JPH09165360A - システインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたシステインプロテアーゼ阻害剤を提供す
る。 【解決手段】 【化１】 〔Ｒ¹はＨ又はアシル、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は結合手、アミ
ノ酸残基又は−Ｙ−Ｒ⁵−（Ｒ⁵はアミノ酸残基からイミ
ノを除いた基、ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ⁶（Ｒ⁶はＨ又は低級
アルキル）、ＡはＣＨ又はＮ、ＺはＨ、アシル又は置換
されていてもよい炭化水素、ｎは１又は２を示す。但
し、ｎが１の時、ＡはＣＨ、ＹはＳ又はＮＲ⁶、Ｒ²、Ｒ
³及びＲ⁴の１つは−Ｙ−Ｒ⁵−、Ｙの全てがＮＲ⁶の場
合、アミノ酸残基の少なくとも１つはそのα−位炭素は
Ｈと結合しておらず、炭素を介する基で置換されてい
る。ｎが２でＺがアルデヒドの時、Ｒ¹はＣ６以上のア
シルを示し、ｎが２でＡがＣＨの時、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴
の１つは−Ｙ−Ｒ⁵を示す。〕で表される化合物、エス
テル又は塩を含有するシステインプロテアーゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−１β変換酵素（ＩＣＥ）、カテプシンＢ、カテプシン
Ｌ等のシステインプロテアーゼを阻害する化合物および
各種感染症、免疫疾患、骨疾患、神経疾患、腫瘍、炎症
性疾患等に対する予防または治療薬に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】哺乳類においてインターロイキン−１β
（ＩＬ−１β）は主に、マクロファージのような末梢単
血球において産生、放出される。このとき、ＩＬ−１β
前駆体蛋白質（３３ＫＤ）のＡsp¹¹⁶−Ａla¹¹⁷位を切断
して前駆体蛋白質を成熟体ＩＬ−１β（１７ＫＤ）に変
換する酵素がインターロイキン−１β変換酵素（ＩＣ
Ｅ）である（ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６
８頁（１９９２年））。ＩＬ−１βは特に炎症や骨疾患
に関する細胞で多様な働きをするサイトカインであり、
例えば炎症部位において多核白血球の浸潤をうながし、
マクロファージ等の走化性を増大させ、これらを炎症部
位に誘引し、種々のプロスタグランジン等を産生せしめ
る事により病態を変化させる。また、ＩＬ−１βは骨に
関する細胞にも強力に作用し、特に破骨細胞を刺激して
骨吸収を著しく亢進させる。さらにリウマチ性関節炎に
も深く関与するサイトカインでもある。最近の知見によ
ればＩＣＥは神経細胞のアポトーシスにも関与している
と云われている（サイエンス（Science）、第２６４
巻、８２０−８２８頁（１９９４年））。一方、カテプ
シンＢは抗原提示細胞において抗原のプロセシングを担
っている酵素とされ（フェブス レタース（ＦＥＢＳ L
etters）、第３２４巻、３２５−３３０頁（１９９４
年））、カテプシンＬは破骨細胞による骨吸収の際に骨
基質を分解する主要な酵素であるとされている（フェブ
ス レタース（ＦＥＢＳ Letters）、第３２１巻、２４
７−２５０頁（１９９４年））。

【０００３】これらの酵素は特に感染症、免疫疾患、骨
疾患等に係わるシステインプロテアーゼで、それぞれの
酵素に対する阻害剤の研究が行われている。例えばＩＣ
Ｅ阻害剤としては、３−アミノ−４−オキソブタン酸を
Ｃ末端に含むペプチド性阻害剤Ａc−Ｔyr-Ｖal-Ａla-Ａ
sp-Ｈ（ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６８頁
（１９９２年））が報告されて以来、Ａc−Ｔyr-Ｖal-
Ａla-Ａsp-ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ａr （バイオケミストリー（B
iochemistry）、第３３巻、３９３４−３９４０頁（１
９９４年））等の種々のアスパラギン酸の誘導体を含む
ペプチドタイプの阻害剤や、γ−ピロン−３−酢酸（ジ
ャーナル オブ ナチュラル プロダクツ（Journal of
Natural Products）、第５７巻、７５５−７６０頁
（１９９４年））等が報告されている。また、カテプシ
ンＢやＬの阻害剤に関しては、バイオロジカル ケミス
トリー ホップ ゼイラー（Biol. Chem. Hoppe−Seyle
r）、第３７５巻、３４３−３４７頁（１９９４年）お
よびジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem.）、第３７巻、１８３３−１８４０頁
（１９９４年）にペプチジル（アシルオキシ）メチルケ
トン類が、特開平５−１５５７６４号公報にノルロイシ
ナールを有するペプチド性阻害薬が、ＷＯ−９４０４１
７２にペプチジルフェノキシメチルケトン類が、特開平
４−２０２１７０号公報にロイシナールを有するペプチ
ド性阻害薬が、特開平２−３０４０７５号公報にエポキ
シコハク酸誘導体が、特開平２−２６８１４５号公報に
骨疾患に有効なノルロイシナールを有するペプチド性阻
害薬がそれぞれ報告されている。また、特表平６−５１
０９８６号公報では、ピコルナウイルスプロテアーゼの
阻害剤としてグルタミン酸誘導体をＣ末端に有するペプ
チド性化合物が報告されているおり、実際に

【化８】 等が合成されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の研究者によってさえ、実用的な治療剤の提供には至っ
ていない。本発明の目的は、ＩＣＥ、カテプシンＢ、カ
テプシンＬを特異的に、もしくはこれらを同時に阻害す
る事により、各種感染症、免疫疾患、骨疾患、神経疾
患、炎症性疾患および腫瘍に対する有効な治療薬を提供
する事である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の技術背
景に基づき蛋白質分解酵素阻害薬につき鋭意検討した結
果、アスパラギン酸またはグルタミン酸の誘導体を含み
−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−Ｓ−結合を有していてもよ
いペプチドである式(Ｉ)、

【化９】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはアシル基を、Ｒ²、Ｒ³お
よびＲ⁴は、同一または異なって、結合手、アミノ酸残
基または式 −Ｙ−Ｒ⁵− （式中、Ｒ⁵はアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原
子または低級アルキル基を示す）を示す）で表される基
を、

【化１０】 式−Ｙ−Ｒ⁵−を示す。〕で表される化合物、そのエス
テルまたはその塩（以下化合物（Ｉ）と略称することが
ある）が優れたシステインプロテアーゼ阻害剤（例えば
ＩＣＥ阻害剤等）である事を見出し、さらに式(Ｉ')

【化１１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはアシル基を、Ｒ²、Ｒ³お
よびＲ⁴は、同一または異なって、結合手、アミノ酸残
基または式 −Ｙ−Ｒ⁵− （式中、Ｒ⁵はアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原
子または低級アルキル基を示す）を示す）で表される基
を、

【化１２】 式−Ｙ−Ｒ⁵−を示す。〕で表される化合物、そのエス
テルまたはその塩（以下化合物（I'）と略称することが
ある）がシステインプロテアーゼの１つであるＩＣＥの
優れた阻害剤であることを見い出した。

【０００６】化合物(Ｉ)および（I'）としては、とりわ
け式(Ia)

【化１３】 〔式中、Ｒ^1aはアラルキルオキシカルボニル基を、
Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、同一または異なって、結合
手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^a−Ｒ^5a− （式中、Ｒ^5aはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^aは−Ｓ−または−ＮＲ^6a−（Ｒ^6aは水素原子ま
たは低級アルキル基を示す）を示す）で表される基を、
Ｚ^aはアルデヒド基またはアセタール基をそれぞれ示
す。ただし、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aの少なくとも１つは
式−Ｙ^a−Ｒ^5a−を示し、さらにＹ^aの全てが−ＮＲ^6a−
である場合、該アミノ酸残基の少なくとも１つはそのα
−位炭素は水素と結合しておらず、炭素を介する基で置
換されているものとする。〕で表される新規化合物、そ
のエステルまたはその塩（以下化合物（Ia）と略称する
ことがある）、式(Ib)

【化１４】 〔式中、Ｒ^1bはアラルキルオキシカルボニル基、シクロ
アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、ヒドロキ
シ、カルボキシもしくはベンジルオキシカルボニルで置
換されていてもよいアリールカルボニル基またはヒドロ
キシで置換されていてもよいアリールスルホニル基を、
Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4bは、同一または異なって、結合
手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^b−Ｒ^5b− （式中、Ｒ^5bはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^bは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6b−（Ｒ^6bは水
素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
る基を、Ｚ^bはアルデヒド基、アセタール基、アシルア
ルキルカルボニル基または置換アルケニル基をそれぞれ
示す。ただし、Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4bの少なくとも１つ
は式−Ｙ^b−Ｒ^5b−を示す。〕で表される新規化合物、
そのエステルまたはその塩（以下化合物（Ib）と略称す
ることがある）および式（Ｉｃ）

【化１５】 〔式中、Ｒ^１ｃはアラルキルオキシカルボニル基または
アリールカルボニル基を、Ｒ^2c、Ｒ^3cおよびＲ^4cは、同
一または異なって、結合手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^c−Ｒ^5c− （式中、Ｒ^5cはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^cは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6c−（Ｒ^6cは水
素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
る基を、Ｚ^cはアルデヒド基、アセタール基、置換カル
ボニル基または置換アルケニル基をそれぞれ示す。〕で
表される新規化合物、そのエステルまたはその塩（以下
化合物（Ic）と略称することがある）が優れたシステイ
ンプロテアーゼ（例えばＩＣＥ等）阻害作用を有するこ
とを見出し、さらに検討を重ね本発明を完成させた。

【０００７】即ち本発明は、（１）化合物(Ｉ)を含有す
るシステインプロテアーゼ阻害剤、（２）インターロイ
キン−１β変換酵素阻害剤である前記（１）記載のシス
テインプロテアーゼ阻害剤、（３）リウマチ性関節炎治
療剤または敗血症ショック治療剤である前記（１）記載
のシステインプロテアーゼ阻害剤、（４）Ｒ¹がアラル
キルオキシカルボニル基またはアリールカルボニル基で
ある前記（１）記載のシステインプロテアーゼ阻害剤、
（５）Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つが結合手であり、他の
２つが、同一または異なって、アミノ酸残基である前記
（１）記載のシステインプロテアーゼ阻害剤、（６）Ｚ
がカルボン酸アシル基である前記（１）記載のシステイ
ンプロテアーゼ阻害剤、（７）ｎが１である前記（１）
記載のシステインプロテアーゼ阻害剤、（８）ｎが２で
ある前記（１）記載のシステインプロテアーゼ阻害剤、
（９）Ｙが−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原子また
は低級アルキル基を示す）であり、Ｚがアルデヒド基ま
たはその誘導基である前記（１）記載のシステインプロ
テアーゼ阻害剤、（１０）Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ⁶−
（Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基を示す）であ
り、Ｚがアルデヒド基またはその誘導基である前記
（１）記載のシステインプロテアーゼ阻害剤、

【０００８】（１１）Ｚが式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド、低級アルキル基、モノ
−，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^cは
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つのＲ^c
が結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で表
される基である前記（９）または（１０）記載のシステ
インプロテアーゼ阻害剤、（１２）化合物(Ｉ')を含有
することを特徴とするインターロイキン−１β変換酵素
阻害剤、（１３）ｎが２である前記（１２）記載のイン
ターロイキン−１β変換酵素阻害剤、（１４）Ｙが−Ｓ
−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル
基を示す）であり、Ｚがアルデヒド基またはその誘導基
である前記（１２）記載のインターロイキン−１β変換
酵素阻害剤、（１５）Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ⁶−(Ｒ⁶
は水素原子または低級アルキル基を示

【化１６】 （１６）ｎが２で、Ｚがアルデヒド基のとき、Ｒ¹が炭
素数６以上のアシル基である前記（１２）記載のインタ
ーロイキン−１β変換酵素阻害剤、（１７）Ｚが式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド、低級アルキル基、モノ
−，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^cは
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つのＲ^c
が結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で表
される基である前記（１３）または（１４）記載のイン
ターロイキン−１β変換酵素阻害剤、

【０００９】（１８）化合物(Ia)、（１９）Ｚ^aがアル
デヒド基である前記（１８）記載の化合物。（２０）ア
ミノ酸残基がバリンおよびアミノイソ酪酸から選ばれる
アミノ酸の残基である前記（１８）記載の化合物、（２
１）化合物(Ib)、（２２）Ｒ^1bがアラルキルオキシカル
ボニル基またはアリールカルボニル基である前記（２
１）記載の化合物、（２３）Ｚ^bがアルデヒド基または
アシルアルキルカルボニル基である前記（２１）記載の
化合物、（２４）アシルアルキルカルボニル基がハロゲ
ンで置換されていてもよいアリールカルボニルオキシア
ルキルカルボニル基である前記（２１）記載の化合物、
（２５）アミノ酸残基がバリン、プロリン、アラニンお
よびグルタミン酸から選ばれるアミノ酸の残基である前
記（２１）記載の化合物、（２６）Ｙ^bが−Ｓ−または
−ＮＲ^6b−（Ｒ^6bは水素原子または低級アルキル基を示
す）であり、Ｚ^bがアルデヒド基またはアセタール基で
ある前記（２１）記載の化合物、（２７）Ｙ^bが−Ｏ−
または−ＮＲ^6b−（Ｒ^6bは水素原子または低級アルキル
基を示す）であり、Ｚ^bがアルデヒド基またはアセター
ル基である前記（２１）記載の化合物。（２８）化合物
(Ic)、（２９）Ｒ^1cがアリールカルボニル基である前記
（２８）記載の化合物、

【００１０】（３０）Ｚ^cがアシルアルキルカルボニル
基またはハロゲンで置換されていてもよいアルキルカル
ボニル基である前記（２８）記載の化合物、（３１）ア
ミノ酸残基がバリン、アラニンおよびアミノイソ酪酸か
ら選ばれるアミノ酸の残基である前記（２８）記載の化
合物、（３２）Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−バリル−アミノイソブチリル〕−３
−アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフ
トイル）−バリル−アラニル〕−４−アミノ−５−オキ
ソペンタン酸、Ｎ−｛Ｓ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル）−バリル〕−２−メルカプトプ
ロピオニル｝−３−アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−
｛Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）−バリル〕−１−アミノ−シクロヘキサンカルボニ
ル｝−３−アミノ−４−オキソブタン酸、 Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）−バリル−アラニル〕−４−アミノ−５−オキソペ
ンタン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−ア
ラニル〕−４−アミノ−５−オキソ−６−（２,６−ジ
クロロベンゾイルオキシ）ヘキサン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２
−ナフトイル）−グルタミル−アラニル〕−４−アミノ
−５−オキソペンタン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイ
ル）−バリル−プロリル〕−４−アミノ−５−オキソペ
ンタン酸、Ｎ−｛Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル）−バリル〕−１−アミノ−シクロヘ
キサンカルボニル｝−４−アミノ−５−オキソペンタン
酸、 Ｎ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕
−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−クロロアセトヒドラ
ジドもしくはＮ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル
−アラニル〕−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−ジフェ
ニルホスフィニルオキシアセトヒドラジドである前記
（１８）、（２１）または（２８）記載の化合物または
その塩および（３３）前記（１８）、（２１）または
（２８）記載の化合物を含有することを特徴とするＩＣ
Ｅ阻害剤等に関する。

【００１１】上記式（I）および（I'）において、Ｒ¹は
水素原子またはアシル基を示す。Ｒ¹で示される「アシ
ル基」としては、置換されていてもよいカルボン酸、置
換されていてもよいオキシカルボン酸、置換されていて
もよいスルホン酸、置換されていてもよいスルフィン酸
等から由来するアシル基等があげられ、例えばそれぞれ
式 Ｒ⁷ＣＯ−、Ｒ⁸ＯＣＯ−、Ｒ⁹ＳＯ₂−、Ｒ¹⁰ＳＯ− 〔式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ置換さ
れていてもよい炭化水素基または複素環基を示す。〕等
で表される基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ
¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水素基」にお
ける「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アル
ケニル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素
基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基等の飽和または不飽和の脂環式炭
化水素基、単環式または縮合多環式アリール基、アラル
キル基等が挙げられ、好ましくはアリール基またはアラ
ルキル基が挙げられる。ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹および
Ｒ¹⁰で示される「炭化水素基」の例としてのアルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコサニル等の炭素数１ないし２０のアルキ
ル基等が挙げられる。

【００１２】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基」の例としてのアルケニル基としては、例えば
ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２
−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、その他
特定の位置に二重結合を有するヘプテニル、オクテニ
ル、デセニル、テトラデセニル、オクタデセニル、エイ
コセニル等の炭素数２ないし２０のアルケニル基等が挙
げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化
水素基」の例としてのシクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシ
クロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オク
チル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.
２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシク
ロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシル、
アダマンチル等の炭素数３ないし２０のシクロアルキル
基等が挙げられる。

【００１３】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基」の例としてのシクロアルケニル基としては、
例えば２−シクロペンチル−１−イル、３−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−
シクロヘキセン−１−イル等の炭素数４ないし２０のシ
クロアルケニル基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰で示される「炭化水素基」の例としてのシクロア
ルカジエニル基としては、例えば２,４−シクロペンタ
ジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−
イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等の炭素
数４ないし２０のシクロアルカジエニル基等が挙げられ
る。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素
基」の例としてのアリール基としては、例えばフェニ
ル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチ
ル等）、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニ
ル、フルオレニル（９−フルオレニル、１−フルオレニ
ル）等の炭素数６ないし２０のアリール基等が挙げられ
る。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基」
の例としてのアラルキル基としては、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチル、９−フルオレニルメチル、ト
リチル等の炭素数７ないし２０のアラルキル基等が挙げ
られ、中でもベンジル、フェネチル、９−フルオレニル
メチル等のアルキル部分がＣ_1-6アルキル基のものが好
ましい。

【００１４】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰で示される「炭
化水素基」の例としてのアルキル基としては、例えばデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル等の炭
素数１０ないし２０のアルキル基等が好ましい。Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰で示される「炭化水素基」の例とし
てのアリール基としては、例えばインデニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、
フルオレニル等の炭素数７ないし２０の縮合多環式アリ
ール基等が好ましい。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹またはＲ¹⁰で示さ
れる「炭化水素基」の例としてのアラルキル基として
は、例えばフェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、９−フルオレニル
メチル、トリチル等の炭素数８ないし２０のアラルキル
基等が好ましい。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環
基」としては、環系を構成する原子(環構成原子)とし
て、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原
子をもつ芳香族複素環基を示し、例えばフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,
２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、
１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル、キノリル等の芳香族単環式複素環基；

【００１５】例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリ
ジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリダジニ
ル等の２環性あるいは３環性芳香族縮合複素環基等の５
ないし８員の単環式あるいは２ないし３環性の複素環基
等が挙げられる。上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で
示される「置換されていてもよい炭化水素基または複素
環基」における「炭化水素基」または「複素環基」は、
それぞれ適当な位置に置換基を１個以上、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、該置換基としては、例え
ばアミノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基、環状アミ
ノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−または
ジ−低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオ
キシ基、アラルキルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基、アリールチオ基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、複素環基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニト
ロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子等が挙げられる。ここ
で低級とは、特に指示しない限りアルキル部分が炭素数
１ないし６のものを示す。

【００１６】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「モノ−ま
たはジ−置換アミノ基」の置換基の例としては、例えば
低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル等のＣ_1-6アルキル基等）、Ｃ_3-7シクロアルキル
基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、アリール基、窒素，酸素，
硫黄の少なくとも１つをヘテロ原子として有する単環ま
たは２ないし３環性の５ないし８員の複素環基、Ｃ_7-11
アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル等）、Ｃ_1-4アシル基（例えばホルミル、
アセチル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−またはジ−
低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アラルキル
オキシ基等が挙げられ、例えばＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基
としては、置換基の一方がこれらの置換基のいずれかで
あり、他方が例えば上記の低級アルキル基、Ｃ_3-7シク
ロアルキル基、アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基である
もの等が挙げられる。ここで、「モノ−またはジ−置換
アミノ基」の置換基の例としてのアリール基または複素
環基としては、上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭
化水素基の例としてのアリール基、「置換されていても
よい複素環基」における複素環基と同様のものが用いら
れる。また、「モノ−またはジ−置換アミノ基」の置換
基の例としてのＮ−モノ−またはジ−低級アルキルカル
バモイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコ
キシ基、アラルキルオキシ基としては、以下のＲ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素
環基」の置換基として説明するＮ−モノ−またはジ−低
級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基とそれぞれ
同様のものが用いられる。

【００１７】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「環状アミ
ノ基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１
−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_1-6アルキル
基等）、アラルキル基、アリール基等を有する１−ピペ
ラジニル等が挙げられる。ここで、「環状アミノ基」の
例としての１−ピペラジニルの置換基としてのアラルキ
ル基、アリール基としては、上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹お
よびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」における炭化水素基の例としてのアリール基、アラ
ルキル基と同様のものが用いられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹お
よびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素環基」の置
換基としての「Ｎ−モノ−またはジ−低級アルキルカル
バモイル基」としては、例えばＮ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイ
ル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバ
モイル等のＮ−モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
または例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基等が挙げられる。

【００１８】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「低級アル
コキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソ
ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボ
ニル、tert−ペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル基等が挙げられ、中でもメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
等が好ましい。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される
「炭化水素基または複素環基」の置換基としての「低級
アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ
シ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２−ジメチルブトキ
シ、３,３−ジメチルブトキシ等の炭素数１ないし６の
アルコキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ等の炭素数１ないし４のアルコキシ基等が好まし
い。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基
または複素環基」の置換基としての「低級アルケニルオ
キシ基」としては、例えばアリルオキシ、２−ブテニル
オキシ、２−ペンテニルオキシ等の炭素数１ないし６の
アルケニルオキシ基等が挙げられる。

【００１９】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「シクロア
ルキルオキシ基」としては、例えばシクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等の
炭素数１ないし６のシクロアルキルオキシ基等が挙げら
れる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素
基または複素環基」の置換基としての「アラルキルオキ
シ基」としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオ
キシ、３−フェニルプロピルオキシ、１−ナフチルメチ
ルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、９−フルオレニ
ルメチルオキシ、トリチルオキシ等の炭素数７ないし２
０のアラルキルオキシ基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ
⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素環基」
の置換基としての「アリールオキシ基」としては、例え
ばフェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキ
シ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオキシ、
フルオレニルオキシ等の炭素数６ないし２０のアリール
オキシ基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で
示される「炭化水素基または複素環基」の置換基として
の「低級アルキルチオ基」としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ、tert−ペンチルチオ、１−エチルプロピル
チオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等の炭素数１な
いし６のアルキルチオ基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ
⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素環基」
の置換基としての「アラルキルチオ基」としては、例え
ばベンジルチオ、フェネチルチオ、３−フェニルプロピ
ルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチル
チオ、９−フルオレニルメチルチオ、トリチルチオ等の
炭素数７ないし２０のアラルキルチオ基等が挙げられ
る。

