DE60124397T2

DE60124397T2 - Inhibitoren von serinproteasen

Info

Publication number: DE60124397T2
Application number: DE60124397T
Authority: DE
Inventors: Sarah Elizabeth Congleton LIVELY; Bohdan Wilmslow WASZKOWYCZ; Martin James Didsbury HARRISON; Christopher Neil Macclesfield FARTHING; Keith Michael Cheadle Hulme JOHNSON
Original assignee: Tularik Ltd
Current assignee: Tularik Ltd
Priority date: 2000-06-13
Filing date: 2001-06-12
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-06-13
Also published as: JP2004503538A; AU6407701A; AU2001264077B2; WO2001096305A1; AU2001264077C1; DE60124397D1

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren der Serinprotease Tryptase sind, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und ihre Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Genauer gesagt betrifft sie Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Mastzell-vermittelten Erkrankungen, wie Asthma und anderen allergischen und entzündlichen Zuständen, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und ihre Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Asthma, der häufigste aller Mastzell-vermittelten Zustände betrifft etwa 5% der Population in industrialisierten Ländern und es gibt Hinweise, dass das Vorkommen und die Schwere am zunehmen sind. Ferner nimmt das Vorkommen von Asthma in der Kindheit zu und es gibt Hinweise für eine Verbindung zwischen Umweltverschmutzungen und dem Beginn der Krankheit.
Anfänglich wurde angenommen, dass die Bronchokonstriktion, das heißt die Verengung der Atemwege der Lunge, das Hauptmerkmal von Asthma ist. Jedoch wurde nun festgestellt, dass die Entzündung der Lungen ein integraler Bestandteil der Entwicklung der Krankheit ist.
Die Inhalation eines Allergens durch einen Asthmatiker erzeugt eine starke Immunreaktion, die die Freisetzung von verschiedenen Entzündungsmediatoren auslöst, einschließlich Histamin und Leukotriene aus Entzündungszellen. Die Zunahme der Permeabilität der Blutgefäßwände zieht Entzündungszellen im Gewebe an und kontrahiert den glatten Muskel um die Atemwege. Als Ergebnis tritt Flüssigkeit aus dem Blut aus und die Gewebe schwellen an, was die Atemwege weiter verengt. Die Entzündungszellen verursachen eine Schädigung an den Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden, was Nervenenden exponiert, die die Sekretion von Schleim stimulieren wie auch die Entzündung durch die Freisetzung von Neurokinen steigern.
Daher ist Asthma eine komplexe Erkrankung, die häufig durch die progressiven Entwicklungen von Hyperreaktionen der Trachea und der Bronchien als Ergebnis von chronischen Entzündungsreaktionen charakterisiert ist, was die Epithelauskleidung der Atemwege reizt und eine pathologische Verdickung der darunterliegenden Gewebe verursacht.
Es sind Leukozyten und Mastzellen im Epithel und dem glatten Muskelzellgewebe der Bronchien vorhanden, wo sie anfänglich durch die Bindung von bestimmten inhalierten Antigenen an IgE Rezeptoren aktiviert werden. Aktivierte Mastzellen setzen eine Reihe an vorgeformten oder primären chemischen Mediatoren der Entzündungsreaktion bei Asthma wie auch Enzyme frei. Darüberhinaus werden sekundäre Entzündungsmediatoren durch enzymatische Reaktionen aktivierter Mastzellen erzeugt und es wird eine Reihe an großen Molekülen durch die Degranulation von Mastzellen freigesetzt.
Es wurde daher vorgeschlagen, dass die chemische Freisetzung aus Mastzellen möglicherweise für die frühe bronchiolare Konstriktionsreaktion verantwortlich ist, die in empfindlichen Individuen nach einer Exposition gegenüber in der Luft befindlichen Allergenen auftritt. Die frühe asthmatische Reaktion ist 15 Minuten nach der Allergenexposition maximal, wobei eine Erholung über 1 bis 2 Stunden stattfindet. Bei etwa 30% der Individuen erfolgt auf die frühe asthmatische Reaktion eine weitere Abnahme der Atemfunktion, die normalerweise innerhalb weniger Stunden beginnt und zwischen 6 und 12 Stunden nach der Exposition maximal ist. Diese späte asthmatische Reaktion wird durch eine deutliche Zunahme der Anzahl an Entzündungszellen gekennzeichnet, die den bronchiolaren glatten Muskel und die Epithelgewebe infiltrieren und in die Atemwege übergehen. Diese Zellen werden durch die Freisetzung von aus Mastzellen stammenden chemotaktischen Mitteln an den Ort dirigiert.
Der direkteste Weg, mit einer Asthmaattacke umzugehen, ist ein Bronchodilatationsarzneimittel, das die Atemwege zu einer Expansion veranlasst. Die wirksamsten Bronchodilatatoren sind β-adrenerge Agonisten, die die Wirkungen von Adrenalin nachahmen. Diese werden verbreitet verwendet und an die Lungen einfach durch Inhalationssyteme verabreicht. Jedoch haben Bronchokonstriktionsarzneimittel primär einen Nutzen bei der kurzfristigen symptomatischen Besserung und verhindern weder Asthmaattacken noch die Schädigung der Lungenfunktion über längere Zeit.
Antientzündliche Arzneimittel, wie Cromoglycat und die Corticosteroide werden ebenfalls verbreitet bei der Asthmatherapie verwendet. Cromoglycat hat eine antientzündliche Aktivität und es wurde festgestellt, dass es extrem sicher ist. Obwohl solche Cromolyne minimale Nebenwirkungen aufweisen und derzeit für die anfängliche Therapie bei Kindern bevorzugt sind, ist gut bekannt, dass sie eine begrenzte Wirksamkeit aufweisen.
Die Verwendung von Corticosteroiden bei der Asthmatherapie war ein großer Fortschritt, jedoch sind Steroide sehr wirksame, antiinflammatorische Breitspektrummittel und ihre Stärke und Unspezifität bedeutet, dass sie durch schwere Nebenwirkungen stark limitiert sind. Die Lokalisierung der Steroidbehandlung in die Lungen mittels einer Inhalationstechnologie hat die Nebenwirkungen verringert, aber die verringerte systemische Exposition nach einer Inhalation führt immer noch zu einigen unerwünschten Effekten. Daher besteht eine Abneigung Steroide früh im Verlauf der Erkrankung zu verwenden.
Daher besteht immer noch ein Bedarf für eine alternative Asthmatherapie, die aus einem sicheren, wirksamen, antiinflammatorischen oder immunmodulatorischen Mittel besteht, das zur Behandlung von chronischem Asthma verwendet werden kann.
Tryptase ist die vorwiegende sekretorische Protease von humanen Mastzellen und ist vermutlich bei der Neuropeptidprozessierung und Gewebeentzündung beteiligt. Tryptase ist eine einer großen Anzahl an Serinproteaseenzyme, die eine zentrale Rolle bei der Regulation einer großen Vielzahl an physiologischen Prozessen spielt, einschließlich Koagulation, Fibrinolyse, Fruchtbarkeit, Entwicklung, Malignität, neuromuskulärem Musterbildung und Entzündung. Obwohl eine große Anzahl ein Serinproteasen verbreitet untersucht wurde, ist die Tryptase noch relativ unerforscht.
Die reife humane Tryptase ist ein glycosyliertes, Heparin-assoziiertes Tetramer mit katalytisch aktiven Untereinheiten. Die Aminosäurestruktur scheint keine enge Entsprechung unter den anderen Serinproteasen zu haben, die charakterisiert wurden. Tryptase wird in den sekretorischen Mastzellgranula gelagert und nach einer Mastzellaktivierung kann die humane Tryptase leicht in einer Vielzahl an biologischen Flüssigkeiten gemessen werden. Beispielsweise tritt nach einer Anaphylaxe die Tryptase im Blutstrom auf, wo sie leicht für mehrere Stunden detektierbar ist. Die Tryptase tritt auch in Proben einer Nasen- und Lungenlavageflüssigkeit aus atopen Patienten auf, die mit einem spezifischen Antigen provoziert wurden. Die Tryptase ist bei einer Vielzahl an biologischen Prozessen beteiligt, bei denen die Aktivierung und Degranulierung von Mastzellen auftritt. Demnach kann die Mastzelltryptasehemmung bei der Prophylaxe und Behandlung einer Vielzahl an Mastzell-vermittelten Zuständen von großem Wert sein. Mastzellen können sowohl durch IgE-abhängige als auch IgE-unabhängige Mechanismen degranulieren, wobei sie die Tryptase sowohl in atopen als auch nicht-atopen inflammatorischen Zuständen beteiligen. Die Tryptase kann Proteasen aktivieren, wie Prourokinase und Pro-MMP3 (Promatrixmetalloprotease 3, Prostromelysin), wobei sie eine pathologische Rolle bei der Gewebeentzündung und dem Gewebeumbau nahe legt. Darüberhinaus gibt es die kürzliche Erkenntnis, das Tryptase bestimmte G-Protein gekuppelte Rezeptoren (beispielsweise PAR2) aktiviert und neurogene Entzündungspunkte in einer breiteren physiologischen Rolle induziert, beispielsweise durch die Modulation von Schmerzmechanismen. Unter Berücksichtigung der multiplen Wirkmechanismen der Tryptase wurde vorgeschlagen, dass Tryptaseinhibitoren für einen breiten Bereich an Erkrankungen nützlich sein können. Diese umfassen Zustände wie: Asthma (spezifisch unter Beeinflussung der inflammatorischen Komponente, der zugrunde liegenden Hyperreaktivität und der chronisch fibrotischen Schädigung aufgrund der Verdickung von glatten Muskelzellen), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und pulmonale fibrotische Erkrankungen, Rhinitis, Psoriasis, Urticaria, Dermatitis, Arthritis, Morbus Crohn, Colitis, Angiogenese, Artherosklerose, multiple Sklerose, interstitielle Cystitis, Migränekopfschmerz, neurogene Entzündung und Schmerzmechanismen, Wundheilung, Cirrhose der Leber, Kimura Syndrom, Präeklampsie, Blutungsprobleme, die mit Menstruation und Menopause assoziiert sind, Krebs (insbesondere Melanom und Tumormetastase), Pankreatitis und bestimmte virale Infektionen (Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409, Steinhoff et al., Nat. Med. 2000, 6, 151, Downing und Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281, Tetlow und Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549, Jeziorska, Salamonsen und Wooley, Biol. Reprod., 1995, 53, 312, Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134, Olness et al., Headache, 1999, 39, 101). Das zugrunde liegende Prinzip ist, dass ein Tryptaseinhiitor eine Brauchbarkeit aufweisen sollte, wenn Mastzellen durch irgendeinen Mechanismus degranuliert. wurden, einschließlich anaphylaktischen Reaktionen aufgrund exogener Substanzen, beispielsweise eine durch Morphin induzierte Bronchokonstriktion (Bowman and Rand, Textbook of Pharmacology, 2. Ausgabe, 1980).
In WO 96 09 297 A, WO 95 32 945 A, WO 94 20 527 A und US 5 525 623 A wird eine Vielzahl an Peptid-basierten Verbindungen als potentielle Inhibitoren der Mastzellprotease Tryptase vorgeschlagen. In WO 95 03 333 A wird ein Tryptaseinhibotor durch ein Polypeptid bereitgestellt, das aus dem Egel Hirudo medicinalis erhalten werden kann. In WO 96 08 275 A wurde festgestellt, dass der sekretorische Leukozytenproteaseinhibitor (SLPI) und aktive Fragmente hiervon die proteolytische Aktivität der Tryptase hemmen. In WO 99 55 661 A werden bestimmte 4-Aminomethylbenzoesäureesterderivate als potentielle Tryptase nhibitoren vorgeschlagen.
Die WO 99 11 658 A beschreibt auf Seite 2, Zeilen 20 bis 25, dass bestimmte meta-Benzamidinderivate besonders brauchbar als Inhibitoren der Serinproteasen sind, speziell Proteasen mit negativ geladenen P1 Spezifitätstaschen und vor allem der Serinproteasen Thrombin, Trypsin, Urokinase und Faktor Xa. Sie beschreibt ferner auf der Seite 5, Zeilen 19 bis 22, dass "In den Verbindungen der Formel (I) es beabsichtigt ist, dass die unsubstituierte oder substituierte Amidinogruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Aminomethylgruppe ersetzt werden kann, obwohl eine Amidinogruppe bevorzugt ist".
Es wurde festgestellt, dass bestimmte aromatische Verbindungen, die lipophile Seitenketten tragen, insbesondere als Inhibitoren der Serinprotease Tryptase wirksam sind. Bestimmte dieser Verbindungen haben ferner eine gute orale Bioverfügbarkeit.
Es ist angedacht, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur bei der Behandlung und Prophylaxe von Asthma brauchbar sind, sondern auch von anderen allergischen und inflammatorischen Zuständen, die durch die Tryptase vermittelt werden, wie allergische Rhinitis, Hautzustände, wie Ekzem, Psoriasis, atope Dermatitis und Urticaria, rheumatoide Arthritis, Konjunktivitis, entzündliche Darmerkrankung, neurogene Entzündung, Artherosklerose und Krebs.
Daher liefert die Erfindung von einem Aspekt aus betrachtet eine Tryptaseinhibitorverbindung der Formel (I)
worin
R₅ für Amino, Hydroxy, Aminomethyl, Hydroxymethyl oder Wasserstoff steht,
R_6a für Wasserstoff oder Methyl steht,
X-X für-CONR_1a- steht,
R_1a für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl-C₁-C₆-alkyl steht,
L für CO oder CONR_1d(CH₂)_m steht, worin m für 0 oder 1 steht und R_1d für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl-C₁-C₆-alkyl steht,
Cy für eine Cycloalkyl-, Piperidinyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Naphthyl-, Benzofuryl- oder Benzo[b]thienylgruppe steht, die optional durch R_3a oder R_3iX_i substituiert ist, worin X_i für eine Bindung, O, NH, CH₂, CO, CONH, NHCO, SO₂, NHSO₂ oder SO₂NH sieht und R_3i für Phenyl oder Pyridyl steht, das optional durch R_3a substituiert ist,
R_3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino, Amino-C₁-C₆-alkanoylamino, C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazalyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl, und
Lp steht für eine Alkyl-, Alkenyl-, Carbocyclus- oder Heterocyclusgruppe oder eine Kombination aus zwei oder mehrerer solcher Gruppen, die durch eine Spirobindung oder eine Einfach- oder Doppelbindung oder durch C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO₂, CONR_1e, NR_1e-CO- oder NR_1e Bindung verbunden sind (worin R_1e wie für R_1a definiert ist), optional substituiert durch eine oder mehrere Oxo- oder R₃ Gruppen, worin R₃ steht für einen Aminosäurerest, N-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₂-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, Di-C₁-C₆-Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkanoyloxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Alkenyloxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Amido (CONH₂), Amino-C₁-C₆-alkanoyl, Aminocarbonyl-C₁-C₅-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxy carbonyl-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl oder Hydrazido,
oder ein physiologisch tolerierbares Salz hiervon, beispielsweise ein Halogenid, Phosphat oder Sulfatsalz oder ein Salz mit Ammonium oder einem organischen Amin, wie Ethylamin oder Meglumin.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I besonders wirksam als Inhibitoren der Tryptase sind und eine überraschende Selektivität für Tryptase gegenüber anderen Serinproteasen aufweisen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen steht R₅ für Amino oder Wasserstoff, bevorzugter Wasserstoff.
R_6a steht vorzugsweise für Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen hat das alpha-Atom (*) vorzugsweise die Konformation, die aus der Konstruktion von D-α-Aminosäure-NH₂-CH(Cy)-COOH resultieren würde, worin NH₂ den Teil von X-X darstellt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten die Arylgruppen vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome, die optional 1, 2 oder 3 Heteroatome umfassen, welche aus O, N und S ausgewählt sind, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Alkylenreste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise cyclische C₁-C₆ oder C₁-C₃ Gruppen, die vorzugsweise Ringgrößen von 3 bis 8 Atome aufweisen und fusionierte multicyclische Gruppen enthalten vorzugsweise 8 bis 16 Ringatome, falls nichts anderes angegeben ist.
R_1a steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht der X-Rest, der am nächsten am alpha-Atom liegt, für eine NH-Gruppe. Der X-Rest, der in alpha zum aromatischen Ring steht, ist CO. Daher steht ein besonders bevorzugter Linker X-X für -CONH-.
Beispiele für bestimmte Werte für R_1d sind:
Wasserstoff,
für C₁-C₆ Alkyl: Methyl oder Ethyl, und
für Phenyl-C₁-C₆-alkyl: Benzyl der Phenylethyl.
R_1d steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Beispiele für bestimmte Werte für L sind CO, CONH, CON(CH₃) und CONHCH₂, bevorzugter CO, CONH oder CON(CH₃).
Die Lp Gruppe kann beispielsweise stehen für eine Alkyl-, Alkenyl-, Carbocyclus- oder Heterocyclusgruppe oder eine Kombination aus zwei oder mehrerer solcher Gruppen, die durch eine Spirobindung oder eine Einfach- oder Doppelbindung oder durch C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO₂, CONR_1e, NR_1e-CO- oder NR_1e Bindung verbunden sind (worin R_1e wie für R_1a definiert ist), optional substituiert durch eine oder mehrere Oxo- oder R₃ Gruppen, worin R₃ steht für einen Aminosäurerest, N-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₂-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, Di-C₁-C₆-Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkanoyloxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Alkenyloxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Amido (CONH₂), Amino-C₁-C₆-alkanoyl, Aminocarbonyl-C₁-C₅-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl oder Hydrazido.
Vorzugsweise steht die Lp Gruppe für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe oder eine Kombination aus einer carbocyclischen oder heteocyclischen Gruppe mit einer oder mehreren Alkyl-, Alkenyl-, Carbocyclus- oder Heterocyclusgruppen, die durch eine Spirobindung oder eine Einfach- oder Doppelbindung oder durch C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO₂, CONR_1e, NR_1e-CO- oder NR_1e Bindung gebunden sind (worin R_1e wie für R_1a definiert ist), optional substituiert durch eine oder mehrere Oxo oder R₃ Gruppen.
R_1e steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.
Wenn die Lp Gruppe eine Alkylgruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine C₁-C₃ Alkylgruppe sein, wie Methyl, Ethyl oder Propyl. Vorzugsweise ist eine Alkylgruppe unsubstituiert.
Wenn die Lp Gruppe eine carbocyclische Gruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine nicht-aromatische oder aromatische, mono- oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe sein, die bis zu 25, bevorzugter bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält. Die carbocyclische Gruppe kann daher beispielsweise eine Cycloalkyl-, Polycycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe sein oder eine Cycloalkylgruppe, die mit einer Phenylgruppe fusioniert ist.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für eine Cycloalkylgruppe sind C₃-C₆ Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl. Eine Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine Gruppe R₃, vorzugsweise eine Amino- oder Alkylgruppe.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Polycycloalkylgruppen sind C₆-C₁₀ Polycycloalkylruppen, wie Bicycloalkyl, beispielsweise Decalinyl oder Norbornyl. Eine Polycycloalkylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch ein, zwei oder drei R₃ Gruppen, beispielsweise Alkyl, wie Methyl. Ein Beispiel für eine Polycycloalkylgruppe, die durch Alkyl substituiert ist, ist Isopinocamphenyl.
Eine Phenylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R₃ Gruppen.
Eine Naphthylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine R₃ Gruppe. Beispiele für eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, die mit einer Phenylgruppe fusioniert ist, sind Indanyl und Tetrahydronaphthyl. Diese Gruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei R₃ Gruppen. Beispiele für Gruppen, die durch Oxo substituiert sind, sind 1-Oxoindan-5-yl, 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronapth-7-yl und 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronapth-6-yl.
Wenn die Lp Gruppe eine heterocyclische Gruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine nicht-aromatische oder aromatische, mono- oder polycyclische Gruppe sein, die ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome im Ringsystem enthält und insgesamt bis zu 25, bevorzugter bis zu 10 Ringsystematome enthält.
Beispiele für eine heterocyclische Gruppe sind, wenn es eine nicht-aromatische, monocyclische Gruppe ist, Azacycloalkylgruppen, wie Pyrrolidinyl und Piperidinyl, Azacycloalkenylgruppen, wie Pyrrolidinyl, Diazacycloalkylgruppen, wie Piperazinyl, Oxacycloalkylgruppen, wie Tetrahydropyranyl, Oxaazacycloalkylgruppen, wie Morpholino und Thiacycloalkylgruppen, wie Tetrahydrothiopyranyl. Eine nicht-aromatische monocycylische Gruppe enthält vorzugsweise 5, 6 oder 7 Ringatome und ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine R₃ Gruppe.
Beispiele für eine heterocyclische Gruppe sind, wenn dies eine nicht-aromatische polycyclische Gruppe ist, bicyclische Gruppen, wie Azacycloalkyl, das mit Phenyl fusioniert ist, beispielsweise Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Tetrahydrochinolinyl und Tetrahydroisochinolinyl, Azacycloalkyl, das mit Cycloalkyl fusioniert ist, wie Decahydroisochinolinyl und Thienyl, das mit Cycloalkyl fusioniert ist, wie Tetrahydrobenzo[b]thienyl oder 4H-Cyclopenta(b)thienyl. Beispiele für Thienyl, das mit Cycyloalkyl fusioniert ist, sind 4H-Cyclohepta(b)thienyl und Tetrahydro-4,7-methanbenzo(b)thiophenyl. Weitere Beispiele für bicyclische Gruppen sind Thienyl, das mit einer Heterocycloalkylgruppe fusioniert ist, wie 4,5-Dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyranyl, 4,5-Dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyranyl und 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-b]pyridinyl.
Beispiele für eine heterocyclische Gruppe, wenn diese eine aromatische monocyclische Gruppe ist, sind Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R₃ Gruppen.
Beispiele für eine heterocyclische Gruppe, wenn sie eine aromatische polycyclische Gruppe ist, sind bicyclische Gruppen, wie Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Indolyl und Benzothiazolyl.
Wenn Lp eine Kombination aus zumindest zwei Gruppen umfasst, umfasst es vorzugsweise eine Kombination aus zwei oder drei solcher Gruppen. Die Gruppen sind vorzugsweise an eine Einfachbindung, C=O, OCO, COO, O oder NR_1e gebunden.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R₃ sind: Für einen Amiosäurerest: N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl oder Glutamoyl, für N-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl: N-(1,3-Dimethyl)butylaminocarbonyl, für N,N-Di-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl: N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl, für N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl: N-Methylacetyl, für N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanonyl: 2-N-Acetylaminoacetyl, 2-N-Acetylaminopropanoyl oder 2-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, für C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl: 2-Amino-3-hydroxypropanoyl oder 2-Amino-3-hydroxybutanoyl, für Hydroxy-C₂-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl: 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, für Di-C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl: Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, für C₁-C₆ Alkoxy: Methoxy, für C₁-C₆ Alkanoyloxy: Acetoxy, für C₁-C₆ Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl oder 2,2-Dimethylethyl, für C₂-C₆ Alkenyl: Allyl, für C₂-C₆ Alkinyl: Propinyl, für C₃-C₆ Alkenyloxycarbonyl: Allyloxycarbonyl, für C₁-C₆ Alkanoyl: Acetyl, Propionyl oder Isobutyryl, für Amino-C₁-C₆-alkyl : Aminomethyl, Amido (CONH₂), für Amino-C₁-C₆-alkanoyl: Aminoacetyl (COCH₂NH₂), Aminopropionyl (COCH₂CH₂NH₂) oder 2-Aminopropionyl (COCH(CH₃)NH₂), für Aminocarbonyl-C₁-C₅-alkanoyl: Aminocarbonylacetyl, für Hydroxy-C₁-C₆-alkyl : Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl, Carboxy, für Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl: 2-Hydroxyacetyl oder 2-Hydroxypropanoyl, für C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl: Methoxymethyl, für C₁-C₆ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl: Methoxycarbonylmethyl, für C₁-C₆ Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, für C₁-C₆ Alkanoylamino: Formylamino oder Acetylamino, Amino, für Halogen: Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, für C₁-C₆ Alkylthio: Methylthio, für C₁-C₆ Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, für C₁-C₆ Alkylsulphenyl: Methylsulphenyl und Hydrazido.
Weitere Beispiele von bestimmten Bedeutungen für R₃ sind: Für N-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl: N-Methylaminocarbonyl oder N-Isobutylaminocarbonyl und für N,N-Di-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl: N,N-Dimethylaminocarbonyl oder N,N-Diethylaminocarbonyl.
Am bevorzugtesten ist die Lp Gruppe ausgewählt aus

