DD299424A5 - Phenolderivate zur foerderung des menschlichen nervenwachstumsfaktors - Google Patents

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DD299424A5
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propionamide
hydroxyl
carbon atoms
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DD90340912A
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Shunji Naruto
Keiichi Matsuda
Yuichi Sugano
Masahiko Sugimoto
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Sankyo Company Limited,Jp
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Abstract

Phenolderivate zur Anwendung bei der Foerderung der Bildung des Nervenwachstumsfaktors haben die allgemeine Formel (I a) oder (I b), (worin R1 jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist; entweder R2, Alkyl, Cycloalkyl, mit Aryl kondensiertes Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder ein Heterocyclus ist und R3 Wasserstoff oder eine Gruppe R2 ist oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe darstellen; m gleich 1 bis 6 ist; n gleich 1 bis 3 ist, vorausgesetzt, dasz zwei benachbarte Gruppen R1 gemeinsam eine Hydroxylschutzgruppe bilden koennen, wenn n gleich 2 oder 3 ist; p gleich 0 oder 1 bis 3 ist; q gleich 0 oder 1 bis 3 ist und die durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein kann) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz. Formeln (I a) und (I b){Phenolderivate; Wirksamkeit als Promotor des menschlichen Nervenwachstumsfaktors}

Description

Ausgangssituation der Erfindung
Vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, welche die Produktion und Sekretion des menschlichen Nervenwachstumsfaktors fördern.
Über die Entdeckung des Nervenwachstumsfaktors .NGF" berichteten Levi-Montalelni u. a. 1954. NGF ist einer der Nähr· und Wachstumsfaktoren, die für die Erhaltung des Wachstums und der Funktion des Nervensystems notwendig sind. In jüngster Zeit wurde erkannt, daß NGF die Reparatur von peripheren Nervenschäden und die Reparatur von Schäden in der Arbeitsweise des Zentralnervensystems, besonders bei der Alzheimerschen Krankheit und bei Hirnischämie, beschleunigen kann. Die Verabreichung des NGF selbst ist jedoch nicht wünschenswert, da es ein hochmolekulares Protein mit einem Molekulargewicht von 13000 bei der monomeren Form und von 26000 bei der dimeren Form ist und mehr allgemein aus Sicherheitsgründen. Es ist bekannt, daß Neurotransmitter auf der Grundlage von Brenzcatechin, wie Adrenalin oder Noradrenalin, und zu Brenzcatechin analoge Verbindungen die Produktion des NGF fördern können.
Ziele der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Arzneimittel zu entwickeln, die als Promoter des menschlichen Nervenwachstumsfaktors wirksam sind. Ein besonderes Ziel ist die Schaffung solcher Arzneimittel mit reduzierten Nebenwirkungen, besonders der Nervenerregungsaktivität. Weitere Ziele dieser Erfindung schließen die Schaffung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für den Einsatz bei der Behandlung von peripheren Nervenschäden und bei der Behandlung von Schäden in der Arbeitsweise des Zentralnervensystems, besonders bei der Alzheimerschen Krankheit und bei Hirnischämie, ein. ,
Summarische Darstellung der Erfindung Nach der vorliegenden Erfindung werden Phenolderivate der allgemeinen Formel (I a) und (I b) geschaffen
"O
(R1OJn
(la)
(worin die einzelnen R1 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellen; entweder R2 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die mit einer Arylgruppe kondensiert ist, eine
Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R2 darstellt;
oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe darstellen; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, vorausgesetzt, daß .'wei benachbarte Gruppen R*' zusammen eine verbundene
Hydroxylschutzgruppe bilden können, wenn η gleich 2 oder 3 ist;
ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und
die durch eine gestrichelte Linie dargestellte Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein kann) und deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Bevorzugte Ausführungsbelsplele der Erfindung Beispiele für bevorzugte Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung umfassen die, bei denen R1 ein Wasserstoffatom
darstellt; eine Hydroxylschutzgruppe, die als Schutzgruppe in einer chemischen Reaktion wirksam ist und damit einer
Verbindung der Formel (la) entspricht oder der Formel (I b), welches ein synthetisches Zwischenprodukt ist; oder eine Hydroxylschutzgruppe, die in vivo nach Verabreichung hydrolysierbar ist und damit einer Verbindung der Formel (la) oder (Ib)
entspricht, die ein Pro-Arzneimittel ist.
Beispiele von Hydroxylschutzgruppen für R', die als Schutzgruppe in einer chemischen Reaktion wirksam sind, schließen
folgende ein:
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe;
eine aliphatische Acylgruppe, beispielsweise
eine Alkylcarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,
Isobutyryl-, Pentanoyl-, Pivyloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Lauroyl-, Palmitoyl- oder Stearoylgruppe,
eine Haloalkylcarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatom«) hat und die im typischen Fall 1 bis 3 Chlor- oder
Bromatome hat, wie eine Chloracetyl-, Oichloracetyl-, Trtchloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe,
eine Alkoxyalkylcarbonylgruppe, wobei die Alkoxy- und die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie eine
Methoxyacetylgruppe,
oder eine ungesättigte Alkylcarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppe;
eine aromatische Acylgruppe, beispielsweise
eine Arylcarbonylgruppe, wie eine Benzoyl-, a-Naphthoyl- oder ß-Naphthoylgruppe, eine Haloarylcarbonylgruppe, die im typischen Fall 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome hat, wie eine 2-Brombenz'oyl- oder 4-Chlorbenzoylgruppe,
eine Alkylarylcarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine 2,4,6-Trimethylbenzoyl· oder 4-Toluoylgruppe,
eine Alkoxyarylcarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine 4-Anisoylgruppe, eine Nitroarylcarbonylgruppe, wie eine 4-Nitrobenzoyl- oder 2-Nitrobenzoylgruppe, eine Alkoxycarbonylarylcarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine 2-(Methoxycarbonyl)ben2oylgruppe, oder
eine Arylarylcarbonyigruppe, wie eine 4-Phenylbenzoylgruppe;
eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe, die substituiert sein kann, wie eine Tetrahydropyran-2-yl,
S-Bromtetrahydropyran^-yl, 4-Methoxytetrahydropyran·4-yl-, Tetrahydrothiopyran-2-yl· oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-
4-ylgruppe;
eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppe, die substituiert sein kann, wie eine Tetrahydrofuran-2-yl- oder
Tetrahydrothiofuran-2-ylgruppe;
eine Silylgruppe, beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine
Trimethylsilyl-, Triethylsllyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyldi-tert-butylsilyl-
oder Trüsopropylsilylgruppe, oder
eine Mono- oder Dialkyl-, Di- oder Monoarylsilylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat, wobei eine Silylgruppe mit 1 oder 2 Alkylgruppen und entsprechend mit 2 oder 1 Arylgruppen substituiert ist, wie eine Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- oder Phenyldilsopropylsilylgruppe; eine Alkoxymethylgruppe, beispielsweise
eine Alkoxymethylgruppe, wobei die Alkoxygmppe ι bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Methoxymethyl-, 1,1-DimethyM-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- oder t-Butoxymethylgruppe, eine Alkoxyalkoxymethylgruppe, wobei jede Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine 2-Methoxymethylgruppe, oder