【００２０】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「アリール
チオ基」としては、例えばフェニルチオ、ナフチルチ
オ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチ
レニルチオ、フルオレニルチオ等の炭素数６ないし２０
のアリールチオ基等が挙げられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素環基」の置換
基としての「アリール基」としては、上記したＲ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい
炭化水素基」における「炭化水素基」の例としての「ア
リール基」と同様のものが用いられる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素環基」の
置換基としての「複素環基」としては、上記したＲ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい
複素環基」における「複素環基」と同様のものが用いら
れる。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素
基または複素環基」の置換基としての「ハロゲン原子」
としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げ
られ、中でもフッ素、塩素、臭素等が好ましい。Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「炭化水素基または複素
環基」の置換基としての「アラルキルオキシカルボニル
基」としては、下記のＲ¹の好ましい例として示す「ア
ラルキルオキシカルボニル基」と同様のものが用いられ
る。

【００２１】Ｒ¹で示される「アシル基」の中でも、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」における炭化水素基がアリール基ま
たはアラルキル基であるものが好ましく、また炭素数が
１０ないし２０のものが好ましい。また、Ｒ¹として
は、例えば式Ｒ⁷ＣＯ−、Ｒ⁸ＯＣＯ−〔式中の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される基が好ましく、中でも
アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、アラルキルカルボニル基またはアリールカルボ
ニル基等がさらに好ましく、特にアラルキルオキシカル
ボニル基またはアリールカルボニル基等が好ましい。こ
こで、好ましいアラルキルオキシカルボニル基として
は、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニ
ル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチ
ルメチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル、トリチルオキシカルボニル等の炭素数
７ないし２０のアラルキル−オキシカルボニル基等が挙
げられ、中でもベンジルオキシカルボニル、９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル等のアルキル部分がＣ
_1-6アルキル基のものが好ましく、特に９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル等が好ましい。好ましいアリ
ールオキシカルボニル基としては、例えばフェニルオキ
シカルボニル、インデニルオキシカルボニル、ナフチル
オキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェ
ナントリルオキシカルボニル、アセナフチレニルオキシ
カルボニル、フルオレニルオキシカルボニル等の炭素数
６ないし２０のアリールオキシカルボニル基等が挙げら
れる。好ましいアラルキルカルボニル基としては、例え
ばベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、３−フ
ェニルプロピルカルボニル、１−ナフチルメチルカルボ
ニル、２−ナフチルメチルカルボニル、９−フルオレニ
ルメチルカルボニル、トリチルカルボニル等の炭素数７
ないし２０のアラルキル−カルボニル基等が挙げられ、
中でもベンジルカルボニル、９−フルオレニルメチルカ
ルボニル等のアルキル部分がＣ_1-6アルキル基のものが
好ましい。好ましいアリールカルボニル基としては、例
えばフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、インデ
ニルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリ
ルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、フルオレ
ニルカルボニル等の炭素数６ないし２０のアリールカル
ボニル基等が挙げられ、特にナフチルカルボニル等が好
ましい。

【００２２】上記式（Ｉ）および（Ｉ'）において、
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって、結合手、
アミノ酸残基または式 −Ｙ−Ｒ⁵− （式中、Ｒ⁵はアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁶−を、Ｒ⁶は水素
原子または炭素数１ないし６の低級アルキル基を示
す。）で表される基を示す。ここで、Ｒ²、Ｒ³およびＲ
⁴で示される「アミノ酸残基」およびＲ⁵で示される「ア
ミノ酸残基からイミノ基を除いた基」におけるアミノ酸
とは、カルボン酸の母体構造の水素原子の少なくとも１
つがアミノ基に置換された基を総称するものであり、炭
素数２ないし２０の母体構造を有するα−、β−、γ
−、δ−、アミノ酸等が挙げられる。このようなアミノ
酸の例としては、α−アミノ酸が好ましく、例えばアラ
ニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シ
ステイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒス
チジン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニ
ン、トリプトファン、チロシン、バリン等の蛋白質構成
アミノ酸やその他、ノルバリン、ノルロイシン、２−ア
ミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪
酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノ
シクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロヘキサン
カルボン酸、チロニン、オルニチン、ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリジン等のアミノ酸等が例示される。

【００２３】また、ここにおけるアミノ酸としては環状
イミノ酸も含まれる。「環状イミノ酸」としては、置換
されていてもよいシクロアルカンカルボン酸または置換
されていてもよいシクロアルケンカルボン酸のメチレン
基の少なくとも１つがイミノ基に置換されたものが挙げ
られ、具体的にはプロリン、ヒドロキシプロリン、

【化１７】 Ｒ⁵で示される「アミノ酸残基からイミノ基（−ＮＨ
−）を除いた基」としては、直鎖状または分岐鎖状のＣ
_1-10アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、デシル等）、Ｃ_2-10アル
ケニル基（例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１
−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−、２
−または３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、１−、２−、３−または４−
ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−、２
−、３−、４−または５−ヘキセニル、その他特定の位
置に二重結合を有するヘプテニル、オクテニル、デセニ
ル等）、Ｃ_7-20アラルキル基（例えばベンジル、フェネ
チル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２
−ナフチルメチル、９−フルオレニルメチル等）、Ｃ
_3-7シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等）、Ｃ_3-7シクロアルケニル（例えば２−シクロペ
ンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２
−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１
−イル等）、Ｃ_6-15アリール（例えばフェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、
フルオレニル等）、Ｃ_3-20単環式もしくは縮合多環式複
素環アラルキル基（例えば４−イミダゾリルメチル、３
−ピリジルメチル、４−チアゾリルメチル、３−インド
リルメチル、３−キノリルメチル等）等を母体構造とし
て有する基が挙げられる。

【００２４】

【化１８】 これらの基は、それぞれ適当な位置に置換基を１個以上
好ましくは１ないし３個有していてもよく、それらの置
換基としては例えば、アミノ基、アシル置換アミノ基、
グアニジノ基、アシルグアジノ基、アシルアミジノ基、
アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−ま
たはジ−低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル
基、アシルヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ
_7-11アラルキルオキシ基、フェノキシ基、メルカプト
基、アシルメルカプト基、低級アルキルチオ基、Ｃ_7-11
アラルキルチオ基、フェニルチオ基、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子等
が挙げられる。ここで、上記したアシル置換アミノ基、
アシルグアジノ基、アシルアミジノ基、アシルヒドロキ
シル基およびアシルメルカプト基における置換基として
の「アシル基」としては、例えば、アルカノイル基、ア
ルケノイル基、シクロアルカンカルボニル基、アルカン
スルホニル基等の脂肪族アシル基；アロイル基、アリー
ルアルカノイル基、アリールアルケノイル基、アレーン
スルホニル基等の芳香族アシル基、芳香族複素環カルボ
ニル基、複素環アルカノイル基等の複素芳香族アシル基
等が挙げられる。

【００２５】置換基の「アシル基」としてのアルカノイ
ル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級（Ｃ_1-6）アル
カノイル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」とし
てのアルケノイル基としては、例えばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル、イルクロトノイル等の低
級（Ｃ_3-8）アルケノイル基等が挙げられる。置換基の
「アシル基」としてのシクロアルカンカルボニル基とし
ては、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタ
ンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基等の低級（Ｃ_3-7）シクロアルカ
ンカルボニル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」
としてのアルカンスルホニル基としては、例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級
（Ｃ_1-6）アルカンスルホニル基が挙げられる。置換基
の「アシル基」としてのアロイル基としては、例えばベ
ンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイル等のＣ_8-20アロイル基等が挙げられる。置換基の
「アシル基」としてのアリールアルカノイル基として
は、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
ヒドロアトロポイル、フェニルブチリル等のアリール
（Ｃ_6-20）−低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げられ
る。置換基の「アシル基」としてのアリールアルケノイ
ル基とは、アリール基で置換されたアルケニルカルボニ
ル基を意味し、例えばシンナモイル、アトロポイル等の
アリール（Ｃ_6-20）−低級（Ｃ_3-8）アルケノイル基が
挙げられる。置換基の「アシル基」としてのアレーンス
ルホニル基とは、アリールスルホニル基を意味し、例え
ばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のＣ
_6-20アリールスルホニル基が挙げられる。

【００２６】置換基の「アシル基」としての芳香族複素
環カルボニル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロールカルボニ
ル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、
イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル等芳香
族複素環（酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘ
テロ原子を有する単環または２ないし３環性の５ないし
８員の複素環）カルボニル基が挙げられる。置換基の
「アシル基」としての複素環アルカノイル基としては、
芳香族複素環基あるいは非芳香族複素環基が置換したア
ルキルカルボニル基が挙げられ、例えばチエニルアセチ
ル、チエニルプロパノイル、フリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、１,２,４−チアジアゾリルアセチル、ピリ
ジルアセチル等の芳香族複素環（酸素、硫黄、窒素のう
ち少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環または２な
いし３環性の５ないし８員の複素環）低級（Ｃ_2-7）ア
ルカノイル基あるいは例えばアゼチジニルカルボニル、
ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等の
非芳香族複素環（酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１
個のヘテロ原子を有する単環性の５ないし８員の複素
環）低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げられる。上記
した置換基としての「低級アルコキシカルボニルオキシ
基」としては、例えばメトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、
イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニル
オキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、sec−ブトキ
シカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキ
シ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオ
キシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニル
オキシ、tert−ペンチルオキシカルボニルオキシ等のＣ
_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基等が挙げられる。

【００２７】上記したその他の基（アシル基、Ｎ−モノ
−またはジ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルオキシ基、Ｃ_7-11アラルキルオキシ基、低級アルキル
チオ基、Ｃ_7-11アラルキルチオ基、ハロゲン原子）につ
いては、Ｒ¹で示される「アシル基」、およびその「ア
シル基」においてＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の「置換さ
れていてもよい炭化水素基または複素環基」の置換基と
して例示した基と同様のものが用いられる。Ｒ⁵として
は、例えば式

【化１９】 〔式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、同一または異なって、水素原
子もしくは互いに連結して環状構造を形成していてもよ
いＣ_1-8アルキル基を示す。〕で表される基等も例示さ
れる。ここで、Ｒ^aまたはＲ^bで示される「Ｃ_1-8アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル等が挙げられる。さらにＲ⁵として具体的には、
アラニン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、イソ
ロイシン、リジン、セリン、トレオニン、バリン、ノル
バリン、ノルロイシン、アミノ酪酸、２−アミノイソ酪
酸等のアミノ酸の残基からイミノ基を除いた基が挙げら
れ、中でもバリン、アラニン、グルタミン酸、２−アミ
ノイソ酪酸等のアミノ酸の残基からイミノ基を除いた基
等が好ましい。

【００２８】上記式（Ｉ）および（Ｉ'）において、Ｙ
は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原子また
は低級アルキル基を示す）を表す。ここで、Ｒ⁶で表さ
れる「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、１−エチルプロピル、ペンチル、ヘキシ
ル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル等
の直鎖状あるいは分岐鎖状の炭素数１ないし６のアルキ
ル基等が挙げられる。Ｙとしては、−Ｏ−または−ＮＲ
⁶−である場合が好ましく、また−Ｓ−または−ＮＲ⁶−
である場合も好ましい。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴としては、
その１つが結合手であり、他の２つが同一または異なっ
て、アミノ酸残基である場合が好ましい。上記式（Ｉ）
および（Ｉ'）において、Ｚは水素原子、アシル基また
は置換されていてもよい炭化水素基を示す。Ｚで示され
る「アシル基」としては、置換されていてもよいオキシ
カルボン酸、置換されていてもよいカルボン酸、置換さ
れていてもよいスルホン酸、置換されていてもよいスル
フィン酸等から由来するアシル基等があげられ、例えば
それぞれ式 Ｒ¹¹ＣＯ−、Ｒ¹²ＯＣＯ−、Ｒ¹³ＳＯ₂−、Ｒ¹⁴ＳＯ− 〔式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕等で表され
る基等が挙げられる。

【００２９】Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」と同様のものが用いられ、中でもアルキ
ル基またはアルケニル基等が好ましい。Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ
¹³およびＲ¹⁴で示される「置換されていてもよい炭化水
素基」の置換基としては、上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
の置換基と同様のものが用いられ、さらに、例えばオキ
ソ基、式

【化２０】 〔式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素基または複素環基を示す。〕で表される基、
アリールカルボニルオキシ基、アリールスルホニル基等
も用いられる。ここで、好ましいアリールカルボニルオ
キシ基としては、例えばフェニルカルボニルオキシ、イ
ンデニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキ
シ、アントリルカルボニルオキシ、フェナントリルカル
ボニルオキシ、アセナフチレニルカルボニルオキシ、フ
ルオレニルカルボニルオキシ等の炭素数６ないし２０の
アリールカルボニルオキシ基等が挙げられる。ここで、
これらのアリールカルボニルオキシ基における「アリー
ル」は、ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）および
ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）で置換されてい
てもよいアルキル（例えばメチル、エチル等のＣ_1-6ア
ルキル等）等から選ばれた１ないし５個で置換されてい
てもよい。

【００３０】Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基または複素環基」は、上記した
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていて
もよい炭化水素基または複素環基」と同様のものが用い
られる。Ｚで示される「アシル基」としては、式Ｒ¹¹Ｃ
Ｏ−〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
基が好ましい。Ｚで示される「置換されていてもよい炭
化水素基」における「炭化水素基」としては、上記した
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。Ｚで示される「置換されていてもよい
炭化水素基」の置換基としては、上記したＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ
⁹およびＲ¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水
素基」の置換基と同様のものが用いられ、さらにアシル
基等も用いられる。このような「アシル基」としては、
上記したＺで示される「アシル基」と同様のものが用い
られる。Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ基で置換されて
いてもよいＣ_1-20アルキル基等が好ましい。Ｚとして
は、「アシル基」または「置換されていてもよい炭化水
素基」が好ましい。また、Ｚとしてはアルデヒド基（−
ＣＨＯ）またはその誘導基も好ましい。ここで、「アル
デヒドの誘導基」としては、生体内で酵素反応等によ
り、あるいは酸化、還元、脱離等の通常の化学反応によ
りアルデヒド基を誘導する基あるいはアルデヒド基から
誘導される基を示し、例えば、式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド、低級アルキル基、モノ
−，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^cは
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つのＲ^c
が結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で表
される基等が含まれる。

【００３１】ここで、Ｗで示される「低級アルキル基」
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル
等のＣ_1-6アルキル基が挙げられる。Ｗで示される「モ
ノ−，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基」とし
ては、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、２,２,２−トリクロロメチル等が挙げられ
る。Ｗとしては、例えば水素原子等が好ましい。Ｒ^cで
示される「Ｃ_1-6アルキル基」としては例えばメチル、
エチル等が、「Ｃ_7-20アラルキル基」としては例えばベ
ンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等
が、「２つのＲ^cが結合して構成するＣ_2-7アルキレン
基」としては例えばエチレン、プロピレン等が挙げられ
る。Ｒ^cとしては、例えばメチルまたはベンジル基等が
好ましい。さらに、Ｚで示される「アルデヒドまたはそ
の誘導基」は、Ｃ末端のカルボキシル基と結合して、例
えば式

【化２１】 上記式（I）および（I'）において、ｎは１または２を
示す。

【００３２】上記式（I）および（I'）で表される化合
物のエステルとしては、例えば、Ｃ_1-6アルキルエステ
ル、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボ
ニル等で置換されていてもよいフェニルあるいはベンジ
ルエステル等の合成中間体として用いられるもの、薬理
学的に許容しうるものあるいは生体内で薬理学的に亨受
しうるものに変じるもの等が挙げられる。ここで、「Ｃ
_1-6アルキルエステル」としては、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、sec
−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステ
ル、tert−ペンチルエステル、１−エチルプロピルエス
テル、ヘキシルエステル、イソヘキシルエステル等が挙
げられる。「Ｃ_1-6アルコキシ」としては、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘ
キシルオキシ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２−ジメ
チルブトキシ、３,３−ジメチルブトキシ等が挙げられ
る。「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチ
ルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル
等が挙げられる。

【００３３】本発明の目的化合物（I）および（I'）の
塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無
機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸
との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびに
アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチ
レンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好
適な例としては、例えば酢酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適
な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げら
れる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。上
記化合物（I）および（I'）は、新規化合物として化合
物（Ia）、（Ib）および（Ic）を含む。化合物（Ia）、
（Ib）および（Ic）で用いられるエステルまたは塩は、
化合物（I）および（I'）のエステルまたは塩として上
記したものと同様のものが用いられる。

【００３４】式（Ia）中、Ｒ^1aはアラルキルオキシカル
ボニル基を示す。Ｒ^1aで示される「アラルキルオキシカ
ルボニル基」としては、上記のＲ¹の好ましいものとし
て例示した「アラルキルオキシカルボニル基」と同様の
ものが用いられる。Ｒ^1aとしては、例えば９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル等が好ましい。式（Ia）
中、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、同一または異なって、結
合手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^a−Ｒ^5a− （式中、Ｒ^5aはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^aは−Ｓ−または−ＮＲ^6a−（Ｒ^6aは水素原子ま
たは低級アルキル基を示す）を示す）で表される基を示
す。Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aとして示されるアミノ酸残基
および式−Ｙ^a−Ｒ^5a−で表される基としては、上記し
たＲ²、Ｒ³およびＲ⁴として示されるアミノ酸残基およ
び式−Ｙ−Ｒ⁵−で表される基と同様のものが用いられ
る。Ｒ^5aで示される「アミノ酸残基からイミノ基を除い
た基」としては、上記のＲ⁵として例示した「アミノ酸
残基からイミノ基を除いた基」と同様のものが用いられ
る。ここで、アミノ酸残基としては例えばバリンおよび
アミノイソ酪酸から選ばれるアミノ酸の残基等が好まし
い。Ｒ^6aで示される「低級アルキル基」としては、上記
のＲ⁶として例示した「低級アルキル基」と同様のもの
が用いられる。Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aとしては、１つが
結合手で、他の２つが、同一または異なって、アミノ酸
残基（好ましくはバリンおよびアミノイソ酪酸から選ば
れるアミノ酸の残基等）である場合が好ましい。式（I
a）中、Ｚ^aはアルデヒド基またはアセタール基を示す。

【００３５】Ｚ^aで示される「アルデヒド基またはアセ
タール基」としては、上記のＺとして例示した式 −ＣＯＷまたは−Ｃ（ＯＲ^c）₂Ｗ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
同様のものが用いられ、Ｒ^cとしてはメチル基等が、Ｗ
としては水素等が好ましい。ここで、Ｚ^aとしては例え
ばアルデヒド基等が好ましい。化合物（Ia）としては、
例えばＲ^1aがアラルキルオキシカルボニル基で、Ｒ^2a、
Ｒ^3aおよびＲ^4aの中の１つが結合手であり、他の２つが
バリンおよびアミノイソ酪酸から選ばれるアミノ酸の残
基で、Ｚ^aはアルデヒド基である化合物等が好ましい。
とりわけＮ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル）−バリル−アミノイソブチリル〕−３−アミ
ノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−｛Ｎ−〔Ｎ−（９−フル
オレニルメチルオキシカルボニル）−バリル〕−１−ア
ミノ−シクロヘキサンカルボニル｝−３−アミノ−４−
オキソブタン酸もしくはＮ−｛Ｓ−〔Ｎ−（９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル）−バリル〕−２−メル
カプトプロピオニル｝−３−アミノ−４−オキソブタン
酸またはその塩等が好ましい。上記式（Ib）中、Ｒ^1bは
アラルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボ
ニル基、複素環カルボニル基、ヒドロキシ、カルボキシ
もしくはベンジルオキシカルボニルで置換されていても
よいアリールカルボニル基またはヒドロキシで置換され
ていてもよいアリールスルホニル基を示す。Ｒ^1bで示さ
れる「アラルキルオキシカルボニル基」または「アリー
ルカルボニル基」としては、上記のＲ¹の好ましいもの
として例示した「アラルキルオキシカルボニル基」また
は「アリールカルボニル基」と同様のものが用いられ
る。Ｒ^1bで示される「シクロアルキルカルボニル基」と
しては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオ
クチルカルボニル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチルカル
ボニル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチルカルボニルカル
ボニル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチルカルボニル、ビ
シクロ〔３.２.２〕ノニルカルボニル、ビシクロ〔３.
３.１〕ノニルカルボニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニ
ルカルボニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルカルボニ
ル、アダマンチルカルボニル等の炭素数３ないし２０の
シクロアルキル−カルボニル基等が挙げられる。

【００３６】Ｒ^1bで示される「アリールスルホニル基」
としては、例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホ
ニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニ
ル、アセナフチレニルスルホニル、フルオレニルスルホ
ニル等の炭素数６ないし２０のアリールスルホニル基等
が挙げられる。Ｒ^1bで示される「複素環カルボニル基」
における「複素環」としては、上記したＲ¹で例示した
「複素環基」と同様の複素環が用いられる。Ｒ^1bとして
は、例えばアラルキルオキシカルボニル基またはアリー
ルカルボニル基等が好ましく、中でも９−フルオレニル
メチルオキシカルボニルまたは２−ナフチルカルボニル
等が好ましい。上記式（Ib）中、Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4b
は、同一または異なって、結合手、アミノ酸残基または
式 −Ｙ^b−Ｒ^5b− （式中、Ｒ^5bはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^bは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6b−（Ｒ^6bは水
素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
る基を示す。Ｒ^5bで示される「アミノ酸残基からイミノ
基を除いた基」としては、上記のＲ⁵として例示した
「アミノ酸残基からイミノ基を除いた基」と同様のもの
が用いられる。ここで、アミノ酸残基としては例えばバ
リン、プロリン、アラニンおよびグルタミン酸から選ば
れるアミノ酸の残基等が好ましい。Ｒ^6bで示される「低
級アルキル基」としては、上記のＲ⁶として例示した
「低級アルキル基」と同様のものが用いられる。

【００３７】Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aとしては、１つが結
合手であり、他の２つが同一または異なって、アミノ酸
の残基（例えばバリン、プロリン、アラニンおよびグル
タミン酸から選ばれるアミノ酸の残基等）が好ましい。
上記式（Ib）中、Ｚ^bはアルデヒド基、アセタール基、
アシルアルキルカルボニル基または置換アルケニル基を
示す。Ｚ^bで示される「アルデヒド基」または「アセタ
ール基」としては、上記のＺとして例示した式 −ＣＯＷまたは−Ｃ（ＯＲ^c）₂Ｗ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
同様のものが用いられ、Ｒ^cとしてはメチル基等が、Ｗ
としては水素等が好ましく、中でも例えばアルデヒド基
等が好ましい。Ｚ^bで示される「置換アルケニル基」に
おける「アルケニル基」としては、上記のＲ¹の「炭化
水素基」として例示した「アルケニル基」と同様のもの
が用いられ、例えばビニル等が好ましい。Ｚ^bで示され
る「置換アルケニル基」における置換基としては、例え
ばアリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリール
カルボニル、アルキルカルボニル等が挙げられる。ここ
で、「アリールスルホニル」または「アリールカルボニ
ル」としては、Ｒ^1bで上記したものと同様のものが用い
られ、例えばフェニルスルホニルまたはフェニルカルボ
ニル等が好ましい。

