산소원자 ; 아릴부가 상기 예시된 것중의 하나이며, 알케노일부가 C3∼C8바람직하게는 C3∼C5알케노일기, 바람직하게는 프로페노일기인 아릴 알케노일기 예, 신나모일기, 이 자체는 치환될 수 있으며, 이것은 일반으로 치환기(a)로 표시될 수 있는 아릴알케노일기에 적용한다 ; 치환기(a)에 관련하여 하기 예시된 것(특히, 질소헤테로-원자상의 치환기로서)과 같은 지방족 아실기 ; 및 (또한 특히 질소헤테로-원자상의 치환기로서)니토티노일 및 이소니코티노일기와 같은 치환기(a) 및 다른 것과 관련하여 하기 예시된 것을 포함하는, 복소환식-카르보닐기가 있다. 치환기의 최대 숫자는 일반으로 방향족 복소환식기와 관련하여 전술된 바와 같다.
R6,R7또는 치환기(b)가 아릴기를 나타낼 경우, 이것은 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 10의 고리 탄소원자를 가지며, 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a)중의 1종 이상을 지니는 카르보시클릭 아릴기이다. 비치환된 아릴기의 예로서, 페닐, 인데닐(1-,2-,3-,4-,5-,6- 또는 7-인데닐일 수 있다) 및 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기가 있다.
이러한 아릴기가 치환된 경우, 이들은 치환된 아릴기로서 예시된 페닐, 인데닐 및 나프틸기와 같은 기중의 어느 것일 수 있으며 여기에 예시된 바와같은 치환기(a)중의 1종 이상을 가질 수 있다. 아릴기로서 바람직한 치환기는 ; C1∼C4알킬기, 예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기 ; 할로겐원자, 예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자 ; C1∼C4알콕시기, 예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기 ; C2∼C5알콕시카르보닐기, 즉, 상기 예시된 알콕시기와 같은 C1∼C4알콕시기 함유기 ; 트리플루오로메틸기 ; 아미노기 ; 시아노기 ; 또는 니트로기가 있다. R6또는 R7이 아릴기를 나타낼 경우, 바람직한 유일한 것은 아릴기이며, 바람직한 아릴기는 페닐기이다.
R6또는 R7이 아랄킬기를 나타낼때, 그의 아릴부는 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 10, 더욱 바람직하게는 6의 고리원자를 가지며, 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a)중의 1종 이상을 가지는 카르복시클릭기이다. 비치환된 아랄킬기의 예로서, 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴 및 페닐프로필(예, 2-페닐프로필 또는 3-페닐프로필)기가 있다. 이러한 아랄킬기가 치환된 경우, 이들은 비치환된 아랄킬기로 예시된 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴 및 페닐프로필기중의 어느것이며, 여기에 예시된 치환기(a)중의 1종 이상을 지닌다. 아랄킬기에 대한 바람직한 치환기는 치환된 아릴기와 관련하여 앞서 예시된 바와 같다.
R6또는 R7이 C3∼C8시클로알킬기를 나타낼 경우, 이것은, 예를들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸기이며, 바람직하게는 시클로헥실기이다.
R3가 방향족 복소환식기를 나타낼 경우, 이것은 방향족 특성을 가지는 복소환식기(상기 정의된 바와 같음), 즉, 5 내지 14의 고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개가 질소, 산소 또는 황 헤테로-원자인기이며, 이것은 단환식 또는 다환식(예, 이환식)일 수 있다. 바람직하게는, 5 내지 10의, 더욱 바람직하게는 5 또는 6의 고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 3개가 상기와 같은 헤테로-원자이다. 바람직한 방향족 복소환식기 중에 포함된 것에는, 복소환식기(복소환식 고리는 바람직하게는 5,6 또는 7고리원자를 가지며, 이들중 1 내지 3개는 상기의 헤테로원자이다)에 융접된 벤젠고리를 함유하는 이환식기이다.
이러한 방향족 복소환식기의 예로서, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴기가 있다. 이러한 기는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a) 및 (b)중의 어느 하나를 가질 수 있다. 바람직한 이러한 치환기는 R1으로 표시되는 기로 나타내지거나 또는 R1으로 표시되는 기에 포함될 수 있는 방향족 복소환식기와 관련하여 앞서 구체화된 것이다. 이러한 치환기의 최대 숫자는 일반으로 이러한 기와 관련하여 상기 설명된 바와 같다.
R4가 복소환식기로 치환된 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 R1및/또는 R3와 관련하여 상기 예시된 복소환식기중의 어느 것일 수 있고, 바람직하게는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜기가 있으며, 이들은 비치환되어 있거나 또는 상기 정의한 바와같이 치환되어 있고, 예를들어, 방향족 복소환식기상의 치환기에 관련하여 상기 예시된 것이었다.
R4가 일반식(III)의 전술한 기를 나타낼 경우, 기 R8및 R9은 R6및 R7으로 표시될 수 있는 동일한 기와 관련하여 상기 예시된 바와 같다.
A가 일반식 -(CH2)n-의 기를 나타내며, n은 정수 1,2,3중의 하나일 수 있으나, 가장 바람직하게는 1이다.
치환기(a)가 알콕시기를 나타낼 경우, 이것은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기일 수 있고, 예로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기가 있다.
치환기(a)가 지방족 아실기를 나타낼 경우, 이것은 바람직하게는 C2∼C5지방족 아실기이며, 그의 탄소사슬이 포화 또는 불포화된 상태일 수 있는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다.
이러한 기의 예로서, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 아크릴오일, 프로피올로일, 메타크릴로릴, 크로토노일 및 이소크로토노일기가 있다.
치환기(a)가 방향족 아실기를 나타낼 경우, 이것은 바람직하게는 아릴부가 상기 정의된 바와같은 아릴카르보닐기이다. 바람직한 이러한 기로서, 벤조일 및 나프토일기가 있으며, 이들은 비치환되어 있거나, 또는 상기 정의된 1종 이상의 치환기(a)를 갖는다. 예로서, 벤조일, p-니트로벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일기가 있다.
치환기(a)가 복소환식 아실기를 나타낼 경우, 이것은 바람직하게는 복소환식 부분이 앞서 정의된 바와같은 복소환식-카르보닐기이다. 더욱 바람직하게는 복소환식 부분이 5 또는 6 고리원자를 가지며, 이들중 하나 또는 둘이 질소이며, 임의로 다른하나는 산소 또는 황이다. 바람직한 이러한 기의 예로는, 피페리딜 카르보닐(예, 피페리디노 카르보닐), 피롤리디닐 카르보닐(예, 1- 및 2-피롤리디닐-카르보닐, 특히 프로릴 및 N-치환된 프로틸기, 예, N-t-부톡시카르보닐-프로릴 및 N-벤질옥시카르보닐-프로릴기), 모르폴리닐 카르보닐(예, 모르폴리노카르보닐), 옥사졸리디닐 카르보닐(예, 1-옥사졸리디닐 카르보닐), 티아졸리디닐 카로보닐(예, 1-티아졸리디딜 카르보닐), 이미다졸리디닐 카르보닐(예, 1-이미다졸리디닐 카르보닐), 피페라지닐 카르보닐(예, 1-피페라지닐 카르보닐) 및 퍼히드로-1,4-티아지닐카르보닐(더욱 통상적으로 티오모르폴리닐카르보닐로서 알려져 있다. 예, 티오모르폴리노 카르보닐)기가 있다.
치환기(a)가 지방족 카르복실 아실옥시기를 나타낼 경우, 이것을 1 내지 7의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6의 탄소원자를 가지며, 예를들어, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 및 헵타노일옥시기이다.
치환기(a)가 방향족 카르복실 아실옥시기를 나타낼 경우, 방향족부는 상기 예시된 아릴기중의 어느것일 수 있으나, 바람직하게는 비치환되어 있거나 또는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 예를들어, 벤조일옥시 또는 p-니트로벤조일옥시기이다.
치환기(a)가 C1∼C7지방족 아실아미노기를 나타낼 경우, 이것은 더욱 람직하게는 2 내지 6의 탄소원자를 가지는 기이며, 예를들어, 포름아미드, 아세타미도, 프로피온아미도, 부티라미도, 이소부티라미도, 발레라미도, 이소발레라미도, 피발로일아미노, 헥사노일아미노 및 헵타노일아미노기가 있다.
치환기(a)가 방향족 카르복실아실아미노기를 나타낼 경우, 방향족부는 상기 예시된 아릴기중의 어느 하나일 수 있으나, 바람직하게는 비치환되어 있거나 또는 1종 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 예를들어 벤조일아미노 또는 p-니트로벤조일아미노기이다.
치환기(a)가 할로겐원자를 나타낼 경우, 이것은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자일 수 있다.
치환기(a)가 각각의 알킬부가 C1∼C4알킬기인 모노-또는 디-알킬아미노기를 나타낼 경우, 이것은, 예를들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸(부틸)아미노, 에틸(부틸)아미노 또는 디이소부틸아미노기이다.
치환기(a)가 각각의 알킬부가 C1∼C4알킬기인 모노- 또는 디-알킬카르바모일기를 나타낼 경우, 이것은, 예를들어, 메틸 카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸(에틸)카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 메틸(부틸)카르바모일, 에틸(부틸)카르바모일 또는 디이소부틸카르바모일기이다.
치환기(a)가 알콕시부가 C1∼C4인 알콕시카르보닐옥시기를 나타낼 경우, 이것은 C2∼C5알콕시카르보닐기이며, 예를들어, 메톡시-카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
치환기(a)가 복소환식기를 나타낼 경우, 이것은 R1, R3또는 R4와 관련하여 상기 예시된 복소환식기중의 어느 하나일 수 있으며, 단, 어떠한 복소환식 치환기로 복소환식기에 의하여 치환되지 않는다.
R1으로 표시될 수 있는 기의 구체적인 예로서, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-메틸피페리디노, 3-메틸피페리디노, 4-메틸-피페리디노, 2-에틸피페리디노, 3-에톡시카르보닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐, 4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-피리딜-1-피페라지닐(2-,3- 또는 4-피리딜), 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-(피리미디닐)-1-피페라지닐, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 2-(4-클로로페닐)에틸아미노, t-부틸, N-메틸-N-시크로헥실아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-벤질아미노, N-이소프로필- N-벤질아미노, N-메틸-N-(4-메틸벤질)아미노, 1-피롤리디닐메틸, 피페리디노메틸, 1-피페리디노에틸, 2-메틸피페리디노메틸, 3-메틸피페리디노메틸, 4-메틸피페리디노메틸, 2-에틸피페리디노메틸, 3-에톡시카르보닐피페리디노메틸, 3-피페리디닐메틸, 1-모르폴리노에틸, 모르폴리노메틸, 2,6-디메틸모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, 1-티오모르폴리노에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-티아모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 4-벤질-1-피페라지닐메틸, 4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐메틸, 4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐메틸, 4-피리딜-1-피페라지닐메틸(2-,3- 또는 4-피리딜), 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-벤질피페리디노메틸, 1-t-부톡시카르보닐-2-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 1-벤질옥시카르보닐-2-피롤리디닐, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 2-아미노에틸, 페닐아미노메틸, 벤질아미노메틸, 2-벤질아미노에틸, 이소프토필아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디프로필아미노메틸, N,N-디이소프로필아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N,N-디부틸아미노메틸, N,N-디이소부틸아미노메틸, N-메틸-N-시클로헥실아미노메틸, N,N-디시클로헥실아미노메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-에틸-N-벤질아미노메틸, N-이소프로필-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-페네틸아미노메틸, -페네딜아미노메틸, N-메틸-N-페닐아미노메틸, N-메틸-N-(4-클로로페닐)아미노메틸, N-에틸-N-페닐아미노메틸, N-메틸-N-(4-메톡시벤질)아미노메틸, N-메틸-N-(4-클로로벤질)아미노메틸, N-메틸-N-(4-메틸벤젠)아미노메틸, N-에틸-N-(4-메틸벤질)아미노메틸, 3-피페리딜, 1-벤질옥시카르보닐-3-피페리딜, 1-모르폴리노프로필, 1-모르폴리노부딜, 1-피톨리디닐에딜, 1-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸, 1-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸 및 1-벤질옥시카르보닐-3-피페리딜메틸기가 있다.
R2로 표시될 수 있는 기의 구체예로서, 시클로헥실, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-드리플루오로메틸페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 1-나프틸, 2-나프딜 및 4-메톡시페닐기가 있다.
R3로 표시될 수 있는 구체예로서, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 5-이속사졸릴, 4-디아졸릴, 4-옥사졸릴, 4-메틸-5-리아졸릴, 5-이미다졸릴, 3-인돌릴, 4-플루오로-3-이돌릴, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기가 있다.
R4로 표시되는 기의 구체예로서, 3-(디메틸아미노)프로필, 3-(디에틸아미노)프로필, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 2-피페리디노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-티오모르폴리노에틸, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸, 2-(1-에틸-2-피롤리디닐)에틸, 1-에틸-2-피롤리디닐메틸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸, 4-피페리딜메틸, 1-에틸-3-피페리딜, 1-벤질-4-피페리딜, 2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)에틸, 2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸, 2-(1-피페라지닐)에틸, 2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]-에틸, 2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸, 3-모르폴리노프로필, 3-모르폴리노부틸, 3-(2-메틸피페리디노)프로필, 2-(2-에톡시카르보닐-1-피롤리디닐)에틸, 2-(2-카르바모일-1-피롤리디닐)에틸, 2-(2-프로필카르보모일-1-피롤리디닐)에틸, 2-모르폴리노프로필, 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필, 2-(2-옥소피페리디노)-에틸, 2-(2-오소모르폴리노)에틸, 1-히드록시메틸-2-메틸부틸, 2-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(5-이미다졸릴)에틸, 2-(1-이미다졸릴)에틸, 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸, 1-메틸-2-피페리디노에틸, 1-메틸-2-모르폴리노에틸, 2-히드록시-3-모르폴리노프로필, 2-히드록시-3-피페리디노프로필, 2-히드록시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필, 1-(모르폴리노메틸)-2-메틸부틸, 1-(피페리디노메틸)-2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸 및 옥틸기가 있다.
R5로 표시될 수 있는 기의 구체적인 예로서, 수소원자 및 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸 이소펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틱 및 옥틸기가 있다.
R1으로 표시될 수 있는 더욱 바람직한 기에는, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-(2-피리딜)-1-피페라지닐, 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐, 4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐, 디에틸아미노, 메틸부틸아미노, N-메틸-N-시클로헤실아미노, N-메틸-N-벤질아미노, 1-피롤리디닐메틸, 피페리디노메틸, 1-모르폴리노메틸, 2,6-디메틸모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, 1-모르폴리노에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐메틸, 4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(2-피리딜)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-벤질-1-피페리디노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N,N-디이소부틸아미노메틸, N,N-디시클로헥실아미노메틸, N-메틸-시클로헥실아미노메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-에틸-N-벤질아미노메틸, N-디이소프로필-N-벤질아미노메틸 및 N-메틸-N-페닐아미노메틸기가 있다.
R2로 표시되는 더욱 바람직한 기로서, 페닐 및 1-나프틸기가 있다.
R3로 표시되는 더욱 바람직한 기로서, 2-티에닐, 5-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 5-이미다졸릴, 3-인돌릴 및 이소프로필기가 있다.
R4로 표시되는 더욱 바림직한 기로서, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 2-피페리디노에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노프로필, 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)-프로필, 2-메틸부틸, 1-메틸-2-피페리디노에틸, 1-(모르폴리노메틸)-2-메틸부틸, 1-(피페리디노메틸)-2-메틸부틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸펜틸, 헥실 및 이소헥실기가 있다.
R5가 바람직하게는 수소원자 또는 프로필기를 나타내며, 더욱 바람직하게는 수소원자이다.
본 발명의 화합물의 한 부류는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1은 5또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 또는 하기 일반식(II) :
Figure kpo00005
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자와 C1∼C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기를 나타내며, R2는 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기는 나타내며, R3는 이미다졸릴기, 티아졸릴기 또는 이속사졸릴기를 나타내고, R4는 5 또는 6고리원자를 가지는 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00006
(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자 및 C1∼C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기를 나타내며, R5는 수소원자를 나타내고, A가 일반식 -CH2-의 기를 나타내며, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 분류는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그 염이다. R1이 피리딜기, 5 또는 6고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00007
(식중, R6및 R7이 독립적으로 수소원자, C1∼C4알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3∼C8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내며, R2가 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3가 5 또는 6의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기를 나타내며, R4가 히드록시기, 피리딜기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00008
(식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1∼Cυ알킬기로 이루어진 군으로 부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C8알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 일반식 -NH-의 기를 나타내고, 상기 복소환식 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1내지 3의 고리 헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 화합물의 또다른 부류는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1이 C1∼C6알킬기, 5 또는 6고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00009
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 아랄킬기 및 C3∼C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환 기를 가지는 C1∼C2알킬기를 나타내며, 질소-함유 복소환식기는 5 또는 6의 고리원자 또는 상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 가지며, R2는 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 상기 정의된 치횐기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치횐기를 치횐기를 가지는 나프틸기를 나타내고, R3는 5내지 10의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루진 군으부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1∼C6알킬기를 나낸내며, R4는 C1∼C6알킬기 또는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00010
(식중, R8및 R9가 독립적으로 수소원자 및 C1∼C6알킬기로 이루어진 군으로 부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 일반식 -(CH2)n-(식중, n 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타내며, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1내지 3의 고리 헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 화합물의 또 다른 부류는 다음과 같은 일반식(I)의 혼합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1은 피리딜기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00011
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼Cυ알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3∼C8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내며, R2는 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고, R3는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내며, R4는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00012
(식중, R8및 R9가 독립적으로 수소원자 C1∼C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH-의 기를 나타낸다.
상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 화합물의 또 다른 부류는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1은 피리딜기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00013
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3∼C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내며, R2는 시클로헥실기를 나타내고, R3는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 다음에 정의되는 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내며, R4는 C1∼C6알킬기 또는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 복소환식기 및 하기 일반식 :
Figure kpo00014
(식중, R8및 R9가 독립적으로 수소원자 및 C1∼C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 일반식 -NH-의 기를 나타내고, 상기 복소환식 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1내지 3의 고리 헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 화합물의 또 다른 부류는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
R1은 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00015
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3∼C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기 또는 5 또는 8의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 일반식-(CH2)n-의 기를 나타낼 경우, 앞서 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2는 시클로헥실기, 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내며, R3는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R4는 C1∼C8알킬기를 나타내며, R5는 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 A는 식 -NH-의 기를 나타내며, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리헤테로-원자를 가진다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
1. 다음과 같은 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, R1은 C3∼C6알킬기, 5 내지 8의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 및 일반식(II) :
Figure kpo00016
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C4알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3∼C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기, 또는 5 내지 8의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, A가 일반식 -(CH2)n-일때 상기 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2는 시클로헥실기, 페닐기, 아래 정의되는 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 아래 정의되는 치횐기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치횐기를 가지는 나프틸기를 나타내고, R3는 5 내지 10의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1∼C4알킬기를 나타내며, R4는 C1∼C8알킬기 또는 히드록시기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00017
(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자 및 C1∼C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타내고, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가지며, 비치환되 있거나 또는 치환기(a′) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a′) : C1∼C6알킬기, C1∼C4알콕시기, 트로플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1∼C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1∼C4이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1∼C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1∼C4)이다), 알콕시카르보닐옥시기(알콕시부는 C1∼C4이다) 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되 있지 않다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드, 상기 아릴부 및 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C6∼C10카르복시클릭아릴기이고, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는다.
2. 다음과 같은 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, R1은 C3또는 C4알킬기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00018
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기, 또는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식-(CH2)n-의 기일때 상기 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2가 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3가 5 내지 9의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C3알킬기를 나타내며, R4는 C1∼C6알킬기 또는 히드록시기, 5또는 6의 고리원자를 가지는 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00019
(식중, R8및 R9이 독립적으로 수소원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타내고, 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가지며, 비치환되 있거나 또는 치환기(a″) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a″) : C1∼C4알킬기, C1∼C2알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 이미노기, C1∼C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부부는 C1∼C2이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1∼C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1∼C2이다), 알콕시카르보닐옥시기(알콕시부는 C1∼C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않는다) 카르복시기 및 상기 카르복실기의 에스테르 및 아미드, 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기이고, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는다.
3. 상기 1 및 2에 정의된 하합물로서, 식중 n이 1인 화합물.
4. 다음과 같은 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, R1은 측쇄 C3또는 C4알킬기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00020
(식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1∼C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기 또는 6의 고리원자를 가지며 그의 질소원자 또는 상기 정의된 일반식(II)의 기를 통해 결합된 질소-함유 복소환식기를 나타내며, R2는 시클로헥실기, 페닐기, 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 5 내지 9의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 페닐기 또는 C3알킬기를 나타내며, R4는 C1∼C6알킬기 또는 히드록시기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
Figure kpo00021
(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 항 테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로-원자를 가지며, 비치환되 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a″) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 상기 아랄킬부의 아릴부는 비치환되 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는다.
5. 다음과 같은 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, R1은 피리딜기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 일반식(II)
Figure kpo00022
(식중, R6및 R7은 독립적으로 C1∼C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기 또는 피리딜기, 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -CH2-의 기일때 상기 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2는 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 5 내지 9의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 아래 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기 또는 C3알킬기를 나타내며, R4는 C3또는 C4알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 복소환식기 및 각각의 알킬부가 C1∼C4인 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가지며, 비치환되 있거나 상기 정의된 치환기(a″) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 상기 아랄킬기의 아릴부는 페닐기이며, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는다.
6. 다음과 같은 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, R1은 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
Figure kpo00023
(식중, R6및 R7은 독립적으로 C1∼C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기 5 또는 6의 고리원자를 가지는 비방향족 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -CH2-의 기일때, 상기 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 방향족 복소환식기, 인돌릴기, 페닐기 또는 C3또는 C4알킬기를 나타내며, R4는 C3또는 C4알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자및 각각의 알킬부가 C1∼C4인 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 C1∼C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 고리 헤테로-원자를 가지며 비치환되 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a″) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 상기 아랄킬기의 아릴부는 페닐기이고, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 또는 2의 탄소원자를 갖는다.
본 발명의 더욱더 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물이다.
7. 식중, R1은 t-부틸기, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1∼C3알킬기, 상기 정의된 일반식(II)(식중, R6는 C1∼C4알킬기를 나타내고 R7은 C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 시클로헥실기를 나타낸다)의 기, 및 5 또는 6의 고리원자(이들중, 적어도 하나는 질소원자이고, 0 내지 2개의 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이다)를 가지는 복소환식기.
상기 정의된 일반식(II)(식중, R6는 C1∼C4알킬기를 나타내며, R7은 C1∼C4알킬기, 벤질기 또는 시클로헥실기를 나타낸다)의 기, 또는 5 또는 6의 고리원자(이들 중, 적어도 하나는 질소원자이고, 0 내지 2개는 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이다)를 가지는 복소환식기를 나타낸다.
8. 식중 R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1∼C3알킬기를 나타낸다.
모르폴리노, 티오모폴리노, 피페리딜 및 폴리디닐기 C1∼C3알킬기, C2∼C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기, 피리딜기 및 할로겐원자, C1∼C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 페닐 및 벤즈히드릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 각각의 알킬부가 C1∼C4인 디알킬아미노기, 벤질아미노기, 및 알킬부가 C1∼C4인 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 피페리딜기, 피롤리디닐기, C1∼C3알킬기, C2∼C4알콕시카르보닐기, 페닐기, 피리딜기 및 할로겐원자, C1∼C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기 ; 각각의 알킬부가 C1∼C4인 디알킬아미노기 ; 또는 알킬부가 C1∼C4인 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기.
9. R1이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1∼C3알킬기 : 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딜 및 피롤리디닐기 ; C1∼C3알킬기, C2∼C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기 및 할로겐원자, C1∼C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 페닐 및 벤즈히드릴기 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기 ; 벤질아미노기 ; 각각의 알킬부가 C1∼C4인 디알킬아미노기 ; 및 알킬부가 C1∼C4인 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기 ; 모르폴리노기 ; C1∼C3알킬기, 에톡시카르보닐기, 페닐기 및 할로겐원자, C1∼C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 가지는 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기 ; 또는 알킬부가 C1∼C4인 N-알킬-N-벤질아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기를 나타낸다.
10. 식중, R1은 4-페닐-1-피페라지닐, N-메틸-N-벤질아미노, 모르폴리노, N-메틸-N-시클로헥실아미노 메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-이소프로필-N-벤질아미노메틸, 벤질아미노메틸, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 디메틸아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N-메틸-N-페닐아미노메틸, 모르폴리노메틸, 3-모르폴리노프로필, 4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, N-메틸-N-페네틸아미노메틸, 디이소부틸아미노메틸 또는 4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐메틸기를 나타낸다.
11. 식중, R2가 페닐 또는 나프틸기를 나타내며, 특히 나프틸기이다.
12. 식중, R3가 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 페닐 또는 이소프로필기를 나타낸다.
13. 식중, R3가 티에닐기, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 이소프로필기를 나타낸다.
14. 식중, R4가 C3∼C6알킬기 또는 5 또는 6의 고리원자를 가지는 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1∼C4알킬기를 나타낸다.
15. 식중, R4가 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실 이소헥실 또는 2-메틸펜틸기, 모르폴리노 또는 2-옥소피롤리디닐 치환기 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 가지는 C1∼C3알킬기를 나타낸다.
16. 식중, R4가 2-모르폴리노에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 2-메틸부틸, 헥실, 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 나타낸다.
17. 식중, A가 식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 또는 2이다)의 기를 나타낸다.
일반으로, 여기에서 “치환된”기를 언급할 경우, 치환기의 가능한 숫자에 대하여 특별한 최고치의 제한이 없지만, 특별한 경우 입체적인 제한이 실제 최고치의 제한을 강요할 수도 있다. 기본적으로 치환기의 최대수는 치환가능한 원자의 수로 결정되어지며, 치환기가 비교적 작은 경우, 완전한 치환이 가능하다. 예를들어, 치환기가 할로겐(예, 불소 또는 염소)원자처럼 비교적 작을 경우, 치환된 기는 모노할로에서 피할로기로, 예를들어, 모노할로알킬에서 피할로알킬로 변환될 수 있다. 치환기가 “더벌키한” 경우, 예를들어, t-부틸기처럼, 입체적 효과가 모든 치환가능한 위치의 치환을 방해할 수 있다. 그러나, 이러한 효과는 선행기술에 익숙한 사람에게는 잘 알려져 있으며 여기에서 더 설명할 필요가 없다.
본 발명의 화합물은 적어도 세개의 비대칭 탄소원자, 다시 말해서 R2CH2로 표시되는 기가 부착할 수 있고, R3CH2로 표시되는 기가 부착할 수 있으며, 시클로헥실메틸기가 부착할 수 있는 탄소원자를 함유할 수 있으며, 상기 정의된 여러가지 치환기의 값에 따라 다른 비대칭 탄소원자를 함유할 수도 있다. 따라서, 다양한 광학적 이성체가 가능하다. 본 발명은 각개의 단리된 이성체 및 그의 혼합물(예, 라세메이트) 둘다를 포함한다. 그러나. 다음과 같은 이성체가 특히 바람직하다 : R2CH2로 표시되는 기가 부착된 탄소원자가 S-배위이다 : R3CH2로 표시되는 기가 부착된 탄소원자가 S-배위이다 : 시클로헥실기가 부착된 탄소원자가 S-배위이다. 더욱 바람직한 것은 시클로헥실메틸기가 부착된 탄소원자가 S-배위에 있고, R3CH2로 표시된 기가 결합된 탄소원자가 S-배위에 있는 화합물이며, 훨씬 더 바람직한 것은 상기 언급된 세개의 탄소원자 모두가 S-배위에 있는 화합물이다. 광학적 활성인 출발물질을 사용하거나, 입체-특이적 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 경우, 본 발명의 화합물의 각개 이성체를 제조할 수 있다. 다른 경우, 여러가지 이성체의 혼합물을 제조할 수 있으며, 이러한 경우, 이들 혼합물을 그대로 사용하거나 또는 공지의 기술을 이용하여 각개의 이성체로 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소원자 및 어떤 치환기의 값에 따라 자유 카르복시기를 함유할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보통 산부가염을 형성하며, 이들이 한개 이상의 카르복시기를 함유할 경우, 양이온과 염을 형성한다. 이러한 염을 형성하기 위하여 사용되는 산 또는 양이온의 성질은 본 발명에 중대한 것은 아니지만, 예외적으로 본 발명의 화합물을 치료적 용도로 이용하고자 할 경우, 생성된 염은 약학적으로 허용되어야 하고, 그 염은 일반식(I)의 자유 화합물과 비교하여 증가된 독성 또는 실질적으로 증가된 독성 또는 감소된 활성 또는 실질적으로 감소된 활성을 가져서는 안된다. 그러나, 본 발명의 화합물을 비-치료적인 용도, 예를들어, 중간체로서 아용하고자 할 경우, 상기의 제한도 적용되지 않는다.
산부가염을 형성하는데 이용할 수 있는 산의 예로서, 염산, 황산 및 인산과 같은 광산 ; 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기카르복실산 ; 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산이 있다. 본 화합물은 또한 다음의 것들과도 염을 형성할 수 있다 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리토금속 ; 디시클로헥실아민과 같은 유기염기.
본 화합물이 카르복시기를 함유하여 에스테르를 형성할 수 있을 경우, 에스테르기의 성질이 중요한 것은 아니지만 그것은 약학적으로 활성 화합물을 위한 에스테르 선택에 적용되는 보통의 기준을 고려하여 선택되어질 수 있다. 적절한 에스테르의 일예로서, C2∼C5알킬에스테르와 같은 저급알킬에스테르, 예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, sec-부틸에스테르 또는 t-부틸에스테르 ; 아릴부가 상기 정의된 바와 같으나, 바람직하게는 페닐(치환되어 있거나, 비치환되어 있다)이며, 알킬부는 C1∼C4알킬(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)인 아랄킬에스테르, 예를들어, 벤질에스테르, p-메틸벤질에스테르, p-클로로벤질에스테르 및 p-메톡시벤질에스테르 ; 및 페나실에스테르가 있다.
본 화합물이 카르복시기를 지닐 경우, 이들은 또한 아미드를 형성할 수 있으며, 바람직한 아미드로는 카르복시기가 치환기 (a)와 관련하여 상기 예시된 카르바모일기중의 하나로 치환될 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예는 다음의 일반식(I-1) 내지 (I-8)에 주어지며, 여기에서의 치환기는 표 1 내지 6에 상응하는 것(즉, 표 1은 일반식(I-1)에 관계하고, 표 2는 일반식(I-2)에 관계하며, 이하 동일하다)으로 정의된다. 이하에서 본 발명의 화합물을 적절한 경우, 표 중에서 이들에게 부속하는 수로 명시된다. 표중에서 다음의 약어를 사용한다 :
Figure kpo00024
***
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
[표 1a]
Figure kpo00034
[표 1b]
Figure kpo00035
[표 1c]
Figure kpo00036
[표 1d]
Figure kpo00037
[표 1e]
Figure kpo00038
[표 2]
Figure kpo00039
[표 3]
Figure kpo00040
[표 4a]
Figure kpo00041
[표 4b]
Figure kpo00042
[표 4c]
Figure kpo00043
[표 4d]
Figure kpo00044
[표 4e]
Figure kpo00045
[표 4f]
Figure kpo00046
[표 4g]
Figure kpo00047
[표 4h]
Figure kpo00048
[표 4i]
Figure kpo00049
[표 5a]
Figure kpo00050
[표 5b]
Figure kpo00051
[표 6a]
Figure kpo00052
[표 6b]
Figure kpo00053
[표 6c]
Figure kpo00054
[표 6d]
Figure kpo00055
[표 6e]
Figure kpo00056
[표 6f]
Figure kpo00057
[표 6g]
Figure kpo00058
[표 6h]
Figure kpo00059
[표 7]
Figure kpo00060
[표 8]
Figure kpo00061
또한 바람직한 것은 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 특히 염산염이다.
