JP2002506878A - カスパーゼのインヒビター - Google Patents

カスパーゼのインヒビター

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カスパーゼインヒビター、特に、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである、新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、カスパーゼ活性を阻害するのに特に良好に適合し、結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、アポトーシス、インターフェロン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）またはインターフェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）媒介性疾患（炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患および変性疾患を含む）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、カスパーゼ活性を阻害する方法、ならびにＩＧＩＦ産生およびＩＦＮ−γ産生を低減する方法、ならびにインターロイキン−１−、アポトーシス−およびインターロイキン−γ−媒介性疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、カスパーゼインヒビター、特にインターロイキン−１β変換酵素（
「ＩＣＥ」）インヒビターである新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた
、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明のこれらの化合物お
よび薬学的組成物は、カスパーゼ活性の阻害に特に良く適しており、その結果、
インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）−、アポトーシス−、インターフェロン
−γ誘発因子（ＩＧＩＦ）−、またはインターフェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）
−媒介性疾患に対する薬剤として有益に使用され得る。このような疾患には、炎
症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症疾患、および変性
疾患が挙げられる。本発明はまた、カスパーゼ活性を阻害し、そしてＩＧＩＦ産
生およびＩＦＮ−γ産生を低減するための方法、ならびに本発明の化合物および
組成物を使用してインターロイキン−１−、アポトーシス−、およびインターフ
ェロン−γ−媒介性疾患を処置するための方法に関する。本発明はまた、本発明
の化合物の調製方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑
膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリ
パーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激す
る主要な炎症誘発性および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ
．Ｈ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ」，７，４５〜５６頁（１９８
６）。このように、これは、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病
因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性症候お
よび侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の両方のメディエータで
ある。Ｗｏｏｄ，Ｄ．Ｄ．ら、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．」，２６、
９７５頁（１９８３）；Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，Ｅ．Ｊ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」，７１，２９５頁（１９８６）；Ａｒｅｎｄ，
Ｗ．Ｐ．およびＤａｙｅｒ，Ｊ．Ｍ．、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．」
、３８、１５１頁（１９９５）。ＩＬ−１はまた、非常に強力な骨吸収剤である
。Ｊａｎｄｉｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．、「Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈ．」，１７，１４５
頁（１９８８）；Ｄｅｗｈｉｒｓｔ，Ｆ．Ｅ．ら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」，
８，２５６２頁（１９８５）。これは、変形性関節症および多発性骨髄腫のよう
な破壊性骨疾患において「破骨細胞活性化因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌ
ｅ，Ｒ．ら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｒｅｓ．」，２１（４），２８
３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖
性障害において、ＩＬ−１は、腫瘍細胞の増殖および接着を促進し得る。Ｂａｎ
ｉ，Ｍ．Ｒ．、「Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．」，８３，１２３頁
（１９９１）；Ｖｉｄａｌ−Ｖａｎａｃｌｏｃｈａ，Ｆ．、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．」，５４，２６６７頁（１９９４）。これらの疾患において、ＩＬ−１は
また、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発生を調節し得るＩＬ−６）の産生を刺
激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」，５４，６２４３頁（
１９９４））。ＩＬ−１は、炎症応答の一部として末梢血の単球により主に産生
され、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存
在する。Ｍｏｓｅｌｙ，Ｂ．Ｓ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
」，８４，４５７２−４５７６頁（１９８７）；Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、
「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」，１９，１５３１−１５３６頁（１９８９）
。
【０００３】 ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成さ
れる。ｐＩＬ−１βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダ
ーゼによりプロセッシングされない。Ｍａｒｃｈ，Ｃ．Ｊ．、「Ｎａｔｕｒｅ」
，３１５，６４１−６４７頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓ
ｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣ
Ｅ」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ
末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．」，２６５，１４５２６−１４５２８頁（１９９２）；Ｈｏｗａｒｄ，
Ａ．Ｄ．ら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」，１４７，２９６４−２９６９頁（１９
９１）。ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは
、前駆体ＩＬ−１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ，Ｒ．Ａ．ら、「ＦＥＢ
Ｓ Ｌｅｔｔ．」，２４７，３８６−３９０頁（１９８９）；Ｋｏｓｔｕｒａ，
Ｍ．Ｊ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」，８６
，５２２７−５２３１頁（１９８９）。ＩＣＥによるプロセッシングはまた、細
胞膜を通しての成熟ＩＬ−１βの輸送に必要である。
【０００４】 ＩＣＥ（または、カスパーゼ−１）は、カスパーゼと呼ばれる同属酵素のファ
ミリーの一員である。これらのホモローグは、酵素の活性部位領域に配列類似性
を有する。このようなホモローグ（カスパーゼ）には、以下のものが挙げられる
：ＴＸ（またはＩＣＥrel-IIまたはＩＣＨ−２）（カスパーゼ−４）（Ｆａｕｃ
ｈｅｕら、「ＥＭＢＯ Ｊ．」，１４，１９１４頁（１９９５）；Ｋａｍｅｎｓ
Ｊ．ら「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７０，１５２５０頁（１９９５）；
Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７０ １５８７０（
１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥrel-III）（カスパーゼ−５）（Ｎｉｃｈｏ ｌｓｏｎら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７０、１５８７０頁（１９９５
）；ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２）（カスパーゼ−２）（Ｗａｎｇ，Ｌ．ら
、「Ｃｅｌｌ」，７８，７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２（カスパーゼ−６
）、（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、「Ｃａｎｓｅｒ Ｒｅｓ
．」，５５，２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはア
ポパイン）（カスパーゼ−３）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら
、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２６９、３０７６１頁（１９９４）；Ｎｉｃ
ｈｏｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」，３７６,３７頁（１９９５）） 、ＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（カスパーゼ−７）（Ｌｉｐｐｋｅら、「Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７１（４）、１８２５〜１８２８頁（１９９６）
）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」
,（１９９５））、Ｍｃｈ５（カスパーゼ−８）（Ｍｕｚｉｏ，Ｍ．ら、「Ｃｅ ｌｌ」８５（６）,８１７〜８２７,（１９９６））、ＭＣＨ−６（カスパーゼ−
９）（Ｄｕａｎ，Ｈ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」,２７１（３４）,１６
７２０〜１６７２４頁（１９９６））、Ｍｃｈ４（カスパーゼ−１０）（Ｖｉｎ
ｃｅｎｚ，Ｃ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」,２７２,６５７８〜６５８３
頁（１９９７））；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔら、「Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」，９３，７４６４〜７４６９（１９９６））、 Ｉｃｈ−３（カスパーゼ−１１）（Ｗａｎｇ，Ｓ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．」，２７１，２０５８０〜２０５８７頁（１９９６））、ｍＣＡＳＰ−１２
（カスパーゼ−１２）、（Ｖａｎ ｄｅ Ｃｒａｅｎ，Ｍ．ら、「ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔ．」，４０３，６１〜６９頁（１９９７）；Ｙｕａｎ，Ｙ．およびＭｉｕ
ｒａ，Ｍ．、ＰＣＴ公開第ＷＯ９５／００１６０（１９９５））、ＥＲＩＣＥ（
カスパーゼ−１３）、（Ｈｕｍｋｅ，Ｅ．Ｗ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
」，２７３（２５）１５７０２〜１５７０７頁（１９９８））、およびＭＩＣＥ
（カスパーゼ−１４）（Ｈｕ，Ｓ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７３
（４５）２９６４８〜２９６５３頁（１９９８））。
【０００５】 これらＩＣＥホモローグの各々、およびＩＣＥそれ自体は、トランスフェクト
した細胞系に過剰発現される場合、アポトーシスを誘導し得る。ペプチジルＩＣ
ＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンを用いる
１つ以上のこれらホモローグの阻害は、主要な細胞または細胞系におけるアポト
ーシスの阻害を起こす。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、「Ｎａｔｕｒｅ」，３７１,３４ ６頁（１９９４）。
【０００６】 カスパーゼはまた、プログラム細胞死またはアポトーシスの制御に関与してい
るようである。Ｙｕａｎ，Ｊ．ら、「Ｃｅｌｌ」，７５，６４１〜６５２頁（１
９９３）；Ｍｉｕｒａ，Ｍ．ら、「Ｃｅｌｌ」７５，６５３〜６６０頁（１９９
３）；Ｎｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ，Ｍ．Ａ．ら、「Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．」，１７Ｂ，１１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモ
ローグは、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）に
おけるアポトーシスの制御に関連していると考えられる。Ｍａｒｘ，Ｊ．および
Ｍ．Ｂａｒｉｎｇａ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，２５９，７６０〜７６２頁（１９９
３）；Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ，Ｖ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，２６３，８２６
〜８２８頁（１９９４）。アポトーシスの阻害のための治療的用途には、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、心筋梗塞、脊髄萎縮およ
び老化の処置が挙げられ得る。
【０００７】 ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を
媒介することが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ，Ｈ．、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，
２６７，１４４５頁（１９９５）；Ｗｈｙｔｅ，Ｍ．およびＥｖａｎ，Ｇ．、「
Ｎａｔｕｒｅ」，３７６，１７頁（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｊ．および
Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．、「Ｃｅｌｌ」，８２，３４９頁（１９９５）；Ａｌｎｅ
ｍｒｉ，Ｅ．Ｓ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７０，４３１２頁（１
９９５）；Ｙｕａｎ，Ｊ．「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．」，７
，２１１頁（１９９５）。ＩＣＥ遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウス
は、Ｆａｓ媒介アポトーシスが欠損している（Ｋｕｉｄａ，Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ」，２６７，２０００（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−
１βについてのプロセッシング酵素としてのその役割と区別される。特定の組織
型において、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響を与え得ないが、アポ
トーシスを阻害し得ると考えられる。
【０００８】 酵素的に活性なＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ
、分子量２０ｋＤａおよび１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記
載されている。これらのサブユニットは、自己触媒性である活性化機構を介して
ｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）に由来する。Ｔｈｏｒｎ
ｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」，３５６，７６８−７７４頁（１９
９２）。ＩＣＥプロ酵素は以下のいくつかの機能的ドメインに分けられている：
プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカーお
よびｐ１０サブユニット。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、「
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ」，２０，４７４−４８１頁（１９９４）。
【０００９】 全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。Ｐ
ＣＴ特許出願第ＷＯ９１／１５５７７号および同第ＷＯ９４／００１５４号。ｐ
２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈｏｒ
ｎｂｅｒｒｙら、前出。マウスおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、クロ
ーン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸および核酸配列
相同性を有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．」，６９６，１３３−１４８頁（１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．
Ｍ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」，９０，１８０９−１８１
３頁（１９９３）。ＩＣＥの３次元構造は、Ｘ線結晶学による原子分析で決定さ
れている。Ｗｉｌｓｏｎ，Ｋ．Ｐ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」，３７０，２７０−２
７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０および２つのｐ１０サブユニッ
トの４量体として存在する。
【００１０】 最近では、ＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーのＩＣＥおよび他のメンバーが、プ
ロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換、またはインビボでのＩＦＮ−γの産生と関連づ
けられている（ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３号、公開第ＷＯ９７
／２２６１９号（これは、本明細書中で参考として援用される））。ＩＧＩＦは
、「プロＩＧＩＦ」と呼ばれる前駆体タンパク質として、インビボで合成されて
いる。
【００１１】 インターフェロン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）は、Ｔ細胞のインターフェロン−
γ（ＩＦＮ−γ）産生を刺激する約１８−ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＩ
Ｆは、インビボにて、活性化クッパー細胞およびマクロファージにより産生され
、エンドトキシン刺激時に、このような細胞の外に搬出される。従って、ＩＧＩ
Ｆ産生を減少する化合物は、このようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用で
あり、これは次に、これらの細胞によるＩＦＮ−γ産生レベルを低下させる。
【００１２】 ＩＦＮ−γは、種々の免疫細胞に対する免疫調節効果を有するサイトカインで
ある。特に、ＩＦＮ−γは、マクロファージ活性化およびＴｈ１細胞選択に関与
している（Ｂｅｌａｒｄｅｌｌｉ，Ｆ．、「ＡＰＭＩＳ」，１０３，１６１頁（
１９９５））。ＩＦＮ−γは、ＳＴＡＴおよびＩＲＦ経路を介して遺伝子発現を
調節することにより、一部、その効果を発揮する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｃ．お
よびＤａｒｎｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．、「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」，６４
，６２１頁（１９９５）；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．、「Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」，１２１，５１６頁（１９９５））。
【００１３】 ＩＦＮ−γまたはその受容体欠損マウスは、免疫細胞機能に複数の欠陥があり
、内毒素ショックに耐性である（Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，２
５９，１７４２頁（１９９３）；Ｄａｌｔｏｎ，Ｄ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」，
２５９，１７３９頁（１９９３）；Ｃａｒ．Ｂ．Ｄ．ら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ
．」，１７９，１４３７頁（１９９４））。ＩＧＩＦは、ＩＬ−１２と共に、Ｔ
細胞によるＩＦＮ−γ産生の強力なインデューサーであると思われる（Ｈ．Ｏｋ
ａｍｕｒａら、「Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，６３，３
９６６頁（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、「Ｎａｔｕｒｅ」，３７８，８
８頁（１９９５）；Ｓ．Ｕｓｈｉｏら、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１５６，４
２７４頁（１９９６））。
【００１４】 ＩＦＮ−γは、様々な炎症性、感染性、および自己免疫障害および疾患に関連
した病状に寄与していることが示されている。従って、ＩＦＮ−γ産生を減少し
得る化合物は、ＩＦＮ−γ関連症状の影響を改善するのに有用である。
【００１５】 従って、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換を調節し得る組成物および方法は、
インビボでのＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ産生を減少するのに有用であり、それゆ
え、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の悪影響を改善するの
に有用である。
【００１６】 カスパーゼインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御
に有用なクラスの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドおよびペプチジルインヒビタ
ーが記載されている。（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９１／１５５７７号、同第ＷＯ９
３／０５０７１号、同第ＷＯ９３／０９１３５号、同第ＷＯ９３／１２０７６号
、同第ＷＯ９３／１４７７７号、同第ＷＯ９３／１６７１０号、同第ＷＯ９５／
３５３０８号、同第ＷＯ９６／３０３９５号、同第ＷＯ９６／３３２０９号およ
び同第ＷＯ９８／０１１３３号；欧州特許出願第５０３５６１号、同第５４７６
９９号、同第６１８２２３号、同第６２３５９２号および同第６２３６０６号；
ならびに米国特許第５，４３４，２４８号、同第５，７１０，１５３号、同第５
，７１６，９２９号および同第５，７４４，４５１号）。このようなＩＣＥのペ
プチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（下を参照のこと）において成熟
ＩＬ−１βの産生を遮断すること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖
を抑制することが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、「Ｂｌｏｏｄ」８４，３８
０ａ（１９９４））。しかしながら、それらのペプチド的性質のために、このよ
うなインヒビターは、典型的には、所望でない薬理学的特性（例えば、乏しい細
胞侵入および細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）によ
り、特徴づけられる。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．およびＮｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．
Ｗ．，「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」，Ｃｌａ
ｒｋ，Ｃ．Ｒ．およびＭｏｏｓ，Ｗ．Ｈ．編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃ
ｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０），９２〜１２６頁。これらの
特性は、有効な薬物へのそれらの発展を妨げている。
【００１７】 非ペプチジル化合物もまた、インビトロでＩＣＥを阻害することが報告されて
いる。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９５／２６９５８号；米国特許第５，５５２，４０
０号；Ｄｏｌｌｅら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，３９，２４３８−２４４０
頁（１９９６）。
【００１８】 しかしながら、これらの化合物が、治療的に有用である適切な薬理学的特性を
有するか否かは、明らかではない。
【００１９】 従って、慢性および急性のＩＬ−１−、アポトーシス−、ＩＧＩＦ−、または
ＩＦＮ−γ−媒介性疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、
増殖性疾患、感染性疾患、または変性疾患を予防および処置する薬剤として使用
するため、カスパーゼを効果的に阻害し得、そして好ましいインビボ活性を有す
る化合物が必要とされている。
【００２０】 （発明の要旨） 本発明は、カスパーゼインヒビター、特にＩＣＥのインヒビターとして有用な
新規なクラスの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。こ
れらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、
免疫調節剤または他の抗炎症剤）と組み合わせて、ＩＬ−１−、アポトーシス−
、ＩＧＩＦ−またはＩＦＮ−γ−媒介性疾患の処置または予防に使用され得る。
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、カスパーゼの活性部位と結合し
得、かつその酵素の活性を阻害し得る。
【００２１】 本発明の主な目的は、好ましいインビボプロフィールを有する式Ｉにより表さ
れる新規なクラスの化合物を提供することである：
【００２２】
【化２６】
【００２３】 ここで、種々の置換基は、本明細書中で記載される。
【００２４】 本発明のさらなる目的は、多成分の組成物を含有する薬学的組成物を提供する
ことである。本発明はまた、本発明の化合物および関連化合物を使用し、そして
調製するための方法を提供する。
【００２５】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される本発明が、より十分に理解され得る様に、以下に詳細
な説明を記載する。
【００２６】 本明細書全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
【００２７】
【表１】
【００２８】 用語「カスパーゼ」は、ＩＣＥを含む酵素ファミリーのメンバーである酵素を
意味する（Ｈ．Ｈａｒａ、「Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」９４，２００７〜
２０１２頁（１９９７）を参照のこと）。
【００２９】 用語「ＨＢＶ」、「ＨＣＶ」および「ＨＧＶ」は、それぞれ、Ｂ型肝炎ウイル
ス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＧ型肝炎ウイルスを意味する。
【００３０】 用語「Ｋi」は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害す る有効性の数値を意味する。Ｋiの値が低ければ低い程、より高い有効性を示す 。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適応すること
により、誘導される（Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ、「Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ
」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７５を参照せよ）。
【００３１】 用語「インターフェロン−γ誘導因子」または「ＩＧＩＦ」は、ＩＦＮ−γの
内因性の産生を刺激できる因子を意味する。
【００３２】 用語「カスパーゼインヒビター」は、１つ以上のカスパーゼの検出可能な阻害
を立証し得る化合物を意味する。用語「ＩＣＥインヒビター」は、ＩＣＥおよび
必要に応じて１つ以上のさらなるカスパーゼの検出可能な阻害を立証し得る化合
物を意味する。これらの酵素の阻害は、本明細書中で記述され、参考として援用
された方法を用いて測定され得る。
【００３３】 当業者は、インビボの酵素インヒビターが、必ずしも、インビトロの酵素イン
ヒビターではないことを理解する。例えば、プロドラッグ形態の化合物は、典型
的には、インビトロアッセイで活性を殆どまたは全く示さない。このようなプロ
ドラッグ形態は、患者内の代謝過程または他の生物化学的プロセスによって変化
を受け、インビボのＩＣＥインヒビターを提供し得る。
【００３４】 用語「サイトカイン」は、細胞間の相互作用を媒介する分子を意味する。
【００３５】 用語「状態」とは、被験体において、有害な生物学的結果を生じる任意の疾患
、障害または効果を意味する。
【００３６】 用語「被験体」とは、動物、または動物由来の１個以上の細胞を意味する。好
ましくは、この動物は、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。細胞は、任意
の形態をとり得、組織に保持された細胞、細胞クラスター、不死化細胞、トラン
スフェクトされた細胞または形質転換細胞、および物理的または表現型的に変更
された動物由来細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】 本願で使用する用語「患者」は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを意味する
。
【００３８】 用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和脂肪
族炭化水素を意味する。
【００３９】 用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の
二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。
【００４０】 用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の
三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。
【００４１】 用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意
味し、これは、必要に応じて、その環系内に、不飽和結合を含有し得る。例には
、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルおよびスピロシクロペンチルが
挙げられる。
【００４２】 用語「アリール」は、６個、１０個、１２個または１４個の炭素を含む単環式
または多環式の環系であって、その環系の少なくとも１個の環が芳香族であるも
のを意味する。本発明のアリール基は、必要に応じて、Ｒ11で単数または複数置
換されている。アリール環系の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロ
ナフチルが挙げられる。
【００４３】 用語「ヘテロアリール」とは、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘ
テロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、その環系の少なくとも
１個の環は芳香族である。ヘテロ原子は、イオウ、窒素または酸素である。本発
明のヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ11で単数または複数置換されている
。
【００４４】 用語「複素環式」とは、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原
子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、これは、必要に応じて、不飽
和結合を含有し得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒
素または酸素である。
【００４５】 用語「アルキルアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の水素原
子がアリール基で置換されたものを意味する。
【００４６】 用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の
水素原子がヘテロアリール基で置換されたものを意味する。
【００４７】 用語「アミノ酸側鎖」は、天然にまたは非天然に見られるアミノ酸のα炭素に
結合した任意の基を意味する。
【００４８】 用語「置換」は、化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
【００４９】 用語「直鎖」は、共有結合原子の連続的な非分枝の一群を意味する。この直鎖
は、置換され得るが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
【００５０】 化学式では、括弧は、本明細書中で、分子または基の連結性を表わすために使
用される。特に、括弧は、以下を示すように使用される：１）１個より多い原子
または基が、特定の原子に結合していること；または２）分枝点（すなわち、開
き括弧の直前の原子は、括弧内の原子または基、および閉じ括弧の直後の原子ま
たは基の両方と結合している）。第一の使用の例には、「−Ｎ（アルキル）2」 があり、これは、Ｎ原子に結合した２個のアルキル基を示している。第二の使用
の例には、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2」があり、これは、指示した炭素原子に共に結合 したカルボニル基およびアミノ（「ＮＨ2」）基を示している。「−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ2」基は、以下の構造を含む他の様式で表わし得る：
【００５１】
【化２７】
【００５２】 置換基は、種々の形態で表され得る。このらの種々の形態は、当業者には公知
であり、そして相互変換可能に使用され得る。例えば、フェニル環上のメチル基
は、以下の任意の形態で表され得る：
【００５３】
【化２８】
【００５４】 メチルのような置換基の種々の形態は、本明細書中で相互変換可能に使用される
。 他の定義は、必要であれば本明細書中に示される。
【００５５】 （本発明の化合物） 本発明の１つの実施態様Ａの化合物は、以下の式Ｉの化合物である：
【００５６】
【化２９】
【００５７】 ここで、 Ｙは、以下の（ａ）であり：
【００５８】
【化３０】
【００５９】 但し、Ｒ7が−ＯＨである場合、Ｙはまた以下の（ｂ）であり得る：
【００６０】
【化３１】
【００６１】 Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−または−Ｎ（Ｒ3）−であり； ｍは、０または１であり； Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ （Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−
Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2−アル
ケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、そして各Ｒ3は独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、ア ルケニル−Ｒ9またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいはＲ2と１つのＲ3は、それ
らが結合している原子と一緒になって３〜７員の環式または複素環式の環系を形
成し、ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水
素原子は、必要に応じて−Ｒ10により置換され、任意の−アリールまたは−ヘテ
ロアリール炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じて−Ｒ11により置換され
、環系の任意の窒素原子に結合した水素原子は、必要に応じて−Ｒ1により置換 され； Ｒ4は−Ｈであり、そして各Ｒ5は独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、ア ルケニル−Ｒ9またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいはＲ4と１つのＲ5は、それ
らが結合している原子と一緒になって３〜７員の環式または複素環式の環系を形
成し、ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水
素原子は、必要に応じて−Ｒ10により置換され、任意の−アリールまたは−ヘテ
ロアリール炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じて−Ｒ11により置換され
、そして環系の任意の窒素原子に結合した水素原子は、必要に応じて−Ｒ1によ り置換され； Ｒ6は−Ｈであり； Ｒ7は−ＯＨ、−ＯＲ8、または−Ｎ（Ｈ）ＯＨであり； 各Ｒ8は独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロア リール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、
−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり、ここで、
任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子は、必要
に応じてＲ10により置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原
子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ11により置換され、そして任意の窒素
原子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ1により置換され； 各Ｒ9は独立して、−アリール、−ヘテロアリール、シクロアルキル、または −ヘテロシクリルであり、ここで任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素
原子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ10により置換され、任意の−アリー
ルまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ11に
より置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ1 により置換され； 各Ｒ10は独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アル キル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ （Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキ ル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリー
ル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アル
キルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルで
あり、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水
素原子は、必要に応じてＲ11により置換され、そして任意の窒素原子に結合した
水素原子は、必要に応じてＲ1により置換され；そして 各Ｒ11は独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアル キル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）
アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキ
ル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール 、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ
Ｈ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2である。
【００６２】 実施態様Ａの代替の形態では、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、そして各Ｒ3は独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、ア ルケニル−Ｒ9またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいは各Ｒ3は、それらが結合 している原子と一緒になって３〜７員の環式または複素環式の環系を形成し、あ
るいはＲ2と１つのＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員の
環式または複素環式の環系を形成し、ここで、任意の−アルキルまたは−シクロ
アルキル炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じて−Ｒ10により置換され、
任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子は、必要
に応じて−Ｒ11により置換され、環系の任意の窒素原子に結合した水素原子は、
必要に応じて−Ｒ1により置換され； 各Ｒ10は独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、
−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキル
アリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり
、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原
子は、必要に応じてＲ11により置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素
原子は、必要に応じてＲ1により置換され；そして他の置換基は上記で定義され た通りである。
【００６３】 好ましくは、任意の上記実施態様において、 ｍは０であり； Ｒ2は−Ｈであり； 一方のＲ3は−Ｈであり、他方のＲ3は−Ｒ8、−アルケニル−Ｒ9、または−ア
ルキニル−Ｒ9であり；あるいは Ｒ4と１つのＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員の環式
または複素環式の環系を形成し、ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアル
キル炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じてＲ10により置換され、任意の
−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子は、必要に応じ
てＲ11により置換され、そして環系の任意の窒素原子に結合した水素原子は、必
要に応じてＲ1により置換され；ここで環系は以下のものである：
【００６４】
【化３２】
【００６５】 代替の好ましい実施態様では、ＸがＣ（Ｒ3）2であるか、あるいは１つのＲ3 がアミノ酸側鎖、−Ｒ8、アルケニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9である。
【００６６】 より好ましくは、一方のＲ3は−Ｈであり、他方のＲ3は−アルキルであり；あ
るいはＲ4と１つのＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員の
環式または複素環式の環系を形成し、ここで、環系の炭素原子に結合した任意の
水素原子は、必要に応じてＲ10により置換され、そして環系の窒素原子に結合し
た任意の水素原子は、必要に応じてＲ1により置換され、以下から選択される：
【００６７】
【化３３】
【００６８】 最も好ましくは、一方のＲ3は−Ｈであり、そして他方のＲ3は−Ｃ（Ｈ）（Ｃ
Ｈ3）2または−Ｃ（ＣＨ3）3であり；そして Ｒ4と１つのＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員の環式
または複素環式の環系を形成し、ここで、環系の炭素原子に結合した任意の水素
原子は、必要に応じてＲ10により置換され、そして環系の窒素原子に結合した任
意の水素原子は、必要に応じてＲ1により置換され、以下から選択される：
【００６９】
【化３４】
【００７０】 代替の最も好ましい実施態様では、一方のＲ3は−Ｈであり、そして他方のＲ3 は−ＣＨ3、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）2または−Ｃ（ＣＨ3）3であり、そしてＲ4およ
びＲ5は、上記で直接定義された通りである。
【００７１】 別の実施態様Ｂに従って、本発明は式Ｉの化合物を提供し、 ここで、Ｙは以下のものである：
【００７２】
【化３５】
【００７３】 但し、Ｒ6が水素でない場合、Ｒ6およびＹは、それらが結合している窒素と一緒
になって、環（ｇ）を形成し：
【００７４】
【化３６】
【００７５】 Ｒ12は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ
ニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ
（Ｏ）ヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロシクリルであり； Ｒ13は、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−アルキルアリールまたは−アルキ
ルヘテロアリールであり；そして 他の置換基は上記で定義した通りである。
【００７６】 好ましくは、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）において、Ｒ8は、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチル、また
はベンジルである。
【００７７】 実施態様Ｂの他の個々のコンポネントについての好ましい定義は、上記の実施
態様Ａに示したコンポネントと同一である。
【００７８】 本発明の好ましい実施態様Ｃは、以下の式Ｉの化合物を提供する：
【００７９】
【化３７】
【００８０】 ここで、 Ｙは、以下：
【００８１】
【化３８】
【００８２】 であり、 ｍは、０または１であり、 Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−であり、 Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり、 Ｒ2は、−Ｈであり、そして、各Ｒ3は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ 8 、アルケニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であるか、あるいは、各Ｒ3は、そ
れらが結合されている原子と共に、３〜７員の環式または複素環式環系を形成す
る；ここで、任意の−アルキル、または−シクロアルキルの炭素原子に結合して
いる水素原子は、必要に応じて、−Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−
ヘテロアリールの炭素原子に結合している水素原子は、必要に応じて、−Ｒ11で
置換され、環系の任意の窒素原子に結合している水素原子は、必要に応じて−Ｒ 1 で置換され； Ｒ4は、−Ｈであり、そして、各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ 8 、アルケニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であるか、あるいは、Ｒ4および１
つのＲ5は、それらが結合されている原子と共に、３〜７員の環式または複素環 式環系を形成する；ここで、任意の−アルキル、または−シクロアルキルの炭素
原子に結合している水素原子は、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリ
ールまたは−ヘテロアリールの炭素原子に結合している水素原子は、必要に応じ
て、Ｒ11で置換され、環系の任意の窒素原子に結合している水素原子は、必要に
応じてＲ1で置換され； Ｒ6は、−Ｈであり； Ｒ7は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8で
