DE69118565T2

DE69118565T2 - Thiazolidinderivate mit antidiabetischer Wirkung, ihre Herstellung und Anwendung

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Publication number: DE69118565T2
Application number: DE69118565T
Authority: DE
Inventors: Takashi Fujita; Hiroyoshi Hirikoshi; Tsutomu Kanai; Takeshi Kinoshita; Kanichi Nakamura; Kunihiro Sasahara; Takao Yoshioka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-02-07
Filing date: 1991-02-06
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2011-02-07
Also published as: GR3020196T3; EP0441605A2; HK1005451A1; CA2035832A1; AU7090691A; ATE136544T1; EP0441605A3; EP0441605B1; US5143930A; CA2035832C; DE69118565D1; FI910583A; DK0441605T3; KR910015552A; ES2088459T3; FI910583A0; KR0184601B1; AU637456B2

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Thiazolidinderivaten, die eine antidiabetische Aktivität bei Säugern aufweisen, und Verfahren und Zusammensetzungen zu ihrer Verwendung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Thiazolidinderivate, die den Blutzuckerspiegel senken können, sind beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung Kokai NO. Sho 55-22636 (Tokko No. Sho 62-42903), den europäischen Patentveröffentlichungen 139 421 und 207 581, den japanischen Patentanmeldungen Kokai No. Sho 61-36284 und No. Sho 62-5980 und von Y. Kawamatsu et al., Chem. Pharin. Bull., 30, 3580-3600 (1982) beschrieben worden. Diese bekannten Verbindungen sind in ihrer Struktur sämtlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen verschieden.
Es wurde nun eine Reihe von neuen Thiazolidinderivaten gefunden, die eine besonders gute Wirksamkeit aufweisen und in vielen Fällen sehr viel besser sind als die oben genannten bekannten Verbindungen. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die bemerkenswerte Fähigkeit zur Hemmung der hepatischen Glukoneogenese auf, wobei von dieser Fähigkeit erwartet wird, daß sie zu einer Senkung des Spiegels auf den durch Fasten erreichten Blutzuckerspiegel führt, der wesentlich besser ist als der durch die oben genannten bekannten Verbindungen erreichte, so daß die Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von Störungen wie Diabetes wertvoll sind.
Diese Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht die Herabsetzung von Diabeteskomplikationen, so daß sie für die Behandlung und Prophylaxe von verschiedenen Krankheiten und Störungen eingesetzt werden können, die von hohen Blutzuckerspiegeln herrühren, beispielsweise Hyperlipämie, Diabetes und deren Komplikationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I):
worin
A eine Gruppe der Formel (II) oder (III) repräsentiert:
W eine Methylengruppe (> CH&sub2;), eine Carbonylgruppe (> C=O) oder eine Gruppe der Formel > C=N-OV repräsentiert,
wobei V ein Wasserstoffatom, eine Sulfogruppe, eine wie unten definierte Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (a) substituiert vorliegt, repräsentiert, U eine Methylengruppe repräsentiert,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe repräsentieren, wobei die Hydroxy-Schutzgruppe vorzugsweise ist: eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; eine halogenierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxyalkanoylgruppe, in welcher der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkanoylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Alkenoyl- oder Alkinoylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine aromatische Acylgruppe, in welcher der Arylanteil 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und eine carbocyclische Gruppe darstellt, welche unsubstituiert vorliegt oder 1 bis 5 der unten definierten Substituenten (c) aufweist; eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoff- Heteroatome sind, wobei die Gruppe unsubstituiert vorliegen kann oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (c) oder mit einem Sauerstoffatom substituiert sein kann; eine tri-substituierte Silylgruppe, in der alle drei oder zwei oder einer der Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, und in der keiner, einer oder zwei der Substituenten die oben definierten Arylgruppen sind; eine Alkoxyalkylgruppe, in der die Alkoxy- und Alkylanteile jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen; eine Alkoxy-substituierte Alkoxymethylgruppe, in der jeder Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; eine halogenierte Alkoxymethylgruppe, in welcher der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; eine halogenierte Ethylgruppe; eine Arylselenyl-substituierte Ethylgruppe, in welcher der Arylanteil wie oben definiert ist; eine Aralkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylanteil eine carbocyclische Arylgruppe ist, die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert vorliegen kann oder deren Arylanteil mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe oder einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert vorliegen kann oder mit einem Halogenatom oder einer wie oben definierten tri-substituierten Silylgruppe substituiert sein kann; eine Alkenyloxycarbonylgruppe, in welcher der Alkenylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Sulfogruppe; oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, in welcher der Aralkylanteil wie oben definiert ist,
n gleich 1, 2 oder 3 ist,
wobei die in der Definition von V enthaltene Acylgruppe ist: eine unsubstituierte aliphatische Acylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine substituierte aliphatische Acylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (b) substituiert ist; eine aromatische Acylgruppe, in der der Arylanteil ein carbocyclischer aromatischer Ring ist, der 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und der unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (c) substituiert vorliegt; oder eine heterocyclische Acylgruppe, die einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, von denen 1, 2 oder 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten und/oder mindestens einem Sauerstoffatom substituiert vorliegt,
wobei die Substituenten (a) ausgewählt sind unter Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Atomen, Carboxygruppen und carbocyclischen Arylgruppen, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (c) substituiert vorliegen,
die Substituenten (b) ausgewählt sind unter Halogenatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