worin R₃ wie hierin vorher definiert ist und
X für CH oder N steht.
In den oben gezeigten Lp Gruppen steht L vorzugsweise für CO, wenn die Lp Gruppe an L über N gebunden ist oder für CONR_1d (wie CONH oder CONCH₃), wenn die Lp Gruppe an L über C gebunden ist.
Eine Gruppe an Verbindungen von besonderem Interesse ist jene, worin L für CO steht und Lp
In dieser Gruppe an Verbindungen steht R₃ vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp in dieser Untergruppe sind Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, N-Methyl-N-ethylaminocarbonylpiperidin-1-yl, Decahydroisochinolin-2-yl und 2,3-Dihydroindol-1-yl. Eine weitere Gruppe an Verbindungen von besonderem Interesse ist die, worin L für CONR_1d steht (wie CONH oder CONCH₃) und Lp steht für

worin X für CH oder N steht.
In dieser Gruppe an Verbindungen ist jedes R₃ vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Amino, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkanoyloxy, C₁-C₅ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, Amino-C₁-C₆-alkyl oder Cyano.
Daher umfassen Werte für R₃ in dieser Gruppe Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkyl oder Aminoalkyl.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen sind:

(i) 2-Aminocyclohexyl,
(ii) 2-Aminobenzothiazol-6-yl,
(iii) Chinolin-3-yl oder 8-Acetoxychinolin-2-yl,
(iv) 4-Piperidin-1-ylphenyl oder 4-Piperazin-1-ylphenyl,
(v) 1-Oxoindan-5-yl,
(vi) Indan-5-yl,
(vii) Tetrahydronaphth-6-yl oder 1-Methyltetrahydronaphth-6-yl,
(viii) 1-Oxotetrahydronaphth-6-yl oder 1-Oxotetrahydronaphth-7-yl,
(ix) 2,3-Dimethylindol-5-yl,
(x) N-Benzyl-3-acetylindol-5-yl oder N-Benzyl-3-acetylindol-7yl,
(xi) 3-Ethoxycarbonyl-4,5-dimethylthien-2-yl,
(xiii) 5-Phenylthiazol-2-yl,
(xii) 2-Methoxycarbonyl-5-(t-butyl)-thien-3-yl,
(xiii) 2-Acetyl-5-phenylthien-3-yl, und
(xiv) 5,6-Dihydro-3-methoxycarbonyl-4H-cyclopenta(b)thiophen2-yl.