あり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール
、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり；ここで
、任意の−アルキル、または−シクロアルキルの炭素原子に結合している水素原
子は、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリー
ルの炭素原子に結合している水素原子は、必要に応じて、Ｒ11で置換され、任意
の窒素原子に結合している水素原子は、必要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ9は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま たは−ヘテロシクリルであり；ここで、任意の−アルキル、または−シクロアル
キルの炭素原子に結合している水素原子は、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任
意の−アリールまたは−ヘテロアリールの炭素原子に結合している水素原子は、
必要に応じて、Ｒ11で置換され、任意の窒素原子に結合している水素原子は、必
要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ10は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ぺルフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
へテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、
−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキル
アリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり
；ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリールの炭素原子に結合している
水素原子は、必要に応じて、Ｒ11で置換され、任意の窒素原子に結合している水
素原子は、必要に応じて、Ｒ1で置換され；そして 各Ｒ11は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−ぺルフルオロアル キル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）
アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキ
ル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール 、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ
Ｈ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2であり； ただし、一方のＲ3が−Ｈであるとき、他方のＲ3は−Ｈではない。
【００８３】 本発明の別の好ましい実施態様Ｄは、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｙは、
以下；
【００８４】
【化３９】
【００８５】 である。
【００８６】 Ｒ12は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ
ニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ
（Ｏ）ヘテロシクリル、または、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロシクリルであり；そ
して 他の置換基は、両方のＲ3基が−Ｈであっても良いことを除いて、上記の通り である。
【００８７】 任意の実施態様Ａ〜Ｄにおいて、好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8または−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ8であり； Ｒ2および一方のＲ3は、両方が−Ｈであり、そして他方のＲ3は、アミノ酸側 鎖、−Ｒ8、アルケニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であり；あるいは Ｒ4および一方のＲ5は、それらが結合されている原子と共に、以下から選択さ
れる、環系を形成する：
【００８８】
【化４０】
【００８９】 ただし、環系の各々は、必要に応じて、１つ以上のＲ10基で置換される。
【００９０】 あるいは、実施態様Ａ〜Ｄの好ましい化合物は、Ｒ3が−Ｈであり、そして、 他方のＲ3が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＳＲ8、−Ｃ Ｈ2ＳＯ2Ｒ8、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＲ8、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｒ8である。
【００９１】 実施態様Ａ〜Ｄのより好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｒ4および一方のＲ5は、それらが結合されている原子と共に、環系：
【００９２】
【化４１】
【００９３】 を形成する： そして、他方のＲ5は、Ｈであり；あるいは 一方のＲ3は、−Ｈであり、そして、他方のＲ3は、メチルである。
【００９４】 あるいは、実施態様Ａ〜Ｄのより好ましい化合物は、Ｒ4および一方のＲ5は、
それらが結合される原子と共に、環系：
【００９５】
【化４２】
【００９６】 を形成する： そして、他方のＲ5は、Ｈである。
【００９７】 上記の代替の実施態様において、Ｒ10は好ましくは、４−フルオロまたは４，
４−ジフルオロである。
【００９８】 本発明の最も好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｒ3は、メチルであり；そして Ｒ4および一方のＲ5は、それらが結合されている原子と共に環系：
【００９９】
【化４３】
【０１００】 を形成し、そして他方のＲ5はＨである。
【０１０１】 あるいは、実施態様Ａ〜Ｄの最も好ましい化合物は、以下の化合物である：Ｒ 3 がメチルであり；そして、Ｒ4および一方のＲ5は、それらが結合されている原 子と共に環系：
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】 を形成する： そして他方のＲ5はＨであり；そして Ｒ10は、４−フルオロまたは４，４−ジフルオロである。
【０１０４】 実施態様（Ｂ）または（Ｄ）の好ましい化合物は、以下の化合物である： Ｙが、
【０１０５】
【化４５】
【０１０６】 であり、ここで、Ｚが、−ＯＲ8を示し、そしてＺが、ＣＨ3Ｏ、
【０１０７】
【化４６】
【０１０８】
【０１０９】 である。
【０１１０】 本発明の特定の化合物には以下が挙げられるが、これらに限定されない： 実施例５ａ−５ｂｄ、７ａ−７ａｔ、９ａ−９ｇ、１５ａ−１５ｆ、１６ａ−１
６ｂ、１７ａ−１７ｅ、１８ａ−１８ｆ、２０ａ−２０ｔ、２３ａ−２３ｉ、２
４ａ−２４ｅ、２５ａ−２５ｅ、２６ａ−２６ｈ、２７ａ−２７ｎ、２８ａ−２
８ｃ、２９ａ−２９ｓ、３２ａ−３２ｅ、３４、Ｇ１、Ｇ２、４１、４２、４５
、４６、５１、５２、５６、５７、６０、６１、６４、６５、６８、６９、７２
、７３、７６−９３、９８ａ−ｚ、ａａ−ａｚ、およびｂａ−ｂｂ、１０１、１
０２ａ、１０２ｂ、１０８ａ−ｄ、１１０、１１１、１１６ａ−ｈ、１２０ａお
よび１２０ｂ、１２１、１２２ａ−ｖ、および１２３ａ−ｃ。
【０１１１】 本発明の化合物は、１つ以上の「不斉」炭素原子を含み得るので、ラセミ化合
物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、および個
々のジアステレオマーとして生じ得る。各不斉炭素は、ＲまたはＳの配置を有し
得る。本出願中に例示された特定の化合物および骨格は、特定の立体化学配置で
記載され得るが、任意の所定の不斉中心での反対の立体化学、または、それらの
混合物のいずれかを有する化合物および骨格が考えられる。
【０１１２】 これらの化合物の全てのこのような異性体の形態およびそれらの薬学的に受容
可能な誘導体は、本発明中に明らかに包含され得る。
【０１１３】 用語「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受
容可能な塩、エステル、または、そのようなエステルの塩あるいは、任意の他の
化合物（これは、受容者に投与する際、本発明の化合物あるいはその活性代謝産
物または残渣を提供（直接的または間接的に）することが可能である）を意味す
る。
【０１１４】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無
機酸および塩基ならびに有機酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切
な酸の例には以下が挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フ
マル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ト
ルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、
安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸
。他の酸（例えば、シュウ酸）それ自体は、薬学的に受容ではないものの、本発
明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体とし
て有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩
、アンモニウム塩およびＮ−（Ｃ1-4アルキル）4 +塩が挙げられる。
【０１１５】 本発明は、また、本明細書中に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の
「四級化」を想定する。塩基性窒素は、以下に挙げられる当業者に公知の任意の
試剤を用いて四級化され得る：例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル
、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドならびにヨージド）；ジア
ルキルスルフェート（ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェー
トが挙げられる）；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルクロリド、ブロミドならびにヨージド）；ならびにアラルキルハラ
イド（例えば、ベンジルおよびフェニチルブロミド）。水溶性または油溶性ある
いは水または油に分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【０１１６】 複数置換されるとき、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が
形成される限り、任意の他の置換基から独立して選択できる。
【０１１７】 本発明で想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成を生じ
るもののみである。本明細書で使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で
公知の方法による製造、および哺乳動物への投与に充分な安定性を有する化合物
を意味する。典型的には、このような化合物は、４０℃以下の温度で、水分また
は他の化学的に反応性の条件のないときには、少なくとも１週間にわたって安定
である。
【０１１８】 本発明の好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収
され得る。この経口利用能は、このような化合物を、ＩＬ−１、アポトーシス、
ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する経口投与処置および予防レジメンの
ための優れた薬剤とする。
【０１１９】 本発明の化合物は、溶媒、ｐＨ、および当業者に公知の他のものの選択を含め
た条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。こ
れらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に
、本発明の多くの化合物（特に、Ｙにアルデヒド基またはケトン基およびカルボ
ン酸基を含むもの）は、ヘミアセタール形態または水和形態をとり得る。例えば
、実施態様Ａの化合物は、Ｙが：
【０１２０】
【化４７】
【０１２１】 である場合には、ヘミアセタール形である。
【０１２２】 溶媒、および当業者に公知の他の条件の選択に依存して、本発明の化合物はま
た、水和、アシロキシアセタール、アセタール、またはエノール形態を取り得る
。例えば、本発明の化合物は、Ｙが：
【０１２３】
【化４８】
【０１２４】 であり、そしてＲ8がＨである場合、水和形態であり； Ｙが：
【０１２５】
【化４９】
【０１２６】 である場合は、アシロキシアセタール形態であり： Ｙが：
【０１２７】
【化５０】
【０１２８】 であり、そしてＲ8がＨ以外である場合は、アセタール形態であり、そして、 Ｙが：
【０１２９】
【化５１】
【０１３０】 である場合は、エノール形態である。
【０１３１】 さらに、本発明の化合物の平衡形態が互変異性体を含み得ることを理解するべ
きである。これらの化合物の全てのこのような形態が本発明に明らかに含まれる
。
【０１３２】 式Ｉの化合物は、従来技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの化
合物は、容易に入手可能な出発物質から都合よく合成される。
【０１３３】 本発明の化合物は、本明細書中に記載したプロセスを用いて調製され得る。当
業者に理解され得るように、これらのプロセスは、本出願中に記載され、特許請
求の範囲で請求された化合物が合成され得る手段のみではない。さらなる方法が
当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載された様々な合成工程は、代
替の順序または、指図書で実施され、所望の化合物が得られ得る。
【０１３４】 本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基によ
り、修飾され得ることを理解すべきである。このような修飾は、当該技術分野で
公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）
への生体浸透性を高めるもの、経口有効性を高めるもの、注入による投与を可能
にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排泄速度を変える
ものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他
の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるよう
に、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、
典型的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。
プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する
化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、イミン形態およびヒド
ラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のＹ
基で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、本明細書中に記載される、ヘミ
ケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシ
アセタール形態、ケタール形態、アセタール形態、およびエノール形態が挙げら
れる。
【０１３５】 （組成物および方法） 本発明の化合物は、カスパーゼインヒビターであり、詳細には、ＩＣＥインヒ
ビターである。従って、これらの化合物は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ
およびＩＦＮ−γ媒介疾患における事象を標的とし、そして阻害し得、それによ
り、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨の破壊、増殖性障害、感染性疾患、および変
性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的とし、そして阻害し得る。例
えば、本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟
ＩＬ−１βへの変換を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＬ−１の産生に必須であるた
めに、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の産生を阻害することにより、ＩＬ−１
が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロッ
クする。それゆえ、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化
合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に機能する。
【０１３６】 本発明の化合物はまた、ＩＣＥを阻害することにより、活性で成熟したＩＧＩ
Ｆへのｐｒｏ−ＩＧＩＦの変換を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＧＩＦの産生に必
須であるので、ＩＣＥの阻害は、成熟ＩＧＩＦの産生を阻害することにより、Ｉ
ＧＩＦが媒介する生理学的な作用および症状の開始を効果的にブロックする。Ｉ
ＧＩＦは、次には、ＩＦＮ−γの産生に必須である。ＩＣＥは、それ故、成熟Ｉ
ＧＩＦの産生、従って、ＩＦＮ−γの産生を阻害することにより、ＩＦＮ−γが
媒介する生理学的な作用および症状の開始を効果的にブロックする。
【０１３７】 本発明の化合物は、例えば以下に記載されるようなペプチジルインヒビターと
比較した場合、驚くべきほどの生体適合性である：ＥＰ ６１８ ２２３、ＥＰ
６２３ ５９２、ＷＯ９３／０９１３５、ＷＯ９３／１６７１０、米国特許第
５，４３４，２４８号、ＷＯ ９５／３５３０８、またはＷＯ ９６／３３２０
９。従って、本発明の薬学的組成物および方法は、インビボでのカスパーゼ活性
を制御するのに有用である。本発明の組成物および方法は、それゆえ、インビボ
でのＩＬ−１、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γのレベルを制御するのに有用であり、
そして、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒介する状態（
疾患、障害または影響を含めて）の進行、重症度または影響を処置または軽減す
るのに有用である。
【０１３８】 本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩
および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。このような組成物は、必要に応
じて、追加の治療剤を含有できる。このような治療剤には、抗炎症剤、マトリク
スメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカ
インアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、増殖
因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられ
るが、それらに限定されない。
【０１３９】 「薬学的に受容可能なキャリア」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投
与され得る非毒性のキャリアであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわな
いものを意味する。
【０１４０】 本発明の薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオ
ン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（
例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、
ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、
水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリ
コール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス
、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、および自己
乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（例えば、α−トコフェロール、ポリエチレング
リコール１０００スクシネート）、または他の類似のポリマー性送達マトリック
スが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】 活性成分として実施態様Ａ〜Ｄの化合物のみを含む薬学的組成物において、こ
れらの組成物を投与するための方法は、被験体に追加の薬剤を投与する工程をさ
らに含み得る。このような薬剤には、以下のものが挙げられるが、これらに限定
されない：抗炎症剤、マトリクスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲ
ナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウ
イルス剤、サイトカイン、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗
血管過剰増殖化合物。
【０１４２】 用語「薬学的な有効量」とは、患者における、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧ
ＩＦ、またはＩＦＮ−γ媒介疾患の処置または改善に有効な量をいう。この用語
「予防的な有効量」は、患者における、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、ま
たはＩＦＮ−γ媒介疾患の予防または実質的な減少に有効な量をいう。
【０１４３】 本発明の化合物は、インビボにおけるＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γレベルを制御
するため、およびＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介
する疾患を処置し、あるいはそれらが媒介する作用の進展または重症度を減少さ
せるため、従来の方法で用いられ得る。このような処置方法、それらの投薬量レ
ベルおよび要求は、当業者によって利用可能な方法および技術から選択され得る
。
【０１４４】 例えば、本発明の化合物は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦ
Ｎ−γ媒介疾患を患う患者に、薬学的に受容可能な様式およびこの疾患の重症度
を減少させるのに有効な量で、投与するために、薬学的に受容可能なアジュバン
トと組み合わされ得る。
【０１４５】 あるいは、本発明の化合物は、長期間にわたるＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧ
ＩＦ、もしくはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する個体の処置あるいは、保護のための
組成物または方法に使用され得る。これらの化合物は、このような組成物におい
て、単独あるいは、本発明の他の化合物ともに、薬学的組成物における酵素イン
ヒビターの従来的利用と一致する様式で使用され得る。例えば、本発明の化合物
は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、もしくはＩＦＮ−γ媒介疾患に対して
長期間にわたって個体を保護するために、ワクチンに従来的に使用される薬学的
に受容可能なアジュバンドと組み合わされ得、そして、予防的有効量で投与され
得る。
【０１４６】 式Ｉの化合物はまた、他のカスパーゼまたはＩＣＥインヒビターと共に投与さ
れ得、種々のＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、もしくはＩＦＮ−γ媒介疾患
に対する治療効果または予防効果を増大させる。
【０１４７】 さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤またはマトリクスメタロプロテア
ーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビターおよび、ＩＬ−１β以外のサ
イトカインのアンタゴニストのいずれかと組み合わされて、使用され得る。
【０１４８】 本発明の化合物はまた、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトインター
フェロン−α抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、イン
ターフェロン−α、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソ
ンおよびＥＰＯ）との組み合わせ、プロスタグランジンとの組み合わせ、または
抗ウイルス剤（例えば、３ＴＣ、ポリスルフェート化ポリサッカライド、ゲニク
ロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、リバビリン、アシクロビル、インターフェロ
ン−α、トリメトトレキサート、およびファンシクロビル）あるいは、これらま
たは関連化合物のプロドラッグとの組み合わせで投与され、炎症のようなＩＬ−
１−媒介疾患の症状を予防し、またはそれらと格闘し得る。
【０１４９】 本発明の化合物が、他の薬剤との組み合わせ療法で投与される場合、それらは
、逐次または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明に従う薬学的または
予防的組成物は、式Ｉの化合物および別の治療または予防薬剤との組み合わせを
包含する。
【０１５０】 本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、
直腸から、鼻から、口腔から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投
与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒
性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。
いくつかの場合には、処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝
液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し
得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関
節内、滑液包内、胸骨下、クモ膜下腔内、病変内および頭蓋内の注射技術または
注入技術を含む。
【０１５１】 薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液とし
て、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤ま
たは湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁剤を用いて、当該分野で公
知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば
、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈
剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る
受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等
張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁
媒体として、通常に使用される。この目的には、任意のブランドの不揮発性油も
使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂
肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受
容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキ
シエチル化した異型）と同様に、注射剤の調製に有用である。これらのオイル溶
液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｐｅｉａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載のもの、または類似のアルコール
）を含有し得る。
【０１５２】 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カ
プセル、錠剤、および水性懸濁液および水溶液が含まれるが、それらに限定され
ない）で、経口的に投与され得る。経口使用の錠剤の場合は、通常使用されるキ
ャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の
経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ
る。水性懸濁液および溶液ならびにプロピレングリコールを経口投与する場合、
その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘
味料および／または香料および／または着色剤が添加され得る。
【０１５３】 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温
で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放
出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココア
バター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１５４】 所望の処置が、局所的な適用により容易にアクセスされ得る領域または器官を
包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への
局所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解し
た活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与
用のキャリアには、鉱油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げら
れるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸
濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処
方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソ
ルベート ６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）
アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げら
れるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物
により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所
的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１５５】 本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。
このような組成物は、薬学的処方の当該分野で周知の技術に従って調製され、そ
して生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、
生体適合性を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該
分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【０１５６】 活性成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは、１日あたり０．５〜約７５ ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、１日あた
り約１〜５０ ｍｇ／ｋｇ体重の間の投薬量レベルは、以下を含むＩＬ−１、ア
ポトーシス、ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ媒介疾患の防止および処置のための単独
療法に有用である：炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染
性疾患、変性疾患、壊死性疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、急性膵炎、慢性
膵炎、喘息、成人性呼吸困難症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、イン
スリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症
、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾
癬、アトピー皮膚炎、対宿主移植片病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、白
血病および関連疾患、脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血
病、転移性メラノーマ、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック
、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋
萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、脳
卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、感染性肝炎、若年性糖尿病、扁平苔癬
、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー
性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候
群、および過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ
、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により
引き起こされる炎症またはアポトーシス成分を有する肝臓または他の器官に局在
化した影響を持つ全身性疾患。
【０１５７】 代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続
注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用
され得る。単回投薬形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る活性成
分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変化する。代表的な
調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、この
ような調製物は、約２０〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１５８】 本発明の組成物が、式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の追加の治療剤ま
たは予防剤の組合せを含有する場合、この化合物および追加薬剤の両方は、単一
療法レジメンで通常投与される投薬量の約１０％〜８０％の間の投薬量レベルで
、存在すべきである。
【０１５９】 患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、組合せの
維持用量が投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方
は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態
が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、何
らかの再発または疾患症候に対する長期基礎に基づいて断続的処置を必要とし得
る。
【０１６０】 当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が要求とされ得
る。任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子
（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事
、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重症度および経過、および患者の疾
患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。
【０１６１】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシ
ス媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、感染性疾患および変
性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物により処置また
は予防され得るアポトーシス媒介疾患には、変性疾患が挙げられる。
【０１６２】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介炎症性疾患には
、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げ
られるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、変形性関節
症または急性膵炎である。
【０１６３】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介自己免疫性疾患
には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性
甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、
自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、
重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮
膚炎および対宿主移植片病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは
、この自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬
、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１６４】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介破壊性骨障害に
は、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１６５】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介増殖性疾患には
、脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、
カポージ肉腫、および多発性骨髄腫のような白血病ならびにそれに関連する疾患
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシス媒介感染性疾患には
、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０１６７】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシ
ス媒介変性疾患または壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳
性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、
この変性疾患は、アルツハイマー病である。
【０１６８】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシ
ス媒介変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血
、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛
症、および発作による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】 炎症またはアポトーシスコンポーネントを有する他の疾患は、本発明の化合物
により処置または予防され得る。このような疾患は、全身性疾患あるいは肝臓ま
たは他の器官に局在化した影響を有する疾患であり得、例えば、過剰な食用アル
コール摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス
、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされ得る。
【０１７０】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＧＩＦ−またはＩＦＮ−γ−
媒介疾患には、炎症性、感染性、自己免疫性、増殖性、神経変性および壊死の症
状が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】 処置または予防され得るＩＧＩＦ−またはＩＦＮ−γ−媒介炎症疾患には、変
形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血および成人性呼吸窮迫症候群が挙
げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、慢性関節
リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染肝炎または成人呼吸窮迫症候群であ
る。
【０１７２】 処置または予防され得るＩＧＩＦ−またはＩＦＮ−γ−媒介感染疾患には、感
染肝炎、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１７３】 処置または予防され得るＩＧＩＦ−またはＩＦＮ−γ−媒介自己免疫疾患には
、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病
、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、自己免疫
溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性硬化
症、乾癬、扁平苔癬、対宿主移植片病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝
炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性
貧血、筋萎縮性側索硬化症およびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限
定されない。好ましくは、この自己免疫疾患は、糸球体腎炎、インスリン依存性
糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主移植片病または肝炎である。
【０１７４】 処置または予防され得る、より好ましい疾患には、慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性腹膜炎、敗血症性ショ
ック、膵炎、外傷性の脳損傷、臓器移植の拒絶反応、変形性関節症、喘息、乾癬
、アルツヘイマー病、アトピー性皮膚炎、あるいは脊髄形成異常症候群または多
発性骨髄腫のような白血病およびその関連疾患が挙げられる。
【０１７５】 従って、本発明の１実施態様は、被験体の介在するＩＬ−１またはアポトーシ
ス媒介疾患を処置または予防するための方法を提供し、これは、任意の化合物、
薬学的な組成物、または本明細書中に記載される組合せ、および薬学的に受容可
能なキャリアを被験体に投薬する工程を含む。
【０１７６】 本発明の別の実施態様は、被験体のＩＧＩＦの産生を減少させる方法を提供し
、これは、任意の化合物、薬学的な組成物、または本明細書中に記載される組合
せ、および薬学的に受容可能なキャリアを被験体に投薬する工程を含む。
【０１７７】 本発明のさらに別の実施態様は、被験体のＩＦＮ−γの産生を減少させる方法
を提供し、これは、任意の化合物、薬学的な組成物、または本明細書中に記載さ
れる組合せ、および薬学的に受容可能なキャリアを被験体に投薬する工程を含む
。
【０１７８】 本発明は、ＩＬ−１−、アポトーシス−、ＩＧＩＦ−、ＩＦＮ−γ−媒介疾患
を予防し処置するために、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが
、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビター剤として
使用され得る。
【０１７９】 本発明の化合物はまた、カスパーゼまたは他のシステインプロテアーゼに効果
的に結合する市販試薬として有用であるが、ＩＣＥを含むがこれに限定されない
。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、ＩＣＥおよびＩ
ＣＥ相同体についての生化学または細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパ
ク質分解をブロックするために使用され得るか、または誘導体化されて、アフィ
ニティークロマトグラフィー用途のための拘束基質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ）として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシステインプロテア
ーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らか
である。
【０１８０】 本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施
例は、例示のみが目的のためであって、いかなる方法においても本発明の範囲を
限定するように構成されるものではない。
【０１８１】 （一般方法） （分析用ＨＰＬＣの条件：） カラム：Ｃ−１８、粒子サイズ：５μ、細孔サイズ：１００Å、 カラムサイズ：４．６×１５０ｍｍ 溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／１％ＭｅＣＮ／９８．９％水 溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／９９．９％ＭｅＣＮ 勾配：Ａ〜Ｂ（流速１ｍＬ／分で２０分間かける） カラム：シアノ、粒子サイズ：５μ、細孔サイズ：１００Å、 カラムサイズ：４．６×１５０ｍｍ 溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／１％ＭｅＣＮ／９８．９％水 溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／９９．９％ＭｅＣＮ 勾配：Ａ／Ｂ＝９９％／１％〜５０％／５０％（流速１ｍＬ／分で２０分間か
ける） （ＨＰＬＣ質量分光分析） （質量分光分析：）全質量分光データをクロスフローエレクトロスプレー（ｃ
ｒｏｓｓ−ｆｌｏｗ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）イオン化源を備えるＭｉｃｒ
ｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ トリプル（ｔｒｉｐｌｅ）４重極質量分光
計（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を使用して収集した。この質量分光計をＨｅｗｌｅ
ｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ＨＰ１１００）によって製造されたＨＰＬＣシステムに
接続した。このシステムのための自動サンプラーは、Ｇｉｌｓｏｎ２１５（Ｍｉ
ｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）液体ハンドラーであった。この全装置をＭｉｃｒｏｍａ
ｓｓから購入したＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアパッケージによって制御した。
【０１８２】 質量分光分析を、純度を測定し、同時に分子量を確定するために液体クロマト
グラフィー−ＭＳによって行った。サンプルの純度が他の手段で決定された場合
に、フロー注入分析（ＦＩＡ）をこのフルクロマトグラフィー分析の代わりに使
用した。全ての場合において、陽イオンおよび陰イオンスペクトルの両方を集め
た。
【０１８３】 （質量スペクトル取得（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）条件：）全ての実験に対し
て、この質量分光計は、クロスフローカウンター電極を備えるエレクトロスプレ
ーモードで構成される。フロースプリッター（ｆｌｏｗ ｓｐｌｉｔｔｅｒ）を
使用して、元の流れの４０％までＨＰＬＣからの流れを下げた。この入口の温度
を１４０℃に設定し、そして乾燥したガスフローをシグナルが最大となるように
設定した。質量分光計の分解能を０．６５ａｍｕ ＦＷＨＭをに調整し、そして
データを中心モード（ｃｅｎｔｒｏｉｄ ｍｏｄｅ）で収集した。陽イオンモー
ドにおいて、コーン（ｃｏｎｅ）電圧は２５Ｖに設定され、キャピラリー（ｃａ
ｐｉｌｌａｒｙ）電圧は３．８ｋＶであった。陰イオンモードにおいて、コーン
電圧を２５Ｖに設定し、そしてキャピラリー電圧を３．５ｋＶに設定した。陽イ
オンおよび陰イオンモードの両方において、全スペクトルを得るための時間は、
スキャンの間の０．２５秒の切換え時間を含めて１秒であった。３５０ａｍｕ未
満と期待される分子量を有する分子についてスキャンされた質量の範囲は、７０
〜５００ｍ／ｚであり、一方３５０ａｍｕより大きいと期待される質量を有する
分子についてスキャンされた荷電に対する重量比は２００〜１０００ｍ／ｚであ
った。
【０１８４】 （クロマトグラフィー条件：）液体クロマトグラフィーをＹＭＣ ＡＱ Ｃ１
８カラム（５μｍの粒子および１２０Å細孔サイズを有する１５０ｍｍ×３ｍｍ
）を用いて行った。全ての分析に対して、０．２％のギ酸を含有するＭｅＣＮを
、０．２％のギ酸を含有する水と合わせて、溶出勾配を形成した。勾配プロフィ
ールは、１５％のＭｅＣＮ：水から始まり、そして十分間かけてＭｅＣＮの量を
９０％まで直線的に増加させることからなる。この濃度を初期条件に戻す前に２
分間一定に保った。全分析の間、流速は０．９ｍＬ／分であった。
【０１８５】 （フロー注入条件：）水：ＭｅＣＮの１：１混合物（両方に、０．２％のギ酸