eine Haloalkoxymethylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis β Kohlenstoffatome hat und die im typischen Fall 1 bis 3 Chloroder Bromatome hat, wie eine 2,2,2-TrichlorethoxymethyI- oder bls(2-Chlorethoxy)methylgruppe; eine substituierte Ethylgruppe, beispielsweise
eine Alkoxyethylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine 1-Ethoxyethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl- oder 1-(lsopropoxy)ethy !gruppe, oder
eine Haloethylgruppe, die im typischen Fall 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome hat, wie eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe; eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und jede Arylgruppe wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sind und jeweils eine C,-Ce-Alkyl-, C1-C8-AIkOXy-, Nitro-, Halogen- oder Cyangruppe sind oder zwei dieser Substituenten gemeinsam eine Substituentengruppe bilden, die eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, a-Naphthylmethyl-, ß-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, a-Naphthyldiphenylmethyl-, 9-Anthrylmethyl·, 4-Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 4-Cyanbenzyl-, ^-Cyanbenzyldiphenylmethyl-, bis(2-Nitrophenyl)methyl- oder Piperonylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise
eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe, oder
eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat ung| die mit einer Halogen- oder Tri-(Ci_e-AlkyDsilylgruppe substituiert ist, wie eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl· oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe; eine Alkenyloxycarbonylgruppe, wobei die Alkenyloxygruppe 1 bis β Kohlenstoffatome hat, wie eine Vinyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wobei die Arylgruppe wahlweise mit 1 oder 2 niederen Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert sein kann und die Alkylgruppo 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, wie eine Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzylcarbonyl-, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl-, Z-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Zu den Beispielen für Hydroxylschutzgruppen für R1, die als Schutzgruppe wirksam snd, welche In vivo leicht hydrolysierbar sind, gehören die genannte aliphatische Acylgruppe; die genannte aromatische Acylgruppe;
einealiphatischeAcyloxyalkoxycarbonylgruppe, wobei dieAcylgruppc 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe;
eine aliphatische Acylgruppe, die mit einer Carboxygruppe substituiert ist, welche wahlweise verestert sein kann, im typischen Fall mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine 3-Carboxypropanoyl-, 3-Ethoxycarbonylpropanoyl- oder 4-Carboxybutanoylgruppe;
eine Carbamoylgruppe, die wahlweise mit einer oder mehreren Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, substituiert sein kann, wie eine Carbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe, oder eine Aminosäureacylgruppe, die wahlweise acyliert sein kann, wio eine Glycyl-, N-Acetylglycyl-, Alanyl-, N-Acetylalanyl-, Arginyl- oder Lysyl-Gruppe.
Wenn η gleich 2 oder 3 ist, können zwei benachbarte R'-Gruppen zusammen eine verbundene Hydroxylschutzgruppe bilden, die eine Hydroxylschutzgruppe sein kann, welche als Schutzgruppe in einer chemischen Reaktion wirksam ist, oder eine Hydroxylschutzgruppe, die In vivo hydrolysierbar ist.
Zu den Beispielen für diese verbundenen Hydroxylschutzgruppen, die als Schutzgruppe in einer chemischen Reaktion wirksam sind, gehören eine Altylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Methylmethylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 3-Methyltrimethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe; eine Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyliden-, Ethyliden- oder Isopropylidengruppe; eine Aralkylidengruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, wie eine Benzylidengruppe, oder eine Alkoxyethylidengruppe, wobei die Alkoxygruppe Ibis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Methoxyethyliden- oder Ethoxyethylidengruppe. Zu den Beispielen für diese verbundenen Hydroxylschutzgruppen, die als Schutzgruppe wirksam sind, welche In vivo hydrolysierbar ist, gehören die genannte Alkylidengruppe; eine Aralkoxyalkylidengruppe, wobei die Arylgruppe β oder 10 Kohlenstoffatome hat, die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und die Alkylidengruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder die genannte Aralkylidengruppe.
R2 stellt beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen dar, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Dodecyl- oder Octadecylgruppe; eine Cyctoalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit einer Arylgruppe kondensiert sein kann, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, Diamantyl- oder 2-lndanylgruppe; eine Arylgruppe mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; eine Aralkylgruppe, die 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Benzyl-, Phenethyl- oder
3-Phenylpropylgruppe, oder eine fünf- bis siebengliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, die wahlweise mit einem oder mehreren acyclischen, Aryl- oder heterocyclischen Ringen kondensiert sein kann, wie eine Furyl-, Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Tetrahydrobenzo[b]thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzimidazolyl-oder Purinylgruppe.
Der Ring, der in R2 vorhanden ist, wenn dieses eine Arylgruppe, eine Aralylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist, kann wahlweise substituiert sein. Beispielsweise kann der Ring mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, die aus den folgenden Möglichkeiten ausgewählt werden:
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatoin, eine Haloalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und im typischen Fall mit 1 bis 3 Chlor- oder Bromatomen, wie eine Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine Alkylendioxygruppe, die an benachbarten Positionen des Rings substituiert ist, wie eine
Methylendioxy-, Ethylendioxy- oder Propylendioxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Di(Cm-Alky!)amlnogruppe,
wie eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbony !gruppe, wobei G c< Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Methoxycarbonyl-, EthoxycarbonyI-, Propoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Proplonyl- oder
Butyrylgruppe, oder eine aromatische Acylgruppe, wie eine Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, m-Chlorbenzoyl- oder p-Anisoylgruppe. R2 und R3 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, wahlweise eine cyclische Aminogruppe
bilden, die wahlweise ein weiteres Ringstickstoff-, -schwefel- oder -sauerstoffatom enthält und wahlweise mit Ringsubstituenten der Art substituiert ist, die für den Ring von R2 genannt wurden, beispielsweise eine fünf- oder sechsgliedrige cyclische*
Aminogruppe, wie eine 1 -Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, 1 -Piperazinyl- oder 4-MethyM -piperazinylgruppe. Wenn R' und/oder R2 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, kann die Verbindung der Erfindung in Form von Stereoisomeren vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt einzelne Isomere und deren Gemisch, einschließlich eines
razemischen Gemische.