상기 나열된 화합물 중에서, 다음의 화합물이 바람직하다. 화합물 번호를 말하자면, 1-40, 1-86, 1-101, 1-108, 1-131, 1-146, 4-15, 4-16, 4-27, 4-28, 4-30, 4-31, 4-45, 4-55, 4-79, 4-81, 4-101, 4-115, 4-116, 4-117, 4-119, 4-131, 4-179, 4-180, 4-183, 4-185, 4-186, 4-191, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 4-197, 4-198, 4-199, 4-201, 4-208, 4-214, 4-217, 4-218, 4-219, 4-223, 4-234, 4-237, 4-238, 4-241, 4-244, 4-248, 4-250, 4-258, 4-260, 4-262, 4-263, 4-265, 4-298, 4-300, 4-304, 5-14, 5-19, 5-24, 5-29, 5-33, 6-30 및 6-257
이들중 다음의 것 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 특히 염산염이 가장 바람직하다 :
1-40. N-{N-[3-N-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸 메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
1-101. N-{N-[3-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N -{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
1-108. N-{N-[3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
1-131. N-{N-[3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드, 특히 N -{N-[(2R)-3-모르폴리카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 ;
4-27. N-{N-[N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 :
4-28. N-{N-[N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-{N-[N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
4-194. N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-루실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드, 특히 N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-N-알라닐]-L-루실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)-프로필]아미드 ;
4-208. N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이미다졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 ;
4-217. N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
4-218.N-[N-{N-[4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-[N-{N-[4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 ;
4-219. N-{N-[N-(N-벤질-N-이소프로필아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드, 특히 N-{N-[N-(N-벤질-N-이소프로필아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(모르폴리노에틸)아미드 ;
4-237. N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 ;
4-238. N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 ;
4-241.N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 ;
4-248. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸)-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드, 특히 N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴[(S)-2-메틸부틸]아미드 ;
4-250. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-이소부틸아미드 ;
4-258. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-피로필아미드 ;
4-260. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-부틸아미드 ;
4-262. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-펜틸아미드 ;
4-263. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-이소펜틸아미드 ;
4-265. N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-헥실아미드, 특히 N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-헥실-아미드 ;
5-14. N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐알라닐)-루실]-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드, 특히 N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-L-루실]-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 ;
5-24. N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐알라닐)-3-(5-이속사졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 ;
5-29. N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐알라닐)-3-(4-티라졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-부틸아미드, 특히 N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-부틸아미드 ;
5-33. N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐알라닐)-3-(4-티라졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-헥실아미드, 특히 N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-알라닌]-시클로스타틴-헥실아미드 ;
본 발명의 화합물은 올리고펩티드이며, 그러므로, 선행기술에 잘 알려진 바와 같이 성분 아미노산을 적절한 순서로 서로 반응시켜서, 두개 이상의 저급 올리고펩티드(다시, 필요시, 적절한 순서로) 서로 반응시켜서 또는 하나이상의 성분 아미노산과 하나이상의 저급 올리고펩티드를(다시, 필요시, 적절한 순서로)서로 반응시켜 제조할 수 있다. 그러나 일반식(I)의 올리고펩티드중의 아미노산 잔기의 올바른 서열이 성취된다면, 이들 반응이 수행되는 순서에 대한 특별한 제한이 없다. 일반으로, 본 발명의 화합물은 하기 일반식의 화합물 :
Figure kpo00062
또는 그의 반응성 유도체,
Figure kpo00063
또는 그의 반응성 유도체,
Figure kpo00064
또는 그의 반응성 유도체, 및
Figure kpo00065
또는 그의 반응성 유도체(상기식중에서, R2R5및 A는 앞서 정의된 바와 같고, R1′는 R1또는 활성기로 표시되는 기 중의 어느 것을 나타낸다)를 서로 반응시켜서 제조될 수 있으며, R1′가 상기 활성기일때 이를 R1으로 표시되는 기중의 어느 하나로 변환시키며 ; 또는 일부의 일반식(Ⅳ), (Ⅴ),(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 상기 화합물 또는 상기 반응성 유도체의 반응으로 유도되는 펩티드 화합물과 그 나머지의 상기 화합물 또는 상기 반응성 유도체화를, 또는 펩티드 화합물 또는 상기 나머지의 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 반응으로 유도되는 화합물과를 반응시켜 제조될 수 있으며, 반응은 상기 일반식(I)의 화합물 중에서 일반식(Ⅳ), (Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 상기 화합물로부터 유도되는 잔기의 순서에 상응하는 순서이다. 또한 A가 식 -NH-의 기를 나타낼때, 식(Ⅳ)의 화합물은 필요시 하기 일반식(ⅣVa) 및 (Ⅳb)의 두 화합물로 대치될 수 있다.
Figure kpo00066
및
Figure kpo00067
(식중, R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같다)
필요시, 일반식(I)의 생성 화합물은 1종 이상의 여러가지 임의의 반응, 예를들어 염화반응시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 구체적인 태양으로, 본 발명의 화합물을 다음의 반응개요 A,B,C,D 및 E의 어느 것으로 제조할 수 있다.
[반응개요 A]
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
[반응개요 B]
Figure kpo00072
[반응개요 C]
Figure kpo00073
Figure kpo00074
[반응개요 D]
Figure kpo00075
[반응개요 E]
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
상기 일반식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 A는 상기 정의된 바와 같고 ; R1 a, R2 b, R3 c및 R4 a는 R1,R2,R3및 R4각각에 대해 정의된 기들중 어느것을 나타내지만, 그중 각각의 반응에 바람직하지 않게 참여 할 수도 있는 이의의 기는 보호되어 있으며 ; R1a는 하기 일반식의 기에 의해 치환된 알킬기를 나타내고 ;
Figure kpo00079
(식중, R13및 R14는 이하에서 정의되어 있다) ; R10은 C1∼6, 바람직하게는 C1∼4, 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내며 ; R11은 아미노-보호기를 나타내고 ; R12는 할로알킬기를 나타내며 ; 및 R13및 R14는 동일하거나 다르고 및 각각 R1에 대해 정의된 바와 같이, 수소원자 C1∼6알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 C3∼8시클로알킬기, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R1에 대해 정의된 바와 같이, 비-방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다.
본 반응에 있어서, 보여진 유리산 및 아미드는 이후에 보다 상세히 설명된 바와 같이, 원하거나 또는 요구된다면 선택된 특별한 반응에 의해 적당한 활성 유도체에 의해서 치환될 수도 있다.
R1 a, R4 a및 R11로 나타내질 수도 있는 보호기의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 및 여기서는 아미노산 화학의 영역에서 통상 사용되는 임의의 기를 동등하게 사용할 수도 있다. 예를들어, 적합한 아미노-보호기에는 이하의 것들이 포함된다 : 카르보네이트 잔기류, 특히 아르알킬옥시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐기), 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐기), 및 다른 카르보네이트 잔기류, 예를들어, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기가 있다. 아미노-보호기의 예를들면, 2,4-디니트로페닐기가 있다.
반응개요 A,B,C,D 및 E내에서의 주 반응은 펩티드 합성에서 통상 사용되는 형태의 표준 축합 반응이며, 이들 반응은 펩티드 합성에서 사용되는 임의의 공지의 기술, 예를들어, 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산 무수물법, 카르보디이미드법 또는 축합법에 따라서 수행될 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 반응성 유도체는 상기의 방법에서 통상적으로 사용되는 반응성 유도체이다. 상기의 방법을 이하에서 보다 상세히 설명한다.
[아지드법]
첫째, 일반식(Ⅷ)(반응개요 A), (X)(반응개요 B 또는 C), (XⅢ)(반응개요 C), (XV)(반응개요 D),(XVⅡ)(반응개요 D) 또는 (XVⅢ)(반응개요 E)의 카르복실산의 형태, 또는 보다 일반적으로 그에 상응하는 알킬 에스테르의 형태로, 불활성 용매내에서 히드라진으로 처리하여 상응하는 산 히드라지드를 얻는다. 사용하는 용매의 성질은 임계적이지 않으며 이러한 형태의 반응에 보통 사용되는 용매는 어느 것이라도 여기서 동등하게 사용될 수 있다 ; 그러나, 일반적으로 극성용매, 특히 디메틸포름아미드와 같은 지방산 아미드를 사용하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 또한, 반응온도로 임계적이지 않으며 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 것이다 ; 일반적으로는 대략 주변온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 그 다음 생성된 히드라지드를 니트라이트와 반응시켜, 아지드로 전환시킨 후, 아지드를 일반식(IX)(반응개요 A), (XI)(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C), (XⅣ)(반응개요 C) 또는 (XⅥ)(반응개요 D 또는 E)의 아민과 반응시킨다.
사용될 수도 있는 니트라이트의 예에는 이하의 것들이 포함된다 : 알칼리 급속 니트라이트류(예, 소듐 니트라이트) ; 및 알킬 니트라이트류(예, 이소아밀 니트라이트).
산 히드라지드와 니트라이트의 반응 및 생성된 아지드와 일반식(IX)(반응개요 A), (IX)(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C), (XⅣ)(반응개요 D 또는 E)의 아민과의 계속되는 반응은 일반적으로 아지드의 중간 분리없이 동일한 반응 용액내에서 수행된다. 양 반응 모두 불활성 용매의 존재내에서 바람직하게 수행된다. 용매의 성질은, 용매가 반응을 방해하지 않는한, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 적합한 용매의 예를들면 다음과 같다 : 아미드류(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드) ; 술폭시드류(예, 디메틸술폭시드) ; 및 피롤리돈류(예, N-메틸피롤리돈), 반응온도에 대해서 임계성은 없다고 하더라도, 니트라이트와의 반응은 비교적 낮은 온도, 즉 -50℃ 내지 0℃에서 바람직하게 수행되는 반면, 아지드와 아민의 반응은 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 바람직하게 수행된다. 상기 반응 각각에 요구되는 시간은 시약의 성질 및 반응온도에 따라서 변환될 것이나, 5분 내지 1시간의 기간 및 10시간 내지 5일의 기간이면 일반적으로 니트라이트와의 반응 및 아지드와 아민의 반응 각각에 대해서 충분할 것이다.
[활성 에스테르법]
상기의 방법에서 일반식(Ⅷ)(반응개요 A), (X)(반응개요 B 또는 C), (XⅢ)(반응개요 C),(XV)(반응개요 D), (XVⅡ)(반응개요 D) 또는 (XVⅢ)(반응개요 E)의 카르복실산을 우선 활성 에스테르를 제조하기 위해 적합한 시약과 함께 반응시킴으로써 활성 에스테르로 전환시킨 후, 상기의 활성 에스테르를 일반식(IX)(반응개요 A), (XI)-(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C), (XⅣ)(반응개요 C) 또는 (XⅥ)(반응개요 D 또는 E)의 아민과 반응시킨다.
활성 에스테르의 형성은 일반식(Ⅷ),(X),(XIII),(XI),(XVⅡ) 또는 (XVⅡ)의 카르복실산과 예를들어, N-히드록시 이미드 화합물(예, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시미드를 반응시킴으로써 바람직하게 수행된다. 활성 에스테르를 형성하는 반응은 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에서 바람직하게 수행된다.
활성 에스테르를 형성하는 반응은 불활성 용매의 존재하에 바람직하게 수행되며, 용매가 반응에 대해 역효과를 끼치지 않는한, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 적합한 용매의 예를들면 다음과 같다 ; 할로겐화 탄화수소류, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소류(예, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) ; 에테르류(예, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) ; 및 아미드류(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드).
반응온도는 넓은 범위내에서 변화할 수 있으며, 예를들면, -10℃ 내지 실온이다. 반응에 요구되는 시간은 시약의 성질 및 반응온도에 따라서 넓게 변화될 것이나 30분 내지 10시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
상기 활성 에스테르와 일반식(IX)(반응개요 A), (XI)(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C), ( XⅣ)(반응개요 C) 또는 (XⅥ)(반응개요 D 또는 E)의 아민의 반응은 활성 에스테르의 중간분리와 함께 또는 없이 수행될 수도 있다. 활성 에스테르와 아민의 반응은 불활성 용매의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 그의 예는 활성 에스테르 자체의 제조에 대해서 주어진 바 있다. 반응에 요구되는 시간은 특별히 임계적이지는 않기 때문에 따라서 일반적으로 대략 주변 온도에서 반응을 수행하는 것이 보다 이롭다. 반응에 요구되는 시간은 넓게 변화할 것이나, 30분 내지 10시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
[혼합산 무수물법]
상기의 방법에서, 일반식(Ⅷ)(반응개요 A), (X)(반응개요 B 또는 C), (XⅢ),(반응개요 C), (XV)(반응개요 D), (XVⅡ)(반응개요 D) 또는 (XVⅢ)(반응개요 E)의 카르복실산을 우선 혼합산 무수물로 전환시킨 다음, 일반식(IX)(반응개요 A), (XI)(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C), (XⅣ)(반응개요 C) 또는 (XⅥ)(반응개요 D 또는 E)의 아민과 반응시킨다.
혼합산 무수물의 제조는 일반식(Ⅷ),(X),(XⅢ),(XV),(XVⅡ) 또는 (XVⅢ)의 산과 적합한 시약의 반응에 의해서, 바람직하게는 불활성 용매의 존재내에서 수행된다. 적합한 시약에는 이하의 것들이 포함된다 : 저급 알킬 할로포르메이트류(예. 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포로메이트) ; 및 디(저급 알킬) 시아노포스포네이트류(예. 디에틸 시아노포스페이트), 적합한 불활성 용매의 예에는 활성 에스테르 법에 대해서 기재된 아미드류 및 에테르류가 포함된다.
본 반응은 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 반응온도는 예를들어 -10℃ 내지 실온에서 넓은 범위로 변화할 수 있다. 반응에 요구되는 기간은 시약의 성질 및 반응온도와 같은 요인들에 따라서, 또한 넓게 변화할 것이지만, 일반적으로 30분 내지 5시간의 기간이면 충분할 것이다.
생성된 혼합산 무수물과 일반식(IX),(XI),(XII),(XIV), 또는 (XVI)의 아민의 반응은 불활성 용매의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 용매가 반응을 방해하지 않는 한, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 적합한 용매에는 활성 에스테르법에 대해서 이전에 예시한 아미드류 및 에테르류가 포함된다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 것이지만, 0℃ 내지 대략 주변 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 일반적으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은 시약의 성질 및 반응온도와 같은 많은 요인들에 따라서, 변화할 것이지만, 일반적으로 1시간 내지 24시간의 기간이면 충분할 것이다.
[축합법]
본 발명에서, 일반식(Ⅷ)(반응개요 A), (X)(반응개요 B 또는 C), (XⅢ),(반응개요 C), (XV)(반응개요 D), (XVⅡ)(반응개요 D) 또는 (XVⅢ)(반응개요 E)의 카르복실산을 일반식(IX)(반응개요 A), (XI)(반응개요 B 또는 D), (XⅡ)(반응개요 C),(XIV)(반응개요 B 또는 D), (XII)(반응개요 C), (XⅣ)(반응개요 C) 또는 (XⅥ)(반응개요 D 또는 E)의 아민과 직접 반응시킨다. 상기의 반응은 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 반면, 반응조건 및 용매는 활성 에스테르법에 대해 이미 기재된 사항과 유사하다.
상기의 반응은 반응개요 A,B,C,D 및 E의 단계 A1,B1,C1,C2,D1,D2 및 E1내에 포함된 반응이다. 포함된 다른 반응은 다음과 같다.
[단계 C1]
반응개요 C, 단계 C1내에서 상기 일반족으로 기재된 바와 같이, 일반식(X)의 산과 일반식(XⅡ)의 아민의 반응에 이온, 가수분해에 의해 R10으로 나타낸 기를 제거하는 반응이 포함된다. 가수분해 반응은, 이후 카르복시 보호기의 제거에 대해서 기재된 바와 같이 수행될 수도 있다.
[단계 D2]
반응도 D, 단계 D2내에서, 상기 일반적으로 기재된 바와 같이 생성된 화합물을 일반식(XⅧ)의 산과 반응시키기 전에 아미노-보호기 R11을 우선 제거한다. 아미노-보호기의 제거는 일반적으로 보호기의 제거에 대해 이후 기재된 바와 같이 일어날 수도 있다. 　
[단계 E2]
본 단계내에서, 단계 E1에서 제조된 일반식(XIX)의 화합물을 하기 일반식(XX)의 화합물과 반응시켜, 일반식(Ib)의 화합물을 얻는다 :
Figure kpo00080
(식중, R13및 R14는 상기 정의된 바 있다). 반응은 불활성 용매내에서 화합물(XIX)를 일반식(XX)의 아민으로 처리함으로써 바람직하게 수행되며, 용매가 반응상에 역효과를 일으키지 않는한, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 적합한 용매는 활성화된 에스테르 반응내에서의 산 및 아민의 펩티드-형성 반응에 대해 상기 기재된 바와 같다.
반응은 염기의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 염기의 성질은 반응에 임계적이지 않다. 적합한 염기에는 예를들어, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 바이카르보네이트와 같은 알칼리 급속 카르보네이트류 및 바이카르보네이트류 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민류가 포함된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 것이며, 선택된 정확한 반응에 임계적이지 않다. 그러나, 일반적으로 -30℃ 내지 + 100℃ 범위내의 온도(보다 바람직하게는 0℃ 내지 50℃)에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 본 반응에 요구되는 시간은 시약의 성질 및 반응온도에 따라서 변화할 것이지만 30분 내지 2일의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
[보호 반응성기]
임의의 상기 반응내에서 사용되는 시약, 즉 일반식 (Ⅷ),(X),(XV),(XVⅡ) 및 (XVⅢ)의 카르복실산류 또는 일반식(IX),(XI),(XII), (XIV),(XVI), 및 (XX)의 아민류 또는 그의 반응성 유도체류에 펩티드 결합 형성에 참여하지 않으며, 그러나 상기의 반응을 방해하거나 또는 바람직하지 않게 관여하는 활성기(예. 아미노, 카르복시 또는 히스티딘의 이미다졸릴 구조내에 이미노기를 포함하는 이미노기)가 포함되는 경우, 상기의 기를 펩티드 연결을 형성하는 반응이전에 보호한후, 반응후 보호된 기를 탈보호시키는 것이 바람직하다.
사용되는 보호기의 성질상 특별한 제한은 없으며 그러한 기는 펩티드 화학에서 공지되어 있다. 예를들어, 적합한 아미노-보호기에는 이하의 것들이 포함된다 : 카르보네이트 잔기류(예. 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기). 적합한 카르복시-보호기에는 저급 알킬기류(예. 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸기) 및 아르알킬기류(예. 벤질기)가 포함된다. 아미노-보호기의 예에는 2,4-디니트로페닐기가 포함된다.
보호기는 삽입될 수도 있으며, 그후 통상적인 방법에 의해서 제거될 수 있다. 예를들어, 아미노-보호기가 t-부톡시카르보닐이거나 또는 카르복시-보호기가 t-부틸기인 경우, 상기의 기를 임의로 양이온 스캐빈저(예. 아니솔 또는 티오아니솔)의 존재하에, 산(예. 염산, 불화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 보론트리플루오로라이드, 바람직하게는, 예를들어 디에틸 에테레이트와 같은 컴플렉스의 형태로)으로 처리하여 제거할 수도 있다. 상기의 반응은 바람직하게는 불활성 용매내에서 수행된다. 용매가 반응상 역효과를 끼치지 않는한, 용매의 성질은 임계적이지 않고, 및 적합한 용매의 예에는 에테르류(예. 디옥산), 저급 알코올류(예. 메탄올), 및 아미드류(예. 디메틸포름아미드)가 포함된다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 것이며, 선택된 정확한 온도는 임계적이지 않다 ; 일반적으로 예를들어 0℃ 내지 30℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은, 특히 시약의 성질 및 반응온도와 같은 많은 요인들에 따라서, 넓게 변화할 수 있다 ; 그러나, 20분 내지 1시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
아미노 또는 이미노기가 아르알킬옥시카르보닐기 또는 다른 카르보네이트 잔기에 의해 보호되며 카르복시기가 아르알킬기에 의해 보호될때, 수소의 존재하(예를들어, 대기압 내지 10기압의 수소압력하에서) 및 적합한 수소화 촉매의 존재하에서, 예를들면, 탄소상의 팔라듐 또는 팔라듐 블랙의 존재하에서 보호된 화합물의 촉매 환원반응에 의해 보호기를 제거할 수가 있다. 반응은 불활성 용매의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 용매가 반응에 역효과를 끼치지 않는한 용매의 성질은 임계적이지 않고, 적합한 용매의 예에는, 저급 알코올류(예. 메탄올 또는 에탄올) ; 및 에테르류(예. 테트라히드로푸란)가 포함된다. 일반적으로 온도가 임계적이지 않다고 하더라도, 대략 주변 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은 넓게 변화할 수 있으나, 30분 내지 8시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
카르복시기가 저급 알킬기에 의해서 보호될때, 보호기는 보호된 화합물과 알칼리(예. 알칼리 금속 화합물, 바람직하게는 히드록시드, 소듐 히드록시기 또는 포타슘 히드록시드)를 반응시킴으로써 제거될 수 있다. 반응은 용매내에서 바람직하게 수행되며, 용매가 반응에 역효과를 끼치지 않는한, 용매의 성질은 임계적이지 않다. 수성 메탄올 또는 수성 에탄올과 같은 수성 용매가 일반적으로 바람직하다. 반응은 예를들어, 0℃ 내지 30℃의 넓은 범위의 온도에서 일어날 것이다. 반응에 요구되는 시간은 넓게 변화할 수 있으나, 30분 내지 5시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
히스티딘 잔기의 이미다졸 구조내의 이미노 질소 원자가 2,4-디니트로페닐에 의해서 보호되는 경우, 보호된 화합물을 2-메르캅토 에탄올로 처리함으로써 제거할 수도 있다. 반응온도는 임계적이지 않고, 일반적으로 대략 주변 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다.
[전환반응]
원한다면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 일반식(I)의 화합물내의 임의의 기를 펩티드 합성의 영역에서 공지된 적당한 반응에 의해 임의의 다른 기로 전환시킬 수도 있다. 예를들어, 원한다면, 생성된 일반식(I)의 화합물내의 임의의 아실기를 임의의 다른 아실기로 전환시킬 수도 있다 ; 상기의 전환에 포함된 반응 및 반응 조건은 기술 분야에서 공지되어 있다.
임의의 상기 반응 또는 최종 반응의 완결후, 원하는 화합물을 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리할 수도 있다. 예를들어, 하나의 적당한 회수공정은 다음과 같이 구성되어 있다 : 필요하다면, 반응 혼합물을 중화시켜 ; 가능하다면, 여과에 의해 불용성 잔류물을 제거한 후 ; 및 용매를 증류 제거하여, 원하는 화합물을 얻는다. 필요하다면, 상기 화합물을 재결정법, 재침전법 또는 각종의 크로마토그래피 기술(예. 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 박층 크로마토그래피)와 같은 통상적인 방법으로 보다 더 정제할 수 있다.
[출발 물질의 제조]
일반식(IX)의 출발물질(반응개요 A)을 예를들어, 하기 일반식의 화합물인 시클로스타틴 또는 그의 유사체의 아미노기를 통상적인 방법으로 보호하고,
Figure kpo00081
생성된 보호된 화합물을 하기 일반식(XX)의 아민과 단계 C2 또는 E2에 대해서 상기 기재된 바와 유사한 공정에 의해 반응시킨 후
Figure kpo00082
보호기를 제거함으로써 제조할 수도 있다. 시클로스타틴 또는 그의 유사체는 다음의 방법[the method of J. Boger et al. : J. Med. Chem. 28, 1779(1985)]에 의해서 제조할 수도 있다.
또한, 반응개요 C에서, 일반식(XⅡ)의 임의의 출발물질은 공지된 화합물이거나, 또는 예를들어, 다음의 문헌에 기재된 방법 [R. P. Ahlqist : Prog. Drug Res., 20, E. Junker, Ed., Birkhauser Verlag(1976)]에 의해서 제조할 수도 있다.
상기 기재된 반응개요 A-E에서 사용된 임의의 다른 출발물질은 다음의 반응개요 F-J에서 설명된 바와 같이 제조할 수도 있다.
따라서, 3-위치에서 치환체로서 방향족 헤테로시클릭기를 갖는 알라닌 유도체는 반응개요 F에서 보여진 반응에 의해 용이하게 제조할 수가 있다.
반응개요 F
Figure kpo00083
상기의 일반식에서, Ac는 아세틸기를 나타내고(원한다면, Ac를 예를들어, 상기에서 설명되었듯이 다른 아미노-보호기로 치환될 수 있다고 하더라도) ; R3b는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며(R3에 대해 상기 정의된 기에 포함되었듯이) ; X는 할로겐 원자를 나타내고( 및 바람직하게는 브롬 원자) ; 및 R15는 저급 알킬기 또는 산 처리에 의해 제거 가능한 다른 카르복시-보호기(바람직하게는 에틸기)를 나타낸다.
상기 반응개요의 단계 F1에서, 일반식 (XXI)의 화합물을 우선 염기(바람직하게는 소듐 히드라이드와 같은 알칼리 금속 히드라이드)로 처리한 후, 일반식(XXII)의 치환된 메틸할라이드, 바람직하게는 브로마이드와 반응시켜, 일반식(XXⅢ)의 화합물을 얻는다. 그 다음, 단계 F2에서, 산(무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산)과 반응시켜, 일반식(XXⅣ)의 알라닌 유도체를 얻는다.
임의의 일반식(X)의 출발물질(반응개요 B 및 C)은 반응개요 G, H 및 I에서 설명된 바와 같이 제조할 수가 있다 :
[반응개요 G]
Figure kpo00084
Figure kpo00085
[반응개요 H]
Figure kpo00086
[반응개요 I]
Figure kpo00087
Figure kpo00088
상기식에서, R1a, R2a, R10및 n은 상기 정의된 바와 같으며 ; R1c는 R1으로 나타내어질 수도 있거나 R1으로 나타내어진 알킬기상의 치환체일 수도 있는 기와 관련하여 정의된 바의 일반식(II)의 기 또는 복소환식기를 나타내며 ; X1및 X2는 각각 할로겐원자, 예를들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
반응은 하기와 같이 수행할 수 있다 :
[반응개요 G, 단계 G1]
본 반응에서는 일반식(XXV)의 치환된 메틸 할라이드를 일반식(XXⅥ)의 말론산 에스테르와 반응시킨다. 본 반응은 예를들어 ″Organic Synthesis Coll., 3, 705″에 기술된 방법으로 수행할 수 있다.
[단계 G2]
본 단계에서는 단계 G1에 기술된 바와 같이하여 수득된 일반식(XXⅦ)의 일치환된 말론산 에스테르를 일반식(XXⅦa)의 할라이드와 반응시켜 예를들어, 단계 G1에서와 동일한 방법에 의하여 상응하는 일반식(XXⅧ)의 이치환된 말론산 에스테르를 수득한다.
[단계 G3]
본 단계에서는 일반식(XXⅧ)의 이치환된 말론산 에스테르를 가수분해 및 탈카르복실화시켜 목적하는 일반식(Xa)의 화합물을 수득한다. 본 반응은 당업계에서 공지된 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응개요 H, 단계 H1]
본 반응 개요에서 R1이 헤테로시클릭기이거나 일반식(II)의 기, 즉 R1c로 정의된 기를 나타내는 일반식(X)의 화합물을 제조한다. 본 반응의 제1단계에서는 일반식(XXIX)의 알데히드를 일반식(XXX)의 글루타르산 디에스테르 또는 아디프산 에스테르와 반응시켜 일반식(XX)의 화합물을 수득한다.
[단계 H2]
본 단계에서는 일반식(XX)의 화합물을 통상의 방법으로 가수분해하여 보호기 R10을 제거하고, 이어서 아세트산 무수물의 존재하에 가열하여 일반식(XX)의 산무수물을 수득한다.
[단계 H3]
일반식(XX)의 무수물을 일반식 R1CH의 아민과 반응시켜 개환시키고, 이에의해 일반식(XXXⅢ)의 화합물을 수득한다.
[단계 H4]
마지막으로, 일반식(XXXⅢ)의 화합물을 적당한 촉매 예를들어 탄소상 백금촉매 또는 백금블랙의 존재하에서 대기압하에 발생할 수 있는 접촉식 탈수소화시켜 목적하는 일반식(Xb)의 화합물을 수득한다.
[반응 개요 I, 단계 I1]
본 반응 개요에서는, R1이 복소환식기로 치환되거나 상기 정의된 바의 일반식(II)의 기, 즉, 일반식 R1C-CH2-(여기서, R1C는 상기 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 메틸기인 일반식(X)의 화합물을 제조한다.
본 반응 개요의 제1단계에서는, 일반식(XXXⅣ)의 화합물을 산화제와 반응시켜 일반식(XXXV)의 에폭시드를 제공한다. 산화반응은 유기과산 예를들어 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(XXXⅣ)의 출발물질은 일반식 R2aCH2CH2COOR10(여기서, R2a및 R10은 상기 정의된 바와같다)의 프로피온산 에스테르를 일반식 CH2=CH-(CH2)n-Y(여기서, n은 상기 정의된 바와같고, 예를들어 X1에 관하여 정의된 바와같은 할로겐을 나타낸다)의 알케닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 알케닐 할라이드의 예로는 알릴 클로라이드 또는 알릴 브로마이드를 들 수 있다. 본 반응은 금속 염기 예를들어 리듐 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 금속나트륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
[단계 I2]
본 단계에서는, 일반식(XXXV)의 에폭시드를 일반식 R1CH의 아민과 반응시켜 일반식(XXXⅥ)의 화합물을 수득한다. 본 반응은 염기를 필요로 하지 않는 것을 제외하고는 단계 E2에서 사용한 것과 유사한 조건하에서 발생할 수 있다.
[단계 I3]
본 단계에서는 삼산화황/피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제를 사용하여, 일반식(XXXⅥ)의 화합물을 산화시켜 일반식(XXXⅦ)의 화합물을 수득한다.
[단계 I4]
최종적으로, 필요시 카르복시 보호기 R10을 일반식(XXXⅦ)의 화합물로 부터 제거하여 일반식(Xc)의 화합물을 수득한다.
반응 개요 G,H 및 I에서 제조된 화합물은 이성체의 혼합물이며, 필요시 이것은 후속반응(예. 반응 개요 A-F의 반응)에 그대로 사용하거나, 후속반응에 사용하기전에 통상의 방법, 예를들어, 컬럼 크로마토그래피와 같은 다양한 크로마토그래피기술을 사용하여 분리 및 회수할 수 있다.
그러나, 필요시 일반식(X)의 화합물은 반응 개요 J에 나타낸 방법을 사용하여 입체구조적으로 합성할 수 있다.
[반응 개요 J]
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
상기식에서, R1c, R2a, R10, X1, X11및 n은 상기 정의된 바와 같고 ; R16은 R2와 관련하여 설명한 바의 치환된 페닐 또는 페닐기를 나타내거나 R3와 관련하여 설명된 바의 C1∼C6알킬기를 나타낸다.
[단계 J1]
본 단계에서는, 일반식(XXXⅧ)의 화합물을 염기(특히, 부틸리튬과 같은 알칼리금속을 함유하는 염기)로 처리하여 알칼리 금속염을 수득하고, 이어서, 이것을 일반식(XXXIX)의 할로겐 화합물과 반응시켜 일반식(XL)의 화합물을 수득한다.