を添加）をＦＩＡデータを得るために使用した。この流速を０．３ｍｌ／分に設
定した。
【０１８６】 （1Ｈ ＮＭＲ） 全ての1Ｈ ＮＭＲ分光を所定の溶媒中で、Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅ ｎｔｓ ＡＭＸ−５００ ＮＭＲ分光計を使用して得た。
【０１８７】 （合成方法） 式Ｉの化合物の調製のための一般的な手順（実施態様Ｃ（スキームＩ−ＶＩ）
）。
【０１８８】 アナログ５ａ〜５ｂｄの調製のための手順。
【０１８９】
【化５２】
【０１９０】 スキームＩ〜ＶＩＩＩにおいて、可変性のＬＲは、リンカー−樹脂を示し、そ
してスキームＩにおいて上記のように定義される。
【０１９１】 工程１：４−メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩樹脂（スキームＩ）の６．７
ｇ部分（０．８ｍｍｏｌ／ｇ充填、５．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３×５０ｍＬ
）、１０％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ（３×５０ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（
ＮＭＰ）（３×５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した樹脂のＮＭＰ（２５ｍＬ）懸濁
液に、化合物１（１．１当量，３．５ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．
３３当量，３．１ｍＬ，１７．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（ＨＯＢｔ）（１．１当量，７９７ｍｇ，５．９０ｍｍｏｌ）および
Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．１当量，２．２４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ
）を連続的に添加した。化合物１を、Ａ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙらの文献（Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４、３１５６〜３１５７頁（１９９２）の手順に従
って調製した。この混合物をリストアーム（ｗｒｉｓｔ ａｒｍ）振盪機を用い
て室温で一晩回転させた。
【０１９２】 得られた混合物を濾過し、そしてこの樹脂をＤＭＦでリンスし、次いで室温で
３０分間、１２ｍＬの２０％無水酢酸（ＤＭＦ中）溶液で処置した。この混合物
を濾過し、そしてこの樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ） 、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）およ びＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。減圧下で乾燥した後、９．
０ｇの樹脂２（０．４８ｍｍｏｌ／ｇ充填）を得た。
【０１９３】 工程２：４．５ｇの樹脂２（０．４８ｍｍｏｌ／ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）に２
５ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５
分間攪拌し、そしてこの懸濁液をドレインした。この手順を２０分間にわたって
繰り返した。次いで、この樹脂をＤＭＦ（２×４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍ Ｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）およびＮＭＰ（４ ０ｍＬ）で連続して洗浄した。ＮＭＰ４０ｍＬ中の樹脂の懸濁液に、２．９２ｇ
のＮ−Ｆｍｏｃ−プロリン（４当量，８．６４ｍｍｏｌ）、３．０ｍＬのＤＩＥ
Ａ（８当量，１７．２８ｍｍｏｌ）、１．１７ｇのＨＯＢｔ（４当量，８．６４
ｍｍｏｌ）および３．２７ｇのＨＢＴＵ（４当量，８．６４ｍｍｏｌ）を連続し
て添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてこの混合物をドレインした
。この結合の手順を３時間にわたって繰り返した。次いでこの樹脂をＤＭＦ（２
×４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×４ ０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で連続し て洗浄し、そして減圧下で簡単に乾燥させ、樹脂３を得た。
【０１９４】 工程３：２５ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液中の樹脂３の懸濁液を
室温で５分間攪拌させた。この懸濁液をドレインした。この手順を２０分間にわ
たって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２×４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）およびＮＭＰ（２× ４０ｍＬ）で連続して洗浄した。ＮＭＰ４０ｍＬ中の樹脂の懸濁液に２．９３ｇ
のＮ−Ｆｍｏｃ−バリン（４当量，８．６４ｍｍｏｌ）、３．０ｍＬのＤＩＥＡ
（８当量，１７．２８ｍｍｏｌ）、１．１７ｇのＨＯＢｔ（４当量，８．６４ｍ
ｍｏｌ）および３．２７ｇのＨＢＴＵ（４当量，８．６４ｍｍｏｌ）を連続して
添加した。この混合物を室温で一晩攪拌して、そしてドレインした。このカップ
リングの手順を３時間にわたって繰り返した。次いで、この樹脂をＤＭＦ（２×
４０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で連続して 洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、樹脂４（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【０１９５】 工程４：樹脂４の０．０５ｍｍｏｌ部分に２ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ
中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５分間攪拌し、そしてドレインした。
この手順を２０分間にわたって繰り返した。得られた樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ
）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、およびＮＭＰ（３×５ｍＬ）で連続して洗浄した。 次いで、所望のカルボン酸（４当量，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０．８
ｍＬのＨＯＢｔ（ＮＭＰ中０．２５Ｍ）の溶液、０．１４ｍＬのＤＩＥＡ（８当
量，０．４ｍｍｏｌ）および０．８ｍＬのＨＢＴＵ（ＮＭＰ中０．２５Ｍ）の溶
液を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ドレインした。この樹脂をＤＭ
Ｆ（２×５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２× ５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で連続して洗 浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、９５％ＴＦＡ（水中）溶液の２ｍＬ
部分を樹脂に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして濾過した。こ
の濾液をエバポレートし、そしてこの残渣をアセトニトリル−水中に取り出し、
そして分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物５ａ〜５ｂｄを得た。
【０１９６】 実施例、５ａ−５ｂｄ、７ａ−７ａｔ、９ａ−９ｇ、１５ａ−１５ｆ、１６ａ
−１６ｂ、１７ａ−１７ｅ、１８ａ−１８ｆ、２０ａ−２０ｔ、２３ａ−２３ｉ
、２４ａ−２４ｅ、２５ａ−２５ｅ、２６ａ−２６ｈ、２７ａ−２７ｎ、２８ａ
−２８ｃ、２９ａ−２９ｓ、３２ａ−３２ｅで得られた生成物の収率、分析用Ｈ
ＰＬＣの条件、ＨＰＬＣの保持時間、生成物の純度、および質量分光データは、
もし他に記載がない限り、表１に提供される。
【０１９７】
【表２】
【０１９８】
【０１９９】
【０２００】
【０２０１】
【０２０２】
【０２０３】
【化５３】
【０２０４】
【０２０５】
【０２０６】
【０２０７】
【０２０８】 アナログ７ａ〜７ａｔの調製のための手順。
【０２０９】
【化５４】
【０２１０】 アナログ７ａ〜７ａｔを上記のスキームＩのように調製した。これは、工程３（
スキームＩＩ）においてＦｍｏｃ−バリンの代わりにＦｍｏｃ−アラニンを使用
しただけである。
【０２１１】 工程３：２０ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液中の樹脂３（３．５ｇ
，１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で５分間攪拌させた。この懸濁液をドレイ
ンした。この手順を２０分間にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２×３
０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（
３０ｍＬ）およびＮＭＰ（２×３０ｍＬ）で連続して洗浄した。ＮＭＰ３０ｍＬ
中の樹脂の懸濁液に１．４４ｇのＮ−Ｆｍｏｃ−アラニン（４当量，７．０ｍｍ
ｏｌ）、２．４ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，１４．０ｍｍｏｌ）、０．９５ｇのＨ
ＯＢｔ（４当量，７．０ｍｍｏｌ）および２．６６ｇのＨＢＴＵ（４当量，７．
０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてドレ
インした。このカップリングの手順を３時間にわたって繰り返した。次いで、こ
の樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３× ３０ｍＬ）で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、樹脂６（０．５ｍｍｏ
ｌ／ｇ）を得た。
【０２１２】 工程４：樹脂６の０．１２５ｍｍｏｌ部分に５ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭ
Ｆ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５分間攪拌し、そしてドレインした
。この手順を２０分間にわたって繰り返した。得られた樹脂をＤＭＦ（３×５ｍ
Ｌ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）およびＮＭＰ（３×５ｍＬ）で連続して洗浄した。 次いで、この所望のカルボン酸（４当量，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２
．０ｍＬのＨＯＢｔ（ＮＭＰ中０．２５Ｍ）の溶液、０．３５ｍＬのＤＩＥＡ（
８当量，１．０ｍｍｏｌ）および２．０ｍＬのＨＢＴＵ（ＮＭＰ中０．２５Ｍ）
の溶液を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌させ、そしてドレインした。こ
の樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2（２×５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で
連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、９５％ＴＦＡ（水中）溶
液の５ｍＬ部分を樹脂に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして濾
過した。この濾液をエバポレートし、そしてこの残渣をアセトニトリル−水中に
溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７ａ〜７ａｔを得た。
【０２１３】
【化５５】
【０２１４】
【０２１５】
【０２１６】
【０２１７】 アナログ９ａ〜９ｇの調製のための手順。
【０２１８】
【化５６】
【０２１９】 工程１：アグロポア（ＡｇｒｏＰｏｒｅ）−アミノメチル樹脂（カタログ番号
８０００４７）の１０．０ｇ部分（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ充填，７．５ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ（３×４０ｍＬ）、１０％のＤＩＥＡ／ＤＭＦ（３×４０ｍＬ）、Ｄ
ＭＦおよびＮＭＰ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。上述の樹脂に化合物１（０．８
７当量，３．８８ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１４当量，３．１３
ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１４当量，１．２６ｇ，８．２５ｍｍ
ｏｌ）およびＮＭＰ（４０ｍＬ）を連続して添加した。次いで、この試薬を室温
で２分間、フラスコの底を通して窒素をバブリングすることで混合した。Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３．３３当量，４．３５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）
を添加し、そして得られた懸濁液を室温で一晩かけて混合し、濾過し、次いで、
ＮＭＰ（３×４０ｍＬ）およびＤＭＦ（３×４０ｍＬ）で連続して洗浄した。次
いで、この樹脂を５０ｍＬの２０％無水酢酸（ＤＭＦ中）溶液で室温で３８分か
けて処理した。この混合物を濾過し、そしてこの樹脂をＮＭＰ（３×４０ｍＬ）
、ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）、１：１のＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍ Ｌ）およびＣＨ3ＯＨ（３×４０ｍＬ）で連続的に洗浄した。減圧下で乾燥した 後、１３．７６ｇの樹脂２（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ充填）を得た。
【０２２０】 工程２：７個の反応容器それぞれを１８１ｍｇの樹脂２（０．４８ｍｍｏｌ／
ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）で充填し，次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×１ｍＬ）およびＮ
ＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄した。次いで、各容器を１ｍＬの２５％ピペリジン（
ＤＭＦ中）溶液で処置し、室温で１５分間混合した（渦）。この手順を３回繰り
返した。次いで、各容器をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で３回洗浄した。次いでこの容
器を５００μｌの０．４Ｍ（２Ｓ，４Ｒ）−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−１−Ｂｏｃ
−ピロリジン−２−カルボン酸／０．４ＭのＨＯＢｔ／ＮＭＰの溶液、５００μ
ｌの０．４Ｍ ＨＢＴＵ／ＮＭＰ溶液、および２５０μｌの１．６Ｍ ＤＩＥＡ
／ＮＭＰ溶液で処理し、そして室温で３時間混合した。混合した後、この容器を
ドレインし、そしてこの手順を繰り返した。
【０２２１】 工程３：得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで１ｍＬの２５
％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液で処理し、そして室温で１５分間混合（渦）した
。この手順を３回繰り返した。この得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄
し、次いで無水酢酸、またはイソプロピルイソシアネート、またはメタンスルホ
ニル（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）クロリド、またはメチルクロロホルメートのいずれ
かで処理した。無水酢酸について：１．６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液３００μｌ
および０．５Ｍの無水酢酸／０．１２５ＭのＤＩＥＡ／０．０１５ＭのＨＯＢｔ
（ＮＭＰ中）溶液１ｍＬを添加した。イソプロピルイソシアネートについて：１
．６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液３００μｌおよび１Ｍのイソプロピルイソシアネ
ート（ＮＭＰ中）溶液１ｍＬを添加した。メタンスルホニルクロリドについて：
１Ｍのピリジン（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液６００μｌおよび１Ｍメタンスルホニルク
ロリド（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液６００μｌを添加した。メチルクロロホルメートに
ついて：１．６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液５００μｌおよび０．７Ｍのメチルク
ロロホルメート（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液１ｍＬを添加した。得られた懸濁液を室温
で６時間混合し、この溶媒をドレインし、そしてこのカップリング手順を繰り返
した。
【０２２２】 工程４：得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで室温で３０分
間ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合物で処理した。次いで、得られた樹脂をＣＨ 2 Ｃｌ2（３×１ｍＬ）およびＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄した。次いで、この樹
脂を５００μｌの０．４Ｍ Ｆｍｏｃ−バリン−カルボン酸／０．４ＭのＨＯＢ
ｔ／ＮＭＰ溶液、５００μｌの０．４Ｍ ＨＢＴＵ／ＮＭＰ溶液、および２５０
μｌの１．６Ｍ ＤＩＥＡ／ＮＭＰの溶液で処理し、そして室温で３時間混合し
た。混合後、この容器をドレインし、そしてこのカップリングの手順を繰り返し
た。
【０２２３】 工程５：得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで１ｍＬの２５
％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液で処理し、そして室温で１５分間混合した（渦）
。この手順を３回繰り返した。得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄し、
次いで０．４Ｍの１−イソキノリンカルボン酸／０．４ＭのＨＯＢｔ／ＮＭＰ溶
液の５００μｌ、または０．４Ｍのｐ−アニス酸／０．４ＭのＨＯＢｔ／ＮＭＰ
溶液の５００μｌのいずれかで処理した。得られた混合物を５００μｌの０．４
Ｍ ＨＢＴＵ／ＮＭＰ溶液、および２５０μｌの１．６Ｍ ＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶
液で処理し、次いで室温で３時間混合し、この溶媒をドレインし、そしてこの手
順を繰り返した。得られた樹脂を１．５ｍＬの９５％ＴＦＡ（水中）溶液で処理
し、そして室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。この濾液をエバポレートし、
そしてこの残渣を２：１：２のＤＭＦ／アセトニトリル／水の混合物に溶解し、
そして分取ＨＰＬＣで精製し、化合物９ａ〜９ｇを得た。
【０２２４】
【化５７】
【０２２５】 アナログ１５〜１８の合成のための手順：
【０２２６】
【化５８】
【０２２７】 アナログ１５および１６（スキームＩＶ）の調製： ２−（Ｓ）−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの合成。
【０２２８】 １：１のＨ2Ｏ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ピペラジンカルボ ン酸（Ｌｏｎｚａ）（３ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨを用いて
ｐＨを１１に維持しながら、ジオキサン中の（Ｂｏｃ）2Ｏの溶液（５ｍＬジオ キサン中、３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。このｐＨを室温で３時間にわ
たって維持した。この溶液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ９．５に調整し、０℃に
冷却し、そしてＦｍｏｃ−Ｃｌ（３．８７ｇ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。この
ｐＨを９．５で１時間維持し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、そしてこの濾液を１ＮのＫＨＳＯ4で処理してｐＨ２にし、 次いで酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し無色のオイルを得た。このオイ ルを酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンを添加し、単離の後に３．５ｇ（収率５１
％）の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５
５（ｓ，９Ｈ）２．８０−３．５（ｍ，３Ｈ），３．８−４．９（ｍ，５Ｈ），
５．７（ｂｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．３−７．９ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ
），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ ４５１．３（Ｍ−Ｈ）。
【０２２９】 工程１：５ｇの樹脂２（０．３７５ｍｍｏｌ／ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）へ２５
ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５分
間攪拌し、そしてドレインした。この手順を２０分間にわたって繰り返した。次
いで、この樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ 2 （２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＭＰ（５０ｍＬ）で連続し
て洗浄した。ＮＭＰ２５ｍＬ中の樹脂の懸濁液（ｓｕｐｅｎｓｉｏｎ）に、３．
５ｇのＮ−Ｆｍｏｃ−Ｂｏｃピペラジンカルボン酸（４当量，７．４８ｍｍｏｌ
）、１．０ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，１４．９６ｍｍｏｌ）、１．０１ｇのＨＯ
Ｂｔ（４当量，７．４８ｍｍｏｌ）および２．８３ｇのＨＢＴＵ（４当量，７．
４８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてド
レインした。このカップリングの手順を３時間にわたって繰り返した。次いで、
この樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、１：１のＤＭＦ ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（１×５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2 （３×５０ｍＬ）で連続して洗浄し、そして減圧下で簡単に乾燥し、樹脂１０を
得た。
【０２３０】 工程２：５ｇの１０（０．３３５ｍｍｏｌ／ｇ充填，１．６７５ｍｍｏｌ）へ
２５ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で
５分間攪拌し、そしてドレインした。この手順を２０分間にわたって繰り返した
。次いで、この樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、ＣＨ2 Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＭＰ（２×５０ｍＬ）
で連続して洗浄した。ＮＭＰ２５ｍＬ中の樹脂の懸濁液に２．０８ｇのＮ−Ｆｍ
ｏｃ−バリンまたはＮ−Ｆｍｏｃ−アラニン（４当量，６．７ｍｍｏｌ）、１．
１７ｍＬのＤＩＥＡ（４当量，６．７ｍｍｏｌ）、０．９０５ｇのＨＯＢｔ（４
当量，６．７ｍｍｏｌ）および１．３８ｇのＨＢＴＵ（４当量，３．６６ｍｍｏ
ｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてドレインした
。このカップリング手順を３時間にわたって繰り返した。次いで、この樹脂をＤ
ＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2 （２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ） で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥し、樹脂１１または１２をそれぞれ得た
（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，５ｇ）。
【０２３１】 工程３：樹脂１１または１２の１．５ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）部分に、２ｍ
Ｌの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５分間
攪拌し、そしてドレインした。この手順を２０分間にわたって繰り返した。得ら
れた樹脂をＤＭＦ（３×１５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＭＰ（３ ×１５ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、所望のカルボン酸（４当量，０．６
６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０．２５ｇのＨＯＢｔ（０．６６ｍｍｏｌ）、０
．１２ｍＬのＤＩＥＡ（４当量，０．６６ｍｍｏｌ）および０．８９ｇ（０．６
６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵ（ＮＭＰ中）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌
し、そしてドレインした。この樹脂をＤＭＦ（２×１５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（１ ５ｍＬ）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（１５ｍ Ｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥
し、そして１３または１４を得た。
【０２３２】 工程４：次いで、９５％ＴＦＡ（水中）溶液の２ｍＬ部分をこの樹脂に添加し
た。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして濾過した。この濾液をエバポレー
トし、そして残渣をアセトニトリル−水に溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって
精製し、化合物１５および１６を得た。
【０２３３】
【化５９】
【０２３４】 アナログ１７および１８の合成のための手順（スキームＩＶを参照のこと）： 工程５：樹脂１３または１４を２ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で３０分間
処理し、そしてＤＭＦ（２×５ｍＬ）、１０％ＤＩＥＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍ
Ｌ）ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、およびＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×５ｍＬ）で洗浄し、そして５分間乾燥させた。得られた樹脂をＮＭＰ （３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで、アナログ９を調製するために用いられる手順
（スキームＩＩＩ）に従って、無水酢酸、またはメトキシ酢酸、または２−プロ
パンスルホニルクロリド、またはイソプロピルイソシアネート、またはメタンス
ルホニル（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）クロリド、またはメチルクロ
ロホルメートで処理した。化合物１７および１８を化合物１５および１６のため
の工程４に記載されるようにして得た。
【０２３５】 化合物１７ａおよび１７ｂは、工程４の前に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨおよびＨ ＣＨＯ（Ｈ2Ｏ中で３８％、０．２ｍＬ）およびＣＨ3ＣＯＯＨ（０．０２ｍＬ）
を用いる還元アミノ化によって調製し、そして化合物１８ｃは、工程４の前にホ
スゲンで処理し、それに続いてアンモニアで処理して調製した。
【０２３６】
【化６０】
【０２３７】 アナログ２０の調製の手順。
【０２３８】 化合物２０ａ〜２０ｔを化合物５について記載の手順（スキームＩ）に従って
、工程３（スキームＶ）における、Ｆｍｏｃ−バリンを適切なＦｍｏｃ−アミノ
酸に置換するだけで調製した。
【０２３９】
【化６１】
【０２４０】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロベンゾイルアミノ）−３−メチ
ルスルホニル−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４
−オキソ−酪酸（２０ｉ）の調製。
【０２４１】 ４ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）中の樹脂３（０．１３２ｍｍｏｌ）の
懸濁液を室温で５分間攪拌し、この混合物をドレインした。この手順を２０分間
にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2 Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。
４ｍＬのＮＭＰ中の樹脂の懸濁液に、１８９ｍｇのＮ−Ｆｍｏｃ−メチルシステ
イン（４当量，０．５２８ｍｍｏｌ）、０．１８５ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，１
．０５６ｍｍｏｌ）、７１ｍｇのＨＯＢｔ（４当量，０．５２８ｍｍｏｌ）およ
び２００ｍｇのＨＢＴＵ（４当量，０．５２８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。
この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてドレインした。このカップリングの手順
を３時間にわたって繰り返した。次いで、この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3Ｏ Ｈ（１回）、および１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回） およびＣＨ2Ｃｌ2（３回）で連続して洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【０２４２】 ２ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）中のこの樹脂１００ｍｇの懸濁液を室
温で５分間攪拌し、そしてドレインした。この手順を２０分間にわたって繰り返
した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、 ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。２ｍＬ中のＮＭ Ｐ中の樹脂の懸濁液に、３８ｍｇの４−アミノ−３−クロロ安息香酸（４当量，
０．２ｍｍｏｌ）、０．１４０ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，０．４ｍｍｏｌ）、２
７ｍｇのＨＯＢｔ（４当量，０．２ｍｍｏｌ）および７６ｍｇのＨＢＴＵ（４当
量，０．４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そ
してドレインした。次いでこの樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１ ：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）そしてＣＨ2Ｃｌ2（３ 回）で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この樹脂を２ｍＬ
の９５％ＴＦＡ（水中）で１時間処理した。この懸濁液を濾過し、この濾液を減
圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製し表題化合物（２０ｉ）を得た
。
【０２４３】 ３−（｛１−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）
−４−メタンスルホニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ
）−４−オキソ酪酸（２０ｐ）の調製。
【０２４４】 化合物２０ｐを、２０ｉの調製に使用した手順に従い、樹脂３にカップリング
させる第１成分としてＮ−Ｆｍｏｃ−メチオニン、および第２成分として３，５
−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を用いて、調製した。
【０２４５】 ３−［（１−｛２−［（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ］−３−メ
タンスルホニル−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−
４−オキソ−酪酸（２０ｒ）の調製。
【０２４６】 Ｎ−ＦｍｏｃメチルシステインをＢ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＤ．Ｐ．Ｃｕｒｒ
ａｎ、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）２２、１２８７〜１９０頁（１
９８１）の方法を用いて、対応するスルホンに酸化した。０℃で攪拌した２４ｍ
ＬのＣＨ3ＯＨ−水の１：１溶液中の０．７１４ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｆｍｏ ｃメチルシステイン溶液に、３．６８ｇ（３当量，６ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅTM を添加した。この混合物を室温で４８時間攪拌し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌを
用いてｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルの１００ｍＬ部分で３回抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮し０．７０ ０ｇ（収率８９％）のスルホンを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００Ｍ
Ｈｚ）δ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．２５（
ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），７．３
３（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．７０−８．００（ｍ，４Ｈ）；Ｃ 19 Ｈ19ＮＯ6Ｓの正確な計算値 ｍ／ｅ ３８９．０９、実測値 ｍ／ｅ ３９ ０．２。
【０２４７】 １０ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）中の０．２５０ｍｍｏｌの樹脂３の
懸濁液を室温で５分間攪拌し、この混合物をドレインした。この手順を２０分間
にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2 Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）そしてＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。
６ｍＬのＮＭＰ中の樹脂の懸濁液に２００ｍｇのＮ−Ｆｍｏｃ−メチルシステイ
ンスルホン（４当量，０．５０ｍｍｏｌ）、０．１７５ｍＬのＤＩＥＡ（８当量
，１．００ｍｍｏｌ）、７０ｍｇのＨＯＢｔ（４当量，０．５０ｍｍｏｌ）およ
び１８８ｍｇのＨＢＴＵ（４当量，０．５０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。こ
の混合物を室温で一晩攪拌し、そしてドレインした。このカップリング手順を３
時間にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、 １：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）そしてＣＨ2Ｃｌ2（ ３回）で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。
【０２４８】 ４ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）中の１５０ｍｇのこの樹脂の懸濁液を
室温で５分間攪拌し、ドレインした。この手順を２０分間にわたり繰り返した。
この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3Ｏ
Ｈ（１回）そしてＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。３ｍＬのＮＭＰ中の樹脂
の懸濁液に５２ｍｇの１−イソキノリンカルボン酸（４当量，０．３ｍｍｏｌ）
、０．１０４ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，０．６ｍｍｏｌ）、３７ｍＬのＨＯＢｔ
（４当量，０．３ｍｍｏｌ）および１０４ｍｇのＨＢＴＵ（４当量，０．３ｍｍ
ｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そしてドレインし
た。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）そしてＣＨ2Ｃｌ2（３回）で連続して洗浄し、
そして減圧下で乾燥させた。次いで、この樹脂を２ｍＬの９５％ＴＦＡ（水中）
で１時間処置した。この懸濁液を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、そして分
取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２０ｒ）を得た。
【０２４９】 ３−（｛１−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ
）−３−メタンスルホニル−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−
アミノ）−４−オキソ−酪酸（２０ｓ）の調製。
【０２５０】 化合物２０ｓを１−イソキノリンカルボン酸の代わりに３，５−ジクロロ−４
−ヒドロキシ安息香酸を用いて、２０ｉの調製のために使用した手順に従って調
製した。
【０２５１】
【化６２】
【０２５２】
【０２５３】 （アナログ２３の調製のための手順） 化合物２３ａ〜２３ｉを、工程２（スキームＶＩ）においてＦｍｏｃ−プロリ
ンの代わりに適切なＦｍｏｃ−アミノ酸を使用するだけで、化合物７に関して記
載される手順（スキームＩＩ）に従って調製した。
【０２５４】
【化６３】
【０２５５】 ３−（｛２−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（２３ｇ）の調製。
【０２５６】 化合物２３ｇを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリン（スキームＩＩ）の代わ
りに４−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−（
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルを使用するだけで、化合物７に関
して記載される手順に従って調製した。
【０２５７】 ４−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−（９
Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステルの調製： ０℃で撹拌された、水（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（１０，１０
−ジメチル−３，３−ジオキソ−λ6−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２． １．０0,0］デク−４−イル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ アゾール−３−イル）−メタノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９、８
３７９−８３８０頁（１９９７））６５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に、４２０
ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、５当量）の水酸化リチウムを添加した。この混合物を０℃
で２時間撹拌し、そして室温で３０分間撹拌し、２０ｍＬの水で希釈し、そして
エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この溶液のｐＨを９に調節し、そし
てジオキサン（３ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（５１９ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１当量
））の溶液を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、エーテルで洗浄し、ｐ
Ｈ２〜３に酸性化し、そして酢酸エチルの３つの４０−ｍＬの部分で抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下 で濃縮し、６９０ｍｇ（９８％収率）の無色の泡状物を得た。これは、表題化合
物として同定された。
【０２５８】
【数１】
【０２５９】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキ
ソ−酪酸（２３ｉ）の調製。
【０２６０】 化合物２３ｉを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリン（スキームＩＩ）の代わ
りにＮ−Ｆｍｏｃ−４−メトキシプロリンを使用するだけで、化合物７に関して
記載される手順に従って調製した。
【０２６１】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−メトキシプロリンの調製： ０℃で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン
メチルエステル７３５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナト
リウム７９ｍｇ（１．１当量、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０
℃で１時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（０．５６ｍＬ、３当量、９ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添
加によってクエンチし、水で希釈し、そして酢酸エチルの３つの８０ｍＬ部分で
抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そ して真空下で濃縮し、淡黄色のオイルを得た。このオイルを、ＣＨ3ＯＨ（９ｍ Ｌ）および水（３ｍＬ）中に取り、そして３７８ｍｇ（３当量、９ｍｍｏｌ）の
水酸化リチウムを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ｐＨ
３に酸性化し、そして酢酸エチルの３つの８０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した 。残りのオイルを１０ｍＬのＴＦＡ中に取り、そしてこの溶液を室温で２時間撹
拌し、そして真空下で濃縮した。残りのオイルを６ｍＬの１０％炭酸ナトリウム
水溶液および３ｍＬのジオキサンで希釈し、そしてジオキサン（５ｍＬ）中の９
−フルオレニルメチルクロロホルメート（７７９ｍＬ、１当量、３ｍｍｏｌ）の
溶液を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ｐＨ３に酸性化
し、そして酢酸エチルの３つの８０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し、オイルを得 た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ （２０：１）で溶出する）によって精製し、６００ｍｇ（５５％）のＮ−Ｆｍｏ
ｃ−４−メトキシプロリンを得た：Ｃ21Ｈ21ＮＯ5に関して計算された正確な質 量 ｍ／ｅ３６７．１４、実測値 ｍ／ｅ３６８．４。
【０２６２】 樹脂２の０．１２５ｍｍｏｌ部分に、４ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）
を添加した。この混合物を室温で５分間回転し、ドレインした。この手順を２０
分間にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、 ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＮＭＰ（２回）で連続して洗浄 した。ＮＭＰ（４ｍＬ）中の樹脂の懸濁液に、１８４ｍｇのＮ−Ｆｍｏｃ−４−
メトキシプロリン（４当量、０．５０ｍｍｏｌ）、０．１７５ｍＬのＤＩＥＡ（
８当量、１．００ｍｍｏｌ）、７０ｍｇのＨＯＢｔ（４当量、０．５０ｍｍｏｌ
）および１８８ｍｇのＨＢＴＵ（４当量、０．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し
た。この混合物を室温で一晩回転し、そしてドレインした。このカップリング手
順を３時間かけて繰り返した。樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１ ：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ 回）で連続して洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２６３】 この樹脂に、４ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）を添加した。この混合物
を室温で５分間回転し、そしてドレインした。この手順を２０分間かけて繰り返
した。樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3 ＯＨ（１回）およびＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。ＮＭＰ（４ｍＬ）中の
樹脂の懸濁液に、１５６ｍｇのＮ−Ｆｍｏｃ−アラニン（４当量、０．５０ｍｍ
ｏｌ）、０．１７５ｍＬのＤＩＥＡ（８当量、１．００ｍｍｏｌ）、７０ｍｇの
ＨＯＢｔ（４当量、０．５０ｍｍｏｌ）および１８８ｍｇのＨＢＴＵ（４当量、
０．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この混合物を室温で一晩回転し、そし
てドレインした。このカップリング手順を３時間かけて繰り返した。樹脂をＤＭ
Ｆ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3 ＯＨ（１回）およびＣＨ2Ｃｌ2（３回）で連続して洗浄し、そして真空下で乾燥
した。
【０２６４】 この樹脂に、４ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）を添加した。この混合物
を室温で５分間回転し、そしてドレインした。この手順を２０分間かけて繰り返
した。樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3 ＯＨ（１回）およびＮＭＰ（２回）で連続して洗浄した。ＮＭＰ（４ｍＬ）中の
樹脂の懸濁液に、８０ｍｇの４−アミノ−３−クロロ安息香酸（４当量、０．５
０ｍｍｏｌ）、０．１７５ｍＬのＤＩＥＡ（８当量、１．００ｍｍｏｌ）、７０
ｍｇのＨＯＢｔ（４当量、０．５０ｍｍｏｌ）および１８８ｍｇのＨＢＴＵ（４
当量、０．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この混合物を室温で一晩回転し
、そしてドレインした。樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１：１の ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＣＨ2Ｃｌ2（３回）で 連続して洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０２６５】 この樹脂を４ｍＬの９５％ＴＦＡ（水中）で１時間処理した。この混合物を濾
過した。濾液を真空下で濃縮し、オイルを得た。これをＨＰＬＣによって精製し
、表題化合物（２３ｉ）を得た。
【０２６６】
【化６４】
【０２６７】 アナログ２４ａ〜ｅの調製のための手順。
【０２６８】 化合物２４ａ〜２４ｅを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリンの代わりにＦｍ
ｏｃ−アゼチジンカルボン酸またはトランス−２−フェニル−Ｆｍｏｃ−アゼチ
ジンカルボン酸のいずれかを使用するだけで、化合物５に関して記載される手順
（スキームＩ）に従って調製した。
【０２６９】
【化６５】
【０２７０】 アナログ２５の調製のための手順。
【０２７１】 化合物２５ａ〜２５ｅを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリンに関してＦｍｏ
ｃ−２（Ｓ）−ピペコリン酸に代え、そして工程３においてＦｍｏｃ−バリンま
たはＦｍｏｃ−アラニンまたはＦｍｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンのいずれかをカッ
プリングするだけで、化合物５および７に関して記載される手順（スキームＩお
よびスキームＩＩ）に従って調製した。
【０２７２】
【化６６】
【０２７３】 アナログ２６ａ〜ｈの調製のための手順。
【０２７４】 化合物２６ａ〜２６ｈを、工程３においてＦｍｏｃ−アラニンに関してＦｍｏ
ｃ−バリンに代えるだけで、化合物２３に関して記載される手順（スキームＶＩ
）に従って調製した。
【０２７５】
【化６７】
【０２７６】 アナログ２７の調製のための手順。