【００３８】「アルキルスルホニル」としては、例えば
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イ
ソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−
ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルスルホニル、イ
ソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert
−ペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ヘ
プチルスルホニル、オクチルスルホニル、デシルスルホ
ニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テ
トラデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、オク
タデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、エイコサ
ニルスルホニル等の炭素数１ないし２０のアルキルスル
ホニル基等が挙げられ、例えばプロピルスルホニル等が
好ましい。「アルキルカルボニル」としては、例えばア
セチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソ
プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカ
ルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカル
ボニル、ペンチルカルボニルカルボニル、イソペンチル
カルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert−ペンチル
カルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシル
カルボニル、イソヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボ
ニル、オクチルカルボニル、デシルカルボニル、ドデシ
ルカルボニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカ
ルボニル、ヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカル
ボニル、ノナデシルカルボニル、エイコサニルカルボニ
ル等の炭素数１ないし２０のアルキル−カルボニル基等
が挙げられ、例えばメチルカルボニル等が好ましい。

【００３９】Ｚ^bで示される「アシルアルキルカルボニ
ル基」における「アシル」としては、上記のＺで例示し
た「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｚ^bで示さ
れる「アシルアルキルカルボニル基」における「アルキ
ル」としては上記のＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化
水素基」の例としての「アルキル」と同様のものが用い
られる。Ｚ^bで示される「アシルアルキルカルボニル
基」としては、ハロゲン原子（例えば塩素等）で置換さ
れていてもよいアリールカルボニルオキシカルボニル基
等が好ましい。Ｚ^bとしては、例えばアルデヒド基また
はアシルアルキルカルボニル基等が好ましく、中でもア
ルデヒド基または２,６−ジクロロベンゾイルオキシメ
チルカルボニル基等が好ましい。化合物（Ib）として
は、Ｒ^1bがアラルキルオキシカルボニルまたはアリール
カルボニルで、Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4bの中の１つが結合
手であり、他の２つが、同一または異なって、バリン、
プロリン、アラニンおよびグルタミン酸から選ばれるア
ミノ酸の残基で、Ｚ^bがアルデヒドまたはハロゲン原子
で置換されていてもよいアリールカルボニルオキシカル
ボニル基である化合物等が好ましい。

【００４０】化合物（Ib）として具体的には、例えばＮ
−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕−４
−アミノ−５−オキソペンタン酸、Ｎ−〔Ｎ−（９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル）−バリル−アラニ
ル〕−４−アミノ−５−オキソペンタン酸、Ｎ−〔Ｎ−
（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕−４−アミノ
−５−オキソ−６−（２,６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）ヘキサン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−グル
タミル−アラニル〕−４−アミノ−５−オキソペンタン
酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−プロリ
ル〕−４−アミノ−５−オキソペンタン酸もしくはＮ−
｛Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル）−バリル〕−１−アミノ−シクロヘキサンカルボニ
ル｝−４−アミノ−５−オキソペンタン酸またはその塩
等が好ましい。上記式（Ic）中、Ｒ^1cはアラルキルオキ
シカルボニル基またはアリールカルボニル基を示す。Ｒ
^1cで示される「アラルキルオキシカルボニル基」または
「アリールカルボニル基」としては、上記のＲ¹の好ま
しいものとして例示した「アラルキルオキシカルボニル
基」と「アリールカルボニル基」と同様のものが用いら
れ、Ｒ^1cとしては例えばアリールカルボニル基等が好ま
しい。

【００４１】Ｒ^1cとして具体的には、例えば９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルカルボニ
ル等が挙げられ、中でも２−ナフチルカルボニル等が好
ましい。上記式（Ic）中、Ｒ^2c、Ｒ^3cおよびＲ^4cは、同
一または異なって、結合手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^c−Ｒ^5c− （式中、Ｒ^5cはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
を、Ｙ^cは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6c−（Ｒ^6cは水
素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
る基を示す。Ｒ^2c、Ｒ^3cおよびＲ^4cで示される「アミノ
酸残基」および「式−Ｙ^c−Ｒ^5c−で表わされる基」と
しては、前記したＲ²、Ｒ³およびＲ⁴で示される「アミ
ノ酸残基」および「式−Ｙ−Ｒ⁵−で表わされる基」と
同様のものが用いられる。Ｒ^5cで示される「アミノ酸残
基からイミノ基を除いた基」としては、上記のＲ⁵で例
示した「アミノ酸残基からイミノ基を除いた基」と同様
のものが用いられる。ここで、アミノ酸残基としては例
えばバリン、アラニンおよびアミノイソ酪酸から選ばれ
るアミノ酸の残基等が好ましい。Ｒ^6cで示される「低級
アルキル基」としては、上記のＲ⁶として例示した「低
級アルキル基」と同様のものが用いられる。Ｒ^2c、Ｒ^3c
およびＲ^4cの中の１つが結合手であり、他の２つが、同
一または異なって、アミノ酸残基（好ましくはバリン、
アラニンおよびアミノイソ酪酸から選ばれるアミノ酸の
残基等）が好ましい。上記式（Ic）中、Ｚ^cはアルデヒ
ド基、アセタール基、置換カルボニル基または置換アル
ケニル基を示す。Ｚ^cとしてはアルデヒド基、置換カル
ボニル基または置換アルケニル基が好ましく、中でも置
換カルボニル基または置換アルケニル基が好ましい。Ｚ
^cで示される「アルデヒド基またはアセタール基」とし
ては、上記のＺとして例示した式 −ＣＯＷまたは−Ｃ（ＯＲ^c）₂Ｗ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
同様のものが用いられ、Ｒ^cとしてはメチル基等が、Ｗ
としては水素等が好ましい。Ｚ^cで示される「置換カル
ボニル基」または「置換アルケニル基」の置換基として
は、置換されていてもよい炭化水素基等が挙げられ、こ
のような「置換されていてもよい炭化水素基」として
は、上記したＺで示される「置換されていてもよい炭化
水素基」と同様のものが用いられる。

【００４２】Ｚ^cで示される「置換アルケニル基」とし
ては、アリール（例えばフェニル等のＣ_6-20アリール
等）で置換されたアルケニル（例えばビニル等のＣ_2-20
アルケニル等）等が好ましい。Ｚ^cで示される「置換カ
ルボニル基」としては、ハロゲン原子（例えば塩素、フ
ッ素、臭素等）、オキソ、アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等のＣ_1-6アルコキシ等）、アリールまた
はアシルで置換されていてもよいアルキルカルボニル基
またはアルケニルカルボニル基等が挙げられ、例えばア
シルオキシアルキルカルボニル基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいアルキルカルボニル基等が好まし
く、中でもクロロメチルカルボニルまたはジフェニルホ
スフィニルオキシアセチル等が好ましい。ここで、Ｚ^c
で示される「置換カルボニル基」の例としての「アルキ
ルカルボニル」における「アルキル」および「アルケニ
ルカルボニル」における「アルケニル」としては、上記
したＺで示される「置換されていてもよい炭化水素基」
における「炭化水素基」の例としての「アルキル」およ
び「アルケニル」と同様のものが用いられる。Ｚ^cで示
される「置換カルボニル基」の例としての「アルキルカ
ルボニル」および「アルケニルカルボニル」の置換基と
しての「アリール」および「アシル」としては、上記し
たＺで示される「置換されていてもよい炭化水素基」に
おける「炭化水素基」の例としての「アリール」、およ
び上記したＺで示される「アシル」と同様のものが用い
られる。

【００４３】化合物（Ic）として具体的には、例えば
Ｎ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕
−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−クロロアセトヒドラ
ジドもしくはＮ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル
−アラニル〕−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−ジフェ
ニルホスフィニルオキシアセトヒドラジドまたはその塩
等が好ましい。本発明の化合物（I）または（I'）は以
下で記載され、又実施例で具体的に示される方法を用い
て製造される。化合物（I）または（I'）は例えば以下
の方法によって製造することができる。

【化２２】

【００４４】（１）式（II） Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ³−Ｒ⁴−ＯＱ^a （II） 〔式中、Ｑ^aは水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩に、必要ならＱ^aで表わされるカルボ
キシル基の保護基を除去して、また必要ならカルボン酸
を活性化したうえで、式（III）

【化２３】 〔式中、Ｍ^aは水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｑ^b
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、他の記号
は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその
塩を、必要ならＭ^aで表わされるアミノ基の保護基を除
去して反応させ、反応後必要ならＱ^bで表わされるカル
ボキシル基の保護基を除去することにより、製造するこ
とができる。

【００４５】上記（１）の反応におけるカルボン酸等の
酸成分の活性化法としては、酸ハロゲン化物法、アジド
法、混合酸無水物法（“他の酸”として塩化イソブチル
オキシカルボニルや塩化ピバル酸等が用いられる）、対
称酸無水物法、さらには縮合剤としてＮ,Ｎ'−カルボジ
イミダゾール、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−
ジヒドロキノリン、ジエチル ホスホロシアニディト、
ジフェニル ホスホリルアジド、２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウム・テトラフルオロポレイト、２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−ロキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフ
ルオロホスフェート、２−（５−ノルボルネン−２,３
−ジカルボキシイミド）−テトラメチルウロニウム テ
トラフルオロボレイト等を用いる方法、また４−ジメチ
ルアミノピリジン、３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシ スクシイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等の
存在下に上記縮合剤を作用させる方法、もしくはこれら
を用いた活性エステル法等が用いられる。

【００４６】上記（１）の反応は、通常、溶媒中で、式
（II）で表わされる化合物（II）に対して式（III）で
表わされる化合物（III）を０.５ないし１０モル当量用
いて行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル等のニ
トリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミ
ド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられ
る。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また
必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割
合、例えば１：１ないし１：１０の割合で混合して用い
てもよい。反応温度は、通常−８０ないし１００℃、好
ましくは−５０ないし５０℃程度である。反応時間は、
１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２時間程度で
ある。上記（１）の反応にあたってＱ^bで表わされる保
護基以外に官能性基（例えば水酸基、カルボキシル基、
アミノ基等）が存在する場合は、必要により保護し、反
応後かかる保護基を脱離してもよい。反応終了後、目的
物は公知の手段により分離、精製することができる。

【００４７】（２）上記（１）の反応における、式（I
I）で表わされる化合物（II）の製造は、 式Ｒ¹−ＯＱ^c，Ｍ^b−Ｒ²−ＯＱ^d，Ｍ^c−Ｒ³−ＯＱ^eおよ
びＭ^d−Ｒ⁴−ＯＱ^a 〔それぞれの式中、Ｍ^b，Ｍ^cおよびＭ^dは、同一または
異なって、水素原子またはアミノ基、水酸基あるいはチ
オール基の保護基を、Ｑ^a、Ｑ^c、Ｑ^dおよびＱ^eは、同一
または異なって、カルボン酸の保護基を示す。〕で表わ
される化合物を用いて、前記（１）に例示した方法に
て、順次結合させることにより製造できる。 （３）上記（１）の反応における式（III）で表わされ
る化合物（III）の製造は例えば、以下の方法で製造で
きる。 （a）Ｚがアルデヒド基またはその誘導基である場合、
式（IIIa）

【化２４】 〔式中、Ｚ'はアルデヒド基またはその誘導基を、他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物また
はその塩は、式（IV）

【化２５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩を酸化することにより導くことができ
る。ここで、Ｚ'で示される「アルデヒド基またはその
誘導基」としては、Ｚの例示として上記した「アルデヒ
ド基またはその誘導基」と同様のものが用いられる。

【００４８】上記酸化反応には、例えば酸化クロム−硫
酸−ピリジンからなるジョーンズ酸化、酸化クロム−ピ
リジン錯体を用いるコリンズ酸化、クロロクロム酸ピリ
ジウムによる酸化等のクロム酸酸化、活性化ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）による酸化、オキシアンモニウ
ム塩による酸化等が用いられる。中でも、活性化ＤＭＳ
Ｏによる酸化により有利に反応が進行する。活性水ＤＭ
ＳＯ酸化は、通常、ＤＭＳＯと親電子試薬および必要な
らば塩基の存在下溶媒中にて行なわれる。親電子試薬と
しては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、無水
酢酸、五酸化リン、塩素、三酸化硫黄−ピリジン錯体等
が用いられる。塩基としては例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４
−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジア
ザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基
等が挙げられる。例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体を用
いる場合、化合物（IV）に対して、三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体を１ないし１００モル当量好ましくは１ないし５
０モル当量および塩基として例えばトリエチルアミン１
ないし１００モル当量好ましくは１ないし５０モル当量
を用いて反応させる。溶媒としては、ＤＭＳＯを溶媒と
してもよいし、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル類等、反応に不活性なものを用いる
こともできる。反応温度は−７０ないし１００℃、好ま
しくは−２０ないし５０℃程度である。反応時間は０.
５ないし７２時間、好ましくは０.５ないし２４時間程
度である。

【００４９】さらに上記反応で得られたアルデヒドはア
セタール等により保護し、上記（１）の反応に用いるこ
ともできる。アセタールとしては、ジメチルアセター
ル、ジエチルアセタール、ジメチルチオアセタール、あ
るいは１,３−ジオキサン、１,３−ジチオラン等の環状
アセタールが例示される。アセタールは、例えばジメチ
ルアセタールとする場合、アルデヒドをメタノールある
いはメタノールと他の溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類）の混合溶媒に溶解し、必要ならばア
ルデヒドに対して、１ないし２００モル当量、好ましく
は５ないし１００モル当量のオルトギ酸トリメチルある
いはテトラメトキシシラン等の共存下、アルデヒドに対
して、０.０１ないし０.２モル当量の、例えばパラトル
エン酸や、塩化水素等の酸を加えて反応させることで得
ることができる。反応温度は０℃ないし１５０℃程度、
好ましくは１０℃ないし１００℃程度である。反応時間
は０.５ないし７２時間程度、好ましくは０.５ないし４
８時間程度である。また上記反応で得られたアルデヒド
は、適当な一級アミンと反応させることでイミドを形成
させることもできる。 （b）Ｚが水素原子、Ｚ'以外の置換されていてもよい炭
化水素基、アシル基である場合、式（IIIb）

【化２６】 〔式中、Ｚ”は水素原子、Ｚ'以外の置換されていても
よい炭化水素基またはアシル基を、その他の記号は前記
と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
は、前述の（a）で得られた化合物（IIIa）のＺ'で示さ
れるアルデヒドをウィッティヒ反応により導くことがで
きる。

【００５０】あるいは式（V）

【化２７】 〔式中、Ｑ^fはメチル、エチル等の低級アルキル基を、
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物
またはその塩を、式（VI）

【化２８】 〔式中、Ｒ'は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を、Ｒ''はアシル基を示す。〕で表わされるア
ルキルアニオンと反応させることにより式（IIIb−１）

【化２９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物へと導くことができる。さらに式（IIIb−１）で新
たに導入された、カルボニル基をアルコールに還元し、
脱水することで式（IIIb−２）

【化３０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を得ることができる。

【００５１】さらにまた、式（VII）

【化３１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物のカルボン酸を、混合酸無水物法等により活性化
し、ジアゾメタンと反応させ、しかる後にハロゲン化水
素で処理することにより、式（IIIb−３）

【化３２】 〔式中、Ｘbは塩素、臭素等のハロゲン原子を、他の記
号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を得る
ことができる。また式（IIIb−３）で表わされる化合物
（IIIb−３）を、Ｒ'''−ＣＯＯＨと塩基の存在下で反
応させることにより、式（IIIb−４）

【化３３】 〔Ｒ'''は置換されていてもよい炭化水素基または複素
環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物を得ることができる。上記の反応は、通常、溶
媒中にて塩基の存在下で行われる。溶媒としては、例え
ばクロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン，トル
エン等の炭化水素類、ピリジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等のアミド類等が使用することができる。塩基
としては、例えば有機塩基（例えばトリエチルアミン等
のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン
等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ,Ｎ−
ジエチルアニリン等の芳香族アミン類等）、無機塩基
（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金
属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属の炭酸水素塩、フッ化ナトリウム，フッ
化カリウム等のアルカリ金属のフッ化物塩等）が使用で
きる。塩基の使用量は、例えば化合物（IIIb−３）に対
して、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モ
ル当量程度である。反応時間は、通常、１ないし７２時
間、好ましくは、１ないし２４時間程度である。反応温
度は、通常、−１０℃ないし１５０℃、好ましくは、約
０℃ないし１００℃程度である。ここで得られた式（II
Ib−１）ないし（IIIb−４）で表わされる化合物（IIIb
−１）ないし（IIIb−４）はすべて化合物（IIIb）に含
まれる化合物群である。また、化合物（IIIb−３）を、
例えばアルコール類やスルフィド基を有する化合物と縮
合することによりエーテル結合、チオエーテル結合を有
する化合物（IIIb）が合成できる。チオエーテル化合物
は酸化することによりスルホキシド基やスルホン基を含
む化合物（IIIb）を得ることもできる。

【００５２】ここで、Ｒ'で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」、Ｒ''で示される「アシル基」およ
びＲ'''で示される「置換されていてもよい炭化水素基
または複素環基」としては、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹または
Ｒ¹⁰として前述した「置換されていてもよい炭化水素
基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシ
ル基」と同様のものが用いられる。 （４）また、化合物（Id）は、化合物（II）と化合物
（IV）あるいは化合物（Ｖ）、化合物（VII）とを用い
て上記（１）と同様の反応にて縮合した後、アルコール
もしくは−ＣＯＯＱ^f、−ＣＯＯＨを上記（３）で示し
た反応により、種々のＺ基へと導き、必要ならば保護基
を除去し、また必要に応じて、単離精製操作を加えるこ
とにより、製造することもできる。

【化３４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（Ie）は、例えば式（VIII） Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ³−Ｒ⁴−ＮＨＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＱ^g （VIII） 〔式中、Ｑ^gは水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物、そのエステルまたはその塩（以下、化合物（VI
II）と略称することがある）のイミノ基を、例えば式
（IX） Ｚ−Ｘ^c （IX） 〔式中、Ｘ^cはヒドロキシル基またはハロゲンを、その
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
そのエステルまたはその塩（以下、化合物（IX）と略称
することがある）を用いて、前記と同様の方法、例えば
酸ハロゲン化物法にて縮合した後、前記と同様の方法に
て保護基を除去し、必要ならば精製することによって製
造することができる。

【００５３】また、化合物（Ic）は、化合物（IX）とし
てモノハロゲン化酢酸を化合物（VIII）と縮合して式
（X）

【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（X）を製造し、化合物（X）のハロゲンを酸で置換
した後、前記と同様の方法にて保護基を除去し、必要な
らば精製することによっても製造できる。ここで、酸と
しては、例えばホスフィン酸、ホスホン酸、カルボン
酸、スルフィン酸、スルホン酸、フェノール類等が挙げ
られる。化合物（X）のハロゲンを酸で置換する反応
は、通常、溶媒中にて塩基の存在下で行われる。溶媒と
しては、例えばクロロホルム，ジクロロメタン，１,２
−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベ
ンゼン，トルエン等の炭化水素類、ピリジン，Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のアミド類等が使用することが
できる。塩基としては、例えば有機塩基（例えばトリエ
チルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリ
ン，ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リン，Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン類
等）、無機塩基（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、フッ化ナ
トリウム，フッ化カリウム等のアルカリ金属のフッ化物
塩等）が使用できる。塩基の使用量は、例えば化合物
（X）に対して、１ないし１０モル当量、好ましくは１
ないし５モル当量程度である。反応時間は、通常、１な
いし７２時間、好ましくは、１ないし２４時間程度であ
る。反応温度は、通常、−１０℃ないし１５０℃、好ま
しくは、約０℃ないし１００℃程度である。

【００５４】（２）上記（Ｂ）の（１）における式（VI
II）で表わされる化合物（VIII）は式（XI） Ｍ^e−ＮＨ−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＱ^h （XI） 〔式中、Ｍ^eは水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｑ^h
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、その他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、その
エステルまたはそれらの塩（以下、化合物（XI）と略称
することがある）と、式（II）で表わされる化合物（I
I）を用いて、前記（Ａ）の（１）で前述したと同様の
手法を用いて、製造することができる。 （３）式（XI）で表わされる化合物（XI）は例えば一方
のアミノ基が保護されたヒドラジドをアクリル酸エステ
ルへ付加させた後、アミノ基の保護基を前述の方法にて
除去し、必要ならば精製することによって製造できる。
この際、アミノ基の保護基としては前述のものが使用で
きる。反応は、アクリル酸エステル自体を溶媒としても
よく、あるいは溶媒として、例えばエタノール，プロパ
ノール，tert-ブタノール等のアルコール類、クロロホ
ルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロルエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、エチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン，トルエン等の炭
化水素類、ピリジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のアミド類等を使用することができる。反応は、５０な
いし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃程度に加
熱することにより促進される。

【００５５】（４）さらにまた、式（Ie）で表わされる
化合物（Ie）は式（XI）で表わされる化合物（XI）と式
（IX）で表わされる化合物（IX）とを用いて前記（Ｂ）
の（１）と同じ方法にて式（XII）

【化３６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（以下、化合物（XII）と略称することがある）とし
た後、化合物（XII）と化合物（II）を用いて前記
（Ａ）の（１）で前述した方法と同様の方法を用いて、
化合物（Ie）へと導くことができる。また、本発明の化
合物は以下に示されるような方法またはそれに準じた方
法を用いても製造することができる。式（I）におい
て、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴で表される各ユニット間の結合
がアミド結合もしくはカルボン酸チオエステル結合のい
ずれの場合においても、他の官能基が適当な保護基によ
り保護されていてもよいＲ⁵のカルボン酸を活性化し、
これともう一方の適当な保護基により保護されていても
よいアミンあるいはチオール化合物を縮合する事ができ
る。縮合反応後、必要ならば精製操作を経て得られた化
合物から部分的に保護基を除去し、次の同様の縮合反応
に付すこともできる。得られた縮合生成物が保護された
最終目的物の場合は全保護基を除去し、必要な場合は精
製して純粋な目的物を得る事ができる。本発明の化合物
は以下で記載され、又実施例で具体的に示される方法ま
たはそれに準じた方法を用いても製造される。式（I）
においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の各ユニット間の結合がア
ミド結合あるいはエステル結合のいずれの場合において
も、他の官能基が適当な保護基により保護されていても
よいＲ⁵のカルボン酸を活性化し、これともう一方の適
当な保護基により保護されていてもよいアミンあるいは
アルコール化合物とを縮合する事ができる。縮合反応の
後は必要ならば精製操作を経て部分的に保護基を除去
し、次の同様の縮合反応に付すこともできるし、得られ
た縮合生成物が保護された最終目的物の場合は全保護基
を除去し、必要な場合は精製して純粋な目的物を得る事
ができる。

【００５６】また、本発明の化合物（Ｉ）および（I'）
は以下で記載され、又実施例で具体的に示される方法ま
たはそれに準じた方法を用いても製造される。上記式
（I）および（I'）において、式（If）

【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物、そのエステルまたはそれらの塩（以下、化合物（I
f）と略称することがある）は、保護されていてもよい
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および式（IIf）

【化３８】 〔式中、Ｑは水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物、そのエステルまたはその塩（以下、化合物（II
f）と略称することがある）を任意の順序で結合した
後、保護基を除去し、必要の場合は精製することにより
製造することができる。これらのユニット間の結合は、
その結合が例えばアミド結合、エステル結合またはカル
ボン酸チオエステル結合のいずれの場合においても、他
の官能基が適当な保護基により保護されていてもよいＲ
⁵で示される基のカルボン酸等を活性化し、これともう
一方の適当な保護基により保護されていてもよいアミ
ン、アルコールまたはチオール化合物とを縮合すること
により得ることができる。縮合反応の後は必要ならば精
製操作を経て部分的に保護基を除去し、次の同様な縮合
反応に付すこともできる。