Eine weitere Gruppe an Verbindungen von besonderem Interesse ist jene, worin L für CONR_1d steht (wie CONH oder CONCH₃) und Lp steht für
worin R₃ steht für C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Wasserstoff, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Aminocarbonyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Acyloxymethoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, Thiazolyl, C₁-C₆ Alkylthiazolyl, C₁-C₆ Alkyloxazolyl, Oxazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl
Vorzugsweise ist die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei R₃ Gruppen.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen sind Phenyl, 3-Cyano-4-methylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 4-Aminocarbonylphenyl, 4-Chlor-3-aminocarbonylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Methyl-3-acetylaminophenyl, 4-(1-Hydroxyethyl)phenyl und 4-Isopropylphenyl.
Eine weitere bestimmte Gruppe an Verbindungen der Formel I ist die, worin L für CONR_1d steht (wie CONH oder CONCH₃) und Lp steht für
worin R_3x für R₃ oder eine Gruppe der folgenden Formel steht -(X_1y)_p-(G₁)-R_j worin p für 0 oder 1 steht, X_1y für CO, COO, CONH oder SO₂ steht, G₁ steht für C₁-C₃ Alkandiyl, CH₂OCH₂ oder, wenn p für 1 steht, für eine Bindung
und R_j für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional durch R₃ substituiert ist.
Innerhalb dieser Gruppe an Verbindungen kann eine Untergruppe an Verbindungen identifiziert werden, worin R_3x für R₃ oder eine Gruppe der folgenden Formel steht -(CO)_p-(G₁)-R_j worin p für 0 oder 1 steht, G₁ für C₁-C₃ Alkandiyl steht oder, wenn p für 1 steht, für eine Bindung.
Es ist ersichtlich, dass wenn Lp für eine wie oben beschriebene Gruppe steht, es einer Gruppe entspricht, worin Lp für eine Kombination aus einer heterocyclischen Gruppe (2,3-Dihydroindolyl), einer carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe (R_j) und wahlweise einer Alkylgruppe (G₁) steht, wobei die Gruppen durch eine Einfachbindung oder eine Carbonylgruppe verbunden sind. Demnach sind Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R_j die Beispiele, die oben für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe angegeben sind, die einen Teil von Lp bildet. Besonders erwähnt werden können Pyrrolidinyl, wie Pyrrolidin-1-yl oder Pyrrolidin-2-yl, Piperidinyl, wie Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, Aminocycloalkyl, wie 2-Aminocyclohexyl oder 4-Aminocyclohexyl, Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-Acetylaminomethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, Naphthyl, wie 1-Naphthyl, Chinolinyl, wie 8-Chinolinyl, Aminothiazolyl, wie 2-Aminothiazol-4-yl, Formamidothiazolyl, wie 2-Formamidothiazol-4-yl, Imidazolyl, wie Imidazol-4-yl und Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl.
Beispiele für Bedeutungen für G₁ sind eine Bindung, -CH₂-, CH₂CH₂ und CH₂OCH₂.
Die 2,3-Dihydroindolylgruppe in der obigen Formel ist vorzugsweise eine 2,3-Dihydroindol-5-yl oder -6-ylgruppe, speziell eine 2,3-Dihydroindol-6-ylgruppe.
Beispiele für Strukturen von Verbindungen, die eine 2,3-Dihydroindolylgruppe umfassen, wie dies oben beschrieben ist, sind:
Wenn R₃ ein Substituent an der Position 1 einer 2,3-Dihydroindolylgruppe ist, steht es vorzugsweise für einen Aminosäurerest, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-Alkanoylaminoalkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, Di-C₁-C₆-Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Acyloxymethoxycarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Amido (CONH₂), Amino-C₁-C₆-alkanoyl, Aminocarbonyl-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoylamino oder C₁-C₆ Alkylsulfonyl. Beispiel für bestimmte Bedeutungen sind folgende Gruppen: N-Methylaminoacetyl, N-Acetylaminoacetyl, N-Acetylaminopropanoyl, N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl, Gluta moyl, 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Methyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, 3-Methylbutyryl, 2-Hydroxypropanoyl, Hydroxyacetyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl, Amido, Aminoacetyl, Aminocarbonylacetyl, Alaninoyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl. Ein weiteres Beispiel ist Ethyl.
Demnach sind Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp: 1-(N-Methylaminoacetyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(N-Acetylaminoacetyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(N-Acetylaminopropanoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(N-Acetylalaninoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(Serinoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(Threoninoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(Aspartoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(Glutamoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Hydroxyacetylamino)acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Hydroxyacetylamino)acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Amido-2,3-dihydroindol-6-yl, 2,3-Dihydroindol-5-yl, 1-Methyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Allyloxycarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yl, 1-Acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Propanoyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Methylpropanoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(3-Methylbutyryl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Hydroxpropanoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Hydroxacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Methoxycarbonylmethyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Aminoacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Aminocarbonylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Alaninoyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Methylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl oder 1-Ethylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl.
Ein weiteres Beispiel ist 1-Ethyl-2,3-dihydroindol-5-yl.
Wenn R₃ für einen Substituenten an einer Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Chinolinylgruppe steht, steht es vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkanoylamino, Alkyl, Aminoalkyl oder Alkanoylaminoalkyl. Beispiele für bestimmte Bedeutungen sind Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Formylamino, Isopropyl, Aminomethyl und Acetylaminomethyl.
Demnach sind weitere Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp folgende: 2,3-Dihydroindol-5-yl, 1-(2-Aminocyclohexyl)-carbonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Aminocyclohexyl)-acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Prolinoyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Pyrrolidin-2-ylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Piperidin-3-ylcarbonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Piperidin-3-ylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Hydroxy)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(3-Hydroxy)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Hydroxy)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(3,4-Dihydroxy)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Aminomethyl)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Acetylaminomethyl)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Isopropyl)phenylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Phenylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Benzylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Naphth-1-ylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Chinolin-8-ylsulfonyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(4-Pyridyl)acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(3-Pyridyl)acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-Imidazol-4-ylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl, 1-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl und 1-(2-Formamidothiazol-4-ylacetyl-2,3-dihydroindol-6-yl und 1-Benzyl-2,3-dihydroindol-6-yl.
Die an das alpha Kohlenstoffatom gebundene cyclische Gruppe ist vorzugsweise eine Gruppe aus Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Fur-2-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Imidazol-4-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Indol-5-yl, Indan-5-yl, 3,4-Dihydrobenzofur-5-yl, Benzofur-2-yl oder Benzo[b]thien-2-yl, die optional durch R_3a oder R_3iX_i substituiert ist, worin Xi für eine Bindung, O, NH oder CH₂ steht und R_3i für Phenyl steht, das optional durch R_3a substituiert ist.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R_3a sind:
Wasserstoff,
Hydroxyl,
für C₁-C₆ Alkoxy: Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy,
für C₁-C₆ Alkyl: Methyl, Ethyl oder Isopropyl,
für C₁-C₆ Alkanoyl: Acetyl, Propanoyl oder Isopropanoyl,
für C₁-C₆ Alkylaminoalkyl: Methylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl,
für C₁-C₆ Hydroxyalkyl: Hydroxymethylcarboxy,
für C₁-C₆ Alkoxyalkyl: Methoxymethyl,
für C₁-C₆ Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl,
für C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl: Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl,
für C₁-C₆ Aminoalkyl: Aminomethyl,
CONH₂,
CH₂CONH₂,
Aminoacetyl,
für C₁-C₆ Alkanoylamino: Formylamino oder Acetylamino,
für Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino: Hydroxyacetylamino,
für Amino-C₁-C₆-alkanoylamino: Aminoacetylamino,
für C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino: C₁-C₆ Alkylaminoacetyl, wie Methylaminoacetyl,
für Di-C₁-C₆-alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino: Dimethylaminoacetylamino,
für C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder t-Butoxycarbonylamino,
Amino,
für Halogen: Fluor oder Chlor,
Cyano,
Nitro,
Thiol,
für C₁-C₆ Alkylthio: Methylthio,
für C₁-C₆ Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl,
für C₁-C₆ Alkylsulphenyl: Methylsulphenyl,
für Imidazolyl: Imidazol-4-yl,
Hydrazido,
für C₁-C₆ Alkylimidazolyl: 2-Methylimidazol-4-yl,
für C₁-C₆ Alkylsulfonamido: Methylsulfonylamido oder Ethylsulfonylamido,
für C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl: Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl,
für C₁-C₆ Halogenalkoxy: Trifluormethoxy und
für C₁-C₆ Halogenalkyl: Trifluormethyl.
Ein Beispiel für eine bestimmte Bedeutung für R_3i ist Phenyl.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R_3iX_i sind Phenyl, Phenoxy, Phenylamino und Benzyl.
Cy ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R_3a Gruppen.
Vorzugsweise steht R_3a für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Isopropoxy, Amino, Aminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Amido, Formylamino, Acetylamino, Aminoacetyl oder Carboxy.
Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Cy sind Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl oder 3-Methylbenzothien-2-yl. Weitere Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Cy sind 6-Aminopyrid-3-yl, 2-Ethylthiazol-4-yl, 2-Benzylthiazol-4-yl, 2-Methylsulfonamidothiazol-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2-Hydroxyacetylaminothiazol-4-yl, 2-N,N-Dimethylaminoacetylaminothiazol-4-yl, Indol-5-yl, Indan-5-yl und 3,4-Dihydrobenzofur-2-yl.
In einer Gruppe an Verbindungen steht die an das alpha Kohlenstoffatom gebundene cyclische Gruppe für Cycloalkyl (wie Cyclohexyl), Piperidinyl (wie Piperidin-4-yl), 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl (wie Fur-2-yl), Thienyl (wie Thien-2-yl oder Thien-3-yl), Imidazolyl (wie Imidazol-4-yl), Thiazolyl (wie Thiazol-4-yl oder Thiazol-5-yl), Pyridyl (wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl), Naphthyl (wie Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl), Benzofuryl (wie Benzofur-2-yl), Benzo[b]thienyl (wie Benzo[b]thien-2-yl), optional substituiert durch R_3a oder R_3iX_i, worin X_i für eine Bindung, O, NH oder CH₂ steht and R_3i für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch R_3a und R_3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl.
Innerhalb dieser Gruppe sind Beispiele für Bedeutungen von R_3a Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl und R_3iX_i steht für Phenyl, Phenoxy, Phenylamino oder Benzyl.
Beispiele für Bedeutungen für Cy in dieser Gruppe sind Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl und 3-Methylbenzothien-2-yl.
In einer weiteren Gruppe an Verbindungen steht die an das alpha Kohlenstoffatom gebundene cyclische Gruppe für eine optional mit R_3a substituierte Gruppe aus Cycloalkyl (wie Cyclohexyl), Piperidinyl (wie Piperidin-4-yl), Thienyl (wie Thien-2-yl oder Thien-3-yl), Thiazolyl (wie Thiazol-4-yl oder Thiazol-5-yl), Pyridyl (wie Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl) oder Naphthyl (wie Naphth-1-yl) und jedes R_3a steht unabhängig für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl.
Innerhalb dieser Gruppe sind Beispiele für Bedeutungen für R_3a Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl.
Beispiele für Bedeutungen für Cy in dieser Gruppe sind Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 3-Aminopyrid-4-yl und Naphth-1-yl.
Eine Gruppe an Verbindungen von besonderem Interesse ist jene, worin Cy für eine Gruppe der folgenden Formel steht
worin eines von X^a und X^b für N steht und das andere für NH oder S steht und R_3r und R_3s jeweils wie für R_3a definiert sind.
Verbindungen, die zu dieser Untergruppe gehören, zeigen eine gute Bioverfügbarkeit.
Vorzugsweise steht X^a für S oder NH und X^b steht für N. Besonders erwähnt werden können Verbindungen, worin X^a für S steht und X^b für N steht.
Vorzugsweise steht R_3s für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht R_3r für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, Amino, C₁-C₆ Alkanoylamino, Hydroxyl-C₁-C₆-alkanoylamino, N,N-Di-C₁-C₆-alkylaminoalkanoylamino, C₁-C₆ Alkylsulfonylamino, Phenyl oder Benzyl.
Eine weitere Gruppe an Verbindungen, bei denen eine gute Bioverfügbarkeit gefunden wurde, sind Verbindungen der Formel I, worin Cy für Pyrid-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl oder Oxazol-4-yl steht, optional substituiert durch R_3a oder R_3xi.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Synthesewege hergestellt werden, beispielsweise durch Amidbindung, um die aromatische Funktion an das alpha Kohlenstoffatom zu kuppeln und die Lp Funktion an das alpha Atom zu kuppeln. Die Kombination aus cyclischer Gruppe und alpha Atom kann sich bequemerweise von einer alpha-Aminosäure (vorzugsweise der D-Konfiguration) ableiten, wobei der aromatische Ring beispielsweise von einem Säurederivat einer Verbindung abgeleitet wird, die auf R₂ basiert, beispielsweise einer Aminomethylbenzoesäure (die leicht verfügbar ist). Die Amidbildung aus solchen Reagenzien (worin jede Amino- oder Hydroxylfunktion (speziell in einer Aminomethylgruppe) während einiger oder aller Syntheseschritte geschützt werden kann) führt zu einer Verbindung der Formel (V) R₂-CONH-CH(Cy)-COOH (V)(worin R₂ steht für
und Cy wie oben definiert ist).
Vor der Umsetzung der Aminogruppe zu einer Aminoalkylgruppe sollte diese durch eine geeignete Schutzgruppe PG geschützt werden, beispielsweise Boc, Z, Fmoc oder Bpoc. Die Verwendung von Schutzgruppen ist in McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 und Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (V) dürften neu sein. Gemäß einem weiteren Aspekt liefert daher die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
worin PG' für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe (PG) steht und R_5a und R_6a wie oben definiert sind oder ein Salz hiervon.
Die Lp Gruppe kann dann bequemerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) (oder einer anderen analogen Carbonsäure), optional nach einer Umwandlung in eine aktivierte Form, beispielsweise einem Säurechlorid oder einem aktiven Ester eingeführt werden, wobei die Lp Gruppe eine Amingruppe trägt oder enthält, um eine Verbindung mit der Bindung von -CO- oder -CO-NR_1d(CH₂)_m- vom alpha Atom an die Lp Gruppe herzustellen. Die Schutzgruppe PG wird dann entfernt.
Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel V oder eine andere analoge Carbonsäure in einen Alkohol durch die Umsetzung mit Isobutylchlorformiat und einer Reduktion mit Natriumborhydrid umgewandelt werden.
Ein solcher Alkohol, beispielsweise der Formel (VI) R₂-CONH-CH(Cy)CH₂OH (VI)kann umgesetzt werden, um die Lp Gruppe durch Umsetzungen einzuführen, wie:
Oxidation des Alkohols unter Bildung eines entsprechenden Aldehyds (beispielsweise durch Oxidation mit Mangandioxid oder DMSO/Oxalylchlorid oder DMSO/SO₃ oder Dess-Martin Reagenz), das zur Einführung der lipophilen Gruppe durch Reaktionen umgesetzt werden kann, wie:
Umsetzung mit einem Organometallreagenz, beispielsweise einem Grignard-Reagenz, optional gefolgt von der Oxidation der entstehenden Hydroxylgruppe (beispielsweise mit MnO₂, DMSO/Oxalylchlorid oder Dess-Martin Reagenz).
Auf diese Weise können Verbindungen mit der Bindung -CO- zwischen dem alpha Kohlenstoff und der Lp Gruppe hergestellt werden.
Eine alternative Route zu diesen Verbindungen ist es, jede der obigen chemischen Reaktionen auszuführen, um die Lp Gruppe in ein geschütztes Zwischenprodukt umzuwandeln, wie eine Verbindung der Formel (VII).
PG = Schutzgruppe
Die Schutzgruppe kann dann vor der Kupplung der 3-Aminomethylbenzoesäure (wahlweise geschützt) entfernt werden.
Der Schutz von Amino- und Carbonsäuregruppen ist in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Herausgeber John Wiley & Sons, NY, 1991 beschrieben. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind unter anderem C₁-C₆ Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aryl-C₁-C₄-alkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl und Allylgruppen, wie Allyl und 1-Trimethylsilylmethylprop-1-en-3-yl.
Beispiele für Aminschutzgruppen (PG) umfassen Acylgruppen, wie Gruppen der Formel RCO, worin R für C₁-C₆ Alkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Phenyl, C₁-C₆ Alkoxy, Phenyl-C₁-C₆-alkoxy oder ein C₃-C₁₀ Cycloalkoxy steht, worin eine Phenylgruppe wahlweise beispielsweise durch ein oder zwei Gruppen aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl und C₁-C₄ Alkoxy substituiert sein kann. Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen t-Butoxycarbonyl (Boc) und Benzyl.
α-Aminosäuren der Formel (VII), die nicht im Handel erhältlich sind, können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden, wie dies beispielsweise in "Synthesis of Optically Active α-Amino Acids" von Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) und "Asymmetric Synthesis of Arylglycines", Chem. Rev. 1992, 889–917 beschrieben ist.
Verbindungen des Typs (VII) können (beispielsweise) durch ein oder mehrere der folgenden Verfahren hergestellt werden.

(i) Aus Aryl- oder Heteroarylaldehyden mittels der Streckersynthese oder Modifikationen hiervon über Bucherer-Bergs-Hydantoinsynthese oder durch die Ugi-Methode (Isonitrile Chemistry", Herausgeber I. Ugi, Academic: New York, 1971, 145–199), wobei die Schutzgruppen entfernt und ersetzt werden,
(ii) aus Styrolen über die Sharpless Methode (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207–1217),
(iii) aus Arylborsäuren über die Petasis-Methode (Tetrahedron, 1997, 53, 16463–16470) unter Entfernung und Ersatz der Schutzgruppen,
(iv) aus Aryl- und Heteroarylessigsäuren über die Evan-Azidbildung (Synthesis, 1997, 536–540) oder durch Oximbildung gefolgt von der Reduktion und Anbringung von Schutzgruppen,
(v) aus existierenden Arylglycinen durch die Manipulation von funktionellen Gruppen, beispielsweise Alkylierung von Hydroxygruppen, Palladium-unterstützte Carbonylierung von Triflaten, die von Hydroxygruppen abgeleitet sind und weitere Manipulation der Carbonsäureester unter Bildung der Carbonsäuren durch Hydrolyse, Bildung von Carboxamiden durch Aktivierung der Carbonsäure und Kupplung mit Aminen und Bildung von Aminen über die Curtius-Reaktion an der Carbonsäure, oder
(vi) aus aliphatischen, carbocyclischen und nicht-aromatischen heterocyclischen Aldehyden und Ketonen mittels einer Horner-Emmons Reaktion mit N-Benzyloxycarbonyl-α-phosphonoglycintrimethylester (Synthesis, 1992, 487–490).