【０２７７】 化合物２７ａ〜２７ｎを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリンの代わりにＦｍ
ｏｃ−４，４−ジフルオロプロリンを使用するだけで、化合物７に関して記載さ
れる手順（スキームＩＩ）に従って調製した。
【０２７８】 Ｎ−Ｂｏｃ ４，４−ジフルオロプロリンメチルエステルの調製： −７８℃で撹拌した、ＣＨ2Ｃｌ2（１０．６ｍＬ）中の塩化オキサリル９．６
３ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のメチルスルホ
キシド０．９４ｍＬ（１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を−７８
℃で３０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキ
シプロリンメチルエステル１．４７ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、滴下し
た。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、そして３．３４ｍＬ（２４ｍｍ
ｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。この溶液を、室温まで加温させ、そして
一晩撹拌した。次いで、これを１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（１００ｍ
Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で連続して
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルの カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出）によって
精製し、１．２９４ｇ（８９％収率）のＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−プロリンメチ
ルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｍ
，９Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ
）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７９】 ０℃で撹拌した、ＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−プロ
リンメチルエステル８０８ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．８８ｍＬ（
７．１９ｍｍｏｌ、２．２当量）のＤＡＳＴを添加した。この混合物を０℃で２
時間撹拌し、室温で１６時間撹拌し、そして氷水に注いだ。この混合物を室温で
２時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして 真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン（１：８）で溶出）によって精製し、７５４ｍｇ（７９％収率）の二
フッ素化誘導体を淡黄色オイルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）δ１．５０（ｍ，９Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１ Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−４，４−ジフルオロプロリンの調製： ０℃で撹拌した、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロプロ
リンメチルエステル７５４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中
の水酸化リチウム１７９ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液
を０℃で３時間、室温で１時間撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出し、ｐＨ２
〜３に酸性化し、そして酢酸エチルの２つの３０ｍＬ部分で抽出した。合わせた
有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し 、６５２ｍｇ（９１％）の酸を淡黄色固体として得た。
【０２８１】 １：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオ
ロプロリン６５２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４５分間撹拌し、そして
真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのジオキサンに取り、そして５ｍＬの１０％炭
酸ナトリウム水溶液を添加し、続いてジオキサン（５ｍＬ）中の６７５ｍｇ（１
当量）のＦｍｏｃ−Ｃｌの溶液を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し
、２０ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルの２２０−ｍＬ部分で抽出し、ｐＨ
２に酸性化し、そして酢酸エチルの３つの３０−ｍＬ部分で抽出した。合わせた
有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空 下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ（１０：１）で溶出）によって精製し、８５０ｍｇ（８８％）のＮ−Ｆ ｍｏｃ−４，４−ジフルオロプロリンを褐色がかった固体として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ， １Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）
、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．
７０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ20Ｈ17Ｆ2ＮＯ4に関して計算され
た正確な質量 ｍ／ｅ ３７３．１１、実測値 ｍ／ｅ ３７４．４。
【０２８２】
【化６８】
【０２８３】 化合物２８ａ〜２８ｃを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリンの代わりにＦｍ
ｏｃ−ジメチルチオプロリンを用いるだけで、化合物５および７に関して記載さ
れる手順（スキームＩおよびＩＩ）に従って調製した。
【０２８４】
【化６９】
【０２８５】 実施態様Ａの式Ｉの化合物の調製のための一般的手順（スキームＶＩＩ〜ＶＩ
ＩＩ） 実施態様Ａの式Ｉ（ここで、Ｒ4＝Ｈおよび１つのＲ5＝Ｈ）の化合物： アナログ２９の調製のための手順。
【０２８６】 化合物２９ａ〜２９ｓを、工程２においてＦｍｏｃ−プロリンに関してＦｍｏ
ｃ−アラニンに代え、そして工程３においてＦｍｏｃ−バリンまたはＦｍｏｃ−
アラニンまたはＦｍｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンのいずれかを使用するだけで、化
合物５に関して記載される手順（スキームＩ）に従って調製した。
【０２８７】
【化７０】
【０２８８】
【０２８９】 アナログ３２の調製のための手順。
【０２９０】 化合物３２ａ〜３２ｅを、工程２、続いて工程４（スキームＶＩＩ）において
Ｆｍｏｃ−プロリンを２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オ
キソ−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−ペンタン酸（３０）（Ｎｅｏｓｙ
ｓｔｅｍカタログ番号ＢＢ０２１０１）に代えるだけで、化合物５に関して記載
される手順（スキームＩ）に従って調製した。
【０２９１】 実施態様Ａの式Ｉ（ここで、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する原子と一緒に
なって５員環を形成する）の化合物
【０２９２】
【化７１】
【０２９３】 実施態様Ａの式Ｉ（ここで、Ｘ＝Ｎ−ＣＨ3）の化合物
【０２９４】
【化７２】
【０２９５】 ３−（｛１−［Ｎ−（イソキノリン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−ヒドラ
ジノカルボニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪
酸（３４）の調製。
【０２９６】 ２０％ピペリジン（１０ｍＬ）（ＤＭＦ中）の０．２５０ｍｍｏｌの樹脂３（
スキームＶＩＩＩ）の懸濁液を、室温で５分間回転し、ドレインした。この手順
を２０分間にわたって繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１ 回）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）およびＣＨ2Ｃ
ｌ2（３回）で連続して洗浄し、簡単に乾燥した。この樹脂に、５ｍＬの乾燥Ｃ Ｈ2Ｃｌ2、０．１２８ｍＬのＤＩＥＡ（３当量、０．７５ｍｍｏｌ）および０．
４００ｍＬの２０％ホスゲン溶液（トルエン中）（３当量、０．７５ｍｍｏｌ）
を添加した。この懸濁液を室温で１．５時間回転した。この混合物をドレインし
、そして樹脂をＣＨ2Ｃｌ2で数回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の樹脂の懸
濁液に、０．１３３ｍＬのメチルヒドラジン（１０当量、２．５ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を室温で一晩回転し、そしてドレインした。この樹脂を、Ｄ
ＭＦ（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、Ｃ Ｈ3ＯＨ（１回）およびＣＨ2Ｃｌ2（３回）で連続して洗浄し、真空下で乾燥し た。
【０２９７】 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の樹脂の０．０７５ｍｍｏｌ部分に、５２ｍｇの１−イソ
キノリンカルボン酸（４当量、０．３ｍｍｏｌ）、０．１９ｍＬのＤＩＥＡ（８
当量、０．６ｍｍｏｌ）、３７ｍｇのＨＯＢｔ（４当量、０．３ｍｍｏｌ）およ
び１０４ｍｇのＨＢＴＵ（４当量、０．３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この
混合物を室温で一晩回転し、そしてドレインした。この樹脂を、ＤＭＦ（２回）
、ＣＨ3ＯＨ（１回）、１：１のＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２回）、ＣＨ3ＯＨ（１回
）およびＣＨ2Ｃｌ2（３回）で連続して洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２９８】 この樹脂を、水中の９５％ＴＦＡ（４ｍＬ）で１時間処理した。この混合物を
濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オイルを得た。これをＨＰＬＣによって精製
し、表題化合物（３４）を得た。
【０２９９】 実施態様Ａの式Ｉ（ここで、Ｒ3＝Ｒ3＝Ｈ）の化合物：
【０３００】
【化７３】
【０３０１】 ３−（｛１−［（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］
−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（Ｇ１）。
【０３０２】 工程３（スキームＩＩ）においてＦｍｏｃ−アラニンをＦｍｏｃ−グリシンに
代えるだけで、化合物７に関して記載されるように調製し、４．３ｍｇの表題化
合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
【化７４】
【０３０４】 ３−（｛１−［（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］
−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ
−酪酸（Ｇ２）。
【０３０５】 工程３（スキームＩＩ）においてＦｍｏｃ−アラニンの代わりにＦｍｏｃ−グ
リシンを使用するだけで、化合物７および２７に関して記載されるように調製し
、１０．０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】 実施態様Ｃの式Ｉおよび実施態様Ｄの式Ｉ（ここで、Ｙ＝Ｃ）の化合物の調製
のための一般的手順（スキームＩＸ〜ＸＸＩＩ）
【０３０７】
【化７５】
【０３０８】
【表３】
【０３０９】
【０３１０】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］
チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３７）。
【０３１１】 乾燥トルエン中の、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４
］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３６）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３４、４３９頁（１９９１））（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液中
のポリビニルピリジン（２．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、無水トルエ
ン（２０ｍＬ）中の（１−クロロカルボニル−２−メチル−プロピル）−カルバ
ミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４．７６ｇ、１２．１ｍｍ
ｏｌ）の滴下によって処理した。１６時間撹拌した後、この懸濁液を濾過し、そ
して濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートし、黄色オイルを得た。９
／１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、２．６６ｇ（４９％収率）の表題化合物（３７）を透明で粘性のオイル
として得た。
【０３１２】
【数２】
【０３１３】 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２，３−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエス
テル（３８）。
【０３１４】 ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３７）（スキームＩＸ）（０．５０８ｇ、０． ９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。この溶液を室
温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして得られたオイルをＣＨ2Ｃｌ2 （４×）と共沸した。粗製オイルをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、そしてトリ
エチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８０μ
ｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温、Ｎ2雰囲気下で２時間撹 拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして
０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗
浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、黄色オ
イルを得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜９０／１０％）を用いるシリカ
ゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を黄色
オイルとして得た（０．３０１ｇ、８９％収率）。
【０３１５】
【数３】
【０３１６】 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２，３−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−２−カルボン酸（３９）。
【０３１７】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３８（０．３０１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に
、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室
温で２時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し
、そして０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）およびブラインで洗浄し、そして無水 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、表題化合物を黄色固体と
して得た（０．２７７ｇ、定量的）。
【０３１８】 ２−（ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステル（４０）の調製。
【０３１９】 化合物４０を、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第２巻、Ｎｏ．
６、６１３−６１８頁、（１９９２）に記載される手順の改変によって、３−ア
リルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から調製した。
【０３２０】 −７８℃での、ＣＨ2Ｃｌ2（２４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２７．５２ｇ、３５
２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２４．４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加
した。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の３−アリルオキシカルボニルア
ミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１．４４ｇ、１６０
ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、そしてこの混合物を−７８℃でさらに１．
５時間撹拌した。ＤＩＥＡ（６２．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の混合物を、１５分間、室温まで加温させた。得られた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３
００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（５００ｍＬ×２）、水（３００ ｍＬ×２）、およびブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で２００ｍＬ容積となるまで濃縮した。
この溶液に、ベンジルアルコール（４８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）、続いて３Åモレ
キュラーシーブ（３０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８ｇ）を添加し
た。この反応混合物を４日間撹拌させ、そしてＴＦＡ（９６ｍＬ）を添加した。
得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで真空下でエバポレートした。酢酸エチル
（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をセライトを通して濾過した。濾液
を飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ×２）、水（４００ｍＬ×２）、およびブライ ン（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして真空下でエバポレートして、９０ｇの淡黄色オイルを得た。これをヘ
キサン（４００ｍＬ×２）と共に撹拌し、３１ｇの粗生成物を下層残渣から得た
。酢酸エチル／ヘキサン（４／９６〜２２／７８）を用いるクロマトフラフィー
によって、６．９７ｇのａｎｔｉ−２−（ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステル（より高いＲｆ）、
４．５３ｇのｓｙｎジアステレオマーおよび１２．９７ｇのジアステレオマー混
合物（全体で収率５３％）を得た。
【０３２１】
【数４】
【０３２２】 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２，３−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−２−カルボン酸（２−ベン
ジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−アミド（４１）。
【０３２３】 ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の（２−（ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステル（
４０）（０．３８５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＢＡ（０．４５６ｇ
、２．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１３６ｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（４．５
ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（３９）の溶液を添加し、続いてＨＯＢ
Ｔ（０．１６８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２５６ｇ、１．３３
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系をＮ2下で室温で１８時間撹拌した。溶媒を エバポレートした。粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０．５Ｎ ＮａＨＳ
Ｏ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、黄色固体を得た。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４１）をジアス
テレオマー混合物として得た（３７４ｍｇ、８８％収率）。
【０３２４】
【数５】
【０３２５】 ３−｛［３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−ｔｅｒｔ
−ブチル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニル
］−アミノ｝−４−オキソ−酪酸（４２）の調製。
【０３２６】 ４５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の４１のサンプルを、方法Ａ（スキームＸＸ
ＩＩＩを参照のこと）に従って加水分解し、１７ｍｇ（４５％収率）の表題化合
物を得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）：５．１５分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｅ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３
−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２
−カルボン酸エチルエステル（４３）。
【０３２８】 これを、塩化アニソイル（ａｎｉｓｏｙｌ）を使用して化合物３８に関して上
記に報告された方法によって調製し、２１６ｍｇ（５０％）の表題化合物をアモ
ルファスな固体として得た。
【０３２９】
【数６】
【０３３０】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３
−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２
−カルボン酸（４４）。
【０３３１】 これを、３９に関して記載された手順によって調製し、１８０ｍｇ（定量的）
の表題化合物を白色固体として得た。
【０３３２】
【数７】
【０３３３】 ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３
−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２
−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−
イル）−アミド（４５ａおよび４５ｂ）。
【０３３４】 これを、化合物４１に関して報告した手順によって調製し、粗製表題化合物を
４つのジアステレオマーとして得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（６／４）の勾配で溶出する）によっ
て精製し、３１ｍｇのより高いＲf成分を単一のジアステレオマーとして得た（ ４５ａ）。分析用ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８カラム）１９．８７分
。
【０３３５】
【数８】
【０３３６】 より低いＲf画分は、ジアステレオマーの３：１：２混合物として１８５ｍｇ の固体を含んだ（４５ｂ）。分析用ＨＰＬＣ：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８カラ
ム。１９．００、１９．２６、２０．０２分、
【０３３７】
【数９】
【０３３８】 ３−（｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾ
ール−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（４６ａ）の調製。
【０３３９】 ４５ａの３０ｍｇのサンプルを、方法Ｂ（スキームＸＸＩＩＩを参照のこと）
に従って加水分解し、８ｍｇ（３０％収率）の所望の生成物を得た。分析用ＨＰ
ＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水、ＴＦＡ緩衝液
とともに）１２．８５分。
【０３４０】
【数１０】
【０３４１】 ３−（｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−３−メチル−ブチリル］−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾ
ール−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（４６ｂ）の調製。
【０３４２】 ４５ｂ（３つのジアステレオマーの混合物）の３０ｍｇのサンプルを、方法Ｂ
（スキームＸＸＩＩＩを参照のこと）に従って加水分解し、２２ｍｇ（８４％収
率）の所望の生成物をジアステレオマーの３：２混合物として得た。分析用ＨＰ
ＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ シアノカラム、７．０８、７．７８分。
【０３４３】
【数１１】
【０３４４】 １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニル）−
ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）。
【０３４５】 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の、プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）
（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシ−２−メチ
ルアラニン（３．０５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．３６ｇ、１７ｍｍｏ
ｌ）およびＥＤＣ（３．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、
室温、Ｎ2下で４８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗製物質をＥｔＯＡ ｃに溶解し、そして０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）
およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートし、白色固体（４．６８ｇ、１００％）を得た。
【０３４６】
【数１２】
【０３４７】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオニル
］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）。
【０３４８】 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４９（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ2下で２時間撹 拌した。この混合物を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、そし
て溶媒を真空下で除去し、無色オイルを得た。このオイルをＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（６６０μｌ、３．７９ｍｍｏｌ）およびｐ−ア
ニソイルクロリド（４８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温
、Ｎ2下で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そしてオイルをＥｔＯＡ ｃに溶解した。有機相を０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、水、飽和ＮａＨＣＯ3 （２×）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートし、白色固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９８／２％）で溶出する）によって精
製し、表題化合物を白色固体として得た（６５５ｍｇ、６５％収率）。
【０３４９】
【数１３】
【０３５０】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオニル
］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド（５１）。
【０３５１】 ジオキサン（５ｍＬ）中の５０（３２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（４６３μｌ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−トリフレー
ト（６４２μｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１００℃で５
時間、次いで室温で１８時間撹拌した。この反応系を水で希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3を用いてｐＨ８に調節し、そしてＥｔ2Ｏで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートし、白色固体（２３０ｍｇ、８３％収率）を得、これ
を次の工程に直接使用した。
【０３５２】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステル（４０）（１．０２７ｇ、
３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＢＡ（５４３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液
を室温、Ｎ2下で２０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の１−［２−（４ −メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロピオニル］−ピロリジン−
２−カルボン酸（８１８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨＯ
ＢＴ（０．５３４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７３８ｍｇ、３．８４
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を、Ｎ2下、室温で１８時間撹拌した。溶媒 をエバポレートし、粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０．５Ｎ ＮａＨＳ
Ｏ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し、そして無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、黄色固体を得た。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０〜５０／５０
％）で溶出する）による精製によって、生成物を淡黄色固体として得た（７６０
ｍｇ、６１％収率）。
【０３５３】
【数１４】
【０３５４】 ３−（｛１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（５
２）の調製。
【０３５５】 ５１の６１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のサンプルを、方法Ｃ（スキームＸＸＩ
ＩＩを参照のこと）に従って加水分解し、３０ｍｇ（６０％収率）の表題化合物
を得た：分析用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）６．７９分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ ／ｅ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
【化７６】
【０３５７】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４）。
【０３５８】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のＨ−ｖａｌ−ｐｒｏ−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（５３）
（２．０１１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．２ｍｌ、１８
．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の４−メトキシ−ベン
ゾイルクロリド（１．２６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を
、窒素下、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られたオイルをＥｔＯＡｃ
に溶解し、そして０．５Ｎ ＫＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およ
びブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た
（２．８１４ｇ、９４％収率）。
【０３５９】
【数１５】
【０３６０】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イル）アミド（５６）。
【０３６１】 ５４の１．０７９ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）サンプルを、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ
）中の１５％ＴＦＡに溶解し、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で濃
縮し、５５を白色固体として得た（０．９３ｇ、１００％）。これを次の工程に
使用した。
【０３６２】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の４０（１．７９６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＭＢＡ（１．１１９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０
．６８３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２０分間撹
拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１７ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の５５（０．９２８
ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨＯＢＴ（０．８１１ｇ、６．
０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．１６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の反応系を室温、Ｎ2下で１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗製物質 をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣ Ｏ3（２×）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし てエバポレートし、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０〜４０／６０％）で溶出する）による精製によって
、表題化合物を淡黄色固体として得た（９１０ｍｇ、６３％収率）。
【０３６３】
【数１６】
【０３６４】 ３−（｛１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−ブチ
リル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（５７）
。
【０３６５】 ５６の１２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のサンプルを、方法Ａ（スキームＸＸ
ＩＩＩを参照のこと）に従って加水分解し、６０ｍｇ（５８％収率）の表題化合
物を得た：分析用ＨＰＬＣ ５．７１分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４４８ ．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】 ４−アミノ−３−クロロ−安息香酸の調製： ４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４．８２ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を６Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍｌ）中、加熱還流した。この沈殿物を加熱し
て溶解し、無色溶液を得た。さらに加熱すると、この溶液は濁ってきた。９時間
後、この反応系を室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、次いでＴＨＦに
溶解し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をトルエンから繰り返し濃縮し、
白色固体を得た（３．１８ｇ、５９％収率）。
【０３６７】
【数１７】
【０３６８】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチルブチ
リル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）。
【０３６９】 ０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の５３（１．７０７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．２ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４
−アミノ−３−クロロ安息香酸（１．２９８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（１．００５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．４５６ｇ、７．５８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室
温まで加温させ、そして１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして得ら
れたオイルをＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し、白色固体（２．６８ｇ）を得た。Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２／９８％）を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、２．０４ｇ（７６％収率）の５８を白色固体として得た。
【０３７０】
【数１８】
【０３７１】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチルブチ
リル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（６０）。
【０３７２】 ５９の０．６３２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）サンプルを、５０％ＴＦＡ（ＣＨ2 Ｃｌ2中、２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。残り のＴＦＡをＣＨ2Ｃｌ2（３×）から繰り返し濃縮によって除去し、生成物を白色
固体として得た。
【０３７３】 ３８５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）サンプルを、化合物５６に関して使用される
方法によって、４０と反応させた。表題化合物（６０）を黄色固体として単離し
た（２６５ｍｇ、４５％収率）。
【０３７４】
【数１９】
【０３７５】 分析用ＨＰＬＣ（シアノカラム）（２つのジアステレオマーの混合物）１４．
９０、１５．２０分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メ
チルブチリル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸
（６１）。
【０３７７】 ６０の４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）サンプルを、方法Ａ（スキームＸＸＩＩ
Ｉを参照のこと）に従って加水分解し、３０ｍｇ（８０％収率）の表題化合物を
得た：
【０３７８】
【数２０】
【０３７９】 １−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−
メチルブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６
３）。
【０３８０】 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６２（５３およびＦｍｏｃ−Ｃｌから調製される
）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（３ｍｌ）を添
加した。この溶液を室温、Ｎ2下で３時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートし た。得られたオイルをＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）に溶解し、そして３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシ安息香酸（０．３０２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３
３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．４５６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてこの溶液を室温、Ｎ2下で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で 濃縮し、そして得られたオイルをＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4 （２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し、粗生成物を白色 固体として得た（０．８０ｇ）。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２／９８％
）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、３８０ｍｇ（７５％収率
）の白色固体を得た。
【０３８１】
【数２１】
【０３８２】 １−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−３−
メチルブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（６４）。
【０３８３】 ５６を調製するために使用される方法によって、６３および４０から調製し、
表題化合物（６４）を淡黄色固体として得た（３５２ｍｇ、７２％収率）。
【０３８４】
【数２２】
【０３８５】 ３−（｛１−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ
）−３−メチル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−
オキソ−酪酸（６５）。
【０３８６】 （６４）の１６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のサンプルを方法Ａ（スキームＸ
ＸＩＩＩ）を参照）に従って加水分解し、１３．１ｍｇ（１０％収率）の表題化
合物を得た：分析ＨＰＬＣ（シアノカラム）１０．２８分。ＬＣ−ＭＣ（ＥＳ+ ） ｍ／ｅ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
【化７７】
【０３８８】 １−［２−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチルアミノ）−３，３−
ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６６）。
【０３８９】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中のＨ−ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（
５３）（１．０３３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、ＩＩ、スキーム５）の溶液へ、Ｆｍｏ
ｃ−ｔＬｅｕ−ＯＨ（２．３３７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、スキーム５）、ＨＯＢ
Ｔ（１．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をＮ2下で１８時間室温で攪拌した。溶媒を減 圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで０．５Ｎ ＮａＨＳＯ 4 （２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、およびブラインで洗浄した。この有機層
を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして淡黄色固体（３．６５ｇ）
を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０％）を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーにより、表題化合物（６６）（２．２５ｇ、７４％収率
）を得た。
【０３９０】
【数２３】
【０３９１】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリ
ル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７）。
【０３９２】 ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（６６）（０．５０３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ
、ジエチルアミン（２．５ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間攪拌
し、この溶媒をエバポレートした。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３×）から繰り
返し濃縮した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2（９ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＩ
ＥＡ（２６０μｌ、１．４９ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンゾイルクロリ
ド（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＮ2下で１８時間 攪拌し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして０
．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、ブラインで洗浄し、
次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして白色固体（０．５２９
ｇ）を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２／９８％）を使用するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって表題化合物（２．２５ｇ、７４％
収率）を得た。
【０３９３】
【数２４】
【０３９４】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリ
ル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（６８）。
【０３９５】 ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の（６７）（０．９０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶
液へ、２，６−ルチジン（２．１ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−トリ
フレート（２．３ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの反応系をＮ 2 下室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄して、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥して 、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いでＤＩＥ
Ａ（０．６ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（
０．３５５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ2下室温で１８時間攪拌 した。この粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２７４ｍｇ、２８％収率）
を得た。
【０３９６】
【数２５】
【０３９７】 ３−（｛１−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル
−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（
６９）。
【０３９８】 （６８）の１１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）サンプルを方法Ｃ（スキームＸＸ
ＩＩＩ参照）に従って加水分解し、４０ｍｇ（４１％収率）の表題化合物を得た
：分析ＨＰＬＣ ７．１６分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+） ｍ／ｅ＝４６２．３（Ｍ ＋Ｈ）。
【０３９９】
【化７８】
【０４００】 １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリ
ル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（７０）。
【０４０１】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のＨ−ｐｒｏ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ（２．００ｇ、８
．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（２．２５ｍｌ、１２．９２ｍｍｏｌ）
を添加し、無色の溶液を得た。Ｂｏｃ−ｔＬｅｕ−ＯＨ（１．９５ｇ、９．５２
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．
４９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をＮ2下室温で１８時 間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＨ2Ｏ、０ ．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄
した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物（３．５７
ｇ、９９％収率）を得た。
【０４０２】
【数２６】
【０４０３】 ｛１−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プ
ロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）。
【０４０４】 （７０）の８７１ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）サンプルをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）
に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この懸濁液をＨ2 下で１時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、この溶媒をエバポレートし
た。（５６）を調製するために使用した手順に従って、この得られた残渣を（４
０）と反応させ、８８９ｍｇ（７１％収率）の表題化合物（７１）を得た。
【０４０５】
【数２７】
【０４０６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチ
ル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（７２）。
【０４０７】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の４５６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の（７１）の
溶液を、無水ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、次いで室温でＮ2下で１時間攪拌し、 そして乾燥するまでエバポレートした。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）から繰
り返し濃縮し、次いで減圧下で乾燥した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ
）に溶解し、０℃まで冷却して、次いでＤＩＥＡ（１．３ｍｌ、８当量、２．４
６ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノ−３−クロロ−安息香酸（２０２ｍｇ、１．１
７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２
７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温まで加温し、
そして１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、次いで蒸留水（３×）、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣ Ｏ3（２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ3で乾燥し、濾過し そしてエバポレートして残渣を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９
７／３％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８５
ｍｇ（５７％収率）の表題化合物（７２）を黄色固体として得た。
【０４０８】
【数２８】
【０４０９】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３
−ジメチル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボニル｝アミノ）−４−オキソ
−酪酸（７３）。
【０４１０】 （７２）の４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）サンプルを方法Ａ（スキームＸＸＩ
ＩＩを参照）に従って加水分解し、２５ｍｇ（７４％収率）の表題化合物を得た
：分析ＨＰＬＣ（シアノカラム）１０．６６分。ＬＣ−Ｍ（ＥＳ+） ｍ／ｅ＝ ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
【化７９】
【０４１２】 ｛２−［２−（２−ベンシルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５）。
【０４１３】 無水ＣＨ2Ｃｌ2中の（４０）（６．６９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１
，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）（３．９７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）
およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶
液をＮ2下室温で１５分間攪拌し、０℃に冷却し、続いてＢｏｃ−ａｌａ−ｐｒ ｏ−ＯＨ（ＢａＣｈｅｍ）（５．０８７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３
．６０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた溶液を室温まで加温し、そしてＮ2下で１８時間攪拌した 。溶媒を減圧下で濃縮して、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで０．
５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして橙色油状物（１
２．２３ｇ）を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜６０／４０）を使
用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、黄色固体と
して表題化合物（７５）を得た（７．２８ｇ、８６％収率）。
【０４１４】
【数２９】
【０４１５】 ［１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル
］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド］（７６）。
【０４１６】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の１．８９９ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）サンプルの（
７５）を無水ＴＦＡ（５ｍｌ）で処理して、次いで室温でＮ2下１時間攪拌し、 そして乾燥するまでエバポレートした。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３×）から繰り
返し濃縮し、次いで減圧下で乾燥した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）
に溶解し、０℃に冷却し、次いでＤＩＥＡ（５．６ｍｌ、８当量、３２．１ｍｍ
ｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸（０．９１０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢＴ（０．８２４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．１９７ｇ、
６．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この得られた混合物を室温まで加温し、そして
１８時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、次いで蒸留水（３×）、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3 （２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しそし
てエバポレートして、残渣を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９７
／３％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合
物を白色固体（１．２２１ｇ、５８％収率）として得た。
【０４１７】
【数３０】
【０４１８】 ［１−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］（７７）を、（７６）を調製する
ために使用した手順に従って、（７５）および３，５−ジメチル−４−メトキシ
安息香酸から合成し、表題化合物（１．１８ｇ、４４％収率）を得た。
【０４１９】
【数３１】
【０４２０】 ４−アセチルアミノ−３−クロロ安息香酸の調製 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ−安息香酸（１０．０
ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アセチル（２０．７ｍｌ、２９１．１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で４８時間攪拌した。溶媒をエバポレ
ートして、そして生成物をヘキサンから沈澱させ、次いで濾過して、そして乾燥
し、白色固体（１１．７３ｇ、９４％収率）を得た。
【０４２１】
【数３２】
【０４２２】 ［１−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（７８）。
【０４２３】 （７５）および４−アセチルアミノ−３−クロロ−安息香酸から、（７６）を
調製するために使用した手順に従って調製し、表題化合物（１４６ｍｇ、１９％
収率）を得た。
【０４２４】
【数３３】
【０４２５】 １−［２−（３−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−
フラン−３−イル）−アミド（７９）。
【０４２６】 （７５）および３−イソプロポキシ安息香酸から、（７６）を調製するために
使用した手順に従って調製し、表題化合物（１２０ｍｇ、５８％収率）を得た。
【０４２７】
【数３４】
【０４２８】 キノキサリン−２−カルボン酸｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−
１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド（８０）。
【０４２９】 （７５）および２−キノキサリンカルボン酸から、（７６）を調製するために
使用した手順に従って調製し、表題化合物（１２２ｍｇ、６０％収率）を得た。
【０４３０】
【数３５】
【０４３１】 １−［２−（３−ベンシルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（８１）。
【０４３２】 （７５）および３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸から、（７６）を
調製するために使用した手順に従って調製し、表題化合物（１４２ｍｇ、５８％
収率）を得た。
【０４３３】
【数３６】
【０４３４】 ４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸。
【０４３５】 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（３．
３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（７．２６ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ2Ｃ Ｏ3（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混 合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄した。この有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、油状物と
して５．３ｇのエステルを得た。このエステルを水／メタノール（５０ｍＬ／５
０ｍＬ）中ＮａＯＨ（５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と共に６時間還流した。この混合
物を減圧下でエバポレートして、メタノールを除去し、そして得られた溶液を水
（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル／ヘキサン（３０ｍＬ／７０ｍＬ）で洗
浄した。この水層を０℃で濃ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化した。得られた沈澱
物を濾過によって回収し、そして水で洗浄し、高減圧下で乾燥し、３．８６ｇ（
収率９４％）の表題化合物を得た。
【０４３６】
【数３７】
【０４３７】 １−［２−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（８２）。
【０４３８】 （７５）および４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−安息香酸から、（７６
）を調製するために使用した手順に従って調製し、表題化合物（２０８ｍｇ、４
７％収率）を得た。
【０４３９】
【数３８】
【０４４０】 １−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（８３）。
【０４４１】 （８２）の１４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）サンプルをＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）
に溶解し、そしてＤＭＢＡ（３５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ3）4（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を０℃で１５
分間攪拌し、室温まで２時間加温し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈してそして水（２
×）およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、そしてこの残渣をＭ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜３／９７）を使用するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９３．２ｍｇ、７１％収率）
を得た。
【０４４２】
【数３９】
【０４４３】 １−（２−ベンゾイルアミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミ
ド（８４）。
【０４４４】 （７５）およびベンゾイルクロリドから、（７６）を調製するために使用した
手順に従って調製し、表題化合物を無色の油状物として得た（８ｍｇ、３８％収
率）。
【０４４５】
【数４０】
【０４４６】 イソキノリン−１−カルボン酸｛２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−
メチル−２−オキソ−エチル］−アミド（８５）。
【０４４７】 （７５）および１−イソキノリンカルボン酸から、（７６）を調製するために
使用した手順に従って調製し、表題化合物（７３２ｍｇ、５３％収率）を得た。
【０４４８】
【数４１】
【０４４９】 １−［２−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（８６）。
【０４５０】 （７５）および４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸から、（７
６）のために使用した手順に従って調製し、表題化合物（３３０ｍｇ、６１％収
率）を得た。
【０４５１】
【数４２】
【０４５２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（８７）。
【０４５３】 （７５）および４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸か
ら、（７６）のために使用した手順に従って調製し、表題化合物（３６４ｍｇ、
６４％収率）を得た。
【０４５４】
【数４３】
【０４５５】 ピリジン−２−カルボン酸｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１
−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド（８８）。
【０４５６】 （７５）およびピリジン−２−カルボン酸から、（７６）のために使用した手
順に従って調製し、表題化合物（２３３ｍｇ、４２％収率）を得た。
【０４５７】
【数４４】
【０４５８】 ［１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］（８９）。
【０４５９】 （７５）および３，５−ジクロロ−４−アミノ安息香酸から、（７６）のため
に使用した手順に従って調製し、表題化合物（１６２ｍｇ、７０％収率）を得た
。
【０４６０】
【数４５】
【０４６１】 １−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジ
ン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン
−３−イル）−アミド］（９０）。
【０４６２】 （７５）および４−メトキシ−ベンゾイルクロリドから、（７６）のために使
用した手順に従って調製し、表題化合物（４０４ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０４６３】
【数４６】
【０４６４】 １−｛２−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−アミノ］
−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］（９１）。
【０４６５】 （７５）および９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−カルボン酸から、（７６）の
ために使用した手順に従って調製し、表題化合物（４０３ｍｇ、４４％収率）を
得た。
【０４６６】
【数４７】
【０４６７】 １−［２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９２）。
【０４６８】 （７５）および３，５−ジクロロ−４−メトキシ−安息香酸から、（７６）の
ために使用した手順に従って調製し、表題化合物（３６４ｍｇ、４６％収率）を
得た。
【０４６９】
【数４８】
【０４７０】 キノリン−６−カルボン酸｛２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチ
ル−２−オキソ−エチル｝−アミド（９３）。
【０４７１】 （７５）および６−キノリンカルボン酸から、（７６）のために使用した手順
に従って調製し、表題化合物（３４４ｍｇ、７１％収率）を得た。
【０４７２】
【数４９】
【０４７３】 １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピロリジン−
２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）。
【０４７４】 Ｐｉｅｒｒｅ Ｃｈｅｖａｌｌｅｔ、Ｐａｔｒｉｃｋ Ｇａｒｒｏｕｓｔｅ、
Ｂａｒｂａｒａ Ｍａｌａｗａｓｋａ＆Ｊｅａｎ ＭａｒｔｉｎｅｚのＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３４巻、７４０９〜７４１２頁（１９９３
）に記載される方法に従って調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
）（２２５ｍＬ）中のＣｂｚ−ａｌａ−ｐｒｏ−ＯＨ（１０．０ｇ、３１．２ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロミド（１．８０ｇ、１．３１ｍｏｌ）およびベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７．１１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およ
びＫ2ＣＯ3（１８０ｇ、１．３０ｍｏｌ）の混合物を、５５℃で２４時間攪拌し
た。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１リットルの氷水で希釈し、酢酸
エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、減圧下でエバポレートして１４ｇの油状物を得、これをヘキサン／酢酸
エチル（９５／５〜５０／５０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、無色油状物として１１．７３ｇ（収率９９．７％）の表題化合物を
得た。
【０４７５】
【数５０】
【０４７６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ａ）。
【０４７７】 ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の（９５）（１０．５０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の
溶液へ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ）の懸濁液を
添加した。この混合物をＨ2下で４８時間攪拌し、セライトを通して濾過し、そ してこの溶媒をエバポレートして、ろう質の固体を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（１
００ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。
４−アミノ−３−クロロ安息香酸（５．８２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ
（１４．５８ｍｌ、８３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．７７ｇ、２７．９ｍｍ
ｏｌ）およびＥＤＣ（６．６８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶
液０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で２４時間攪拌した。この反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＳＯ4（２×）、１０％ＮａＨＣＯ3（２×）およびブ
ラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過し、そしてエバポレートし た。この粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９７／３％）を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（７．７５ｇ
、７０％収率）として表題化合物を得た。
【０４７８】
【数５１】
【０４７９】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（９７ａ）。
【０４８０】 ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2での処理によって（９６ａ）から調製した。完全な反応後
、この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をトルエンから繰り返し濃縮した。得
られた残渣を一定重量になるまで減圧下で乾燥した。
【０４８１】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｂ）。
【０４８２】 （９５）および４−アセチルアミノ−３−クロロ安息香酸から、９６ａのため
に使用した方法に従って調製し、白色固体（９．１８ｇ、７７％収率）として表
題化合物を得た。
【０４８３】
【数５２】
【０４８４】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（９７ｂ）。
【０４８５】 ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2での処理によって９６ｂから調製した。完全な反応後、こ
の溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をトルエンから繰り返し濃縮した。得られ
た残渣を一定重量になるまで減圧下で乾燥した。
【０４８６】 ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸。
【０４８７】 ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（
２．０９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）に溶解し、そして
ＬｉＯＨ溶液（３０ｍｌ中２５．４８ｍｍｏｌ、１：１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ）を 添加し、そしてこの溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃを添加し、そしてこの有機相を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（２×）で抽出した。この水相を１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１になるまで 酸性化し、そして得られた沈澱物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この合わせた抽出液
を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして白色固体（０．９
３３ｇ、５０％収率）として表題化合物を得た。
【０４８８】
【数５３】
【０４８９】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（９６ｃ）。
【０４９０】 ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の（９５）（１．５３４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶
液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＨ2下で２時 間攪拌した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、エバポレートして黄色油状
物を得た。これを、（９６ａ）の調製のために使用した手順に従って４−アセチ
ル−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸と反応させ、表題化合物（４９７ｍｇ、
５２％収率）を得た。
【０４９１】
【数５４】
【０４９２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（９７ｃ）。
【０４９３】 ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2での処理によって（９６ｃ）から調製した。完全な反応後
、この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をトルエンから繰り返し濃縮した。得
られた残渣を一定重量になるまで減圧下で乾燥した。
【０４９４】
【化８０】
【０４９５】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（５−オキソ−２−フェネチルオキシ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａ）。
【０４９６】 ０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（５−オキソ−２−フェネチルオキシ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステル（１９４ｍｇ
、０．５４ｍｍｏｌ）（フェネチルアルコールを使用して、（４０）につい記載
したように調製する）の溶液へ、ＤＭＢＡ（１９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を
１５分間攪拌し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の９７ａ（ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦ
Ａでの処理によって、９６ａから調製する）（１６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ（６８０μｌ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨＯ
ＢＴ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪
拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで
０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗
浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして橙色固体を得、これ
をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９７／３％）を使用するフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、白色固体（１９０ｍｇ、７３％収率）とし
て表題化合物を得た。
【０４９７】
【数５５】
【０４９８】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｂ）。
【０４９９】 （２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステル（４０）のｓｙｎジアステレオマーおよび（９７ａ）
から、（９８ａ）のために使用した方法に従って調製した。表題化合物を淡黄色
固体（７２０ｍｇ、５１％収率）として単離した。
【０５００】
【数５６】
【０５０１】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｃ）。
【０５０２】 ａｎｔｉ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−
イル）−カルバミン酸アリルエステル（４０）および（９７ａ）から、（９８ａ
）のために使用した方法に従って調製した。表題化合物を白色固体（１８６．６
ｍｇ、４６％収率）として単離した。
【０５０３】
【数５７】
【０５０４】 ２−（エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステル。
【０５０５】 ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロ キシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、エタノールを使用して（４０）につ
いて記載したように調製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５／５〜８０／２０）
を使用するクロマトグラフィーによって、０．９４ｇのａｎｔｉ−２−（エトキ
シ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエス
テル（より高いＲｆ）、１．９６ｇのｓｙｎ−ジアステレオマー（より低いＲｆ
）および８．０８ｇのジアステレオマーの混合物を得た（総収率６０％）。
【０５０６】
【数５８】
【０５０７】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル）−アミド（９８ｄ）。
【０５０８】 （２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステルのおよび（９７ａ）から、（９８ａ）のために使用した方法
に従って調製した。表題化合物を白色固体（１７５ｍｇ、７７％収率）として単
離した。
【０５０９】
【数５９】
【０５１０】
【数６０】
【０５１１】 （２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）−カルバミン酸アリルエステル。
【０５１２】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからシクロペンタノールを使用して調
製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ（９０／１０〜８０／２０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
により表題化合物のｓｙｎ−ジアステレオマーを得た。
【０５１３】
【数６１】
【０５１４】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）アミド（９８ｅ）。
【０５１５】 （２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）−カルバミン酸アリルエステル、および９７ａから、９８ａに使用した方法に
従って調製して表題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率５１％）。
【０５１６】
【数６２】
【０５１７】 （２−シクロヘキシルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）カルバミン酸アリルエステル。
【０５１８】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからシクロヘキサノールを使用して調
製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物（淡黄色の油状物）として得た（
４．６２ｇ、収率８５％）。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜８０／２０）
を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物のｓｙｎ−
ジアステレオマーを得た（３９４ｍｇ、収率７％）。
【０５１９】
【数６３】
【０５２０】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｆ）。
【０５２１】 ｓｙｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび９７ｂから、９８ａに使用した
方法に従って調製して表題化合物を得た（１２１ｍｇ、収率３３％）。
【０５２２】
【数６４】
【０５２３】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｇ）。
【０５２４】 ｓｙｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび９７ａから、９８ａに使用した
方法に従って調製して表題化合物を得た（１５３ｍｇ、収率４７％）。
【０５２５】
【数６５】
【０５２６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル）アミド（９８ｈ）。
【０５２７】 （２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステルおよび９７ａから、９８ａに使用した方法に従って調製した
。表題化合物を白色固体として単離した（１９５ｍｇ、収率８２％）。
【０５２８】
【数６６】
【０５２９】 ［５−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１0,0］デク−２−イルオキ シ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸アリルエステル。
【０５３０】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−アダマンタノール（６．２
１ｇ、５当量）を使用して調製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．
５２ｇ、収率６１％）。
【０５３１】
【数６７】
【０５３２】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸［５−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．
１0,0］デク−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］アミド（ ９８ｉ）。
【０５３３】 ［５−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１0,0］デク−２−イルオキ シ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸アリルエステルおよび
９７ａから、９８ａに使用した方法に従って調製した。表題化合物を白色固体と
して単離した（７６ｍｇ、収率１３％）。
【０５３４】
【数６８】
【０５３５】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｊ）。
【０５３６】 ｓｙｎ−｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オ
キソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび９７ｃから、９
８ａに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（２２２ｍｇ、収率８２
％）。
【０５３７】
【数６９】
【０５３８】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル）−アミド（９８ｋ）の合成。
【０５３９】 ａｎｔｉ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）
−カルバミン酸アリルエステルおよび９７ａから、９８ａに使用した方法に従っ
て調製して表題化合物を得た（１７５ｍｇ、収率５９％）。
【０５４０】
【数７０】
【０５４１】 １−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオ
ニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｌ）の合成。
【０５４２】 （２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステルおよび１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾ
イルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルから、９８ａに使用した方法に従って調製して表題化合物を得た（１５
８ｍｇ、収率５４％）。
【０５４３】
【数７１】
【０５４４】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｍ）。
【０５４５】 Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ｄ−ｐｒｏ−ＯＨを使用し、９８ａを調製するのに使用した
手順に従って調製して表題化合物を得た（２３０ｍｇ、収率６９％）。
【０５４６】
【数７２】
【０５４７】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｎ）。
【０５４８】 ９７ｂおよびｓｙｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル）カルバミン酸アリルから、９８ａを調製するのに使用した手順
に従って調製して表題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率６４％）。
【０５４９】
【数７３】
【０５５０】 （２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステル。
【０５５１】 化合物４０について記載されるように、イソプロパノールを使用して調製し、
表題化合物を無色油状物として得た（３．８０ｇ、収率８１％）。
【０５５２】
【数７４】
【０５５３】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）アミド（９８ｏ）。
【０５５４】 ９７ａおよび（２−イソプロポキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手
順に従って調製して表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率６６％）。
【０５５５】
【数７５】
【０５５６】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｐ）。
【０５５７】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
ｓｙｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
）カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従っ
て調製して表題化合物を得た（２３０ｍｇ、収率７２％）。
【０５５８】
【数７６】
【０５５９】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｑ）。
【０５６０】 ９７ｂおよび（２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用
した手順に従って調製して表題化合物を得た（２１５ｍｇ、収率６９％）。
【０５６１】
【数７７】
【０５６２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｒ）の合成。
【０５６３】 ９７ｂおよびｓｙｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した
手順に従って調製して表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率２４％）。
【０５６４】
【数７８】
【０５６５】 （２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ル）−カルバミン酸アリルエステルのの調製。
【０５６６】 化合物４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、シクロペンチルメタノー
ル（６．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物をエピマーの
混合物として得た（２．９８ｇ、全収率５２％）。精製して４（Ｓ），５（Ｒ）
を無色油状物として得た（０．９７ｇ、収率１７％）。
【０５６７】
【数７９】
【０５６８】 また、エピマー混合物（０．６６ｇ、収率１１％）を単離し、４（Ｓ），５（
Ｓ）のエピマーを鑞状の固体として得た（１．３５ｇ、収率２４％）。
【０５６９】
【数８０】
【０５７０】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）アミド（９８ｓ）。
【０５７１】 ９７ａおよびｓｙｎ−（２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製す
るのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（１９５ｍｇ、収率５１
％）。
【０５７２】
【数８１】
【０５７３】 （５−オキソ−２−（３−フェニル−プロポキシ）−テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−カルバミン酸アリルエステル。
【０５７４】 化合物４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから３−フェニルプロパノール
を使用して調製して表題化合物を無色油状物として得た（１．１５ｇ、収率３２
％）。
【０５７５】
【数８２】
【０５７６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（５−オキソ−２−（３−フェニル−プロポキシ
ル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｔ）。
【０５７７】 ９７ｂおよびｓｙｎ−（５−オキソ−２−（３−フェニル−プロポキシル）−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａ
を調製するのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（２００ｍｇ、
収率５７％）。
【０５７８】
【数８３】
【０５７９】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメトキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｕ）の合成。
【０５８０】 ９７ｂおよびｓｙｎ−（２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製す
るのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（２１５ｍｇ、収率６７
％）。
【０５８１】
【数８４】
【０５８２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（５−オキソ−２−（３−フェニル−プ
ロポキシル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｖ）。
【０５８３】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｓｙｎ
−（５−オキソ−２−（３−フェニル−プロポキシル）−テトラヒドロ−フラン
−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用し
た手順に従って調製して表題化合物を得た（２３８ｍｇ、収率７５％）。
【０５８４】
【数８５】
【０５８５】 １−［２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｗ）。
【０５８６】 ｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル（ｙｌｃａｒｂｍｏｙｌ））−ピロリジン−１−イル］−１
−メチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、お
よび４−アミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から、９８ａを調製するの
に使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（５６ｍｇ、収率４８％）。
【０５８７】
【数８６】
【０５８８】 １−［２−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｘ）。
【０５８９】 ｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−クロロ−４−ジメチ
ルアミノ−安息香酸から、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して
表題化合物を得た（８２ｍｇ、収率４４％）。
【０５９０】
【数８７】
【０５９１】 １−［２−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｙ）。
【０５９２】 ｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ジメチルアミノ−３
，５−ジクロロ−安息香酸から、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調
製して表題化合物を得た（１０６ｍｇ、収率６５％）。
【０５９３】
【数８８】
【０５９４】 １−［２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾイルアミ
ノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ｚ）。
【０５９５】 ｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−アミノ−２，３，５