【００５７】上記反応におけるカルボン酸等の酸成分の
活性化法としては、上記（１）の反応におけるカルボン
酸の活性化法と同様の方法が用いられる。上記合成反応
は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばベ
ンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、例
えばジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、例えばヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等
の飽和炭化水素類、例えばジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、例えばアセト
ニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類
等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもで
きるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類
を適当な割合、例えば１：１ないし１：１０の割合で混
合して用いてもよい。反応温度は、通常−８０ないし１
００℃、好ましくは−５０ないし５０℃程度である。反
応時間は、１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２
時間程度である。化合物（IIf）は、式（IIIf）

【化３９】 〔式中、Ｍは水素原子またはアミノ基の保護基を、その
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
そのエステルまたはその塩（以下、化合物（IIIf）と略
称することがある）を、酸化することによってアルデヒ
ドに導くことによって製造できる。このアルデヒドはア
セタール等により保護されてもよい。

【００５８】化合物（If）は、また、保護されていても
よいＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および化合物（IIIf）のアミノ
保護基を除去したものを任意の順序で結合した後、保護
基を除去し、必要な場合は精製した後、アルコールを酸
化し、必要な場合は精製することによっても製造するこ
とができる。あるいは、保護されていてもよいＲ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および化合物（IIIf）を任意の順序で結
合した後、アルコールを酸化して、保護基を除去し、必
要な場合は精製することにより製造することができる。
上記酸化反応には、例えば酸化クロム−硫酸−ピリジン
からなるジョーンズ酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を
用いるコリンズ酸化、クロロクロム酸ピリジウムによる
酸化等のクロム酸酸化、活性化ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）による酸化、オキシアンモニウム塩による
酸化等が用いられる。中でも、活性化ＤＭＳＯによる酸
化により有利に反応が進行する。活性化ＤＭＳＯ酸化
は、通常、ＤＭＳＯと親電子試薬の共存下溶媒中にて行
われる。親電子試薬としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、無水酢酸、五酸化リン、塩素、三酸化
硫黄−ピリジン錯体等が用いられる。例えば、三酸化硫
黄−ピリジン錯体を用いる場合、その使用量は、トリエ
チルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体化合物（II
If）に対して１ないし１０モル当量、好ましくは１ない
し５モル当量程度である。溶媒としては、ＤＭＳＯを溶
媒としてもよいし、例えばクロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、ベンゼン，トルエン等の炭化水素類、ピリ
ジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、ア
セトニトリル等のニトリル類等、反応に不活性なものを
用いることもできる。反応温度は−７０ないし１００
℃、好ましくは−２０ないし５０℃程度である。反応時
間は０.５ないし７２時間、好ましくは０.５ないし２４
時間程度である。

【００５９】式（Ig）

【化４０】 〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物、そのエステルまたはその塩（以下、化合物（I
g）と略称することがある）は、例えば式（IVg） Ｒ¹−Ｒ²−Ｒ³−Ｒ⁴−ＮＨＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＱ （IVg） 〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物、そのエステルまたはその塩（以下、化合物（IV
g）と略称することがある）のイミノ基を、例えば式
（V） Ｚ−Ｘ^g （Vg） 〔式中、Ｘ^gはヒドロキシル基またはハロゲンを、その
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
そのエステルまたはその塩（以下、化合物（Vg）と略称
することがある）を用いて、前記と同様の方法、例えば
酸ハロゲン化物法にて縮合した後、前記と同様の方法に
て保護基を除去し、必要ならば精製することによって製
造することができる。また、化合物（Ig）は、化合物
（Vg）としてモノハロゲン化酢酸を化合物（IVg）と縮
合して化合物（Ig）を製造し、化合物（Ig）のハロゲン
を酸で置換した後、前記と同様の方法にて保護基を除去
し、必要ならば精製することによっても製造できる。こ
こで、酸としては、例えばホスフィン酸、ホスホン酸、
カルボン酸、スルフィン酸、スルホン酸、フェノール類
等が挙げられる。化合物（VIg）のハロゲンを酸で置換
する反応は、通常、溶媒中にて塩基の存在下で行われ
る。溶媒としては、例えばクロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、ベンゼン，トルエン等の炭化水素類、ピリ
ジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等が
使用することができる。塩基としては、例えば有機塩基
（例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−
メチルモルホリン，ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン，Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳
香族アミン類等）、無機塩基（例えば炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素
塩、フッ化ナトリウム，フッ化カリウム等のアルカリ金
属のフッ化物塩等）が使用できる。塩基の使用量は、例
えば化合物（VIg）に対して、１ないし１０モル当量、
好ましくは１ないし５モル当量程度である。反応時間
は、通常、１ないし７２時間、好ましくは、１ないし２
４時間程度である。反応温度は、通常、−１０℃ないし
１５０℃、好ましくは、約０℃ないし１００℃程度であ
る。

【００６０】さらにまた、化合物（Ig）は以下の手順に
よっても製造できる。すなわち、アミノ基が保護された
式（IIg） Ｈ₂Ｎ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＯＯＱ （IIg） 〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物、そのエステルまたはそれらの塩（以下、化合物
（IIg）と略称することがある）と、化合物（IVg）から
化合物（Ig）を製造した方法と同じ方法にて式（VIIg）

【化４１】 〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物（以下、化合物（VIIg）と略称することがある）
とした後、保護されていてもよいＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴と
を、化合物（Ig）の場合と同様の手法にて結合した後、
保護基を除去し、必要の場合は精製することでも製造で
きる。

【００６１】化合物（IVg）は、保護されていてもよい
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および化合物（IIg）を、化合物（I
g）の場合と同様の手法にて結合することで製造でき
る。化合物（IIg）は、例えば一方のアミノ基が保護さ
れたヒドラジドをアクリル酸エステルへ付加させた後、
アミノ基の保護基を前述の方法にて除去し、必要ならば
精製することによって製造できる。この際、アミノ基の
保護基としては前述のものが使用できる。反応は、アク
リル酸エステル自体を溶媒としてもよく、あるいは溶媒
として、例えばエタノール，プロパノール，tert-ブタ
ノール等のアルコール類、クロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、ベンゼン，トルエン等の炭化水素類、ピリ
ジン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等を
使用することができる。反応は、５０ないし２００℃、
好ましくは５０ないし１００℃程度に加熱することによ
り促進される。上記の一連の合成反応で用いられる種々
のアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、カルボ
ニル基等の保護基としては下記のようなものを用いるこ
とができる。

【００６２】アミノ基の保護基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセ
チル、ｏ−ニトロフェニルアセチル等のアミドを形成す
るタイプの保護基；例えばtert−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ＾メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−メチル
−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、９−アントリルメト
キシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、１
−アダマンチルオキシカルボニル等のカルバメートを形
成するタイプの保護基；ならびにトリチル、フタロイル
等が挙げられる。

【００６３】水酸基の保護基としては、例えばメトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブトキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２−テトラ
ヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラ
ニル、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、２,６−ジクロルベンジル、トリチル等のエーテル
を形成するタイプの保護基；例えばトリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシ
リル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、メチ
ルジフェニルシリル等のシリルエーテルを形成するタイ
プの保護基；例えばホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ピバロイ
ル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、２−ブロ
モベンジルオキシカルボニル等のエステルを形成するタ
イプの保護基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基
の好適な例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−ト
リメチルシリルエチル、アリル、シクロヘキシル、シク
ロペンチル、フェナシル等のエステルを形成するタイプ
の保護基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、ジメチルフェニルシリル等のシリルエステル
を形成するタイプの保護基等が挙げられる。

【００６４】カルボニル基の保護基としては、例えばジ
メチル、ジエチル、ジベンジル、ジアセチル等のアセタ
ールやケタール、もしくはジチオアセタールやジチオケ
タールを形成するタイプの保護基；置換されていてもよ
い１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン類を形成す
るタイプや１,３−ジチアンや１,３−ジチオランを形成
するタイプ、さらには、Ｎ,Ｎ−ジメチル、２,４−ジニ
トロフェニル等の置換ヒドラゾンを形成するタイプの保
護基等が挙げられる。これらのアミノ基の保護基、水酸
基の保護基、カルボニル基の保護基およびカルボキシル
基の保護基を除去する方法としては、例えば酸による方
法、塩基による方法、還元による方法、紫外線による方
法、ヒドラジンによる方法、フェニルヒドラジンによる
方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムにる方
法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法、
酢酸パラジウムによる方法、塩化水銀による方法、ルイ
ス酸による方法等が挙げられ、これら一般的な方法ある
いはその他の公知の手段を適宜選択して用いることがで
きる。ここで、酸による方法は、アミド、エステル、シ
リルエステル、シリルエーテル等を加水分解する一般的
な方法の一つであり、対応する保護基の脱離に適用され
る。例えばtert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル、９−アントリルメトキシカルボニル、１−メチル
−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル、１アダ
マンチルオキシカルボニル、トリチル等で保護されたア
ミノ基；例えばメトキシメチル、tert−ブトキシメチ
ル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テ
トラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、トリ
チル等で保護されたヒドロキシル基等の脱保護にも繁用
される。使用される酸の好適な例としては、例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の無機酸等が挙げられる。

【００６５】塩基による方法は、酸による方法と同様に
アミド、エステル等を加水分解する一般的な方法の一つ
であり、対応する保護基の脱離に適用される。例えば、
９−フルオレニルメトキシカルボニルで保護されたアミ
ノ基の脱保護には有機塩基類が有効に用いられる。使用
される塩基の好適な例としては、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン
酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ
土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリ
ウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水
等の無機塩基；例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４−ジアザビシ
クロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げら
れる。

【００６６】還元による方法は、例えばトリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセ
チル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、トリチル等で保護さ
れたアミノ基；例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル等
で保護されたヒドロキシル基；例えばベンジルオキシメ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェナシル、
２,２,２−トリクロルエチル、ベンズヒドリル等で保護
されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用さ
れる還元法の好適な例としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムによる還元、亜鉛／酢酸による還元、接触還元
等が挙げられる。紫外線による方法は、例えばｏ−ニト
ロベンジルで保護されたヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基の脱保護に用いられる。ヒドラジンによる方法
は、例えばフタロイルで保護されたアミノ基（例えばフ
タルイミド基等）の脱保護に用いられる。フェニルヒド
ラジンによる方法は、例えばアセトアセチルで保護され
たアミノ基の脱保護に用いられる。

【００６７】Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム
による方法は、例えばクロロアセチルで保護されたアミ
ノ基ならびにヒドロキシル基の脱保護に用いられる。テ
トラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例え
ば２−トリメチルシリルエチルカルバメート、シリルエ
ーテル類ならびにシリルエステル類から保護基を除去
し、それぞれアミノ基、ヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウム
による方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去
してカルボキシル基を得る方法として用いられる。塩化
水銀による方法は、例えばメチルチオメチルで保護され
たヒドロキシル基の脱保護に用いられる。ルイス酸によ
る方法は、例えば２−メトキシエトキシメチルで保護さ
れたヒドロキシル基の脱保護に用いられる。使用される
ルイス酸の好適な例としては、例えば臭化亜鉛、四塩化
チタン等が挙げられる。また上記した一連の反応で得ら
れる、中間体、生成物、最終生成物は、必要に応じて、
公知のあるいはそれに準ずる分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。

【００６８】

【作用】本発明の化合物（I）または（I'）またはその
薬理学的に許容されるエステルまたはその塩は、システ
インプロテアーゼ（例えばＩＣＥ、カテプシンＢ、カテ
プシンＬ等、好ましくはＩＣＥ等）阻害作用を有し、毒
性が低く、安全であり、人および哺乳動物（例えばマウ
ス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、サル、牛、豚等）にお
ける、例えば髄膜炎、卵管炎、腸炎、炎症性腸炎、過酸
性腸炎、敗血症、敗血症ショック、汎発性血管内凝固、
成人性呼吸窮迫症、関節炎、胆管症、大腸炎、脳炎、心
内膜炎、糸球体賢炎、肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再
潅流傷害、脈管炎、急性および遅延性アレルギー、移植
片拒絶、乾癬、ぜん息、Ｉ型真性糖尿病、多発性硬化
症、アレルギー性皮フ炎、急性および慢性骨髄性白血
病、組織カルシウム欠乏、リウマチ、リウマチ性関節
炎、骨関節炎、老人性および更年期性骨粗しょう症、不
動性および外傷性骨粗しょう症、動脈硬化、歯周病、間
隙性肺線維症、肝硬変、全身硬化病、ケロイド、アルツ
ハイマー症、ＩＬ−１産生腫瘍等の各種感染症、免疫疾
患、骨疾患、神経疾患、腫瘍、炎症性疾患等の治療およ
び予防のために使用することができる。中でも例えば骨
疾患（例えばリウマチ性関節炎等）または敗血症ショッ
クの予防および治療のために使用するのが好ましい。本
発明の化合物（I）または（I'）またはその薬理学的に
許容しうるエステルまたはその塩は、そのままあるいは
薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤
等の液状製剤として経口または非経口的に投与すること
ができる。本発明の予防または治療用製剤は、製剤の形
態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーテ
ィング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。
なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則
の各項等を参照できる。本発明の製剤において、化合物
（I）または（I'）の含有量は、製剤の形態によって相
違するが、通常、製剤全体に対して０.０１ないし１０
０重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％、さらに
好ましくは０.５ないし２０重量％程度である。

【００６９】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味料等の製
剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシ
リカ等が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カル
ボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プ
ロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロ
コシ油等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例として
は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が
挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の
好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げ
られる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例
えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。前記し
たような各種疾病に羅患した人および動物に対して、例
えば体重１kgあたり０.０１mgないし５００mg／日、好
ましくは０.１ないし５０mg／日、より好ましくは１mg
ないし２０mg／日を経口もしくは非経口投与すればよ
い。投与量は化合物（I）または（I'）の種類、投与ル
ート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば
リウマチ性関節炎の成人患者に経口的に投与する場合、
体重１kgあたり０.１mgないし５０mg／日、好ましくは
１mgないし２０mg／日を１日１ないし６回に分割投与で
きる。本発明の化合物（I）および（I'）は、適宜、他
の医薬活性成分と適量配合して使用することもできる。
このような活性成分としては、例えばオキソニン、イン
ドメタシン、メトトレキセート、オーラノフィン、ブシ
ラミン等が挙げられる。

【００７０】本発明明細書において、アミノ酸または化
合物名等を略号等で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commision on Biochemical Nomenclature による略号
あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであ
り、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体
があり得る場合は、特に明示しなければＬ−体を示すも
のとする。 Ｇly またはＧ ：グリシン Ａla またはＡ ：アラニン Ｖal またはＶ ：バリン Ｌeu またはＬ ：ロイシン Ｉle またはＩ ：イソロイシン Ｓer またはＳ ：セリン Ｔhr またはＴ ：トレオニン Ｃys またはＣ ：システイン Ｍet またはＭ ：メチオニン Ｇlu またはＥ ：グルタミン酸 Ａsp またはＤ ：アスパラギン酸 Ｌys またはＫ ：リジン Ａrg またはＲ ：アルギニン Ｈis またはＨ ：ヒスチジン Ｐhe またはＦ ：フェニールアラニン Ｔyr またはＹ ：チロシン Ｔrp またはＷ ：トリプトファン Ｐro またはＰ ：プロリン Ａsn またはＮ ：アスパラギン Ｇln またはＱ ：グルタミン Ａch ：１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 Ａcp ：１−アミノシクロペンタンカルボン酸 Ａib ：アミノイソ酪酸 Ｎle ：ノルロイシン Ａbu ：２−アミノ酪酸 Ｎva ：ノルバリン β−Ａla ：β−アラニン Ｆmoc ：９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂu^t ：tert−ブチル ＤＣＣ ：Ｎ,Ｎ′−ジシクロカルボジイミド ＨＯＮＢ ：１−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイ ミド ＨＯＢt ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ａc ：アセチル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂzl ：ベンジル ＷＳＣＤ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチル アミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＡcＯＥt ：酢酸エチル ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＴＥＡ ：トリエチルアミン ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド Comphorsulfonyl ：カンファースルホニル Naphthylacetyl ：ナフチルアセチル Naphthoyl ：ナフトイル Naphthalenesulfonyl ：ナフタレンスルホニル Hydroxynaphthoyl ：ヒドロキシナフトイル Qinaldyl ：キナルジル Hydroxynaphthalenesulfonyl ：ヒドロキシナフタレンスルホニル Phenylbenzoyl ：フェニルベンゾイル

【００７１】

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記に参考例およ
び実施例を挙げて詳しく説明されるが、これらは単なる
例示であって本発明を限定するものではなく、また本発
明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【実施例】

参考例１ ヒト末梢血単球由来 IL-1β変換酵素(ICE)の
cDNAクローニング ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法によって ICE cDNAを増幅
させるため、既報のヒト末梢血単球由来 IL-1β変換酵
素(ICE)の塩基配列〔Nancy A. Thornberry、 ネイチャ
ー(Nature)、第３５６巻、７６８−７７４頁(１９９２
年)〕を参考にして以下に示す４種類のプライマーを合
成した。 センス・プライマーNo.1： 5'-AAAAGGAGAGAAAAGCCATG-3' （配列番号：１） センス・プライマーNo.2： 5'-pGGAATTCCAAAGCCATGGCCGACAAGGT-3' （配列番号：２） アンチセンス・プライマーNo.3： 5'-pGGAATTCCTTCCTGCCCGCAGACATTCA-3' （配列番号：３） アンチセンス・プライマーNo.4： 5'-TTTACAGAACGATCTCTTCA-3' （配列番号：４）

【００７２】ヒト末梢血単球由来 cDNAライブラリーλg
t11溶液（クローンテック ラボラトリー社)５μlと蒸留
水４５μlとを混合し、９０℃で１０分間保温した後、
氷中で急冷した。２種類のプライマー（上記プライマー
No.１とNo.４；各５０pmol）を加え、Vent^R DNA ポリメ
ラーゼ(ニュー イングランド バイオラブス社)を用い
て、９４℃、２分間、５５℃、２分間、７２℃、１.５
分間の反応を５０回繰り返す反応を行った。さらに、そ
の反応液に別の２種類のプライマー（上記No.２とNo.
３；各５０pmol）を加え、同様に反応を行った。PCR産
物を１.２％アガロースゲル電気泳動で分離したとこ
ろ、ヒト末梢血単球由来ICEの塩基配列から予想される
大きさ(１２５６bp)に相当する位置に、増幅されたDNA
断片を確認した。このＤＮＡ断片をゲルから回収し、プ
ラスミドベクター pBluescript^R II KS⁺（ストラタジエ
ン社製）にサブクローニングした。cDNA部分の塩基配列
をジデオキシヌクレオチド合成鎖停止法〔J. Messing
ら、ニュークレイック アシッズリサーチ（Nucleic Aci
d Res.）、第９巻、３０９頁（１９８１年）〕により決
定し、既報の配列と同一のものであることを確認した。
このcDNA断片を含むプラスミドを、pICE-5と命名した。

【００７３】参考例２ ICEの大腸菌MM294(DE3)におけ
る発現 参考例１で調製したプラスミドpICE-5を鋳型とし、5'末
にBamHIサイトを付加したプライマーを用いてICE遺伝子
を増幅し、大腸菌発現用プラスミドベクターpET-3c〔メ
ソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymolo
gy, ed.D. V.Goeddel)、１８５巻、６８頁、アカデミッ
ク・プレス(Academic Press)、（１９９０年）〕に挿入
した。構築したプラスミドをpET-ICEと命名した。大腸
菌MM294(DE3)をpET-ICEで形質転換し、T7プロモターの
支配下でICEの発現を行った〔Methods in Enzymology、
第１８５巻、６０頁（１９９０年）〕。形質転換した大
腸菌を培養し、得られた菌体を超音波破砕したものをSD
S-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)に供した
ところ、４９kDal付近にICEに相当する特異的なバンド
が検出された。また、発現した産物はインクルージョン
ボディを形成したので、形質転換体の超音波破砕物の沈
澱画分からICEを粗精製した。 参考例３ 組換え体ICEに対する抗血清の作製 参考例２で調製した粗精製の組換え体ICEを等量の完全
フロイントアジュバントと混合し、約１mlをウサギに接
種した。その後、粗精製ICE標品と等量の不完全フロイ
ントアジュバントとを混合したものを２週間おきに３回
注射し、最後の注射後の７日目に採血した。得られた血
液を３７℃で３０分間、続いて４℃で一晩静置した後、
遠心分離法によってICE抗血清を調製した。

【００７４】参考例４ ICE遺伝子を昆虫細胞で発現さ
せるための組換えDNAの作製 参考例１で調製したプラスミドpICE-5を制限酵素EcoRI
で消化した後、ICEcDNAの断片をアガロースゲル電気泳
動法により回収した。次に、昆虫細胞における発現用の
ベクターpVL-1393(インビトロージェン社：Invitrogen
corporation)の制限酵素EcoRI部位に、T4 DNAリガーゼ
とATPとの作用によって上述のcDNA断片を挿入し、発現
プラスミドpVL-ICEを作製した。 参考例５ ICE遺伝子の昆虫細胞における発現 参考例４記載のプラスミド(pVL-ICE)を用いて、昆虫細
胞Sf9の形質転換をMAXBAC バキュロウィルス発現系(MAX
BAC Baculovirus Expression System；インビトロージ
ェン社)添付の説明書に従い行った。これによって得ら
れた組換え体ウィルスと昆虫細胞Sf9のm.o.i.(細胞１個
当たりのウィルス数)を１にあわせて感染させ、４日間
培養した。ウィルスの感染した細胞を回収し、ウェスタ
ンブロットに供したところ、分子量２５０００と１５８
００のところに、参考例３で得られた坑血清と反応する
特異的なバンドを確認した。組換え体ウィルスの感染し
た細胞を超音波によって破砕した後、遠心分離にて上清
を回収し、Nancy A. Thornberryらの報告〔ネイチャー
（Nature）、第３５６巻、７６８−７７４頁(１９９２
年)〕に従い行った。この結果、合成基質(Ac-Y-V-A-D-M
CA)に反応するICEの活性が検出された。

【００７５】参考例６ ICEの粗精製 参考例５で得られたICE発現組換え体ウィルス液２ml
を、５％ウシ胎仔血清(FCS)を含む２LのSf900培地で培
養した昆虫細胞 Sf9(１.５×１０⁶細胞／ml)に加え感染
させた。感染後培養は、２７℃においてスピナーフラス
コ中で４日間行った。培養細胞を回収(以下の操作はす
べて氷上で行った。)、PBS(-)で３回洗浄し Hypotonic
Buffer(２０mM KCl, ２５mM HEPES, pH７.４, ５mM MgC
l₂, １mM EDTA, 1mM PMSF, １０μg／ml ペプチタチン
およびロイペプチン)で１０⁸細胞／mlに懸濁した。氷上
で２０分間静置した後、ダウンスホモジナイザー(Dounc
e homogenizer)を用いて(２５回)細胞を破砕した。遠心
分離にて細胞破砕物を除き、上清に硫安を加え40％飽和
とし、沈殿画分を遠心分離によって除いた。さらに硫安
を加えて８０％飽和とし、沈殿を回収した。沈殿を緩衝
液Ａ(２０mM KCl, ２５mMHEPES, pH７.４, ５mM EDTA，
２mM DTT，１mM PMSF, ０.１％ NP-40，１０％ グリセ
ロール)にて溶解し、緩衝液Ａに対して一晩透析した。
上記透析液から沈殿物を遠心分離(30,000xg,30分)によ
って除き、緩衝液Ａで平衡化したDEAE Sepharose Fast
Flow カラム(１.６×１０cm)に通した。素通り画分を回
収し、ICE酵素液とした。