Die Verbindungen der Erfindung können als pharmakologisch akzeptable, nichttoxische Salze vorhanden sein. Zu den Beispielen
für diese Salze gehören: wenn in der Verbindung eine saure Gruppe vorhanden ist, vorzugsweise ein Salz mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall, wie ein Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz; wenn eine basische Gruppe in der Verbindung vorhanden ist, ein Salz eines Hydrohalids, wie ein Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrolodid, ein Salz einer anorganischen Säure, wie ein Nitrat, Perchlorat, Sulfat oder Phosphat; ein Salz einer Alkylsulfonsäure, wie ein Methansulfonat,
Trifluormethansulfonat oder Ethansulfonat, ein Salz einer Arylsulfonsäure, wie ein Benzensulfonat oder p-Toluensulfonat, ein Salz einer organischen Säure, wie ein Fumarat, Succinat, Zitrat, Tartarat, Oxalat, Maleat usw., oder ein Salz einer Aminosäure,
wie ein Glutamat oder Asparagat.
Zu den Beispielen für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung gehören die, bei denen η gleich 2 ist, und vor allem die, welche
2,3-Di-(R'O)-Verbindungen sind. Zu den weiteren bevorzugten Verbindungen gehören die, welche 3,4-Di-(R'O)-Verbindungen
sind, bei denen R1 Wasserstoff oder Acetyl ist, R2 Halophenyi oder ein Heterocyclic ist und R3 Wasserstoff ist. Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen umfaßt die Verbindungen, bei denen m gleich 4 oder mehr ist. Allgemeiner formuliert, die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen, die nicht in EP-PS 333522, veröffentlicht am 20. September 1989, offenbart werden, die nach den japanischen Prioritätsdaten liegen, die für die vorliegende Anmeldung beansprucht werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die, bei denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe für ein Pro-Arznei-nittel, wie eine Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl-, 3-Carboxypropanol- oder Glycylgruppe, darstellt; R2 eine Cycloalkylgruppe darstellt, wie eine Adamantylgruppe; eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, substituiert mit 2 oder
3 Chlor- oder Bromatomen, oder eine heterocyclische Gruppe, wie eine Thienyl- oder Tetrahydrobenzo[b]th!enylgruppe, substituiert mit einer Methoxycarbonylgruppe;
R3 ein Wasserstoffatom darstellt;
m gleich 2,3 oder 4 ist;
η gleich 2 oder 3 ist;
ρ gleich 0 oder 1 ist und
q gleich 1,2 oder 3 ist.
Einzelne bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen:
(a) 3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,4,5-trichlorphenyl)propionamid
(b) 3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,3-dichlorphenyl)propionamid
(c) 3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,4-dichlorphenyl)butyramid
(d) N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionamid
(e) N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-di-[3-ethoxycarbonylpropanolyoxy)phenyl)propionamid
(f) N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3-carboxypropanoyloxy-4-hydroxyphenyl)propionamid ,
(g) N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-diglycyloxyphenyl)propionamid (h) N-(1-Adamantyl)-3-(2,3-diacetoxyphenyl)propionamid
(i) N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionamid
(j) N-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid
(k) N-P-ChinolyO-e^-diacetoxy-I^.S^-tetrahydro^-naphthamid
(I) N-(1-Adamantyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid
(m) N-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7-diacetoxy-3,4-dihydro-2-naphthamid
(n) N-(3-Chinolyl)-6,7-diacetoxy-3,4-dihydro-2-naphthamid
(p) N-(1-Adamantyl)-6,7-diacetoxy-3,4-dihydro-2-naphthamid
(q) N-(1-Adamantyl)-3-(3,4-diglycyloxyphenyl)propionamid
(r) N-(1-Adamantyl)-4-(3,4-diglycyloxyphenyl)butyramid
(s) N-(1-Adamantyl)-6,7-diglycyloxy-3,4-dihydro-2-naphthamid
(t) N-(1-Adamantyl)-6,7-diglycyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid
(u) N-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7-diglycyloxy-3,4-dihydro-2-naphthamid
(v) N-^-DichlorphenyO-ej-diglycyloxy-I^.SAtetrahydro^-naphthamid
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, soweit diese Salze gebildet werden können (beispielsweise Säureadditionssalze von glycylhaltigen Verbindungen), vor allem deren Hydrochloridsalze.
Im allgemeinen weisen die Verbindungen der Erfindung eine Aktivität bei der Förderung der NGF-Produktion und -Sekretion auf. Demzufolge können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Demenz, Hirnischämieschäden und, allgemeiner
formuliert, für verschiedene Arten von Nervenschäden eingesetzt werden.
Vorliegende Erfindung schafft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermittel, umfassen.
Zu den Beispielen für geeignete Verabreichungsmethoden gehören die orale Route In Form einer Tablette, Kapsel, Granalie, eines Pulvers oder Sirups sowie die parenteral Route durch Injektion oder ein Suppositorium. Die pharmazeutischen Präparate können nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung der in Fachkreisen allgemein bekannten Adjuvantien hei gestellt werden, wie einem oder mehreren Exzipienten, Bindemitteln, Auflösungsmitteln, Schmiermitteln, Stabilisatoren, Korrekturmitteln und ähnlichen. Die Dosierung kann in Abhängigkeit vom Symptom, dem Alter und anderer patientenbezogener Faktoren variieren, beträgt aber im allgemeinen zwischen 1 und 1000 mg/Tag bei einem Erwachsenen. Die Dosis kann auf einmal oder auf mehrere Zeitpunkte am Tag verteilt gegeben werden.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung aus Verbindungen vor, die bekannt sind oder nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können. Das Verfahren beinhaltet die Reaktion eines Säurehalids der Formel (Il a) oder (Il b)
(Ha)
C 0
(R1O)
(Hb)
mit einem Amin der Formel (III)
R-
(worih R1' eine Hydroxylschutzgruppe ist, Y ein Halogenatom ist und R1, R2, R3, m, η, ρ und q wie oben definiert sind) und wahlweise die Entfernung der durch R1' dargestellten Hydroxylschutzgruppe.
Die Reaktion des Säurehalids. .iit dem Amin wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, Ether oder Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dlchlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei Vorhandensein einer Base, im typischen Fall einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, ausgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -1O0C und 50°C, vorzugsweise O0C bis 30°C, durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des Ausgangsmaterials und Lösungsmittels, normalerweise aber ist die Reaktion in 1 bis 3 Stunden abgeschlossen. Nach dem Abschluß der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Mittel aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch den Zusatz eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und das Abdestillieren des Lösungsmittels nach dem Waschen mit Wasser. Die Wahl des bei der Gewinnung eingesetzten Lösungsmittels ist nicht eingeschränkt, vorausgesetzt, daß es die gewünschte Verbindung bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Zu den Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform; Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder Isoamylalkohol; Amide, wie Diemethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Wenn das gewünscht wird, kann die Verbindung durch
herkömmliche Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Rekristallisation, Umfällung und/oder Chromatografie. Außerdem kann die Gewinnung durch Bildung eines Salzes ausgeführt werden, das für die Verwendung als solches geeignet sein kann oder in die freie Verbindung zurückverwandelt wird.