，６−テトラフルオロ−安息香酸から、９８ａを調製するのに使用した手順に従
って調製して表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率７３％）。
【０５９６】
【数８９】
【０５９７】 １−｛２−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ベ
ンゾイルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａａ
）。
【０５９８】 ９８ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびポリ（４−ビニルピリジン）
（２００ｍｇ）の懸濁液に、塩化ピバロイル（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２
５ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）、飽和Ｎａ Ｃｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまでエ バポレートし、クロマトグラフィーの後に表題化合物を得た（９８ｍｇ、収率８
５％）。
【０５９９】
【数９０】
【０６００】 １−［２−（３−クロロ−４−プロピオニルアミノ）−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｂ）。
【０６０１】 ９８ｂおよびプロピオニルクロリドから、９８ａａを調製するのに使用した手
順に従って調製して表題化合物を得た（１０４ｍｇ、収率９５％）。
【０６０２】
【数９１】
【０６０３】 １−［２−（３−クロロ−４−フェニルアセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ
）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−
オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｃ）。
【０６０４】 ９８ｂおよびフェニルアセチルクロリドから、９８ａａを調製するのに使用し
た手順に従って調製して表題化合物を得た（８５ｍｇ、収率７７％）。
【０６０５】
【数９２】
【０６０６】 １−［２−（３−クロロ−４−メチル−ブチリルアミノ）−ベンゾイルアミノ
）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−
オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｄ）。
【０６０７】 ９８ｂおよびイソバレリルクロリドから、９８ａａを調製するのに使用した手
順に従って調製して表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率５８％）。
【０６０８】
【数９３】
【０６０９】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｅ）。
【０６１０】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｓｙｎ
−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して
表題化合物を得た（１７４ｍｇ、収率８１％）。
【０６１１】
【数９４】
【０６１２】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｆ）。
【０６１３】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびａｎｔ
ｉ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバ
ミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製し
て表題化合物を得た（１６８ｍｇ、収率７７％）。
【０６１４】
【数９５】
【０６１５】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｇ）。
【０６１６】 １−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｓｙｎ
−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステル（４０）から、９８ａを調製するのに使用した手順に
従って調製して表題化合物を得た（４０６ｍｇ、収率７１％）。
【０６１７】
【数９６】
【０６１８】 １−［２−（４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｈ）。
【０６１９】 １−［２−（４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４
０から、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た
（２６４ｍｇ、収率４６％）。
【０６２０】
【数９７】
【０６２１】 ｛２−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキシ
）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−カルバミン酸アリルエ
ステル。
【０６２２】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−
メントールを使用して調製して表題化合物のｓｙｎ−ジアステレオマー（低い方
のＲｆ）０．３２ｇ、およびａｎｔｉ／ｓｙｎ−ジアステレオマーの混合物４．
２５ｇを得た（全収率６７％）。
【０６２３】
【数９８】
【０６２４】 ４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸。
【０６２５】 ４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸を合成するのに使用した方法
によって調製して表題化合物を得た（２．４３ｇ、収率５６％）。
【０６２６】
【数９９】
【０６２７】 １−［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロ
ピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−
フラン−３−イル｝−アミド（９８ａｉ）。
【０６２８】 １−［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−
［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−カルバミン酸アリルエステルか
ら、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（１
３０ｍｇ、収率３９％）。
【０６２９】
【数１００】
【０６３０】 １−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル
−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル｝−アミド（９８ａｊ）。
【０６３１】 酢酸エチル（２ｍＬ）中の１−［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸｛２−
［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−アミド（１１０ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）と共に水素雰囲気
下で２４時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下でエバポレートし
た。得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（９９／１〜９６／４）を使用す
るクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（５８ｍｇ）。
【０６３２】
【数１０１】
【０６３３】 １−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｋ）。
【０６３４】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の９８ａｈ（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＤＭＢＡ（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０
ｍｇ）を用いて、室温で２０時間処理した。この混合物を乾燥するまで減圧下で
濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（９９．５／０．５〜９７／３）を使用
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１８１
ｍｇ）。
【０６３５】
【数１０２】
【０６３６】 １−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−
フラン−３−イル）−アミド（９８ａｌ）。
【０６３７】 １−［２−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピ
ロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｓｙｎ−（２−ベン
ジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ア
リルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して表題化
合物を得た（６０ｍｇ、収率４５％）。
【０６３８】
【数１０３】
【０６３９】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸｛２Ｒ−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−
メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−
イル｝−アミド（９８ａｍ）。
【０６４０】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ａ）およびｓｙ
ｎ−｛２−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−シクロヘキシルオキ
シ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−カルバミン酸アリル
エステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って調製して表題化合物
を得た（１０３ｍｇ、収率６７％）。
【０６４１】
【数１０４】
【０６４２】 ｛２−［１Ｓ−（２Ｒ−イソプロピル−５Ｓ−メチル−シクロヘキシルオキシ
）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−カルバミン酸アリルエ
ステル。
【０６４３】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−
メントールを使用して調製して、８５５ｍｇの表題化合物のａｎｔｉ−ジアステ
レオマー（高い方のＲｆ）、５０３ｍｇのｓｙｎ−ジアステレオマー（低い方の
Ｒｆ）、および４５９ｍｇのａｎｔｉ／ｓｙｎ−ジアステレオマーの混合物を得
た（全収率６６％）。
【０６４４】
【数１０５】
【０６４５】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸｛２Ｒ−［１Ｓ−（２Ｒ−イソプロピル−５Ｓ−
メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−
イル｝−アミド（９８ａｎ）。
【０６４６】 ９７ａおよびｓｙｎ−｛２−［１Ｓ−（２Ｒ−イソプロピル−５Ｓ−メチル−
シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−
カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って
調製して表題化合物を得た（８８ｍｇ、収率５０％）。
【０６４７】
【数１０６】
【０６４８】 （２−シクロヘキシルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ル）−カルバミン酸アリルエステル。
【０６４９】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからシクロヘキシルメタノールを使用
して調製して、表題化合物のａｎｔｉ−ジアステレオマー（高い方のＲｆ）（１
．０４ｇ、収率３５％）、およびｓｙｎ−ジアステレオマー（低い方のＲｆ）（
１．２９５ｇ、収率４４％）を得た。
【０６５０】
【数１０７】
【０６５１】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメトキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｏ）。
【０６５２】 ９７ｂおよびｓｙｎ−（２−シクロヘキシルメトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製す
るのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（２１２ｍｇ、収率６４
％）。
【０６５３】
【数１０８】
【０６５４】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸｛２Ｒ−［１Ｓ−（２Ｒ−イソプロピル
−５Ｓ−メチル−シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル｝−アミド（９８ａｐ）。
【０６５５】 ９７ｂおよびｓｙｎ−｛２−［１Ｓ−（２Ｒ−イソプロピル−５Ｓ−メチル−
シクロヘキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−
カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用した手順に従って
調製して表題化合物を得た（２２３ｍｇ、収率６３％）。
【０６５６】
【数１０９】
【０６５７】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメトキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｑ）。
【０６５８】 ９７ａおよびｓｙｎ−（２−シクロヘキシルメトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製す
るのに使用した手順に従って調製して表題化合物を得た（１１３ｍｇ、収率５６
％）。
【０６５９】
【数１１０】
【０６６０】 （２−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミ
ン酸アリルエステル。
【０６６１】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ｎ−ブタノールを使用して調製
し、表題化合物を得た（８７８ｍｇ、収率２９％）（ａｎｔｉ−ジアステレオマ
ー ３１３ｍｇ、ｓｙｎ−ジアステレオマー ２６０ｍｇ、それらの混合物 ３
０５ｍｇ）。
【０６６２】
【数１１１】
【０６６３】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル）−アミド（９８ａｒ）。
【０６６４】 ９７ａおよびｓｙｎ−（２−ブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−カルバミン酸アリルエーテルから、９８ａを調製するのに使用した
手順に従って調製して表題化合物をｓｙｎ−ジアステレオマーとして得た（１１
８ｍｇ、収率４８％）。
【０６６５】
【数１１２】
【０６６６】 （２−イソブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カル
バミン酸アリルエステル。
【０６６７】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、イソブタノールを使用して調製
し、表題化合物をａｎｔｉ−ジアステレオマー（１９０ｍｇ、収率７．３％）、
およびｓｙｎ−ジアステレオマー（２９０ｍｇ、収率１１％）として得た。
【０６６８】
【数１１３】
【０６６９】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イソブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
−フラン−３−イル）−アミド（９８ａｓ）。
【０６７０】 ９７ａおよびｓｙｎ−（２−イソブトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから、９８ａを調製するのに使用
した手順に従って調製して表題化合物を得た（９３ｍｇ、収率３８％）。
【０６７１】
【数１１４】
【０６７２】 ［２−（インダン−２−イル）オキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−
３−イル］−カルバミン酸アリルエステル。
【０６７３】 ４０について記載されるように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）から、２
−インダノール（８．０５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を使用して調製して表題化合物を
エピマーの混合物として得た（４．１０ｇ、収率６５％）。精製することによっ
て４（Ｓ），５（Ｒ）のエピマーを黄色油状物として得た（１．７６ｇ、収率２
８％）。
【０６７４】
【数１１５】
【０６７５】 また、エピマー混合物を単離し（０．７５ｇ、収率１２％）、４（Ｓ），５（
Ｓ）のエピマーを白色固体として得た（１．５９ｇ、収率２５％） 。
【０６７６】
【数１１６】
【０６７７】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（インダン−２−イルオキシ）−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド （９８ａｔ）。
【０６７８】 ９８ａを調製するために使用される手順に従って、９７ａおよび［２−（イン
ダノール−２−イル］オキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）
−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を７１：２９のエピマー
混合物としてオフホワイトの固体として得た（０．２０ｇ、収率５８％）。
【０６７９】
【数１１７】
【０６８０】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（インダン−２−イルオキシ）−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド （９８ａｕ）。
【０６８１】 ９８ａを調製するために使用される手順に従って、９７ｂおよび［２−（イン
ダノール−２−イル］オキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）
−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を７６：２４のエピマー
混合物としてオフホワイトの固体として得た（０．２２ｇ、収率５７％）。
【０６８２】
【数１１８】
【０６８３】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （９８ａｖ）。
【０６８４】 ９８ａを調製するために使用される手順に従って、９７ａおよびｓｙｎ−（２
−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として
得た（０．１９ｇ、収率５９％）。
【０６８５】
【数１１９】
【０６８６】 １−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾイルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （９８ａｗ）。
【０６８７】 ９８ａを調製するために使用される手順に従って、１−［２−（４−アリルオ
キシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−
２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｓｙｎ−４０から調製し、表題
化合物を淡黄色固体として得た（１．０８７ｇ、収率６４％）。
【０６８８】
【数１２０】
【０６８９】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （９８ａｘ）。
【０６９０】 ９８ａｖを調製するために使用される手順に従って、ａｎｔｉ−（２−シクロ
ペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミドを用
いて調製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２４ｇ、収率７
４％）。
【０６９１】
【数１２１】
【０６９２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−アミド （９８ａｙ）。
【０６９３】 ９８ａに使用される方法に従って、（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび９７ｂから調製し
た。表題化合物を白色固体として単離した（５１ｍｇ、収率１８％）。
【０６９４】
【数１２２】
【０６９５】 ［２−（２−クロロ−エトキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−
イル］−カルバミン酸アリルエステル。
【０６９６】 クロロエタノール（４．０５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を用いて、４０について記
載されたように、３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製し、エピマー混合
物として、表題化合物を得た（１．８４ｇ、収率３５％）。
【０６９７】
【数１２３】
【０６９８】 ［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ
−フラン−３−イル］−カルバミン酸アリルエステル。
【０６９９】 ＤＭＦ中、モルホリン（２当量）およびＫＩ（１当量）との反応によって、［
２−（２−クロロ−エトキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
］−カルバミン酸アリルエステルから調製した。
【０７００】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）
−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド （９８ａｚ）。
【０７０１】 ９８ａに使用される方法に従って、９７ａおよびｓｙｎ−［２−（２−モルホ
リン−４−イル−エトキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］
−カルバミン酸アリルエステルから調製した。
【０７０２】
【化８１】
【０７０３】 ［２−（４−クロロ−ベンゾイルオキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル］−カルバミン酸アリルエステル。
【０７０４】 ４−クロロベンジルアルコールを使用して、４０について記載されたように、
３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルから調製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０７０５】
【数１２４】
【０７０６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド （９８ｂａ）。
【０７０７】 ９８ａに使用される方法に従って、９７ａおよびｓｙｎ−［２−（４−クロロ
−ベンジルオキシ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバ
ミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を淡桃色固体として得た（１５４
ｍｇ、収率６５％）。
【０７０８】
【数１２５】
【０７０９】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）
−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド （９８ｂｂ）。
【０７１０】 ９８ａを調製するために使用される手順に従って、９７ｂおよびｓｙｎ−［２
−（４−クロロ−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ル］−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を淡黄色固体として
得た（１６５ｍｇ、収率６４％）。
【０７１１】
【数１２６】
【０７１２】 ２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカ
ルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１
００）。
【０７１３】 ７５の調製に使用される方法に従って、ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９９および４０から調製し、表題化合物を黄色固体
として得た（２．６３ｇ、収率５７％）。
【０７１４】
【数１２７】
【０７１５】 ｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１０１）。
【０７１６】 ２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカ
ルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１０
０）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の２０％ＴＦＡに溶解し、室温で５０分間攪
拌した。溶媒をエバポレートし、残りの酸をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で共沸した。得
られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃
に冷却し、そしてＤＩＥＡ（４．７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−アラニ
ン（９７０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）
およびＥＤＣ（１．３１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を、Ｎ2下で １８時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、０．
５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして橙色固体を得、
これをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてジエチルエーテルに滴下して、白色沈澱を得
た。白色固体として表題化合物を得た（１．２１ｇ、収率７３％）。
【０７１７】
【数１２８】
【０７１８】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１０２ａ）。 ９８ａの調製に使用される手順によって、｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１
−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、および４−アセチルアミノ−３−クロロ安息香酸から調製し、表題化
合物を得た（７１ｍｇ、収率４７％）。
【０７１９】
【数１２９】
【０７２０】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）−アミド （１０２ｂ）。
【０７２１】 上記１０２ａのように調製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．０６ｇ
、収率２７％）。
【０７２２】
【数１３０】
【０７２３】 ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２
−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４）。
【０７２４】 化合物１０４を、化合物９５を調製するために使用される手順に従って調製し
た。
【０７２５】 ＤＭＡ（１３５ｍｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．１０
５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６４ｇ、４６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−
２−メチルプロパン（９９ｍｌ、８５９ｍｍｏｌ）中のＣｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨ（
４．８５４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃で１８時間攪拌した。この混
合物を氷冷した水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を水、０．
５Ｎ ＮａＨＳＯ4溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で溶媒を除 き、表題化合物を黄色油状物として得た（５．３６８ｇ、収率９８％）。
【０７２６】
【数１３１】
【０７２７】 ４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５）。
【０７２８】 １０４（４．２６２ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）溶
液を、−７８℃でＤＡＳＴ（１．８０ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１０
分間攪拌し、次いで室温に温め、そしてＮ2下で６０時間攪拌した。この混合物 を、氷冷したＮａＨＣＯ3（１０％溶液、３５０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ ×）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して濃縮して、褐色油状物（４．２９９ｇ）を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（９０／１０〜８０／２０％）を使用してシリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製した。表題化合物を黄色油状物として得た（２．８０５ｇ、
収率６４％）。
【０７２９】
【数１３２】
【０７３０】 １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−４−フルオロ
−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１０６）。
【０７３１】 １０５（２．７２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液および
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２７ｇ）の溶液を、Ｈ2下で２時間攪拌し、次いでセライ トを通して濾過し、そして溶媒をエバポレートして黄色油状物を得た（１．５２
６ｇ）。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で、ＤＩＥＡ（１
．５ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−ａｌａ−ＯＨ（２．３４ｇ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．３２ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を
さらに１０分間０℃で攪拌し、次いで室温に温め、そして１８時間攪拌した。こ
の溶媒を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに残渣を溶解し、次いで０．５Ｎ
ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄した。こ
の有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして白色固体を得、ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜６０／４０％）を使用して溶出する、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を白色固体として
単離した（２８６ｇ、４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベ
ンジルエステル２−ｔｅｒｔ−エステルから８６％）。
【０７３２】
【数１３３】
【０７３３】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１
０７）。
【０７３４】 １０６（２．６５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）懸濁液およ
び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ）をＨ2雰囲気下で１．５時間攪拌し、セライト を通して濾過し、そして濃縮して、ろう状の固体（１．６９４ｇ）を得た。この
固体をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ2下０℃で、ＤＩＥＡ（３．４ｍｌ 、１９．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１．３６２ｇ、７．
９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．１６４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１
．６４５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温に温め、そし
て１８時間攪拌した。この溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し
、水（４×）、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およ
びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレート
して白色固体を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９８／２％）を使
用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は白色
固体として得られた（２．７０５ｇ、９７％）。
【０７３５】
【数１３４】
【０７３６】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１０８ａ）。
【０７３７】 ９８ａの合成に使用される方法に従って、ｓｙｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルお
よび１０７ａから調製した。表題化合物を白色固体として単離した（４１ｍｇ、
収率１５％）。
【０７３８】
【数１３５】
【０７３９】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１０８ｂ）。
【０７４０】 ９８ａの合成に使用される方法に従って、（２−ベンジルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび１０
７ａから調製した。表題化合物を白色固体として単離した（６５４ｍｇ、収率５
４％）。
【０７４１】
【数１３６】
【０７４２】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１０８ｃ）。
【０７４３】 ９８ａの合成に使用される方法に従って、ｓｙｎ−（２−エトキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび１
０７ａから調製し、表題化合物を得た（１００．３ｍｇ、収率３８％）。
【０７４４】
【数１３７】
【０７４５】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２−イソプロピル−５−
メチル−シクロへキシル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−
アミド （１０８ｄ）。
【０７４６】 ９８ａの合成に使用される方法に従って、｛２−［１Ｒ−（２Ｓ−イソプロピ
ル−５Ｒ−メチル−シクロへキシルオキシ）］−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イル｝−カルバミン酸アリルエステルおよび１０７ａから調製し、表
題化合物を得た（９５ｍｇ、収率３１％）。
【０７４７】
【数１３８】
【０７４８】 ｛２−［２−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （１０９）。
【０７４９】 ７５の合成に使用される方法に従って、（２−エトキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび７４から調製
し、表題化合物を淡黄色固体として得た（６６０ｍｇ、収率７３％）。
【０７５０】
【数１３９】
【０７５１】 １−［２−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プ
ロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１０）。
【０７５２】 ８２の合成に使用される方法に従って、１０９および４−アリルオキシ−３，
５−ジクロロ−安息香酸から調製し、表題化合物を白色固体として得た（２２８
ｍｇ、収率６５％）。
【０７５３】
【数１４０】
【０７５４】 １−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−プロ
ピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１１）。
【０７５５】 １１０（１９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液に、０
℃で、ＤＭＢＡ（７０．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（
５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分後に室温に温
め、２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、次いで水（２×）およびブラインで洗
浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして、粗生成物を得た
。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９５／５％）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより、表題化合物を得た（１３８．６ｍｇ、収率７７％）。
【０７５６】
【数１４１】
【０７５７】 化合物１１６ａ〜１１６ｈを、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５
）の代わりに、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−
４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
１１４）を用いること以外は、化合物９８について上記に記載したようにして、
調製した。
【０７５８】 １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−４，４−ジフ
ルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４）の調
製。
【０７５９】 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボ
ン酸−１−ベンジルエステル−２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３）（Ｋａ
ｒａｎｅｗｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、１４５９〜１４６９ページ
（１９９０））（０．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジ
ウム（０．２２ｇ）の溶液を、１気圧の水素圧力下で３時間攪拌した。この混合
物を、セライトを通して濾過し、そしてエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（
４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
（０．３０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ）およびＨＯＢｔ
（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を０℃で０．５時間、
次いで室温で１６時間窒素下で攪拌した。溶媒を真空下で除き、そして残渣を酢
酸エチルに溶解し、次いで１０％重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、水
およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。
２５：７５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製によって、無色の油状物として１−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−プロピオニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．３９ｇ、収率７７％）。
【０７６０】
【数１４２】
【０７６１】 １−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニル］
−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１６ａ）。
【０７６２】 １１５ａおよびｓｙｎ−４０から調製し、表題化合物をオフホワイト色の固体
として得た（０．１４ｇ、収率７３％）。
【０７６３】
【数１４３】
【０７６４】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１６ｂ）
。
【０７６５】 １１５ｂおよびｓｙｎ−４０から調製し、表題化合物をオフホワイト色の固体
として得た（０．０８ｇ、収率３８％）。
【０７６６】
【数１４４】
【０７６７】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−プロピオニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（
２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１６ｃ）。
【０７６８】 １１５ｃおよびｓｙｎ−４０から調製し、表題化合物をオフホワイト色の物と
して得た（０．０７ｇ、収率２９％）。
【０７６９】
【数１４５】
【０７７０】 １−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１６ｄ）。
【０７７１】 １１５ｂおよびｓｙｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン
−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を９２：８
のエピマー混合物として得た。オフホワイト色固体（０．２７ｇ、収率６６％）
。
【０７７２】
【数１４６】
【０７７３】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロへキ
シルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１
６ｅ）。
【０７７４】 １１５ｂおよびｓｙｎ−（２−シクロへキシルオキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合
物を９３：７のエピマー混合物として得た。
【０７７５】
【数１４７】
【０７７６】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（インダノ
ール−２−イル）オキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−ア
ミド （１１６ｆ）。
【０７７７】 １１５ｂおよび［２−（インダノール−２−イル］オキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題
化合物を６２：３８のエピマー混合物として得た。オフホワイト色固体（０．３
４ｇ、収率７１％）。
【０７７８】
【数１４８】
【０７７９】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロペン
チルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１
１６ｇ）。
【０７８０】 １１５ｂおよびｓｙｎ−（２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化
合物をオフホワイト色の固体として得た（０．２０ｇ、収率４４％）。
【０７８１】
【数１４９】
【０７８２】 １−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（２−フェニルエ
トキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１１６ｈ
）。
【０７８３】 １１５ｂおよびｓｙｎ−（５−オキソ−２−フェネチルオキシ−テトラヒドロ
−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルから調製し、表題化合物を
オフホワイト色の固体として得た。（０．１５ｇ、収率２４％）。
【０７８４】
【数１５０】
【０７８５】 ２−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカ
ルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８
）。
【０７８６】 １００を調製するために使用される手順（スキームＸＶＩＩＩ）に従って、４
０（１．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨから調製し、表
題化合物を白色固体として得た（１．５３ｇ、収率９４％）。
【０７８７】
【数１５１】
【０７８８】 ２−フェニルアミノプロピオン酸 （１１９）。
【０７８９】 ＤＭＦ（８ｍＬ）中のアラニン（３５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ヨードベン
ゼン（８１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−
トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）｛Ｐｄ［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）3］2Ｃｌ2｝ （１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）、Ｋ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）
および水（０．８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下１００℃で２０時間攪拌した
。この混合物を、室温で冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）
で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過してそして真空下でエバポレートし、赤色油状物を得た。ヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸（９５／５／０．５〜８０／２０／０．５）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を桃色固体として得た（３００
ｍｇ、収率４５％）。
【０７９０】
【数１５２】
【０７９１】 １−（２−フェニルアミノ−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（
２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド （１２０ａおよび１２０ｂ）。
【０７９２】 １１８（４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の
ＴＦＡ（２ｍＬ）で、１時間処理した。反応溶液を真空下でエバポレートし、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で４回共沸（ａｚｅｏｔｒａｐｐｅｄ）し、淡黄色固体として、ピロリ
ジン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラ
ン−３−イル）−アミドを得た。
【０７９３】
【数１５３】
【０７９４】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−フェニルアミノプロピオン酸（１１９）（３
００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およ
びＥＤＣ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）で、０℃で１０分間処理した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え、続いてピロリジン−２−カルボン酸（２−
ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミドのＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、室温で４時間攪拌し、ＣＨ 2 Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバポレートして、淡黄色固体を
得た。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（９９／１〜９８／２）を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーにより、表題化合物のａｎｔｉ−ジアステレオマー（１２０ａ
）（１５１ｍｇ、収率３３％）およびｓｙｎ−ジアステレオマー（１２０ｂ）（
１２９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
【０７９５】
【数１５４】
【０７９６】 ４−オキソ−３−｛［１−（２−フェニルアミノ−プロピオニル）−ピロリジ