[단계 J2]
일반식(XL)의 화합물을 금속-함유 염기(예. 리듐 디이소프로필아미드)와 반응시켜 알칼리금속 염으로 전환시키고, 이어서 일반식(XLI)의 화합물과 입체 구조적으로 반응시켜 일반식(XLII)의 화합물을 수득한다.
[단계 J3]
본 단계에서는, 일반식(XLII)의 화합물을 접촉식 수소화(예. 탄소상 백금촉매의 존재하의 수소화 반응) 또는 가수분해하여 보호기 R10을 제거하고, 일반식(XLIII)의 화합물을 수득한다.
[단계 J4]
일반식(XLⅢ)의 화합물을 축합제(예. 디에틸시아노포스포네이트 및 트리에틸아민)의 존재하에 일반식 R1cH의 아민과 반응시켜 일반식(XLⅣ)의 화합물을 수득한다.
[단계 J5]
최종적으로 일반식(XLⅣ)의 화합물을 통상의 조건하에 가수분해하여 일반식(Xd)의 화합물을 수득한다.
[레닌 활성의 억제]
다양한 본 발명 화합물의 레닌활성 억제능을 주로 코쿠부(Kokubu)등의 절차[참조 : Hypertension, 5, 191-197(1983)]에 따른 하기의 방법으로 측정한다.
구체적으로 설명하면, 각각의 피검화합물을 60% v/v 수성 에탄올에 용해시킨다. 양의 안기오텐시노겐을 사용하여 각 화합물의 존재 또는 부재하의 인간 레닌 활성을 측정한다. 총부피 1㎖의 피검 혼합물은 0.1 mole/ℓ 의 인산염 완충액(pH 7.3), 인간의 레닌(분당 ㎖당 0.5ng의 안기오텐신 I에 상당), 양의 안기오텐시노겐(200ng의 안기오텐신 I에 상당), 1×10-6M의 피검화합물 6% v/v의 에탄올 및 안기오텐시나제 억제제(10mmole/ℓ의 소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 및 3.4mmole/ℓ의 8-히드록시퀴놀린)를 함유한다. 상기 혼합물을 37℃에서 10분간 반응시키고, 이어서 반응관을 비등수욕에 5분간 위치시켜 반응을 중지시킨다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 상등액(0.05∼0.1㎖)을 사용하여 남아있는 안기오텐신 I을 측정한다.
피검화합물을 생략하는 것을 제외하고는 동일한 실험을 대조용으로 수행한다. 수득된 값으로 부터 각 피검화합물에 의하여 달성된 레닌활성의 % 억제력을 계산해낸다. 그 결과는 하기표 9에 수득되어 있는데, 여기서 본 발명의 화합물은 그의 제법이 기술되어 있는 실시예의 번호로써 나타낸다. 측정치는 3 또는 4회의 실험의 평균이다.
[표 9]
Figure kpo00092
상기 표의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 레닌의 활성에 대하여 실질적인 억제 효과를 가지며, 따라서 인간 및 다른 동물의 레닌/안기오텐신-유도 고혈압의 예방 및 치료에 유용하다. 더우기, 본 발명자들은 담즙 분비물 및 혈장 실험으로 부터, 본 발명의 화합물이 경구투여에 의하여 소화관에서 양호하게 흡수된다는 사실을 관찰하였으며, 이는 마르모셋트에서의 실험결과에 의하여 입증된바 있다. 더 나아가서, 본 발명의 화합물은 물에 매우 쉽게 용해된다. 또한, 본 발명의 화합물은 생쥐와 쥐를 사용한 동물시험에서 다른 기존의 화합물들보다 낮은 독성을 나타내었다. 이러한 모든 결과는 본 발명의 화합물이 상당한 치료가치를 갖는 것이고, 또, 다른 기지의 관련 화합물과는 달리 보편적인 비경구 경로는 물론이고 경구 경로로 투여할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 통상 약제학적 담체 또는 희석제와의 혼합물 상태로 통상의 용량형으로 제형화할 수 있다. 경구투여용으로는, 본 발명의 화합물을 예를들어, 정제, 캅셀제, 과립제, 분제 또는 시럽제도 제형화할 수 있다. 용량은 환자의 연령, 증상 및 체중은 물론 소망하는 최종 결과에 따라서 변화할 수 있으나, 체중 kg당 0.01㎎∼100㎎의 매일 용량을 1회 용량 또는 분할 용량으로 투여하는 것이 통상 권장할 만하다.
[실시예 1]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
1(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
0.16㎖(1.05mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95% 즉 약 95%의 순도임) 및 0.44㎖(3.15mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 질소대기하에서 무수 테트라히드로푸란 10㎖중에 용해시킨 261㎎(0.96mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 및 384㎎(0.96mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 디히드로클로라이드(제조예 17(b)에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액중에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반한다. 이어서 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 실리카겔 판 상에서 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)로 정제하여, 73∼75℃에서 용융하는 백색결정으로서 450㎎(81%)의 표제의 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 582(M++1)
1(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-스클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산 중에 녹인 4N 염화수소 용액 5㎖ 중에 용해시킨 310㎎(0.53mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[상기 실시예 1(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 완전히 건조한 다음, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 중에 현탁시킨다. 이어서 생성된 용액에 192㎎(0.59mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 4에서 처럼 제조됨]을 가한다. 그런 다음, 상기 혼합물에 질소대기하에 빙냉하면서 0.09㎖(0.59mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 0.36㎖(2.58mmole)의 트리에틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 계속 빙냉시키며 2시간동안 교반시킨다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 판상에서 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)로 정제하여 93∼96℃에서 용융하는 220㎎(52%)의 표제의 화합물을 수득한다.
원소분석 : C42H58N6O7S·H2O
계산치 : C ; 62.35%, H ; 7.47%, N ; 10.39%, S ; 3.96%.
실측치 : C ; 62.33%, H ; 7.34%, N ; 10.09%, S ; 3.76%.
[실시예 2]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
2(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산 중에 녹인 4N 염화수소 용액 5㎖ 중에 용해시킨 314㎎(0.74mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로시타티온-(2-모르폴리노에틸)아미드[제조예 17(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하고, 이어서 다시 용매를 감압하 증류하여 제거한다. 잔류물을 철저하게 건조하고, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 중에 200㎎(0.73mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-(4-티아졸릴)-DL-알라닌과 함께 현탁시킨다. 이어서, 상기 현탁액에 질소대기하에 빙냉하면서 0.13㎖(0.86mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 0.34㎖(2.44mmole)의 트리에틸아민을 가한다. 그런 다음 혼합물을 계속 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 판 상에서 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)로 정제하여 73∼75℃에서 용융하는 백색 결정으로서 404㎎(95%)의 표제의 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 582(M++1)
원소분석 : C28H47N5O6S·H2O
계산치(%) : C ; 56.07, H ; 8.23, N ; 11.68, S ; 5.34.
실측치(%) : C ; 56.31, H ; 7.96, N ; 11.41, S ; 5.70.
2(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산에 녹인 4N 염화 수소 용액 5㎖ 중에 용해시킨 280㎎(0.48mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[상기 실기예 2(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 완전히 건조 시킨 다음, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란 중에 현탁 시킨다. 이어서, 생성된 용액에 173㎎(0.53mmole)의 (2R)-3-모르폴리노 카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조됨]을 가한 후, 여기에 질소 대기하에서 빙냉 하면서 0.09㎖(0.59mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 0.34㎖(2.44mmole)의 트리에틸아민을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 계속 빙냉 시키며 2시간동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 판상에서 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)로 정제하여 92∼95℃에서 용융하는 표제의 화합물 175㎎(46%)를 수득한다.
원소분석 : C42H58N6O7S·H2O
계산치(%) : C ; 62.35, H ; 7.47, N ; 10.39, S ; 3.96.
실측치(%) : C ; 61.98, H ; 7.25, N ; 10.08, S ; 3.77.
[실시예 3]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
3(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산 중에 녹인 4N 염화수소 용액 5㎖를 5㎖의 디옥산에 녹인 0.12 5g(0.29mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로시타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[제조예 17(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액메 빙냉하면서 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하 증발 건고 시킨다. 15㎖의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 89㎎(0.348mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닌(제조예8에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액을 생성된 잔류물에 가한다. 0.13g(12.76mmole)의 트리에틸아민 및 57mg(0.348mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 교반하면서 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 21시간동안 반응시킨다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거한다. 물을 잔류물에 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거한다, 잔류물을 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 용리액으로서 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 49 부피 혼합물을 사용하여 정제 시켜서 유상물질로서 85㎎(51.8%)의 표제의 화합물을 수득한다.
3(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산에 녹인 4N 염화 수소 용액 2㎖ 중에 용해시킨 85㎎(0.15mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[상기 실시예 3(a)에서 기술된 바와 같이 제조됨]의 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 다음,반응 혼합물을 감압하 증발 건고 시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 현탁 시키고, 생성된 현탁액에 49㎎(0.15mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조됨]. 67㎎(0.66mmole)의 트리에틸아민 및 29㎎(0.18mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 교반 하면서 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 시킨 후, 4일 동안 방치한다. 이어서, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 판 상에서 예비 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드 중에 10부피%의 메탄올)로 정제하여 84∼86℃에서 용융하는 74㎎(61.7%)의 표제의 화합물을 수득한다.
원소분석 : C42H57N6O8·H2O
계산치(%) : C ; 63.70, H ; 7.51, N ; 10.61.
실측치(%) : C ; 63.75, H ; 7.19, N ; 10.41.
[실시예 4]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로필오닐]-L-페닐알라닐}-시클로시타틴-(2-모르폴리노-에틸)아미드
실시예 1(b)에서 설명된 것과 유사한 방법으로, 100㎎(0.17mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[제조예 1(a)에 설명된 방법, 실시예 1(b)에서 설명된 것과 유사한 방법을 따라 제조됨]를 56㎎(0.17mmole)의 (2R)-3-(1-모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조됨)과 반응 시켜서, 무색의 무정형 물질로서 23㎎의 표제의 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.56
원소분석 : C45H61N5O7·2.5H2O
계산치(%) : C ; 65.19, H ; 8.02, N ; 8.45.
실측치(%) : C ; 65.06, H ; 7.87, N ; 8.25.
[실시예 5]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(2-티에닐)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
5(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(a)에서 설명된 것과 유사한 방법으로, 200㎎(0.74mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닌(제조예 8에서 기술된 바와 같이 제조됨]을 300㎎(0.74mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 디히드로클로라이드[제조예 17(b)에서 기술된 바와 같이 제조됨]와 반응시켜서, 무색의 무정형 물질로서 310㎎의 표제의 화합물을 수득한다.
원소분석 : C29H48N4O6S
계산치(%) : C ; 59.97, H ; 8.33, N ; 9.65, S ; 5.52.
실측치(%) : C ; 59.50, H ; 8.18, N ; 9.62, S ; 5.68.
5(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(2-티에닐)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
70㎎(0.12mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸 아미드를 대신하며, 제조예 8에서 처럼 제조}를 40㎎(0.12mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산과 반응시킨다는 것을 제외하고는 실시예 2(b)에서 설명된 것과 유사한 방법을 따라서 무색의 무정형 물질로서 27㎎의 표제의 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.59
원소분석 : C43H59N5O7S·2.5H2O
계산치(%) : C ; 61.85, H ; 7.73, N ; 8.39, S ; 3.84.
실측치(%) : C ; 61.74, H ; 7.50, N ; 8.18, S ; 3.62.
[실시예 6]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸 메틸)-프로피오닐]-L-히스티딜}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 3(a)에서 설명된 것과 유사한 방법을 따라서, 344㎎(0.84mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-토실-L-히스티딘을 300㎎(0.70mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[제조예 17(a)에서 처럼 제조됨]와 반응 시켜서, 백색 결정으로서 240㎎의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-토실-L-히스티딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 수득한다.
계속해서, 실시예 1(b)와 유사한 절차에 따라, 220㎎(0.31mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-토실-L-히스티딜]시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드(상술한 바와 같이 제조)과 100㎎(0.31mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에서 기술한 바와 같이 제조)을 15시간동안 반응 시킨다. 종료시에 83㎎(0.6mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 메틴올에 용해시킨 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 예비 박막 실리카겔 크로마토그래피 정제(전개용매 : 부피비 8 : 1의 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물)하여 백색 결정상으로 융점 105∼109℃인 표제 화합물 2,5-수화물 50㎎을 얻는다.
원소분석 : C42H59N7O7·2.5H2O
계산치(%) : C ; 61.59, H ; 7.88, N ; 11.97.
실측치(%) : C ; 61.65, H ; 7.65, N ; 11.73.
[실시예 7]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-L-로이실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 122㎎(0.373mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와 같이 제조)과 200㎎(0.370mmole) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-로이실]시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드(실시예 1(a)에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조]를 반응시켜 담황색 무정형의 표제 화합물 154㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.44
원소분석 : C42H63N5O7·2.5H2O
계산치(%) : C ; 64.18, H ; 8.59, N ; 8.91.
실측치(%) : C ; 63.82, H ; 8.31, N ; 8.81.
[실시예 8]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 90㎎(0.25mmole)의 (2R)-3-(2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산 (제조예 18에서 기술한 바와 같이 제조)과 150㎎(0.25mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드(실시예 2(a)에서 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 4,5-수화물 90㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.46
원소분석 : C44H62N6O7S·4.5H2O
계산치(%) : C ; 58.71, H ; 7.95 N ; 9.34, S ; 3.56.
실측치(%) : C ; 58.73, H ; 7.72N ; 9.51,, S ; 3.60.
[실시예 9]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-티오모르폴리노카르보닐프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 76㎎(0.22mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-티오모르폴리노카르보닐프로피온산(제조예 19에서 기술된 바와 같이 제조)과 130㎎(0.22몰)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에서 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 2,5-수화물 80㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.56
원소분석 : C42H58N6O6S2·2.5H2O
계산치(%) : C ; 59.20, H ; 7.45, N ; 9.86, S ; 7.52.
실측치(%) : C ; 59.23, H ; 7.22, N ; 9.66, S ; 7.82.
[실시예 10]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 80㎎(0.26mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐 카르보닐)프로피온산[제조예 20(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 180㎎(0.308mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 무색 무정형의 표제 화합물 140㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.56
원소분석 : C42H58N6O6S·2.5H2O
계산치(%) : C ; 61.51, H ; 7.74, N ; 10.25, S ; 3.91.
실측치(%) : C ; 61.42, H ; 7.39, N ; 10.29, S ; 3.75.
[실시예 11]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(피페리디노카르보닐)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 104㎎(0.32mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(피페리디노카르보닐)프로피온산[제조예 21(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 186㎎(0.32mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 무색 분말상의 표제 화합물의 1 수화물 95㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.39
원소분석 : C43H60N6O6S·H2O
계산치(%) : C ; 63.99, H ; 7.74, N ; 10.41.
실측치(%) : C ; 63.85, H ; 7.78, N ; 10.68.
[실시예 12]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-프로필카르바모일-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 81㎎(0.27mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(프로필카르바모일프로피온산[제조예 22(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 160㎎(0.27mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 1/2 수화물 100㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.52
원소분석 : C41H58N6O6S·1/2H2O
계산치(%) : C ; 63.79, H ; 7.70, N ; 10.89, S ; 4.15.
실측치(%) : C ; 63.70, H ; 7.62, N ; 10.66, S ; 4.05.
[실시예 13]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(펜에틸 카르바모일)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 100㎎(0.28mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(펜에틸 카르바모일)프로피온산[제조예 23(b)에 기술된 것과 동일한 절차에 의해 제조]과 133㎎(0.23mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 융점 110∼115℃인 표제 화합물의 3/2 수화물 133㎎(71%)을 얻는다.
원소분석 : C46H60N6O6S·3/2H2O
계산치(%) : C ; 64.84, H ; 7.45, N ; 9.86, S ; 3.76.
실측치(%) : C ; 64.85, H ; 7.26, N ; 9.64, S ; 3.64.
실시예 14
N-{N-[(2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐 카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 100㎎(0.294mmole)의 (2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 24에 기술된 바와 같이 제조]과 190㎎(0.32mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에기술된 바와 같이 제조]를 반응시킨다.
반응 완결후, 생성물을 전개 용매로서 부피비 10 : 1의 메틸렌 클러라이드와 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 박막 크로마토그래피로 정제하여 무색 무정형의 물질인 표제 화합물 2 수화물 34㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.12
원소분석 : C43H61N7O6S·2H2O
계산치(%) : C ; 61.48, H ; 7.80, N ; 11.67, S ; 3.82.
실측치(%) : C ; 61.56, H ; 7.82, N ; 11.52, S ; 3.87.
[실시예 15]
N-{N-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(4-페닐-1-피페라지닐카르보닐)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 90㎎(0.22mmole)의 (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(4-페닐-1-피페라지카르보닐)프로피온산[제조예 24에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 130㎎(0.22mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a) 기재된 바와 같이 제조]를 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 1 수화물 130㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.52
원소분석 : C48H63N7O6S·H2O
계산치(%) : C ; 65.21, H ; 7.41, N ; 11.09, S ; 3.63.
실측치(%) : C ; 65.36, H ; 7.51, N ; 11.22, S ; 3.39.
[실시예 16]
N-{N-[(2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 95㎎(0.3mmole)의 (2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 26에 기재된 바와 같이 제조]과 210㎎(0.36mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기재된 바와 같이 제조]를 반응시켜 무색 무정형의 표제 화합물의 2,5-수화물 160㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.52
원소분석 : C42H60N6O6S·2.5H2O
계산치(%) : C ; 61.36, H ; 7.97, N ; 10.22, S ; 3.90.
실측치(%) : C ; 61.45, H ; 7.79, N ; 10.10, S ; 3.88.
[실시예 17]
N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 125㎎(0.35mmole)의 (2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸프로피온산)과 [제조예 32에 기술된 바와 같이 제조) 200㎎(0.34mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a) 기술된 바와 같이 제조]를 반응시켜 융점 82∼86℃인 표제 화합물의 1 수화물 214㎎(75%)을 얻는다.
원소분석 : C46H62N6O6S·H2O
계산치(%) : C ; 65.37, H ; 7.63, N ; 9.94, S ; 3.79.
실측치(%) : C ; 65.30, H ; 7.53, N ; 9.94, S ; 3.90.
[실시예 18]
N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 207㎎(0.36mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드와130㎎(0.36mmole)의 (2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 32(c)에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조]을 반응시켜 융점 89∼94℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 1수화물 57㎎을 얻는다.
원소분석 : C49H63N5O6·H2O
계산치(%) : C ; 70.39, H ; 7.84, N ; 8.38.
실측치(%) : C ; 70.58, H ; 7.87, N ; 8.10.
[실시예 19]
N-{N-[(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 122㎎(0.35mmole)의(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 31에 기재된 바와 같이 제조]과 200㎎(0.34mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기재된 바와같이 제조]를 반응시켜 표제 화합물의 1수화물 215㎎(77%)을 얻는다.
원소분석 : C45H64N6O6S·H2O
계산치(%) : C ; 64.72, H ; 7.97, N ; 10.06, S ; 3.84.
실측치(%) : C ; 64.52, H ; 7.81, N ; 9.81, S ; 3.91.
[실시예 20]
N-{N-[(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-L-로이실}-시클로스타린-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 50㎎(0.141mmole)의 (2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산 (제조예 31에 기재된 바와같이 제조)과 73㎎(0.135mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-로이실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 1(a)에 기술된 것과 동일한 절차에 의해 제조]를 반응시켜 무색 무정형의 표제 화합물의 3수화물 81㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.50
원소분석 : C45H69N5O6·3H2O
계산치(%) : C ; 65.11, H ; 9.11, N ; 8.44.
실측치(%) : C ; 64.92, H ; 8.91, N ; 8.48.
[실시예 21]
N-{N-[(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프탈메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 3(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 , 100㎎(0.28mmole)의 (2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 31에 기재된 바와같이 제조)과 160㎎(0.28mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 3(a)에 기재된 바와같이 제조]를 반응시켜 무색 무정형의 표제 화합물의 2수화물 100㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.52
원소분석 : C45H64N6O7·2H2O
계산치(%) : C ; 64.57, H ; 8.19, N ; 10.14.
실측치(%) : C ; 64.36, H ; 7.66, N ; 10.06.
[실시예 22]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4- 티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-피페리디노에틸)아미드
22(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-피페리디노에틸)아미드
450㎎(1.06mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-피페리디노에틸)아미드[제조예 17(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]를 디옥산 중의 염화 수소의 4N 용액 10㎖에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 종료시에 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 잔류물을 완전히 건조시킨 후, 20㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 현탁 시킨다. 빙냉하면서, 260㎎(1.06mmole)의 디에틸 시아노 포스포네이트(95%) 및 482㎎(4.77mmole)의 트리에틸아민을 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 5 : 1의 혼합물)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물 590㎎(96%)을 얻는다.
22(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4- 티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-피페리디노에틸)아미드
170㎎(0.31mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-피페리디노에틸)아미드[실시예 22(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 디옥산 중의 염화 수소의 4N 용액 10㎖에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 종료시에 용매를 감압 증류시켜 제거하고, 잔류물을 완전히 건조 시킨 후, 10㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 100㎎(0.31mmole)의(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와같이 제조), 75㎎(0.46mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 186㎎(1.84mmole)의 트리에틸아민을 생성된 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 종료시에 용매를 감압증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 5 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 78∼87℃인 표제화합물의 2수화물 80㎎(31%)을 얻는다.
원소분석 : C43H60N6O6S·2H2O
계산치(%) : C ; 62.60, H ; 7.81, N ; 10.19, S ; 3.89.
실측치(%) : C ; 62.44, H ; 7.62, N ; 10.13, S ; 4.06.
[실시예 23]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미드
23(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미드
350㎎(0.85mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-2-피롤리디닐에틸)아미드[실시예 17(a)에 기술된 바오같이 제조]를 디옥산 중의 염화수소의 4N 용액 10㎖에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 잔류물을 완전히 건조 시킨 후, 20㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁 시킨다. 208㎎(1.28mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 386㎎(3.82mmole)의 트리에틸아민을 생성된 현탁액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 종료시에 감압 증발 시켜 농축한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 5 : 1의 혼합물)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물 430㎎(90%)을 얻는다.
23(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미드
175㎎(0.31mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-[2-(1-피롤리디닐에틸]아미드[실시예 23(a)에 기술된 바와같이 제조]를 디옥산 중의 염화 수소의 4N 용액 10㎖에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 종료시에 용매를 감압 증류시켜 제거하고, 잔류물을 완전히 건조 시킨 후, 10㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁 시킨다. 100㎎(0.31mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와같이 제조) 을 현탁액에 가한 후, 빙냉하면서 75㎎(0.46mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 186㎎(1.84mmole)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 5 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 86∼93℃인 표제 화합물의 4수화물 60㎎(23%)을 얻는다.
원소분석 : C42H58N6O6S·4H2O
계산치(%) : C ; 59.50, H ; 7.85, N ; 9.92, S ; 3.79.
실측치(%) : C ; 59.21, H ; 7.55, N ; 9.68, S ; 4.00.
[실시예 24]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4- 티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(3-모르폴리노프로필)아미드
24(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(3-모르폴리노프로필)아미드
1.97㎖(10.85mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)와 2.76㎖(19.89mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 2.71g(9.94mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌과 2.64g(9.94mmole)의 메틸 시클로스타티네이트 히드로클로라이드를 50㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 부피비 30 : 1의 혼합물)로 정제하여 백색 분말상의 메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타티네이트 3.76g을 얻는다.
3.5g(7.24mmole)의 상기 메틸 N-[N-(t-부톡시 카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타티네이트를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 7.96㎖(7.96mmole)의 수산화 나트륨의 1N 수용액을 빙냉하면서 생성 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 7.96㎖(7.96mmole)의 1N 염산 수용액으로 중화 시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 1N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고, 생성 용액을 디에틸 에테르로 세척한다. 수용액 층을 분리하고, 6N 염산 수용액을 가하여 산성화 시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 증발시켜 농축한다. 헥산을 잔류물에 가하여 백색 결정상의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴 3.18g을 얻는다.
300㎎(0.64mmole)의 상기 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴 및 138㎎(0.96mmole)의 N-(3-아미노프로필)모르폴린을 5㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 0.17g(0.96mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 0.13㎖(0.96mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 하면서 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후, 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 부피비 10 : 1의 혼합물)로 정제하여 백색 분말상의 표제 화합물 320㎎를 얻는다.
24(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(3-모르폴리노프로필)아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 145㎎(0.24mmole)의 N-[N-(t-부톡시-카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(3-모르폴리노프로필)아미드[실시예 24(a)에 기술된 바와같이 제조]와 80㎎(0.24mmole)의(2R)-3-모르폴리노프로필-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기재된 바와같이 제조)을 반응시켜 융점 94∼98℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 1수화물 140㎎을 얻는다.
원소분석 : C43H60N6O7S·H2O
계산치(%) : C ; 62.75, H ; 7.59, N ; 10.21, S ; 3.90.
실측치(%) : C ; 62.73, H ; 7.56, N ; 10.04, S ; 3.61.
[실시예 25]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
25(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
실시예 3(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 , 1.0g(2.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필)아미드[제조예17(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]와 0.63g(2.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-3-(4-티아졸릴)알라닌을 반응시켜 오일상의 표제 화합물 1.08g을 얻는다.
25(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 , 207㎎(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드[상기 실시예 25(a)에 기재된 바와같이 제조]와 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와같이 제조)을 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 2수화물 207㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53
원소분석 : C43H58N6O7S·2H2O
계산치(%) : C ; 61.55, H ; 7.45, N ; 10.02, S ; 3.82.
실측치(%) : C ; 61.74, H ; 7.43, N ; 9.77, S ; 3.97.
[실시예 26]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 , 141㎎(0.24mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐-시클로스타틴-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미드[실시예 24(a)의 절차에 따라 N-(3-아미노프로필)모르폴린 대신에 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘으로 부터 제조]와 80㎎(0.24mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와같이 제조)을 반응시켜 융점 85∼89℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 3/2수화물 28㎎을 얻는다.
원소분석 : C43H60N6O6S·1.5H2O
계산치(%) : C ; 63.29, H ; 7.78, N ; 10.30, S ; 3.93.
실측치(%) : C ; 63.50, H ; 7.58, N ; 10.07, S ; 3.70.
[실시예 27]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드
230㎎(0.50mmole)의 N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐(제조예 51에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조)과 187㎎(0.50mmole)의 시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드 디히드로클로라이드를 10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 123㎎(0.75mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 230㎎(2.3mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 하면서 생성된 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 10 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 78∼86℃인 백색 분말의 표제 화합물의 2수화물 61㎎를 얻는다.
원소분석 : C42H52N6O6S·2H2O
계산치(%) : C ; 62.67, H ; 8.13, N ; 10.44, S ; 3.98.
실측치(%) : C ; 62.64, H ; 7.87, N ; 10.70 S ; 4.20.
[실시예 28]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미드
230㎎(0.50mmole)의 N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐(제조예 51에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조) 및 223㎎(0.50mmole)의 시클로스타틴-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미드 트리히드로클로라이드(실시예 103에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조)을 10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 123㎎(0.75mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 300㎎(3.0mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 하면서 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 5 : 1의 혼합물) 정제하여 융점이 80∼88℃인 백색 분말상의 표제 화합물의 3수화물 50㎎를 얻는다.
원소분석 : C43H61N7O6S·3H2O
계산치(%) : C ; 60.19, H ; 7.86, N ; 11.43, S ; 3.74.
실측치(%) : C ; 60.02, H ; 7.53, N ; 11.16, S ; 4.00.
[실시예 29]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴[(S)-2-메틸부틸]아미드
29(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸-부틸]아미드
제조예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 0.33g(3.81mmole)의 (S)-2-메틸부틸아민(2-모르폴리노에틸아민 대신)과 1.00g(3.17mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴을 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물 1.13g(93%)를 얻는다.
(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 0.50g(1.30mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드[실시예 29(a)에 기술된 바와같이 제조]와 354㎎(1.30mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜, 실시예 1(b)에 따라 처리하여 백색 분말상의 표제 화합물의 1수화물 211㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.63
원소분석 : C41H57N5O6S·H2O
계산치(%) : C ; 64.29, H ; 7.76, N ; 9.14, S ; 4.19.
실측치(%) : C ; 63.99, H ; 7.56, N ; 9.20, S ; 4.01.
[실시예 30]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 330㎎(1.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닌[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 대신]과 500㎎(1.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드로 부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된 화합물과 반응시켜, 실시예 1(b)에 따라 처리하여 융점 68∼72℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 2.5-수화물 170㎎을 얻는다.
원소분석 : C41H57N5O7·2.5H2O
계산치(%) : C ; 63.38, H ; 8.04, N ; 9.01.
실측치(%) : C ; 63.41, H ; 7.79, N ; 8.81.
[실시예 31]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드
31(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시-메틸-2-메틸부틸]아미드
제조예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 446㎎(3.81mmole)의 (S)-2-아미노-3-메틸펜탄올과 1.00g(3.17mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
31(b) N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸-메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드
실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 대신에 500㎎(1.21mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드[상기 실시예 31(a)에 기재된 바와같이 제조]와 330㎎(1.21mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알리닌을 반응시켜, 실시예 1(b)에 따라 생성물을 처리하여 백색 분말상의 표제 화합물의 1수화물 320㎎(47%)을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.63
원소분석 : C42H59N5O7S·H2O
계산치(%) : C ; 63.37, H ; 7.72, N ; 8.80, S ; 4.03.
실측치(%) : C ; 63.31, H ; 7.50, N ; 8.59, S ; 4.00.
[실시예 32]
N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]아미드
실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라,[실시예 24(a)의 절차에서 N-(3-아미노프로필)모르폴린 대신 N,N-디에틸에틸렌디아민을 사용하여 제조된 139㎎(0.24mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌-시클로스타틴-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]아미드와 80㎎(0.24mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산(제조예 4에 기술된 바와같이 제조)를 반응시켜 백색 결정상의 융점 80∼85℃인 표제 화합물의 2.5-수화물 34㎎을 얻는다.
원소분석 : C42H60N6O6S·2.5H2O
계산치(%) : C ; 61.36, H ; 7.97, N ; 10.22, S ; 3.90.
실측치(%) : C ; 61.49, H ; 7.74, N ; 9.94, S ; 3.60.
[실시예 33]
N-{N-[(2R)-5,5-디메틸-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소-헥사노일]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[2-모르폴리노에틸]아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라,105㎎(0.35mmole)의 (2R)-5,5-디메틸-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소헥산산[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산 대신]과 170㎎의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸]아미드를 반응시킨다. 반응이 종결될때, 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 10 : 1 혼합물)로 정제시켜 2종류의 주 생성물을 얻는다. 둘 중에서 Rf값이 더 큰 표제 화합물의 1수화물(나프틸기가 R배열인 화합물)은 융점이 84∼87℃이고, 수율은 84㎎(38%)이다. 또한, 나프틸기가 S배열인 대응 화합물은 82㎎(37%)얻어진다.
원소분석 : C42H59N5O6S·H2O
계산치(%) : C ; 64.67, H ; 7.88, N ; 8.98, S ; 4.11.
실측치(%) : C ; 64.94, H ; 7.74, N ; 8.70, S ; 3.90.
[실시예 34]
N-{N-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(1-나프틸)-메틸)-4-옥소펜타노일]-L-로이실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 210㎎(0.559mmole)의 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소펜탄산(제조예 30에 기술된 바와같이 제조)와 300㎎(0.555mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-로이실-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]를 반응시켜 담갈색 무정형 물질의 표제 화합물의 4-수화물 141㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.47
원소분석 : C47H67N5O6·4H2O
계산치(%) : C ; 64.88, H ; 8.69, N ; 8.05.