Wenn das Verfahren eine geschützte Verbindung ergibt, die ein sy nthetisches Zwischenprodukt ist, variiert das Verfahren für die Beseitigung des Schutzes in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe R1' und kann unter Anwendung eines in Fachkreisen bekannten Verfahrens ausgeführt werden. Beispiele für einige Verfahren zur Beseitigung des Schutzes werden gegeben. Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine Trialkylsilylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Verbindung beseitigt werden, welche ein Fluoridanion, beispielsweise ein Tetrabutylammoniumfluorid, erzeugt. Oas bei der Reaktion eingesetzte * Lösungsmittel ist nicht eingeschränkt, vorausgesetzt, daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion hat. Zu den Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel gehören Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit sind nicht kritisch, normalerweise aber ist die Reaktion be! Zimmertemperatur innerhalb von 10 Minuten bis zu 18 Stunden abgeschlossen.
Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine Aralkyloxycarbonyl- oder Aralkylgruppe ist, kann sie durch Kontakt mit einem Reduktionsmittel beseitigt werden. Beispielsweise kann die Beseitigung des Schutzes bei Zimmertemperatur durch katalytische Reduktion bei Vorhandensein eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, Platin oder Raney-Nlckel, erfolgen. Die Reaktion wird bei Vorhandensein eines Lösungsmittels ausgeführt. Die Identität des für die Reaktion verwendeten Lösungsmittels Ist nicht begrenzt, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Zu den Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aliphatische Säuren, wie Essigsäure, oder ein Gemisch eines solchen organischen Lösungsmittels und Wasser. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Ze'· variieren in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindungen und der eingesetzten Reduktionsmittel, normalerweise aber ist die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis Zimmertemperatur innerhalb von 6 Minuten bis 12 Stunden abgeschlossen. Als Alternative wird eine solche Hydroxylschutzgruppe durch ReakJon von Lithium- oder Natriummetall., it flüssigem Ammoniakoder Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von -780C bis -2O0C beseitigt.
Wenn die Hydroxylschutzgruppe ein aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Base bei Vorhandensein eines Lösungsmittels beseitigt werden. Die Art der Base ist nicht begrenzt, vorausgesetzt, daß sie keine schädliche Wirkung auf die anderen Teile der Verbindung hat. Zu den Beispielen für bevorzugte Basen gehören Metallalkoholate, wie Natriummethoxid; Ammoniaklösung; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und ein Gemisch aus konzentrierter Ammoniaklösung und Methanol. Die Auswahl des für die Reaktion eingesetzten Lösungsmittels i;tt nicht begrenzt. Zu den Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel gehören Wasser; ein organisches Lösungsmittel, einschließlich Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder n-Propanol, oder Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch aus Wacser und einem organischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit variieren in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Base, es gibt aber keine bestimmte Begrenzung. Um Nebenreaktionen zu vermeiden, wird die Reaktion normalerweise bei einer Temperatur zwischen O0C und 15O0C über eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden ausgeführt.
Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine Alkoxymethyl·,Tetrahydropyranyl-,Tetrahydrofuranyl-odersubstituierteEthylgruppe ist, kann sie in der Regel durch Behandlung mit einer Säure bei Vorhandensein eines Lösungsmittels beseitigt werden. Zu den Beispielen für bevorzugte Säuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure-Schwefelsäure, p-Toluensulfonsäure oder Essigsäure. Die Auswahl des für die Reaktion eingesetzten Lösungsmittels ist nicht begrenzt, vorausgesetzt, daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion hat. Zu den Beispielen für bevorzugte Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Gemisch aus einem solchen organischen Lösungsmittel und Wasser. Die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit variieren in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsstoffe und der Art der Säure, im typischen Fall aber wird die Reaktion bei einerTemperaturzwischen O0C und 5O0C über eine Zeitspanne von 10 Minuten bis zu 18 Stunden ausgeführt.
Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einer Base unter ähnlichen Bedingungen der Beseitigung des Schutzes wie in den Fällen beseitigt werden, in denen die Schutzgruppe eine aliphatische Acyl-, aromatische Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist. Wenn die Schutzgruppe dagegen eine Allyloxycarbonylgruppe ist, ist ein Verfahren zur Beseitigung des Schutzes unter Einsatz einer Kombination von Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl zweckmäßig und minimiert die Nebenwirkungen.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Erfindung aus bekannten Ausgangsverbindungen oder aus Ausgangsverbindungen, die unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden können, die analog zu den für bekannte Verbindungen angewandt sind. Wenn Rf angegeben wird, wird dieser Wert durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Merck Art.5715, Stärke 0,25mm, entwickelt mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 1:1, ermittelt. Für die Herstellung einiger Ausgangsverbindungen werden Bezugsbeispiele angegeben. Einbezogen werden Beispiele für die NGF-Promoteraktivität. Gegeben werden auch Formulierungsbeispiele.
Bezugsbeispiel 1
6,7-Dlmethoxy-2-methoxycarbonyl-1-tetralon
2,78g (0,0135mol) 6,7-Dimethoxy-2-tetralon wurden in 100ml Dimethylcarbonat aufgelöst, und unter einem Stickstoffstrom wurden 0,26g Natriummethoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N Essigsäure neutralisiert, gefolgt von der Verdünnung mit Ethylacetat. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die
organische Schicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 2,8g (0,0106mol, 74,5%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
Bezugsbelsplel 2 Methyl-OJ-dimethoxv-i^^^-tetrahydro^-naphthoat
In einem Gemisch aus 60ml Essigsäure und 30ml Methanol wurde 1 g (0,038mol) der Im Bezugsbeispiel 1 hergestellten Verbindung aufgelöst und bei Vorhandensein von 10% Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Nachdem etwa«170ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde durch Destillation eingeengt, was 0,91 g (3,64 mmol, 96,3%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergab.
Bezugsbeispiel 3
6,7-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoe88ure
i'ine Lösung von 0,9g der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 2 hergestellt wurde, aufgelöst in 30 ml 47%iger Jromwasserstoffsäure, wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Einengung wurde der Rückstand unter Eiskühlung mit Wasser gemischt und gerührt, um Kristalle auszufällen, die durch Filtrieren aufgefangen wurden und 0,7g (3,36mmol, 98,8%) der Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen ergaben.