ン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（１２１） 加水分解法Ａを使用して１２０（１５１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から調製し
て１０１ｍｇ（収率８３％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０７９７】
【数１５５】
【０７９８】 実施態様Ｃ式Ｉの化合物の調製についての一般手順（スキームＸＸＩＩＩ〜
ＸＸＶ）
【０７９９】
【化８２】
【０８００】 （加水分解法Ａ） ０．００５〜５０ｍｍｏｌのサンプルのアルカリヘミアセタールを２．５Ｎ
ＨＣｌ／ＣＨ3ＣＮ（１０／１）に溶解し、そして室温で反応が完了するまで撹 拌した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄して（２×２０ｍＬ）そして凍
結乾燥して生成物を得た。
【０８０１】 （加水分解法Ｂ） ０．００５〜５０ｍｍｏｌのサンプルのアルカリヘミアセタールをニートなギ
酸中にいれてそして室温で一晩撹拌した。この混合物を３：１のへキサン／ジエ
チルエーテル混合物で粉末化して析出物を得た。この溶媒をデカントし、そして
析出物をジエチルエーテルで洗浄して生成物を得た。
【０８０２】 （加水分解法Ｃ） ０．００５〜５０ｍｍｏｌのサンプルのアルカリヘミアセタールを、ＣＨ3Ｏ Ｈおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃに溶解し、そしてＨ2下で反応が完了するまで
撹拌した。得られた懸濁物をろ過し、そしてこの溶液を減圧下で濃縮し、次いで
ヘキサン／ジエチルエーテルの３：１混合物で粉末化して析出物を得た。この溶
媒をデカントし、そして析出物をジエチルエーテルで洗浄して生成物を得た。
【０８０３】 （加水分解法Ｄ） ＣＨ3ＣＮ／水（１／２）中の０．００５〜５０ｍｍｏｌのサンプルのアルカ リヘミアセタールを、酸性樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ｗ×２、Ｈ+型）と共に反応 が完了するまで振盪した。この溶液をろ過し、そして樹脂をＣＨ3ＣＮ／水（１ ／４）で洗浄した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下でより少
量に濃縮し、次いで、凍結乾燥して生成物を得た。
【０８０４】
【化８３】
【０８０５】 ４−オキソ−３−［（１−｛２−［９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カル
ボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ
］−酪酸（１２２ａ） ９１のサンプル（１０９．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して８８ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ７．１５
分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０６】
【化８４】
【０８０７】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（１２
２ｂ） ７６のサンプル（５１．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して４３．０ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を得た：
【０８０８】
【数１５６】
【０８０９】 ３−（｛１−［２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪
酸（１２２ｃ） ９２のサンプル（５１．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して２４．０ｍｇ（収率５６％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６．
４１分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
【化８５】
【０８１１】 ３−（｛１−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪
酸（１２２ｄ） ７７のサンプル（５５．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して４４．０ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ（Ｃ
１８） ８．７０分。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００Ｍｈｚ）。
【０８１２】
【数１５７】
【０８１３】 ４−オキソ−３−［（１−｛２−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］
−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸（１２２ｅ
） ８８のサンプル（５５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して３０．０ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ４．
６０分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝３９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
【化８６】
【０８１５】 ３−（｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪
酸（１２２ｆ） ７８のサンプル（５２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水分解
して４０ｍｇ（収率９１％）の表題化合物を得た：
【０８１６】
【数１５８】
【０８１７】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−
プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸
（１２２ｇ） ８９のサンプル（４４．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して３０ｍｇ（収率８１％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ５．４０
分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
【化８７】
【０８１９】 ３−（｛１−［２−（３−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニ
ル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（１２２ｈ
） ７９のサンプル（５２．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して３０．０ｍｇ（収率６９％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ８．
９２分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
【化８８】
【０８２１】 ３−（｛１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ
）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−
酪酸（１２２ｉ） ８１のサンプル（５０．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して２２．４ｍｇ（収率５２％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６．
７２分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
【化８９】
【０８２３】 ４−オキソ−３−［（１−｛２−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミ
ノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸（１２
２ｊ） ８０のサンプル（３８．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して３２．０ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ５
．９５分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
【化９０】
【０８２５】 ３−（｛１−［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ
）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−
酪酸（１２２ｋ） ８３のサンプル（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水分解
して２９．４ｍｇ（収率７５％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ７．９１
分。
【０８２６】
【数１５９】
【０８２７】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミ
ノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ
−酪酸（１２２ｌ） ９８ｗのサンプル（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水分
解して７．９ｍｇ（収率９４％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６．６４
分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
【化９１】
【０８２９】 ３−（｛１−［２−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪
酸（１２２ｍ） ９８ｘのサンプル（１０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加
水分解して７．０ｍｇ（収率８４％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ５．
１５分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
【化９２】
【０８３１】 ３−（｛１−［２−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジフルオロ−ベンゾイル
アミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オ
キソ−酪酸（１２２ｎ） ９８ｙのサンプル（２０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加
水分解して１６．８ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ
５．８６分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
【化９３】
【０８３３】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（１２
２ｏ） ９８ｍのサンプル（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加
水分解して１６．７ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ
８．４７分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
【化９４】
【０８３５】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾ
イルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４
−オキソ−酪酸（１２２ｐ） ９８ｚのサンプル（２０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加
水分解して１５．３ｍｇ（収率９１％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ７
．９０分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
【化９５】
【０８３７】 ４−オキソ−３−［（１−｛２−［（キノリン−６−カルボニル）−アミノ］
−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸（１２２ｑ
） ９３のサンプル（４４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水分解
して４１ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を得た：
【０８３８】
【数１６０】
【０８３９】 ３−（｛１−［２−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−
４−オキソ−酪酸（１２２ｒ） ８７のサンプル（４４．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加水
分解して３４．５ｍｇ（収率９１％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６．
８８分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４０】
【化９６】
【０８４１】 ３−［（１−｛２−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルア
ミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル）
−アミノ］−４−オキソ−酪酸（１２２ｓ） ９８ａａのサンプル（１９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して１４．５ｍｇ（収率９０％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ
７．２８分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
【化９７】
【０８４３】 ３−（｛１−［２−（３−クロロ−４−プロピオニルアミノ−ベンゾイルアミ
ノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキソ
−酪酸（１２２ｔ） ９８ａｂのサンプル（２１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して１７．５ｍｇ（収率９７％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ
５．７２分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
【化９８】
【０８４５】 ３−（｛１−［２−（３−クロロ−４−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイル
アミノ）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オ
キソ−酪酸（１２２ｕ） ９８ａｃのサンプル（１０．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して７．９ｍｇ（収率８５％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ７
．５２分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
【化９９】
【０８４７】 ３−［（１−｛２−［３−クロロ−４−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ベ
ンゾイルアミノ］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ］
−４−オキソ−酪酸（１２２ｖ） ９８ａｄのサンプル（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って加
水分解して６．５ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６．
９２分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
【化１００】
【０８４９】 ３−（｛１−［２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピ
オニル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−オキ
ソ−酪酸（１２３ａ） １０８ｂのサンプル（１２．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して９．６ｍｇ（収率９３％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ ６
．９９分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】 ３−（｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）
−プロピオニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミ
ノ）−４−オキソ−酪酸（１２３ｂ） １１６ｂのサンプル（２６．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して１０．８ｍｇ（収率４９％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ
９．８９分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５１７．２。
【０８５１】 ３−（｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−クロロ−２−メトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−プロピオニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カル
ボニル｝−アミノ）−４−オキソ−酪酸（１２３ｃ） １１６ｃのサンプル（２３．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を方法Ａに従って
加水分解して１．８ｍｇ（収率９％）の表題化合物を得た：分析ＨＰＬＣ １１
．８７分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５２】 （生物学的方法） 本発明者らは、以下に記載される方法を使用して本発明の選択された化合物に
ついてのインビトロ、エキソビボおよびインビボデータを得た。結果を表２〜８
に示す。指示「ＮＤ」は、化合物を記載されるアッセイで試験していないことを
示した。
【０８５３】 ＩＣＥカスパーゼアッセイにおいて、分類「Ａ」は＜１０ｎＭ阻害を示す。分
類「Ｂ」は１０〜１０００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｃ」は＞１０００ｎＭ阻害を
示す。表２および３を参照のこと。
【０８５４】 ＰＢＭＣアッセイにおいて、分類「Ａ」は＜５００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｂ
」は５００〜１０００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｃ」は１００１〜２０００ｎＭ阻
害を示す。分類「Ｄ」は＞２０００ｎＭ阻害を示す。表表４を参照のこと。
【０８５５】 全血アッセイにおいて、分類「Ａ」は＜２５００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｂ」
は２５００〜７５００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｃ」は＞７５００ｎＭ阻害を示す
。表５を参照のこと。
【０８５６】 インサイチュ代謝アッセイにおいて、［ｆ（ｇ）×ｆ（ｈ）］の値は、以下の
ように開示される：分類「Ａ」は＜０．２５を示す。分類「Ｂ」は０．２５〜０
．４９を示す。分類「Ｃ」は０．５〜０．７５を示す。分類「Ｄ」は＞０．７５
を示す。胆管排泄測定において、分類「Ａ」は＜５％を示す。分類「Ｂ」は５〜
１０％を示す。分類「Ｃ」は＞１０％を示す。表６を参照のこと。
【０８５７】 ｉ．ｖ．クリアランスアッセイにおいて、値は以下のように報告する：分類「
Ａ」は＜５０を示す。分類「Ｂ」は５０〜８０を示す。分類「Ｃ」は＞８０を示
す。表７を参照のこと。
【０８５８】 生体適合性アッセイにおいて、Ｃｍａｘ値（μｇ／ｍｌ）は以下のように開示
される：分類「Ａ」は＜２．５を示す。分類「Ｂ」は２．５〜５．０を示す。分
類「Ｃ」は＞５．０を示す。ＡＵＣ値（μｇ×時間／ｍｌ）は以下のように開示
される：分類「Ａ」は＜２．５を示す。分類「Ｂ」は２．５〜５．０を示す。分
類「Ｃ」は＞５．０を示す。半減期（時間）は以下のように開示される：分類「
Ａ」は＜１．５を示す。分類「Ｂ」は１．５〜２．０を示す。分類「Ｃ」は＞２
．０を示す。Ｆ値（％）は以下のように開示される：分類「Ａ」は＜３３を示す
。分類「Ｂ」は３３〜６７を示す。分類「Ｃ」は＞６７を示す。表８を参照のこ
と。
【０８５９】 （インビトロアッセイ） （酵素阻害） 種々のカスパーゼを用いての試験化合物についてのＫｉ値は、Ｍａｒｇｏｌｉ
ｎらの方法により得た（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２ ７２２３〜７２２８
頁（１９９７））。アッセイを１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（Ｓｉｇｍａ Ｃｏｒｐ，Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ、
Ｒｅｓａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃ ＩＮＣ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）および
０．１％ＣＨＡＰＳ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）中で３７℃で行
った。カスパーゼ−３については、８％グリセロールの溶液をアッセイ緩衝液に
添加して酵素の安定性を改善した。６５μｌのアッセイ緩衝液のアリコートおよ
び５μｌのインヒビターのＤＭＳＯでの適切な希釈物のアリコートを、９６ウェ
ルのプレートにピペッティングし、１０μＬのカスパーゼで処理し、次いで、ア
ッセイ緩衝液で希釈した（活性部位の滴定により０．５〜４０ｎＭの活性タンパ
ク質）。ＤＭＳＯを含むが化合物を含まないコントロールを各測定のために含め
た。次いで、適切な基質（２０μＬ、終濃度１〜４×ＫM、アッセイ最終容量１ ００μＬ）を添加して反応を開始する前にこれらのプレートを１５分間３７℃で
インキュベートした。反応速度を３７℃で、４０５ｎＭでの吸光度（ｐＮＡ基質
について）か、または蛍光（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０）（ＡＭＣ基質について）
のいずれかの、時間依存の増加を追跡することによって測定した。得られたこれ
らの速度をインヒビター濃度に対してプロットして競合インヒビターについての
Ｍｏｒｒｉｓｏｎの強固な結合等式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄ
ｉｎｇ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １８５、２６９〜２８６頁（１９６９））にデータ
を適合させる。個々のアッセイに使用した基質は以下のとおりである： カスパーゼ−１ Ｓｕｃ−ＹＶＡＤ−ｐＮＡ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ ｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）（アッセイ中終濃度８０μＭ） カスパーゼ−３ Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ ｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）（アッセイ中終濃度６０μＭ） カスパーゼ−４ Ａｃ−ＷＥＨＤ−ＡＭＣ（Ｓｙｎｐｅｐ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｃ
Ａ）（アッセイ中終濃度２０μＭ） カスパーゼ−７ Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ ｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）（アッセイ中終濃度５０μＭ） カスパーゼ−８ Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｋｉｎｇ ｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）（アッセイ中終濃度８０μＭ）。
【０８６０】
【表４】
【０８６１】
【０８６２】
【０８６３】
【０８６４】
【０８６５】
【０８６６】
【０８６７】
【０８６８】
【０８６９】
【表５】
【０８７０】 （ＰＢＭＣ細胞アッセイ） ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）もしくは富化接着（Ｅｎｒｉｃｈｅｄ Ａ
ｄｈｅｒｅｎｔ）単核細胞の混合集団を用いるＩＬ−１βアッセイ ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセシングは、細胞培養物中で、種々の細胞
供給源を使用して測定し得る。健康なドナーから得られたヒトＰＢＭＣは、リン
パ球サブタイプの混合集団および単核細胞から得られ、これらは多くのクラスの
生理的刺激因子に応答して、あるスペクトルのインターロイキンおよびサイトカ
インを生じる。ＰＢＭＣ由来の接着単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン
産生の選択的研究のために正常な単球の富化供給源を提供する。
【０８７１】 （実験的手順） 試験化合物の一連の初期希釈系列（ＤＭＳＯもしくはエタノール中）を調製し
、その後ＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ、５０Ｕおよび５０μｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含む）中でそれ
ぞれ希釈して最終試験濃度（０．４％ ＤＭＳＯ、もしくは０．４％ エタノー
ルを含有する）の４倍（４×）にて薬剤を得る。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての
薬物希釈物に対して０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試
験化合物についての見かけのＫiを一括して扱う濃度滴定は、一般的に、一次化 合物スクリーニングのために使用される。
【０８７２】 一般的に、５−６の化合物希釈物を試験し、その細胞成分のアッセイを、各細
胞培養物上清について二連のＥＬＩＳＡ測定を用いて、二連で行う。
【０８７３】 （ＰＢＭＣ単離およびＩＬ−１アッセイ） １パイントのヒト血液から単離されたバフィコート細胞（血漿＋細胞の４０〜
４５ｍｌの最終容量を生じる）を、培地を用いて８０ｍｌまで希釈し、そしてＬ
ｅｕｋｏＰＲＥＰ分離管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を各々細胞懸濁
液１０ｍｌに被せた。１５００〜１８００×ｇで１５分間遠心分離した後、血漿
／培地層を吸引し、次いで単核細胞層をパスツールピペットで回収し、そして１
５ｍｌのコニカル遠心分離管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）へ移す。容量が１５ｍｌになる
まで培地を追加し、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして３００×ｇで１
５分間遠心分離する。ＰＢＭＣペレットを、少容量の培地内で再懸濁し、細胞を
計数し、そして６×１０6 細胞／ｍｌに調整する。
【０８７４】 細胞アッセイに対して、２４ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）
の各ウェルに、１．０ｍｌの細胞懸濁液、０．５ｍｌの試験化合物希釈液および
０．５ｍｌのＬＰＳ溶液（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地で調製
した溶液 ２０ｎｇ／ｍｌ；最終ＬＰＳ濃度５ｎｇ／ｍｌ）を添加する。試験化
合物およびＬＰＳの０．５ｍｌの添加は、通常、ウェルの内容物を混合するには
十分である。実験ごとに３つのコントロール混合物を行い、これらは、ＬＰＳ単
独、溶媒ビヒクルコントロールのいずれか、および／もしくは最終培養物容量を
２．０ｍｌに調整するための追加の培地を用いる。細胞培養物を３７℃で１６〜
１８時間、５％ＣＯ2存在下でインキュベートする。
【０８７５】 インキュベート期間終了時に細胞を採集し、そして１５ｍｌコニカル遠心分離
管に移す。１０分間、２００×ｇでの遠心分離後、上清を採集し、そして１．５
ｍｌエッペンドルフチューブに移す。細胞ペレットが、プレ−ＩＬ−１β特異的
抗血清を用いるウェスタンブロッティングもしくはＥＬＩＳＡにより、細胞質ゾ
ル抽出物内のプレ−ＩＬ−１βおよび／または成熟ＩＬ−１β内容物の生化学的
評価に利用され得ることは留意すべきである。
【０８７６】 （接着単核細胞の単離） ＰＢＭＣを、上述の様に単離および調製する。培地（１．０ｍｌ）を最初にウ
ェルに添加し、続いて０．５ｍｌのＰＢＭＣ懸濁液を添加する。１時間のインキ
ュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、そして非接着細胞を各ウェルから
吸引する。次いで、ウェルを培地１．０ｍｌで３回緩やかに洗浄し、そして最終
的に培地１．０ｍｌで再懸濁させる。接着細胞の富化は、一般的に１ウェル当た
り２．５〜３．０×１０5の細胞を生じる。試験化合物、ＬＰＳの添加、細胞イ ンキュベーション条件、および上清の処理は上述の通りに進める。
【０８７７】 （ＥＬＩＳＡ） 成熟ＩＬ−１βの測定用には、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔｓ（Ｒ＆Ｄ Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ）が使用され得る。アッセイを製造者の指示に従って実施する。Ｐ
ＢＭＣおよび接着単核細胞ポジティブコントロールの両方において、約１〜３ｎ
ｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βレベルが得られる。ＥＬＩＳＡアッセイを、ＬＰＳ−
ポジティブコントロールに由来する上清の１：５、１：１０、および１：２０希
釈物で行って試験パネルにおける上清の最適な希釈を選択する。
【０８７８】 化合物の阻害効力は、ＩＣ50値によって表され得、これはポジティブコントロ
ールと比較して５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出される場合のインヒビタ
ー濃度である。
【０８７９】 当業者は、細胞アッセイで得られた値が複数の因子に依存し得ることを理解す
る。必ずしもその値は明確な定量的結果を表し得ない。
【０８８０】
【表６】
【０８８１】
【０８８２】
【０８８３】
【０８８４】
【０８８５】
【０８８６】
【０８８７】 （ＩＬ−１β生産に対する全血アッセイ） 本発明の化合物についての全血アッセイＩＣ50値は、以下に記載の方法を用い
て得た。
【０８８８】 （目的） 全血アッセイは、ＩＬ−１β（もしくは他のサイトカイン）生産、および潜在
的なインヒビターの活性の測定のための単純な方法である。本アッセイシステム
の、そのリンパ球および炎症細胞タイプの完全な補充、血漿タンパク質および赤
血球細胞のスペクトルを伴う複雑さは、インビボにおけるヒトの生理的条件の理
想のインビトロ代表例である。
【０８８９】 （材料） パイロジェン−フリー（Ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）注射器（約３０ｃｃ） 凍結乾燥されたＮａ2ＥＤＴＡ（４．５ｍｇ／１０ｍｌ管）を含有するパイロジ ェン−フリー無菌真空管 ヒト全血サンプル（約３０〜５０ｃｃ） １．５ｍｌエッペンドルフ管 試験化合物ストック溶液（ＤＭＳＯもしくは他の溶媒中に約２５ｍＭ） エンドトキシン−フリー塩化ナトリウム溶液（０．９％）およびＨＢＳＳ リポ多糖類（Ｓｉｇｍａ；Ｃａｔ．＃ Ｌ−３０１２）の、ＨＢＳＳ中１ｍｇ／
ｍｌのストック溶液 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ＃ＤＬＢ５０
） ＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ＃ＤＴＡ５０）
ウォーターバスもしくはインキュベーター （全血アッセイ実験手順） インキュベータもしくはウォーターバスを３０℃に設定する。血液のアリコー
ト０．２５ｍｌを、１．５ｍｌのエッペンドルフ管に入れる。 注意：アリコート２回毎の後に、全血サンプル管を確実に反転させること。細胞
が沈殿し、そして均一に懸濁していない場合、反復試験における差異が生じ得る
。ポジティブ置換ピペットの使用もまた、反復試験アリコート間の差異を最小に
する。
【０８９０】 無菌パイロジェン−フリー生理食塩水中の薬剤希釈液を、系列希釈によって調
製する。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に対する、見かけの
Ｋiを一括して扱う系列希釈は、一般的に一次化合物スクリーニングに使用され る。極端に疎水性の化合物については、溶解度を高めるために、同じ血液ドナー
から得た新しい血漿中、もしくは５％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ中の化合物希釈液を調
製する。
【０８９１】 試験化合物希釈液もしくはビヒクルコントロールを２５μｌ加え、サンプルを
穏やかに混合する。次いで、５．０μｌのＬＰＳ溶液（２５０ｎｇ／ｍｌの貯蔵
物から調製した新しいもの：ＬＰＳ最終濃度５．０ｎｇ／ｍｌ）を加え、再び混
合する。管を３０℃で１６〜１８時間、時折混合しながらウォーターバス中でイ
ンキュベートする。あるいは、管を同じインキュベーション時間、４ｒｐｍに設
定したローテーター（ｒｏｔａｔｏｒ）に配置し得る。このアッセイは、以下の
コントロールと共に、二連もしくは三連で設定されるべきである：ネガティブコ
ントロール−ＬＰＳなし、；ポジティブコントロール−試験インヒビターなし、
；ビヒクルコントロール−実験中で用いられる最高濃度のＤＭＳＯもしくは化合
物溶媒。さらなる生理食塩水を全てのコントロールチューブに添加して、コント
ロールおよび実験全血試験サンプルの両方についての容量を基準化する。
【０８９２】 インキュベーション時間終了後、全血サンプルをマイクロヒュージ（ｍｉｃｒ
ｏｆｕｇｅ）内で１０分間、約２０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を新しいマイ
クロヒュージ管に移し、そして必要ならば残存血小板をペレット化するために１
０００×ｇで遠心分離する。血漿サンプルは、ＥＬＩＳＡによるサイトカインレ
ベルのアッセイ前に、−７０℃で凍結貯蔵し得る。
【０８９３】 （ＥＬＩＳＡ） Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４ ＭｃＫｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．Ｅ．
Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ ５５４１３）のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅキット
が、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの測定用に使用され得る。アッセイを製造者の
指示に従って実施する。ある範囲の個体間では、ポジティブコントロールにおい
て約１〜５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βレベルを観察し得る。全てのサンプルに対し
て、ＥＬＩＳＡ標準曲線の直線範囲に入るＥＬＩＳＡの結果を得るためには、通
常、血漿の１：２００希釈物が実験のために十分であった。全血アッセイにおい
て差異を確認する場合、標準希釈を最適化することが必要であり得る。Ｎｅｒａ
ｄ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，５２，６８７−６９２
頁（１９９２）。
【０８９４】
【表７】
【０８９５】
【０８９６】
【０８９７】
【０８９８】
【０８９９】
【０９００】 （エキソビボアッセイ） （代謝および排泄） ラットにおける単回通過灌流研究を行って胃腸管（ＧＩ）壁代謝（ｆ（ｇ））
、肝臓代謝（ｆ（ｈ））および胆管排泄を評価した。使用される方法は、Ｐａｎ
ｇ、Ｃ．Ｓ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、
３３３、７８８〜７９８頁（１９８４）に記載されている。
【０９０１】
【表８】
【０９０２】 （インビボアッセイ） （インビボラットクリアランスアッセイ−クリアランス速度） 本発明の化合物のラットにおけるクリアランス速度（ｍｌ／分／ｋｇ）は、以
下に記載の方法を使用して得られ得る。
【０９０３】 （手順の例） 麻酔下でのラットの頸静脈および頸動脈血管へのカニューレ挿入を、薬物動態
研究の１日前に実施する。Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｅ，Ｒ．Ａ．Ｊａｆｆｅｅ；’Ｃａｎ
ｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉ
ｏｎ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｏｄｉｌｙ ｆｌｕｉｄｓ’；Ａｎ
ｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ中；４８０〜４９５頁；Ｎ．Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，
編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；（１９７８）。薬物（１０ｍｇ／ｍＬ）を
頸静脈静脈を通して、ビヒクル（通常以下から構成される：１：１の比で重炭酸
ナトリウム１００ｍＭを含有するプロピレングリコール／生理食塩水）で投与す
る。動物に、１０〜２０ｍｇ薬物／ｋｇを投与し、そして血液サンプルを０、２
、５、７、１０、１５、２０、３０、６０、および９０分で留置頸動脈カテーテ
ルから取り出す。血液を血漿に遠心分離し、分析まで−２０℃で保存する。デー
タの薬物動態学的分析を、ＲＳｔｒｉｐ（ＭｉｃｒｏＭａｔｈ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ，ＵＴ）および／もしくはＰｃｎｏｎｌｉｎ（ＳＣＩ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｎ
Ｃ）のような標準ソフトウェアを用いる非線形回帰によって実施し、クリアラン
ス値を得る。
【０９０４】 （分析の例） ラットの血漿を、等量のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有する）で抽出
する。次いでサンプルを、約１，０００×ｇで遠心分離し、上清を勾配（ｇｒａ
ｄｉｅｎｔ）ＨＰＬＣで分析する。典型的なアッセイ手順を以下に記載する。
【０９０５】 ２００μＬの血漿をアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
２００μＬ、および５０％塩化亜鉛水溶液１０μＬで沈殿させ、ボルテックスし
、次いで約１０００×ｇで遠心分離して、上清を回収しＨＰＬＣで分析する。
【０９０６】 （ＨＰＬＣ手順） カラム： Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＣＮ（４．６×１５０ｍｍ） （５μ粒子サイズ） カラム温度： ５０℃ 流速： １．０ｍＬ／分 インジェクション容量：７５μＬ 移動相： Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、およびＢ＝１００％アセトニトリル 使用勾配： １５．５分内 １００％Ａ〜３０％Ａ １６分にて ０％Ａ １９．２分にて １００％Ａ 波長： ２１４ｎｍ 標準曲線は、２０、１０、５、２、および１μｇ／ｍＬの濃度で行う。
【０９０７】
【表９】
【０９０８】 （生体適合性） （経口薬物動態研究） 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐ
ｏｌｉｓ、ＩＮ、３００ｇ〜３５０ｇ）をケタミン／ロンプン（ｒｏｍｐｕｎ）
混合物の筋肉内注射により麻酔した。動脈血のサンプリングのためにＰＥ−５０
カニューレを右頸動脈に挿入した。研究に使用する前にラットを一晩（１６時間
以上）手術から回復させた。試験化合物を、２５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／
水（ｗ／ｗ）または１００％プロピレングリコール（ＰＧ）中で１０ｍＬ／ｋｇ
の投薬容量で経口的に投与した。血液サンプル（約０．３０ｍＬ）を投与後０．
２５、０．５０、１．０、１．５、２、３、４、６および８時間で回収し、血漿
を遠心分離によって分離し、そして−２０℃で分析の間保存した。血漿サンプル
の定量は勾配ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは以下に詳述する酵素的方法を使用して
行った。
【０９０９】 （ラット血漿におけるＩＣＥインヒビターの定量のためのＨＰＬＣ／ＭＳ／
ＭＳ方法） （サンプル調製） ・５０μｌの血漿をＥｐｅｎｄｏｒｆ遠心用バイアルにアリコートする。 ・等容量のアセトニトリルを血漿に添加して血漿タンパク質を沈殿させる。 ・サンプルを５分間ボルテックス（ｖｏｔｅｘ）し、そして１４，０００ｒｐｍ
で５分間遠心分離する。 ・７５μｌの上清を１２ｍｍ ＨＰＬＣ液体サンプラーバイアルにロードする。
・５０μｌのサンプルを質量分析計を介しての分析のために注入する。
【０９１０】 （ＨＰＬＣ機器パラメーター） ＨＰＬＣ： Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ Ｂｉｎａｒ
ｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ。
【０９１１】 （ＨＰＬＣ勾配条件） Ａ＝Ｈ2Ｏ ０．２％ギ酸 Ｂ＝アセトニトリル ０．２％ギ酸 移動相 時間 ％Ａ ％Ｂ ０ １００ ０ ２ １００ ０ ５ ０ １００ １１ ０ １００ １１．５ １００ ０ １７ １００ ０ ＨＰＬＣ分析用カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｐｈｅｎｙｌ−２Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ２．０×１００ｍｍ、５μ １２０Å孔孔サイズ、Ｐ／Ｎ＃ １０５−３９−
２ 注入容量：５０μｌ 流速： ０．２０ｍＬ／分。
【０９１２】 （質量分析計機器パラメーター） 機器：ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−３６５ Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｍｅｔｅｒ イオン化技術：Ｔｕｒｂｏ−Ｉｏｎｓｐｒａｙ（ＥＳＩ） 極性： 陽性 ドゥエル（Ｄｗｅｌｌ）時間：３００ｍ秒 休止時間（Ｐａｕｓｅ）： ５ｍ秒 スキャン時間：０．９秒 スキャンモード：ＭＲＭ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏ
ｒｉｎｇ）。
【０９１３】 （ラット血漿におけるＩＣＥインヒビターの定量のためのＩＣＥ酵素アッセ
イ） ５０μＬの血漿を１５０μＬのアセトニトリルで抽出し、ソニケーションし、
ボルテックスにかけ、１０，０００×ｇで遠心分離し、そして１８０μＬの上清
をＳｏｒｖａｌｌボルテックスエバポレーター中で室温で乾燥させた。サンプル
を１００μＬの緩衝液（０．１％ＣＨＡＰＳを含有する１０ｍＭ ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ）中でソニケーションして再構成した。１
０μＬの各サンプルを１０μＬのＩＣＥ（１．１ｍｇ／ｍＬ）とマイクロタイタ
ープレート中で６０μＬの緩衝液と共に混合した。サンプルを１５分間室温でイ
ンキュベートし、次いで、２０μＬのＳｕｃｃ ＹＶＡＤ−ｐＮＡ（４００μＭ
、３７℃まで予め加温）を添加し、そしてプレートを４０５ｎｍで２０分間３７
℃でＳｐｅｃｔｒａＭａｘ リーダーを使用してモニタリングした。これらのデ
ータを抽出標準曲線を使用するＳｐｅｃｔｒａＭａｘソフトウェアでの４パラメ
ーター適合を使用して適合させた。このアッセイは０．１５から、２．０〜３．
０μｇ／ｍＬアルデヒドの間で線形であった。
【０９１４】 （薬物動態パラメーター） これらの血漿濃度のデータの薬物動態分析をノンコンパートメント方法を使用
して行った。曲線下面積（ＡＵＣ(0-t)）を、時間ゼロから最終測定時間点まで 直線台形法則を使用して算出した。排泄速度（ｋｅ）を血漿濃度−時間曲線の終
末相からのｌｏｇ線形回帰により見積もった。曲線の尾部（ｔａｉｌ）の下の面
積は最後に測定した濃度のｋｅに対する比として見積もった。時間ゼロから無限
大までの曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））は、尾部の下の面積をＡＵＣ（０−ｔ
）に加算することにより得た。排泄半減期は０．６９３／ｋｅとして見積もった
。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に対して観察された値を記録した。プロドラッグ
研究について：アルデヒドアベイラビリティ（生体適合性）を以下のように算出
した：（ＡＵＣald／プロドラッグｐ．ｏ．）／（ＡＵＣald／ａｌｄ ｉ．ｖ．
）×（用量ａｌｄ，ａｌｄ ｉ．ｖ．／用量プロドラッグ，プロドラッグ ｐ．
ｏ．）×（ＭＷプロドラッグ／ＭＷアルデヒド）。
【０９１５】
【表１０】
【０９１６】 （抗ウイルスアッセイ） 抗ウイルス関連疾患、障害または症状の処置または予防での本発明の化合物の
効力は、種々のインビトロおよびインビボアッセイで評価され得る。例えば、こ
れらの化合物のウイルス感染に関連する炎症応答を阻害する能力を決定するため
にアッセイが行なわれ得る。インビトロアッセイは、全ての細胞または単離され
た細胞成分を利用し得る。インビボアッセイとしては、ウイルス疾患のための動
物モデルが挙げられる。このような動物モデルの例としては、ＨＢＶもしくはＨ
ＣＶ感染のための齧歯動物モデル、ＨＢＶ感染のためのウッドチャックモデル、
およびＨＶＣ感染のためのチンパンジーモデルが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０９１７】 本発明の化合物はまた、動物モデルにおいて食物アルコール−誘発疾患を評価
し得る。
【０９１８】 本発明の化合物を評価するために使用され得る他のアッセイは、ＰＣＴ出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３号（１９９７年６月２６日に公開番号ＷＯ９７／２
２６１９号として公開）に開示される。このようなアッセイとしては、マウスに
おけるインビボ薬物動態研究、ＩＣＥホモログ阻害、アポトーシス阻害、抗炎症
効果についてのインビボ急性アッセイ、薬物の血液レベルの測定、ＩＧＩＦアッ
セイ、マウスカラゲナン腹膜炎症アッセイおよびＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎
が挙げられる。
【０９１９】 本発明の化合物がカスパーゼ（特にＩＣＥ）をインビトロで阻害し得、さらに
、経口的に哺乳動物に送達され得る限り、これらはＩＬ−１−、アポトーシス−
、ＩＧＩＦ−およびＩＦＮ−γ−媒介性疾患の処置に対して明らかに臨床的に有
用なものである。
【０９２０】 本発明者らは本発明の多数の実施態様を述べたが、本発明者らの基本的な構成
が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変
更され得ることは明らかである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１０月１９日（１９９９．１０．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 用語「アミノ酸側鎖」は、天然にまたは非天然に見出されるアミノ酸のα炭素
に結合した任意の基を意味する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７４】 処置または予防され得る、より好ましい疾患には、慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性腹膜炎、敗血症性ショ
ック、膵炎、外傷性の脳損傷、臓器移植の拒絶反応、変形性関節症、喘息、乾癬
、アルツハイマー病、アトピー性皮膚炎、あるいは脊髄形成異常症候群または多
発性骨髄腫のような白血病およびその関連疾患が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２１】 工程３：得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで１ｍＬの２５
％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液で処理し、そして室温で１５分間混合（渦）した
。この手順を３回繰り返した。この得られた樹脂をＮＭＰ（３×１ｍＬ）で洗浄
し、次いで無水酢酸、またはイソプロピルイソシアネート、またはメタンスルホ
ニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、またはメチルクロロホルメートのいずれか
で処理した。無水酢酸について：１．６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液３００μｌお
よび０．５Ｍの無水酢酸／０．１２５ＭのＤＩＥＡ／０．０１５ＭのＨＯＢｔ（
ＮＭＰ中）溶液１ｍＬを添加した。イソプロピルイソシアネートについて：１．
６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液３００μｌおよび１Ｍのイソプロピルイソシアネー
ト（ＮＭＰ中）溶液１ｍＬを添加した。メタンスルホニルクロリドについて：１
Ｍのピリジン（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液６００μｌおよび１Ｍメタンスルホニルクロ
リド（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液６００μｌを添加した。メチルクロロホルメートにつ
いて：１．６ＭのＤＩＥＡ／ＮＭＰ溶液５００μｌおよび０．７Ｍのメチルクロ
ロホルメート（ＣＨ2Ｃｌ2中）溶液１ｍＬを添加した。得られた懸濁液を室温で
６時間混合し、この溶媒をドレインし、そしてこのカップリング手順を繰り返し
た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２２９】 工程１：５ｇの樹脂２（０．３７５ｍｍｏｌ／ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）へ２５
