DE102005017116A1 - Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP) - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder pharmazeutisch akzeptable Formulierungen derselben. Diese Verbindungen können zur Hemmung von Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP) und zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Inhibitoren von Apoptose Proteinen hemmen.
- Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist ein für die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines vielzelligen Organismus lebenswichtiger Mechanismus. Nur wenn Neubildung und Eliminierung der Zellen im Gleichgewicht stehen, bleibt der Organismus gesund. Gerät dieses Gleichgewicht außer Kontrolle, sind krankhafte Erscheinungen wie Krebs, Hepatitis, Morbus Parkinson, Schlaganfall, Herzinfarkt etc. die Folge.
- Tumorzellen unterscheiden sich von anderen Zellen insbesondere dadurch, dass sie sich ungehemmt vermehren. Dazu haben sie verschiedene Strategien entwickelt, Apoptose zu umgehen. Ein erst kürzlich beschriebener molekularer Mechanismus beinhaltet die Überexpression von Mitgliedern der IAP Familie, die Apoptose durch direkte Interaktion und Neutralisation von Caspasen verhindern.
- Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP) sind deshalb bei der Bekämpfung von Krebs von großem Interesse.
- Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neuartige Verbindungen bereitzustellen, die IAP hemmen (inhibieren).
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin
R1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R2 ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R3 die folgende Struktur aufweist: m gleich 1, 2 oder 3 ist;
n gleich 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
A-B zusammen CHR4-CH, CR5=C oder CO-CH sind;
jedes X unabhängig voneinander eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel CR6R7, CO, NR8, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe ist;
jedes Y unabhängig voneinander eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel CR6R7, CO, NR8, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe ist;
R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R5 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
die Reste R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind;
die Reste R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; und
die Reste R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben. - Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die insbesondere 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
- Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die insbesondere 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.
- Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf die vorstehend definierten Gruppen, bei denen z.B. ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl), -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH ersetzt sind wie z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.
- Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.
- Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methyl-aminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril-, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat- und Alkylnitril-gruppen.
- Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die insbesondere 3 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl be zieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind, also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
- Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro-furyl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
- Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B.
- Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatomen aufweist und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält.
- Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome und/oder Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkenyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
- Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit insbesondere 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatomen aufweist. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, -SH, -NH2, oder -NO2- Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.
- Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit insbesondere 5 bis 14 Ringatomen, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatomen enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, -SH, -NH2, oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.
- Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Alkylaryl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo-alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
- Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Ringkohlenstoffatome und/oder Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringe mit 5 oder 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
- Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl- Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.
- Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo-alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.
- Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome z.B. durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH oder -NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, C1-C6 Heteroalkyl-, C3-C10 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-C10 Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C7-C12 Aralkyl- oder C2-C11 Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
- Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Er findung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.
- Bevorzugt ist R1 eine lipophile (hydrophobe) Gruppe.
- Weiter bevorzugt ist R1 eine C1–10 Alkylgruppe, eine -(CO)0–1-(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl-Gruppe, eine -(CO)0–1-(CH2)0–6-Phenyl-Gruppe, eine -(CO)0–1-(CH2)0–6-Naphtyl-Gruppe, eine -(CO)0–1-(CH2)0–6-Heteroaryl-Gruppe oder eine -(CO)0–1-(CH2)0–6-Heterocycloalkyl-Gruppe, wobei die Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
- Bevorzugt ist R2 C1–10-Alkyl, -(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl, C1–10-Alkyl-Phenyl, C1–10-Alkyl-Naphthyl, -(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl-(CH2)0–6-Phenyl (wobei diese Gruppe auch kondensierte Cycloalkyl-Phenyl-Ringsysteme wie z.B. Indan oder Tetrahydronaphthalin umfasst), -(CH2)0–4-CH((CH2)0–4-Phenyl)2, -(CH2)0–6-Heterocycloalkyl oder -(CH2)0–6-Heteroaryl, wobei die Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
- Weiter bevorzugt ist R2 ein Aminosäurerest, wie er in WO2004/005248 definiert ist.
- Besonders bevorzugt ist R2 eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenethyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe.
- Weiter bevorzugt ist n gleich 1, 2 oder 3, insbesondere 2.
- Bevorzugt ist R3 eine Gruppe der Formel CH3-NH-CHR6-CO-NH-CHR7-CO-, wobei die Reste R6 und R7 wie oben definiert sind und bevorzugt unabhängig voneinander C1–10-Alkyl-, C3–7-Cycloalkyl- oder C1–10-Heteroalkylgruppen sind; besonders bevorzugt ist in diesem Fall R6 eine Methylgruppe und R7 eine Gruppe der Formel -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3.
- Bevorzugt ist m gleich 1.
- Weiter bevorzugt sind A-B zusammen eine Gruppe der Formel CH2-CH, CH=C oder CO-CH.
- Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
- Die Pro-Drugs (z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, enthalten eine Verbindung der Formel (I) und mindestens eine pharmakologisch akzeptable Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
- Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Die Verabreichung kann z.B. auf einem der folgenden Wege erfolgen: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere andere therapeutische Mittel enthalten. Beispiele derartiger Mittel sind Arzneimittel, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Tumor-Erkrankungen eingesetzt werden wie z.B. Taxol etc.
- Verbindungen der Formel (I) können z.B. durch die in K. Rossen, J. Sager, L.M. DiMichele; Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 18, S. 3183–3186, 1997 sowie in A. v. Zychlinski und I. Ugi, HETEROCYCLES, Vol. 49, S. 29–32, 1998 beschriebenen Verfahren unter Umsetzung der entsprechenden BOC-geschützten Dipeptide mit den entsprechenden anderen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die BOC-Schutzgruppen können anschliessend unter Standardbedingungen mit Trifluoressigsäure entfernt werden. Die Reinigung kann mittels HPLC erfolgen.
- Die folgenden Verbindungen wurden mit den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt und mittels HPLC-MS nachgewiesen.
- Beispiel 1:
-
- 4-Ethyl-1-[3-methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 472.45 (M + H)+
- Beispiel 2:
-
- 4-Isopropyl-1-[3-methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 486.41 (M + H)+
- Beispiel 3:
-
- 4-Cyclohexyl-1-[3-methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 526.44 (M + H)+
- Beispiel 4:
-
- 1-[3,3-Dimethyl-2-(2-methylaminopropionylamino)butyryl]-4-phenylpiperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 534.43 (M + H)+
- Beispiel 5:
-
- 1-[3,3-Dimethyl-2-(2-methylaminopropionylamino)butyryl]-4-(5-nitropyridin-2-yl)-piperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 580.40 (M + H)+
- Beispiel 6:
-
- 5-[4-[3-Methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamoyl)-piperazin-1-yl]-naphthalin-1-sulfonsäure
- MS (ESI) 650.39 (M + H)+
- Beispiel 7:
-
- 4-Benzyl-1-[3,3-dimethyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 548.6 (M + H)+
- Beispiel 8:
-
- 4-Cyclohexyl-1-[3-methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 524.5 (M + H)+
- Beispiel 9:
-
- 4-Cyclohexyl-1-[3-methyl-2-(2-methylaminopropionylamino)-butyryl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-[1,4]-diazepin-2-carbonsäure (1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 538.5 (M + H)+
- Beispiel 10:
-
- 3-Chlor-4-cyclohexyl-1-[3-methyl-2-(2-methylamino-propionylamino)-butyryl]-[1,4]-diazepan-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 574.5, 576.5 (M + H)+
- Beispiel 11:
-
- 1-[2-(3-Aminomethylazetidin-1-yl)-acetyl]-4-benzylpiperazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 476.4 (M + H)+
- Beispiel 12:
-
- 1-[2-(3-Aminomethylazetidin-1-yl)-acetyl]-4-benzyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
- MS (ESI) 474.4 (M + H)+
Claims (12)
- Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R2 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R3 die folgende Struktur aufweist: m gleich 1, 2 oder 3 ist; n gleich 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; A-B zusammen CHR4-CH, CR5=C oder CO-CH sind; jedes X unabhängig voneinander eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel CR6R7, CO, NR8, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe ist; jedes Y unabhängig voneinander eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel CR6R7, CO, NR8, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen-, eine gegebenenfalls substituierte Arylen- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylengruppe ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; die Reste R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; die Reste R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind; und die Reste R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind; oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
- Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 eine C1–10 Alkylgruppe, -(CO)0–1-(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl, -(CO)0–1-(CH2)0–6- Phenyl, -(CO)0–1-(CH2)0–6-Naphtyl, -(CO)0–1-(CH2)0–6-Heteroaryl oder -(CO)0–1-(CH2)0–6-Heterocycloalkyl ist, wobei die Cycloalkyl, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 eine C1–10-Alkylgruppe, -(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl, C1–10-Alkyl-Phenyl, C1–10-Alkyl-Naphthyl, -(CH2)0–6-C3–7-Cycloalkyl-(CH2)0–6-Phenyl, -(CH2)0–4-CH((CH2)0–4-Phenyl)2, -(CH2)0–6-Heterocycloalkyl oder -(CH2)0–6-Heteroaryl ist, wobei die Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenethyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe ist.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 eine Gruppe der Formel CH3-NH-CHR6-CO-NH-CHR7-CO- ist.
- Verbindungen nach Anspruch 5, wobei die Reste R6 und R7 unabhängig voneinander C1–10-Alkyl-, C3–7-Cycloalkyl- oder C1–10-Heteroalkylgruppen sind.
- Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R6 eine Methylgruppe und R7 eine Gruppe der Formel -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3 ist.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei m gleich 1 ist.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A-B zusammen eine Gruppe der Formel CH2-CH, CH=C oder CO-CH sind.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
- Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Hemmstoff für Inhibitoren von Apoptose Proteinen.
- Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
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