Bezugsbelsplel 4
ej-Dlacetoxy-i^.^-tetrahydro-Z-naphthoesaure
Einer Lösung von 0,7g der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 3 hergestellt wurde, aufgelöst in 30ml Essigsäureanhydrid, wurde ein Tropfen Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dazu wurden 30ml Wasser gegeben, gefolgt von einem zweistündigen Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die Lösung über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgestreift. Der Rückstand wurde mit Toluol gemischt und durch azeotrope Destillation eingeengt, was 0,96g (3,28mmol, 97,8%) der Titelverbindung ergab.
Bezugsbelsplel 5 Methyl-1-hydroxy-8,7-dlmethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2'nophthoat
Einer Lösung von 1,9g (7,19mmol) der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 1 hergestellt wurde, aufgelöst In 30ml Methanol, wurden über 20 Minuten bei 45°C 4 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 40 Minuten Rühren wurde das Gemisch auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die Lösung über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, was 1,9g (7,14 mmol, 99,3%) der Titelverbindung ergab.
Bezugsbeispiel β
Methyl-ej-dlmethoxy-a^-dlhydro^-naphthoat
Einer Lösung von 1,9g der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 5 hergestellt wurde, aufgelöst in 70ml Dlchlormethan, wurden nacheinander 2,98ml Triethylamin und 0,78ml Thionylchlorid bei O0C zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur ansteigen, gefolgt von einstündigem Rühren. Dann wurde dem Reaktionsgemisch bei O0C Wasser zugesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Ethylazetat wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, was die Titelverbindung ergab.
Bezugsbeispiel 7
6,7-Hydroxy-3,4-dlhydro-2-naphthoesäure
Einer Lösung der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 6 hergestellt wurde, aufgelöst in 5ml Dichlormethan, wurden tropfenweise 30ml einer 1M Dichlormethanlösung von Bortribromid bei -780C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur ansteigen, gefolgt von 3 Stunden Rühren. Nach dem Abkühlen wurde es in Eiswasser gegossen und eine Stunde gerührt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Der kombinierte Extrakt wurde mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung der Lösung mit aktiver Holzkohle wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,63 g (3,06 rnmol, 42,9%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
Bezugsbelsplel 8
6,7-Dlacetoxy-3,4-dlhydro-2-naphthoesfiure
Einer Lösung von 0,7g der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 7 hergestellt wurde, aufgelöst in 30ml Essigsäureanhydrid, wurde ein Tropfen Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, gefolgt vom Zusatz von 30ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen,. gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die Lösung über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol gemischt, und die verbleibende Essigsäure wurde durch azeotrope Destillation entfernt, was 0,96g (3,28mmol, 97,8%) der Titelverbindung ergab.
Beispiel 1 N-(2,5-Dichlorphenyl)-3,4-diacetoxyphenylproplonamid
2,5-Dichloranilln (1,62g, 1OmM) und Pyridin (1 ml) wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst. Dem Gemisch wurde bei Eiskühlung unter Rühren 3,4-Diacetoxypheny Ipropionylchiorid (2,62 g) zugesetzt, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 20ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nachdem der gewaschene Extrakt über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel verdampft, wa% 3,2g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 96"C-97"C.
Beispiel 2 bis 47 Auf ähnliche Weise wie dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden, tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel
(Ic) synthetisiert.
0 ό m R2 •Indanyl •Benzimidazolyl -Pyridyl -(4-Methyl-1,3-thlazolyl) ,5-Dichlorphenyl ,4-Dichlorphenyl •(3,5-Diethoxycarbonyl-4- 5-Dimethoxycarbonylphenyl 5-Dibromphenyl 3-Dichlortolyl I R3 I2 Schmp.rO
Il 2 2 2 4-Acetyphenyl 2 2-(1,3-Thiazolyl) 2 2-(1,3,4-Thiadiazolyl) -Benzoylphenyl 2 3,4,5-Trichlorphenyl 2 2,3-Dichlorphenyl methylthienyl) 2 2-Amino-4-chlorphenyl 2 3-Chinolyl H 3 Öl, R, 0,38
CH3CO 2 4-Methoxyphenyl 2 2 2 3-Pyridyl -(2-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl 2 3,4-Dichlorphenyl 2 2-Chlorphenyl 2 1-Adamantyl 2 2,5-Difluorphenyl 2 4-Chlorphenyl H 101-102
0 Il S CH3CO 2 2 2 2 2 2,4,5-Trichlorphenyl ,2 2 2 Endo-Norbornyl 2 6-Chinolyl 2 2 2 3-Chlorphenyl H Öl, R10,30
2 4 2 3 2 Exo-Norbornyl 2 2 2 2,4,6-Trichlorphenyl H 127-128
2 2 2 2-Adamantyl 2 Phenyl H 140-141
Bsp. 2 2-(3-Methoxycarbonyl-4,5- 1 2,4-Dichlorphonyl H 114-116
2 dimethylthienyl) 1 2-Adamantyl H 175-177
3 2 2 1 2-(3-Methoxycarbonyltetra- H 147-148
4 hydrobenzo[b)thienyl) H 145-147
5 2 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyl H 113-114
6 2 2 H Öl, R, 0,55
7 H 120-121
8 H 129-131
9 H 112-114
10 H 69- 73
11 H 139-140
12 H 113-114
13 H 95- 96
14 H 57- 60
15 H 102-105
16 H 115-116
17
18 H 90- 95
19
20 H 100-101
21 H 105-106
22 H 53- 54
23 H 123-124
H 101-103
24 H 70- 71
H 98-100
25 H 107-109
26 H 107-108
27 H 90- 92
28 H 128-159
29 Phenyl 100-101
30 H 119-120
31 H 153-154
32
33 H 112-113
34 H Glas, R, 0,31
35 H 106-107
36
37
38
39
40
(Ic)
m R2 R3 Schmp.CC) -11- 299 424
Bsp. 2 4-Hexylphenyl H 78-79
41 . 2 Heptadecyl H 79-80
42 1 2-(3-Methoxycarbonyl-4,5-
43 dimethylthienyl) H 189-181
3 3-Chinolyl H 122-123
44 3 2,4-Dichlorphenyl H 102-103
45 3 1-Adamantyl H Glas, Ri 0,53
46 3 2-(3-Methoxycarbonyltetra·
47 hydrobenzo(b)thienyl) H Glas, R10,53
Beispiele 48 bis 66
Auf ähnliche Weise wie dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden, tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel (Id) synthetisiert. In den Beispielen 54 und 56 umfassen die Substituenten (R1O)n eine 4-Hydroxylgruppe und die angegebene Gruppe in der 3-Position. Für jedes der anderen Beispiele sind die entsprechenden Substituenten R1O die gleichen.