ｍＬの２０％ピペリジン（ＤＭＦ中）溶液を添加した。この懸濁液を室温で５分
間攪拌し、そしてドレインした。この手順を２０分間にわたって繰り返した。次
いで、この樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ 2 （２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＭＰ（５０ｍＬ）で連続し
て洗浄した。ＮＭＰ２５ｍＬ中の樹脂の懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）に、３
．５ｇのＮ−Ｆｍｏｃ−Ｂｏｃピペラジンカルボン酸（４当量，７．４８ｍｍｏ
ｌ）、１．０ｍＬのＤＩＥＡ（８当量，１４．９６ｍｍｏｌ）、１．０１ｇのＨ
ＯＢｔ（４当量，７．４８ｍｍｏｌ）および２．８３ｇのＨＢＴＵ（４当量，７
．４８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして
ドレインした。このカップリングの手順を３時間にわたって繰り返した。次いで
、この樹脂をＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）、１：１のＤＭ Ｆ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（１×５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ 2 （３×５０ｍＬ）で連続して洗浄し、そして減圧下で簡単に乾燥し、樹脂１０ を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２３４】 アナログ１７および１８の合成のための手順（スキームＩＶを参照のこと）： 工程５：樹脂１３または１４を２ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で３０分間
処理し、そしてＤＭＦ（２×５ｍＬ）、１０％ＤＩＥＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍ
Ｌ）ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）、およびＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×５ｍＬ）で洗浄し、そして５分間乾燥させた。得られた樹脂をＮＭＰ （３×１ｍＬ）で洗浄し、次いで、アナログ９を調製するために用いられる手順
（スキームＩＩＩ）に従って、無水酢酸、またはメトキシ酢酸、または２−プロ
パンスルホニルクロリド、またはイソプロピルイソシアネート、またはメタンス
ルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、またはメチルクロロホ
ルメートで処理した。化合物１７および１８を化合物１５および１６のための工
程４に記載されるようにして得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０３５８】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のＨ−ｖａｌ−ｐｒｏ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（５３）
（２．０１１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．２ｍｌ、１８
．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の４−メトキシ−ベン
ゾイルクロリド（１．２６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を
、窒素下、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られたオイルをＥｔＯＡｃ
に溶解し、そして０．５Ｎ ＫＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およ
びブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た
（２．８１４ｇ、９４％収率）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０４０１】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のＨ−ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（２．００ｇ、８
．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＤＩＥＡ（２．２５ｍｌ、１２．９２ｍｍｏｌ）
を添加し、無色の溶液を得た。Ｂｏｃ−ｔＬｅｕ−ＯＨ（１．９５ｇ、９．５２
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．
４９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をＮ2下室温で１８時 間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＨ2Ｏ、０ ．５Ｎ ＮａＨＳＯ4（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄
した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして表題化合物（３．５７
ｇ、９９％収率）を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０５６５】 （２−シクロペンチルメトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ル）−カルバミン酸アリルエステルの調製。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７９２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０７９２】 １１８（４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の
ＴＦＡ（２ｍＬ）で、１時間処理した。反応溶液を真空下でエバポレートし、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で４回共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）し、淡黄色固体として、ピロリジ
ン−２−カルボン酸（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン
−３−イル）−アミドを得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０８５４】 ＰＢＭＣアッセイにおいて、分類「Ａ」は＜５００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｂ
」は５００〜１０００ｎＭ阻害を示す。分類「Ｃ」は１００１〜２０００ｎＭ阻
害を示す。分類「Ｄ」は＞２０００ｎＭ阻害を示す。表４を参照のこと。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９０９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０９０９】 （ラット血漿におけるＩＣＥインヒビターの定量のためのＨＰＬＣ／ＭＳ／
ＭＳ方法） （サンプル調製） ・５０μｌの血漿をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心用バイアルにアリコートする。 ・等容量のアセトニトリルを血漿に添加して血漿タンパク質を沈殿させる。 ・サンプルを５分間ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）し、そして１４，０００ｒｐ
ｍで５分間遠心分離する。 ・７５μｌの上清を１２ｍｍ ＨＰＬＣ液体サンプラーバイアルにロードする。 ・５０μｌのサンプルを質量分析計を介しての分析のために注入する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０９１１】 （ＨＰＬＣ勾配条件） Ａ＝Ｈ2Ｏ ０．２％ギ酸 Ｂ＝アセトニトリル ０．２％ギ酸 移動相 時間 ％Ａ ％Ｂ ０ １００ ０ ２ １００ ０ ５ ０ １００ １１ ０ １００ １１．５ １００ ０ １７ １００ ０ ＨＰＬＣ分析用カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｐｈｅｎｙｌ−２Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ２．０×１００ｍｍ、５μ １２０Å孔サイズ、Ｐ／Ｎ＃ １０５−３９−２ 注入容量：５０μｌ 流速： ０．２０ｍＬ／分。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２２日（２０００．５．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０２９４】
【化７２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０３７２】 ５８の０．６３２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）サンプルを、５０％ＴＦＡ（ＣＨ2 Ｃｌ2中、２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。残り のＴＦＡをＣＨ2Ｃｌ2（３×）から繰り返し濃縮によって除去し、生成物を白色
固体として得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０７４９】 ７５の合成に使用される方法に従って、（２−エトキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸アリルエステルおよび７４から調製
し、表題化合物を淡黄色固体として得た（６６０ｍｇ、収率７３％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ベミス， ガイ ダブリュー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01572， アーリントン， アップルトン ストリート 256 (72)発明者 チャリフソン， ポール エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ダートマス ドライブ ７ (72)発明者 ラファー， デイビッド ジェイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， テイラー ロード 254 (72)発明者 ムリカン， マイケル ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02194， ニーダム， パーカー ロード 110 (72)発明者 ムルコ， マーク エイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01746， ホリストン， マーシャル ス トリート 520 (72)発明者 ウィルソン， キース ピー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01748， ホプキントン， ロングウッド ドライブ ６ (72)発明者 ジャネトカ， ジェームズ ダブリュー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02451， ワルサム， スターンズ ヒル ロード 3612 (72)発明者 デイビス， ロバート ジェイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02109， ケンブリッジ， ウェルドン ストリート 225， アパートメント ２ ケイ (72)発明者 グリロット， アン−ローラ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02140， ケンブリッジ， リージェント ストリート 31， アパートメント ナ ンバー３アール (72)発明者 シ， ザン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01545， シュルーズベリー， シェリダ ン ドライブ 15， アパートメント ７ (72)発明者 フォースター， コーネリア ジェイ． アメリカ合衆国 ニュー ハンプシャー 03076， ペルハム， ナンシー アベニ ュー ８ Ｆターム(参考） 4C069 AA15 AB05 BD02 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 BA23 CA59 NA14 ZA022 ZA162 ZA592 ZA662 ZA752 ZA812 ZA922 ZA942 ZA962 ZB022 ZB082 ZB112 ZB132 ZB152 ZB212 ZB262 ZB272 ZB312 ZB332 ZC202 ZC372 ZC522 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA12 DA55 EA20 FA20 FA50

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉにより表わされる化合物： 【化１】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化２】 但し、Ｒ7が−ＯＨの場合は、Ｙは以下でもあり得る： 【化３】 Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−または−Ｎ（Ｒ3）−であり； ｍは、０または１であり； Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、各Ｒ3は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、アルケ ニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいは各Ｒ3が、これらが結合す る原子と一緒になって、３〜７員環または３〜７員の複素環の、環式環系を形成
    し、あるいはＲ2と一つのＲ3とが、これらが結合する原子と一緒になって、３〜
    ７員環または３〜７員の複素環の環系を形成し、ここで、任意の−アルキルまた
    は−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ10で置
    換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、−Ｒ11で置換され、該環系の任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、−Ｒ1で置換され； Ｒ4は−Ｈであり、各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、−アル ケニル−Ｒ9、または−アルキニル−Ｒ9であり、あるいはＲ4と一つのＲ5とが、
    これらが結合している原子と一緒になって、以下から選択される環系を形成し： 【化４】 ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして該環系
    の任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され、ある いは、Ｒ4と一つのＲ5とが、これらが結合した原子と一緒になって、以下の環系
    ： 【化５】 を形成し； Ｒ6は、−Ｈであり； Ｒ7は、−ＯＨ、−ＯＲ8、または−Ｎ（Ｈ）ＯＨであり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−へテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール
    、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり、ここで
    任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要
    に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子
    に結合した水素原子が、必要に応じてＲ11で置換され、そして任意の窒素原子に
    結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ9は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま たは−へテロシクリルであり、ここで任意の−アルキルまたは−シクロアルキル
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリ
    ールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 11 で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 1 で置換され； 各Ｒ10は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
    −Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
    ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
    ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
    、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 もしくは−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール
    、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキ
    ルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであ
    り、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され；そして 各Ｒ11は、独立して、 −ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ Ｏ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロア ルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アル
    キル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリー ル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2 ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2である、化合
    物。
  2. 【請求項２】 式Ｉにより表わされる化合物： 【化６】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化７】 但し、Ｒ6が水素でないならば、Ｒ6およびＹは、これらが結合した窒素と一緒
    になって、環（ｇ）を形成し： 【化８】 Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−または−Ｎ（Ｒ3）−であり； ｍは、０または１であり； Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、各Ｒ3は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、アルケ ニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいは各Ｒ3が、これらが結合す る原子と一緒になって、３〜７員環または３〜７員の複素環の、環式環系を形成
    し、あるいはＲ2と一つのＲ3とが、これらが結合する原子と一緒になって、３〜
    ７員環または３〜７員の複素環の環系を形成し、ここで、任意の−アルキルまた
    は−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ10で置
    換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、−Ｒ11で置換され、該環系の任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、−Ｒ1で置換され； Ｒ4は−Ｈであり、各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、−アル ケニル−Ｒ9、または−アルキニル−Ｒ9であり、あるいはＲ4と一つのＲ5とが、
    これらが結合している原子と一緒になって、以下から選択される環系を形成し： 【化９】 ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして該環系
    の任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され、また は、Ｒ4と一つのＲ5とが、これらが結合した原子と一緒になって、以下の環系： 【化１０】 を形成し； Ｒ6は、−Ｈであり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−へテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール
    、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり、ここで
    任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要
    に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子
    に結合した水素原子が、必要に応じてＲ11で置換され、そして任意の窒素原子に
    結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ9は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま たは−へテロシクリルであり、ここで任意の−アルキルまたは−シクロアルキル
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリ
    ールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 11 で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 1 で置換され； 各Ｒ10は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
    −Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
    ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
    ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
    、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 もしくは−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール
    、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキ
    ルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであ
    り、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され；そして 各Ｒ11は、独立して、 −ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ Ｏ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロア ルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アル
    キル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリー ル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2 ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2であり； Ｒ12は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ
    ニル（−Ｃ（Ｏ）ａｌｋｙｅｎｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）アル
    キルヘテロシクリルであり；そして Ｒ13は、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−アルキルアリール、または−アル
    キルヘテロアリールである、化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉにより表わされる化合物： 【化１１】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化１２】 ｍは、０または１であり； Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−であり； Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、各Ｒ3は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、アルケ ニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいは各Ｒ3が、これらが結合す る原子と一緒になって、３〜７員環または３〜７員の複素環の環系を形成し、こ
    こで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が
    、必要に応じて、−Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ11で置換され、該環系の任
    意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ1で置換され； Ｒ4は−Ｈであり、各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、−アル ケニル−Ｒ9、または−アルキニル−Ｒ9であり、あるいはＲ4と一つのＲ5とが、
    これらが結合している原子と一緒になって、以下から選択される環系を形成し： 【化１３】 ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして該環系
    の任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され、また は、Ｒ4と一つのＲ5とが、これらが結合した原子と一緒になって、以下の環系： 【化１４】 を形成し； Ｒ6は、−Ｈであり； Ｒ7は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8で
    あり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−へテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール
    、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり、ここで
    任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要
    に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子
    に結合した水素原子が、必要に応じてＲ11で置換され、そして任意の窒素原子に
    結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ9は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま たは−へテロシクリルであり、ここで任意の−アルキルまたは−シクロアルキル
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリ
    ールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 11 で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 1 で置換され； 各Ｒ10は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
    −Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
    ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
    ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
    、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 もしくは−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール
    、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキ
    ルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであ
    り、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され；そして 各Ｒ11は、独立して、 −ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ Ｏ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロア ルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アル
    キル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ
    ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ
    ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリー ル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2 ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2であり； 但し、一方のＲ3が−Ｈの場合は、他方のＲ3は−Ｈではない、化合物。
  4. 【請求項４】 式Ｉにより表わされる化合物： 【化１５】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化１６】 ｍは、０または１であり； Ｘは、−Ｃ（Ｒ3）2−であり； Ｒ1は、Ｈ、−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｈ）−Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ （Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2 −アルケニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ2は−Ｈであり、各Ｒ3は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、アルケ ニル−Ｒ9、またはアルキニル−Ｒ9であり、あるいは各Ｒ3が、これらが結合す る原子と一緒になって、３〜７員環または３〜７員の複素環の環系を形成し、こ
    こで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が
    、必要に応じて、−Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ11で置換され、該環系の任
    意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、−Ｒ1で置換され； Ｒ4は−Ｈであり、各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、アミノ酸側鎖、−Ｒ8、−アル ケニル−Ｒ9、または−アルキニル−Ｒ9であり、またはＲ4と一つのＲ5とが、こ
    れらが結合している原子と一緒になって、以下から選択される環系を形成し： 【化１７】 ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子
    が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして該環系
    の任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され、また は、Ｒ4と一つのＲ5とが、これらが結合した原子と一緒になって、以下の環系： 【化１８】 を形成し； Ｒ6は、−Ｈであり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−へテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール
    、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであり、ここで
    任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要
    に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子
    に結合した水素原子が、必要に応じてＲ11で置換され、そして任意の窒素原子に
    結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され； 各Ｒ9は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま たは−へテロシクリルであり、ここで任意の−アルキルまたは−シクロアルキル
    炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、任意の−アリ
    ールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 11 で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素原子が、必要に応じて、Ｒ 1 で置換され； 各Ｒ10は、独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ 2 、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ア リール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、
    −Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アル キル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏア
    ルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
    ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｓ−アルキル
    、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、 もしくは−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール
    、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アルキルシクロアルキル、−アルキ
    ルアリール、−アルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロシクリルであ
    り、ここで、任意の−アリールまたは−ヘテロアリール炭素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ11で置換され、そして任意の窒素原子に結合した水素
    原子が、必要に応じて、Ｒ1で置換され；そして 各Ｒ11は、独立して、 −ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ Ｏ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロア ルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキ
    ル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）
    Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（アルキル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール 、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、または−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2であり；そして Ｒ12は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ
    ニル（−Ｃ（Ｏ）ａｌｋｙｅｎｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）アル
    キルヘテロシクリルである、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項２または４に記載の化合物であって、ここで、Ｙは以
    下であり： 【化１９】 そしてＶは、ＣＨ3Ｏ、 【化２０】 である、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここ
    で、Ｒ4と一つのＲ5とが、これらが結合している原子と一緒になって、以下から
    選択される環系： 【化２１】 を形成し、ここで、任意の−アルキルまたは−シクロアルキル炭素原子に結合し
    た水素原子が、必要に応じて、Ｒ10で置換され、または、Ｒ4と一つのＲ5とが、
    これらが結合している原子と一緒になって、以下の環系： 【化２２】 を形成する、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ3は− Ｈであり、そして他方のＲ3は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、− ＣＨ2ＳＲ8、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒ8、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＲ8、または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2 Ｒ8である、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ3が− Ｈであり、そして他方のＲ3がメチルである、化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここでＲ1が−Ｃ（Ｏ） Ｒ8、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8である、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4と一つの Ｒ5とが、それらが結合している原子と一緒になって、以下から選択される環系 ： 【化２３】 を形成し、そして他方のＲ5がＨであり、ここで、任意の−アルキルまたは−シ クロアルキル炭素原子に結合した水素原子が、必要に応じてＲ10で置換される、
    化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで一方のＲ3が −Ｈであり、そして他方のＲ3が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、 −ＣＨ2ＳＲ8、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒ8、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＲ8、または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ 2 Ｒ8である、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ3 が−Ｈであり、そして他方のＲ3がメチルである、化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1が−Ｃ （Ｏ）Ｒ8、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8である、化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ4と 一方のＲ5とが、これらが結合している原子と一緒になって、以下の環系： 【化２４】 を形成し、そして他方のＲ5がＨである、化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ3 が−Ｈであり、そして他方のＲ3が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル 、−ＣＨ2ＳＲ8、−ＣＨ2ＳＯ2Ｒ8、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＲ8、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
    Ｏ2Ｒ8である、化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、一方のＲ3 が−Ｈであり、そして他方のＲ3がメチルである、化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1が−Ｃ （Ｏ）Ｒ8、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8である、化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１または３に記載の化合物であって、以下：５ａ−
    ５ｂｄ、７ａ−７ａｔ、２０ａ−２０ｔ、２３ａ−２３ｉ、２４ａ−２４ｅ、２
    ６ｄ、２６ｅ、２９ａ−２９ｓ、３２ａ−ｅ、３４、４２、４６、５２、５７、
    ６１、６５、６９、７３、１２１、および１２２ａ−ｖ、からなる群から選択さ
    れる、化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項４に記載の化合物であって、以下：４１、４５、５
    １、５６、６０、６４、６８、７２、７６−９３、９８ａ−ｚ、９８ａａ−ａｚ
    、９８ｂａおよび９８ｂｂ、１０１、１０２ａ、１０２ｂ、１０８ａ−１０８ｄ
    、１１０、１１１、１１６ａ−１１６ｈ、ならびに１２０ａおよび１２０ｂ、か
    らなる群から選択される、化合物。
  20. 【請求項２０】 以下：３７、３８、３９、４３、４４、４９、５０、５４
    、５５、５８、５９、６７、７１、７５、９６ａ−９６ｃ、９７ａ−９７ｃ、１
    ００、１０６、１０７、１０９、１１５ａ−１１５ｃ、１２０ａ、１２０ｂ、 【化２５】 からなる群から選択される、化合物。
  21. 【請求項２１】 ａ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、およ
    びｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、
    薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】 患者における、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性
    疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、
    変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、
    炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎
    、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレー
    ヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性
    貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症
    、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、骨粗
    鬆症、白血病および関連障害、脊椎形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、
    急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性
    骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソ
    ン病、脳性虚血、心筋虚血、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎
    、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、
    外傷性脳傷害、器官移植の拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デン
    グ熱または日本脳炎から選択される疾患を処置または予防する方法であって、該
    方法は、該患者に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項
    ２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の方法であって、ここで、前記疾患が、
    慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、
    敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳傷害、器官移植の拒絶、変形性関節症、喘息
    、乾癬、アルツハイマー病、アトピー性皮膚炎、白血病および関連障害、脊椎形
    成異常症候群、または多発性骨髄腫である、方法。
  24. 【請求項２４】 患者における、ＩＣＥ−媒介機能を阻害する方法であって
    、該方法は、該患者に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請
    求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 患者における、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減す
    る方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の
    化合物または請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法
    。
  26. 【請求項２６】 患者における、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性
    疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、
    変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、
    炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎
    、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレー
    ヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性
    貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症
    、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、骨粗
    鬆症、白血病および関連障害、脊椎形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、
    急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性
    骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソ
    ン病、脳性虚血、心筋虚血、脊髄筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、
    ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外
    傷性脳傷害、器官移植の拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング
    熱および日本脳炎から選択される疾患を処置または予防するための医薬の製造に
    おける、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に記載
    の薬学的組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の使用であって、ここで、前記疾患が、
    慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、
    敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳傷害、器官移植の拒絶、変形性関節症、喘息
    、乾癬、アルツハイマー病、アトピー性皮膚炎、白血病および関連の障害、脊椎
    形成異常症候群、または多発性骨髄腫である、使用。
  28. 【請求項２８】 患者におけるＩＣＥ−媒介機能を阻害するための医薬の製
    造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に
    記載の薬学的組成物の使用。
  29. 【請求項２９】 患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減する
    ための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物また
    は請求項２１に記載の薬学的組成物の使用。
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