실측치(%) : C ; 65.14, H ; 8.59, N ; 8.02.
[실시예 35]
N-{N-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(1-나프틸-메틸)-4-옥소펜타노일]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 130㎎(0.346mmole)의 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소펜탄산(제조예 30에 기술된 바와같이 제조)과 200㎎(0.344mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 반응시켜 담갈색 무정형 물질의 표제 화합물의 3수화물 26㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.42
원소분석 : C47H62N6O6S·3H2O
계산치(%) : C ; 63.20, H ; 7.67, N ; 9.41, S ; 3.59.
실측치(%) : C ; 63.36, H ; 7.55, N ; 9.31, S ; 3.23.
[실시예 36]
N-{N-[(2R)-5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-펜타노일]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
36(a) 5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)펜탄산
26.4g(0.15mmole)의 디메틸아디페이트와 23.7g(0.15mmole)의 1-나프트알데히드를 200㎖의 무수메탄올에 용해시킨 용액에 빙냉하면서 7.96g(0.18mmole)의 수소화나트륨(광유중에 55% W/W로 분산)을 가하고, 혼합물을 30분간 환류가열한다. 종료시에, 이 용액에 150㎖(0.15mmole)의 1N의 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 물로 혼합한 후, 디에틸에테르로 세척한다. 수용액층을 산성화시키고 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘을 건조시킨다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 연마하여 결정을 침전시키고, 여과하여 수집하면 2-(1-나프틸리덴)아디프산 14.2g을 얻는다.
100㎖의 아세트산 무수물을 10g(35mmole)의 2-(1-나프틸리덴)아디프산 (상술한 바와같이 제조)에 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한다. 종료시에, 용매를 감압 증류시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 벤젠과 헥산의 부피비 1 : 1의 혼합물로 연마한다. 용매를 경사분리하여 오일상 물질의 2-(1-나프틸리덴)아디프산 무수물 8.8g을 얻는다.
4.4g(16.5mmole)의 2-(1-나프틸리덴)아디프산 무수물(상술함 바와같이 제조)을 80㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 용액에 1.58㎖(18.2mmole)의 모르폴린을 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 종료시에, 반응 혼합물을 세척하고, 계속해서 5% W/V 시트르산 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 혼합물을 감압 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 부피비 30 : 1의 혼합물)시켜 5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸리덴)펜탄산을 얻는다.
350㎎(0.99mmole)의 5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸리덴)펜탄산(상술한 바와같이 제조)을 10㎖ 메탄올에 용해시키고 대기압하의 수소 존재 및 10㎎의 10% W/W 팔라듐-탄소 촉매하에서 수소화 시킨다.
질량 스펙트럼 m/e : 355
원소분석 : C21H25NO4·H2O
계산치(%) : C ; 67.54, H ; 7.29, N ; 3.75.
실측치(%) : C ; 67.88, H ; 7.03, N ; 3.61.
36(b) N-{N-[(2R)-5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸-메틸)펜타노일]-3-(티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 3(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, [2R-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산 대신] 275㎎(0.77mmole)의 5-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)펜탄산(제조예 28에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조)과 360㎎(0.77mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 반응시킨다. 생성물의 박막 크로마토그램은 2종류의 주된 점을 나타낸다. 표제 화합물은 크로마토그램상의 하부에서 관찰되고, 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 부피비 8 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 101∼105℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 3.5-수화물 80㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.54
[α]27 D= -21.9°(c=0.3, 메탄올)
원소분석 : C44H62N6O7S·3.5H2O
계산치(%) : C ; 59.91, H ; 7.88, N ; 9.53, S ; 3.63.
실측치(%) : C ; 60.06, H ; 7.79, N ; 9.45, S ; 3.59.
[시예 37]
N-{N-[(2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)-로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 2(b)에 기된 것과 유사한 절차에 따라, 100㎎(0.32mmole)의 (2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 27에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 180㎎(0.32mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 바와같이 제조]를 반응시켜 무색 무정형 물질의 표제 화합물의 1.5수화물 77㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.50
원소분석 : C45H58N6O6S·1.5H2O
계산치(%) : C ; 64.49, H ; 7.34, N ; 10.03, S ; 3.83.
실측치(%) : C ; 64.43, H ; 7.03, N ; 9.82, S ; 3.82.
[시예 38]
N-{N-[(2R)-4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)-부타노일]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 1(a)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산 대신] 249㎎(0.73mmole)의 4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)부티르산[제조예 28에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 384㎎(0.66mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 반응시킨다. 생성물의 박막 크로마토그램은 2류의 주된 점을 나타낸다. 크로마토그램의 하부에서 관찰되는 화합물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 부피비 8 : 1의 합물)로 정제시켜 백색 결정상의 표제 화합물이 1수화물 110㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.58
[α]25 D= -24.4°(c=0.5, 메탄올)
원소분석 : C43H60N6O7S·H2O
계산치(%) : C ; 62.73, H ; 7.59, N ; 10.21, S ; 3.89.
실측치(%) : C ; 62.95, H ; 7.76, N ; 9.90, S ; 4.10.
[실시예 39]
N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 3(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 100㎎(0.28mmole)의 (2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산[제조예 32에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 160㎎(0.28mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 반응시켜 무색 무정형 물질의 표제 화합물의 2수화물 56㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.41
원소분석 : C4H60N6O7·2H2O
계산치(%) : C ; 65.38, H ; 7.63, N ; 9.95.
실측치(%) : C ; 65.40, H ; 7.38, N ; 9.94.
[실시예 40]
N-{N-[N-포르폴리노아세틸-1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
40(a) N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산중의 4N 염화수소 용액을 사용하여 실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조된 254㎎(0.44mmole)의 N-[N-t-부톡시카르보닐-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-2-(모르폴리노에틸)아미드의 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 생성물을 165㎎(0.52mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸메틸)-L-알라닌과 함께 10㎖의 무수테트라히드로푸란 중에서 현탁하고, 0.08㎖(0.53mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 0.27㎖(1.94mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 질소 압력하에서 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 7 : 1의 혼합물)로 정제시켜 융점 113∼116℃인 백색결정의 표제 화합물의 2수화물 303㎎(87%)을 얻는다.
원소분석 : C41H58N6O7S·2H2O
계산치(%) : C ; 60.42, H ; 7.67, N ; 10.31, S ; 3.93.
실측치(%) : C ; 60.60, H ; 7.43, N ; 10.09, S ; 3.97.
40(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산중의 4N 염화수소용액을 사용하여 [실시예 40(a)에 기술된 바와 같이 제조된] 262㎎(0.34mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드의t-부톡시카르보닐기를 제거한다.
생성물을 59㎎(0.40mmole)의 1-모르폴리노아세트산과 함께 5㎖의 무수테트라히드로푸란중에 현탁시키고, 0.06㎖(0.40mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)및 0.21㎖(1.51mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 질소 압력하에서 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 7 : 1의 혼합물)로 정제시켜 융점 98∼99℃인 백색 결정상의 표제 화합물의 2수화물 230㎎(85%)를 얻는다.
원소분석 : C42H59N7O7S·2H2O
계산치(%) : C ; 59.90, H ; 7.54, N ; 11.64, S ; 3.81.
실측치(%) : C ; 59.69, H ; 7.61, N ; 11.50, S ; 3.74.
[실시예 41]
N-{N-[N-(3-모르폴리노프로피오닐)-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 40(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 200㎎(0.26mmole)의
N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 57mg(0.29mmole)의 N-3-모르폴리노프로피온 염화물을 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 1수화물 130mg을 얻는다. 실리카 겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 부피피 10:1의 혼합물)
실리카 겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.21
원소분석 : C42H59N7O7S·2H2O
계산치(%) : C ; 61.63, H ; 7.58, N ; 11.70, S ; 3.82.
실측치(%) : C ; 61.65, H ; 7.59, N ; 11.64, S ; 3.68.
[실시예 42]
N-{N-[N-(3-모르폴리노프로피오닐)-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 40(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 200㎎(0.26mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]과 61㎎(0.29mmole)의 N-4-모르폴리노부티트산을 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물의 1.5수화물 100㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.27
원소분석 : C44H63N7O7S·3/2H2O
계산치(%) : C ; 61.37, H ; 7.73, N ; 11.39, S ; 3.72.
실측치(%) : C ; 61.19, H ; 7.65, N ; 11.22, S ; 3.60.
[실시예 43]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-2-(1-피롤리디닐-에틸)아미드
N-t-부톡시카르보닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드 대신 324㎎(0.79mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-시클로스타틴-2-(1-리롤리디닐에틸) 아미드 및 215㎎(0.79mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-4-티아졸릴)-DL-알라닌을 사용하여 실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복한다. 실시예 40(a) 및 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 생성물을 반응시켜 융점 75∼83℃인 표제 화합물의 8수화물 540㎎을 얻는다.
원소분석 : C42H59N7O6S·8H2O
계산치(%) : C ; 54.00, H ; 8.08, N ; 10.50, S ; 3.43.
실측치(%) : C ; 53.73, H ; 7.95, N ; 10.40, S ; 3.53.
[실시예 44]
N-{N-[N-(2,6-디메틸모르폴리노아세틸)-3-(1-나프틸-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 40(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 270㎎(0.35mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]와 69㎎(0.4mmole)의 2,6-디메틸모르폴리노 아세트산을 반응시켜 무정형 물질의 표제 화합물의 1.5수화물 90㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.33
원소분석 : C44H63N7O7S·1.5H2O
계산치(%) : C ; 61.37, H ; 7.73, N ; 11.39, S ; 3.72.
실측치(%) : C ; 61.11, H ; 7.43, N ; 11.33, S ; 3.89.
[실시예 45]
N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐프롤릴-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모프롤리노에틸)아미드
실시예 40(b)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 150㎎(0.19mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 의해 제조]와 40㎎(0.19mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린을 반응시켜 무정형 물질의 표제 화합물의 1수화물 90㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.42
원소분석 : C46H65N7O8S·H2O
계산치(%) : C ; 61.79, H ; 7.55, N ; 10.97, S ; 3.59.
실측치(%) : C ; 61.58, H ; 7.42, N ; 11.23, S ; 3.42.
[실시예 46]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
46(a) N-{N-[N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산중의 4N 염화수소 용액 5㎖를 350㎎(0.45mmole)의 N-[N-t-부톡시카르보닐-3-(1-나프틸-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[실시예 40(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 종료시에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 농축하고, 잔류물을 10㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 0.085g(0 .54mmole)의 브로모아세틸클로라이드와 0.165g(1.62mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 상기 현탁액에 가하고, 혼합물을 3시간동안 교반한다. 종료시에 용매를 감압 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토 그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피비 9 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 96∼100℃인 백색 결정상의 표제화합물의 2수화물 122㎎을 얻는다.
원소분석 : C38H51N6O6SBr·2H2O
계산치(%) : C ; 54.60, H ; 6.63, N ; 10.05.
실측치(%) : C ; 54.83, H ; 6.36, N ; 9.89.
40(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
0.026g(0.3mmole)의 모르폴린을 100㎎(0.12mmole)의 N-{N-[N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[상기 단계(a)에서 기술된 바와 같이 제조]를 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 현탁액에 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(잔개용매 : 클로로포름과 메탄올의 부피부 9 : 1의 혼합물)로 정제하여 융점 96∼99℃인 결정상의 표제 화합물의 2수화물 52㎎을 얻는다.
원소분석 : C42H59N7O7S·2H2O
계산치(%) : C ; 59.90, H ; 7.54, N ; 11.64, S ; 3.81.
실측치(%) : C ; 59.69, H ; 7.61, N ; 11.50, S ; 3.74.
실시예 47
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
47(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산중의 4N 염화수소 용액 5㎖를 빙냉하면서 0.125g(0.29mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-2-(모르폴리노에틸) 아미드[제조예 17(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 5㎖의 디옥산에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 종료시에, 반응 혼합물을 감압 증류시키고, 잔류물에 89㎎(0.348mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-(5-이속사졸릴)-L-알라닐(제조예 8에서 기술된 바와 같이 제조)을 15㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 가한다. 상기 혼합물에 0.13g(1.276mmole)의 트리에틸아민과 57㎎(0.348mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 혼합물에 가한 후, 실온에서 21시간 반응시킨다. 종료시에 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 부피비 1 : 49의 혼합물)하여 오일상의 표제 화합물을 85㎎(51.8%)을 얻는다.
47(b) N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
디옥산중의 4N의 염화수소 5㎖를 0.2g(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[상기 단계(a)에서 기술된 바와 같이 제조]를 5㎖의 메탄올에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다.
종료시에, 메탄올과 디옥산을 감압하에서 건조 증류시켜 제거하고, 잔류물을 무수테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 이 현탁액에 0.11g(0.35mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐, 0.14fg(1.4mmole)의 트리에틸아민 및 69㎎(0.42mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 빙냉하면서 0.5시간 교반한 후, 실온에서 39시간 교반한다. 종료시에 용매를 감압 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 부피비 1 : 9의 혼합물)로 정제하여 무색 무정형 물질의 표제 화합물의 2.5-수화물 0.19g(70.4%)를 얻는다.
원소분석 : C41H58N6O8·2.5H2O
계산치(%) : C ; 60.95, H ; 7.86, N ; 10.40.
실측치(%) : C ; 60.76, H ; 7.67, N ; 10.36.
47(c) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
디옥산 중의 4N 염화수소 용액 2㎖를 90㎎(0.118mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드를 2㎖의 메탄올에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다.
반응 혼합물을 15㎖의 무수테트라히드로푸란에 현탁시키고, 이 현탁액에 17㎎(0.118mmole)의 1-모르폴리노아세트산, 48㎎(0.472mmole)의 트리에틸아민 및 23㎎(0.142mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 가한다. 혼합물을 빙냉하면서 0.5시간 교반한 후, 실온에서 14시간 더 교반한다. 종료시에, 용매를 감압 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 부피비 1 : 9의 혼합물)로 정제하여 융점 75∼77℃인 담황색 분말상의 표제 화합물의 2수화물 33㎎(33.8%)를 얻는다.
원소분석 : C42H50N7O8·2H2O
계산치(%) : C ; 61.07, H ; 7.69, N ; 11.87.
실측치(%) : C ; 61.16, H ; 7.47, N ; 11.96.
[실시예 48]
N-{N-[N-(4-페닐-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
48(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
3g의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드 디히드로클로라이드, 2.04g의 N-(t-부톡시카르보닐)-(4-티아졸릴)-DL-알라닐 및 4.2㎖의 트리에틸아민을 50㎖의 디메틸포름아미드에 가한 다음, 이 혼합물에 1.34g의 디에틸시아노포스포네이트(90%)를 빙냉하면서 적가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 밤새 방치한다. 이를 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 부피비 1 : 19의 혼합물)로 정제하여 융점 72∼75℃인 백색 결정성 물질인 표제 화합물 2.80g을 얻는다.
48(b) N-{N-[N-(4-페닐-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
279㎎의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드 및 2㎖의 디옥산중의 염화수소 4N 용액을 2㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 종료시에, 감압하에서 증발시켜 농축한다. 잔류물을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 200㎎의 N-(4-페닐-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐(제조예 34에 기술된 바와 같이 제조), 0.33㎖의 트리에틸아민과 100㎎의 디에틸시아노포스포네이트(90%)를 빙냉하면서 가한다.
혼합물을 4시간 교반한 후, 감압하에서 증발 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 부피비 1 : 19의 혼합물)로 정제하여 무색 무정형 물질의 표제 화합물 233㎎을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53
원소분석 : C48H64N8O6S·2.5H2O
계산치(%) : C ; 62.25, H ; 7.51, N ; 12.10, S ; 3.46.
실측치(%) : C ; 62.48, H ; 7.52, N ; 11.97, S ; 3.67.
[실시예 49]
N-{N-[N-피페리디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
49(a) 메틸 N-[N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라네이트
디옥산중의 4N 염화수소 10㎖를 491㎎(1.02mmole)의 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)-(1-나프틸)-L-알라닐-4-티아졸릴-DL-알라네이트에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 10㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 이 현탁액에 0.10㎖(1.21mmole)의 브로모아세틸클로라이드를 빙냉하면서 가한다. 혼합물을 1시간동안 빙냉하면서 교반한 후, 실온에서 1시간 더 교반한다. 종료시에 용매를 증류제거하고, 소량의 염화나트륨 포화 수용액을 잔류물에 가한다.혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조하고, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 헥산과 에틸아세테이트의 부피비 1 : 4의 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 360㎎을 얻는다.
49(b) 메틸 N-[N-피페리디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라네이트
3.44㎎(0.325mmole)의 탄산나트륨 및 55.3㎎(0.65mmole)의 피페리딘을 300㎎(0.59mmole)의 메틸 N-[N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라네이트 [상기 단계(a)에 기술된 바와 같이 제조]를 10㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 교반한다. 종료시에 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 콜로로포름과 메탄올의 부피비 10 : 1의 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 251㎎을 얻는다.
49(c) N-[N-피페리디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드
295mg(5.9mmole)의 히드라진 히드레이트를 300mg(0.589mmole)의 메틸 N-[N-피페리디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌]-3-(4-티아졸린)-DL-알라네이트 [상기 단계(b)에 기술된 바와 같이 제조]를 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 교반한다. 종료시에 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 헥산을 가하여 결정화하면 표제 화합물을 얻는다.
49(d)N-〔N-[N-피페리노디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
3㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 150㎎의 N-[N-피페리디노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드(상기 단계(c)에 기술된 바와같이 제조)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 배스에서 -60℃로 냉각시키고, 여기에 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 0.248㎖와 50㎖(0.295mmole)의 이소아밀 니트리트를 교반하면서 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 -20℃에서 20분간 더 교반시키고, 159.5㎎(1.58mmole)의 N-메틸모르폴린 및 118㎎(0.295mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드를 가한 다음, 생성 혼합물을 4℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물은 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올의 10 :1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 융점 85∼90℃인 표제 화합물의 3수화물 89㎎을 수득한다.
원소분석 : C43H61N7O6S·3H2O
계산치 : C ; 60.26, H ; 7.74, N ; 11.44, S ; 3.74.
실측치 : C ; 60.54, H ; 7.75, N ; 11.69, S ; 3.59.
[실시예 50]
N-〔N-[N-티오모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 49(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 150㎎(0.295mmole)의 메틸 N-[N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)DL-알라네이트[실시예 49(a)에 기술된 바와같이 제조]와 33.5㎎(0.325mmole)의 티오모르폴린을 반응시키고, d1어서 실시예 49(c) 및 실시예 49(d)에 기술된 반응을 수행하여 융점 115∼120℃인 표제 화합물의 1수화물 55㎎을 백색결정으로 수득한다.
원소분석 : C42H59N7O6S2·H2O
계산치 : C ; 60.12, H ; 7.32, N ; 11.68, S ; 7.64.
실측치 : C ;59.87, H ; 7.34, N ; 11.45, S ; 7.26.
[실시예 51]
N-〔N-[N-디에틸아미노아세틸-3-(1-나프틸-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-2-(모르폴리노에틸)아미드
51(a) 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-N-알라네이트
1.11g(11.1mmole)의 트리에틸아민과 1.02g(5.5mmole)의 브로모아세틸 클로라이드를, 30㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 1.3g(5mmole)의 메틸 3-(1-나프틸)-L-알라네이트의 혼합물에 냉각 및 교반시키면서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조하고, 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화하여 융점 110℃인 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
51(b) 메틸 N,N-디에틸아미노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
63.6㎎(0.6mmole)의 탄산나트륨과 87.8㎎(1.2mmole)의 디에틸아민을, 10㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 350㎎(1mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[상기 단계(a)에 기술된 바와같이 제조]의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 소량의 물을 가한다음, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름과 메탄올과의 10 : 1부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물 319㎎을 오일상 물질로서 수득한다.
51(c) N-〔N-[N,N-디에틸아미노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
수산화나트륨의 1N 수용액 1㎖을, 1㎖의 메탄올에 녹인 159㎎(0.465mmole)의 메틸, N,N-디에틸아미노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[상기 단계(b)에 기술된 바와같이 제조]의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 1㎖의 1N 수성 염산을 가하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 3㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 47㎎(0.465mmole)의 트리에틸아민, 224㎎(0.465mmole)의 3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 75.8㎎(0.465mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름과 메탄올과의 10 : 1부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 2수화물 95㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C42H61N7O6S·H2O
계산치 : C ; 60.99, H ; 7.92, N ; 11.85, S ; 3.88.
실측치 : C ; 61.06, H ; 7.94, N ; 11.94, S ; 3.87.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf값 0.57
[실시예 52]
N-〔N-[N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-2-(모르폴리노에틸)아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와같이 제조]와 60.1㎎(0.5mmole)의 N-벤질-N-메틸아민을 함께 반응시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와같이 처리하여 융점 71∼75℃인 표제 화합물의 3/2수화물 51㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C46H61S7O6D·1.5H2O
계산치 : C ; 63.71, H ; 7.44, N ; 11.30, S ; 3.70.
실측치 : C ; 63.70, H ; 7.28, N ; 11.04, S ; 3.75.
[실시예 53]
N-〔N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모 아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와같이 제조]와 64.1㎎(0.5mmole)의 N-시클로헥실-N-메틸아민을 서로 반응시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와같이 처리하여 표제 화합물의 1수화물 65㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.56
원소분석 : C45H65N7O6S·H2O
계산치 : C ; 63.58%, H ; 7.94%, N ; 11.53%, S ; 3.77%.
실측치 : C ; 63.67%, H ; 8.05%, N ; 11.28%, S ; 3.64%.
[실시예 54]
N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL)알라닐〕-시클로스타틴-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)아미드
54(a) 메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL)알라닌]-시클로스타티네이트
2㎖의 티오닐 클로라이드를 -20℃에서 20㎖의 메탄올에 가하고, 생성 혼합물을 동일온도(-20℃)에서 10분간 교반시킨다. 이어서, 2.85g(9.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반시킨다. 이 시간 종결후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 생성물을 벤젠과 3회 공비 증류하여 메틸 시클로스타티네이트 염산염을 수득한다. 상기 생성물을 30㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성용액에 2.71(9.9mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌, 1.97g(10.9mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 2.76㎖(19.9mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 첨가한다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액, 5% W/V 시트르산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 50 : 1부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제화합물 3.76g을 무정형 물질로서 수득한다.
원소분석 : C23H37N3O6S
계산치 : C ; 57.12%, H ; 7.71%, N ; 8.69%, S ; 6.63%.
실측치 : C ; 56.87%, H ; 7.75%, N ; 8.41%, S ; 6.68%.
54(b) N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴
디옥산에 녹인 염홧소의 4N 용액으로 처리하여 2.7g(5.6mmole)의 메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)DL-알라닐]시클로스타티네이트[상기 단계(a)에 기술된 바와같이 제조]로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 수득된 염산염을, 1.9g(5,6mmole)의 N-모르폴리노아세틸-(1-나프틸)L알라닌[제법 35에 기술된 바와같이 제조]과 함께 40㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 생성용액에 1.37g(7.6mmole)의 디에틸 시아노포스페이트(95%) 및 1.83㎖(13.2mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가한다.
생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 시간 종결후, 반응 혼합물을 R감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 생성용액을 5% W/V 시트르산 수용액, 5%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 3.8g의 메틸 N-〔N[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L알라닌]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐-시클로스타티네이트(융점 : 54∼57℃)를 수득한다.
20㎖의 메탄올에 녹인 상기 수득된 2.2g(3.1mmole)의 메틸 에스테르의 용액에 3.1㎖(3.1mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액, 0.78㎖(3.1mmole)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 융점 113∼120℃인 표제 화합물의 1수화물 2.0g을 수득한다.
원소분석 : C36H47N5O7S·2H2O
계산치 : C ; 59.23%, H ; 7.04%, N ; 9.60%, S ; 4.39%.
실측치 : C ; 59.04%, H ; 7.03%, N ; 9.66%, S ; 4.52%.
54(C) N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)아미드 78㎎(0.43mmole)의 디에틸 포스포노에이트(95%)와 60㎕(0.43mmole)의 트리에틸아민을, 5㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 250㎎(0.36mmole)의 N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴[상기 단계(b)에 기술된 바와같이 제조] 및 69㎖(0.54mmole)의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘의 용액에 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 5 : 1 부피의 혼합물)에 의하여 정제하여 융점 63∼67℃인 표제 화합물의 2수화물 120㎎을 수득한다.
원소분석 : C43H61N7O6S·2H2O
계산치 : C ; 61.47%, H ; 7.80%, N ; 11.67%, S ; 3.82%.
실측치 : C ; 61.22%, H ; 7.52%, N ; 11.48%, S ; 3.78%.
[실시예 55]
N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-디에틸아미노에틸)아미드
실시예 54(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 2.7g(5.6mmole)의 메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DLmmole-알라닐]-시클로스타티네이트[실시예 54(a)에 기술된 바와같이 제조]와 1.92g(5.6mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 함께 반응시키고, 이어서 20 아미노메틸-1-에틸피롤리딘 대신에 β-디에틸아미노에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 54(c)에 기술된 바와 동일한 처리를 하여 융점 65∼69℃인 표제 화합물의 3/2수화물 110㎎을 수득한다.
원소분석 : C42H61N7O6S·1.5H2O
계산치 : C ; 61.59%, H ; 7.88%, N ; 11.97%, S ; 3.91%.
실측치 : C ; 61.37%, H ; 7.60%, N ; 11.69%, S ; 3.75%.
[실시예 56]
N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드
56(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드
10㎖의 메틸렌클로라이드에 녹인 250㎎(0.79mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴 및 103㎎(0.96mmole)의 2-피리딜메틸아민의 용액에 194㎎(1.19mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 250㎎(2.48mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반시키면서 가하고, 생선 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 10% W/V 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 감압하에 증발 농축한다. 수득된 표제 화합물은 정제없이 후속반응에 사용한다.
56(a) N-(t-브톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드
10ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 250mg(0.79mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴 및 103mg(0.96mmole)의 2-피라딜메틸아민의 용액에 194mg(1.19mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 250mg(2.48mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반시키면서 가하고, 생선 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 10% W/V 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 감압하여 증발 농축한다. 수득된 표제 화합물은 정제없아 후속반응에 사용한다.
56(b)N-〔N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 10㎖을 가하고 1시간 동안 교반시킴으로써 271㎎(0.67mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드[상기 단계(a)에 기술된 바와같이 제조]로 부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하다. 이 시간의 종료후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물에 벤젠을 가한 다음, 생성 혼합물을 다시 감압하에 증발 농축한다. 이 조작을 2∼3회 반복하여 잔류하는 물을 완전히 제거한다. 10㎖의 메틸렌클로라이드에 녹인 345㎎(0.74mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3(1-나트필)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌(제법37에(기술된 바와같이 제조)의 용액을 상기 잔류물에 가하고, 생성된 현탁액에 163㎎(1.0mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)와 406㎎(4.0mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반하면서 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 시간 종류후, 반응 혼합물을 10% W/V 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발 농축시킨다. 이와같이 수득된 표제 화합물은 정제없이 후속반응에 사용한다.
56(c) N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-2(피리딜메틸)아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 10㎖을 가하고 1시간동안 교반함으로써 297㎎(0.39mmole)의 N-〔N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-피리딜메틸)아미드[상기 단계(b)에 기술된 바와같이 제조]로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물에 벤젠을 가한 다음, 생성 혼합물을 감압하에 증발 농축한다. 이 조작을 2∼3회 반복하여 남아있는 물을 완전히 제거한다. 10㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 84㎎(0.58mmole)의 N-모르폴리노아세트산의 용액을 상기 잔류물에 가하고, 생성현탁액에 128㎎(0.79mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)와 234㎎(2.32mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반하면서 가한다. 이어서, 생성혼합물을 실온에서 밤새 교반하다. 이시간 종료후, 생성 반응 혼합물을 10% W/V 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한 다음, 감압하에 증발 농축한다.
이와같이 수득된 화합물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름과 메탄올과의 10 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 융점 83∼88℃인 표제 화합물의 2수화물 280㎎을 수득한다.
원소분석 : C42H53N7O6S·2H2O
계산치 : C ; 61.51%, H ; 7.00%, N ; 11.96%, S ; 3.91%.
실측치 : C ; 61.38%, H ; 6.70%, N ; 12.35%, S ; 4.06%.
[실시예 57]
N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐-3]-(2-티에닐)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
57(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
10㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 0.3g(0.74mmole)의 시클로스틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 중염산염(제법 17(b)에 기술된 바와같이 제조]외 0.2g(0.74mmole)의 N-t-(부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닌의 현탁액에 0.25g(2.48mmole)의 트리에틸아민 및 0.15g(0.9mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 0.5시간 교반한 다음, 실온에서 15시간 더 교반시킨다. 이 시간종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.31g(72.1%)를 무정형 물질로서 수득한다.
원소분석 : C29H48N4O6S
계산치 : C ; 59.97%, H ; 8.33%, N ; 9.65%, S ; 5.52%.
실측치 : C ; 59.70%, H ; 8.18%, N ; 9.62%, S ; 5.68%.
57(b) N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(2-티에닐)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 51㎖의 메탄올에 녹인 0.21g(0.366mm ole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[상기 단계(a)에 기술된 바와같이 제조]의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 시간종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 건조시키고, 잔류물을 무수테트라히드로푸란에 현탁시킨 다음, 생성 현탁액에 0.13g(0.366mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 35에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조), 0.15g(1.46mmole)의 트리에틸아민 및 72㎎(0.44mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 가한다.
생성 혼합물을 빙냉온도에서 0.5시간 교반하고, 실온에서 16시간 더 교반시킨다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물의 3수화물 0.24g(77.4%)을 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53
원소분석 : C43H60N6O7S=3H2O
계산치 : C ; 60.12%, H ; 7.74%, N ; 9.78%, S ; 3.73%.
실측치 : C ; 59.62%, H ; 7.03%, N ; 9.98%, S ; 3.87%.
[실시예 58]
N-〔N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(2-피리딜)-DL-알라닐〕-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 57(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 0.2g(0.75mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3(2-피리딜)-DL-알라닌[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-DL-알라닌 대신]과 0.3g(0.75mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드 중염산염을 함게 반응시키고, 이어서 실시예 57(b)에 기술된 처리를 하여 표제 화합물의 3.5수화물 87㎎을 백색 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.28
원소분석 : C44H61N7O7·3.5H2O
계산치 : C ; 61.23%, H ; 7.94%, N ; 11.36%.
실측치 : C ; 60.95%, H ; 7.74%, N ; 11.06%.
[실시예 59]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-트립토필}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
실시예 57(a)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 228㎎(0.749mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-트립토판[N-(-부톡시카르보닐)-3-(2-티에닐)-알라닌]과 300㎎(0.749mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드를 서로 반응시키고, 이어서 실시예 57(b)에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물의 10수화물 380㎎을 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.37
원소분석 : C47H63N7O7·10H2O
계산치 : C ; 55.44%, H ; 8.22%, N ; 9.63%.
실측치 : C ; 55.50%, H ; 7.92%, N ; 9.54%.
[실시예 60]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-메틸피페리디노)프로필] 아미드
60(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-메틸피페리디노)프로필] 아미드
5㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 0.19g(0.4mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴과0.08g(0.48mmole)의 N-(3-아미노프로필)-2-피페콜린의 용액에 0.09g(0.48mmole)의 디에틸 시아노 포스포네이트(95%)와 0.05g(0.48mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 빙냉온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 이어서, 반응 혼합물을 그 자체부피의 2배량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음, 무수황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 3 : 1부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.23g을 무정형 물질로서 수득한다.