【００７６】参考例７ Z-NH-CH(CH₂OH)CH₂CH₂CO₂Bu^t の調製 Z-Glu(OBu^t)-OH ３.００g(８.８９mmol）をテトラヒド
ロフラン２５mlに溶かし、０℃で HONB １.７５mg(９.
７８mmol）とDCC ２.１１mg(１０.２mmol)を加えた。反
応混合物を０℃で７０分間、２８℃で３０分間攪拌後、
不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、テトラヒドロフ
ラン１２.５mlとメタノール１２.５mlに溶かした。これ
を、氷-食塩で冷却した水素化ホウ素ナトリウム１.６８
mg(４４.５mmol）の水５mlとメタノール２０mlの混合溶
液に滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、アセトン
２６.１ml(３３６mmol）を加え、生じた不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、減圧濃縮することによって題記化合物３.１６g（１
００％）を得た。 参考例８ Z-NH-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t の調製 参考例７で得たZ-NH-CH(CH₂OH)CH₂CH₂CO₂Bu^t２.８８g
(８.９１mmol）をジメチルスルホキシド１８mlに溶か
し、０℃でトリエチルアミン３.７２ml(２６.７mmol）
を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体２.８３g(１７.
８mmol）のジメチルスルホキシド１８ml溶液を滴下し
た。２０分間攪拌した。反応終了後、氷水と酢酸エチル
を加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮した後、得られた油状物
にメタノール２００ml、オルト蟻酸トリメチル１９.５m
lとパラトルエンスルホン酸８４.７mg(０.４４５mmol）
を加え、２８℃で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮
し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル ３０g，ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製することによって題記化合
物３.０３g（９２.８％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：61.80 H：7.97 N：3.79 分析値 C：61.53 H：7.80 N：３．７１

【００７７】参考例９ Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（（ＣＨ（ＯＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２Ｂｕ^ｔ の調製 参考例８で得たZ-NH-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t ４７
０mg(１.２８mmol)をテトラヒドロフラン６mlに溶か
し、パラジウム黒を加え、窒素置換後、６０分間水素を
通じた。パラジウム黒をろ去し、減圧濃縮することによ
って題記化合物２８８mg（９６.６％）を得た。 参考例１０ 2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu(OBu^t)-OH Z-Glu(OBu^t)-OH(５.０６g, １５mmol)をNHCl(１５ml)と
THF(１００ml)の混合溶媒中で、パラジウム黒を触媒に
して接触還元を行った。 触媒をろ去した後、THFを留去
した。残りの水溶液（グルタミン酸 γ-tert-ブチルエ
ステル塩酸塩が含まれる）にDMF(５０ml)を加え、更に
氷冷下にトリエチルアミン(４.２ml)を加えた。 ここに
Z-Ala-OH(４.４６g，２０mmol)，HONB(３.９５g，２２m
mol)およびDCC(４.３３g，２１mmol) からアトニトリル
中で調整し，N,N-ジシクロヘキシルウレアをろ去して得
られた、Z-Ala-ONB 活性エステルの溶液を加え、室温で
１７時間撹拌した。 溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かして、この溶液を一規定塩酸，次いで水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、ここに
ジシクロヘキシルアミン(２.９９ml，１５mmol)を加え
ると、結晶が析出した。これをろ取し、エタノール−酢
酸エチルから再結晶してZ-Ala-Glu(OBu^t)-OHジシクロヘ
キシルアミン塩(７.０６g，８０％)を得た。 このジペプチドジシクロヘキシルアミン塩(７.０４g，
１２mmol)を酢酸エチルに溶かし、一規定硫酸と水で洗
浄してジシクロヘキシルアミンを除き、この酢酸エチル
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
をTHF（５０ml）に溶かし、一規定塩酸（１２ml）を加
えた後、上記と同様にしてパラジウム黒を触媒にして接
触還元を行った。触媒をろ去した後、THFを留去した。
残留水溶液にDMF(３０ml)を加え、氷冷下にトリエチル
アミン(３.３６ml，２４mmol）を加え、ついでZ-Val-OH
（３.６２g，１４.４mmol）から、上記と同様にして調
製したZ-Val-ONB活性エステルのアセトニトリル溶液を
加えた。室温で１７時間撹拌した後、溶媒を留去、残渣
を酢酸エチルに溶かした。この溶液を一規定塩酸，次い
で水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去、結晶残渣をエーテル−石油エーテル（２：１）の混
合溶媒で集め、Z-Val-Ala-Glu(OBu^t)-OH(５.７７g，９
４.８％)を得た。このトリペプチド(１.５２g，３mmol)
を一規定塩酸（３ml）-DMF（２０ml）中でパラジウム黒
を触媒にして接触還元を行った。反応の終点で目的物が
析出したので水を加えて溶かした後、触媒をろ去した。
溶媒を約１５mlにまで濃縮し、ここに水（１５ml）を加
えた。氷冷下に、トリエチルアミン(１.２８ml，１０mm
ol)を加え、次いで塩化ナフトイル(６８８mg，３.６mmo
l)を少しずつ加えた。室温で１７時間撹拌した。未反応
物があったので再び氷冷下にトリエチルアミン(２５６m
l，１.８３mmol)と塩化ナフトイル(３８０mg，２.０mmo
l)を加えて室温で３０分反応させた。水を加え更に一規
定塩酸でpＨ２とした後、目的物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を一規定塩酸，水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣結晶を酢酸エチル
-石油エーテルから再結晶した。１.１７g (７３.９％) シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒf＝０.５４ (ク
ロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：５)

【００７８】参考例１１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu(OEt)-OH H-Glu(OBu^t)-OH HCl の替わりに H-Glu(OEt)-OH HCl を
用いて、参考例１０と同様の方法で合成した。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒf＝０.５０ (ク
ロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：５) 参考例１２ Z-NHCH(COCH₂Br)CH₂CH₂COOEt Z-Glu(OEt)-OH (１.２４g，４mmol) を無水THF(２０ml)
に溶かし、−２０℃に冷却し，N-エチルモルホリン
(０.６１６ml，５.６mmol)，イソブチルクロロホルメ-
ト(０.６８１ml, ５.２mol)を加え、−１５℃にて１５
分反応した。ここにジアゾメタン（約８mmol）のエーテ
ル溶液（１０ml）を加え、そのまま昇温させ、 室温で
２時間撹拌した。 ふたたび−２０℃に冷却し，４８％
HBr（８ml）−酢酸（８ml）混合溶液を加え、−１０℃
で１５分反応した。酢酸エチルと水を加え、水槽を分離
し、酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留
去し、結晶残渣を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶
した。１.２g(７７.７％) シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒf＝０.４１ (ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５) 参考例１３ Z-NHCH(COCH₂Br)CH₂CH₂COOBu^t Z-Glu(OBu^t)-OH（３.３７g，１０mmol)から、参考例１
２と同様にして合成した。目的物は油状物として得られ
た。２.４g(５８％) シリカゲル薄層クロマトグラフィー Ｒf＝０.４５ (ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５)

【００７９】参考例１４ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂Br)CH₂CH₂COOBu^t 2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu(OBu^t)-OH(５２７mg，１mmol)
を無水THF(１０ml)に溶かし、−２０℃に冷却し，N-エ
チルモルホリン(０.１４３ml，１.３mmol)，イソブチル
クロロホルメート(０.１５７ml，１.２mol)を加え、−
１５℃にて１５分反応した。反応液を−２５℃に冷却
し、ジアゾメタン(２mmol)のエーテル溶液（２ml）を加
えた。そのまま昇温させ、室温で２時間撹拌した。ふた
たび−２０℃に冷却し，４８％ HBr（１ml）−酢酸（１
ml）混合溶液を加え、−１０℃で１５分反応した。酢酸
エチルと水を加え、水槽を分離し、酢酸エチル層を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥した後溶媒を留去し、結晶残渣を酢酸エ
チル-石油エーテルから再結晶した。２１１mg (３５％) 参考例１５ ２−Ｎａｐｈｔｈｏｙｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＨＮＣＨ
（ＣＯＣＨ_２Ｂｒ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＥｔ 2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu(OEt)-OH(２.６８g，５.３７m
mol)から参考例１４と同様にして合成した。１.３８g
(４４.５％)

【００８０】参考例１６ H-Val-Ala-HN-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 Z-Val-Ala-OH（２０２mg, ０.６２７mmol）、参考例９
で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１３３mg,
０.５７０mmol）とHOBt（８４.７mg, ０.６２７mmol）
をジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、０℃でWSCD
・HCl（１２０mg,０.６２７mmol）を加えた。反応混合
物を０℃で３０分、２８℃で２２時間攪拌した。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣を水で洗浄後、乾燥した。得ら
れたZ-Val-Ala-HN-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t （２５
０mg, ０.４６５mmol）とパラジウム黒にテトラヒドロ
フラン（３ml）を加え、窒素置換後、4時間水素を通じ
た。パラジウム黒をろ去後、減圧濃縮し、題記化合物１
８８mg（８２.４％）を得た。 参考例１７ ZHN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t の
合成 a) Z-Glu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph の合成 CH₃SO₂Ph（９２５mg, ５.９２mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（２０ml）に溶かし、０℃で１.６Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（８.１４ml, １３.０mmol）
を加え３０分間攪拌後、−７０℃に冷却した。この溶液
にZ-Asp(OBu^t)-OMe（２.０８g, ５.９２mmol）の無水テ
トラヒドロフラン（４ml）溶液をゆっくり滴下した後、
−３０℃で２０分間攪拌した。反応終了後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（２０ml）を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、ヘキサンを加
え、パウダーとして目的物２.０８g（７４.１％）を得
た。 b) ZHN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例１７のa) で得られたZ-Glu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph（２.
００g, ４.２１mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）
溶液を、−５０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム
（７９５mg, ２１.０mmol）の水（４ml）とメタノール
（１６ml）の混合溶液にゆっくり滴下した。−３０℃で
３０分間攪拌後、アセトン（６.２ml）を加えた。この
溶液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧
濃縮後、エーテルとヘキサンを加え、パウダーとして目
的物１.３８g（６８.９％）を得た。

【００８１】参考例１８ Z-Glu(OBu^t)-CH₂SCH₂CH₂CH₃ の合成 Z-Glu(OBu^t)-CH₂Br（500mg, 1.21mmol）をジメチルホル
ムアミド（６ml）に溶かし、２８℃で炭酸カリウム（５
００mg, ３.６３mmol）と１−プロパンチオール（１３
１ml, １.４５mmol）を加え１９時間攪拌した。反応終
了後、酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減
圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１０g, ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製して目的物２５２mg（５１.０％）を得た。 参考例１９ ZHN-CH(CH(OH)CH₂SO₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例１８で得られたZ-Glu(OBu^t)-CH₂SCH₂CH₂CH₃（２
３６mg, ０.５７６mmol）をジクロロメタン（１０ml）
に溶かし、m−クロロ過安息香酸（３４１mg, １.３８mm
ol）のジクロロメタン（５ml）溶液を0℃で滴下し、３
５分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチル
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ
去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒド
ロフラン（２.５ml）溶液を、−５０℃に冷却した水素
化ホウ素ナトリウム（１０７mg, ２.８２mmol）の水
（０.５ml）とメタノール（２ml）の混合溶液にゆっく
り滴下した。−３０℃で２０分間攪拌後、アセトン（８
２８ml）を加えた。この溶液に酢酸エチルを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減
圧濃縮することによって無色油状物として目的物１９３
mg（７５.６％）を得た。

【００８２】参考例２０ Fmoc-NH-CH(CH₂OH)CH₂COOBu^tの調製 Fmoc-Asp(OBu^t)-OH ４.１ｇをテトラヒドロフランに溶
解し、０℃で、撹拌しながら、HONB １.３９ｇと DCC
２.３７gを加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹
拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、メタ
ノール(１５ml)およびテトラヒドロフラン(１５ml)の混
合溶媒に溶解した。これを、NaBH₄ １.８９ｇを水６ml
とメタノール２４mlに溶解し、−１０℃に冷却したとこ
ろへ、撹拌しながら滴下した。−１０℃で３０分撹拌し
た後、−６０℃に冷却し、6M塩酸を加えて、pHを３に合
わせた。酢酸エチルを加えて、有機層を１０％クエン酸
水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダーとして題
記化合物３.４５ｇ（８６.８％）を得た。 参考例２１ Fmoc-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tの調製 Fmoc-NH-CH(CH₂OH)CH₂COOBu^t １.０ｇをジメチルスルホ
キシド５mlに溶解し、トリエチルアミン１.０mlを加え
た。０℃で撹拌しながら、三酸化硫黄−ピリジン錯体
０.８gをジメチルスルホキシド５mlに溶解した液を滴下
した。１５℃で２０分撹拌した後、氷水と酢酸エチルを
加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にメタノー
ル１００ml、オルトギ酸トリメチル１０mlおよびパラト
ルエンスルホン酸５０mgを加えて、２８℃で１４時間撹
拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム(φ ２.８cm×２０cm)にて酢酸
エチル：ヘキサン(１：２)を溶出溶媒として精製し、目
的物を含むフラクションを減圧濃縮し無色の油状物とし
て題記化合物を得た。 参考例22 Z-NH-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t の調製 参考例７、８と同様にZ-Asp(OBu^t)-OH からZ-NH-CH((CH
(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^tを得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：60.86 H：7.72 N：3.94 分析値 C：60.84 H：7.61 N：4.04

【００８３】実施例１ (＋)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH
₂CO₂Bu^t の調製 (＋)Camphorsulfonyl-Val-Ala-OH １５０mg(０.３７３m
mol)、参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
１０４mg(０.４４７mmol)とHOBt（５０.４mg,０.３７３
mmol)をジメチルホルムアミド２mlに溶かし、０℃でWSC
D・HCl ７１.４mg(０.３７３mmol)を加えた。反応混合
物を０℃で１５分、２８℃で２４時間攪拌した。反応終
了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤をろ去し、減圧濃縮後、ヘキサンでパウダーとして題
記化合物１５１mg（６５.６％）を得た。

【００８４】実施例２ (＋)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H
の調製 実施例１で得た(＋)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH
(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t110mg（０.１７８mmol)をTFA２ml
に溶かし２.５時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた油
状物にエーテルを加え、パウダーとして題記化合物７
２.７mg（７９.２％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：52.66 H：7.30 N：8.01 分析値 C：52.54 H：7.36 N：8.07 実施例３ (−)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂
CO₂Bu^t の調製 (−)Camphorsulfonyl-Val-Ala-OH１５０mg（０.３７３m
mol)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
１０４mg（０.４４７mmol）と１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール５０.４mg（０.３７３mmol)をジメチルホル
ムアミド２mlに溶かし、０℃でWSCD・HCl ７１.４mg
(０.３７３mmol)を加えた。反応混合物を０℃で１５
分、２８℃で２４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、
減圧濃縮後、ヘキサンでパウダーとして題記化合物１４
２mg（６１.７％）を得た。

【００８５】実施例４ (−)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H
の調製 実施例３で得た(−)Camphorsulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH
(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１１０mg（０.１７８mmol)をTFA
２mlに溶かし２.５時間攪拌し、減圧濃縮した。得られ
た油状物にエーテルを加え、パウダーとして題記化合物
７９.２mg（８６.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：51.77 H：7.37 N：7.87 分析値 C：51.89 H：7.28 N：7.70 実施例５ 1-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂
Bu^t の調製 1-Naphthylacetyl-Val-Ala-OH１３９mg（０.３９０mmo
l)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１
００mg（０.４２９mmol)とHOBt５２.７mg（０.３９０mm
ol)をジメチルホルムアミド２mlに溶かし、０℃でWSCD
・HCl７４.７mg（０.３９０mmol)を加えて１５分間、２
８℃で１５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿
物を濾取した。これをよく水洗し、パウダーとして題記
化合物１７５mg（７８.６％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：64.72 H：7.95 N：7.30 分析値 C：64.63 H：7.74 N：7.41 実施例６ 1-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調
製 実施例５で得た1-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１２０mg（０.２１０mmol)をTFA２.
５mlに溶かし１.５時間攪拌後、水２５０μlを加え３時
間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた油状物にエーテ
ルを加え、パウダーとして題記化合物９５.３mg（９６.
７％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.7H₂O）C：62.28 H：6.77 N：8.72 分析値 C：62.02 H：6.73 N：8.66

【００８６】実施例７ 2-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂
Bu^t の調製 2-Naphthylacetyl-Val-Ala-OH１３９mg（０.３９０mmo
l)、参考例９で得たH2N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
１００mg（０.４２９mmol)とHOBt５２.７mg（０.３９０
mmol)をジメチルホルムアミド２mlに溶かし、０℃でWSC
D・HCl７４.７mg（０.３９０mmol)を加えて１５分間、
２８℃で１６時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈
殿物を濾取し、これをよく水洗することによってパウダ
ーとして題記化合物１７５mg（７８.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：64.52 H：7.96 N：7.28 分析値 C：64.46 H：7.86 N：7.39 実施例８ 2-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調
製 実施例７で得た2-Naphthylacetyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１２０mg（０.２１０mmol）をTFA２.
５mlに溶かし１.５時間攪拌後、水２５０μlを加え３時
間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた油状物にエーテ
ルを加え、パウダーとして題記化合物９２.５mg（９３.
８％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.6H₂O）C：62.51 H：6.77 N：8.75 分析値 C：62.35 H：6.79 N：8.87 実施例９ 1-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の調製 1-Naphthoyl-Val-Ala-OH１６１mg（０.４７１mmol)、参
考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １１０mg
（０.４７１mmol)とHOBt６３.７mg（０.４７１mmol)を
ジメチルホルムアミド２.５mlに溶かし、０℃でWSCD・H
Cl９０.４mg（０.４７１mmol)を加えて１５分間、２８
℃で１６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加
え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、エ−テルとヘキサンを加え、パ
ウダーとして題記化合物１８４mg（６９.９％）を得
た。

【００８７】実施例１０ 1-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調製 実施例９で得た1-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)
CH₂CH₂CO₂Bu^t１５０mg（０.２６９mmol)をTFA３.２mlに
溶かし５５分間攪拌後、水３２０μlを加え１.５時間攪
拌した。減圧濃縮した後、得られた油状物にエーテルを
加え、パウダーとして題記化合物１１７mg（９５.３
％）を得た。 元素分析 計算値（＋1.5H₂O）C：59.74 H：6.68 N：8.71 分析値 C：59.79 H：6.32 N：8.81 実施例１１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の調製 2-Naphthoyl-Val-Ala-OH １６１mg（０.４７１mmol)、
参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１１０m
g（０.４７１mmol)とHOBt６３.７mg（０.４７１mmol)を
ジメチルホルムアミド２.５mlに溶かし、０℃でWSCD・H
Cl ９０.４mg（０.４７１mmol)を加えて１５分間、２８
℃で１６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加
え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、エ−テルとヘキサンを加え、パ
ウダーとして題記化合物２００mg（７５.９％）を得
た。 実施例１２ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調製 実施例１１で得た2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１５０mg（０.２６９mmol)をTFA３.２ml
に溶かし５５分間攪拌後、水３２０μl を加え１.５時
間攪拌した。減圧濃縮後、得られた油状物にエーテルを
加え、パウダーとして題記化合物１１８mg（９５.９
％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：60.88 H：6.60 N：8.87 分析値 C：60.65 H：6.55 N：8.89

【００８８】実施例１３ 1-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂C
H₂CO₂Bu^t の調製 1-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-OH １００mg（０.２６
４mmol)と参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂B
u^t ６１.７mg（０.２６４mmol)、HOBt３５.７mg（０.２
６４mmol)を ジメチルホルムアミド１.５mlに溶かし、
０℃で WSCD・HCl ５０.７mg（０.２６４mmol)を加え
た。反応混合物を０℃で１０分、２８℃で終夜攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶か
し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮後、エーテル−ヘキサ
ンでパウダーとして題記化合物１３４mg（８５.５％）
を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：58.49 H：7.31 N：７．０６ 分析値 C：58.23 H：7.02 N：7.28 実施例１４ 1-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H
の調製 実施例１３で得た1-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-C
H(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １２０mg（０.２０２mmol)
をTFA２.４mlに溶かし３５分間攪拌後、水２４０μl を
加え５時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた油状物にエ
ーテルを加え、パウダーとして題記化合物９０.５mg
（９１.１％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：55.19 H：6.04 N：8.39 分析値 C：55.06 H：6.18 N：8.38 実施例１５ 2-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂C
H₂CO₂Bu^t の調製 2-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-OH １００mg（０.２６
４mmol)と参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂B
u^t ６１.７mg（０.２６４mmol)、HOBt ３５.７mg（０.
２６４mmol)をジメチルホルムアミド１.５mlに溶かし、
０℃で WSCD・HCl５０.７mg（０.２６４mmol)を加え
た。反応混合物を０℃で１０分、２８℃で終夜攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶か
し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮後、エーテル−ヘキサ
ンでパウダーとして題記化合物１２７mg（８１.１％）
を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：58.31 H：7.32 N：7.03 分析値 C：58.17 H：7.09 N：7.28

【００８９】実施例１６ 2-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H
の調製 実施例１５で得た2-Naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-C
H(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １２０mg（０.２０２mmol)
をTFA２.４mlに溶かし３５分間攪拌後、水２４０μl を
加え５時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた油状物にエ
ーテルを加え、パウダーとして題記化合物９３.６mg
（９４.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：55.19 H：6.04 N：８．３９ 分析値 C：55.10 H：6.12 N：8.48 実施例１７ 1-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH
₂CH₂CO₂Bu^t の調製 1-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-OH １４９mg（０.４
１５mmol)、参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO
₂Bu^t ９６.８mg（０.４１５mmol)とHONB ７４.３mg
（０.４１５mmol)をジメチルホルムアミド２mlに溶か
し、０℃でWSCD・HCl７９.５mg（０.４１５mmol)を加え
た。反応混合物を０℃で１時間、２８℃で１６時間攪拌
した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮
後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル４g，ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、ヘ
キサンを加えることによってパウダーとして題記化合物
１２８mg（５３.７％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：60.90 H：7.67 N：7.10 分析値 C：60.48 H：7.38 N：7.50 実施例１８ 1-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO
₂H の調製 実施例１７で得た1-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN
-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １１０mg（０.１９２mmo
l)をトリフルオロ酢酸２.３mlに溶かし５５分間攪拌
後、水２３０μl を加え１１０分間攪拌した。減圧濃縮
した後、得られた油状物にエーテルとヘキサンを加え、
パウダーとして題記化合物９２.４mg（定量的）を得
た。 元素分析 計算値（＋1.8H₂O）C：57.20 H：6.52 N：8.34 分析値 C：56.85 H：6.35 N：8.77