Beispiele von Syntheseschemata sind im folgenden gezeigt: Synthese von geschütztem 4-Piperidylglycin
Synthese von geschütztem 2-Aminothiazol-4-ylglycin

Beispielhafte Aldehydsynthese (siehe Beispiel 23)
Synthese von Aminothiazolylglycin, das für andere 2-NH-gebundene Verbindungen verwendet wird Siehe Beispiele 30 bis 32
Daher liefert die Erfindung von einem anderen Aspekt aus betrachtet ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei das Verfahren die Kupplung einer Lp Gruppe an eine Verbindung der Formel (VIII) R₂-(X)₂-CH(Cy)-Z₁ (VIII)oder ein geschütztes Derivat hiervon umfasst (worin R₂, X und Cy wie oben definiert sind und Z₁ für eine reaktive funktionelle Gruppe steht).
Anstelle der Einführung der Gruppe L-Lp als letzten Verfahrensschritt können die Verbindungen der Formel I alternativ dazu durch ein Verfahren hergestellt werden, worin die Gruppe R₂ im letzten Verfahrensschritt eingeführt wird.
Daher liefert die Erfindung von einem anderen Aspekt aus betrachtet ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) Z₂-CH(Cy)-L-Lp (IX)(worin Cy, L und Lp wie oben definiert sind und Z₂ für HX oder eine reaktive funktionelle Gruppe steht) oder eines geschützten Derivats hiervon mit einer Verbindung der Formel (X) umfasst R₂-Z₃ (X)(worin R₂ wie oben definiert ist und Z₃ für eine geeignete reaktive Gruppe steht) oder ein geschütztes Derivat hiervon, erforderlichenfalls gefolgt durch die Entfernung aller Schutzgruppen.
Daher kann für eine Verbindung der Formel I, worin X-X für CONH steht, eine Verbindung der Formel (IX), worin Z₂ für H₂N steht, mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden, worin Z₃ für COOH steht oder einem reaktiven Derivat hiervon, wie einem Acylhalogenid oder einem Anhydrid, wie dies beispielsweise in den Beispielen hierin beschrieben ist.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das die Schutzgruppenabspaltung an einer Verbindung der Formel (I') umfasst R^2'-X-X-CH(Cy')-L-Lp (I')worin R^2' für R² (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes R² steht, Cy' für Cy (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes Cy steht und Lp' für Lp (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes Lp steht, mit der Maßgabe, dass zumindest eine Schutzgruppe vorkommt.
Die Verbindungen der Formel (I'), worin L für CONH steht und X-X für CONR_1a' steht, worin R_1a' für eine optional substituierte Benzylgruppe steht, wie 2,4-Dimethoxybenzyl, können mittels der Ugi-Methodik ausgehend von einem Aldehyd der Formel CyCHO, einem optional substituierten Benzylamin der Formel R_1a'NH₂, einem Nitril der Formel NC-Lp und einer N-geschützten 3-Aminomethylbenzoesäure, wie 3-Boc-Aminomethylbenzoesäure hergestellt werden. Die Schutzgruppen können mittels Trifluoressigsäure entfernt werden. Das Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, wie dies in Verfahren 2 im Experimentalteil später beschrieben ist.
Erforderlichenfalls können die physiologisch tolerierbaren Salze mittels in der Technik bekannter Verfahren gebildet werden.
Wenn die Gruppe Lp mehr als eine Gruppe umfasst, kann sie im allgemeinen durch Kupplung dieser Gruppen zusammen an einer geeigneten Stufe bei der Herstellung der Verbindung der Formel I mittels herkömmlicher Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jeden bequemen Weg verabreicht werden, beispielsweise in den Gastrointestinaltrakt (beispielsweise rektal oder oral), in die Nase, die Lungen, die Muskulatur oder die Gefäße oder transdermal. Die Verbindungen können in jeder bequemen Verabreichungsform verabreicht werden, beispielsweise Tabletten, Pulvern, Kapseln, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Sirupen, Sprays, Zäpfchen, Gelen, Emulsionen, Pflaster usw. Solche Zusammensetzungen können Komponenten enthalten, die in pharmazeutischen Präparationen herkömmlich sind, beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, pH Modifikationsmittel, Süßstoffe, Füllstoffe und weitere Wirkstoffe. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen steril, wenn sie in einer Lösungs- oder Suspensionsform vorliegen, die zur Injektion oder Infusion geeignet ist. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es folgen Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Die obigen Inhaltstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 460 mg Mengen gefüllt.
Formulierung 2
Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 60 mg

Stärke 45 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg

Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
Von diesem Aspekt der Erfindung aus betrachtet liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemäßen Serinproteaseinhibitor (Tryptaseinhibitor) mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch wahlweise zumindest ein weiteres antiinflammatorisches Mittel enthalten.
Von einem weiteren Aspekt der Erfindung aus betrachtet liefert die Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Tryptaseinhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers (beispielsweise eines Säuger-, Vogel- oder Reptilkörpers) zur Bekämpfung (das heißt Behandlung oder Prävention) eines Zustands, der auf diesen Inhibitor anspricht, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindung hängt von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg und der Größe und Spezies des Patienten ab. Jedoch werden im allgemeinen Mengen von 0,01 bis 100 μmol/kg Körpergewicht verabreicht.
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
Experimente
Die Abkürzungen werden gemäß der IUPAC-IUB Nomenklatur verwendet. Zusätzliche Abkürzungen sind:

BOC: = t-Butyloxycarbonyl
HPLC: = Hochleistungsflüssigchromatographie
MS: = Massenspektrometrie
Rt: = Retentionszeit
NMR: = Kernmagnetresonanz
DMF: = Dimethylformamid
Quant: = Quantitativ
DMAP: = Dimethylaminopyridin
TFA: = Trifluoressigsäure
Ges.: = Gesättigt
Aqu.: = Wässrig
DCM: = Dichlormethan
PyBroP: = Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
Phg: = Phenylglycin
Chex: = Cyclohexyl
THF: = Tetrahydrofuran
DiBal: = Diisobutylaluminiumhydrid
KHMDS: = Kalium-bis(trimethylsilyl)amid
Trisyl: = Triisopropylbenzolsulfonyl
Z: = Benzyloxycarbonyl und
EDC: = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

Die Ausgangsmaterialien werden von Aldrich (Gillingham, UK), Lancaster (Morecambe, UK), Avocado (Heysham, UK), Maybridge (Tintagel, UK), Nova Biochem (Nottingham, UK) oder Bachem bezogen.
Reinigung
Es wird eine Blitzsäulenchromatographie mittels Merck Silicagel Si60 (40–63 μm, 230–400 Mesh) ausgeführt. Eine Reinigung der Endprodukte wird durch Kristallisation, Blitzsäulenchromatographie oder Gradientenumkehrphasen HPLC auf einer Waters Deltapräp 4000 bei einer Flussrate von 50 ml/Minute mittels einer Deltapak C18 Radialkompressionssäule (40 mm × 210 mm, 10–15 mm Partikelgröße) ausgeführt. Der Eluent A besteht aus wässriger Trifluoressigsäure (0,1%) und der Eluent B besteht aus 90 Acetonitril in wässriger Trifluoressigsäure (0,1%) mit einer Gradientenelution (Gradient, 0 Minuten 5% B für 1 Minute, dann 5% B bis 20% B über 4 Minuten, dann 20% B bis 60% B über 32 Minuten). Die Fraktionen werden durch analytische HPLC und LC/MS analysiert, ehe sie mit > 95% Reinheit zur Lyophilisierung vereinigt werden.
Analyse
Die Protonenkernmagnetresonanzspektren (¹H NMR) werden auf einem Bruker DPX300 (300 MH₂) aufgezeichnet. Die analytischen HPLC's werden auf einem Shimadzu LC6 Gradientensystem, das mit einem automatischen Probengeber ausgestattet ist, dargestellt. Der Eluent A besteht aus wässriger Trifluoressigsäure (0,1%) und der Eluent B besteht aus 90% Acetonitril und 10% Wasser, der Trifluoressigsäure (0,1%) enthält. Die Gradientenelution beginnt bei 5% B und steigt auf 100% über sieben Minuten. Die Gradientenelution 2 beginnt bei 5% B und steigt auf 100% B über zehn Minuten. Die Gradientenelution 3 beginnt bei 5% B für eine Minute, steigt auf 20% B nach der vierten Minute, 40% B nach der 14. Minute und dann auf 100% B nach der 15. Minute. Die verwendeten Säulen sind Luna 2 C18 (3 μ, 30 mm × 4,6 mm), Luna 2 C18 (5 μ, 150 mm × 2 mm) und Symmetry Rp8 (3,5 μ, 50 × 2,1 mm).
Die LC/MS werden auf einem PESCIEX Einzelquadrupole API-150EX Gerät, das mit einer Luna 2 C18 Säule (3 μ, 30 mm × 4,6 mm) ausgestattet ist, unter Elution mit 20% bis 100% Acetonitril in Wasser über 5 Minuten (Gradient 4) ausgeführt.
Verfahren 1
3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid-bis(trifluoracetat)salz
2,6-Diaminobenzothiazol
2-Amino-6-nitrobenzothiazol (500 mg, 2,56 mmol) wird in Methanol (20 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohle (50 mg) wird als Aufschlämmung in Methanol (1 ml) zugegeben. Die Atmosphäre wird mit Wasserstoff ersetzt und die Suspension wird über Nacht gerührt. Der Katalysator wird durch Unterdruckfiltration entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung von 2,6-Diaminobenzothiazol (420 mg, 99%) als blassgelber Feststoff verdampft.
N-Boc-D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid
N-Boc-D-Phenylglycin (250 mg, 1,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und 7-Ara-1-hydroxybenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) werden in Dimethylformamid (3 ml) für zehn Minuten gerührt. 2,6-Diaminobenzothiazol (160 mg, 1,0 mmol) wird dann zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (15 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser (5 ml), gesättigter Zitronensäurelösung (5 ml), gesättigtem NaHCO₃ (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von N-Boc-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid entfernt.
¹H NMR (CDCl₃): 8,93 (1H, br s, C(O)NHAr), 7,72 (1H, s, Benzothiazol C(7)H), 7,35 (2H, br s, Ph), 7,23-7,05 (3H, m, Ph), 6,93 (1H, d, J = 10 Hz, Benzothiazol C(4)H oder C(5)H), 6,72 (1H, d, J = 10 Hz, Benzothiazol C(4)H oder C(5)H), 6,05 (1H, d, J = 7 Hz, CHPh), 5,92 (2H, br s, NH₂), 5,45 (1H, br s, BOCNH), 1,27 (9H, s, t-Bu).
D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid
Eine Lösung aus N-Boc-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und für 30 Minuten gerührt. Das Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung von D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid und dem Trifluoracetatsalz (350 mg, 89%) behandelt.
3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-Amidtrifluoracetatsalz
N-Boc-3-aminomethylbenzoesäure (250 mg, 1,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und 7-Aza-1-hydroxybenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) werden in Dimethylformamid (10 ml) für fünf Minuten gerührt. D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amidtrifluoracetatsalz (350 mg, 0,85 mmol) wird dann zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird in Ethylacetat (20 ml) gegossen und mit 5% HCl (5 ml), gesättigtem NaHCO₃ (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel (60% Ethylacetat/40 Hexan bis 100% Ethylacetat) unter Bildung von 3-(N-Boc-aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid gereinigt. Dieses wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (5 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, ehe Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure unter verringertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid als Trifluoracetatsalze (150 mg, 32%) behandelt.
¹H NMR (d₄, MeON): 8,21 ppm (1H, s, Benzothiazol C(7)H), 7,97 (1H, s, Aminomethylbenzoyl C(2)H), 7,94 (1H, d, J = 5 Hz, 3-(Aminomethyl)benzoyl C(6)H), 7,80-7,48 (5H, m, Ar), 7,47-7,32 (4H, m, Ar), 5,81 (1H, s, CHPh), 4,22 (2H, s, CH₂NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,80 Minuten
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,40 Minuten, 432 (MH)⁺.
Die Beispiele 1–5 werden auf die selbe Weise wie die Verbindung von Verfahren 1 mittels der angegebenen Aminosäure an Stelle von Phenylglycin und dem angegebenen Amin an Stelle von 2,6-Diaminobenzothiazol synthetisiert.
Beispiel 1
3-(Aminomethyl)benzoyl-D-cyclohexylglycinindan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt aus N-Boc-D-cyclohexylglycin und 5 Aminoindan.
¹H NMR (d₄, MeOH): 7,88-7,02 ppm (7H, m, Ar), 4,43 (1H, d, J = 9 Hz, CH(cHex)), 4,04 (2H, s, CH₂NH₂), 2,78-2,68 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,04-1,82 (4H, m, Indan C(2)H₂, cHex CH₂), 1,77-1,56 (4 H m, 2 × cHex CN₂), 1,36-0,95 (5H, m, 2 × cHex CH₂ und CH).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,27 Minuten.
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,21 Minuten, 406 (MH)⁺.
Beispiel 2
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-naphthylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt aus N-Boc-D/L-1-naphthylglycin und 5-Aminoindan.
¹N NMR (d₄, MeOH): 8,25 ppm (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 8,04-7,84 (4H, m, Ar), 7,75-7,44 (7H, m, Ar), 7,33 (1H, d, J = 7,25 Hz, Ar), 7,16 (1H, d, J = 7,25 Hz, Ar), 6,72 (1H, s, CHAr), 4,15 (2H, s, CH₂NH₂), 2,94-2,78 (4H, m, Indan C(1)H₂C(3)H₂), 2,17-1,98 (2H, m, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,37 Minuten.
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,37 Minuten, 450 (MH)⁺.
Beispiel 3
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid-bis(trifluoracetat)salz
(N-Boc-Piperidin-4-yliden)-(N-benzyloxycarbonyl)glycinmethylester
N-Boc-4-Piperidon (2,0 g, 10 mmol), N-(Benzyloxycarbonyl)-α-phosphonoglycintrimethylester (3,64 g, 2,20 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,57 ml, 2,10 mmol) werden in Acetonitril über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingedampft. Das restliche Öl wird durch Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 40%/60%) unter Bildung des ungesättigten Esters (3,63 g, 90%) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃): 7,36 ppm (5H, br s, Ph), 6,05 (1H, br s, NH), 5,12 (2H, s, CH₂Ph), 3,73 (3H, br s, OMe), 3,50 (4H, br s, Piperidin C(2)H₂ und C(6)H₂), 2,86 (2H, br s, Piperidin C(3)H₂ oder C(5)H₂, 2,45-2,36 (2H, m, Piperidin C(3)H₂ oder C(5)H₂, 1,47 (9H, s, t-Bu).
(N-Boc-Piperidin-4-yliden)-(N-benzyloxycarbonyl)glycin
Eine Lösung des Methylesters (391 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird mit 1 M LiOH (2 ml, 2 mmol) behandelt und am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 5% wässrigem HCl auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Bildung der Säure als brauner Feststoff (305 mg, 78%) konzentriert, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
(N-Boc-Piperidin-4-yliden)-(N-benzyloxycarbonyl)glycin-indan-5-amid
Eine Lösung der Säure (253 mg, 0,65 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (124 mg, 0,65 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol), 5-Aminoindan (86 mg, 0,65 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (10 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt, abgetrennt und die organische Phase wird mit 5% wässrigem HCl (30 ml), gesättigtem NaHCO₃ (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Bildung eines farblosen Feststoffs konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:1) unter Bildung des Indanamids als farbloser Feststoff (215 mg, 65%) gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃): 8,31 (1H, br s, NH), 7,43 (9H, m, 8 Ar, NH), 5,01 (2H, s, CH₂Ph), 3,34 (4H, br s, Piperidin C(2)H₂ und C(6)H₂), 2,83-2,71 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,54 (2H, br s, Piperidin C(3)H₂ oder C(5)H₂), 2,23-2,14 (2H, m, Piperidin C(3)H₂ oder C(5)H₂), 2,05-1,92 (2H, m, Indan C(2)H₂), 1,38 (9H, s, t-Bu).
D/L-(N-Boc-Piperidin-4-yl)glycinindan-5-amid
Es wird 10% Palladium auf Kohle (50 mg) zu einer Lösung aus dem Alken (215 mg, 0,43 mmol) in Ethanol (20 ml) gegeben und die Suspension wird unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit Ethanol (20 ml) gewaschen, ehe die vereinigten Lösemittel unter verringertem Druck unter Bildung des von den Schutzgruppen befreiten gesättigten Amins als farbloses Öl (97 mg, 60%) konzentriert werden. Das rohe Amin wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Die restlichen Schritte der Synthese sind identisch zu denen der Verbindung in Verfahren 1.
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid-bis(trifluoracetat)salz

¹H NMR (d₄, MeOH): 8,04-7,92 ppm (2H, m, Ar), 7,73-7,55 (2H, m, Ar), 7,49 (1H, s, Ar), 7,32 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,18 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 4,68 (1H, d, J = 9 Hz, CH(Pip)), 4,21 (2H, s, CH₂NH₂), 3,54-3,40 (2H, m, Piperidin C(2)H und C(6)H), 3,13-2,96 (2H, m, Piperidin C(2)H und C(6)H), 2,94-2,81 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,41-2,23 (1H, m, Piperidin C(4)H), 2,20-1,95 (4H, m, Indan C(2)H₂, Piperidin C(3)H und C(4)H), 1,84-1,60 (2H, m, Piperidin C(3)H und C(4)H). HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,08 Minuten. LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,27 Minuten, 407 (MH)⁺.