60(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-메틸피페리디노)프로필] 아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액으로 처리함으로써 0.23g(0.38mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-메틸피페리디노)프로필] 아미드[상기 단계(a)에 기술된 바와 같이 제조]로 부터 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이와 같이 수득된 염산염과 0.13g(0.38mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성용액에 0.08g(0.46mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 0.17g(1.71mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가한다. 생성 혼합물을 빙냉하면서 1시간 교반시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 그 자체 부피의 2배량의 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올과의 5 : 1부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 융점 97∼101℃인 표제 화합물의 3.5수화물 0.60g을 수득한다.
원소분석 : C45H65N7O6S·3.5H2O
계산치 : C ; 60.37%, H ; 8.11%, N ; 10.95%, S ; 3.58.
실측치 : C ; 60.65%, H ; 7.95%, N ; 10.69%, S ; 3.48.
[실시예 61]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}시클로스타틴-[3-(2-옥소-피롤리디닐)프로필] 아미드
N-(3-아미노프로필)-2-피페콜린을 70㎎(0.48mmole)의 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논으로 교체하고 이것을 190㎎(0.4mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴[실시예 54(b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 60(a)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하고, 생성물을 실시예 60(b)에 기술된 바와 같이 처리하여 융점 95∼98℃인 표제 화합물의 2수화물 240㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C43H59N7O7S·2H2O
계산치 : C ; 60.46%, H ; 7.44%, N ; 11.48%.
실측치 : C ; 60.70%, H ; 7.39%, N ; 11.51%.
[실시예 62]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-L-(히스티딜}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
62(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-p-톨루엔술포닐-L-히스피딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
10㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 0.57(1.38mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-p-톨루엔술포닐-L-히스티딘과 0.50g(1.38mmole)의 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드의 용액에 0.28g(1.52mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)와 0.34g(3.31mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 이 시간 종료후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 15 : 1 부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.56g을 무정형 물질로서 수득한다.
62(b)N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-N1m-p-톨루엔술포닐-L-히스티딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액으로 처리함으로써, 0.56g(0.78mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-N1m-p-톨루엔술포닐-L-히스티딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[상기 단계(a)에 기술된 바와 같이 제조]로 부터 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이와 같이 수득된 염산염과 0.27g(0.78mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라신을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성용액에 0.39g(2.15mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 0.39g (3.86 mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 4일간 더 교반시킨다. 이 사간의 종료후, 반응 혼합물을 그 자체부피의 2배량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 10 : 1 부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.12g을 무정형 물질로서 수득한다.
62(c) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-히스티딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
3㎖의 메탄올에 녹인 0.12g(0.13mmole)의 N-[N-N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-N1m-p-톨루엔술포닐-L-히스티딜]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[상기단계(b)에 기술된 바와 같이 제조]의 용액에 0.07g(0.52mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이시간 만료후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 융점 103∼106℃인 표제 화합물의 3수화물 0.90g을 수득한다.
원소분석 : C42H60N8O7·3H2O
계산치 : C ; 59.84%, H ; 7.89%, N ; 13.29%.
실측치 : C ; 60.10%, H ; 7.98%, N ; 13.46%.
[실시예 63]
N-{N-[N-N-메틸아닐리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
실시에 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 53.6㎎(0.5mmole)의 N-메틸아닐린을 서로 반응시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물의 6수화물 260㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.48
원소분석 : C45H59N7O6S·6H2O
계산치 : C ; 57.86%, H ; 7.66%, N ; 10.50%.
실측치 : C ; 57.75%, H ; 7.79%, N ; 10.67%.
[실시예 64]
N-{N-[N-N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 65.6㎎(0.5mmole)의 N-에틸벤질아민을 함께 반응시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물의 2.5수화물 250㎎을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf값 0.51
원소분석 : C47H63N7O6S·2.5H2O
계산치 : C ; 62.78%, H ; 7.62%, N ; 10.90%, S ; 3.57%.
실측치 : C ; 62.85%, H ; 7.73%, N ; 11.07%, S ; 3.52%.
[실시예 65]
N-{N-[N-N-벤질-N-이소프로필아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 74.6㎎(0.5mmole)의 N-벤질-N-이소프로필아민을 함께 반응 시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와 같이 처리를 하여 표제 화합물의 2수화물 175㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf값 0.51
원소분석 : C48H65N7O6S·2H2O
계산치 : C ; 63.76%, H ; 7.69%, N ; 10.84%, S ; 3.55%.
실측치 : C ; 63.75%, H ; 7.50%, N ; 10.59%, S ; 3.84%.
[실시예 66]
N-{N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 175㎎(0.5mmole)의 메틸 -N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 115㎎(0.5mmole)의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진을 함께 반응시키고, 이어서 융점 100∼105℃인 표제 화합물의 1수화물 341㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C49H66N8O7S·H2O
계산치 : C ; 63.34%, H ; 7.38%, N ; 12.05%.
실측치 : C ; 63.15%, H ; 7.25%, N ; 12.12%.
[실시예 67]
N-{N-[N-[4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 175㎎(0.5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 143㎎(0.5mmole)의 1-(4-클로로벤즈히드릴) 피페라진을 함께 반응시키고, 이어서 실시예 51(c)에 기술된 바와 같이 처리하여 융점 75∼80℃인 표제 화합물의 1수화물 168㎎을 백색결정으로서 수득한다.
원소분석 : C55H69C1N8O6S·H2O
계산치 : C ; 61.75%, H ; 7.01%, N ; 12.00%.
실측치 : C ; 61.66%, H ; 6.89%, N ; 11.86%.
[실시예 68]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 2㎖을, 2㎖의 메탄올에 녹인 200㎎(0.370mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간의 종료후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 건조시키고, 잔류물을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성 용액에 140㎎(0.372mmole)의 N-(N-메틸-N-벤질 아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐, 0.26㎖(1.87mmole)의 트리에틸아민 및 76㎎(0.443mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음, 밤새 정치시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제 화합물의 1수화물 202㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.51
원소분석 : C46H66N6O6S·H2O
계산치 : C ; 67.62%, H ; 8.39%, N ; 10.29%.
실측치 : C ; 67.43%, H ; 8.19%, N ; 10.26%.
[실시예 69]
N-{N-[N-(N-벤질-N-에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
N-(N-메틸-N-벤질아미노아세틸)-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 113㎎(0.289mmole)의 N-(N-벤질-N-에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 40에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조)을 사용하고, 이것을 156㎎(0.288mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 3/2수화물 142㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.51
원소분석 : C47H68N6O6S·1.5H2O
계산치 : C ; 67.19%, H ; 8.52%, N ; 10.00%.
실측치 : C ; 66.93%, H ; 8.24%, N ; 9.94%.
[실시예 70]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
N(-N-메틸-N-벤질아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 138㎎(0.375mmole)의N-(N-시클록헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 40에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조)을 사용하고, 이를 200㎎(0.370mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 5수화물 106㎎을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.50
원소분석 : C45H70N6O6·5H2O
계산치 : C ; 61.34%, H ; 9.15%, N ; 9.54%.
실측치 : C ; 61.33%, H ; 9.00%, N ; 9.43%.
[실시예 71]
N-{N-[N-(N-메틸아닐노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸) 아미드
N(-N-메틸-N-벤질아미노아세틸)-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 141㎎(0.389mmole)의 N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 40에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조)을 사용하고, 이것를 210㎎(0.388mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 2수화물 189㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53
원소분석 : C45H64N6O6S·2H2O
계산치 : C ; 65.83%, H ; 8.35%, N ; 10.24%.
실측치 : C ; 65.74%, H ; 8.03%, N ; 10.29%.
[실시예 72]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아닐노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필] 아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 5㎖을, 5㎖의 메탄올에 녹인 300㎎(0.54mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필] 아미드(제법 38에 기술된 바와 같이 제조)의 용액에 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 이 시간의 종료후, 용매를 감압하에 증류제거하여 건조시키고, 잔류물을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성 용액에 199㎎(0.54mmole)의 N-(N-메틸-N-시클로헥실 아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐, 249㎎(2.46mmole)의 트리에틸아민 및 150㎎(0.92mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 이 시간의 종료후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름과 메탄올의 10 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 융점 75∼82℃인 표제 화합물의 1/2 수화물 360㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C46H70N6O6·1/2H2O
계산치 : C ; 68.03%, H ; 8.81%, N ; 10.35%.
실측치 : C ; 67.86%, H ; 8.63%, N ; 10.14%.
[실시예 73]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필] 아미드
N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-(1-나프틸)-L-알라닐 대신에 203㎎(0.54mmole)의 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 40에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조)을 사용하고, 이것을 300㎎(0.54mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 (제법 38에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 78∼86℃인 표제 화합물의 1수화물 350㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C47H66N6O6·H2O
계산치(%) : C ; 68.09, H ; 8.27, N ; 10.14.
실측치(%) : C ; 68.40, H ; 8.22, N ; 10.05.
실시예 74
N-{N-[N-(N-메틸아미노아세틸)-3-(1-니트릴)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 280mg(0.70mmole)의 N-(N-부틸-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌(제법 40에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조)을 사용하고, 이것을 300mg(0.54mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴]-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 66∼70℃인 표제 화합물의 5/2수화물 270mg을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C44H68N6O6·2.5H2O
계산치(%) : C ; 65.00, H ; 8.93, N ; 10.34
실측치(%) : C ; 64.75, H ; 8.81, N ; 10.20
[실시예 75]
N-{N-[N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-피롤리디닐)프로필]아미드
N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 160mg (0.39mmole)의 N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 사용하고, 이것을 210mg(0.38mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 141∼143℃인 표제 화합물의 수화물 228mg을 백색결정으로서 수득한다.
원소분석 : C46H64N6O6·H20
계산치(%) : C ; 67.78, H ; 8.16, N ; 10.31
실측치(%) : C ; 67.94, H ; 7.95, N ; 10.25
[실시예 76]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-트립토필}-시클로스타틴-{3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 대신에 642mg(1.0mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-트립토필]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드(제법 38에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조)를 사용하고, 이것을 376mg(1.0mmole)의 N-(N-메틸-N-벤질아미노아세틸)-(1-나프틸)-L-알라닌과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 80∼90℃인 표제 화합물의 3/2수화물 700mg을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C52H65N7O6·3/2H20
계산치(%) : C ; 68.55, H ; 7.52, N ; 10.76
실측치(%) : C ; 68.64, H ; 7.38, N ; 10.77
[실시예 77]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 대신에 250mg(0.43mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드를 사용하고, 이것을 192mg(0.52mmole)의 N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술한 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 109∼113℃인 표제 화합물의 5/2수화물 158mg을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C49H68N6O6·5/2H20
계산치(%) : C ; 66.71, H ; 8.28, N ; 9.46
실측치(%) : C ; 66.53, H ; 8.08, N ; 9.33
[실시예 78]
N-{N-[(N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알파닐 대신에 175mg(0.53mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐을 사용하고, 이것을 250mg(0.43mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 77에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 114∼118℃인 표제 화합물의 1수화물 165mg을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C46H62N6O7·H20
계산치(%) : C ; 66.64, H ; 7.78, N ; 10.14
실측치(%) : C ; 68.65, H ; 7.71, N ; 9.80
[실시예 79]
N-{N-[N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
메틸 N-(N,N-디에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 대신에 160mg(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-1-(1-나프틸)-L-알라네이트를 사용하고, 이것을 208mg(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된 화합물과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 61(c)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 3/2수화물 210mg을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53
원소분석 : C50H73N7O6S·3/2H20
계산치(%) : C ; 64.77, H ; 8.26, N ; 10.57, S ; 3.46
실측치(%) : C ; 64.89, H ; 7.97, N ; 10.34, S ; 3.63
[실시예 80]
N-{N-[N-(N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
메틸 N-(N,N-디에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 대신에 140mg(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트를 사용하고, 이것을 208mg(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된 화합물과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 61(c)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 1수화물 230mg을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.49
원소분석 : C46H69N7O6S·H20
계산치(%) : C ; 63.79, H ; 8.26, N ; 11.32, S ; 3.70
실측치(%) : C ; 63.51, H ; 8.29, N ; 11.04, S ; 3.58
[실시예 81]
N-{N-[N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닐]-L-류실}-시클로스타린-(2-모르폴리노에틸)아미드
디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 2ml을, 2ml의 메탄올에 녹인 200mg(0.37mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
이 시간의 종료후, 용액을 감압하에 증발제거하여 건조시키고, 잔류물을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성용액에 121mg(0.371mmole)의 N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닌, 0.26ml(1.87mmole)의 트리에틸아민 및 76mg(0.443mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 가하고, 생성혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음, 밤새 정치한다. 이 시간 종료후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마도그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제화합물의 5/2 수화물 129.5mg을 백색 분말로써 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.49
원소분석 : C42H64N6O6·5/2H20
계산치(%) : C ; 63.53, H ; 8.76, N ; 10.58
실측치(%) : C ; 63.82, H ; 8.37, N ; 10.51
[실시예 82]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닐 대신에 140mg(0.44m mole)의 N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-L-페닐알리닌을 사용하고, 이것을 200mg(0.37mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 81에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 1수화물 200mg백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.48
원소분석 : C41H68N6O6·H20
계산치(%) : C ; 64.88, H ; 9.03, N ; 11.07
실측치(%) : C ; 64.67, H ; 9.10, N ; 10.82
[실시예 83]
N-[N-{N-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐}-3-(4-티라졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
200mg(0.26mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 63.1mg(0.26mmole)의 [4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]아세트산을 함께 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 40(b)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 2수화물 51mg을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.50
원소분석 : C48H63FN8O6S·2H20
계산치(%) : C ; 61.65, H ; 7.22, N ; 11.98.
실측치(%) : C ; 61.88, H ; 7.20, N ; 11.70.
[실시예 84]
N-[N-{N-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세틸-3-(1-나프틸-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
200mg(0.26mmole)의 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 40(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 67.5mg(0.26mmole)의 [4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]아세트산을 함께 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 40(b)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 1수화물 55mg을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.48
원소분석 : C48H63ClN8O6S·H20
계산치(%) : C ; 61.75, H ; 7.01, N ; 12.00.
실측치(%) : C ; 61.66, H ; 6.89, N ; 11.86.
[실시예 85]
N-{N-{N-[N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-히스티딜-시클로스타틴}-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 대신에 150mg(0.26mmole)의 N-(N-(t-부톡시카르보닐)L-히스티딜]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리닐)프로필]아미드를 사용하고, 이것을 120mg(0.31mmole)의 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 73에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 91∼94℃인 표제화합물의 3/2수화물 118mg을 백색분말로서 수득한다.
원소분석 : C47H62N8O6·1.5H20
계산치(%) : C ; 65.48, H ; 7.60, N ; 13.00.
실측치(%) : C ; 65.27, H ; 7.31, N ; 12.83.
[실시예 86]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 대신에 200mg(0.348mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]를 사용하고, 이것을 129mg(0.350mmole)의 N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 4수화물 121mg을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.53
원소분석 : C48H68N6O6·4H20
계산치(%) : C ; 64.26, H ; 8.54, N ; 9.37.
실측치(%) : C ; 64.26, H ; 8.31, N ; 9.25.
[실시예 87]
N-{N-[N-(4-벤질-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
350mg(1mmole)의 메틸-N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 190mg(1.1mmole)의 N-벤질피페라진을 함께 반응시키고, 생성물을 실시예 51(c)에 기술된 바와 같이 처리하는 것을 제외하고는 실시예 51(b)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 84∼88℃인 표제 화합물의 1수화물 152mg을 백색 분말로서 수득한다.
원소분석 : C49H66N8O6S·H20
계산치(%) : C ; 64.45, H ; 7.51, N ; 12.27, S : 3.51.
실측치(%) : C ; 64.33, H ; 7.46, N ; 12.10, S ; 3.54.
[실시예 88]
N-{N-[N-(N,N-디이소부틸아세틸)-L-페닐알라닐]-L-튜실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닌 대신에 150mg(0.44mmole)의 N-(N,N-디이소부틸아세틸)-L-페닐알라닌을 사용하고, 이것을 200mg(0.37mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 81에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 4수화물 200mg을 무색 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.53
원소분석 : C42H72N6O6·4H20
계산치(%) : C ; 60.84, H ; 9.73, N ; 10.14.
실측치(%) : C ; 60.58, H ; 9.67, N ; 9.99.
[실시예 89]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-튜실}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
2㎖의 메탄올과, 디옥산에 녹인 염화수소의 4N용액 2㎖을 130mg (0.24m mole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드[실시예 2(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]에 가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하여 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 82.2mg (0.24mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌과 함께 15㎖의 무수테트라히드로푸란에 현탁한다. 생성 현탁액에 97mg(0.96mmole)의 트리에틸아민과 79.3㎎의 디페닐포스포르산을 빙냉하면서 차례로 가하고, 생성 혼합물을 0.5시간 교반한 다음, 실온에서 64시간 동안 더 교반을 계속한다. 이 시간의 종료후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제 화합물의 2수화물 100㎎을 무색 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.50
원소분석 : C42H64N6O7·2H20
계산치(%) : C ; 62.98, H ; 8.56, N ; 10.49.
실측치(%) : C ; 62.98, H ; 8.14, N ; 10.36.
[실시예 90]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
1㎖의 메탄올과, 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 1㎖을 100mg (0.1 7mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드에 가하고, 생성 혼합물을 1시간 교반하여 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발건조시키고, 잔류물을 58.2mg (0.17mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌과 함께 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 생성 현탁액에 69mg(0.68mmole)의 트리에틸아민과 56 .1mg(0.204mmole)의 디페닐포스포르산아지드를 빙냉하면서 차례로 가하고, 생성 혼합물을 0.5시간 교반한 다음, 실온에서 19시간 더 교반을 계속한다. 이 시간의 종료후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 예비 박막크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 9 : 1 부피비의 혼합물)에 의하여 정제하여 표제 화합물의 2 수화물 70㎎을 무색 무정형 물질로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.51
원소분석 : C45H62N6O7·2H20
계산치(%) : C ; 64.73, H ; 7.97, N ; 10.06.
실측치(%) : C ; 64.63, H ; 7.87, N ; 10.02.
실시예 91
N-{N-[N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
메틸 N-(N,N-디에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 대신에 160mg(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트를 사용하고, 이것을 205mg(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조한 화합물과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 51(c)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 2수화물 240㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.58
원소분석 : C54H76N6O6·2H20
계산치 : C ; 68.91%, H ; 8.57%, N ; 8.93%.
실측치 : C ; 68.68%, H ; 8.48%, N ; 8.85%.
[실시예 92]
N{N-[N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
메틸 N-(N,N-디에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 대신에 140mg(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트를 사용하고, 이것을 205mg(0.35mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-리롤리디닐)프로필]아미드로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된 화합물과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 51(c)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물의 1수화물 210㎎을 백색분말로서 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.56
원소분석 : C50H72N6O6·H20
계산치 : C ; 68.94%, H ; 8.56%, N ; 9.65%.
실측치 : C ; 68.84%, H ; 8.56%, N ; 9.62%.
[실시예 93]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸-2-모르폴리노에틸)아미드
3.5g(40mmole)의 모르폴린을 3.6g(20mmole)의 에틸 2-브로모프로피오네이트와 50㎖의 무수벤젠과의 혼합물에 가하고, 생성혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 이 시간의 종료 후, 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발 농축한 다음, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 생성 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발농축하여 3.19g의 에틸 2-모르폴리노프로피오네이트를 수득한다. 10㎖의 메탄올과 10㎖의 수산화암모늄 농축 수용액을 3.1g(16.6mmole)의 상기 에틸 2-모르폴리노프로피오네이트에 가하고, 생성 혼합물을 환료하에 28시간 가열한다. 이 시간의 종료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 감압하에 가열 건조시켜 2-모르폴리노프로피온아미드를 침전으로서 수득한다.
상기 침전 전체를 90㎖의 무수테트라히드로푸란 중 2.43g(64mmole)의 수소화리튬알루미늄에 조금씩 가하고, 생성 혼합물을 환류하에 9시간 동안 가열한다. 이 시간의 종료후, 냉각된 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 적가하여 반응물을 급냉하고, 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발농축하여 1.16g의 4-(2-아미노-1-메틸에틸)모르폴린을 오일상 물질로 수득한다. 이 4-(2-아미노-1-메틸에틸)모르폴린(8mmole)을 8㎖의 메탄올과 4㎖의 물과의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액에 3.2g (32mmole)의 트리에틸아민과 3.8g(17.6mmole)의 디-t-부틸중탄산염을 냉각하면서 차례로 가한 다음, 생성 혼합물을 실온에서 17시간 교반한다. 이 시간의 종료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 이어서, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 220㎎의 t-부틸 N-(2-모르폴리노프로필)카르바메이트를 오일상 물질로서 수득한다.
120㎎(0.5mmole)의 상기 t-부틸 N-(2-모르폴리노프로필)카르바메이트를 2㎖의 메탄올에 용해시키고, 생성용액에 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 2㎖을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 감압하에 증발 건조시킨다. 실시예 54(c)에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서, 상기 수득된 생성물을 350㎎(0.5mmole)의N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴[실시예 54(b)에 기술된 바와 같이 제조]와 반응시켜 표제화합물의 3/2 수화물 150㎎을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.54
원소분석 : C43H61N7O7S·1.5H20
계산치 : C ; 60.97%, H ; 7.62%, N ; 11.57%, S ; 3.78%.
실측치 : C ; 60.74%, H ; 7.40%, N ; 11.38%, S ; 4.01%.
[실시예 94]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[3-(2-옥시-1-피롤리디닐)프로필]아미드
N-(N-메틸-N-시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신에 175㎎(0.53mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 사용하고, 이것을 238㎎(0.43mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 72에 기술한 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 105∼109℃인 표제 화합물의 1수화물 109㎎을 백색결정으로서 수득한다.
원소분석 : C43H64N6O7·H20
계산치 : C ; 64.96%, H ; 8.37%, N ; 10.57%.
실측치 : C ; 64.83%, H ; 8.21%, N ; 10.32%.
[실시예 95]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥시피롤리디닐)프로필]아미드
200㎎(0.34mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드와 124㎎(0.34mmole)의 N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신]을 함께 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 68에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 75∼80℃인 표제 화합물의 1 수화물 160㎎을 백색 분말로서 수득한다.
원소분석 : C46H65N7O6S·H20
계산치 : C ; 64.09%, H ; 7.83%, N ; 11.37%, S ; 3.71%.
실측치 : C ; 64.10%, H ; 7.56%, N ; 11.52%, S ; 3.72%.
[실시예 96]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[2-(4-이미다졸릴)에틸]아미드
250㎎(0.36mmole)의 N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-[실시예 54(b)에 기술된 바와 같이 제조]와 99㎎(0.54mmole)의 4-(2-아미노에틸)이미다졸을 함께 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 54(c)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 107∼110℃인 표제 화합물의 3/2 수화물 160㎎을 백색 분말로서 수득한다.
원소분석 : C41H54N8O6S·1.5H20
계산치 : C ; 60.49%, H ; 7.06%, N ; 13.77%, S ; 3.94%.
실측치 : C ; 60.41%, H ; 6.87%, N ; 13.48%, S ; 4.15%.
[실시예 97]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)아미드
97(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)아미드
0.87g(20mmole)의 수산화나트륨(무기오일중 55% w/w 현탁액)을 20㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 생성 현탁액에 1.74g(20mmole)의 모르폴린과 1.85g(20mmole)의 에피클로로히드린을 빙냉하면서 차례로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 정치시킨다. 이 시간의 종료 후, 메틸렌클로라이드를 상기 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리한 다음, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 메틸렌클로라이드)에 의해 정제하여 530㎎의 1-모르폴리노-2,3-에폭시프로판을 수득한다.
상기와 같이 제조된 500㎎의 1-모르폴리노-2,3-에폭시프로판을 20㎖의 수산화암모늄 포화 메탄올 용액에 용해시키고, 생성 혼합물을 실온에서 3일간 정치시킨다. 이 시간의 종료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하여 530㎎의 1-아미노-3-모르폴리노-2-프로판올을 수득한다.
255㎎(1.59mmole)의 상기 1-아미노-3-모르폴리노-2-프로판올과 500㎎(1.06mmole)의N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐-시클로스타틴[실시예 54(b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조]을 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성 용액에 231㎎(1.27mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 0.18㎖(1.27mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가한다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 이 시간의 종료 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 5 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물의 3수화물 350㎎을 무정형 물질로서 수득한다.
원소분석 : C29H49N5O7S·3H20
계산치 : C ; 55.30%, H ; 8.16%, N ; 11.12%, S ; 5.09%.
실측치 : C ; 54.99%, H ; 7.96%, N ; 11.05%, S ; 4.80%.
97(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)아미드
300㎎(0.49mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐]-시클로스타틴-(2-히드록시-3-모르폴리노프로필)아미드[상기 단계(a)에 기술된 바와 같이 제조]와 169㎎(0.49mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐(제법 35에 기술된 바와 같이 제조)을 서로 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 54(b)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 융점 100∼105℃인 표제 화합물의 1수화물 205㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C43H61N7O8S·H20
계산치 : C ; 60.47%, H ; 7.44%, N ; 11.48%, S ; 3.75%.
실측치 : C ; 60.28%, H ; 7.55%, N ; 11.08%, S ; 3.64%.
[실시예 98]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
98(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
2-모르폴리노에틸아민 대신에 0.33g(3.81mmole)의 (S)-2-메틸부틸아민을 사용하고, 이것을 1.00g(3.17mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 48(a)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하여 표제 화합물 1.13g(93%)을 백색분말로서 수득한다.
98(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 대신에 0.50g(1.30mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드를 사용하고, 이것을 354㎎(1.30mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌으로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조된 화합물과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하고 이어서 실시예 40(b)에 기술된 바와 반응을 수행하여 표제 화합물의 2.5수화물 254㎎(72%)을 백색분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.63
원소분석 : C41H58N6O6S·2.5H20
계산치 : C ; 60.94%, H ; 7.60%, N ; 10.40%, S ; 3.97%.
실측치 : C ; 60.56%, H ; 7.14%, N ; 10.61%, S ; 3.99%.
[실시예 99]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드
99(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드
1-(2-아미노에틸)피롤리딘 대신에 446㎎(3.81mmole)의 (S)-2-아미노-3-메틸펜타놀을 사용하고, 이것을 1.00g(3.17mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴과 반응시키는 것을 제외하고는 제법 36에 기술된 유사한 절차를 반복하여 표제화합물을 백색 분말로서 수득한다.
99(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드
시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 대신에 500㎎(1.21mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸부틸]아미드를 사용하고, 이것을 330㎎(1.21mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸)-L-알라닌과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 40(a)에 기술된 것과 유사한 절차를 반복하고, 이어서 실시예 40(b)에 기술된 바의 반응을 수행하여 표제 화합물의 수화물 125㎎을 백색 분말로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.16
[실시예 100]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(1S,2S)-2-메틸-1-(모르폴리노메틸)부틸]아미드
디옥산에 녹인 염화수소 4N용액으로 처리함으로써 188㎎(0.66mmole)의 (1S,2S)-N-t-부톡시카르보닐-2-메틸-1-(모르폴리노메틸)부틸아민(제법 53에 기술된 바와 같이 제조)으로부터 t-부톡시카르보닐을 제거한다. 이와 같이 수득된 염산염을 300㎎(0.44mmole)의 N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시크롤헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌]-시클로스타틴(제법 56에 기술된 바와 같이 제조)과 함께 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성용액에 95㎎(0.53mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 0.26㎖(1.84mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 가하고, 생성혼합물을 실온에서 14시간동안 반응시킨다. 이 시간의 종료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고, 잔류물을 예비 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 염화메틸렌과 메탄올과의 10 : 1부피비의 혼합물)로 정제하여 융점 76∼79℃인 표제화합물 250㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C46H73N7O6S·1/2H20
계산치 : C ; 64.15%, H ; 8.66%, N ; 11.39%, S ; 3.72%.
실측치 : C ; 63.97%, H ; 8.41%, N ; 11.40%, S ; 3.73%.
[실시예 101]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
57㎎(0.35mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 89㎕(0.64mmole)의 트리에틸아민을, 테트라히드로푸란에 녹인 200㎎(0.29mmole)의 N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시아노헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴(제법 56에 기술된 바와 같이 제조)와 58㎕(0.44mmole)의 2-모르폴리노에틸아민의 용액에 빙냉하면서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 시간의 종료후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 10 : 1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물의 2.5수화물 200㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf치 0.53
원소분석 : C42H65N7O6S·5/2H20
계산치 : C ; 59.97%, H ; 8.39%, N ; 11.66%, S ; 3.81%.
실측치 : C ; 60.10%, H ; 8.18%, N ; 11.87%, S ; 3.70%.
[실시예 102]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(헥실아미드)
413㎎(0.23mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)와 32㎕(0.23mmole)의 트리에틸아민을, 테트라히드로푸란에 녹인 130㎎(0.19mmole)의 N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴(제법 56에 기술된 바와 같이 제조)과 30㎕의 헥실아민의 용액에 빙냉하면서 가하고 생성 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이 시간의 종료후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 예비 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌클로라이드와 메탄올과의 10 :1 부피비의 혼합물)에 의해 정제하여 융점 48∼51℃인 표제 화합물의 3/2수화물 120㎎을 백색 결정으로서 수득한다.
원소분석 : C42H66N6S5·3/2H20
계산치 : C ; 63.52%, H ; 8.76%, N ; 10.58%, S ; 4.04%.
실측치 : C ; 63.49%, H ; 8.66%, N ; 10.42%, S ; 4.14%.
[실시예 103]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-프로필아미노
103(a) N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-프로필아미드
510㎎(1.6mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴, 90㎎(1.6mmole)의 프로필아민 및 320㎎(3.2mmole)의 트리에틸아민을 20㎖의 무수테트라히드로푸란에 가한다. 생성 혼합물에 280㎎(1.6mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 적가하고, 생성 혼합물을 빙냉온도에서 4시간 교반한 다음, 밤새 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물론 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 연마하여 결정을 유도한다. 융점 135∼136℃인 표제화합물 446㎎을 수득한다.
103(b) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐[시클로스타틴-프로필아미드
440mg(1.24mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-프로필아미드[상기 단계(a)에서 제조] 및 디옥산에 녹인 8㎖의 염화수소 4N 용액을 2㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시키고, 잔류물을 17㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 340㎎(1.24mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 및 510㎎(5.0mmole)의 트리에틸아민을 생성된 용액에 가한 후, 빙냉하면서 210㎎(1.24mmole)의 디에틸 시아노 포스포네이트(95%)를 적가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반한후, 밤새 방치한다. 그리고 감압하 농축한다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조기킨 후, 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 헥산의 혼합물로 분쇄하여 결정화를 유도하여 513㎎의 표제 화합물을 수득한다. 융점 198∼200℃
103(c) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴프로필아미노
510㎎(1.0mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴 프로필 아미드 및 디옥산에 녹인 염화수소 12㎖의 4N용액을 4㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 20㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 340㎎(1.0mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌 및 510㎎(5.0mmole)의 트리에틸아민을 생성된 용액에 가한 후, 빙냉하면서 혼합물에 170㎎(1.0mmole)의 95% 디에틸 시아노포스포네이트를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 밤새 방치한 후, 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합물로 분쇄하여 결정화를 유도하여 630㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 189∼191℃
원소분석 : C39H54N6O5S·H20 :
계산치 : C ; 62.21%, H ; 7.50%, N ; 11.16%, S ; 4.26%.
실측치 : C ; 62.34%, H ; 7.32%, N ; 11.05%, S ; 3.99%.