【００９０】実施例１９ 3-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH
₂CH₂CO₂Bu^t の調製 3-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-OH １６３mg（０.４
５４mmol)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂C
O₂Bu^t１１７mg（０.５００mmol）とHONB ８１.４mg
（０.４５４mmol)をジメチルホルムアミド２mlに溶か
し、０℃でWSCD・HCl８７.１mg（０.４５４mmol)を加え
た。反応混合物を０℃で２０分間、２８℃で２２.５時
間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減
圧濃縮後、エーテルとヘキサンを加えることによってパ
ウダーとして題記化合物１７２mg（６６.０％）を得
た。 実施例２０ 3-(Hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO
₂H の調製 実施例１９で得た3-(hydroxy)-2-naphthoyl-Val-Ala-HN
-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１３０mg（０.２２７mmol)
をTFA３mlに溶かし１時間攪拌後、水３００μlを加え４
０分間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた油状物にエ
ーテルとヘキサンを加え、パウダーとして題記化合物１
０５mg（９８.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：58.89 H：6.38 N：8.58 分析値 C：58.88 H：6.19 N：8.41 実施例２１ 2-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の調製 2-Quinaldyl-Val-Ala-OH １７０mg(０.４９５mmol)、参
考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １３９mg
（０.５９４mmol)とHOBt ６６.９mg（０.４９５mmol)を
ジメチルホルムアミド２.５mlに溶かし、０℃でWSCD・H
Cl ９４.９mg（０.４９５mmol)を加えた。反応混合物を
０℃で１０分間、２８℃で１７時間攪拌した。反応終了
後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、油状物として
題記化合物２５０mg（９０.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：61.72 H：7.61 N：9.93 分析値 C：61.71 H：7.52 N：9.85

【００９１】実施例２２ 2-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調製 実施例２１で得た2-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １５０mg（０.２６８mmol)をTFA３mlに
溶かし７０分間攪拌後、水０.３mlを加えた。減圧濃縮
した後、エーテルを加え、パウダーとして題記化合物１
０２mg（８２.８％）を得た。 元素分析 計算値（＋1.3H₂O）C：57.56 H：6.43 N：11.67 分析値 C：57.72 H：6.13 N：11.31 実施例２３ 3-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の調製 3-Quinaldyl-Val-Ala-OH ２００mg（０.５８２mmol)、
参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １６３
mg（０.６９９mmol)とHOBt ７８.７mg（０.５８２mmol)
をジメチルホルムアミド３mlに溶かし、０℃でWSCD・HC
l １１２mg（０.５８２mmol)を加えた。反応混合物を０
℃で１時間、２８℃で２２時間攪拌した。反応終了後、
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、油状物として題記化
合物２５７mg（７９.１％）を得た。 実施例２４ 3-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H.TFAの調製 実施例２３で得た3-Quinaldyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t ２００mg（０.３５８mmol)をTFA４mlに
溶かし２.５時間攪拌後、水０.４mlを加えた。減圧濃縮
した後、エーテルを加え、パウダーとして題記化合物１
６５mg（定量的）を得た。

【００９２】実施例２５ 6-(Hydroxy)-2-naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH
(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^tの調製 6-(Hydroxy)-2-naphthalenesulfonyl-Val-Ala-OH １５
４mg（０.３７６mmol)、参考例９で得たH₂N-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t ８７.７mg（０.３７６mmol)とHOBt
５０.８mg（０.３７６mmol)をジメチルホルムアミド２m
lに溶かし、０℃でWSCD・HCl ７２.１mg（０.３７６mmo
l)を加えた。反応混合物を０℃で１時間、２８℃で１７
時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧濃
縮後、エーテルとヘキサンを加えパウダーとして題記化
合物１５１mg（６４.３％）を得た。 実施例２６ 6-(Hydroxy)-2-naphthalenesulfonyl-Val-Ala-HN-CH(CH
O)CH₂CH₂CO₂H の調製 実施例２５で得た6-(Hydroxy)-2-naphthalenesulfonyl-
Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １３０mg（０.
２０８mmol)をTFA３mlに溶かし８０分間攪拌後、水３０
０μl を加え１００分間攪拌した。減圧濃縮した後、得
られた油状物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーと
して題記化合物１１５mg（定量的）を得た。 元素分析 計算値（＋0.7H₂O）C：53.11 H：5.89 N：8.08 分析値 C：53.13 H：6.06 N：7.78 実施例２７ 4-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂B
u^t の調製 4-Phenylbenzoyl-Val-Ala-OH １７０mg（０.４６１mmo
l)、参考例９で得たH₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t １
２９mg（０.５５４mmol)とHOBt ６２.３mg（０.４６１m
mol)をジメチルホルムアミド２.５mlに溶かし、０℃でW
SCD・HCl ８８.４mg（０.４６１mmol)を加えた。反応混
合物を０℃で１０分間、２８℃で１６時間攪拌した。反
応終了後、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、生じた沈殿物を濾取し、これをよく水洗
することによってパウダーとして題記化合物２２５mg
（８３.７％）を得た。

【００９３】実施例２８ 4-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の調
製 実施例２７で得た4-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(O
CH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t１５０mg（０.２５８mmol)をTFA３m
lに溶かし７０分間攪拌後、水０.３mlを加えた。エーテ
ルを加え、パウダーとして題記化合物１２０mg（９６.
８％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：62.51 H：6.66 N：8.41 分析値 C：62.28 H：6.41 N：8.68 実施例２９ Fmoc-Val-Ala-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t の調製 Z-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t ３７０mgをテトラ
ヒドロフラン２mlに溶かし、パラジウム黒を触媒として
水素気流下２時間還元した。触媒を除き減圧濃縮して、
無色の油状物としてNH₂-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂CH₂COOBu^tを
得た。これをジメチルホルムアミド５mlに溶かし、Fmoc
-Val-Ala-OH ４１０mgを加えた後、０℃で、撹拌しなが
ら、HOBt １３５mgと WSCD・HCl ２００mg を加えた。
０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌した後、減圧濃縮
した。残渣に水を加えて白色のパウダーを得、これを水
でよく洗浄して題記化合物２５０mg(４０.０％) を得
た。 元素分析 計算値(＋0.4H₂O) C：64.52 H：7.61 N：6.64 分析値 C：64.24 H：7.39 N：6.94 実施例３０ Fmoc-Val-Ala-NH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の調製 実施例２９で得たFmoc-Val-Ala-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂
CH₂COOBu^t ９０mgにトリフルオロ酢酸２mlおよび水２０
０μlを加えて２８℃で４時間静置した。減圧濃縮した
後、エーテル-ヘキサンにて白色のパウダーとして題記
化合物６５mgを得た。 元素分析 計算値(＋H₂O) C：62.10 H：6.51 N：7.76 分析値 C：61.86 H：6.46 N：７．７６

【００９４】実施例３１ Ｚ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＢｕ^ｔ の調製 Z-NH-NH₂ １３.２g および CH₂=CH-COOBu^t １２mlを DM
F ２mlに溶解し、８５℃で１６時間反応させる。これを
シリカゲルカラム（φ ３.２cm×３８cm）にて酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：５から１：２）を溶出溶媒として精
製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣に
ヘキサンを加えて、白色のパウダーとして目的物７.８
９g を得た。 実施例３２ NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・2pTosOH の調製 Z-NH-NH-CH₂CH₂-COOBu^t １.５g をテトラヒドロフラン
５０mlに溶かし、パラジウム黒を触媒として水素気流下
２時間還元した。触媒を除き減圧濃縮して、エーテルを
加えて白色のパウダーとして NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・２
pTosOH ２.３５gを得た。 元素分析 計算値(＋H₂O) C：48.26 H：6.56 N：5.36 分析値 C：48.18 H：6.26 N：5.49

【００９５】実施例３３ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-NH-CH₂CH₂COOBu^t の調製 2-Naphthoyl-Val-Ala-OH １.７２g および NH₂-NH-CH₂C
H₂COOBu^t・2pTosOH ３.５３gを DMF ２５mlに溶解し、
０℃で、撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン
２.４ml，HONB ０.９８g と WSCD・HCl １.０１g を加
えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌した後、酢
酸エチルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリムウ
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて
白色のパウダーとして目的物１.７０gを得た。 実施例３４ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH=CH₂)-CH₂CH₂COOBu^t の
調製 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-NH-CH₂CH₂COOBu^t １００mgを
DMF １mlに溶解し、０℃で、撹拌しながら、Ｎ−メチル
モルホリン２８μl および塩化アクリロイル２０μl を
加えた。０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルを加えて
有機層を、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリムウ
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて
白色のパウダーとして目的物１０７mgを得た。

【００９６】実施例３５ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH=CH₂)-CH₂CH₂COOH の調
製 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH=CH₂)-CH₂CH₂COOBu^t ９
５mgを TFA ２mlに溶解し２５℃で３０分間静置した。
減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて白色のパウダーと
して目的物６４mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.5 H₂O) C：60.96 H：6.55 N：11.37 分析値 C：61.26 H：6.29 N：11.43 実施例３６ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH₂Cl)-CH₂CH₂COOH の調
製 実施例３４および３５と同様にして、2-Naphthoyl-Val-
Ala-NH-NH-CH₂CH₂COOBu^t ６０mgを および ClCH₂COCl
１１.８μl を用いて標題の化合物３７mgを得た。 元素分析 計算値(＋ H₂O) C：55.12 H：5.97 N：10.71 分析値 C：55.44 H：6.03 N：10.46

【００９７】実施例３７ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCOOCH₂CH₃)-CH₂CH₂COOBu^t
の調製 実施例３４と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-NH-
CH₂CH₂COOBu^t １００mgおよびエチルオキザリルクロリ
ド２８μl を用いて標題の化合物１２１mgを得た。 実施例３８ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCOOCH₂CH₃)-CH₂CH₂COOH
の調製 実施例３５と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(C
OCOOCH₂CH₃)-CH₂CH₂COOBu^t １１０mgを用いて標題の化
合物７９mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.8 H₂O) C：57.51 H：6.24 N：10.31 分析値 C：57.92 H：6.26 N： 9.89 実施例３９ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH=CH-C₆H₅)-CH₂CH₂COOBu
^t の調製 実施例３４と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-NH-
CH₂CH₂COOBu^t １００mgおよび桂皮酸クロリド４０mgを
用いて標題の化合物１２８mgを得た。

【００９８】実施例４０ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH=CH-C₆H₅)-CH₂CH₂COOH
の調製 実施例３５と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(C
OCH=CH-C₆H₅)-CH₂CH₂COOBu^t １００mgを用いて標題の化
合物７２mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.7 H₂O) C：65.07 H：6.41 N： 9.79 分析値 C：64.94 H：6.27 N：10.09 実施例４１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH₂CH₂C₆H₅)-CH₂CH₂COOBu
^t の調製 実施例３４と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-NH-
CH₂CH₂COOBu^t １００mgおよびフェニルプロピオン酸ク
ロリド５４μl を用いて標題の化合物１７６mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.25 H₂O) C：67.56 H：7.37 N：9.00 分析値 C：67.27 H：7.24 N：9.12 実施例４２ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(COCH₂CH₂C₆H₅)-CH₂CH₂COOH
の調製 実施例３５と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(C
OCH₂CH₂C₆H₅)-CH₂CH₂COOBu^t １４０mgを用いて標題の化
合物１１１mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.75 H₂O) C：64.74 H：6.75 N： 9.74 分析値 C：64.82 H：6.62 N：10.03

【００９９】実施例４３ 2-Naphthoyl-Val-Aib-NH-NH-CH₂CH₂COOBu^t の調製 実施例３３と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Aib-OH ３
７６mgおよび NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・2pTosOH ６０６mg
を用いて標題の化合物３９１mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.1 H₂O) C：64.80 H：7.69 N：11.20 分析値 C：64.87 H：7.96 N：10.90 実施例４４ 2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N〔COCH₂OP(O)(C₆H₅)₂〕-CH₂C
H₂COOH の調製 実施例３４と同様にして合成した 2-Naphthoyl-Val-Ala
-NH-N(COCH₂Br)-CH₂CH₂COOBu^t １２１mg，ジフェニルホ
スフィン酸５２.４mgおよび KF ３５mgを DMF２mlに溶
解し６５℃で１６時間反応させた。酢酸エチルを加えて
有機層を、飽和炭酸水素ナトリムウ水、飽和食塩水にて
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリムウで乾燥した後、
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（φ1.7cm×4.5c
m）にて２％メタノールを含むクロロホルムを溶出溶媒
として精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し
て Naphthoyl-Val-Ala-NH-N〔COCH₂OP(O)(C₆H₅)₂〕-CH₂
CH₂COOBu^tを無色のオイルとして得た。これを TFA １ml
に溶解し、２５℃で３０分間静置した。減圧濃縮し、残
渣にエーテルを加えて白色のパウダーとして目的物３６
mgを得た。 元素分析 計算値(＋1.5 H₂O) C：60.58 H：5.93 N：7.85 分析値 C：60.37 H：5.85 N：８．３８

【０１００】実施例４５ ２−Ｎａｐｈｔｈｏｙｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ−Ｎ
〔COCH₂OCO(2',6'-Cl₂-C₆H₃)〕-CH₂CH₂COOH の調製 実施例４４と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Ala-NH-N(C
OCH₂Br)-CH₂CH₂COOBu^t１２１mgおよび２,６ジクロロ安
息香酸４６mgを用いて標題の化合物３３mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.75 H₂O) C：55.32 H：5.02 N：8.32 分析値 C：55.35 H：5.27 N：8.67 実施例４６ 2-Naphthoyl-Val-Aib-NH-N〔COCH₂OP(O)(C₆H₅)₂〕-CH₂C
H₂COOH の調製 実施例４４と同様にして、2-Naphthoyl-Val-Aib-NH-N(C
OCH₂Br)-CH₂CH₂COOBu^t１８６mgおよびジフェニルホスフ
ィン酸７９mgを用いて標題の化合物６５mgを得た。 元素分析 計算値(＋ H₂O) C：61.83 H：6.03 N：7.80 分析値 C：61.53 H：6.00 N：7.90

【０１０１】実施例４７ Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu
^t の調製 Fmoc-Val-OH ３.４g をアセトニトリル１００mlに溶解
し、０℃で、撹拌しながら、HONB １.８g と DCC ２.０
６g を加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌し
た後、不溶物を濾去した。濾液に２−メルカプトプロピ
オン酸０.９mlおよびトリエチルアミン１.４mlを加え、
２８℃で１４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にエ
ーテルを加えて有機層を水、１０％クエン酸水、飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリムウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色の
パウダーとしてFmoc-Val-S-CH(CH₃)-COOHを得た。参考
例８で得た Z-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t ３７０
mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、パラジウム黒を
触媒として水素気流下２時間還元した。触媒を除き、減
圧濃縮して、無色の油状物として NH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕
CH₂CH₂COOBu^t を得た。これをアセトニトリル５mlに溶
かし、先に得た Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-COOH ４５０mgを
加えた後、０℃で、撹拌しながら、HOBt １４０mgと DC
C ２１０mgを加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間
撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣にエ
ーテルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリムウム
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ムウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加
えて白色のパウダーを得た。シリカゲルカラム（φ１.
７cm×８.５cm）にてクロロホルムを溶出溶媒として精
製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣に
ヘキサンを加えて白色のパウダーとして題記化合物１４
３mg（２２.２％）を得た。 元素分析 計算値(＋0.5 H₂O) C：63.09 H：7.24 N：4.33 分析値 C：63.22 H：7.27 N：4.46

【０１０２】実施例４８ Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の調製 実施例４７で得た Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t１００mgにトリフルオロ酢酸２mlお
よび水２００μl を加えて２８℃で４時間静置した。減
圧濃縮した後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダー
として題記化合物１００mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.5 H₂O) C：61.19 H：6.05 N：5.10 分析値 C：61.24 H：6.29 N：4.82 実施例４９ Fmoc-Val-S-CH₂-CONH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t の
調製 Fmoc-Val-OH ３.４g をアセトニトリル１００mlに溶解
し、０℃で、撹拌しながら、HONB １.８g と DCC ２.０
６g を加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌し
た後、不溶物を濾去した。濾液にメルカプト酢酸１.０m
lおよびトリエチルアミン１.４mlを加え、２８℃で１４
時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え
て有機層を水、１０％クエン酸水、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリムウムで乾燥した後、減
圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダーとし
て Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-COOH（３.７５g）を得た。参考
例８で得た Z-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t ３７０
mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、パラジウム黒を
触媒として水素気流下２時間還元した。触媒を除き、減
圧濃縮して、無色の油状物として NH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕
CH₂CH₂COOBu^t を得た。これをアセトニトリル５mlに溶
かし、先に得た Fmoc-Val-S-CH₂-COOH ４１４mgを加え
た後、０℃で、撹拌しながら、HOBt １４０mgと DCC ２
１０mgを加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌
した後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣にエーテ
ルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリムウム水、飽
和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリムウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白
色のパウダーを得た。シリカゲルカラム（φ １.７cm×
８.５cm）にてクロロホルムを溶出溶媒として精製し、
目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣にヘキサ
ンを加えて白色のパウダーとして題記化合物３２７mg
（５２.０％）を得た。

【０１０３】実施例５０ Fmoc-Val-S-CH₂-CONH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の調製 実施例４９で得た Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t１００mgにトリフルオロ酢酸２mlお
よび水２００μl を加えて２８℃で４時間静置した。減
圧濃縮した後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダー
として題記化合物７５.４mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.25 H₂O) C：61.06 H：5.79 N：5.27 分析値 C：60.92 H：6.04 N：5.05

【０１０４】実施例５１ Fmoc-Val-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t の調製 参考例８で得た Z-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t ３
７０mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、パラジウム
黒を触媒として水素気流下２時間還元した。触媒を除き
減圧濃縮して、無色の油状物として NH₂-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^tを得た。これをジメチルホルムアミ
ド５mlに溶かし、Fmoc-Val-Aib-OH ４２５mgを加えた
後、０℃で、撹拌しながら、HOBt １３５mgと WSCD・HCl
２００mgを加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間
撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて
有機層を、飽和炭酸水素ナトリムウ水、飽和食塩水にて
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリムウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダ
ーを得た。これをシリカゲルカラム（φ １.７cm×８.
５cm）にてクロロホルムを溶出溶媒として精製し、目的
物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣にヘキサンを
加えて白色のパウダーとして題記化合物３７０mgを得
た。 元素分析 計算値(＋0.25 H₂O) C：65.25 H：7.74 N：6.52 分析値 C：64.96 H：7.75 N：6.33 実施例５２ Fmoc-Val-Aib-NH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の調製 実施例５１で得た Fmoc-Val-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH
₂CH₂COOBu^t ２１０mgにトリフルオロ酢酸４mlおよび水
２００μl を加えて２８℃で４時間静置した。減圧濃縮
した後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダーとして
題記化合物１５７mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.25 H₂O) C：64.25 H：6.60 N：7.75 分析値 C：64.23 H：6.77 N：7.53

【０１０５】実施例５３ Fmoc-Aib-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t の調製 参考例８で得た Z-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^t ２
００mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、パラジウム
黒を触媒として水素気流下２時間還元した。触媒を除き
減圧濃縮して、無色の油状物として NH₂-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂CH₂COOBu^tを得た。これをジメチルホルムアミ
ド５mlに溶かし、Fmoc-Aib-Aib-OH １８０mgを加えた
後、０℃で、撹拌しながら、HOBt ６８mgと WSCD・HCl
１００mgを加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹
拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて有
機層を、飽和炭酸水素ナトリムウム水、飽和食塩水にて
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリムウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダ
ーを得た。これをシリカゲルカラム（φ １.７cm×８.
５cm）にてクロロホルムを溶出溶媒として精製し、目的
物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣にヘキサンを
加えて白色のパウダーとして題記化合物２４８mgを得
た。 元素分析 計算値(＋0.25 H₂O) C：64.33 H：7.62 N：6.62 分析値 C：64.36 H：7.76 N：6.62 実施例５４ Fmoc-Aib-Aib-NH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の調製 実施例５３で得た Fmoc-Aib-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH
₂CH₂COOBu^t １１０mgにトリフルオロ酢酸２mlおよび水
１００μl を加えて２８℃で４時間静置した。減圧濃縮
した後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダーとして
題記化合物６４mgを得た。 元素分析 計算値(＋2 H₂O) C：60.10 H：6.66 N：7.51 分析値 C：60.03 H：6.07 N：7.50

【０１０６】実施例５５ Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tの
調製 Fmoc-Val-OH ３.４ｇをアセトニトリル１００mlに溶解
し、０℃で、撹拌しながら、HONB １.８g と DCC ２.０
６g を加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌し
た後、不溶物を濾去した。濾液に２−メルカプトプロピ
オン酸０.９mlおよびトリエチルアミン１.４mlを加え、
２８℃で１４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にエ
ーテルを加えて有機層を水、１０％クエン酸水、飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパ
ウダーを得た。参考例２１で得たFmoc-NH-CH〔CH(OCH₃)
₂〕CH₂COOBu^t ４５０mgに２０％ピペリジンを含むジメ
チルホルムアミド１０mlを加え、２８℃で１時間静置し
た。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(φ １.７cm
×８.５cm)にて酢酸エチル：ヘキサン(１：５)を溶出溶
媒として精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮
し、無色の油状物としてNH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^t
を得た。これをアセトニトリル５mlに溶かし、Fmoc-Val
-S-CH(CH₃)-COOH ４５０mgを加えた後、０℃で、撹拌し
ながら、HOBt １４０mgと DCC ２１０mg を加えた。０
℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌した後、不溶物を濾
去し、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加えて有機層
を、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダーを得た。
シリカゲルカラム(φ １.７cm×８.５cm)にてクロロホ
ルムを溶出溶媒として精製し、目的物を含むフラクショ
ンを減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダ
ーとして題記化合物１７９mg(２８.５％)を得た。

【０１０７】実施例５６ Fmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH(CHO)CH₂COOHの調製 実施例５５で得たFmoc-Val-S-CH(CH₃)-CONH-CH〔CH(OCH
₃)₂〕CH₂COOBu^t １００mgにトリフルオロ酢酸２mlおよ
び水２００μlを加えて２８℃で４時間静置した。減圧
濃縮した後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダーと
して題記化合物６５mgを得た。 実施例５７ Fmoc-Val-S-CH₂-CONH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tの調製 Fmoc-Val-OH ３.４g をアセトニトリル１００mlに溶解
し、０℃で、撹拌しながら、HONB １.８g と DCC ２.０
６g を加えた。０℃で１時間、２８℃で１４時間撹拌し
た後、不溶物を濾去した。濾液にメルカプト酢酸１.０m
lおよびトリエチルアミン１.４mlを加え、２８℃で１４
時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え
て有機層を水、１０％クエン酸水、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダー(３.７
５g)を得た。参考例２１で得たFmoc-NH-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂COOBu^t ４４０mgに２０％ピペリジンを含むジ
メチルホルムアミド１０mlを加え、２８℃で１時間静置
した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(φ １.７c
m×８.５cm)にて酢酸エチル：ヘキサン(１：５)を溶出
溶媒として精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃
縮し、無色の油状物としてNH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOB
u^tを得た。これをアセトニトリル５mlに溶かし、Fmoc-V
al-S-CH₂-COOH ４１４mgを加えた後、０℃で、撹拌しな
がら、HOBt １４０mgと DCC ２１０mgを加えた。０℃で
１時間、２８℃で１４時間撹拌した後、不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加えて有機層を、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダーを得た。シ
リカゲルカラム(φ １.７cm×８.５cm)にてクロロホル
ムを溶出溶媒として精製し、目的物を含むフラクション
を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて白色のパウダー
として題記化合物３４３mg(５５.８％)を得た。