2 Z I!
-N
(Id)
Bsp. (R1O)n R' Schmp.rC)
48 3,4-Methylenoxy 2-(3-Methoxycar-
bonyltetrahydro-
benzo(b)thienyl) 95-96
49 3,4-Methylenoxy 2-lndanyl 120-121
50 3,4-Methylenoxy 4-Acetylphenyl 147-148
51 3,4-Dibenzoyloxy 2,4-Dichlorphenyl 154-155
52 3,4-Dipropanoyloxy 2,4-Dichlorphenyl 113-114
53 3,4-Dihexanoyloxy 2,4-Dichlorphenyl 102-103
54 3-Dimethylcarbamoxyl-
oxy, 4-Hydroxy 2,4-Dichlorphenyl 69-70
55 3,4-Di(3-ethoxycarbo-
nylpropynoyloxy) 2,4-Dichlorphenyl 89-90
56 3-(3-Carboxypropanoyl-
oxy), 4-Hydroxy 2,4-Dichlorphenyl 199-200
57 2,3-Diacetoxy 2,4-Dichlorphenyl 128-129
58 2,3-Diacetoxy 2-(3-Methoxycar-
bonyltetrahydro-
benzo[b]thienyl) 137-138
59 2,3-Diacetoxy 1-Adamantyl 122-123
60 3,5-Diacetoxy 1-Adamantyl Öl, Ri 0,47
61 3,5-Diacetoxy 2-(3-Methoxycar-
bonyltetrahydro-
benzo[b]thienyl) 65-67
62 3,5-Diacetoxy 2,4-Dichlorphenyl 150-151
63 3,4,5-Triacetoxy 2,4-Dichlorphenyl 139-140
64 3,4,5-Triacetoxy 2-(3-Methoxycar-
bonyltetrahydro-
benzo(bjthienyl) 72-73
65 3,4,5-Triacetoxy 1-Adamantyl 137-Ϊ38
Beispieles N-(2,5-Dlchlorphenyl)-3,4-dlhydroxyphenylproplonamld Das Amid (1,Og), das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in 20ml Methanol suspendiert, und der Suspension wurden 10mg Natriummetall zugesetzt, gefolgt von einem zweistündigen Rühren, bis die Suspension transparent wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende
blaßgelbe Niederschlag wurde durch Filtrieren aufgefangen und aus Ethanol rekristallisiert, was 0,5g der Titelverbindung ergab,
Schmelzpunkt 130X-1310C. Beispiele 67 bis 83 Auf ähnliche Weise wie dem Verfahren aus Beispiel 1 wurden die folgenden, tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel
(Ie) synthetisiert.
CH2 CH2-C-N
(Ie)
Bsp. R' R3 Schmp.CC)
67 2-(3-Methoxycarbonyltetrahydro-
benzo[b]thienyl) H 168-170
68 2-lndanyl H 162-163
69 4-Acetylphenyl H 148-149
70 4-Methoxyphenyl H Glas, R, 0,60
71 2-Thiazolyl H 192-195
72 2-Pyridyl H 193-195
73 2-(1,3,4-Thiadiazolyl) H 195-197
74 3-Pyridyl H 243-244
75 2-(4-Methyl-1,3-thia-'olyl) H 172-174
76 4-Benzoylphenyl H >300
77 2-(2-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl H 118-120
78 2,4,5-Trichlorphenyl H 165-166
79 3,5-Dichlorphenyl H 140-141
80 . 3,4,5-Trichlorphenyl H 149-151
81 3,4-Dichlorphenyl H 151-153
82 2,4-Dichlorphenyl H 138-139
83 1-Adamantyl H 211-212
Beispiele 84 bis 86 Auf ähnliche Weise wie dem Verfahren aus Beispiel 1 wurden die folgenden, tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel (Ic) synthetisiert.
(Ic)
rC- N
Bsp. m R] R* Schmp.fC)
84 > 4 2,4-Dichlorphenyl H 116-117
85 4 1-Adamantyl H öl, R( 0,26
86 4 2-(3-Methoxycarbonyltetrahydro-
benzo(b)thienyl) H öl, R, 0,66
Beispiel 87
Ein Gemisch von 1,63g (6 mM) der Hydroxylverbindung aus Beispiel 66,1,75g (10 mM) von tert-Butoxyglycin und 2,06 g (10 mM) DCC in 30ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Am bnde dieser Zeit wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Chromatographie unterzogen und mit einem 1:1-Volumengenisch von Hexan und Ethylacetat elulert, was den tert-Butoxyglycinester der Hydroxylverbindung ergab. Das gesamte Produkt wurde in 10ml Dioxan aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden der Lösung 20ml 4 N Dioxan/HCI zugesetzt, anschließend wurde sie unter Eiskühlung eine Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde gründlich gewaschen, wiederum mit Diethylether und mit Tetrahydrofuran, was 2,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt über 22O0C ergab.
Beispiele 88 bis 90 Auf ähnliche Weise wie dem Verfahren in Beispiel 87 wurden die folgenden, tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel
(If) synthetisiert.
Il
NH2CH2CO
R2 «"
Bsp. m R2 Schmp.CC)
88 3 2,4-Dichlorphenyl 196-197
89 2 1-Adamantyl 162-164
90 3 1-Adamantyl 198
Beispiel 91 N-(2,4-Dlchlorphenyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamld
Einer Lösung Von 0,17 g (C,58 mmol) der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 4 hergestellt wurde, aufgelöst in 6 ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf O0C gekühlt. Nach dem Zusatz v'on 0,4g Oxalylchlorid wurde die Temperatur des Gemische ansteigen lassen auf Zimmertemperatur, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation zur Trockne vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 6ml Dichlormethan aufgelöst, und der Lösung wurden 0,113g (0,7mmol) 2,4-Dichloranilin und 0,071 mg (0,7mmol) Triethylamin zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgestreift. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,201 g (0,461 mmol, 79,2%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 166°C-168'C.
Beispiel 92 N-(3-Chlnolyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamld
Einer Lösung von 0,17g (0,58mmol) der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 4 hergestellt wurde, aufgelöst in 6ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Nach dem Zusatz von Oxalylchlorid konnte die Temperatur des Gemischs auf Zimmertemperatur ansteigen, anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne vollständig vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 6ml Dichlormethan aufgelöst, und der Lösung wurden 0,084g (0,58mmol) 3-Aminochinolin und 0,088mg (0,82mmol) Triethylamin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereingt und ergab 0,207g (0,495mmol, 84,1 %) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 194"C-196°C.