[실시예 104]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-부틸 아미노
104(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 부틸아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법으로, 510㎎(1.6mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 120㎎(1.6mmole)의 부틸아민(프로필아민 대신)과 반응시켜 백색 결정상의 표제 화합물 369㎎을 수득한다.
104(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴부틸아미드
N-(t-부록시카르보닐)시클로스타틴프로필아미드 대신에 상기 단계(a)에서 제조된 390㎎(1.05mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 부틸아미드 및 290㎎(1.05mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 실시예 103(b)과 유사한 방법 및 실시예 103(b)과 유사한 방법 및 실시예 103(b)와 유사한 공정에 의해 결정상의 표제 화합물의 1/2수화물 590㎎을 수득한다. 융점 180∼182℃
원소분석 : C40H56N6O6S·1/2H20 :
계산치 : C ; 63.38%, H ; 7.58%, N ; 11.09%, S ; 4.23%.
실측치 : C ; 63.09%, H ; 7.57%, N ; 10.97%, S ; 4.16%.
[실시예 105]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴이소부틸아미노
105(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 이소부틸아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 140㎎(1.9mmole)의 이소부틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 백색 결정상의 표제 화합물 470㎎을 수득한다.
105(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴 이소부틸아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방법에 따라, N-(t-부록시카르보닐)시클로스타틴 프로필아미드 대신 상기 단계(a)에서 제조된 460㎎(1.24mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴이소부틸 아미드 및 340㎎(1.24mmole) N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 결정상의 표제화합물의 1수화물 785㎎을 수득한다. 융점 195∼197℃
원소분석 : C40H56N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 62.64%, H ; 7.62%, N ; 10.96%, S ; 4.18%.
실측치 : C ; 62.94%, H ; 7.64%, N ; 10.85%, S ; 4.24%.
[실시예 106]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴디이소부틸아미드
106(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 디이소부틸 아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 205㎎(1.59mmole)의 디이소부틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 백색 분말상의 표제 화합물 560㎎을 수득한다.
106(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴디이소부틸아미드
106(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 디이소부틸아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 205㎎(1.59mmole)의 디이소부틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 백색 분말 상의 표제 화합물 500㎎을 수득한다.
106(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴 디이소부틸아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방법에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴프로필아미드 대신 상기 단계(a)에서 제조된 427㎎(1.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴디이소부틸아미드 및 272㎎(1.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 690㎎의 표제화합물을 무정형 1수화물로 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.53(전개용매 : 에틸 아세테이트와 메탄올의 30 : 1.5부피비 혼합물)
원소분석 : C44H64N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 64.21%, H ; 8.08%, N ; 10.21%, S ; 3.89%.
실측치 : C ; 64.51%, H ; 7.79%, N ; 10.47%, S ; 3.88%.
[실시예 107]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴펜틸아미드
107(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴펜틸아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 0.22㎖(1.9mmole)의 펜틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 백색 결정상의 표제 화합물 580㎎을 수득한다.
107(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴펜틸아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방밥에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 프로필아미드 대신 사이 단계(a)에서 제조된 580mg(1.5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴펜틸아미드 및 463㎎(1.7mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜, 574㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 141∼143℃
원소분석 : C41H58N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 63.05%, H ; 7.74%, N ; 10.76%, S ; 4.10%.
실측치 : C ; 63.13%, H ; 7.63%, N ; 10.86%, S ; 4.05%.
[실시예 108]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴이소펜틸아미드
108(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴이소펜틸아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 0.22㎖(1.9mmole)의 이소펜틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 백색결정상의 표제 화합물 600㎎을 수득한다.
108(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴이소펜틸아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방밥에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴 프로필아미드 대신 상기 단계(a)에서 제조된 600mg(1.56mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴이소펜틸아미드 및 425㎎(1.56mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 828㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 160∼162℃
원소분석 : C41H58N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 63.05%, H ; 7.74%, N ; 10.76%, S ; 4.10%.
실측치 : C ; 63.26%, H ; 7.62%, N ; 10.74%, S ; 4.25%.
[실시예 109]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
109(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라, 170㎎(1.9mmole)의 (RS)-2-메틸부틸아민(프로필아민 대신) 및 500㎎(1.59mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 사용하여 백색 결정상의 표제 화합물 440㎎을 수득한다.
109(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방밥에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴프로필아미드 대신 상기 단계(a)에서 제조된 550㎎(1.43mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-[(RS)-2-메틸부틸]아미드 및 390㎎(1.43mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 862.5㎎의 표제 화합물의 1/2수화물을 수득한다. 융점 138∼140℃
원소분석 : C41H58N6O6S·1/2H20 :
계산치 : C ; 63.79%, H ; 7.70%, N ; 10.88%, S ; 4.15%.
실측치 : C ; 63.54%, H ; 7.67%, N ; 10.94%, S ; 4.17%.
[실시예 110]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(2-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴헥실아미드
110(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴헥실아미드
실시예 103(a)와 유사한 방법에 따라 380㎎(3.8mmole)의 헥실아민(프로필아민 대신) 및 1.0g(3.17mmole) 및 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴을 반응시켜 1.1g의 표제 화합물을 수득한다.
110(b) N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴헥실아미드
실시예 103(b)와 유사한 방법 및 실시예 103(c)와 유사한 방밥에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴프로필아미드 대신 상기 단계(a)에서 제조된 1.1g (2.76mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴헥실아미드 및 750㎎(2.76mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌을 반응시켜 1.40g의 표제 화합물의 모노히드레이트를 수득한다. 융점 154∼156℃
원소분석 : C42H60N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 63.45%, H ; 7.86%, N ; 10.57%, S ; 4.03%.
실측치 : C ; 63.67%, H ; 7.85%, N ; 10.60%, S ; 4.09%.
수득된 모노히드레이트를 메틸렌 클로라이드로 재결정하여 유치된 표제 화합물을 수득한다. 융점 180∼182℃
원소분석 : C42H60N6O6S :
계산치 : C ; 64.92%, H ; 7.78%, N ; 10.82%, S ; 4.13%.
실측치 : C ; 65.02%, H ; 7.91%, N ; 10.64%, S ; 3.97%.
[실시예 111]
N-{N-[N-(벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴이소펜틸아미드
실시예 108(a)와 유사한 방법에 의해 제조된 539㎎(1.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐 시클로스타틴 이소펜틸아미드 및 디옥산에 용해시킨 염화수소 4N 용액 12㎖를 4㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시키고, 잔류물을 20㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 제조예 40에서 제조된 376㎎(1.0mmole)의 N-(벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 및 510㎎(5.0mmole)의 트리에틸아민을 용액에 가한 후, 170㎎(1.0mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 빙냉하면서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발건조시킨다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드와 헥산의 혼합물로 분쇄하여 결정화한다. 융점 128∼132℃
원소분석 : C45H60N6O5S·1/2H20 :
계산치 : C ; 67.05%, H ; 7.63%, N ; 10.43%, S ; 3.98%.
실측치 : C ; 67.00%, H ; 7.55%, N ; 10.43%, S ; 3.71%.
[실시예 112]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노 아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴 부틸아미드
실시예 104(a)와 유사한 방법으로 제조된 520㎎(1.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐-시클로스타틴 부틸아미드 및 디옥산에 용해시킨 염화수소 4N 용액 12㎖를 4㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 20㎖의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨다. 제조예 46에서 제조된 370㎎(1.0mmole)의 N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 및 510㎎(5.0mmole)의 트리에틸아민을 생성된 용액에 가한 후, 170㎎(1.0mmole)의 95% 디에틸 시아노포스포네이트를 빙냉하면서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 제거시킨다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 이소프로필에테르로 분쇄하여 결정화한다. 480㎎의 표제 화합물의 1/2수화물을 수득한다. 융점 78℃
원소분석 : C43H62N6O5S·1/2H20 :
계산치 : C ; 65.87%, H ; 8.10%, N ; 10.72%, S ; 4.09%.
실측치 : C ; 65.82%, H ; 8.16%, N ; 10.55%, S ; 4.02%.
[실시예 113]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴헥실아미드
실시예 112와 유사한 방법에 따라, 실시예 110(a)와 유사한 방법으로 제조된 400㎎(0.724mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐시클로스타틴 헥실아미드 및 제조예 46에서 제조된 270㎎(0.724mmole)의 N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 사용하여 380㎎의 표제화합물의 1/2수화물을 수득한다. 융점 117∼119℃
원소분석 : C45H66N6O5S·1/2H20 :
계산치 : C ; 66.55%, H ; 8.32%, N ; 10.35%, S ; 3.95%.
실측치 : C ; 66.55%, H ; 8.31%, N ; 10.49%, S ; 4.11%.
[실시예 114]
N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸-L-알라닐}-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
114(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 98(b)와 유사한 방법에 따라, N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 대신 제조예 8에서 제조된 330㎎(1.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닌 및 실시예 29(a)에서 제조된 500㎎(1.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴[(S)-2-메틸부틸]아미드를 반응시켜 520㎎의 표제 화합물을 수득한다.
114(b)N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 98(b)와 유사한 방법에 따라 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸아미드]대신 상기 단계(a)에서 제조된 200㎎(0.38mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 및 제조예 35에서 제조된 130㎎(0.38mmole)의 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 반응시켜 260㎎의 표제화합물의 2수화물을 수득한다.
융점 124∼126℃
원소분석 : C41H58N6O7·2H20 :
계산치 : C ; 62.89%, H ; 7.98%, N ; 10.73%.
실측치 : C ; 62.63%, H ; 7.76%, N ; 10.50%.
[실시예 115]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닐}시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 114와 유사한 방법에 따라 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신 제조예 40에서 제조된 120㎎(0.38mmole)의 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 및 제조예 114(a)에서 제조된 200㎎(0.38mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(5-이속사졸릴)-L-알라닌-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드를 반응시켜 220㎎의 표제화합물의 3/2수화물을 수득한다.
융점 138∼140℃
원소분석 : C41H58N6O6·3/2H20 :
계산치 : C ; 64.97%, H ; 8.11%, N ; 11.09%.
실측치 : C ; 64.83%, H ; 7.98%, N ; 10.71%.
[실시예 116]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-히스티딜]시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
116(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딜 시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
실시예 29(a)에서 제조된 2.5g(6.5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴[(RS)-2-메틸부틸]아미드를 디옥산에 용해시킨 염화수소 4N 용액 30㎖를 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 3.29g(32.5mmole)의 트리에틸아민 및 2.16g(8.45mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딘을 가한다. 이 용액에 1.45g(8.45mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)를 적가하고, 빙냉하면서 18시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 소량의 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 10 : 1부피 혼합물)로 정제하여 2.03g의 표제 화합물을 수득한다.
116(b) N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-히스티딜}시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
상기 단계(a)에서 제조된 0.52g(1.0mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L- 히스티딘]시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드를 디옥산에 녹인 염화수소 4N 용액 7.5㎖에 용해시키고, 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시킨다. 잔류물을 5㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 0.51g(5.0mmole)의 트리에틸아민 및 제조예 40에서 제조된 0.45g(1.2mmole)의 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌을 가한다. 혼합물에 0.21g (1.2mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 적가하고, 빙냉하면서 17시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 소량의 물과 혼합한 다음, 메틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 5% w/v 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 10 : 1부피 혼합물)로 정제하여 0.54g의 표제 화합물의 3/2수화물을 수득한다.
융점 103∼106℃
원소분석 : C45H61N7O5·3/2H20 :
계산치 : C ; 66.97%, H ; 7.99%, N ; 12.15%.
실측치 : C ; 66.93%, H ; 7.70%, N ; 12.09%.
[실시예 117]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-L-히스티딜}시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드
실시예 116(b)와 유사한 방법으로, N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 대신 제조예 46에서 제조된 0.66g(1.8mmole)의 N-(N-시클로헥실-메틸아미노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌 및 0.78g(1.5mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딜]시클로스타틴-[(RS)-2-메틸부틸]아미드를 반응시켜, 0.62g의 표제 화합물의 2수화물을 수득한다.
융점 110∼113℃
원소분석 : C44H65N7O5·2H20 :
계산치 : C ; 65.40%, H ; 8.61%, N ; 12.13%.
실측치 : C ; 65.44%, H ; 8.31%, N ; 12.10%.
[실시예 118]
N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-프로필아미드
실시예 103(b)에서 제조된 350㎎(0.69mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴 프로필아미드 및 디옥산에 녹인 10㎖의 염화수소 4N 용액의 2㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시키고, 잔류물을 15㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 200㎎(0.69mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌 및 350mg(3.45mmole)의 트리에틸아민을 가한 후, 빙냉하면서 120mg(0.69mmole)의 95% 디에틸 시아노 포스포네이트를 적가한다. 혼합물을 빙냉 온도에서 4시간 교반하고, 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물의 혼합물로 분쇄하여 결정화한다.
의 표제 화합물의 1/2수화물을 수득한다.
융점 162∼163℃
원소분석 : C35H52N6O6S·1/2H20 :
계산치 : C ; 60.58%, H ; 7.70%, N ; 12.11%, S ; 4,62%.
실측치 : C ; 60.82%, H ; 7.70%, N ; 12.08%, S ; 4.66%.
[실시예 119]
N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-부틸아미드
실시예 118과 유사한 방법으로, 520㎎(1.0mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-부틸아미드[실시예 103(a)의 프로필아민 대신 부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 103(a) 및 103(b)와 유사한 방법으로 제조]{N-[N-(N-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-프로필아미드 대신} 및 290㎎(1.0mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌을 반응시켜 450㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 152∼153℃
원소분석 : C36H54N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 60.31%, H ; 7.87%, N ; 11.72%, S ; 4.47%.
실측치 : C ; 60.11%, H ; 7.57%, N ; 11.81%, S ; 4.43%.
[실시예 120]
N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴 이소부틸아미드
실시예 118과 유사한 방법으로, 450㎎(0.86mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-이소부틸아미드[실시예 103(a)의 프로필아민 대신 이소부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 103(a) 및 103(b)와 유사한 방법으로 제조]{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-프로필아미드] 및 250㎎(0.86mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌을 반응시켜, 450㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 146∼148℃
원소분석 : C36H54N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 60.31%, H ; 7.87%, N ; 11.72%, S ; 4.47%.
실측치 : C ; 60.61%, H ; 7.78%, N ; 11.83%, S ; 4.61%.
[실시예 121]
N-[N-(n-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-펜틸아미드
실시예 118과 유사한 방법에 따라, 360㎎(0.67mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-펜틸아미드[실시예 103(a)의 프로필아민 대신 펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 103(a) 및 103(b)와 유사한 방법으로 제조]{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-프로필아미드 대신} 및 205㎎(0.7mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌을 반응시켜 387㎎의 표제 화합물을 수득한다.
융점 155∼160℃
원소분석 : C37H56N6O6S :
계산치 : C ; 62.33%, H ; 7.92%, N ; 11.79%, S ; 4.50%.
실측치 : C ; 62.04%, H ; 7.93%, N ; 11.73%, S ; 4.54%.
[실시예 122]
N-[N-(N-모리폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-이소펜틸아미드
실시예 118과 유사한 방법으로, 830㎎(1.54mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-이소펜틸아미드[실시예 103(a)의 프로필아민 대신 이소펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 103(a) 및 103(b)와 유사한 방법으로 제조]{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴 프로필아미드 대신} 및 468㎎(1.6mmole)의 N-모르폴리노아세틸-페닐-L-알라닌을 반응시켜 803㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 164∼167℃
원소분석 : C37H56N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 60.79%, H ; 8.00%, N ; 11.50%, S ; 4.39%.
실측치 : C ; 60.90%, H ; 7.86%, N ; 11.36%, S ; 4.34%.
[실시예 123]
N-[N-(N-모리폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 118과 유사한 방법으로, 630㎎(1.17mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드[실시예 1(a)와 유사한 방법으로 제조, N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-프로필 아미드 대신} 및 380㎎(1.3mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌을 반응시켜 727㎎의 표제 화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 160∼162℃
원소분석 : C37H56N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 60.79%, H ; 8.00%, N ; 11.50%, S ; 4.39%.
실측치 : C ; 60.79%, H ; 7.84%, N ; 11.46%, S ; 4.58%.
[실시예 124]
N-[N-(N-모fm폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-헥실아미드
실시예 118과 유사한 방법으로, 500㎎(0.9mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-헥실아미드[실시예 103(a)의 프로필아민 대신 헥실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 103(a) 및 103(b)와 유사한 방법으로 제조]{N-[N-(N-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-프로필아미드] 및 260㎎(0.9mmole)의 N-모르폴리노아세틸-페닐-L-알라닌을 반응시켜 530㎎의 표제화합물의 1수화물을 수득한다. 융점 154∼156℃
원소분석 : C38H58N6O6S·H20 :
계산치 : C ; 61.26%, H ; 8.12%, N ; 11.28%, S ; 4.30%.
실측치 : C ; 61.56%, H ; 8.06%, N ; 11.39%, S ; 4.39%.
[실시예 125]
N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-L-류실]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
125(a) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 98(b)와 유사한 방법으로, 1.32g(5.3mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류신 및 1.7g(4.42mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌 대신]을 반응시켜 1.82g의 표제화합물을 수득한다.
125(b) N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닐)-L-류실]-시클로스타틴-[(S)-메틸부틸]아미드
실시예 123과 유사한 방법에 따라 200㎎(0.4mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드{상기 딘계(a)에서 제조, N-[(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드대신} 및 118㎎(0.4mmole)의 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌을 사용하여, 228㎎의 표제화합물의 1수화물을 무정형분말로 수득한다.
실리카겔 박막크로마토그래피, Rf 값 0.46
원소분석(%) : C37H61N5O6·H20 :
계산치(%) : C ; 64.41, H ; 9.20, N ; 10.15.
실측치(%) : C ; 64.08, H ; 9.08, N ; 9.99.
[실시예 126]
N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닐]-L-류실}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드
실시예 125와 유사한 방법에 따라, 150㎎(0.48mmole)의 N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-L-페닐알라닐(제조예 46과 유사한 방법으로 제조, N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌대신) 및 200㎎(0.4mmole)의 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드[실시예125(a)에서 제조]를 반응시켜 260㎎의 표제화합물의 2.5수화물을 무정형분말로 수득한다.
실리카겔 박막크로마토그래피, Rf 값 0.80
원소분석(%) : C40H67N5O5·5/2H20
계산치(%) : C ; 64.66, H ; 9.77, N ; 9.43.
실측치(%) : C ; 64.83, H ; 9.49, N ; 9.20.
[제조예 1]
N-[3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논
헥산에 녹인 14.8mmole의 부틸리튬을 -78℃에서 질소대기하 50㎖의 무수테트라히드로푸탄에 용해시킨 2.63g(14.8mmole)의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논용액에 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고, 15㎖의 무수테트라히드로푸탄 녹인 2.95g(13.5mmole)의 1-나프로피오닐클로라이드를 같은 온도에서적가하여 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 후, 염화나트륨 포화수용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증발시켜 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔 럼크 마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트와 헥산의 1 : 4 부피혼합물)로 정제하여 4.65g(95%)의 표제 합물을 백색무정형물질로 수득한다.
질량스펙트럼 m/e : 359(M±)
[조예 2]
N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논
헥산에 녹인 15.6mmole의 부틸리튬을 -78℃에서 질소대기하 40㎖의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨 2.18㎖(15.6mmole)의 디이소프로필아민용액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 15분 동안 교반한다. 15㎖의 수테트라히드로푸탄에 용해시킨 4.65g(12.9mmole)의 N-[3-(1-나프틸)프로피오닐-(S)-(-)-4-벤질-옥사졸리디논(제조예 1에서 제조)을 같은 온도에서 상기 혼합물에 서서히 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 후, 6.13ml(38.7mmole)의 벤질브로모아세테이트를 혼합물에 적가하고, 같은 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 후, 15.6㎖의 1N 수성염산 및 100㎖의 염화나트륨 포화수용액을 혼합물에 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 중간압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트와 헥산의 1 : 6 부피혼합물)로 정제하여 3.23g(49%)의 표제화합물을 무색오일로 수득한다.
질량스펙트럼 m/e : 507(M±)
원소분석(%) : C32H29NO5
계산치(%) : C ; 75.72, H ; 5.76, N ; 2.76.
실측치(%) : C ; 75.34, H ; 5.90, N ; 2.76.
[제조예 3]
N-[2-(모르폴리노카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논
100㎖의 에탄올에 용해시킨 1.60g(3.15mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)용액을 수소대기 및 200㎎의 10%w/w팔라듐-온-탄소 촉매 존재하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 증발 농축하여 1.30g(99%)의 상응하는 유리 카르복실산을 수득하고, 20㎖의 무수테트라히드로푸탄에 용해시킨다. 이 용액에 0.33ml(3.78mmole)의 모르폴린을 가한 후, 질소대사하에 빙냉하면서 0.57㎖(3.76mmole)의 디에틸 사아노포스포네이트(95%) 및 0.52㎖의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 감압하 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔에 중간압 컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트와 헥산의 2 : 1 부피혼합물)로 정제하여 1.23g(81%)의 표제화합물을 백색결정으로 수득한다. 융점 80∼82℃
질량 스펙트럼 m/e : 486(M±)
[α]25 D=±107.9(c=0.42, 메탄올)
원소분석 : C29H30N2O5
계산치(%) : C ; 71.59, H ; 6.21, N ; 5.76.
실측치(%) : C ; 70.07, H ; 6.21, N ; 5.71.
[제조예 4]
(2R)-3-(모르폴리카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
221㎎(5.27mmole)의 수산화리튬 1수화물을 빙냉하면서, 40㎖의 테트라히드로푸탄과 10㎖의 물의 혼합물에 용해시킨 1.28g(2.63mmole)의 N-[2-(모르폴리노카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 용액에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반하고, 감압하 증류에 의해 용매를 제거한다. 10%w/v 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 수층을 분리하여 염산에 의해 pH2로 조절한 후, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 750㎎(87%)의 표제화합물을 백색결정으로 수득한다.
융점 62∼66℃
질량 스펙트럼 m/e : 328(M±+1)
[α]25 D=±5.0o(c=0.18, 메탄올)
제조예 5
디에틸 5-이속사졸릴메틸아세트아미도말로네이트
3.1g(70.7mmole)의 수소화나트륨(무기오일에 녹인 55% w/w 분산액으로)을, 150㎖의 디메틸포름아미드에 용액시킨 14.0g(6.43mmole)의 디에틸아세트아미도말로네이트용액을 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 후, 23.9g(0.148mmole)의 5-브로모메틸이속사졸을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 물과 혼합하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트와 헥산의 1 : 2부피혼합물)로 정제하여 14.78g(77.1%)의 표제 화합물을 수득한다. 융점 75∼76℃
[제조예 6]
3-(5-이속사졸릴)-DL-알라닌히드로클로라이드
120㎖의 6N 수성염산을, 40㎖의 에탄올에 용해시킨 19.0g(63.7mmole)의 디에틸 5-이속사졸릴메틸아세트아미도말로네이트(제조예 5에서 제조)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 환류 및 교반하에 13시간 동안 가열한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 아세톤을 세척하고 건조시켜 12.45g(100%)의 표제 화합물을 수득한다.
원소분석 : C6H8N2O3HCl
계산치(%) : C ; 37.42, H ; 4.71, N ; 14.55, Cl : 18.41.
실측치(%) : C ; 37.54, H ; 4.68, N ; 14.43, Cl : 18.37.
[제조예 7]
N-아세틸-3-(5-이속사졸릴)-DL-알라닌
20㎖의 피리딘 및 20㎖의 아세트산무수물을, 10㎖의 메탄올에 용해시킨 12.45g의 3-(5-이속사졸릴)-DL-알라닌히드로클로라이드(제조예 6에서 제조) 용액에 빙냉하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 밤새 방치한다. 혼합물을 감압하 증발시켜 용매를 제거한다.
잔류물을 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증발 제거하여 10.39g(82.3%)의 표제 화합물을 갈색오일로 수득한다.
[제조예 8]
N-(t-부톡시카르보닐)-(5-이속사졸릴)-L-알라닌
100㎖의 물에 용해시킨 10.39g(52.4mmole)의 N-아세트-3-(5-이속사졸릴)-DL-알라닌용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH7.5로 조절한다. 2.0g의 아실라제를 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 38℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진한 황산을 가하여 pH1로 조절한다. 20G의 디(t-부톡시)디카르보네이트, 40㎖의 아세트 및 100㎖의 메탄올을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하고, 감압하 증발 농축한다. 100㎖의 물을 잔류물에 가하고, 혼합물에 시트르산을 가하여 pH2.0으로 조절한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼코로마토그래피(용리액 : 클로로포름과 메탄올의 95 : 5 부피혼합물)로 정제하여 2.99g(22.3%)의 표제 화합물을 오일로 수득한다.
[제조예 9]
t-부틸 3-(1-나프틸)프로피오네이트
18.7g(0.333mmole)의 수산화칼륨을, 200㎖의 80%v/v 수성메탄올에 용해시킨 20g(66.6mmole)의 디에틸(1-나프틸)메틸말로네이트 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성된 용액을 에틸아세테이트로 세척한다. 수용액을 진한 염산으로 산성화하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증발 농축시킨다.
잔류물을 200℃에서 30분간 가열함으로써 탈카르복실화하고, 200㎖의 디에틸에테르에 현탁시킨다. 19㎖의 t-부탄올, 16.5g(80mmole)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 0.8g의 N,N-디메틸아미노피리딘을 현탁액에 가한다. 혼합물을 24시간 동안 방치한다. 침전된 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 메틸렌클로라이드)으로 정제하여 12.18g (71.4%)의 표제화합물을 연황색오일로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.43(9H,S) ; 7.2∼8.2(7H,m)
[제조예 10]
t-부틸 2-(1-나프틸메틸)-4-펜테노에이트
100㎖의 무수테트라히드로푸탄 및 10㎖의 디이소프로필아민의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 헥산에 녹인51㎖(71.4mmole)의 부틸리튬을 혼합물에 가하고, 15분 동안 교반한다. 반응 후, 20㎖의 무수테트라히드로푸탄에 용해시킨 12.18g (47.5mmole)의 t-부틸 3-(1-나프틸)프로피오네이트(제조예 9에서 제조)용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 6.9g(57mmole)의 알릴브로마이드를 가하고, 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 함께 혼합하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 시트로산의 포화수용액, 중탄산나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트와 헥산의 10 : 90 부피혼합물)로 정제하여 12.92g(91.8%)의 표제화합물을 연황색오일로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.30(9H,S) ; 7.2∼8.2(7H,m)
[제조예 11]
t-부틸 4,5-에폭시-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트
12.92g(43.6mmole)의 t-부틸 2-(1-나프틸메틸)-4-펜테노에이트(제조예 10에서 제조), 11.29g(65.4mmole)의 m-클로로퍼벤조산 및 100㎖의 메틸렌클로라이드를 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 메탄올과 메틸렌클로라이드의 5 : 95 부피혼합물)로 정제하여 4.57g(33.6%)의 표제화합물을 연황색오일로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.33(9H,d) ; 7.2∼8.2(7H,m)
[제조예 12]
t-부틸 4-히드록시-5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트
2g(6.4mmole)의 t-부틸 4,5-에폭시-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트(제조예 11에서 제조), 0.84㎖의 모르폴린 및 50㎖의 메탄올의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메티렌클로라이드의 10 : 90 부피혼합물)로 정제하여 1.96g(76.6%)의 표제화합물을 연황색오일로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.30(9H,S) ; 7.2∼8.2(7H,m)
[제조예 13]
t-부틸 5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소펜타노에이트
2.3g(14.7mmole)의 삼산화황/피리딘 착화합물 및 2.1㎖의 트리에틸아민을 실온에서 20㎖의 무수디메틸술폭시드에 용해시킨 1.96g(4.91mmole)의 t-히드록시-5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트(제조예 12에서 제조)용액에 가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 밤새 방치한 후, 물과 혼합하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 10 : 90 부피혼합물)로 정제하여 1.30g (66.7%)의 표제화합물을 연갈색오일로 수득한다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.38(9H,S) ; 7.2∼8.2(7H,m)
[제조예 14]
5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)-5-옥소펜탄산
8.17g(0.19mmole)의 수소화나트륨(무기오일에 녹인 55%w/w 분산액으로)을 빙냉하면서 200㎖의 무수메탄올에 용해시킨 25g(0.16mmole)의 디메틸글루타레이트 및 23.4g(0.16mmole)의 1-나프트알데히드용액에 가한다. 혼합물을 환류하 30분간 가열한 후, 190㎖(0.19mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하 가열한다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 물과 혼합한 후, 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 산성화하고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 디이소프로필에테르를 잔류물에 가하여 결정을 침전시킨 후, 여과 수거하여 18.5g의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산을 수득한다.
100㎖의 아세트산 무수물을 10g(37mmole)의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산(상기에서 제조)에 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 벤젠 및 헥산의 1 : 1 부피 혼합물로 잔류물에 가하여 결정을 침전시킨 후, 여과 수거하여 8.1g의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산 무수물을 수득한다.
7.5g(30mmole)의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산 무수물(상기에서 제조)을 70㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 2.85㎖(33mmole)의 모르폴린을 생성된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 시트르산의 5% v/v 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 증발시켜 용매를 제거함으로써 10.0g(30mmole)의 5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸렌)-5-옥소펜탄산을 수득한다.
5g(14.8mmole)의 5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸렌)-5-옥소펜탄산(상기에서 제조)을 50㎖의 메탄올에 용해시키고, 수소 대기에서 대기압 하 1.0g의 10% w/w 팔라듐-온-탄소 촉매 존재하에 수소화 한다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 결정을 침전시키고, 여과 수거하여 4.5g의 5-모르폴리노-2-(1-나프틸메틸)-5-옥소펜탄산을 백색 결정으로 수득한다. 융점 130∼135℃
원소분석 : C20H23NO4:
계산치(%) : C ; 70.36, H ; 6.79, N ; 4.10.
실측치(%) : C ; 69.86, H ; 6.90, N ; 3.98.
[제조예 15]
디에틸(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-(1-나프틸 메틸)말로네이트
5.00g(16.9mmole)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트를 50㎖의 무수디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.00g(18.5mmole)의 소듐 메톡시드를 빙냉하면서 가한 후, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 후, 10㎖의 무수 디에틸 포름아미드에 용해시킨 3.31g(18.5mmole)의 1-브로모피나콜론(즉, 1-브로모-3,3-디메틸-2-부타논)용액을 혼합물에 적가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 염화나트륨 포화수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 헥산과 에틸 아세테이트의 6 : 1 부피 혼합물)로 정제하여 5.51g (82%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득한다.
질량스펙트럼 m/e : 398(M+)
[제조예 16]
5,5-디메틸-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소펜탄산
5.13g(12.9mmole)의 디에틸(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-(1-나프틸메틸)말로네이트(제조예 15에서 제조)를 메탄올과 물의 4 : 1 부피 혼합물 200㎖에 용해시키고, 2.57g(64.3mmole)의 수산화나트륨을 생성된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 후, 용매를 감압하 증류 제거한다. 수산화나트륨 10% w/v 수용액을 잔류물에 가하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수층을 진한 염산에 의해 pH1로 조절하고, 생성된 침전물을 여과 제거한다. 침전물을 건조시켜 3.60g(82%)의 디카르복실산을 백색 결정으로 수득한다. 이를 2.00g(5.84mmole)을 200℃에서 1시간 동안 가열함으로써 탈카르복실화하여 1.65g(95%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 298(M+)
[제조예 17]
시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 디히드로클로라이드
17(a) N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드
3.16g의 N-t-부톡시카르보닐 시클로스타틴, 1.43g의 2-모르폴리노에틸아민 및 2.1㎖의 트리에틸아민을 30㎖의 무수 테트라히드로푸란에 가한다. 2g의 디에틸 시아노 포스포네이트(90%)를 빙냉하면서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 농축한 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 먼저 메틸렌 클로라이드 및 그 다음 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 9 부피 혼합물)로 정제하여 3.4g의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로 수득한다.