Beispiel 4
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(N-formylamino)thiazol-4-yl]glycin-5-indanamidtrifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt aus D/L-α-(N-t-Butyloxycarbonyl)-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]glycin (synthetisiert wie unten beschrieben) und 5-Aminoindan.
Ethyl-α-azido-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]acetat
Eine Lösung aus Ethyl-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]acetat (1 g, 0,0047 mol) in THF (10 ml) wird unter Argon bei –78°C gerührt und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (2,8 g, 0,014 mol) in THF (10 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (3,6 g, 0,012 mol) als Feststoff in einer Portion zugegeben. Nach 5 Minuten wird Essigsäure (1,4 ml, 0,018 mol) zugegeben und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt, abgetrennt und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Ein Eindampfen des Lösemittels und eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelchromatographie ergibt das Azid (0,95 g, 80%).
¹H NMR (CDCl₃): 8,78 ppm (1H, s, NHCHO), 6,98 (1H, s, C(5)H), 5,95 (1H, s, CHN₃), 4,18 (2H, m, CH₂CH₃), 1,20 (3H, m, CH₂CH₃).
Ethyl-α-(N-t-Butyloxycarbonylamino)-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]acetat
Di-t-Butyldicarbonat (0,9 g, 0,004 mol) und 5% Palladium auf Kohle (katalytische Menge) werden zu einer Lösung des Azids (0,95 g, 0,0037 mol) in Methanol (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff für 8 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch durch Celite filtriert und mit Methanol (25 ml) durchgewaschen. Ein Eindampfen des Lösemittels und Reinigung des Rückstands durch Silicagelchromatographie ergibt das t-Butyloxycarbonylamin als blassen, öligen Feststoff (1,1 g, 90%).
¹H NMR (CDCl₃): 8,53 ppm (1H, s, NHCHO), 6,89 (1H, s, C(5)H), 6,18 (1H, d, J = 8 Hz, NHBoc), 5,38 (1H, d, J = 8 Hz, CHN), 4,06 (2H, m, CH₂CH₃), 1,28 (9H, s, t-Bu), 1,12 (3H, m, CH₂CH₃).
D/L-α-N-t-Butyloxycarbonyl-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]glycin
Eine Lösung des Esters (1,1 g, 0,0031 g) in THF (25 ml) wird mit 1 M wässrigem LiOH (5 ml, 0,005 mol) behandelt und am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der pH wird mittels 5% wässrigem HCl auf 2 eingestellt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Bildung der Säure als weißer Feststoff (0,8 g, 84%) konzentriert.
¹N NMR (d₄, MeOH): 8,38 ppm (1H, s, NHCHO), 7,01 (1H, s, C(5)H), 5,21 81H, s, CHN), 1,39 (9H, s, t-Bu).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-[2-(formylamino)thiazol-4-yl]glycin-5-indanamidtrifluoracetatsalz

¹H NMR (d₄, MeOH): 10,10 ppm (1H, s, NHCHO), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 8,48 (1H, s, NHCHO), 7,97 (2H, br s, Ar), 7,58 (2H, m, Ar), 7,42 (1H, s, Aminothiazol C(5)H), 7,37 (1H, d, J = 7 Hz, Indan C(6)H), 7,18 (1H, s, Indan C(4)H), 7,10 (1H, d, J = 7 Hz, Indan C(7)H), 5,92 (1H, m, CHAr), 4,18 (2H, s, CH₂NH₂), 2,83 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,02 (2H, m, Indan C(2)H₂). HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,71 Minuten. LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 450 (MH)⁺.