【０１０８】実施例５８ Fmoc-Val-S-CH₂-CONH-CH(CHO)CH₂COOHの調製 実施例５７で得たFmoc-Val-S-CH₂-CONH-CH〔CH(OC
H₃)₂〕CH₂COOBu^t １２０mgにトリフルオロ酢酸２mlおよ
び水２００μlを加えて２８℃で4時間静置した。減圧濃
縮した後、エーテル-ヘキサンにて白色のパウダーとし
て目的物９１.５mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.3H₂O) C：60.28 H：5.58 N：5.41 分析値 C：60.50 H：5.88 N：5.11 実施例５９ Fmoc-Val-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tの調製 参考例２１で得たFmoc-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^t
４４０mgに２０％ピペリジンを含むジメチルホルムアミ
ド１０mlを加え、２８℃で１時間静置した。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム(φ １.７cm×８.５cm)に
て酢酸エチル：ヘキサン(１：５)を溶出溶媒として精製
し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色の油
状物としてNH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tを得た。これ
をジメチルホルムアミド５mlに溶かし、Fmoc-Val-Aib-O
H ４２５mgを加えた後、０℃で、撹拌しながら、HOBt
１３０mgと WSCD・HCl ２００mgを加えた。０℃で１時
間、２８℃で１４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣
に酢酸エチルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加
えて白色のパウダーを得た。これをシリカゲルカラム
(φ １.７cm×８.５cm)にてクロロホルムを溶出溶媒と
して精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、
残渣にヘキサンを加えて白色のパウダーとして題記化合
物３９０mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.25H₂O) C：64.79 H：7.59 N：6.67 分析値 C：64.85 H：7.40 N：6.54

【０１０９】実施例６０ Fmoc-Val-Aib-NH-CH(CHO)CH₂COOHの調製 実施例５９で得たFmoc-Val-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂
COOBu^t ２８０mgにトリフルオロ酢酸４mlおよび水２０
０μlを加えて２８℃で４時間静置した。減圧濃縮した
後、エーテル-ヘキサンにて白色のパウダーとして題記
化合物２１４mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.5H₂O) C：63.15 H：6.43 N：7.59 分析値 C：63.34 H：6.52 N：7.61 実施例６１ Fmoc-Aib-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tの調製 参考例２１で得たFmoc-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^t
２２０mgに２０％ピペリジンを含むジメチルホルムアミ
ド１０mlを加え、２８℃で１時間静置した。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム(φ １.７cm×８.５cm)に
て酢酸エチル：ヘキサン(１：５)を溶出溶媒として精製
し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色の油
状物としてNH₂-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂COOBu^tを得た。これ
をジメチルホルムアミド５mlに溶かし、Fmoc-Aib-Aib-O
H １８０mgを加えた後、０℃で、撹拌しながら、HOBt
６８mgと WSCD・HCl １００mgを加えた。０℃で１時間、
２８℃で１４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢
酸エチルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え
て白色のパウダーとして目的物２０７mgを得た。 元素分析 計算値(＋0.5H₂O) C：63.85 H：7.47 N：6.77 分析値 C：63.61 H：7.49 N：7.01

【０１１０】実施例６２ Fmoc-Aib-Aib-NH-CH(CHO)CH₂COOHの調製 実施例６１で得たFmoc-Aib-Aib-NH-CH〔CH(OCH₃)₂〕CH₂
COOBu^t １０７mgにトリフルオロ酢酸２mlおよび水１０
０μlを加えて２８℃で４時間静置した。減圧濃縮した
後、エーテル−ヘキサンにて白色のパウダーとして目的
物７９mgを得た。 元素分析 計算値(＋H₂O) C：61.47 H：6.30 N：7.97 分析値 C：61.59 H：6.21 N：8.27 実施例６３ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂OCOC₆F₅)CH₂CH₂COOBu^t 参考例１４で得た 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂Br)
CH₂CH₂COOBu^t（１２１mg，０.２mmol)をジメチルホルム
アミド(１０ml)に溶かし KF（３５mg，０.６mmol)を加
え３分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸(４９m
g，０.２３mmol)を加え、１７時間室温で反応した。少
し未反応が認められるのでペンタフルオロ安息香酸を同
量加え、さらにに２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルと水を加え、抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウムと
水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を溶出溶媒に酢酸エチル−トルエン(５：２)を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、６g）で精製した。目的物を含むフラクションを集
め溶媒を留去し残渣を石油エーテルで粉末としてろ取し
た。３２mg(２２％)

【０１１１】実施例６４ ２−Ｎａｐｈｔｈｏｙｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＨＮＣＨ
（ＣＯＣＨ_２ＯＣＯＣ_６Ｆ_５）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ 実施例６３で得た 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂OCO
C₆F₅)CH₂CH₂COOBu^t（２０mg，０.０２７mmol)をTFA
（０.２ml）に溶かし、室温で３０分反応した後、ここ
にエーテル−石油エーテル(１：１)を加えて粉末とし、
これを集めた。１６mg(８７％) 実施例６５ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH[COCH₂OCO(2,6-Cl₂-C₆H₃)]CH
₂CH₂COOBu^t 参考例１４で得た 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂Br)
CH₂CH₂COOBu^t（１２１mg，０.２mmol）をDMF（１０ml）
に溶かし、KF（３５mg，０.６mmol）を加えて室温で３
分反応した。ここに２,６−ジクロロ安息香酸(４６mg，
０.２４mmol)を加えて室温で３時間撹拌し、溶媒を留去
した。酢酸エチルに残渣を溶かし、酢酸エチル層を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル−エーテル
−石油エーテルで粉末としてろ取した。１１７mg（８２
％）

【０１１２】実施例６６ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH[COCH₂OCO(2,6-Cl₂-C₆H₃)]CH
₂CH₂COOH 実施例６５で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH[COCH
₂OCO(2,6-Cl₂-C₆H₃)]CH₂CH₂COOBu^t（６０mg，０.０８４
mmol）から実施例６４と同様にして合成した。４１mg
（７４％） 元素分析 (＋0_.5H₂O) 計算値 C： 57.57 H： 5.13 N： 6.30 分析値 C： 57.50 H： 5.49 N： 6.61 実施例６７ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH｛COCH₂OCO[2,6-(CF₃)₂-C
₆H₃]｝CH₂CH₂COOBu^t 参考例１４で得た 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂Br)
CH₂CH₂COOBu^t（３５mg，０.０５８mmol)、KF（１０mg，
０.０１７４mmol）および２,６−ジ−（トリフルオロメ
チル）安息香酸（１８mg，０.０７mmol）から、実施例
６５と同様にして合成した。４０mg（８９％）

【０１１３】実施例６８ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH｛COCH₂OCO[2,6-(CF₃)₂-C
₆H₃]｝CH₂CH₂COOH 実施例６５で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH｛COC
H₂OCO[2,6-(CF₃)₂-C₆H₃]｝CH₂CH₂COOBu^t（３５mg，０.
０４５mmol）から実施例６４と同様にして合成した。３
３mg（１００％） 実施例６９ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH[COCH₂OCO(2,6-Cl₂-C₆H₃)]CH
₂CH₂COOEt 参考例１５で得た 2-Naphthoyl-Val-Ala-HNCH(COCH₂Br)
CH₂CH₂COOEt（１.１５g，２mmol)と２,６−ジクロロ安
息香酸（４５８mg，２.４mmol）から実施例６５と同様
にして合成した。１.２７g（９２.５％）

【０１１４】実施例７０ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂CH₂CH₂CH₃)CH
₂CH₂CO₂Bu^tの合成 参考例１９で得られたZHN-CH(CH(OH)CH₂SO₂CH₂CH₂CH₃)C
H₂CH₂CO₂Bu^t（１８４mg, ０.４１５mmol）をテトラヒド
ロフラン（２ml）に溶かし、パラジウム黒を加え、窒素
置換後、２.５時間水素を通じた。パラジウム黒をろ去
後、減圧濃縮した。得られた油状物に、2-Naphthoyl-Va
l-Ala-OH（１２９mg, ０.３７６mmol）とHONB（６７.４
mg, ０.３７６mmol）をジメチルホルムアミド（２ml）
に溶かし、０℃でWSCD・HCl（７２.１mg, ０.３７６mmo
l）を加えて１時間、２８℃で１９時間攪拌した。反応
終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を
減圧濃縮後、エーテルとヘキサンを加え、パウダーとし
て目的物２１８mg（９１.７％）を得た。 実施例７１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHSO₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂
CO₂Bu^t の合成 実施例７０で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH
(OH)CH₂SO₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg, ０.２
３７mmol）をテトラヒドロフラン（２ml）に溶かし、０
℃で TEA（１１５ml, ０.８２８mmol）とメタンスルホ
ニルクロリド（２７.５ml, ０.３５５mmol）を加えて１
時間、２８℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後、ヘキサンを加え、パウダーと
して目的物１３３mg（９１.２％）を得た。 元素分析 計算値（＋1.5H₂O）C：59.79 H：7.53 N：6.54 分析値 C：59.54 H：7.27 N：6.56

【０１１５】実施例７２ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHSO₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂
CO₂H の合成 実施例７１で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=
CHSO₂CH₂CH₂CH₃)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１００mg, ０.１６２mm
ol）をTFA（２ml）に溶かし４５分間攪拌後、減圧濃縮
した。得られた油状物にエーテルを加え、パウダーとし
て目的物７６.８mg（８４.５％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋1.5H₂O）C：55.97 H：6.65 N：6.89 分析値 C：55.79 H：6.64 N：6.79 実施例７３ 2-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂C
O₂Bu^t の合成 2-Fluorenecarboxylic acid（８２.１mg, ０.３９０mmo
l）、参考例１６で得た H-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH
₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg, ０.３７２mmol）とHOBt（５２.
７mg, ０.３９０mmol）をジメチルホルムアミド（２m
l）に溶かし、０℃でWSCD・HCl（７４.８mg, ０.３９０
mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分、２８℃で
１７時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を水
で洗浄後、乾燥した。得られた粗生成物を熱アセトニト
リルとエーテルでパウダーとして目的物１５１mg（６
８.５％）を得た。

【０１１６】実施例７４ 2-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の
合成 実施例７３で得た 2-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH
(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２０１mmol）
をTFA（２.５ml）と水（２５０μl）に溶かし３時間攪
拌し、減圧濃縮した。得られた油状物にエーテルを加
え、パウダーとして目的物８８.７mg（８９.２％）を得
た。 元素分析 計算値（＋1.2H₂O）C：62.95 H：6.53 N：8.16 分析値 C：62.73 H：6.47 N：8.32 実施例７５ 9-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂C
O₂Bu^tの合成 実施例７３と同様に 9-Fluorenecarboxylic acid（８
２.１mg, ０.３９０mmol）と参考例１６で得た H-Val-A
la-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg,０.３７
２mmol）を用いて題記化合物４２.３mg（１９.１％）を
得た。

【０１１７】実施例７６ 9-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の
合成 実施例７４と同様に 9-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-C
H(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３０mg, ５０.４μmol）と
TFA（０.６ml）を用いて題記化合物２１.４mg（８５.９
％）を得た。 元素分析 計算値（＋2H₂O＋0.2TFA）C：59.58 H：6.42 N：7.61 分析値 C：59.45 H：6.15 N：7.73 実施例７７ 9-Fluorenone-2-carbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH
₂CH₂CO₂Bu^t の合成 実施例７３と同様に 9-Fluorenone-2-carboxylic acid
（１７５mg, ０.７８１mmol）と参考例１６で得た H-Va
l-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３００mg, ０.
７４３mmol）を用いて題記化合物２７３mg（６０.３
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.8H₂O）C：63.51 H：7.20 N：6.73 分析値 C：63.57 H：6.98 N：6.85

【０１１８】実施例７８ 9-Fluorenone-2-carbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO
₂H の合成 実施例７４と同様に 9-Fluorenone-2-carbonyl-Val-Ala
-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１００mg, ０.１６４
mmol）とTFA（２ml）を用いて題記化合物８１.７mg（９
８.２％）を得た。 元素分析 計算値（＋2H₂O）C：59.66 H：6.12 N：7.73 分析値 C：59.65 H：5.95 N：7.57 実施例７９ 9-Hydroxy-2-fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 実施例７７で得た 9-Fluorenone-2-carbonyl-Val-Ala-H
N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.１９７mm
ol） のジメチルホルムアミド（１.２ml）と水（０.１m
l）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２.３
mg, ０.５９０mmol）を加え、２.５時間攪拌した。この
溶液に水を加え、生じた沈殿物を水で洗浄し、題記化合
物１０２mg（８５.３％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：62.94 H：7.52 N：6.67 分析値 C：62.89 H：7.32 N：6.72

【０１１９】実施例８０ 9-Hydroxy-2-fluorenylcarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH
₂CH₂CO₂Bu^t の合成 実施例７４と同様に 9-Hydroxy-2-fluorenylcarbonyl-V
al-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（７０mg，８１.
７μmol）とTFA（１ml）を用いて題記化合物４５.７mg
（１００％）を得た。 元素分析 計算値（＋TFA）C：55.68 H：5.48 N：6.72 分析値 C：55.92 H：5.70 N：7.04 実施例８１ 2-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂B
u^t の合成 実施例７３と同様に 2-Phenylbenzoic acid（９９.２m
g, ０.５００mmol）と参考例１６で得た H-Val-Ala-HN-
CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１８８mg, ０.４６５mmo
l）を用いて題記化合物７０.４mg（２６.０％）を得
た。

【０１２０】実施例８２ 2-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H 実施例７４と同様に 2-Phenylbenzoyl-Val-Ala-HN-CH(C
H(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t （５０mg，８５.７μmol）とTF
A（１ml）を用いて題記化合物３５.６mg（８６.４％）
を得た。 元素分析 計算値（＋H2O）C：62.51 H：6.66 N：8.41 分析値 C：62.56 H：6.78 N：8.57 実施例８３ 1-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂C
O₂Bu^t の合成 実施例７３と同様に 1-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-OH
（９００mg, ２.３７mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(C
H(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（６６２mg, ２.８４mmol）を用
いて題記化合物１.４０g（９９.２％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：66.33 H：7.62 N：7.03 分析値 C：66.10 H：7.65 N：6.95

【０１２１】実施例８４ 1-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の
合成 実施例７４と同様に 1-Fluorenecarbonyl-Val-Ala-HN-C
H(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２００mg，０.３３６mmo
l）とTFA（４ml）を用いて題記化合物１５８mg（９５.
０％）を得た。 元素分析 計算値（＋1.5H₂O）C：62.30 H：6.58 N：8.07 分析値 C：62.25 H：6.38 N：8.08 実施例８５ Iminodibenzyl-5-carbonyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)C
H₂CH₂CO₂Bu^t の合成 実施例７３と同様に Iminodibenzyl-5-carbonyl-Val-Al
a-OH（２３０mg, ０.５６１mmol）と参考例９で得た H₂
N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５７mg, ０.６７３mm
ol）を用いて題記化合物２１８mg（６２.２％）を得
た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：64.43 H：7.79 N：8.84 分析値 C：64.42 H：7.75 N：8.86

【０１２２】実施例８６ Iminodibenzyl-5-carbonyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂C
O₂H の合成 実施例７４と同様に Iminodibenzyl-5-carbonyl-Val-Al
a-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１３０mg, ０.２０
８mmol）とTFA（２.５ml）を用いて題記化合物９１.０m
g（８３.５％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O＋0.5TFA）C：59.54 H：6.05 N：9.58 分析値 C：59.58 H：6.09 N：9.80 実施例８７ 6-Benzyloxycarbonyl-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(O
CH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^tの合成 実施例７３と同様に 6-Benzyloxycarbonyl-2-naphthoyl
-Val-Ala-OH（３００mg, ０.６２９mmol）と参考例９で
得た H₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１７６mg, ０.
７５４mmol）を用いて題記化合物３３９mg（８９.１
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：65.63 H：7.16 N：6.04 分析値 C：65.49 H：6.92 N：6.14

【０１２３】実施例８８ 6-Benzyloxycarbonyl-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)
CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例７４と同様に 6-Benzyloxycarbonyl-2-naphthoyl
-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１００mg,
０.１４５mmol）とTFA（２ml）を用いて題記化合物７
９.２mg（９３.０％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.8H₂O）C：63.63 H：6.11 N：6.96 分析値 C：63.60 H：6.15 N：7.20 実施例８９ 6-Carboxy-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂C
H₂CO₂Bu^t の合成 実施例８７で得た 6-Benzyloxycarbonyl-2-naphthoyl-V
al-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２２０mg, ０.
３１８mmol）とパラジウム黒にテトラヒドロフラン（３
ml）を加え、窒素置換後、２５時間水素を通じた。パラ
ジウム黒をろ去後、減圧濃縮し、エーテルでパウダーと
して目的物１４９mg（７８.０％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.4H₂O）C：61.15 H：7.25 N：6.40 分析値 C：61.22 H：7.10 N：7.01

【０１２４】実施例９０ 6-Carboxy-2-naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H
の合成 実施例７４と同様に 6-Carboxy-2-naphthoyl-Val-Ala-H
N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１００mg, ０.１６６mm
ol）とTFA（２ml）を用いて題記化合物８６.１mg（１０
０％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：58.02 H：6.04 N：8.12 分析値 C：58.24 H：6.45 N：８．１１ 実施例９１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Et の
合成 実施例７３と同様に 2-Naphthoyl-Val-Ala-OH（１.５０
g, ４.３８mmol）と参考例９と同様にして得られる H₂N
-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Et（９８９mg, ４.８２mmol）
を用いて題記化合物１.６７g（７２.１％）を得た。

【０１２５】実施例９２ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂Et の合成 実施例７４と同様に 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Et（１.６０g, ３.０２mmol）とTFA（３
６ml）を用いて題記化合物８６４mg（５９.２％）を得
た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：63.40 H：6.96 N：8.53 分析値 C：63.65 H：7.01 N：8.60 実施例９３ 2-Naphthoyl-Abu-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 2-Naphthoyl-Abu-Ala-OH（１８３mg, ０.５２９mmo
l）、参考例９で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
（１４８mg, ０.６３４mmol）とHOBt（７１.４mg,０.５
２９mmol）をジメチルホルムアミド（３ml）に溶かし、
０℃でWSCI・HCl（１０１mg, ０.５２９mmol）を加えて
１時間、２８℃で１６時間攪拌した。反応終了後、減圧
濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
生じた沈殿物を濾取し、これをよく水洗した。得られた
粗結晶を熱アセトニトリルから再結晶することによって
目的物１８３mg（６７.７％）を得た。

【０１２６】実施例９４ 2-Naphthoyl-Abu-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９３で得た 2-Naphthoyl-Abu-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２１３mmol）をTFA
（２.５ml）に溶かし１時間攪拌後、水（２５０μl）を
加え４時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた油状物にエ
ーテルを加え、パウダーとして目的物８９.３mg（９０.
９％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋H₂O）C：58.28 H：6.10 N：8.71 分析値 C：58.31 H：6.07 N：8.91 実施例９５ 2-Naphthoyl-Gln-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Gln-Ala-OH（７０mg,
０.１８８mmol）と参考例３で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)₂)
CH₂CH₂CO₂Bu^t（５２.８mg, ０.２６６mmol）を用いて題
記化合物８４.５mg（７６.１％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：60.50 H：7.28 N：9.41 分析値 C：60.54 H：7.14 N：9.42

【０１２７】実施例９６ 2-Naphthoyl-Gln-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Gln-Ala-HN-CH((CH(O
CH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（５０.０mg, ８５.２μmol）とTFA
（１ml）を用いて題記化合物４１.１mg（９９.５％）を
得た。 元素分析 計算値（＋0.3TFA＋0.8ether＋H₂O）C：56.02 H：6.48 N：9.40 分析値 C：55.91 H：6.66 N：9.34 実施例９７ 2-Naphthoyl-Glu(OBu^t)-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO
₂Bu^t の合成 参考例１６と同様にして得られた H-Glu(OBu^t)-Ala-HN-
CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（５４９mg, １.１２mmol）
をジメチルホルムアミド（６ml）に溶かし、０℃でトリ
エチルアミン（１８７ml, １.３５mmol）と塩化２−ナ
フトイル（２５７mg, １.３５mmol）を加えた。反応混
合物を０℃で１５分間、２８℃で１.５時間攪拌した。
反応終了後、酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、エー
テルとヘキサンを加え、パウダーとして目的物４８７mg
（６７.５％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：62.56 H：7.72 N：6.44 分析値 C：62.68 H：7.78 N：6.30

【０１２８】実施例９８ 2-Naphthoyl-Glu-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Glu(OBu^t)-Ala-HN-CH
(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２５０mg, ０.３８８mmol）
とTFA（５ml）を用いて題記化合物２０２mg（１００
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋1.5H₂O）C：54.75 H：5.69 N：7.85 分析値 C：54.67 H：5.92 N：7.55 実施例９９ 2-Naphthoyl-Ile-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Ile-Ala-OH（１９８m
g, ０.５２９mmol）と参考例３で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１４８mg, ０.６３４mmol）を用いて
題記化合物２１１mg（６７.５％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：64.72 H：7.95 N：7.30 分析値 C：64.62 H：7.72 N：7.23

【０１２９】実施例１００ 2-Naphthoyl-Ile-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Ile-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２０３mmol）とTFA
（２.５ml）を用いて題記化合物８９.０mg（８９.７
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋0.5H₂O）C：60.85 H：6.47 N：8.38 分析値 C：60.76 H：6.55 N：8.57 実施例１０１ 2-Naphthoyl-Leu-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Leu-Ala-OH（１９８m
g, ０.５２９mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１４８mg, ０.６３４mmol）を用いて
題記化合物２３４mg（７４.９％）を得た。

【０１３０】実施例１０２ 2-Naphthoyl-Leu-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Leu-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２０３mmol）とTFA
（２.５ml）を用いて題記化合物９０.４mg（９１.１
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋0.7H₂O）C：60.42 H：6.51 N：8.32 分析値 C：60.29 H：6.55 N：8.49 実施例１０３ 2-Naphthoyl-Lys(Boc)-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂
Bu^t の合成 参考例１６と同様にして得られた H-Lys(Boc)-Ala-HN-C
H(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３９９mg, ０.７５０mmo
l）と 2-Naphthoylchloride（１７２mg, ０.９００mmo
l）を用いて、実施例９７の方法に従い題記化合物３７
９mg（７３.５％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：62.63 H：7.94 N：8.11 分析値 C：62.49 H：7.87 N：8.03