17(b) 시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 디히드로 클로라이드
3.4g N-t-부톡시카르보닐-시클로스타틴-2-모르폴리노에틸아미드를 30㎖의 메탄올 및 디옥산에 용해시킨 염화 수소 1N 용액 30㎖에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척하고, 3.7g의 표제 화합물을 무색 미세 결정으로 수득한다.
융점 70∼80℃
[제조예 18]
(2R)-3-(2,6-디메틸 모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
18(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(2,6-디메틸 모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라 340㎎(0.67mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 80㎎(0.67mmole)의 2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 260㎎의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
18(b) (2R)-3-(2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라 0.24g(0.47mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(2,6-디메틸모르폴리노카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 18(a)에서 제조)으로 부터 97㎎의 표제화합물을 1/2수화물을 백색분말로 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 355(M+)
원소분석 : C21H25NO4·1/2H20 :
계산치(%) : C ; 69.21, H ; 7.19, N ; 3.84.
실측치(%) : C ; 69.98, H ; 7.14, N ; 4.09.
[제조예 19]
(2R)-3-(1-나프틸)-2-티오모르폴리노카르보닐메틸 프로피온산
19(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-티오모르폴리노카르보닐메틸프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 340㎎(0.67mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)를 70㎎(0.67mmole)의 티오모르폴린과 반응시켜 220㎎의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
19(b) (2R)-3-(1-나프틸)-2-티오모르폴리노카르보닐메틸 프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 0.20g(0.4mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-티오모르폴리노카르보닐메틸프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예19(a)에서 제조]로 부터 84㎎의 표제 화합물의 1/2수화물을 백색분말로 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 343(M+)
원소분석 : C19H21NO3S·1/2H20 :
계산치(%) : C ; 64.75, H ; 6.29, N ; 3.97, S ; 9.10.
실측치(%) : C ; 65.05, H ; 6.34, N ; 4.21, S ; 8.80.
[제조예 20]
(2R)-1-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로피온산
20(s) 4(S)-4-벤질-3-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 305㎎(0.6mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 43㎎(0.6mmole)의 피롤리돈과 반응시켜 240㎎의 표제화합물의 1/2수화물을 무색 무정형 물질로 수득한다.
원소분석 : C29H30N2O4·1/2H20
계산치(%) : C ; 72.63, H ; 6.52, N ; 5.84.
실측치(%) : C ; 72.68, H ; 6.32, N ; 5.81.
질량 스펙트럼 m/e : 470(M+)
20(b) (2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 220㎎(0.47mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-2-(1-나프틸메틸)-3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 20(a)에서 제조]로 부터 83㎎의 표제화합물을 무색 무정형 물질로 제조한다.
질량 스펙트럼 m/e : 311(M+)
[제조예 21]
(2R)-3-(1-나프틸)-2-피페리디노카르보닐메틸 프로피온산
21(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-피페리디노카르보닐메틸 프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 610㎎(1.2mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 250mg(1.4mmole)의 피펜리딘과 반응시켜 530㎎의 표제화합물을 무색분말로 수득한다.
21(b) (2R)-3-(1-나프틸)-2-피페리디노카르보닐메틸 프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 0.50g(1.03mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-피페리디노카르보닐메틸 프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 21(a)에서 제조]로 부터 180㎎의 표제화합물의 1/2수화물을 백색분말로 제조한다.
질량 스펙트럼 m/e : 325(M+)
원소분석 : C20H23NO3·1/2H20
계산치(%) : C ; 71.83, H ; 7.23, N ; 4.19.
실측치(%) : C ; 71.60, H ; 6.96, N ; 4.20.
[제조예 22]
(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(프로필카르바모일)메틸)프로피온산
22(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(프로필카르바모일)메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 610㎎(1.2mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 83㎎(1.4mmole)의 프로필아민과 반응시켜 210㎎의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
22(b) (2R)-3-(1-나프틸)-2-[(프로필카르바모일)메틸]프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 0.17g(0.37mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(프로필카르바모일)메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예22(a)에서 제조]으로 부터 100㎎의 표제 화합물의 0.25수화물을 제조한다.
질량 스펙트럼 m/e : 299(M+)
원소분석 : C18H21NO3·1/4H20 :
계산치(%) : C ; 71.14, H ; 7.13, N ; 4.61.
실측치(%) : C ; 70.98, H ; 7.13, N ; 4.59.
[제조예 23]
(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(펜에틸카르바모일)메틸)프로피온산
23(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(펜에틸카르바모일)메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 350㎎(0.84mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 125㎎(1.04mmole)의 펜에틸아민과 반응시켜 390㎎의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
23(b) (2R)-3-(1-나프틸)-2-[(펜에틸카르바모일)메틸]프로피온산
제조예 4과 유사한 방법에 따라, 340㎎(0.65mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(펜에틸카르바모일)메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예23(a)에서 제조]로 부터 230㎎의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 361(M+)
[제조예 24]
(2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
24(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 610㎎(1.2mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 120㎎(1.2mmole)의 N-메틸피페라진과 반응시켜 540㎎의 표제화합물의 1/2수화물을 무색무정형 물질로 수득한다.
원소분석 : C30H33N3O4·1/2H20 :
계산치(%) : C ; 70.84, H ; 6.74, N ; 8.26.
실측치(%) : C ; 70.62, H ; 6.44, N ; 8.11.
24(b) (2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제조예 4과 유사한 방법에 따라, 480㎎(0.96mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 24(a)에서 제조]으로 부터 115㎎의 표제화합물을 무색오일로 제조한다.
[제조예 25]
(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐메틸)프로피온산
25(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 340㎎(0.67mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)으로 부터 230㎎의 표제화합물을 백색분말로 제조한다.
25(b) (2R)-3-(1-나프틸)-2-[(4-페닐-피페라지닐)카르보닐메틸]프로피온산
제조예 4와 유사한 방법에 따라, 0.21g(0.37mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(1-나프틸)-2-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐메틸]프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 25(a)에서 제조]으로 부터 103㎎의 표제화합물의 1/2수화물을 백색분말로 제조한다.
질량 스펙트럼 m/e : 402(M+)
원소분석 : C25H26N2O3·1/2H20 :
계산치(%) : C ; 72.97, H ; 6.61, N ; 6.81.
실측치(%) : C ; 72.68, H ; 6.62, N ; 6.67.
[제조예 26]
(2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
26(a) (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 3과 유사한 방법에 따라, 305㎎(0.6mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸)프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제조예 2에서 제조)을 44㎎(0.6mmole)의 디에틸아민과 반응시켜 250㎎의 표제화합물의 2.5수화물을 무색무정형 물질로 수득한다.
원소분석 : C29H23N2O4·1/4H20 :
계산치(%) : C ; 73.01, H ; 6.87, N ; 5.87.
실측치(%) : C ; 73.08, H ; 6.85, N ; 5.64.
질량 스펙트럼 m/e : 472(M+)
26(b) (2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제조예 4과 유사한 방법에 따라, 230㎎(0.49mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(N,N-디에틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제조예 26(a)에서 제조]로부터 100㎎의 표제화합물을 무색 무정형 물질로 제조한다.
질량 스펙트럼 m/e : 313(M+)
[제조예 27]
(2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
27(a) (4S)-4-벤질[(2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제법 3과 유사한 방법에 따라, 610㎎(1.2mmole)의 N-[(2-벤질옥시카르보닐)메틸-3-(1-나프틸프로피오닐]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(제법 2에서 제조)을 130㎎(1.2mmole)의 벤질아민과 반응시켜 530㎎의 표제화합물을 무색오일로 수득한다.
원소분석 : C32H30N2O4
계산치(%) : C ; 75.87, H ; 5.97, N ; 5.53.
실측치(%) : C ; 75.72, H ; 6.07, N ; 5.66.
[α]25 D= +152.7(c = 1.5, 메탄올)
27(b) (2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제법 4와 유사한 방법에 따라, 450㎎(0.92mmole)의 (4S)-4-벤질-3-[(2R)-3-(벤질카르바모일)-2-(1-나프틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[제법 27(a)에서 제조]로부터 270㎎의 표제화합물을 무정형 물질로 제조한다.
원소분석 : C22H21NO3=1/4H20 :
계산치(%) : C ; 75.09, H ; 6.16, N ; 3.98.
실측치(%) : C ; 74.85, H ; 6.16, N ; 3.97.
[α]25 D= +30o(c = 1.5, 메탄올)
질량 스펙트럼 m/e : 347(M+)
[제조예 28]
4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)부티르산
8.17g(0.19mmole)의 수소화나트륨(무기 오일에 녹인 55% w/m 분산액으로)을, 빙냉하면서 200㎖의 무수 메탄올에 용해시킨 25g(0.16mmole)의 디메틸 글루타레이트 및 23.4g(0.16mmole)의 1-나프트알데히드의 용액에 가한다. 혼합물을 환류하에 30분간 가열한후, 190㎖(0.19mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 환류하 가열한다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 혼합한후, 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 산성화하고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 디이소프로필에테르를 잔류물에 가하여 결정을 침전시킨후, 여과수거하여 18.5g의 2-(1-나프틸메틸렌) 글루타르산을 수득한다.
상기에서 제조된 10g(37mmole)의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산 및 100㎖의 아세트산 무수물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 생서된 잔류물을 벤젠 및 헥산의 1 : 1 부피 혼합물로 분쇄하여 결정을 침전시킨후, 여과 수거하여 8.1g의 2-(1-나프틸메틸렌)글루타르산 무수물을 수득한다.
2.85㎖(33mmole)의 모르폴린올, 70㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 상기에서 제조된 7.5g(30mmole)의 2-(10나프틸메틸렌)글루타르산 무수물 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 5% w/v시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 10.0g(30mmole)의 4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸렌)부티르산을 수득한다.
5.0g(14.8mmole)의 이 4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸렌) 부티르산을 50㎖의 메탄올에 용해시키고, 대기압하 1.0g의 10%w/w 팔라듐-은-탄소 촉매존재하에 수소중에서 수소화한다. 촉매를 여과 제거한후, 용매를 감압하 증발제거한다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 4.5g의 4-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)부티르산을 수득한다.
융점 : 130∼135℃
원소분석 : C20H23NO4
계산치(%) : C ; 70.36, H ; 6.79, N ; 4.10.
실측치(%) : C ; 70.06, H ; 6.90, N ; 3.98.
[제조예 29]
t-부틸 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-4-히드록시-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트
2.39g(7.65mmole)의 t-부틸 4,5-에폭시-2-(1-나프틸메틸) 펜타노에이트(제법 11에서 제조)를 20㎖의 메탄올에 녹인 1.39g(11.5mmole)의 N-메틸벤질아민과 2일동안 반응시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 5 : 95부피 혼합물)로 정제하여 3.13g의 표제 화합물을 연갈색오일로 수득한다.
[제조예 30]
5-(N-벤질-N-메틸아미노)-2-(1-나프틸메틸)-4-옥소펜탄산
5.64g의 삼산화황/피리딘 착화합물을 실온에서 20㎖의 디메틸술폭시드에 용해시킨 3.13g(7.22mmole)의 t-부틸 5-(N-벤질-N-메틸아미노)-4-히드록시-2-(1-나프틸메틸)펜타노에이트(제법 29에서 제조) 및 5㎖의 트리에틸아민 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압하 증발 농축한다. 디옥산에 녹인 20㎖의 4N 염화수소용액을 잔류물에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 용해시키고, 생성된 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨후, 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 생성된 불응물을 여과 제거한다. 여과액을 감압하 증발 농축하여 1.94g의 표제 화합물을 무색 무정형 물질로 수득한다.
실리 카겔박막 크로마토그래피 : Rf값 0.55
(메틸렌클로라이드에 녹인 메탄올 20부피%)
[제조예 31]
(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
31(a) (4S)-4-이소프로필-3-[(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제법 3과 유사한 방법에 따라, 174㎎(0.38mmole)의 벤질(3R)-4-(1-나프틸)-3-[(4S)-2-옥소-4-이소프로필 옥사졸리딘-3-일 부티레이트(제법 32(a)와 유사한 방법으로 제조)를 52㎎(0.46mmole)의 N-헥실-N-메틸아민과 반응시켜 170㎎의 표제 화합물을 백색분말로 수득한다.
31(b) (2R)-3(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제법 4와 유사한 방법에 따라, 150㎎의 (4S)-4-이소프로필-3-[(2R)-3-(N-시클로헥실-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논[상기 실시예 31(a)에서 제조]으로부터 70㎎의 표제 화합물을 백색분말로 제조한다.
질량 스펙트럼 353(M+)
[제조예 32]
(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
32(a) (48)-4-이소프로필-3-[(3-(1-나프틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제조예 1과 유사한 방법에 따라, 1.9g(14.8mmple)의 (S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논[(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 대신]을 2.95g(13.5mm ole)의 1-나프틸프로피오닐클로라이드와 반응시켜 3.2g의 표제 화합물을 백색분말로 수득한다.
32(b) (4S)-4-이소프로필-3-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논
제법 2와 유사한 방법에 따라, 384㎎(1.3mmole)의 (4S)-3-[3-(1-나프틸)프로피오닐]-4-이소프로필-2-옥사졸리디논을 613㎖(3.87mmole)의 벤질브로모아세테이트와 반응시키고, 혼합물을 제법 3과 같이 처리하여 297㎎의 표제 화합물을 백색분말로 수득한다.
32(c) (2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피온산
제법 4와 유사한 방법에 따라, 1.42g(3.0mmole)의 (4S)-4-이소프로필-3-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸카르바오일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-2-옥사졸리디논 [제법 32(b)에서 제조]으로 부터 825㎎의 표제 화합물을 백색분말로 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 361(M+)
[제조예 33]
메틸 N-(4-페닐-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 히드로클로라이드
266㎎의 메틸 3-(1-나프틸)-L-알라네이트 히드로클로라이드, 221㎎의 (4- 페닐-1-피페라지닐)아세트산 및 0.35㎖의 트리에틸아민을 5㎖의 디메틸포름아미드에 가하고, 빙냉하면서 혼합물에 200㎎의 디에틸시아노포스포네이트(90%)를 적가한다. 혼합물을 4시간동안 교반한후, 밤새 방치한다.
반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 물을 잔류물에 가한후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메틸렌클로아드의 1 : 9부피 혼합물)로 정제하여 278㎎의 표제 화합물을 유성 물질로 수득한다.
[제조예 34]
N-(4-페닐-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
1.2㎖의 1N수산화나트륨 포화수용액을, 8㎖의 메탄올에 녹인 250㎎의 메틸(4-페닐-1-피페라지닐)아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 히드로 클로라이드(제법 33에서 제조)용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응후, 1.2㎖의 1N염산 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 15 : 85부피 혼합물)로 정제하여 220㎎의 표제 화합물을 무색분말상 결정으로 수득한다. 융점 : 160∼180℃
[제조예 35]
N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닌
7.8g(64.6mmole)의 디페닐포스포릴아지드 및 17.9㎖(129.1mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서 80㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 7.8g(53.8mmole)의 1-모르폴리노아세트산 및 15.7g(59.2mmole)의 메틸 3-(1-나프틸)-L-알라네이트 히드로클로아드 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응후, 300㎖의 염화나트륨 포화수용액을 반응 혼합물에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 5%w/v시트르산 수용액, 5%w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 메틸렌클로라이드 및 메탄올의 70 : 1 및 30 : 1부피비 혼합물들)로 정제하여 9.8g의 메틸 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트를 유성물질로 수득한다.
19.6㎖(19.6mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을, 50㎖의 메탄올에 녹인 7.0g(19.6mmole)의 메틸 N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응후, 디옥산에 녹인 4.9㎖(19.6mmole)의 4N 염화수소용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 가함으로써 결정화하여 6.25g의 표제화합물을 수득한다. 융점 : 100∼103℃
[제조예 36]
N-(t-부톡시카르보닐) 시클로스타틴-(2-피롤리딜에틸)아미드
202㎎(2.0mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하면서, 5㎖의 메틸렌클로라이드에 녹인 250㎎(0.79mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐) 시클로스타틴, 109㎎(0.96mmole)의 1-(2-아미노에틸) 피롤리딘 및 194㎎(1.2mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)용액에 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응후, 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 10%w/v 중탄산나트륨 수용액으로 세척한후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 증발 건조시켜 325㎎의 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 37]
N-(N-t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌
8.51g(33mmole)의 메틸 3-(4-티아졸릴) 알라네이트, 7.35g(45mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 7.5g(74mmole)의 트리에틸아민을 빙냉 및 교반하면서, 80㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 9.45g(30mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-나프틸)-L-알라닌 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 10%w/v 시트르산 수용액 및 5%w/v 중탄산나트륨 수용액으로 순서대로 세척하고,감압하 증발 건조시켜 분말상 물질을 수득한다. 이렇게 수득된 물질을 50㎖의 90%w/v 수성메탄올에 용해시키고, 25㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 교반하면서 생성된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하 증발농축시킨다. 생성된 잔류물에 25㎖의 1N 수성염산을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 감압하 증발 건조시켜 5.7g의 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 38]
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
1.37g(5.5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실 수화물을 메탄올에 용해시키고 공비 증류시키는 단계를 2∼3회 반복함으로써 탈수시킨다. 한편, t-부톡시카르보닐기를 디옥산에 녹인 염화수소 4N 용액으로 처리함으로써 2.20g(5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 이렇게 수득된 2화합물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 함께 용해시키고, 생성된 용액에 1.03g(6mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 2.02g(20mmole)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 빙냉하면서 1시간 동안 교반하고, 이 교반을 실온에서 3시간 동안 계속한다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하 증발 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 10%w/v시트르산 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한후, 여과액을 감압하 증발 농축한다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 12.25g의 표제 화합물의 0.25수화물을 수득한다. 융점 : 170∼173℃
원소분석 : C29H52N4O6·1/4H20
계산치(%) : C ; 62.50%, H ; 9.50%, N ; 10.06%.
실측치(%) : C ; 62.40%, H ; 9.46%, N ; 10.04%.
[제조예 39]
N-[Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-트립토필]-시클로스타틴-3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필아미드
2g(4.55mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)시클로스타틴-3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필아미드(제조예 36에서 기술한 것과 비숫한 방법에 따라 제조를) 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액 20㎖로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축한다. 잔류물에 20㎖의 벤젠을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발하여 농축시킨다. 이 조작을 2∼3회 반복실시하여 남아있는 물을 완전히 제거한다. 이렇게 하여 얻는 화합물을 1.52g(4.99mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-1-트립토판과 함께 20㎖의 메틸렌클로라이드에 현탁시킨다. 빙냉하에 교반하며, 1.11g(6.8mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 0.92(9.1mmole)의 트리에틸아민을 생성된 현탁액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 빙수를 잔류물에 가한 후에 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을, 10%w/v 시트르산 수용액, 10%w/v 중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 메탄올과 클로로포름의 1 : 1부피 혼합물)하여 정제하고, 생성물을 메틸렌클로라이드와 헥산의 혼합물로 재침전기킴으로써 담황색 분말인 표제 화합물 2.8g(96%)을 수득한다.
[제조예 40]
N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
40(a) 메틸 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
15㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 350㎎(1.0mmole)의 메틸 N-브로모-아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 및 121㎎(1.0mmole)의 N-벤질-N-메틸아민의 용액에 53㎎(0.5mmole)의 탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물에 소량의 물을 가한 후에 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름과 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물) 하여 정제함으로써 유성물질인 표제 화합물 280㎎을 수득한다.
40(b) N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
1.92㎖(1.92mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을, 2㎖의 메탄올에 녹인 250㎎(0.64mmole)의 메틸 N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 [상기 단계(a)에서 기술한 바와같이 제조]의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 1.92㎎(1.92mmole)의 1N 수성 염산을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 감압하에 증발시켜 메탄올 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름과 메탄올의 5 : 1 부피 혼합물)하여 정제함으로써 백색 결정인 표제 화합물 171㎎을 수득한다. 융점 : 104∼107℃
[제조예 41]
N-(N-벤질-N-에틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
제조예 40(a)에 기재된 것과 비슷한 방법에 따라, 350㎎(1.0mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트와 161㎎(1.2mmole)의 N-벤질-N-에틸아민을 함께 반응시키고, 형성된 에스테르(370㎎ ; 0.92mmole)을 3㎖의 메탄올에 용해시킨다. 2.76㎖(2.76mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을 생성된 용액에 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서, 2.76㎖(2.76mmole)의 1N 수성염산을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 완전히 건조시킨 후에, 염화나트륨을 함유하는 표제 화합물 518㎎을 백색 분말로 수득한다.
[제조예 42]
N-(N-벤질-N-이소프로필아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
제조예 40(a)에 기재된 것과 비슷한 방법에 따라, 350㎎(1.0mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트와 179㎎(1.2mmole)의 N-벤질-N-이소프로필아민을 함께 반응시키고, 얻어진 에스테르(314㎎ ; 0.75mmole)을 5㎖의 메탄올에 용해시킨다. 생성된 용액에 2.25㎖(2.25mmole)의 1N 수성 수산화나트륨을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 2.25㎖(2.25mmole)의 1N 수성 염산을 가하여 중화시키고, 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 완전히 건조시킨 후에, 염화나트륨을 함유하는 표제 화합물 434.9㎎을 백색 분말로 수득한다.
[제조예 43]
N-(N-부틸-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
제조예 40(a)에 기재된 것과 비슷한 방법에 따라, 350㎎(1.0mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트와 105㎎(1.2mmole)의 N-부틸-N-메틸아민을 함께 반응시키고, 얻어진 에스테르(300㎎ ; 0.84mmole)을 3.0㎖의 메탄올에 용해시킨다. 생성된 용액에 3.0㎖(3.0mmole)의 1N 수성 수산화나트륨을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다.
이어서, 반응 혼합물에 3.0㎖(3.0mmole)의 1N 수성 염산을 가하여 중화시키고, 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 완전히 건조시킨후에, 염화나트륨을 함유하는 표제 화합물 433㎎을 백색 분말로 수득한다.
[제조예 44]
N-(N-벤질-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
20㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 350㎎(1mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에서 기술한 바와같이 제조] 및 194㎎(1.1mmole)의 N-벤질피페라진 용액을 실온에서 1일간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하여 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 20 : 1 부피 혼합물)하여 전제함으로써 440㎎(0.99mmole)의 메틸 N-(N-벤질-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트를 수득한다.
3㎖의 메탄올에 녹인 상기 메틸 N-(N-벤질-1-피페라지닐아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트의 용액에 3㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2,5시간 동안 반응시킨다. 이어서, 3㎖의 1N 수성염산을 가하여 반응 혼합물을 중화시킨 후에, 감압하여 증발시켜 농축한다. 에탄올을 잔류물에 가하고, 혼합물을 다시 감압하에 증발시킨다. 이 조작을 2∼3회 반복 실시하여 남아있는 물을 완전히 제거함으로써 염화나트륨을 함유하는 표제 화합물 590㎎을 백색 분말로 수득한다.
[제조예 45]
N-(N-메틸-N-페닐아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
디메틸포름아미드에 녹인 1.75g(5mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에서 기술한 바와같이 제조]와 5.36g(50mmole)의 N-메틸아닐린의 용액을 실온에서 40시간동안 교반한다. 50℃에서 9시간 동안 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 2%W/W 시트르산 수용액(3회), 물, 5%W/W 중 탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 헥산과 에틸아세테이트의 2 : 1부피 혼합물)하여 정제함으로써 유성물질인 N-(N-메틸-N-페닐아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 0.44g (1.17mmole)을 얻는다.
90% V/V수성 메탄올에 녹인 수산화나트륨의 1N 용액에 녹인 상기 메틸 N-(N-메틸-N-페닐아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 12㎖의 1N 수성 염산을 가하여 반응 혼합물을 중화하고, 여액을 감압하에 증발 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 연마함으로써 백색분말인 표제 화합물 472㎎을 수득한다.
[제조예 46]
N-(N-시클로헥실-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
50㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 5g(14.3mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[실시예 51(a)에서 기술한 바와같이 제조] 및 6.5g (57.5mmole)의 N-시클로헥실-N-메틸아민의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을, 2% W/V시트르산 수용액(3회), 물, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 90% V/V 수성 메탄올에 녹인 수산화나트륨의 1N 용액 30㎖에 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
이어서, 30㎖의 1N 수성염산을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 감압하에 증발하여 농축시킨다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 생성된 염화나트륨을 여거하고, 여액을 다시 감압하에 증발시켜 농축하고, 잔류물을 헥산으로 연마함으로써 백색분말인 표제 화합물 5.5g을 수득한다. 융점 : 72∼77℃
[제조예 47]
N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
47(a) 메틸 N,N-디시클로헥실글리시네이트
50㎖의 무수 벤젠에 녹인 7.25g(40mmole)의 N,N-디시클로헥실아민의 용액에, 빙냉하며, 3.06g(20mmole)의 메틸 브로모아세테이트를 가하고, 혼합물을 환류하에 9시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 물질을 여거하고, 여액을 감압하여 증발시켜 농축함으로써 유성물질인 표제 화합물 5.07g을 수득한다.
47(b) 메틸 N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
8㎖의 메탄올에 녹인 1.01g(4mmole)의 메틸 N,N-디스클로헥실글리시테이트[상기 단계(a)에서 기술된 바와같이 제조]의 용액에 8㎖(8mmole)의 1N 수산화나트륨 용액의 수용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 12㎖(12mmole)의 1N 수성 염산을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축한다. 벤젠을 잔류물에 가하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다 : 이 조작을 2회 반복하여 남아있는 물을 모두 제거한다. 이렇게 하여 제조한 생성물을 530㎎(2mmole)의 메틸 3-(1-나프틸)-L-알라네이트와 함께 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 생성된 용액에, 빙냉하에, 1.62g(16mmole)의 트리에틸아민 및 0.33g(2mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%)를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 밤새 방치한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피(전개용매 : 메틸렌 클로라이트)하여 정제함으로써 유성물질인 표제 화합물 440㎎를 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 450(M+)
원소분석 : C28H38N2O3
계산치 : C ; 74.63%, H ; 8.50%, N ; 6.22%.
실측치 : C ; 74.71%, H ; 8.80%, N ; 6.09%.
47(c) N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
160㎎(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디시클로헥실아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 [상기 단계(b)에서 기술한 바와같이 제조]를 제조예 40(b)에 기술된 방법에 따라 반응시킴으로써 백색 분말인 표제 화합물 152㎎을 수득한다.
[제조예 48]
N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
48(a) 메틸 N,N-디이소부틸글리시네이트
제조예 47(a)에 기술된 것과 비슷한 방법에 따라, 5.17g(40mmole)의 N,N-디이소부틸아민 및 3.06g(20mmole)의 메틸브로모아세테이트를 함께 반응시켜 백색 분말인 표제 화합물 4.02g을 수득한다.
48(b) 메틸 N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
제조예 47(b)에 기술된 방법에 따라, 805㎎(mmole)의 메틸 N,N-디이소부틸글리시네이트[상기 단계(a)에서 기술한 바와같이 제조]와 530㎎(2mmole)의 메틸 3-(1-나나프틸)-L-알라네이트를 함께 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 640㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e : 398(M+)
원소분석 : C24H34N2O3
계산치 : C ; 72.33%, H ; 8.60%, N ; 7.03%.
실측치 : C ; 72.07%, H ; 8.57%, N ; 7.15%
48(c) N(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닌
제조예 40(b)에 기술된 방법에 따라, 140㎎(0.35mmole)의 메틸 N-(N,N-디이소부틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 [상기 단계(b)에 기술된 바와같이 제조]를 반응시켜 백색 분말인 표제 화합물 115㎎을 수득한다.
[제조예 49]
N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라닌
49(a) 메틸 N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
63.6㎎(0.6mmole)의 탄산나트륨 및 230㎎(1mmole)의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진을 10㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 350㎎(1mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 10 : 1부피 혼합물)하여 정제함으로써 유성물질인 표제 화합물 396.9㎎을 수득한다.
49(b) N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라닌
3㎖(3mmole)의 1N 수산화나트륨수용액을, 3㎖의 메탄올에 녹인 390㎎(0.845mmole)의 메틸 N-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라네이트[상기단계(a)에서 기술한 바와같이 제조]의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 3㎖의 1N 수성 염산을 잔류 수성층에 가한다. 침전된 촉매를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조시킴으로써 367㎎의 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 147∼152℃
[제조예 50]
N-[(4-클로로 벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라닌
10㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 350㎎(1mmole)의 메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트의 용액에 63.6㎎(0.6mmole)의 탄산나트륨 및 273㎎(1mmole)의 1(4-클로로벤즈히드릴) 피레라진을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌클로라이드와 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)하여 전제함으로써 유성물질인 메틸 N-[(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-L-알라네이트 389.3㎎을 수득한다. 제조예 49(b)에 기술된 방법에 따라, 상기 에스테르를 2.1㎖의 1N 수산화나트륨 수용액과 반응시킴으로써 백색 결정인 표제 화합물 306.7㎎을 얻는다. 융점 : 140∼145℃
[제조예 51]
N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌
51(a) 메틸 N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(1-티아졸릴)-DL-알라네이트
디옥산에 녹인 4N 염화수소 용액 10㎖에 녹인 263.4㎎(0.92mmole)의 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-DL-알라네이트 디히드로클로라이드의 용액을 실온에서 30분간 교반한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 완전히 건조시키고, 10㎖의 메틸렌클로라이드에 현탁시킨다. 300㎎(0.92mmole)의 (2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피온산을 생성된 용액에 간한다. 224㎎(1.37mmole)의 디에틸 시아노포스포네이트(95%) 및 577㎎(5.5mmole)의 트리에틸아민을 질소대기하에 빙냉하며 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출액을 10% W/V 시트르산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발 농축시킴으로써 담황색 오일인 표제 화합물을 수득한다.
51(b) N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌메틸 N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라네이트[상기 단계(a)에 기술된 바와같이 제조]의 전체를 5㎖의 메탄올중에 용해시키고, 생성된 용액에 10㎖(10mmole)의 1N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 10% W/V 시트르산 수용액을 가하여 중화시킨 후에 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발하여 농축시킨다. 헥산을 잔류물에 가하여 백색 결정인 표제 화합물 400㎎을 수득한다.
[제조예 52]
N-(t-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-알라닌 디시클로헥실아민염
100㎖에 녹인 10g(37.7mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌의 용액을 1g의 5% W/W 로듐/알루미나의 존재하에 14시간동안 중간압 수소화함으로써 페닐기를 시클로헥실기로 수소화한다. 이어서, 촉매를 여거하고, 감압하에 여액으로 부터 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 시클로헥실아민을 가하여 용액을 알칼리성으로 한 후에 실온에서 방치함으로써 백색 결정인 표제 화합물 16.6g을 얻는다.
융점 : 169∼171℃
원소분석 : C26H48N2O4
계산치 : C ; 68.98%, H ; 10.69%, N ; 6.19%.
실측치 : C ; 68.92%, H ; 10.52%, N ; 6.08%.
[제조예 53]
(1S,2S)-N-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-1-(모르폴리노메틸)부틸아민
50㎖의 디메틸 술폭시드에 녹인 5.0g(23.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소류시놀의 용액에 9.59㎖(69.0mmole)의 트리에틸아민 및 11.0g(69.0mmole)의 피리딘/삼산화황 착체를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출액을 5% W/V 시트르산 수용액, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 유성물질인 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실날 5.0g을 수득한다.