Beispiel 93 N-(1-Adamantyl)-6,7-dlacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamld
Einer Lösung von 0,13g (0,45mmol) der Verbindung, die in Bezi.'gsbeispiel 4 hergestellt wurde, aufgelöst in 6ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf O0C gekühlt. Nach dem Zusatz von 0,4 g Oxalylchlorid konnte die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen, anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne vollständig von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde In 6ml Dichlormethan aufgelöst, und der Lösung wurden 0,067g (0,58mmol) 1-Adamantylamin und 0,068mg (0,67mmol) Triethylamin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser^einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase werde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,114g (0,268mmol, 60,3%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 234°C-235°C.
Beispiel 94 N-(2,4-Dlchlorphenyl)-6,7-dlacetoxy-3,4-dlhydro-2-naphthamld
Einer Lösung von 0,075g (0,26 mmol) der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 8 hergestellt wurde, aufgelöst in 5ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und ds? Gemisch wurde auf O0C gekühlt. Nach dem Zusatz von 0,3 g Oxalylchlorid konnte die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen, anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne vollständig von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 5ml Dichlormethan aufgelöst, und der Lösung wurden 0,050g (0,31 mmol) 2,4-Dichloranilin und 0,039mg (0,39mmol) Triethylamin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,100g (0,23 mmol, 89,4%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 180eC-182 "C.
Beispiel 95 N-tS-ChlnolyD-SJ-dlacetoxy^-dihydro^l-naphthamid
Einer Lösung von 0,082 g (0,28 mmol) der Verbindung, die In Bezugsbeispiel 8 hergestellt wurde, aufgelöst in 5ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 0cC gekühlt. Nach dem Zusatz von 0,3g Oxalylchlorid konnte die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen, gefolgt von 2 Stunden Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne vollständig von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde In 5 ml Dichlormethan aufgelöst, und der Lösung wurden 0,049g (0,34mmol) 3-Aminochinolin und 0,043mg (0,42mmol) Triethylamin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,096g (0,231 mmol, 81,6%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 214°C-216°C.
Beispiel 96 N-(1-Adamantyt)-6,7-dlacetoxy-3,4-dihydro-2-naphthamld
Einer Lösung von 0,072g (0,25 mmol) der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 8 hergestellt wurde, aufgelöst in 5 ml Dichlormethan, wurde ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 00C gekühlt. Nachdem 0,3 g Oxalylchlorid zugesetzt worden waren, konnte die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen, anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne vollständig von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 5ml Dichlormethan aufgelöst, und dieser Lösung wurden 0,045g (0,30 mmol) 1-Adamantylamin und 0,038mg (0,37 mmol) Triethylamin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 3 Stunden gerührt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, einer verdünnten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über anhydrischen Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und ergab 0,082g (0,194 mmol, 78,4%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 224-2260C.
Beispiele für die NGF-Promoteraktivität
Furukawa u.a. berichteten, daß L-M-Zellen eines Fibroblastzellstamms von Mäusebindegewebe eine relativ große Menge des NGF produzieren und sekretieren können und daß Brenzcatechinamine diese Produktion und Sekretion von NGF beschleunigen können (J. Biol. Chem., 281,6039-6047,1986). Unter Anwendung der Versuchsmethode, die in diesem Beitrag von Furukawa beschrieben wird, aber unter Anwendung der Verbindungen der Erfindung und von den anerkannten NGF-Promotern Epinephrin, Isoproterenol, L-DOPA und Kaffeesäure wurden die NGF-Produktions- und -Sekretionsaktivitäten untersucht. Die Versuchsverbindungen dieser Erfindung wurden bei ΙΟγ/ml eingesetzt, die bekannten Verbindungen bei 20y/ml. Kulturmedium 199, das 0,5% Pepton enthielt, wurde zum Züchten von L-M-Zellen eingesetzt (zum Kulturmedium 199 siehe beispielsweise Morgan, u. a„ Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 73,1 [1950], oder Morgan u. a., J. Natl. Cancer Inst., 16,557 [1955]). Etwa 5 x 104L-M-Zellen wurden in jede Vertiefung einer Kulturplatte mit 24 Vertiefungen gegeben und unter Anwendung eines COj-lnkubators (370C, 5% CO2) bis zur Konfluenz gezogen. Nachdem das Kulturmedium entfernt war, wurden die gezüchteten Zellen einmal mit Kulturmedium 199 gewaschen, das 0,5% Rinderserumalbumin enthielt. (Fraktion V, Sigma). Die Versuchsverbindungen wurden bis zu einer angegebenen Konzentration zu einem Kulturmedium 199 gegeben, das 0,5% Rinderserumalbumin enthielt, und mit 0,5ml L-M-Zellen behandelt. Nachdem die L-M-Zellen in einem CO2-lnkubator 24 Stunden gezüchtet worden waren, wurde das Medium gewonnen, und es wurde der NGF-Pegel bestimmt.
Der NGF wurde unter Anwendung eines Enzymimmunoassays bestimmt (Korshing und Thoenen, Proc. Natl. Acad. ScI. USA, 80, 3513-3516,1983). Eine Lösung von (jeweils 75μΙ) Antimaus-ß-NGF-Antikörper (0,3pg/ml, pH-Wert 9,6; Boehringer Mannheim) wurde in jede Vertiefung einer Polystyrolplatte mit 96 Vertiefungen pipettiert. Nachdem die Platte eine Stunde bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde der Antikörper durch dreimaliges Waschen mit Detergenslösung entfernt. Eine
Lösung (50 μΙ) des Standard-ß-NQF (Wako Pure Chemicals Industries Ud.) oder des gewonnenen Mediums (50 μ» für jede der Testver-bindungen wurde in jede Vertiefung pipettiert. Nachdem die Platte 6 bis 8 Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurden die Standard-ß-NGF- oder Testlösung entfernt und jede Vertiefung dreimal gewaschen. Eine Lösung von (50μΙ) des ß-NGF-monoklonalen Antikörpers (lOOmU/ml, pH-Wert 7,0; Boehringer Mannhelm) wurde, nachdem sie mit ß-Qalactosidase markiert worden war, in jede Vertiefung pipettiert. Nachdem die Platte bei 40C15 bis 18 Stunden gestanden hatte, wurde der enzymmarkierte Antikörper entfernt, und die Vertiefungen wurden dreimal gewaschen, anschließend wurde eine Lösung (100μΙ)νοη Chlorphenyl-Rot-ß-D-Galactopyranosid (1 mg/ml, pH-Wert 7,3; Boehringer Mannheim) in jede Vertiefung pipettiert. Die Farbe konnte sich entwickeln (2-3 Stunden bei Zimmertemperatur), und es wurde die Absorbanz bei 570nm bestimmt.