Beispiel 5
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-aminothiazol-4-ylglycin-5-indanamid-bis(hydrochlorid)salz
sDie Herstellung erfolgt aus D/L-α-N-t-Butyloxycarbonyl-[2-(N-formylamino)thiaz-4-yl]glycin und Synthese mittels der Verfahren von Beispiel 4 mit der Ausnahme, dass die endgültige Schutzgruppenabspaltung mittels 3 M wässrigem HCl in THF ausgeführt wird, um sowohl das t-Butyloxycarbonyl als auch die Formylschutzgruppen zu entfernen.
¹H NMR (d₄, MeOH), 7,87 ppm (2H, m, Ar), 7,51 (1H, m, Ar), 7,48 (1H, t, J = 7 Hz), (Aminomethyl)benzoyl C(3)H), 7,40 (1H, s, Aminothiazol C(5)H), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz, Indan C(6)H), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz, Indan C(7)H), 6,73 (1H, s, Indan C(4)H), 5,78 (1H, s, CHAr), 4,12 (2H, s, CH₂NH₂), 2,79 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,00 (2H, m, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,21 Minuten.
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,78 Minuten, 422 (MH)⁺.
Verfahren 2
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-methylphenylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
N-Formyl-5-aminoindan
Zu einer Lösung aus 5-Aminoindan (7,53 g, 56,5 mmol) in DMF (100 ml) werden Ameisensäure (2,2 ml, 58,3 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (10,94 g, 57 mmol) und Diisopropylethylamin (19,7 ml, 0,11 mol) gegeben. Die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt und dann zwischen gesättigter wässriger Zitronensäure (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und dann unter verringertem Druck unter Bildung des Formamids als dicker öliger Feststoff (8,5 g, 93%) konzentriert.
Indan-5-isonitril
Zu einer Lösung aus N-Formyl-5-aminoindan (12 g, 74,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird Triethylamin (23 ml, 0,17 mol) gegeben und die Lösung wird unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Phosphoroxychlorid (7 ml, 75 mmol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Natriumcarbonat (15,6 g, 0,18 mol) in Wasser (50 ml) wird dann tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Das Gemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden dann mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Öl wird durch Vakuumdestillation unter Bildung des Produkts als klares Öl gereinigt, das sich bei niedriger Temperatur (7,8 g, 72%) verfestigt. Siedepunkt: 100–105°C. (0,05 mBar)
¹H NMR (CDCl₃): 7,10 (4H, m, Ar), 2,82 (4H, t, J = 8 Hz), C(1)H₂, C(3)H₂), 2,03 (2H, Quintet, J = 8 Hz, C(2)H₂).
3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methylphenylglycin-indan-5-amid
Eine Lösung aus p-Toluolaldehyd (168 mg, 1,4 mmol) und 2,4-Dimethoxybenzylamin (207 μl, 230 mg, 1,4 mmol) in Dichlormethan (1 ml) kann über Nacht stehen. Die Lösung wird mit Dichlormethan auf 5 ml verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdekantiert, die Feststoffe werden mit Dichlormethan (2 × 1 ml) gewaschen und die Lösung wird weiter auf 10 ml verdünnt. 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoesäure (350 mg, 1,4 mmol) und Indan-5-isonitril (4 ml einer 5 g/100 ml Lösung in Dichlormethan, 200 mg, 1,4 mmol) werden zugegeben. Die Lösung wird unter Argon für 14 Tage gerührt, ehe sie unter verringertem Druck auf Silicagel (5 g) eingedampft wird. Eine Reinigung durch Biotage Blitz-40-Chromatographie unter Elution mit 2:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat ergibt 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methylphenylglycin-indan-5-amid als weißen schaumigen Feststoff (297 mg, 32%).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-methylphenylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Eine Lösung aus 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methylphenylglycinindan-5-amid (290 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Trifluoressigsäure wird zugegeben. Nach 90 Minuten werden die überschüssige Trifluoressigsäure und Dichlormethan unter verringertem Druck entfernt. Der purpurfarbene ölige Rückstand wird in Methanol (2 ml) aufgenommen und durch saure SCX Ionenaustauschchromatographie unter Elution mit Methanol und dann 5%–10% an 2H NH₃/Methanol (2 ml) in Dichlormethan unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-methylphenylglycin-indan-5-amid als freie Base gereinigt. Diese wird in Acetonitril (5 ml) aufgenommen und Wasser (10 ml) wird zugegeben, gefolgt von 5% HCl (wässrig), wobei sich eine blassgelbe Lösung bildet. Das Acetonitril wird unter verringertem Druck entfernt und die wässrige Lösung wird unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-methylphenylglycin-indan-5-amid als dessen Hydrochloridsalz (92 mg, 0,20 mmol, 48%) lyophilisiert.
¹H NMR (CD₃CN): 8,47 ppm (1H, br s, Ar), 7,72 (1H, s, Ar), 7,67-7,53 (2H, m, Ar), 7,46-7,28 (4H, m, Ar), 7,13 (2H, d, J = 10 Hz, Tolyl C(2)H's oder C(3)H's), 7,07 (1H, d, J = 10 Hz, Indan C(6) oder C(7)H), 5,55 (1H, s, CHTol), 3,74 (2H, s, CH₂NH₂), 2,81 (2H, t, J = 6 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,77 (2H, t, J = 6 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,27 (3H, s, CH₃Ar), 2,10–1,95 (2H, m, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,53 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,13 Minuten, 414 (MH)⁺.
Die Beispiele 6–11 werden auf die selbe Weise wie die Verbindung von Verfahren 2 mittels des angegebenen Aldehyds synthetisiert.
Beispiel 6
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz
Die Herstellung erfolgt aus 6-Methylpyridin-2-carboxaldehyd.
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,70 ppm (1H, br s, NH-Indan), 8,27 (1H, d, J = 7 Hz, NHCHAr), 7,97 (1H, s, Ar), 7,89 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,67-7,48 (4H, m, Ar), 7,27-7,10 (4H, m, Ar), 5,85 (1H, d, J = 7 Hz, CHPy), 4,00 (2H, s, CH₂NH₂), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,66 (3H, s, CH₃Py), 2,09 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂), 1,64 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,28 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 415 (MH)⁺.
Beispiel 7
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-imidazol-4-ylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz
Die Herstellung erfolgt aus Imidazol-4-carboxaldehyd.
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,90 ppm (1H, br s, NH-Indan), 8,39 (1H, br s, NH), 7,83 (1H, s, Ar), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,40 (2H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,36-7,25 (2H, m, Ar), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,93 (1H, s, Ar), 6,02 (1H, br d, J = 5 Hz, CH-Im), 3,78 (2H, s, CH₂NH₂), 2,80 (2H, t, J = 7 Hr, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,00 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,65 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,45 Minuten, 390 (MH)⁺.
Beispiel 8
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-1,3-benzodioxazol-5-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus Piperonal.
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,32 ppm (1H, br s, NH), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,79 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,41-7,30 (2H, m, Ar), 7,08-6,98 (2H, m, Ar), 6,68 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz, CH-Np), 5,85 (2H, d, J = 11 Hz, OCH₂O), 3,84 (2H, s, CH₂NH₂), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂, 2,00 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂), 1,85 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,59 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,13 Minuten, 444 (MH)⁺.
Beispiel 9
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-5-methylfuran-2-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus 5-Methylfuran-2-carboxaldehyd
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,02 ppm (1H, br s, NH), 7,78 (2H, br s, NH und Ar), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,39 (1H, s, Ar), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,28 (1H, t, J = 7 Hz, 3-Aminomethylphenyl C(5)H), 7,19 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,29 (1H, d, J = 3 Hz, Furyl C(3)H oder C(4)H), 6,15 (1H, d, J = 8 Hz, CH-Fur), 5,79 (1H, d, J = 3 Hz, Furyl C(3)H oder C(4)H), 3,82 (2H, s, CH₂NH₂), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,40 (2H, br s, NH₂), 2,10 (3H, s, CH₂Fur), 1,93 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,09 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 404 (MH)⁺.
Beispiel 10
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-benzofuran-2-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus Benzofuran-2-carboxaldehyd
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,27 ppm (1H, br s, NH), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz, NHCHAr), 7,72 (1H, s, Ar), 7,66 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,40-7,23 (5H, m, Ar), 7,18-7,04 (2H, m, Ar), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,76 (1H, s, Benzofuran C(3)H), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz, CHAr), 3,76 (2H, s, CH₂NH₂), 2,77-2,60 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,10 (3H, s, CH₃-Fur), 2,01-1,89 (2H, m, Indan C(2)H₂), 1,64 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,13 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,15 Minuten, 440 (MH)⁺.
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,65 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,45 Minuten, 390 (MH)⁺.
Beispiel 8
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-1,3-benzodioxazol-5-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus Piperonal.
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,32 ppm (1H, br s, NH), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,79 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,41-7,30 (2H, m, Ar), 7,08-6,98 (2H, m, Ar), 6,68 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 6,16 (1H, d, J = 8 Hz, CH-Np), 5,85 (2H, d, J = 11 Hz, OCH₂O), 3,84 (2H, s, CH₂NH₂), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂, 2,00 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂), 1,85 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,59 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,13 Minuten, 444 (MH)⁺.
Beispiel 9
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-5-methylfuran-2-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus 5-Methylfuran-2-carboxaldehyd
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,02 ppm (1H, br s, NH), 7,78 (2H, br s, NH und Ar), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,39 (1H, s, Ar), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,28 (1H, t, J = 7 Hz, 3-Aminomethylphenyl C(5)H), 7,19 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,29 (1H, d, J = 3 Hz, Furyl C(3)H oder C(4)H), 6,15 (1H, d, J = 8 Hz, CH-Fur), 5,79 (1H, d, J = 3 Hz, Furyl C(3)H oder C(4)H), 3,82 (2H, s, CH₂NH₂), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,40 (2H, br s, NH₂), 2,10 (3H, s, CH₂Fur), 1,93 (2H, Quintet, J = 7 Hz, Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,09 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 404 (MH)⁺.
Beispiel 10
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-benzofuran-2-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus Benzofuran-2-carboxaldehyd
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 9,27 ppm (1H, br s, NH), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz, NHCHAr), 7,72 (1H, s, Ar), 7,66 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,40-7,23 (5H, m, Ar), 7,18-7,04 (2H, m, Ar), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,76 (1H, s, Benzofuran C(3)H), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz, CHAr), 3,76 (2H, s, CH₂NH₂), 2,77-2,60 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,10 (3H, s, CH₃-Fur), 2,01-1,89 (2H, m, Indan C(2)H₂), 1,64 (2H, brs, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,13 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,15 Minuten, 440 (MH)⁺.
Beispiel 11
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-3-methylbenzothiophen-2-ylglycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt aus 3-Methylbenzothiophen-2-carboxaldehyd.
¹H NMR (Freie Base, CDCl₃): 8,39 ppm (1H, br s, NH), 7,74-7,62 (4H, m, NH und Ar), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,35-7,23 (4H, m, Ar), 7,09 (1H, d, J = 10 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,99 (1H, d, J = 10 Hz, Indan C(6)H oder C(7)H), 6,40 (1H, d, J = 8 Hz, CHAr), 3,79 (2H, s, CH₂NH₂), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,73 (2H, t, J = 6 Hz, Indan C(1)H₂ oder C(3)H₂), 2,50 (3H, s, CH₃Ar), 2,00-1,88 (2H, m, Indan C(2)H₂) 1,55 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,33 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,34 Minuten, 470 (MH)⁺.
Beispiel 12
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-phenylthiazol-4-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 1 mittels α-N-Boc-D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycin (synthetisiert wie unten beschrieben) und 5-Aminoindan.
Ethyloximinoacetat
Dies wird aus Ethylacetoacetat (10,00 g) mittels des Verfahrens von Fischer (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513–516) unter Bildung der Titelverbindung (12,45 g) hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, q), 8,8 (1H, br).
Ethyl-γ-chlor-α-oximinoacetoacetat
Dies wird aus Ethyloximinoacetoacetat (1,73 g) mittels des von Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978–984) beschriebenen Verfahrens unter Bildung der Titelverbindung (1,44 g) hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 4,3 (2H, q), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), enthält 20% Ausgangsmaterial gemäß NMR.
N-Boc-D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycin
Eine Lösung aus Ethyl-γ-chlor-α-oximinoacetoacetat (2,10 g, 10,8 mmol) und Thiobenzamid (1,49 g, 10,8 mmol) in trockenem Benzol (15 ml) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf NHCO₃ (gesättigt, wässrig, 50 ml) gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Eine Blitzchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1:4, R_f 0,30) ergibt dann das unreine Ethyl-α-oximino-2-phenylthiazol-4-acetat (3,22 g). Das rohe Oxim wird dann in Methanol (15 ml) gelöst und Ameisensäure (50% wässrig, 15 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Zinkstaub (2,00 g, 30,6 mmol) wird portionsweise über 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann filtriert, mit festem NaHCO₃ auf pH 9 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und unter Bildung von D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycinethylester (1,43 g, 5,45 mmol, 50% aus dem Chloroxim) eingedampft. Der Ester (194 mg, 0,74 mmol) wird dann in Pip.), 2,87 (1H, Quintet, CH Ipr), 2,44–2,26 (1H, m, Ar), 2,22–1,98 (2H, m, CH₂ Pip), 1,87-1,58 (2H, m, CH₂ Pip), 1,28-1,21 (6H, sichtbares d, 2 × CH₃).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,18 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,37 Minuten, 409 (MH)⁺.
Beispiel 15
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-piperidin-4-ylglycin-1-acetyl-2,3-dihydroindol-6-amid-bis(trifluoracetat)salz
Die Herstellung erfolgt auf analoge Weise zu Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass 1-Acetyl-2,3-dihydroindol-6-amin an Stelle von 5-Aminoindan verwendet wird.
¹H NMR (d₆, DMSO): 8,65 ppm (1H, br s, NH), 8,34-8,17 (3H, m, NH), 8,00 (1H, s, Ar), 7,93 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,55-7,46 (3H, m, Ar), 7,15 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 4,58 (1H, d, J = 7,5 Hz, CH), 4,14-4,01 (4H, m, CH₂NH₂, CH₂ Indolin), 3,40-3,27 (2H, m, CH₂ Pip), 3,15-3,02 (2H, m, CH₂ Indolin), 2,96-2,73 (2H, m, CH₂ Pip), 2,16 (3H, s, COCH₃), 2,02-1,89 (1H, m, CH Pip), 1,80-1,68 (1H, m, CH Pip), 1,64-1,33 (3H, m, CH, CH₂ Pip).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,65 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 0,54 Minuten, 450 (MH)⁺.
Beispiel 16
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-piperidin-4-ylglycin-1-(aminoacetyl)-2,3-dihydroindol-6-amidtris(trifluoracetat)salz
Die Herstellung erfolgt auf analoge Weise zu Beispiel 3, mit der Ausnahme, dass 1-(N-Boc-Aminoacetyl)-2,3-dihydroindol-6-amin an Stelle von 5-Aminoindan verwendet wird.
¹H NMR (d₄ Methanol): 8,46 ppm (1H, s, Ar), 8,03-7,91 (2H, m, Ar), 7,70 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,65-7,54 (1H, m, Ar), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 4,65 (1H, d, J = 7,5 Hz, CH), 4,21 (2H, s, CH₂NH₂), 4,16-4,07 (2H, m, CH₂ Indolin), 4,02 (2H, s, CH₂NH₂), 3,55-3,40 (2H, m, CH₂ Pip), 3,28-3,17 (2H, m, CH₂ Indolin), 3,10-2,92 (2H, m, CH₂ Pip), 2,40-2,25 (1H, m, CH Pip), 2,23-1,93 (2H, m, CH₂ Pip), 1,86-1,60 (2H, m, CH₂ Pip).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,03 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 0,64 Minuten, 465 (MH)⁺.
Beispiel 17
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-acetylpiperidin-4-ylglycinindan-5-amid-trifluoracetatsalz
3-(N-Z-Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-Boc-piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid
Diese Verbindung wird auf analoge Weise zu 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-(N-Boc-piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid, einem Zwischenprodukt in der Synthese von Beispiel 3, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-(N-Z-Aminomethyl)benzoesäure in der endgültigen Kupplungsreaktion verwendet wird.
3-(N-Z-Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-acetylpiperidin-4-ylglycin-indan-5-amid
Eine Lösung aus 3-(N-Z-Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-Boc-piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid (65 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Trifluoressigsäure (2 ml) wird zugegeben. Das Rühren wird für eine Stunde fortgesetzt und die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (5 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (0,055 ml, 0,4 mmol) und Acetylchlorid (0,014 ml, 0,2 mmol) behandelt und kann für 1 Stunde rühren. Die Lösung wird mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels Methanol/Dichlormethan (1:9) als Eluent unter Bildung eines farblosen Feststoffs (45 mg, 78%) gereinigt.
¹H NMR (d₄, Methanol), 7,82-7,68 ppm (2H, m, Ar), 7,51-7,20 (9H, m, Ar), 7,16 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 5,09 (2H, s, OCH₂Ph), 4,65-4,47 (2H, m, CH und NH), 4,31 (2H, s, CH₂NH₂), 4,00-3,85 (1H, m, CH Pip), 3,14-2,97 (1H, m, CH Pip), 2,92-2,77 (4H, m, 2 × CH₂ Indan), 2,66-2,48 (1H, m, CH Pip), 2,32-2,17 (1H, m, CH Pip), 2,15-1,90 (6H, m, COCH₃, CH₂ Ind, CH Pip), 1,85-1,67 (1H, m, CH Pip), 1,53-1,20 (2H, m, CH₂ Pip).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-1-acetylpiperidin-4-ylglycin-indan-5-amidtrifluoracetatsalz
Es wird 10% Palladium auf Kohle (20 mg) zu einer Lösung aus 3-(N-Carbobenzyloxyaminomethyl)benzoyl-D/L-1-acetylpiperidin-4-ylglycin-indan-5-amid (45 mg, 0,08 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben und die Suspension wird unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filter wird mit Methanol (10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert und das Amin wird durch Blitzchromatographie mittels Methanol/Dichlormethan (1:9) als Eluent unter Bildung eines farblosen Feststoffs gereinigt. Trifluoressigsäure (1 ml) wird zugegeben und die Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung des TFA Salzes (16 mg, 36%) konzentriert.
¹H NMR (d₄, Methanol): 7,98-7,87 ppm (2H, m, Ar), 7,73-7,20 (4H, m, Ar), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 4,55 (1H, s, CH), 4,15 (2H, s, CH₂NH₂), 4,00-3,82 (2H, m, CH₂ Pip), 3,15-2,95 (1H, m, CH Pip), 2,89-2,71 (4H, m, 2 × CH₂ Indan), 2,66 bis 2,48 (1H, m CH Pip), 2,10-1,85 (6H, m, COCH₃, CH₂ Ind, CH Pip), 1,81-1,62 (1H, m, CH Pip), 1,50-1,19 (2H, m, CH₂ Pip)
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,64 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,75 Minuten, 449 (MH)⁺.
Die Beispiele 18–20 werden auf analoge Weise zu Beispiel 17 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das angegebene Carbonsäurederivat zur Bildung des Amids des Piperidinstickstoffs unter geeigneten Bedingungen verwendet wird.
Beispiel 18
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(1-propanoyl)piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt aus Propanoylchlorid.
¹H NMR (d₄, Methanol): 7,80 ppm (2H, s, Ar), 7,59-7,41 (2H, m, Ar), 7,36 (1H, s, Ar), 7,16 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,03 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 4,53-4,39 (2H, m, CH, CH Pip), 4,04 (2H, s, CH₂NH₂), 3,07-2,90 (1H, m, CH Pip), 2,86-2,70 (4H, m, 2 × CH₂ Ind), 2,61-2,43 (1H, m, CH Pip), 2,36-2,22 (2H, m, COCH₂CH₃), 2,19-2,04 (1H, m, CH Pip), 2,01-1,79 (3H, m, CH₂ Ind, CH Pip), 1,76-1,60 (1H, m, CH Pip), 1,41-1,10 (2H, m, CH₂ Pip), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz, COCH₂CH₃).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,54 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,96 Minuten, 463 (MH)⁺.
Beispiel 19
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(1-isobutyryl)piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid
Die Herstellung erfolgt aus Isobutyrylchlorid.
¹H NMR (d₄, Methanol): 7,75 ppm (1H, s, Ar), 7,67 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,42 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,38-7,29 (2H, m, Ar), 7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,03 (1H, J = 7,5 Hz, Ar), 4,57-4,41 (1H, m, CH), 4,09-3,95 (1H, m, CH Pip), 3,81 (2H, s, CH₂NH₂), 3,10-2,94 (1H, m, CH Pip), 2,91-2,67 (5H, m, CH Ipr, 2 × CH₂ Ind), 2,62-2,43 (1H, m, CH Pip.), 2,25-2,07 (1H, m, CH Pip), 2,04-1,59 (4H, m, CH₂ Ind, 2 × CH Pip), 1,43-1,12 (2H, m, CH₂ Pip), 0,98 (6H, m, 2 × CH₃).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,39 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,88 Minuten, 477 (MH)⁺.
Beispiel 20
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(1-aminoacetyl)piperidin-4-ylglycin-indan-5-amid-bis(trifluoracetat)salz
Die Herstellung erfolgt aus N-Boc-Glycin.
¹H NMR (d₄, Methanol): 7,94-7,81 ppm (2H, m, Ar), 7,58 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,54-7,44 (1H, m, Ar), 7,38 (1H, s, Ar), 7,20 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,08 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 4,54-4,40 (1H m, CH), 4,10 (2H, s, CH₂NH₂), 3,95-3,76 (2H, m, COCH₂NH₂), 3,74-3,65 (1H, m, CH Pip), 3,12-2,96 (1H, m, CH Pip), 2,84-2,58 (5H, m, 2 × CH₂ Ind, CH Pip), 2,26-2,07 (1H, m, CH Pip), 2,04-1,84 (3H, m, CH₂ Ind, CH Pip), 1,79-1,69 (1H, m, CH Pip), 1,53-1,04 (2H, m, CH₂ Pip).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,65 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,35 Minuten, 464 (MH)⁺.
Beispiel 21
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-indan-5-ylglycinindan-5-amidtrifluoracetatsalz
Indan-5-carbonsäure
Eine Lösung aus 5-Acetylindan (2,0 g, 12,5 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxid (5,0 g, 125 mmol) in Wasser (20 ml) wird dann zugegeben gefolgt von einer ausreichenden Menge einer Lösung aus Kaliumhydroxid und Iod in Wasser (20 g KOH, 10 g I₂, 50 ml H₂O), wobei sich eine dauerhafte Iodfarbe (~10 ml) bildet. Das Gemisch wird für 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt, dann werden weiteres I₂ und KOH Lösung (5 ml) zugegeben und das Erhitzen wird für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit 6 N HCl angesäuert, wobei sich ein braunes Öl abscheidet. Dieses wird in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, das getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung der rohen Säure als brauner Feststoff (1,41 g, 70%) eingedampft wird.
Methylindan-5-carboxylat
Eine Lösung der rohen Säure (1,41 g, 8,7 mmol) in Methanol (25 ml) wird unter Ar auf 0°C gekühlt. Thionylchlorid (0,76 ml, 1,24 g, 10,4 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung wird für 48 Stunden gerührt, wobei sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Methanol wird verdampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt und NaHCO₃ (s) wird zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Wasser (30 ml), gesättigtem NH₄Cl (wässrig, 30 ml), Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, und über MgSO₄ getrocknet. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt ein dunkelbraunes Öl, das durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 10% EtOAc/Hexan als Eluent) unter Bildung des Esters als blassgelber niedrig schmelzender Feststoff (490 mg, 32%) gereinigt wird.
5-(Hydroxymethyl)indan
Eine Lösung des Esters (480 mg, 2,7 mmol) in THF (30 ml) wird unter Ar auf 0°C gekühlt und DIBAL-H (1 M in Toluol, 6,8 ml, 6,8 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt, und auf Raumtemperatur erwärmt. Gemäß TLC wird kein Ausgangsmaterial angezeigt, so daß die Lösung auf 0°C rückgekühlt wird und durch die Zugabe von Na₂SO₄ × 10 H₂O (s, ~2 g) gestoppt wird und das kräftige Rühren wird für zwei Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und filtriert und der Feststoff wird gut mit Ethylacetat gewaschen. Ein Eindampfen des Lösemittels ergibt den Alkohol als blassgelben Feststoff (375 mg, 93%).
Indan-5-carboxaldehyd
Eine Lösung des Alkohols (370 mg, 2,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt. N-Methylmorpholin-N-oxid (307 mg, 2,62 mmol) und pulverisierte 4 Å Molekularsiebe (~1 g) werden zugegeben und das Gemisch wird unter Ar für 30 Minuten gerührt. Tetrapropylammoniumperruthenat (44 mg, 0,12 mmol) wird in einer Portion zugegeben und das Rühren wird für 30 Minuten fortgesetzt. Eine TLC zeigt, dass etwas Ausgangsmaterial übrig bleibt, so dass weiteres N-Methylmorpholin-N-oxid (100 mg, 0,85 mmol) zugegeben wird und das Rühren für weitere 30 Minuten fortgesetzt wird. Das Gemisch wird auf SiO₂ (~2 g) eingedampft und durch Blitzsäulenchromatographie (SiO₂, 10% EtOH/Hexan als Eluent) unter Bildung des Aldehyds als blassgelbes Öl (299 mg, 82%) gereinigt.
3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)indan-5-ylglycin-indan-5-amid
Der Aldehyd (208 mg, 1,4 mmol) und 2,4-Dimethoxybenzylamin (215 μl, 238 mg, 1,4 mmol) werden in Dichlormethan (2 ml) gemischt und können für eine Stunde stehen. Die Lösung wird auf 5 ml verdünnt, über Na₂SO₄ getrocknet und zu 3-(Boc-Aminomethyl)benzoesäure (360 mg, 1,4 mmol) gegeben. Eine Lösung aus Indan-5-isonitril (0,29 M in CH₂Cl₂, 5 ml, 1,4 mmol) wird dann zugegeben und das Gemisch kann für 26 Tage bei Raumtemperatur rühren. Das Lösemittel wird auf SiO₂ (~5 g) verdampft und durch Biotage Blitz 40 Chromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (2:1 bis 1:1) unter Bildung des geschützten Amids als blaßgelber schaumiger Feststoff (385 mg, 40%) gereinigt.
3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-indan-5-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Eine Lösung des geschützten Amids (385 mg, 0,55 mmol) und Triethylsilan (180 μl, 130 mg, 1,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Trifluoressigsäure (5 ml) wird zugegeben. Nach 1,5 Stunden werden Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure verdampft und der Rückstand wird durch SCX Ionenaustauschchromatographie unter Elution mit 5% an 2 N NH₃/MeOH in DCM unter Bildung des freien Amins als blassgelber glasartiger Feststoff gereinigt. Dieser wird in Methanol (30 ml) aufgenommen und Trifluoressigsäure (5 Tropfen) wird zugegeben. Das Methanol und die überschüssige Trifluoressigsäure werden verdampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und unter Bildung des Amintrifluoracetatsalzes als nicht ganz weißes Pulver (178 mg, 58%) lyophilisiert.
¹H NMR (d₆ DMSO): 10,15 ppm (1H, s, NH), 8,70 (1H, d, J = 9 Hz, NH), 8,09 (3H, br s, NH₃ ⁺), 7,95 (1H, s, Ar), 7,88 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,53 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,50-7,38 (2H, m, Ar), 7,31 (1H, s, Ar), 7,24-7,17 (2H, m, Ar), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 5,68 (1H, d, J = 8 Hz, CHPh), 4,00 (2H, br s, CH₂NH₃ ⁺), 2,82-2,58 (8H, m, 2 × Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 1,98-1,80 (4H, m, 2 × Indan C(2)H₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 2): Rt = 2,83 Minuten.
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,37 Minuten, 440 (MH)⁺.
Beispiel 22
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-amino-3-pyridylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 21, mittels 6-(N-Boc-Amino)pyridin-3-carboxaldehyd, das wie unten beschrieben synthetisiert wird.
Methyl-6-aminonicotinat
Eine Suspension aus 6-Aminonicotinsäure (2,0 g, 14,5 mmol) und Schwefelsäure (2 ml) in Methanol (125 ml) wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, das Methanol wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit NaHCO₃ (s) basisch gemacht, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird mit Chloroform (3 × 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung des Esters als nicht ganz weißer Feststoff (1,04 g, 30%) eingedampft.
Methyl-6-(N-Boc-amino)nicotinat
Eine Lösung des Amins (1,0 g, 6,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (40 mg, 0,33 mmol), Di-t-butyldicarbonat (1,51 g, 6,9 mmol) und Triethylamin (970 μl, 700 mg, 6,9 mmol) werden zugegeben. Die Lösung wird für zwei Stunden gerührt, ehe das Dichlormethan verdampft wird und der ölige Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat/Hexan als Eluent) unter Bildung des geschützten Amins als weißer kristalliner Feststoff (1,6 g, quantitativ) gereinigt.
6-(N-Boc-Amino)-3-(hydroxymethyl)pyridin
Eine Lösung des Esters (1,36 g, 5,4 mmol) in trockenem THF (90 ml) wird unter Ar auf 0°C gekühlt. DIBAL-N (1 M in Toluol, 11,3 ml, 11,3 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben und die Lösung wird für 1,5 Stunden gerührt. Die TLC zeigt an, dass das Ausgangsmaterial noch vorhanden ist, so dass weitere DIBAL-H Lösung (6 ml) zugegeben wird und nach 2 Stunden nochmals. Nach einer weiteren Stunde wird die Reaktion durch die Zugabe von Na₂SO₄ × 10 H₂O (s, ~3 g) bei 0°C gestoppt und kräftig gerührt. Das Gemisch wird mit Diethylether (80 ml) verdünnt und filtriert und mit Diethylether gut gewaschen. Ein Eindampfen der Lösemittel ergibt den Alkohol als weißen Feststoff (1,20 g, 98%).
6-(N-Boc-Amino)pyridin-3-carboxaldehyd
Eine Lösung des Alkohols (780 mg, 3,5 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und pulverisierte 4 Å Molekularsiebe (~1 g) und N-Methylmorpholin-N-oxid (510 mg, 4,35 mmol) werden zugegeben. Nach 30 Minuten wird Tetrapropylammoniumperruthenat (61 mg, 0,17 mmol) zugegeben und das Rühren wird bei Raumtemperatur fortgesetzt. Weiteres N-Methylmorpholin-N-oxid (500 mg) und Tetrapropylammoniumperruthenat (50 mg) müssen zugegeben werden, ehe die Reaktion nach einem Rühren über Nacht vollständig ist. Das Gemisch wird durch ein kurzes Silicakissen unter Elution mit 2:1 Hexan/Ethylacetat filtriert. Ein Eindampfen der Lösemittel ergibt den Aldehyd als nicht ganz weißen Feststoff (524 mg, 68%).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-amino-3-pyridylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz

¹H NMR (D₂O): 7,97-7,84 ppm (2H, m, Ar), 7,75 (2H, s, Ar), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,53-7,42 (1H, m, Ar), 7,28-7,12 (2H, m, Ar), 7,06 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 6,95 (1H, d, J = 11 Hz, Ar), 5,56 (1H, s, CHPy), 4,09 (2H, CH₂NH₂), 2,80-2,68 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 1,90 (2H, Pentett, J = 8 Hz, Indan C(2)N₂). HPLC (Luna 2, Gradient 2): Rt = 3,27 min. LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,63 min, 416 (MH)⁺.

Beispiel 23
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz
Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 21, mittels 2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd, das wie unten beschrieben synthetisiert wird.
Methyl-2-chlornicotinat
Eine Lösung aus 2-Chlornicotinsäure (1,61 g, 10,2 mmol) und Schwefelsäure (0,5 ml) in Methanol (30 ml) wird am Rückfluss über Nacht gerührt. Die Lösung wird in Wasser (100 ml) gegossen und mit NaHCO₃ (s) neutralisiert, ehe sie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert wird. Die Lösemittel werden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat/Hexan als Eluent) unter Bildung des Esters als farbloses Öl (700 mg, 40%) gereinigt.
2-Chlor-3-(hydroxymethyl)pyridin
Eine Lösung des Esters (460 mg, 2,45 mmol) in trockenem THF (25 ml) wird bei 0°C unter Ar gerührt. Eine Lösung aus DIBAL-H in Toluol (1 M, 5,2 ml, 5,2 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben, die Lösung wird für 1,5 Stunden gerührt und dann wird weiteres DIBAL-H (1,2 ml) zugegeben und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt, wobei die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigt. Die Lösung wird dann auf 0°C rückgekühlt und durch die Zugabe von Na₂SO₄ × 10 H₂O (s, ~2 g) gestoppt und es wird für 30 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und filtriert und der Feststoff wird mit weiterem Ethylacetat gut gewaschen. Ein Eindampfen der Lösemittel ergibt den Alkohol als viskoses blassgelbes Öl (360 mg, quantitativ), das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd
Eine Lösung des Alkohols (350 mg, 2,45 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und pulverisierte 4 Å Molekularsiebe (~1 g) und N-Methylmorpholin-N-oxid (500 mg, 3,68 mmol) werden zugegeben. Nach dreißig Minuten wird Tetrapropylammoniumperruthenat (43 mg, 0,12 mmol) zugegeben und das Rühren wird bei Raumtemperatur für eine Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird durch ein kurzes Silicakissen unter Elution mit 1:1 Hexan/Ethylacetat filtriert. Ein Eindampfen der Lösemittel ergibt den Aldehyd als blassgelben Feststoff (236 mg, 68%).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-indan-5-amid-bis(hydrochlorid)salz

¹H NMR (D₂O): 8,18 ppm (1H, d, J = 3 Hz, Pyridin C(6)H), 7,82 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,66 (2H, s, Ar), 7,49 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,45-7,36 (1H, m, Ar), 7,35-7,28 (1H, m, Pyridin C(5)H), 7,18-7,05 (2H, m, Ar), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 5,95 (1H, s, CHPh), 4,06 (2H, s, CH₂NH₂), 2,65 (4H, br s, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 1,78 (2H, Pentett, J = 8 Hz, Indan C(2)H₂). HPLC (Luna 2, Gradient 2): Rt = 3,84 min. LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,97 min, 435 (MH)⁺.

Beispiel 24
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-indol-5-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Herstellung erfolgt aus N-BOC-Indol-5-carboxaldehyd auf ähnliche Weise zu Beispiel 21. Der Aldehyd wird aus Methyl-indol-5-carboxylat durch geeignete Schutzgruppenanbringung und funktionale Gruppenmanipulation, wie für Beispiel 22 beschrieben, hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃-freie Base): 8,32 ppm (1H, d, J = 8 Hz, NH), 7,88-7,62 (4H, m, Ar und NH), 7,47-7,26 (5H, m, Ar und NH), 7,15 (1H, s, Ar), 7,13-6,99 (2H, m, Ar), 6,44 (1H, s, Ar), 5,91 (1H, t, J = 6 Hz, Indol C(2)H), 4,38 (1H, s, CHAr), 3,80 (2H, s, CH₂NH₂), 2,76 (4H, t, J = 7 Hz, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,00-1,88 (2H, m, Indan C(2)H₂), 1,65 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 2): Rt = 4,09 min.
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,12 min, 439 (MH)⁺.
Beispiel 25
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-glycin-indan-5-amid-hydrochloridsalz
Die Herstellung erfolgt mittels Verfahren 2 aus im Handel erhältlichem 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyd.
¹H NMR (CDCl₃-freie Base): 9,14 ppm (1H, s, NH), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 7,84 (1H, s, Ar), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,52 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,48-7,31 (3H, m, Ar), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 6,20 (1H, d, J = 8 Hz, CHAr), 4,54 (2H, t, J = 11 Hz, Dihydrobenzofuran C(2)H₂), 3,92 (2H, s, CH₂NH₂), 3,16-2,98 (2H, m, Dihydrobenzofuran C(3)H₂), 2,92-2,80 (4H, m, Indan C(1)H₂ und C(3)H₂), 2,07 (2H, Pentet J = 8 Hz, Indan C(2)H₂), 1,66 (2H, br s, NH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 2): Rt = 4,13 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,00 min, 442 (MH)⁺.
Beispiel 26
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 12 beschrieben mittels N-BOC-D/L-2-Benzylthiazol-4-ylglycin (das auf analoge Weise zu N-BOC-D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycin hergestellt wird, mit der Ausnahme, dass Thiobenzylamid an Stelle von Thiobenzamid verwendet wird) und 5-Aminoindan.
¹H NMR (d₃, Acetonitril): 9,17 (1H, br s, NH), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 8,08 (1H, s, Ar), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz, Ar), 7,43 (1H, s, Ar), 7,4-7,26 (5H, m, Ar), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 5,94 (1H, d, J = 7 Hz, CH-Thiazol), 4,32 (2H, s, CH₂Ph), 4,19 (2H, s, CH₂NH₂), 2,87 (4H, m, CH₂CH₂CH₂), 2,07 (2H, Pentett, J = 5 Hz, CH₂CH₂CH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,67 min
LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,40 min, 497 (MH)⁺.
Beispiel 27
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-indan-5-amid-trifluoracetatsalz
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 12 beschrieben mittels N-BOC-D/L-2-Ethylthiazol-4-ylglycin (das wie unten beschrieben hergestellt wird) und 5-Aminoindan.
N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin
Eine Lösung aus Ethyl-γ-chlor-α-oximinoacetoacetat (2,00 g, 10,3 mmol) und Thiopropionamid (0,92 g, 10,3 mmol) in trockenem Benzol (15 ml) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in NaHCO₃ (gesättigt, wässrig, 50 ml) gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Eine Blitzchromatographie (Ethylacetat : Hexan 1:4) ergibt das unreine Ethyl-α-oximino-2-ethylthiazol-4-acetat (0,83 g). Das rohe Oxim wird dann in Methanol (25 ml) gelöst und Ameisensäure (50% wässrig, 10 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Zinkstaub (1,00 g, 15,3 mmol) wird portionsweise über 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann filtriert, auf pH 9 mit festem NaHCO₃ basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und unter Bildung von DL-2-Ethylthiazol-4-ylglycinethylester (0,56 g, 2,6 mmol) ein gedampft. Der Ester (560 mg, 2,6 mmol) wird dann in Tetrahydrofuran (50 ml) gelost. Trietylamin (0,4 ml, 3,9 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Di-t-butyldicarbonat (0,57 g, 2,6 mmol). Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Gemisch konzentriert, Wasser (20 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter Bildung von N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycinethylester (824 mg) als goldenes Öl eingedampft. Das Öl wird in Methanol (25 ml) gelöst und wässriges Natriumhydroxid (2 M, 5 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird die Lösung konzentriert, Wasser (30 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 2 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die letzteren Extrakte werden vereinigt und unter Bildung von N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin (450 mg) als weißer Feststoff eingedampft.
¹H NMR (CDCl₃): 10,1 (1H, br s, CO₂H), 7,20 (1H, s, Thiazol CH), 5,85 (1H, br d, J = 6 Hz, NHBoc), 5,52 (1H, br d, J = 6 Hz, α-CH), 3,05 (2H, q, J = 5 Hz, CH₂CH₃), 1,49 (9H, s, C(CH₃)₃), 1,42 (3H, t, J = 5 Hz, CH₂CH₃).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycinindan-5-amidtrifluoracetatsalz

¹H NMR (d₄ MeOH), 8,0 (2H, d, Ar), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz, Ar), 7,50 (2H, s, Ar), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,00 (1H, s, CH-Thiazol), 4,2 (2H, s, CH₂NH₂), 3,07 (2H, q, J = 6 Hz, CH₂CH₃), 2,88 (4H, m, CH₂CH₂CH₂), 2,09 (2H, Pentett, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂), 1,40 (3H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₃). HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,15 min LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,07 min, 435 (MH)⁺.