【０１３１】実施例１０４ 2-Naphthoyl-Lys-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Lys(Boc)-Ala-HN-CH
(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２００mg, ０.２９１mmol）
とTFA（４ml）を用いて題記化合物１９２mg（定量的）
を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋2H₂O）C：50.56 H：5.70 N：8.52 分析値 C：50.28 H：5.87 N：８．１７ 実施例１０５ ２−Ｎａｐｈｔｈｏｙｌ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−ＨＮ−ＣＨ
（ＣＨ（ＯＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ の
合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Nle-Ala-OH（１９８m
g, ０.５２９mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１４８mg, ０.６３４mmol）を用いて
題記化合物２３５mg（７５.２％）を得た。

【０１３２】実施例１０６ 2-Naphthoyl-Nle-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Nle-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２０３mmol）とTFA
（２.５ml）を用いて題記化合物８６.５mg（８７.２
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋1.2H₂O）C：58.89 H：6.59 N：8.18 分析値 C：58.63 H：6.30 N：8.41 実施例１０７ 2-Naphthoyl-Nva-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Nva-Ala-OH（１９１m
g, ０.５２９mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１４８mg, ０.６３４mmol）を用いて
題記化合物２０７mg（６７.７％）を得た。

【０１３３】実施例１０８ 2-Naphthoyl-Nva-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Nva-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２０mg, ０.２０８mmol）とTFA
（２.５ml）を用いて題記化合物９０.０mg（９１.２
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋H₂O）C：59.05 H：6.34 N：8.47 分析値 C：59.00 H：6.29 N：8.73 実施例１０９ 2-Naphthoyl-Ser-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Ser-Ala-OH（１５０m
g, ０.４５４mmol）と参考例９で得たH₂N-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２７mg, ０.５４５mmol）を用い
て題記化合物２１７mg（８７.４％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.8H₂O）C：60.05 H：7.31 N：7.50 分析値 C：60.06 H：7.22 N：7.35

【０１３４】実施例１１０ 2-Naphthoyl-Ser-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Ser-Ala-HN-CHCH(OCH
₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg, ０.２７７mmol）とTFA
（３.５ml）を用いて題記化合物１１７mg（９５.７％）
を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋1.5H₂O）C：54.54 H：5.76 N：8.52 分析値 C：54.48 H：5.82 N：8.22 実施例１１１ 2-Naphthoyl-Ser(Bzl)-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂
Bu^t の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Ser(Bzl)-Ala-OH（３
７１mg, ０.８８２mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH
(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２２６mg, ０.９７１mmol）を
用いて題記化合物４５６mg（８１.３％）を得た。

【０１３５】実施例１１２ 2-Naphthoyl-Ser(Bzl)-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合
成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Ser(Bzl)-Ala-HN-CH
(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２００mg, ０.３１５mmol）
とTFA（４ml）を用いて題記化合物１６０mg（９５.２
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋H₂O）C：61.48 H：5.83 N：7.32 分析値 C：61.42 H：5.70 N：7.31 実施例１１３ 2-Naphthoyl-Thr-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t
の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Thr-Ala-OH（１５０m
g, ０.４３６mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH(OCH₃)
₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１２２mg, ０.５２３mmol）を用いて
題記化合物２２６mg（９２.８％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：61.84 H：7.41 N：7.46 分析値 C：61.59 H：7.15 N：7.35

【０１３６】実施例１１４ 2-Naphthoyl-Thr-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Thr-Ala-HN-CH(CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg, ０.２６８mmol）とTFA
（３.５ml）を用いて題記化合物１３５mg（定量的）を
得た。 元素分析 計算値（＋0.3TFA＋1.5H₂O）C：54.65 H：5.89 N：8.10 分析値 C：54.77 H：5.88 N：7.75 実施例１１５ 2-Naphthoyl-Thr(Bzl)-Ala-HN-CH(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂
Bu^t の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Thr(Bzl)-Ala-OH（３
７３mg, ０.８５８mmol）と参考例９で得た H₂N-CH(CH
(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２２０mg, ０.９４４mmol）を
用いて題記化合物５０５mg（９０.４％）を得た。

【０１３７】実施例１１６ 2-Naphthoyl-Thr(Bzl)-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合
成 実施例９４と同様に 2-Naphthoyl-Thr(Bzl)-Ala-HN-CH
(CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２００mg, ０.３０８mmol）
とTFA（４ml）を用いて題記化合物１５８mg（９３.３
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋0.7H₂O）C：62.63 H：5.98 N：7.21 分析値 C：62.53 H：5.93 N：7.13 実施例１１７ 2-Naphthoyl-Val-Pro-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂H の合成 実施例９３と同様に 2-Naphthoyl-Val-Pro-OH（４３５m
g, １.１８mmol）と参考例９で得た H₂N-CH((CH(OC
H₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３０３mg, １.３０mmol）を用いて
得られた残渣を、実施例９４と同様にTFA（１２ml）を
用いて題記化合物４２０mg（７５.７％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋0.8H₂O）C：61.13 H：6.37 N：8.10 分析値 C：60.91 H：6.29 N：8.42

【０１３８】実施例１１８ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHSO₂Ph)CH₂CH₂CO₂H の
合成 a)2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂C
O₂Bu^t の合成 参考例１７の b）で得られた ZHN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)C
H₂CO₂Bu^t（１.２０g,２.５１mmol）をテトラヒドロフラ
ン（１２ml）に溶かし、パラジウム黒を加え、窒素置換
後、６時間水素を通じた。パラジウム黒をろ去後、減圧
濃縮した。得られた油状物に、2-Naphthoyl-Val-Ala-OH
（７８２mg, ２.２８mmol）とHONB（４０９mg, ２.２８
mmol）をジメチルホルムアミド（１０ml）に溶かし、０
℃でWSCD・HCl（４３８mg, ２.２８mmol）を加えて１時
間、２８℃で１４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、ヘキ
サンを加え、パウダーとして目的物１.３２g（８６.４
％）を得た。 b)2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHSO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu
^t の合成 実施例１１８の a）で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-H
N-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３００mg, ０.４
４９mmol）をテトラヒドロフラン（４ml）に溶かし、０
℃で TEA（２１９ml, １.５７mmol）とメタンスルホニ
ルクロリド（５２.２ml, ０.６７４mmol）を加えて１０
分間、２８℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、ヘキサ
ンを加え、パウダーとして目的物２５２mg（８６.３
％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：63.81 H：6.73 N：6.38 分析値 C：63.86 H：6.50 N：6.33 c)2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHSO₂Ph)CH₂CH₂CO₂H
の合成 実施例１１８の b）で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-H
N-CH(CH=CHSO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t（１５０mg, ０.２３１m
mol）をTFA（３ml）に溶かし１.５時間攪拌後、減圧濃
縮した。得られた油状物にエーテルを加え、パウダーと
して目的物１３１mg（９５.４％）を得た。 元素分析 計算値（＋H₂O）C：60.87 H：6.10 N：6.87 分析値 C：61.06 H：6.23 N：6.68

【０１３９】実施例１１９ 2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu-CH₂SO₂Ph の合成 a)2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph の合成 ピリジニウムジクロメイト（１.７２g, ４.４９mmol）
のジクロロメタン（１.５ml）溶液に、実施例１１８の
a）で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH(OH)CH₂S
O₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３００mg, ０.４４９mmol）のジク
ロロメタン（１.５ml）溶液を加えて５日間攪拌した。
反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液
を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル３０g, ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）で精製して目的物１０４mg（３４.９％）を得た。 b)2-Naphthoyl-Val-Ala-Glu-CH₂SO₂Ph の合成 実施例１１９の a）で得られた 2-Naphthoyl-Val-Ala-G
lu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph（８０mg, ０.１２０mmol）をTFA
（２ml）に溶かし２時間攪拌後、減圧濃縮した。得られ
た油状物にエーテルを加え、パウダーとして目的物７
０.９mg（９６.７％）を得た。 元素分析 計算値（0.1 TFA） C：60.34 H：5.70 N：6.77 分析値 C：60.64 H：5.71 N：6.88

【０１４０】実施例１２０ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHCOCH₃)CH₂CH₂CO₂H の
合成 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CHO)CH₂CH₂CO₂Bu^t（２５.
０mg, ４８.９μmol）とCH₃COCH=PPh₃（１８.７mg, ５
８.６mmol）にテトラヒドロフラン（１ml）を加え、５
０℃で１.５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、
常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
７g, クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し
た。得られた残渣をTFA（１ml）に溶かし１時間攪拌
後、減圧濃縮した。粗生成物にエーテルとヘキサンを加
え、パウダーとして目的物１２.７mg（５２.３％）を得
た。FAB MS(POS), m/Z 496 [M＋H]⁺ 実施例１２１ 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH(CH=CHCOC₆H₅)CH₂CH₂CO₂H
の合成 実施例１２０と同様にして 2-Naphthoyl-Val-Ala-HN-CH
(CHO)CH₂CH₂CO₂Bu^t（３２.２mg, ６２.９μmol）とPhCO
CH=PPh₃（２８.７mg, ７５.５mmol）から得られた保護
ペプチドを TFA（１ml）で処理して題起化合物１９.７m
g（５７.３％）を得た。FAB MS(POS),m/Z 588 [M＋H]⁺

【０１４１】実施例１２２ Fmoc-Val-Ach-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂COOBu^t の合成 実施例５１と同様にして Fmoc-Val-Ach-OH ３２０mgと
参考例２２で得た Z-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂COOBu^t ３３
０mg を用いて題記化合物５４０mgを白色のパウダーと
して得た。 実施例１２３ Fmoc-Val-Ach-NH-CH(CHO)CH₂COOH の合成 実施例１２２で得た Fmoc-Val-Ach-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH
₂COOBu^t ３５０mgを用いて、実施例５２と同様にして題
記化合物を白色のパウダーとして２３９mg得た。 元素分析 計算値(＋0.5H₂O) C：65.02 H：6.69 N：7.34 分析値 C：65.30 H：6.77 N：7.78

【０１４２】実施例１２４ Fmoc-Val-Ach-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂CH₂COOBu^t の合成 実施例５１と同様にして Fmoc-Val-Ach-OH ３２０mgと
参考例８で得た Z-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂CH₂COOBu^t ３４
３mgを用いて題記化合物５４０mgを白色のパウダーとし
て得た。 元素分析 計算値(＋0.25H₂O) C：66.69 H：7.88 N：6.14 分析値 C：66.64 H：8.09 N：6.08 実施例１２５ Fmoc-Val-Ach-NH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の合成 実施例１２４で得た Fmoc-Val-Ach-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH
₂CH₂COOBu^t １００mgを用いて、実施例５２と同様にし
て題記化合物を白色のパウダーとして９０mg得た。 元素分析 計算値(＋1.0H₂O) C：64.52 H：6.94 N：7.05 分析値 C：64.71 H：6.84 N：6.64

【０１４３】実施例１２６ Fmoc-Val-Acp-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂COOBu^t の合成 実施例５１と同様にして Fmoc-Val-Acp-OH ３００mgと
参考例２２で得た Z-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂COOBu^t ３０
０mgを用いて題記化合物３０５mgを白色のパウダーとし
て得た。 実施例１２７ Fmoc-Val-Acp-NH-CH(CHO)CH₂COOH の合成 実施例１２６で得た Fmoc-Val-Acp-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH
₂COOBu^t ２４０mgを用いて、実施例５２と同様にして題
記化合物を白色のパウダーとして１９６mg得た。

【０１４４】実施例１２８ Fmoc-Val-Acp-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂CH₂COOBu^t の合成 実施例51と同様にして Fmoc-Val-Acp-OH 300mgと参考例
８で得た Z-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH₂CH₂COOBu^t ３００mg
を用いて題記化合物４１０mgを白色のパウダーとして得
た。 元素分析 計算値(＋0.25H₂O) C：66.30 H：7.74 N：6.21 分析値 C：66.09 H：7.71 N：6.10 実施例１２９ Fmoc-Val-Acp-NH-CH(CHO)CH₂CH₂COOH の合成 実施例１２８で得た Fmoc-Val-Acp-NH-CH[CH(OCH₃)₂]CH
₂CH₂COOBu^t ３４０mgを用いて、実施例５２と同様にし
て題記化合物を白色のパウダーとして２４０mg得た。 元素分析 計算値(＋0.5H₂O) C：65.02 H：6.69 N：7.34 分析値 C：65.01 H：6.71 N：6.64

【０１４５】試験例１ ICE阻害活性の測定 参考例６で精製した組換え体ICE酵素液４０μlに１０μ
lの酵素反応液（２００mM HEPES，pＨ７.５，５０mM ED
TA）を加え、これに、ジメチルスルホキシド(DMSO)で２
×10^-3Ｍに希釈した検体を５μl添加、蒸留水を加えて
７２μlとし、５０μM Ac-Y-V-A-D-MCA（酵素基質溶
液）２８μlを加えて３７℃で２０分間保温した。な
お、上記反応は９６穴フルオロプレート（ラボシステム
ズ社製）上で行った。反応後、蛍光測定機ＦＣＡ（バク
スター社製）を用いて、遊離したアミノメチルクマリン
の蛍光度を波長３６５nmの励起で得られる波長４５０nm
の蛍光を測定した。なお、検体を含まない２０％ DMSO
を５μl加えたものを実験の対照とし、この反応で得ら
れた蛍光測定値を１００％活性とした。残存活性が１０
％以下のものについては、さらに希釈した検体溶液を用
いて、上記手順に従って残存活性を測定し、ＩＣ₅₀価を
算出した。実施例６０で作製した Fmoc-Val-Aib-NH-CH
(CHO)CH₂COOHのICE阻害活性を測定した結果、そのIC₅₀
価は１.９×１０^-8Ｍであった。

【０１４６】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： 5'-AAAAGGAGAGAAAAGCCATG-3' 20 配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： 5'-pGGAATTCCAAAGCCATGGCCGACAAGGT-3' 28

【０１４７】配列番号：３ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： 5'-pGGAATTCCTTCCTGCCCGCAGACATTCA-3' 20 配列番号：４ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： 5'-TTTACAGAACGATCTCTTCA-3'
２８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 5/027 ＡＤＷ 5/062 Ｃ０７Ｃ 243/26 Ｃ１２Ｎ 9/99 271/12 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＡＡ 323/60 ＡＢＢ Ｃ０７Ｋ 5/023 ＺＮＡ ＡＢＥ 5/027 ＡＢＪ 5/062 ＡＤＵ Ｃ１２Ｎ 9/99 ＡＤＷ

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】
2. 【請求項２】インターロイキン−１β変換酵素阻害剤で
   ある請求項１記載のシステインプロテアーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】リウマチ性関節炎治療剤または敗血症ショ
   ック治療剤である請求項１記載のシステインプロテアー
   ゼ阻害剤。
4. 【請求項４】Ｒ¹がアラルキルオキシカルボニル基また
   はアリールカルボニル基である請求項１記載のシステイ
   ンプロテアーゼ阻害剤。
5. 【請求項５】Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つが結合手であ
   り、他の２つが、同一または異なって、アミノ酸残基で
   ある請求項１記載のシステインプロテアーゼ阻害剤。
6. 【請求項６】Ｚがカルボン酸アシル基である請求項１記
   載のシステインプロテアーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】ｎが１である請求項１記載のシステインプ
   ロテアーゼ阻害剤。
8. 【請求項８】ｎが２である請求項１記載のシステインプ
   ロテアーゼ阻害剤。
9. 【請求項９】Ｙが−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原
   子または低級アルキル基を示す）であり、Ｚがアルデヒ
   ド基またはその誘導基である請求項１記載のシステイン
   プロテアーゼ阻害剤。
10. 【請求項１０】Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素
    原子または低級アルキル基を示す）であり、Ｚがアルデ
    ヒド基またはその誘導基である請求項１記載のシステイ
    ンプロテアーゼ阻害剤。
11. 【請求項１１】Ｚが式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド、Ｃ_1-6アルキル基、モ
    ノ−，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^c
    はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つの
    Ｒ^cが結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で
    表される基である請求項９または１０記載のシステイン
    プロテアーゼ阻害剤。
12. 【請求項１２】式 【化２】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはアシル基を、Ｒ²、Ｒ³お
    よびＲ⁴は、同一または異なって、結合手、アミノ酸残
    基または式 −Ｙ−Ｒ⁵− （式中、Ｒ⁵はアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
    を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素原
    子または低級アルキル基を示す）を示す）で表される基
    を、 【化３】
13. 【請求項１３】ｎが２である請求項１２記載のインター
    ロイキン−１β変換酵素阻害剤。
14. 【請求項１４】Ｙが−Ｓ−または−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は水素
    原子または低級アルキル基を示す）であり、Ｚがアルデ
    ヒド基またはその誘導基である請求項１２記載のインタ
    ーロイキン−１β変換酵素阻害剤。
15. 【請求項１５】Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ⁶−(Ｒ⁶は水素
    原子または低級アルキル 【化４】
16. 【請求項１６】ｎが２で、Ｚがアルデヒド基で、Ｒ¹が
    炭素数６以上のアシル基である請求項１２記載のインタ
    ーロイキン−１β変換酵素阻害剤。
17. 【請求項１７】Ｚが式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド、低級アルキル基、モノ
    −，ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^cは
    Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つのＲ^c
    が結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で表
    される基である請求項１４または１５記載のインターロ
    イキン−１β変換酵素阻害剤。
18. 【請求項１８】式 【化５】 〔式中、Ｒ^1aはアラルキルオキシカルボニル基を、
    Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、同一または異なって、結合
    手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^a−Ｒ^5a− （式中、Ｒ^5aはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
    を、Ｙ^aは−Ｓ−または−ＮＲ^6a−（Ｒ^6aは水素原子ま
    たは低級アルキル基を示す）を示す）で表される基を、
    Ｚ^aはアルデヒド基またはアセタール基をそれぞれ示
    す。ただし、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aの少なくとも１つは
    式−Ｙ^a−Ｒ^5a−を示し、さらにＹ^aの全てが−ＮＲ^6a−
    である場合、該アミノ酸残基の少なくとも１つはそのα
    −位炭素は水素と結合しておらず、炭素を介する基で置
    換されているものとする。〕で表される化合物、そのエ
    ステルまたはその塩。
19. 【請求項１９】Ｚ^aがアルデヒド基である請求項１８記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】アミノ酸残基がバリンおよびアミノイソ
    酪酸から選ばれるアミノ酸の残基である請求項１８記載
    の化合物。
21. 【請求項２１】式 【化６】 〔式中、Ｒ^1bはアラルキルオキシカルボニル基、シクロ
    アルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、ヒドロキ
    シ、カルボキシもしくはベンジルオキシカルボニルで置
    換されていてもよいアリールカルボニル基またはヒドロ
    キシで置換されていてもよいアリールスルホニル基を、
    Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4bは、同一または異なって、結合
    手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^b−Ｒ^5b− （式中、Ｒ^5bはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
    を、Ｙ^bは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6b−（Ｒ^6bは水
    素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
    る基を、Ｚ^bはアルデヒド基、アセタール基、アシルア
    ルキルカルボニル基または置換アルケニル基をそれぞれ
    示す。ただし、Ｒ^2b、Ｒ^3bおよびＲ^4bの少なくとも１つ
    は式−Ｙ^b−Ｒ^5b−を示す。〕で表される化合物、その
    エステルまたはその塩。
22. 【請求項２２】Ｒ^1bがアラルキルオキシカルボニル基ま
    たはアリールカルボニル基である請求項２１記載の化合
    物。
23. 【請求項２３】Ｚ^bがアルデヒド基またはアシルアルキ
    ルカルボニル基である請求２１記載の化合物。
24. 【請求項２４】アシルアルキルカルボニル基がハロゲン
    で置換されていてもよいアリールカルボニルオキシアル
    キルカルボニル基である請求項２１記載の化合物。
25. 【請求項２５】アミノ酸残基がバリン、プロリン、アラ
    ニンおよびグルタミン酸から選ばれるアミノ酸の残基で
    ある請求項２１記載の化合物。
26. 【請求項２６】Ｙ^bが−Ｓ−または−ＮＲ^6b−（Ｒ⁶は水
    素原子または低級アルキル基を示す）であり、Ｚ^bがア
    ルデヒド基またはアセタール基である請求項２１記載の
    化合物。
27. 【請求項２７】Ｙ^bが−Ｏ−または−ＮＲ^6b−（Ｒ⁶は水
    素原子または低級アルキル基を示す）であり、Ｚ^bがア
    ルデヒド基またはアセタール基である請求項２１記載の
    化合物。
28. 【請求項２８】式 【化７】 〔式中、Ｒ^1cはアラルキルオキシカルボニル基またはア
    リールカルボニル基を、Ｒ^2c、Ｒ^3cおよびＲ⁴は、同一
    または異なって、結合手、アミノ酸残基または式 −Ｙ^c−Ｒ^5c− （式中、Ｒ^5cはアミノ酸残基からイミノ基を除いた基
    を、Ｙ^cは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^6c−（Ｒ^6cは水
    素原子または低級アルキル基を示す）を示す）で表され
    る基を、Ｚ^cはアルデヒド基、アセタール基、置換カル
    ボニル基または置換アルケニル基をそれぞれ示す。〕で
    表される化合物、そのエステルまたはその塩。
29. 【請求項２９】Ｒ^1cがアリールカルボニル基である請求
    項２８記載の化合物。
30. 【請求項３０】Ｚ^cがアシルアルキルカルボニル基また
    はハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル
    基である請求項２８記載の化合物。
31. 【請求項３１】アミノ酸残基がバリン、アラニンおよび
    アミノイソ酪酸から選ばれるアミノ酸の残基である請求
    項２８記載の化合物。
32. 【請求項３２】Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
    キシカルボニル）−バリル−アミノイソブチリル〕−３
    −アミノ−４−オキソブタン酸、Ｎ−｛Ｓ−〔Ｎ−（９
    −フルオレニルメチルオキシカルボニル）−バリル〕−
    ２−メルカプトプロピオニル｝−３−アミノ−４−オキ
    ソブタン酸、Ｎ−｛Ｎ−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチ
    ルオキシカルボニル）−バリル〕−１−アミノ−シクロ
    ヘキサンカルボニル｝−３−アミノ−４−オキソブタン
    酸、 Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕−
    ４−アミノ−５−オキソペンタン酸、Ｎ−〔Ｎ−（９−
    フルオレニルメチルオキシカルボニル）−バリル−アラ
    ニル〕−４−アミノ−５−オキソペンタン酸、Ｎ−〔Ｎ
    −（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕−４−アミ
    ノ−５−オキソ−６−（２,６−ジクロロベンゾイルオ
    キシ）ヘキサン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−グ
    ルタミル−アラニル〕−４−アミノ−５−オキソペンタ
    ン酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−プロリ
    ル〕−４−アミノ−５−オキソペンタン酸、Ｎ−｛Ｎ−
    〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−
    バリル〕−１−アミノ−シクロヘキサンカルボニル｝−
    ４−アミノ−５−オキソペンタン酸、 Ｎ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル−アラニル〕
    −Ｎ−（２−カルボキシエチル）−クロロアセトヒドラ
    ジドもしくはＮ'−〔Ｎ−（２−ナフトイル）−バリル
    −アラニル〕−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−ジフェ
    ニルホスフィニルオキシアセトヒドラジドまたはその塩
    である請求項１８、２１または２８記載の化合物。
33. 【請求項３３】請求項１８、２１または２８記載の化合
    物を含有することを特徴とするインターロイキン−１β
    変換酵素阻害剤。