12.0㎖(0.14mmole)의 모르폴린 및 디옥산에 녹인 4N 염화수소용액 11.5㎖(46mmole)을 100㎖의 메탄올에 가하고, 혼합물을 교반하고, 상술한대로 제조한 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류시날 전체 및 1.0g(16mmole)의 수소화시아노붕소나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 이어서, 디옥산에 녹인 염화수소의 4N 용액을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 메틸렌 클로라이드]하여 정제함으로써 유성물질인 표제 화합물 3.49g을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.80
원소분석 : C15H30N2O3
계산치 : C ; 62.90%, H ; 10.56%, N ; 9.78%.
실측치 : C ; 62.65%, H ; 10.37%, N ; 9.60%.
[제조예 54]
메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타티네이트
2㎖의 티오닐 클로라이드를 -20℃에서 20㎖의 메탄올에 가하고, 생성된 용액을 10분간 교반한다. 이어서, 2.85g(9.0mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-(3S,4S)-4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜타노산을 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 벤젠을 이용한 공비 증류에 의해 3회 건조시킴으로써 메틸(3S,4S)-4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜타노에이트 히드로클로라이드를 수득한다. 이 히드로클로라이드 전부를 30㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 2.71g(9.9mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닌, 1.97g(10.9mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 2.76㎖(19.9mmole)의 트리에틸아민을 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 생성된 유기용액을 5% W/V 중탄산나트륨 수용액, 5% W/V시트르산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 50 : 1 부피 혼합물)하여 정제한 후에, 디에틸아테르로 연마함으로써 백색 결정인 표제 화합물 3.76g을 수득한다.
융점 : 128∼130℃
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.69
원소분석 : C23H37N3O6S
계산치 : C ; 57.12%, H ; 7.71%, N ; 8.69%, S ; 6.63%.
실측치 : C ; 56.87%, H ; 7.75%, N ; 8.41%, S ; 6.48%.
[제조예 55]
메틸 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}시클로스타티네이트
2.0g(4.14mmle)의 메틸 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타티네이트(제조예 54에서 기술한 바와같이 제조)를, 디옥산에 녹인 염화수소 4N 용액으로 처리하여 그로부터 t-부톡시카르보닐기를 제거함으로써 메틸 N-[3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타티네이트 히드로클로라이드를 수득한다. 한편, 1.87g(4.14mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-알라닌 디시클로헥실아민염(제조예 52에서 기술된 바와같이 제조)을 1N 수성 염산으로 처리함으로써 유리 카르복실산을 얻는다. 생성된 화합물 전체를 20㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨다.
상기에서 얻은 테트라히드로푸란 용액에, 빙냉하여, 0.90g(4.97mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 1.84㎖(13.3mmole)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 생성된 용액을 5% W/V시트르산 수용액, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 백색 결정인 표제 화합물 2.55g을 수득한다.
융점 : 82∼85℃
[제조예 56]
N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)알라닐}-시클로스타틴
2.30g(3.61mmole)의 메틸 N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타티네이트(제법 55에 기술된 바와같이 제조)를, 디옥산에 녹인 4N 염화수소 용액으로 처리하여 그의 t-부톡시카르보닐기를 제거함으로써N-{N-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴 히드로클로라이드를 얻는다. 생성된 화합물 전체 및 0.78g(4.33mmole)의 N-벤질-N-메틸아미노아세트산을 10㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 0.78g(4.33mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 1.61㎖(11.6mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하에 생성된 용액에 가하고 용액을 실온에서 18시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 20 : 1부피 혼합물)하여 정제함으로써 1.87g의 메틸 N-{N-[N-벤질-N-메틸아미노아세틸-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타티네이트를 수득한다.
이 메틸 N-{N-[N-벤질-N-메틸아미노아세틸-3-시클로헥실-L-알라닐]-3-(4-타아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타티네이트 1.44g(2.06mmole)을 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 2.48㎖(2.48mmole)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서, 디옥산에 녹인 4N 염화수소용액 0.62㎖(2.48mmole)을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발하여 제거한다. 디에틸 에테르를 가하여 잔류물을 결정화함으로써 백색 결정인 표제 화합물의 1수화물 1.34g을 수득한다.
융점 : 109∼1112℃
원소분석 : C36H53N5O6S·H2O
계산치 : C ; 61.60%, H ; 7.90%, N ; 9.98%, S ; 4.57%.
실측치 : C ; 61.66%, H ; 7.70%, N ; 9.93%, S ; 4.73%.
[제조예 57]
N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-피롤리딜에틸)아미드
5㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 250㎎(0.79mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴, 109㎎(0.96mmole)의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 및 194㎎(1.2mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%)의 용액에, 빙냉하에, 202㎎(2.0mmole)의 트리에틸아민을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트를 가하고, 반응 혼합물을 10% W/V 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조상태로 농축함으로써 325㎎의 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 58]
N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-류실]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드
1.37g(5.5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-L-류신 수화물의 용액을 메탄올을 이용하여 2∼3회 공비 증류하여 건조시킨다. 한편, 2.20g(5mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드를, 디옥산에 녹인 4N 염화수소 용액으로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 상기 출발 화합물 전체를 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1.03g(6mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 2.02g(20mmole)의 트리에틸아민을 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간동안, 그리고 실온에서 3일간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 10% W/V 시트르산 수용액, 물, 5% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 그후에, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 메텔렌 클로라이드에 요해시키고, 불용성 물질을 여거하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마함으로써 표제 화합물의 0.25수화물 12.25g을 수득한다.
융점 : 170∼173℃
원소분석 : C29H52N4O6·1/4H2O
계산치 : C ; 62.50%, H ; 9.50%, N ; 10.06%.
실측치 : C ; 62.40%, H ; 9.46%, N ; 10.04%.
[제조예 59]
N-[Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-트립토판]-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필아미드
2.0g(4.55mmole)의 N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필아미드를, 디옥산에 녹인 4N 염화수소용액 20㎖로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 혼합물을 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 20㎖씩의 벤젠을 이용하여 2∼3회 공비 증류하여 완전히 건조시킨다. 1.52g(4.99mmole)의 Nα-(t-부톡시카르보닐)-L-트립토판을 생성물에 가하고, 20㎖의 메틸렌 클로라이드를 혼합물에 가하여 현탁액을 제조한다. 1.11g(6.8mmole)의 디에틸시아노포스포네이트(95%) 및 0.92g(9.1mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하에 교반하며, 상기 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 증발 농축시킨다. 빙수를 잔류물에 가하고, 에틸 아세테이트를 추출한다. 추출액을 10% W/V 시트르산 수용액, 10% W/V 중탄산나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거시키고, 잔류물을 제조 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매 : 메탄올과 클로로포름의 1 : 10 부피 혼합물)하여 정제하여, 생성물을 메틸렌 클로라이드와 헥산의 혼합물로 재침전시킴으로써 담황색 분말인 표제 화합물 2.8g(수율 96%)을 수득한다.
[제조예 60]
메틸 N-브로모아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라네이트
30㎖의 메틸렌 클로라이드를 1.3g(5mmole)의 메틸 3-(1-나프틸)-L-알라네이트 히드로클로라이드에 가한다. 빙냉하에 교반하며 1.11g(11.1mmole)의 트리에틸아민 및 1.02g(5.5mmole)의 부로모아세틸 클로라이드를 혼합물에 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 건조시키고, 에틸아세테이트를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정하여 1.5g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 : 110℃
[제조예 61]
N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌
61(a) 메틸 N-브로모아세틸-L-페닐알라네이트
100㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 11.49g(50mmole)의 에틸 L-페닐알라네이트 및 14.3㎖(103mmole)의 트리에틸아민의 용액에, 빙냉하에, 4.3㎖(52.1mmole)의 브로모아세틸 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서,반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 5% 부피 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드)하여 정제함으로써 백색 결정인 표제 화합물 14.67g을 수득한다.
61(b) 에틸 N-모르폴리노아세틸 L-페닐알라네이트
4.95g(15.8mmole)의 에틸 N-브로모아세틸페닐-L-알라네이트[상기 단계(a)에서 설명한 바와같이 제조], 1.65g(18.9mmole)의 모르폴린, 및 50㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 0.92g(8.69mmole)의 탄산나트륨의 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고, 밤새 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 소량의 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트와 헥산의 1 : 1부피 혼합물)하여 정제함으로써 황색오일인 표제 화합물 4.14g을 수득한다.
61(c) N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라닌
4.14g(12.9mmole)의 에틸 N-모르폴리노아세틸-L-페닐알라네이트[상기 단계(b)에서 기술한 바와같이 제조] 및 40㎖의 메탄올에 용해시킨 1N 수산화나트륨 수용액 40㎖의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 40㎖의 1N 수성, 염산을, 빙냉하에, 반응 혼합물을 가하고, 생성된 소량의 불용성 물질을 여거한다. 여액을 감압하에 건조상태로 증발시킴으로써 무정형 물질인 표제 화합물 3.73g을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피, Rf값 0.19
(전개용매 : 부탄올, 아세트산 및 물의 4 : 1 : 1 부피 혼합물)
[제조예 62]
N-(t-부톡시카르보닐)-시클로스타틴-(2-모르폴리노메틸)아미드
20㎖의 메탄올에 녹인 5.0g(11.9mmole)의 N-(t-부톡시-카르보닐)-(3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노산(2-모르폴리노에틸)아미드의 용액을 500㎎의 5% W/W 로듐/알루미나의 존재하에 30∼50psi에서 18시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거시킨후 용매를 감압 증류시켜 여액으로 부터 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 10 : 1 부피 혼합물)로 정제하여, 68∼69℃에서 용융하는 백색 결정으로서 4.9g의 표제의 화합물을 수득한다.

Claims (92)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00093
    상기 식중에서, R1은 C1-C6알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00094
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 아릴기, 아랄킬기 및 C3-C8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 알킬기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군으로 선택된 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -(CH2)n의 기일때, 상기 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며 ; R2는 시클로헥실기, 페닐기, 하기 정의되는 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 하기 정의되는 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고 ; R3은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴로 이루어진 군으로 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의되는 치환기(a)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; R4는 C1-C8알킬기, 또는 히드록시기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 하기 일반식 (III):
    Figure kpo00095
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C8알킬기로 나타내고 ; R5는 수소원자 또는 C1-C8알킬기를 나타내며 ; A는 식 -NH- 또는 -(CH2)n(식중, n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.)의 기를 나타내고 ; 상기 복소환식기 및 질소-함유 복소화식기는 비치환되었거나 또는 하기 치환기(a) 및 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며 ;치환기(a) :C1-C6알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C7지방족 카르복실기 아실기, C1-C7지방족 카르복실릭아실옥시기, 방향족 카르복실릭아실기, 방향족 카르복실릭아실옥시기, C1-C7지방족 카르복실릭아실아미노기, 방향족 카르복실릭아실아미노기, 복소환식-카르보닐기(단, 이러한 모든 복소환식-카르보닐 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의해 치환되어 있지 않다), 아릴 알케노일기(알케노일부는 C3-C7이다), 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1-C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 알콕시 카르보닐옥시기(알콕시부는 C1-C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되어 있지 않다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드(상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실 아미노기의 방향족부는 비치환되어 있거나 또는 C1-C4알킬부, C1-C4알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 C6-C10카르보시클릭 아릴기이다.) ;치환기(b) :아릴기 및 산소원자 ; 상기 아릴기 및 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C6-C14카르복실릴아릴기이고, 단, 상기 치환기(a)가 아릴기 함유기일 경우, 이것은 자체는 아릴기를 함유하는 다른 기로 치환되어 있지 않고 ; 상기 아랄킬부의 알킬부는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 또는 하기 일반식 (II) :
    Figure kpo00096
    (식중, R6및 R7이독립적으로 수소원자 및 C1-C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기를 나타내며 : R2는 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 이미다졸릴기, 티아졸릴기 또는 이속사졸릴기를 나타내며 ; R4는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00097
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기를 나타내고 ; R5는 수소원자를 나타내며; A는 식 -CH2-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피리딜기, 피페리딜, 리롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00098
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3-C8시클로알킬기로 이루어진 군으로 부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; R2는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기를 나타내며 ; R4는 히드록시기, 피리딜기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리딜로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00099
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C8알킬기를 나타내고 ; R5는 수소원자를 나타내며; A는 식 -NH-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 C1-C6알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00100
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 아랄킬기 및 C1-C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C2알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 또는 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 나타내며 ; R2는 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; R4는 C1-C6알킬기 또는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 페피라지닐 또는 피페리딜로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00101
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고 ; R5는 수소원자를 나타내며 ; A는 식 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피리딜기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 비-방향족 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00102
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3-C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기를 나타내고 ; R2는 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기 또는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; R4는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸릴, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 페피라지닐 또는 피페리딜로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00103
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고 ; R5는 수소원자를 나타내며 ; A는 식 -NH-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피리딜기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00104
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3-C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기를 나타내며 ; R2는 시클로헥실기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1-C6알킬기로 나타내며 ; R4는 C1-C6알킬기 또는 히드록시기, 피리딜기, 이미다졸릴, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리딜로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 복소환식기 및 일반식(III) :
    Figure kpo00105
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기로 나타내고 ; R5는 수소원자를 나타내며 ; A는 식 -NH-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00106
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C6알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C3-C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기, 피리딜기 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -(CH2)n-의 기를 나타낼 경우 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 나타내며 ; R2는 시클로헥실기, 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 제1항에 정의된 치환기(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; R4는 C1-C8알킬기를 나타내고 : R5는 수소원자 또는 C1-C8알킬기를 나타내며 ; A는 식 -NH-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 C3-C6알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸릴디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00107
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 페닐기, 아랄킬기 및 C5-C7시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸릴디닐, 이미다졸릴디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -(CH2)n-의 기일 경우, 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 나타내며 ; R2는 시클로헥실기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 나프틸기 또는 하기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C1-C4알킬기를 나타내며 ; R4는 C1-C8알킬기 또는 히드록시기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 페페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00108
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자 및 C1-C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고 ; R5는 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며 ; A는 식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타내고 ; 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 비치환되어 있거나 치환기(a′) 및 제1항에 정의된 치환기(b)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지며 ;치환기(a′) :C1-C6알킬기, C1-C4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1-C4이다), 디알킬바르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 알콕시카르보닐옥시기(알콕시부는 C1-C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드 ; 상기 아릴기 및 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 상기 정의된 치환기(a′)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C6-C10카르보시클릭 아릴기이며 ; 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 C3또는 C4알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00109
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는 C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택되는 질소-함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -(CH2)n-의 기일 경우, 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(II)의 기를 나타내며 ; R2가 시클로헥실기, 페닐기, 또는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜,또는 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C3알킬기를 나타내며 ; R4는 C1-C8알킬기 또는 히드록시기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 페페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00110
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -(CH2)n-(식중, n은 1 내지 3의 정수이다)의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 비치환되어 있거나 치환기(a″) 및 제1항에 정의된 치환기(b)로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a″) C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1-C2이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알콕시카르바닐옥시기(알콕시부는 C1-C2이다), 복소환식기(단, 이러한 모근 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되어 있지 않다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에시트레 및 아미드, 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 상기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기이고, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 식중에서, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 식중에서, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 측쇄 C3또는 C4알킬기, 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소 환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00111
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 수소원자, C1-C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는 C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기를 나타내거나 또는 그의 질소원자를 통하여 결합되는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기 또는 제1항에 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2가 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 또는 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 또는 알킬리를 나타내며, R4는 C1-C6알킬기 또는 히드록시기, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 하기 일반식(III) :
    Figure kpo00112
    (식중, R8및 R9은 독립적으로 수소원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 비치환되어 있거나 또는 치환기(a″) 및 제1항에 정의된 치환기(b)로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a″) : C1-C4알킬기, C1-C2알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1-C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알콕시카르보닐옥시기(알콕시부는 C1-C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드, 상기 아랄킬기의 아릴부는 비치환되어 있거나 또는 상기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 상기 아랄킬기의 알킬부는 1 내지 3의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피리딜기 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소-함유 복소 환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00113
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 C1-C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 C5또는 C6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기, 피리딜기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소 -함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -CH2-의 기를 나타낼때 제1항에 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2가 시클로헥실기, 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 또는 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 페닐기, 하기 정의된 치환기(a″)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 페닐기, 또는 C3알킬기를 나타내며, R4는 C3또는 C4알킬기 또는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 각각의 알킬부가 C1-C4인 디알킬아미노기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 비치환되어 있거나 또는 치환기(a″) 및 제1항에 정의된 치환기(b)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a″) : C1-C4알킬기, C1-C2알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알킬카르바모일기(알킬부는 C1-C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알콕시카르보닐옥시기 (알콕시부는 C1-C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드, 상기 아랄킬기의 아릴부는 페닐기이고, 상기 아랄킬기의 아릴부는 1 내지 3의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소-함유 복소환식기 및 하기 일반식(II) :
    Figure kpo00114
    (식중, R6및 R7은 독립적으로 C1-C4알킬기, 페닐기, 비치환된 아랄킬기 및 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 비-방향족 질소 -함유 복소환식기를 나타내거나, 또는 A가 식 -CH2-의 기를 나타낼때 제1항에 정의된 일반식(II)의 기를 나타내며, R2은 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 방향족 복소환식기, 인돌릴기, 페닐기 또는 C3또는 C4알킬기를 나타내며, R4는 C3또는 C4알킬기 또는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기 및 각각의 알킬부가 C1-C4인 디알킬아미노기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고, R5는 수소원자를 나타내며, A는 식 -NH- 또는 -CH2-의 기를 나타내고, 상기 복소환식기, 방향족 복소환식기 및 질소-함유 복소환식기는 비치환되어 있거나 또는 치환기(a″) 및 제1항에 정의된 치환기(b)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 가지며, 치환기(a″) : C1-C4알킬기, C1-C2알콕시기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알킬카르바모일(알킬부는 C1-C4이다), 디알킬카르바모일기(각각의 알킬부는 C1-C2이다), 알콕시카르보닐옥시기 (알콕시부는 C1-C4이다), 복소환식기(단, 이러한 모든 복소환식 치환기는 자체가 복소환식 또는 복소환식-카르보닐기에 의하여 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드, 상기 아랄킬기의 아릴부는 페닐기이고, 상기 아랄킬기의 아릴부는 1 내지 2의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 t-부틸기, 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C3알킬기 : 제1항에 정의된 일반식(II)의 기(식중, R6는 C1-C4알킬기를 나타내며, R7은 C1-C4알킬기, 벤질기 또는 시클로헥실기를 나타낸다), 및 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기, 제1항에 정의된 일반식(II)(식중 R6가 C1-C4알킬기를 나타내며, R7이 C1-C4알킬기, 벤질기 또는 시클로헥실기를 나타낸다)의 기, 또는 피페리딜, 피롤리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 또는 피페라지닐로 이루어진 군에서 선택된 질소-함유 복소환식기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서 식중에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C3알킬기 : 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딜 및 피롤리디닐기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기, 페닐 및 벤즈히들리기(이는 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 벤질아미노기, 및 N-알킬-N-벤질아미노, N- 알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다), 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리딜기 피롤리디닐기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 페닐기, 페닐기(이는 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 또는 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다)를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C3알킬기 : 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딜 및 피롤리디닐기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기, 페닐 및 벤즈히드릴기(이는 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 벤질아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 및 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다), 모르폴리노기, C1-C3알킬기, 에폭시카르보닐기, 페닐기 및 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 페닐기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 또는 N-알킬-N-벤질아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다)를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 4-페닐-1-피페라지닐, N-메틸-N-벤질아미노, 모르폴리노, N-메틸-N-시클로헥실아미노-메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-이소프로필-N-벤질아미노메틸, 벤질아미노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 디에틸아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N-메틸-N-페닐아미노메틸, 모르폴리노메틸, 3-모르폴리노프로필, 4-(4-플루오로-페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐메틸, N-메틸-N-페네틸아미노메틸, 디이소부틸아미노메틸 또는 4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 식중에서, R2은 페닐 또는 나프틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 식중에서, R2는 나프틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 식중에서, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 페닐 또는 이소프로필기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 식중에서, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 이소프로필기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 식중에서, R4는 C3-C6알킬기 또는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택된 복소환식기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 식중에서, R4는 프로필, 부틸 이소부틸 sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 이소헥실 또는 2-메틸펜틸기, 모르폴리노 또는 2-옥소피롤리디닐 치환기를 가지는 C1-C3알킬기 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 식중에서, R4는 2-모르폴리노에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 식중에서, A는 식 -NH- 또는 (CH2)n-(식중, n은 1 또는 2이다)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C3알킬기, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딜 및 피롤리디닐기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기, 페닐 및 벤즈히드릴기(이는 수소원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 벤질아미노기, 및 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다), 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페리딜기, 피롤리디닐기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 페닐기, 페닐기(이는 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다), 또는 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다)를 나타내며, R2는 페닐 또는 나프틸기를 나타내고, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 페닐 또는 이소프로필기부를 나타내며, R4는 C3-C6알킬기, 또는 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 이미다졸릴 또는 피리딜로 이루어진 군에서 선택되는 복소환식기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C4알킬기를 나타내고, A는 식 -NH- 또는 (CH2)n-(식중, n은 1 또는 2이다)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 C1-C3알킬기, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리딜 및 피롤리딜기, C1-C3알킬기, C2-C4알콕시카르보닐기, 벤질기, 페닐기, 벤즈히드릴기, 페닐기 및 벤즈히드릴기(이는 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 치환기를 갖는다) 및 피리딜기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 벤질아미노기, 디알킬아미노기(각각의 알킬부는 C1-C4이다) 및 N-알킬-N-벤질아미노, N-알킬-N-페네틸아미노 및 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다), 모르폴리노기, C1-C3알킬기,에톡시카르보닐기, 페닐기 및 할로겐원자, C1-C3알콕시기 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로 선택되는 치환기를 가지는 페닐기로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나의 치환기를 가지는 피페라지닐기, 또는 N-알킬-N-벤질아미노 또는 N-알킬-N-시클로헥실아미노기(알킬부는 C1-C4이다)를 나타내며, R2는 나프틸기를 나타내고, R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 이소프로필기를 나타내며, R4는 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 이소헥실 또는 2-메틸펜틸기, 모르폴리노 또는 2-옥소피롤리디닐 치환기를 가지는 C1-C3알킬기 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 나타내고, A는 식 -NH- 또는 (CH2)n-(식중, n은 1 또는 2이다)의 식을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 식중에서, R1은 4-페닐-1-피페라지닐, N-메틸-N-벤질아미노, 모르폴리노, N-메틸-N-시클로헥실아미노메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-이소프로필-N-벤질아미노메틸, 벤질아미노메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 디에틸아미노메틸, N-메틸-N-부틸아미노메틸, N-메틸-N-페닐아미노메틸, 모르폴리노메틸, 3-모르폴리노프로필, 4(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐메틸, 4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐-메틸, N-메틸-N-페네틸아미노메틸, 디이소부틸아미노메틸 또는 4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐메틸기를 나타내며 ; R2는 나프틸기를 나타내고 ; R3는 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 이소프로필기를 나타내며 ; R4는 2-모르폴리노에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필 또는 1-모르폴리노메틸-2-메틸부틸기를 나타내고 ; A는 식 -NH- 또는 (CH2)n-(식중, n은 1 또는 2이다)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, N-{N-[3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, N-{N-[3-(N-벤질-N-메틸-카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴) -L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸-카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, N-{N-[3-(N-벤질-N-메틸-카르바모일)-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)-아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, N-{N-[(2R)-3-(N-벤질-N-메틸-카르바모일-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-((5-이속사졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, N-{N-[3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, N-{N-[(2R)-3-모르폴리노카르보닐-2-(1-나프틸메틸)프로피오닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항에 있어서, N-{N-9N-N-(시클로헥실-N-메틸-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, N-{N-(N-N-(시클로헥실-N-메틸-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-메틸아닐로아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-메틸아닐리노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-루실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐-L-루실}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이미라졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제1항에 있어서, N-[N-{N-[4-(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]-3-(1-나프틸)-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, N-[N-{N-[4[(4-클로로벤즈히드릴)-1-피페라지닐아세틸]3-(1-나프틸)-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-벤질-N-이소프로필-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-벤질-N-이소프로필-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-L-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-(2-모르폴리노에틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-시클로헥실-N-메틸-아미노아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, N-{N-[N-(N-벤질-N-메틸아미노-아세틸)-3-(1-나프틸)-알라닐}-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(5-이속사졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐}-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-이소부틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-프로필아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-부틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-펜틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-이소펜틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-알라닐}-시클로스타틴-헥실아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-3-(1-나프틸)-L-알라닐]-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐}-시클로스타틴-헥실아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제1항에 있어서, N-{N-[N-모르폴리노아세틸-페닐-알라닐]-루실}-시클로스타틴-(2-메틸부틸)-아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐-알라닐)-L-루실]-시클로스타틴-[(S)-2-메틸부틸]아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐-알라닐)-3-(5-이속사졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-(2-메틸부틸)아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐-알라닐)-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-부틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐-알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-부틸아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-페닐-알라닐)-3-(4-티아졸릴)-알라닐]-시클로스타틴-헥실아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제1항에 있어서, N-[N-(N-모르폴리노아세틸-L-페닐-알라닐)-3-(4-티아졸릴)-L-알라닐]-시클로스타틴-헥실아미드 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  70. 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 항고혈압제로 함유함을 특징으로 하는, 포유동물에서 안기오텐신-유발된 고혈압의 치료용의 조성물.
  71. 하기 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00115
    또는 그의 반응성 유도체(상기 식중에서, R2-R5및 A는 제1항에 정의된 바와 같고, R1는 R1으로 표시된 기중의 어느것 또는 활성기를 나타내다)를 서로 반응시키고, R1이 상기 활성기를 나타낼때, 그것을 R1으로 표시되는 기중의 어느 하나로 변환시키거나 ; 또는 몇몇의 일반식(Ⅳ), (Ⅴ),(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 상기 화합물 또는 상기 반응성 유도체의 반응으로 유도되는 펩피드 화합물과 그 나머지의 상기 화합물 또는 상기 반응성 유도체와를, 또는 펩티드 화합물 또는 상기 나머지의 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 반응으로 유도되는 화합물과를 반응시키며, 이때의 반응 순서는 일반식(I)의 상기 화합물중에서 일반식(Ⅳ), (Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 상기 화합물로 부터 유도되는 잔기의 순서에 상응하는 순서임을 특징으로 하는 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  72. 제71항에 있어서, A가 식 -NH-의 기를 나타내며, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 두 화합물로 치환되어짐을 특징으로 하는 제조방법.
  73. 하기식(Ⅷ)의 카르복실산 또는 그의 알킬에스테르를 불활성 용매에서 히드라진으로 처리하여 수득한 산히드라지드를 나이트리트와 반응시켜 아지드로 전환시킨 후, 이를 하기식(Ⅸ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00116
    (상기식중, R1a, R2a, R3a및 R4a각각은 제1항에서의 R1,R2,R3및 R4각각의 정의와 같고 보호기로 보호될 수 있으며, R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  74. 제73항의 식(Ⅷ)의 카르복실산을 N-히드록시이미드 화합물과 반응시켜 활성 에스테르로 전환시킨 후, 이를 제73항의 식(Ⅸ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  75. 제73항의 식(Ⅷ)의 카르복실산을 불활성 용매내에서 저급 알킬 할로포르메이트 또는 디(저급알킬) 시아노 포스포네이트와 반응시켜 혼합 산 무수물로 전환시킨 후, 이를 제74항의 (Ⅸ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  76. 제73항의 식(Ⅷ)의 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 축합제의 존재하에서 직접 제73항의 식(Ⅸ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  77. 하기식(X)의 카르복실산 또는 그의 알킬에스테르를 불활성 용매에서 히드라진으로 처리하여 수득한 산히드라지드를 나이트리트와 반응시켜 아지드로 전환시킨 후, 이를 하기식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00117
    (상기식중, R1a, R2a, R3a, 및 R4a각각은 제1항에서의 R1,R2,R3및 R4각각의 정의와 같고 보호기로 보호될 수 있으며, R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  78. 제77항의 식(X)의 카르복실산을 N-히드록시이미드 화합물과 반응시켜 활성 에스테르로 전환시킨 후, 이를 제77항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  79. 제77항의 식(X)의 카르복실산을 불활성 용매내에서 저급알킬 할로포르메이트 또는 디(저급 알킬) 시아노포스포네이트와 반응시켜 혼합 산 무수물로 전환시킨 후, 이를 제77항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  80. 제77항의 식(X)의 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 축합제의 존재하에서 직접 제77항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  81. 하기식(X)의 카르복실산 또는 그의 알킬에스테르를 불활성 용매에서 히드라진으로 처리하여 수득한 산히디라지드를 나이트리트와 반응시켜 아지드로 전환시킨 후, 이를 하기식(XII)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00118
    (상기식중, R1a, R2a, R3a및 R4a각각은 제1항에서의 R1,R2,R3및 R4각각의 정의와 같고 보호기로 보호될 수 있으며, R10는 C1-C6알킬기 또는 C1-C6아르알킬기이다.)
  82. 제81항의 식(X)의 카르복실산 N-히드록시이미드 화합물과 반응시켜 활성 에스테르로 전환시킨 후, 이를 제81항의 식(XII)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  83. 제81항의 식(X)의 카르복실산 불활성 용매내에서 저급 알킬 할로포르메이트 또는 디(저급 알킬) 시아노 포스포네이트와 반응시켜 혼합 산 무수물로 전환시킨 후, 이를 제81항의 식(XII)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  84. 제81항의 식(X)의 카르복실산 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 축합제의 존재하에서 직접 제81항의 식(XII)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  85. 하기식(XV)의 카르복실산 또는 그의 알킬에스테르를 불활성 용매에서 히드라진으로 처리하여 수득한 산히드라지드를 나이트리트와 반응시켜 아지드로 전환시킨 후, 이를 하기식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00119
    (상기식중, R2a, R3a및 R4a각각은 제1항에서의 R2,R3및 R4각각의 정의와 같고 보호기로 보호될 수 있으며, R5는 제1항에서정의한 바와 같다.)
  86. 제85항의 식(XV)의 카르복실산을 N-히드록시이미드 화합물과 반응시켜 활성 에스테르로 전환시킨 후, 이를 제85항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  87. 제85항의 식(XV)의 카르복실산을 불활성 용매내에서 저급 알킬 할로포르메이트 또는 디(저급 알킬) 시아노 포스포네이트와 반응시켜 혼합 산 무수물로 전환시킨 후, 이를 제85항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  88. 제85항의 식(XV)의 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 축합제의 존재하에서 직접 제85항의 식(XI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  89. 하기식(XⅧ)의 카르복실산 또는 그의 알킬에스테르를 불활성 용매에서 히드라진으로 처리하여 수득한 산히드라지드를 나이트리트와 반응시켜 아지드로 전환시킨 후, 이를 하기식(XVI)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00120
    (상기식중, R2a, R3a및 R4a각각은 제1항에서의 R2,R3및 R4각각의 정의와 같고 보호기로 보호될 수 있으며, R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, R11은 아미노 보호기를 나타내고 R12는 할로 알킬기를 나타낸다.)
  90. 제89항의 식(XⅧ)의 카르복실산을 N-히드록시이미드 화합물과 반응시켜 활성 에스테르로 전환시킨 후, 이를 제89항의 식(XⅥ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  91. 제89항의 식(XⅧ)의 카르복실산을 불활성 용매내에서 저급 알킬 할로포르메이트 또는 디(저급알킬) 시아노 포스포네이트와 반응시켜 혼합 산 무수물로 전환시킨 후, 이를 제89항의 식(XⅥ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  92. 제89항의 식(XⅧ)의 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸의 축합제의 존재하에서 직접 제89항의 식(XⅥ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
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