Beispiel 28
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-methylthiazol-4-ylglycin-1-acetyl-2,3-dihydroindol-6-amid-trifluoracetatsalz
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 12 beschrieben mittels N-Boc-D/L-2-Methylthiazol-4-ylglycin (das auf analoge Weise zu N-Boc-D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycin hergestellt wird, mit der Ausnahme, dass Thioacetamid an Stelle von Thiobenzamid verwendet wird) und N-Acetyl-6-aminoindolin.
¹H NMR (d₄, MeOH): 8,3 (1H, m, Ar), 8,01 (2H, m, Ar), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,62 (1H, t, J = 9 Hz, Ar), 7,51 (1H, s, Ar), 7,45 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,19 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 6,00 (1H, s, CH-Thiazol), 4,21 (2H, s, CH₂NH₂), 4,17 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂ Indolin), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂ Indolin), 2,73 (3H, s, Thiazol-CH₃), 2,25 (3H, s, COCH₃).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,14 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,67 min, 464 (MH)⁺.
Beispiel 29
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-methylthiazol-4-ylglycin-2,3-dihydroindol-6-amid-bis(trifluoracetat)salz
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 12 beschrieben mittels N-BOC-D/L-2-Methylthiazol-4-ylglycin (das auf analoge Weise zu N-Boc-D/L-2-Phenylthiazol-4-ylglycin hergestellt wird, mit der Ausnahme, dass Thioacetamid an Stelle von Thiobenzamid verwendet wird) und 6-Aminoindolin unter Verwendung der geeigneten Schutzgruppenstrategie.
¹H NMR (d₄, MeOH): 7,9 (2H, br s, Ar), 7,78 (1H s, Ar), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz, Ar), 7,38 (1H, s, Ar), 7,26 (2H, s, Ar), 5,88 (1H, s, CH-Thiazol), 4,11 (2H, s, CH₂NH₂), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂ Indolin), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂ Indolin), 2,62 (3H, s, Thiazol-CH₃).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,358 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,19 min, 422 (MH)⁺.
Beispiel 30
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(dimethylaminoacetylamino)thiazol-4-ylglycin-indan-5-amid-bis(trifluoracetat)salz
3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-aminothiazol-4-glycin-5-indanamid
Zu einer gerührten Lösung aus N-Boc-D/L-(2-Z-Amino-4-thiazoyl)glycin (das Amin wird durch das Verfahren von K. Hardy, F. Harrington und A. Stachulski, J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984) 1227-1235 hergestellt und dann mittels Standardbedingungen geschützt) (1,0 g, 2,45 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)(propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (565 mg, 2,95 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (401 mg, 2,95 mmol) und DMAP (kat) in Dimethylformamid (10 ml) wird eine Lösung aus 5-Aminoindan (393 mg, 2,65 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Dimethylformamid wird unter verringertem Druck eingedampft und das entstehende Öl wird zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatphase wird mit 5% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen Schaums (1,0 g) eingedampft. Der Schaum wird in Essigsäure (27 ml) gelöst und hierzu wird eine gerührte Lösung aus 30% HBr/Essigsäure (13,5 ml) gegeben und dann bei 60°C für 4 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird dann eingedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (30 ml) und NaHCO₃ (gesättigt, wässrig, 20 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatphase wird dann mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) Ethylacetatphase wird im Vakuum unter Bildung eines braunen Gummis (490 mg) eingedampft.
Der braune Gummi wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) für 2 Stunden behandelt. Das Gemisch wird dann im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Das Öl, das in Dimethylformamid (10 ml) gelöst ist, wird dann zu einer gerührten Lösung aus 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoesäure (480 mg, 1,91 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (441 mg, 2,3 mmol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (313 mg, 2,3 mmol) und Triethylamin (0,70 ml, 5 mmol) in Dimethylfmormamid (15 ml) gegeben und die Lösung kann für 2,5 Stunden rühren. Das Dimethylformamid wird unter verringertem Druck eingedampft und das entstehende Öl wird zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatphase wird mit 5% Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und NaHCO₃ (gesättigt, wässrig, 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Silica absorbiert und durch Säulenchromatographie unter Elution mit 30–50% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung des Amins als hellbrauner Schaum (270 mg) eingedampft.
¹H NMR (d₆ DMSO): 10,2 (1H, s, NH-Indan), 8,62 (1H, d, J = 8 Hz, NHCH-Thiazol), 7,77 (2H, m, Ar), 7,55 (1H, s, Ar), 7,43 (2H, t, J = 6 Hz, NHBoc), 7,40 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,03 (2H, s, NH₂), 6,48 (1H, s, Ar), 5,67 (1H, s, CH-Thiazol), 4,18 (2H, d, J = 6 Hz, CH₂NH₂), 2,80 (4H, m, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₂), 2,00 (2H, Pentett, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₂), 1,38 (9H, s, C(CH₃)₃).
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(dimethylaminoacetylamino)thiazol-4-ylglycin-indan-5-amid
Eine Lösung des Amins (154 mg, 0,30 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus N,N-Dimethylglycin (56 mg, 0,54 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (86 mg, 0,45 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) und DMAP (kat) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben und kann für 24 Stunden rühren. Weiteres 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (29 mg, 0,15 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) werden zugegeben und die Lösung wird bei 50°C für 6 Tage erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das Lösemittel wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wird dann mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Nach 2 Stunden werden Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird durch präparative HPLC unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
¹H NMR (d₄ MeOH), 8,02 (2H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,72-7,58 (2H, m, Ar), 7,50 (1H, s, Ar), 7,32 (2H, m, Ar), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,01 (1H, s, CH-Thiazol), 4,28 (2H, s, CH₂NMe₂), 4,21 (2H, s, CH₂NH₂), 3,04 (6H, s, CH₂NMe₂), 2,90 (4H, m, CH₂CH₂CH₂), 2,10 (2H, Pentett, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,40 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,47 min, 507 (MH)⁺.
Die Beispiele 31 und 32 werden auf die selbe Weise wie Beispiel 30 synthetisiert, aber unter Verwendung des angegebenen Reagenzes an Stelle von N,N-Dimethylglycin.
Beispiel 31
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(hydroxyacetylamino)thiazol-4-ylglycin-indan-5-amid
Die Herstellung erfolgt mittels Acetoxyessigsäure und geeigneten Schutzgruppenabspaltungsbedingungen.
¹H NMR (d₄, MeOH): 8,37 (1H, s, Ar), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,60 (1H, m, Ar), 7,38 (2H, s, Ar), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,07 (1H, m, Ar), 5,85 (1H, s, CH-Thiazol), 4,15 (2H, s, CH₂NH₂), 2,78 (4H, m, CH₂CH₂CH₂), 1,95 (2H, Pentett, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,55 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,04 min, 479 (M⁺).
Beispiel 32
3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(methansulfonylamino)thiazol-4-ylglycinindan-5-amid
Die Herstellung erfolgt mittels Methansulfonylchlorid.
¹H NMR (d₄ MeOH): 7,77 (2H, m, Ar), 7,48-7,32 (2H, m, Ar), 7,26 (1H, s, Ar), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,58 (1H, s, Ar), 5,61 (1H, s, CH-Thiazol), 3,98 (2H, s, CH₂NH₂), 2,78 (3H, s, SO₂Me), 2,65 (4H, m, CH₂CH₂CH₂), 1,85 (2H, Pentett, J = 5 Hz, CH₂CH₂CH₂).
HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,76 min
LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,89 min, 500 (MH)⁺.

Claims

Tryptaseinhibitorverbindung der Formel (I)
worin R₅ für Amino, Hydroxy, Aminomethyl, Hydroxymethyl oder Wasserstoff steht, R_6a für Wasserstoff oder Methyl steht, X-X für -CONR_1a- steht, R_1a für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl-C₁-C₆-alkyl steht, L für CO oder CONR_1d(CH₂)_m steht, worin m für 0 oder 1 steht und R_1d für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl-C₁-C₆-alkyl steht, Cy für eine Cycloalkyl-, Piperidinyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Naphthyl-, Benzofuryl- oder Benzo[b]thienylgruppe steht, die optional durch R_3a oder R_3iX_i substituiert ist, worin X_i für eine Bindung, O, NH, CO, CONH, NHCO, SO₂, NHSO₂, SO₂NH oder CH₂ steht und R_3i für Phenyl oder Pyridyl steht, das optional durch R_3a substituiert ist, R_3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino, Amino-C₁-C₆-alkanoylamino, C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino-C₁-C₆-alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl, und Lp steht für eine Alkyl-, Alkenyl-, Carbocyclus- oder Heterocyclusgruppe oder eine Kombination aus zwei oder mehrerer solcher Gruppen, die durch eine Spirobindung oder eine Einfach- oder Doppelbindung oder durch C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO₂, CONR_1e, NR_1e-CO- oder NR_1e Bindung verbunden sind (worin R_1e wie für R_1a definiert ist), optional substituiert durch eine oder mehrere Oxo- oder R₃ Gruppen, worin R₃ steht für einen Aminosäurerest, N-C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₂-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, Di-C₁-C₆-Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkanoyloxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₃-C₆ Alkenyloxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Amido (CONH₂), Amino-C₁-C₆-alkanoyl, Aminocarbonyl-C₁-C₅- alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl oder Hydrazido, oder ein physiologisch tolerierbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ für Amino oder Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₅ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R_1a für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X-X für CONH steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das alpha-Kohlenstoffatom (*) die Konformation aufweist, die aus der Konstruktion aus einer D-α-Aminosäure NH₂-CH(Cy)-COOH resultieren würde, worin das NH₂ ein Teil von X-X ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Cy steht für eine Gruppe aus Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Fur-2-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Imidazol-4-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Indol-5-yl, Indan-5-yl, 3,4-Dihydrobenzofur-5-yl, Benzofur-2-yl oder Benzo[b]thien-2-yl, die optional substituiert ist durch R_3a oder R_3iX_i, worin X_i für eine Bindung, O, NH oder CH₂ steht und R_3i für Phenyl steht, das optional durch R_3a substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R_3a steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Hydroxyacetylamino, Aminoacetylamino, Methylaminoacetylamino, Dimethylaminoacetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl und R_3iX_i für Phenyl, Phenoxy, Phenylamino oder Benzyl steht.
Verbindung nach Anspruch 8, worin Cy ausgewählt ist aus Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl, 3-Methylbenzothien-2-yl, 6-Aminopyrid-3-yl, 2-Ethylthiazol-4-yl, 2-Benzylthiazol-4-yl, 2-Methylsulfonamidothiazol-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2-Hydroxyacetylaminothiazol-4-yl, 2-N,N-Dimethylaminoacetylaminothiazol-4-yl, Indol-5-yl, Indan-5-yl und 3,4-Dihydrobenzofur-2-yl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Cy für eine Gruppe der folgenden Formel steht
worin eines von X^a und X^b für N steht und das andere für NH oder S steht und R_3r und R_3s jeweils wie für R_3a definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 10, worin X^a für S steht und X^b für N steht.
Verbindung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin R_3s für Wasserstoff steht und R_3r für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, Amino, C₁-C₆ Alkanoylamino, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino, N,N-Di-C₁-C₆ Alkylaminoalkanoylamino, C₁-C₆ Alkylsulfonylamino, Phenyl oder Benzyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Cy für Pyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, Pyrimid-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl oder Oxazol-4-yl steht, das wahlweise durch R_3a oder R_3xi substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Cy für eine Gruppe aus Cycloalkyl, Piperidinyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl oder Benzofuryl steht, die optional substituiert ist durch R_3a oder R_3iX_i, worin X_i für eine Bindung, O, NH oder CH₂ steht and R_3i für Phenyl steht, das optional durch R_3a oder R_3iX_i substituiert ist, worin X_i für eine Bindung, O, NH oder CH₂ steht und R_3i für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch R_3a und R_3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Carboxy, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Cy für eine optional mit R_3a substituierte Cycloalkyl-, Piperidinyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe steht und R_3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, CONH₂, CH₂CONH₂, Aminoacetyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, C₁-C₆ Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkyli midazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin L für CO, CONH, CONCH₃ oder CONHCH₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 16, worin L für CO, CONH oder CONCH₃ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin (a) L für CO steht und Lp steht für
(b) L für CONH steht und Lp steht für

worin X für CH oder N steht (c) L für CONR_1d steht und Lp steht für
worin R₃ steht für C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Wasserstoff, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Aminocarbonyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Acyloxymethoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, Thiazolyl, C₁-C₆ Alkylthiazolyl, C₁-C₆ Alkyloxazolyl, Oxazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl oder (d) L für CONR_1d steht und Lp steht für
worin R_3x für R₃ oder eine Gruppe der folgenden Formel steht -(X_1y)_p-(G₁)-R_j worin p für 0 oder 1 steht, X_1y für CO, COO, CONH oder SO₂ steht, G₁ steht für C₁-C₃ Alkandiyl, CH₂OCH₂ oder, wenn p für 1 steht, für eine Bindung und R_j für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional durch R₃ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₃ ausgewählt ist aus N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl, Glutamoyl, N-(1,3-Dimethyl)butylaminocarbonyl, N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl, N-Methylacetyl, 2-N-Acetylaminoacetyl, 2-N-Acetylaminopropanoyl, 2-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, 2-Amino-3-hydroxypropanoyl, 2-Amino-3-hydroxybutanoyl, 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Acetoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, 2,2-Dimethylethyl, Allyl, Propinyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Aminomethyl, CONH₂, Aminoacetyl, Aminopropionyl, 2-Aminopropionyl, Aminocarbonylacetyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Carboxy, 2-Hydroxyacetyl, 2-Hydroxypropanoyl, Methoxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Formylamino, Acetylamino, Amino, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl und Hydrazido.
Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin L für CO steht und Lp steht für
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl steht.
Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin L für CONH steht und Lp steht für
worin X für CH oder N steht.
Verbindung nach Anspruch 22, worin R₃ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Amino, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkanoyloxy, C₁-C₅ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, Amino-C₁-C₆-alkyl und Cyano.
Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin L steht für CONR_1d und Lp steht für
worin R₃ steht für C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₅ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-C₁-C₆ Alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Wasserstoff, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Aminocarbonyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Acyloxymethoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C₆ Alkylsulfonyl, C₁-C₆ Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, C₁-C₆ Alkylimidazolyl, Thiazolyl, C₁-C₆ Alkylthiazolyl, C₁-C₆ Alkyloxazolyl, Oxazolyl, C₁-C₆ Alkylsulfonamido, C₁-C₆ Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₆ Halogenalkoxy oder C₁-C₆ Halogenalkyl.
Verbindung nach Anspruch 24, worin Lp steht für Phenyl, 3-Cyano-4-methylphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 4-Aminocarbonylphenyl, 4-Chlor-3-aminocarbonylphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Methyl-3-acetylaminophenyl, 4-(1-Hydroxyethyl)phenyl und 4-Isopropylphenyl.
Verbindung nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin L steht für CONR_1d und Lp steht für
worin R_3x für R₃ oder eine Gruppe der folgenden Formel steht -(X_1y)_p-(G₁)-R_j worin p für 0 oder 1 steht, X_1y für CO, COO, CONH oder SO₂ steht, G₁ steht für C₁-C₃ Alkandiyl, CH₂OCH₂ oder, wenn p für 1 steht, für eine Bindung und R_j für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die wahlweise mit R₃ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin L für CONH steht und R_3x für R₃ oder eine Gruppe der folgenden Formel steht -(CO)_p-(G₁)-R_j worin p für 0 oder 1 steht, G₁ für C₁-C₃ Alkandiyl steht oder, wenn p für 1 steht, für eine Bindung und R_j für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional durch R₃ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin Lp ausgewählt ist aus

worin (i) wenn R₃ für einen Substituenten an der Position 1 einer 2,3-Dihydroindolylgruppe steht, dann steht für einen Aminosäurerest, C₁-C₆ Alkylaminocarbonyl, N-C₁-C₆ Alkylamino-C₁-C₆-alkanoyl, N-Alkanoylaminoalkanoyl, C-Hydroxyamino-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoylamino-C₁-C₆-alkanoyl, Di-C₁-C₆-Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Acyloxymethoxycarbonyl, Amino-C₁-C₆-alkyl, Amido (CONH₂), Amino-C₁-C₆-alkanoyl, Aminocarbonyl-C₁-C₆-alkanoyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkanoyl, C₁-C₆ Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkanoylamino, oder C₁-C₆ Alkylsulfonyl und (ii) wenn R₃ für einen Substituenten an einer Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Chinolinylgruppe steht, dann steht für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkanoylamino, Alkyl, Aminoalkyl oder Alkanoylaminoalkyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, um einen Zustand zu bekämpfen, der auf einen Tryptaseinhibitor anspricht, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 31, worin der Zustand ausgewählt ist aus Asthma, allergischer Rhinitis, Ekzem, Psoriasis, atoper Dermatitis, Urticaria, rheumatoider Arthritis, Konjunktivitis, entzündlicher Darmerkrankung, neurogener Entzündung, Artherosklerose und Krebs.
Verwendung nach Anspruch 31, worin der Zustand Asthma ist.