Die Menge des NQF wurde aus einer Standardkurve berechnet. Die Ergebnisse werden als relative Werte (%) ausgedrückt, die relativ zur Menge des Nervenwachstumsfaktors sind, der von Zellen produziert und sekretiert wird, die nicht mit den Versuchsverbindungen behandelt wurden. Die numerischen Werte (% Kontrolle) werden anhand des Mittelwertes In 3 Vertiefungen der Kontrolle (ohne den Zusatz der Versuchsverbindungen) ausgedrückt.
Bekannte Verbindung % Kontrolle
Epinephrin 140 ± 24
Isoproterenol 168 ± 22
L-DOPA 117 ± 7
Kaffeesäure 123 ±14
Verbindung/Beispiel % Kontrollo
1 201
11 325
13 511
14 239
15 326
16 254
18 508
23 319
25 417
30 381
31 292
33 283
40 279
45 617
46 939
47 265
51 251
52 309
53 201
55 206
56 216
58 361
59 671
64 201
67 201
76 404
78 488
79 377
82 571
84 857
85 471
86 225
88 300
89 266
90 467
91 575
93 941 '
94 459
95 341
96 558
Man kann feststellen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Aktivität bei der Förderung der Produktion und Sekretion des Nervenwachstumsfaktors aufweisen.
Formullerungebelsplel 1 25 mg
Kapseln 153,6 mg
N-(1-Adamantyl)-3,4>dlacetoxyphenyl)butyrylamid 100 mg
(Verbindung aus Beispiel 46) 1,4 mg
Lactose 280 ma
Malsstärke
Magnesiumstearat
Total
Die Pulverbestandteile der Formulierung wurden gemischt, durch ein 60-Maschensleb geführt, und 280-mg-Portionen dos resultierenden Pulvers wurden in Gelatinekapseln Nr.3 verpackt.
Formulierungsbeispiel 2
Kapseln
Es wurde ein ähnliches Verfahren wie Im Formulierungsbeispiel 1 mit den folgenden Bestandteilen angewendet. N-(1-Adamantyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-
2-naphthamld (Verbindung aus Beispiel 93) 25mg
Lactose 153,6mg
Maisstärke 100mg , Magnesiumstearat 1,4 mg
Total 280 mg

Claims (13)

  1. jedes R1 gleich oder verschieden ist und ausgewählt wird aus einem Wasserstoffatom oder einer
    Hydroxylschutzgruppe;
    entweder R2 aus einer Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer mit einer Arylgruppa kondensierten Cycloalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aralkylgruppe oder einer
    heterocyclischen Gruppe ausgewählt wird und
    R3 aus einem Wasserstoffatom oder einer Gruppe R2 ausgewählt wird oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische
    Aminogruppe darstellen;
    m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;
    η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, dabei vorausgesetzt, daß zwei benachbarte Gruppen R1 zusammen eine gemeinsame Hydroxylschutzgruppe bilden können, wenn η 2 oder 3 ist;
    ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
    q 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und »
    die durch eine gestrichelte Linie gokennzelchnete Bindung eine Einfachbindung oder eine
    Doppelbindung sein kann)
    und dessen pharmakologisch akzeptabler Salze, wobei dieses Verfahren einschließt die Reaktion
    eines Säurehalids der Formel (Ha) oder (lib)
    (Ma)
    C 0
    (lib)
    mit einem Amin der Formel (III) R2
    \ ^ · (III)
    IT
    (worin Y ein Halogenatom ist, jedes R1' gleich oder verschieden ist und jeweils eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, R2, R3, m, n, p, q und die durch die gestrichelte Linie gekennzeichnete Bindung wie oben definiert sind);
    die wahlweise Überprüfung der Verbindung in ein Salz und die wahlweise Beseitigung der durch R1' dargestellten Hydroxylschutzgruppe.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Wasserstoffatom und einer Hydroxylschutzgruppe für eine Pro-Droge besteht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer aliphatischen Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einer Arylcarbonylgruppe, einer aliphatischen Acyloxyalkoxycarbonylgruppe, bei welcher die Acylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, einer aliphatischen Acylgruppe, die mit einer Carboxygruppe substituiert ist, oder einer Aminosäureacylgruppe besteht.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer Cycloalkylgruppe, einer mit 2 oder 3 Chlor- oder Bromatomen substituierten Arylgruppe oder einer mit einer Methoxycarbonylgruppe substituierten Arylgruppe besteht.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom darstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß m gleich 2,3 oder 4 ist.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 oder 3 ist.
  8. 8. Verfahren nach eine.., der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ρ gleich 0 oder 1 ist.
  9. 9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß q gleich 1,2 oder 3 ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus
    3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,4,5-trichlorphenyl)propionamid,· 3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,3-dichlorphenyl)propionamid, 3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-N-(2,4-dichlorphenyl)butyramid,
    N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(4-hydroxy-3-dimethylcarbamoyloxyphenyl)propionamid, N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-di-[3-ethoxycarbonylpropanoyloxy]phenyl)propionamid, N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3-carboxypropanoyloxy-4-hydroxyphenyl)propionamid, N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-d!glycyloxyphenyi)propionamid, N-(1-Adamantyl)-3-(2,3-diacetoxyphenyl)propionamid,
    N-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionamid, N-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7-diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthamid,
    N-n-AdamanlyO-ej-diacetoxy-I^SAtetrahydro^-naphthamid,
    N^ADichlorphenyD-ej-diacetoxy-SAdihydro^-naphthamid,
    N-ia-ChinolyD-ej-diacetoxy-S^-dihydro^-naphthamid,
    N-(1-Adamantyl)-6,7-diacetoxy-3,4-dihydro-2-naphthamid,
    N-ii-Adamantylj-S-OAdiglycyloxyphenyDpropionamid,
    N-(1-Adamantyl)-4-(3,4-diglycyloxyphenyl)butyramid,
    N-ii-Adamantyli-ej-diglycyloxy-SÄdihydro^-naphthamid,
    N-ii-Adamantylj-ej-diglycyloxy-I^.SAtetrahydro^-naphthamid,
    N^ADichlorphenyD-ej-diglycyloxy-SAdihydro^-naphthamidoder
    N^ADichlorphenyD-e^-diglycyloxy-I^^Atetrahydro^-naphthamid.
  11. 11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der wahlweise Salzbildungsschritt ausgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wahlweise Schritt der Beseitigung der Schutzgruppe R1' ausgeführt wird. ,
  13. 13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I a) oder (I b) oder deren Salzes nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Beimischung mit einem pharmazeutischen akzeptablen Trägermittel.
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