die Substituenten (c) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, halogenierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Arylgruppen, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (d) substituiert vorliegen, und
die Substituenten (d) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, halogenierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Hydroxygruppen,
und deren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Arzneimittelzusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes oder Hyperlipämie, welche eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung der oben definierten Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon in der Therapie.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der oben definierten Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes oder Hyperlipämie in einem Säuger, beispielsweise dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei diese Verfahren nachstehend ausführlicher beschrieben sind.
Wenn nachstehend allgemein Substituenten erwähnt sind, ohne daß deren Anzahl angegeben ist, besteht grundsätzlich keine Einschränkung hinsichtlich deren Anzahl, mit Ausnahme davon, wie es durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und manchmal durch sterische Zwänge diktiert wird. Im allgemeinen kann jedoch davon ausgegangen werden, daß 1 bis 5 solcher Substituenten bevorzugt sind, wobei 1 bis 3 stärker bevorzugt sind und normalerweise 1 am meisten bevorzugt ist.
Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen R¹ eine Alkylgruppe repräsentiert, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sein. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 1,3- Dimethylbutyl-, Heptyl-, octyl-, 1-Methylheptyl- und 2-Ethylhexylgruppe. Von diesen sind die Methyl-, Ethyl- und Isobutylgruppe stärker bevorzugt und ist die Methylgruppe am meisten bevorzugt.
Wenn R³ eine Alkylgruppe repräsentiert, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sein. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl-, 2-Ethylhexyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, Nonyl- und Decylgruppe. Von diesen sind die Methyl- und die tert.-Butylgruppe stärker bevorzugt, wobei die Methylgruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn R² oder R&sup4; eine Alkylgruppe repräsentieren, können diese geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sein. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl- und 2-Ethylhexylgruppe. Von diesen ist die Methylgruppe am meisten bevorzugt.
Wenn V eine Alkylgruppe repräsentiert, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und wahlweise substituiert sein, vorzugsweise mit einem oder mehreren der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (a). Beispiele für solche unsubstituierten Gruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, octyl-, 1-Methylheptyl- und 2-Ethylhexylgruppe. Wenn die Gruppe substituiert ist, hat sie vorzugsweise 1 bis 5 Substituenten (in Abhngigkeit von der Verfügbarkeit der substituierbaren Positionen), ausgewählt unter den Substituenten (a), d.h.:
carbocyclischen Arylgruppen, die 6 bis 10, vorzugsweise 6 oder 10, am meisten bevorzugt 6, Ringkohlenstoffatome aufweisen und die wahlweise mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt unter Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (d.h. der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe), Halogenatomen (z.B. dem Chlor-, Fluor-, Brom- oder lodatom) und Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.- Butoxy-, tert.-Butoxy- oder Pentyloxygruppe), substituiert sein können, wobei Beispiele für solche substituierten und unsubstituierten Gruppen die Phenyl-, p-Methylphenyl-, m-Chlorphenyl- und o-Methoxyphenylgruppe umfassen,
der carboxygruppe und
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie der Ethoxycarbonyl- und der tert.-Butoxycarbonylgruppe.
Bevorzugte Substituenten (a) sind die Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Carboxygruppe, wobei die Carboxygruppe am meisten bevorzugt ist.
Von diesen substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, die durch V repräsentiert werden können, sind die Methyl-, Alkoxycarbonylmethyl- und Carboxymethylgruppen stärker bevorzugt, wobei die Carboxymethylgruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn V eine Acylgruppe repräsentiert, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, falls sie unsubstituiert ist, und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, falls sie substituiert ist, sein, wobei sie in jedem Fall vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome, aufweist. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Hexanoylgruppe. Von diesen ist die Acetylgruppe am meisten bevorzugt. Eine solche Gruppe kann unsubstituiert sein (wobei sie vorzugsweise unsubstituiert ist), oder sie kann mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (b), d.h. Halogenatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert sein.
Beispiele für Gruppen und Atome, die von Substituenten (b) umfaßt werden, sind:
Halogenatome wie das Chlor-, Fluor-, Brom- und Iodatom, und
Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy- und Pentyloxygruppe.
Wenn alternativ V eine aromatische Acylgruppe repräsentiert, ist deren aromatischer Anteil eine carbocyclische Acylgruppe mit 6 bis 14, vorzugsweise 6 bis 10, stärker bevorzugt 6 oder 10, und am meisten bevorzugt 6 Ringkohlenstoffatomen, welche unsubstituiert ist oder mindestens einen der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (c) aufweist. Beispiele für solche substituierten und unsubstituierten Gruppen umfassen die Benzoyl-, Naphthoyl- (1- oder 2-Naphthoyl-), 3- Methylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 4-Ethylbenzoyl-, 4-Butylbenzoyl-, p-Anisoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 4-Butoxybenzoyl-, 3- Chlorbenzoyl-, 2-Brombenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, 4-Trifluormethylbenzoyl-, 3-Nitrobenzoyl-, 2,4-Dinitrobenzoyl-, Salicybyl- oder 4-Hydroxybenzoylgruppe.
Wenn alternativ V eine heterocyclische Gruppe repräsentiert, hat diese 5 oder 6 Ringatome, von denen 1, 2 oder 3 Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit mindestens einem der oben definierten und nachfolgend erläuterten Substituenten (c) und/oder mindestens einem Sauerstoffsubstituenten substituiert ist. Wenn der heterocyclische Ring drei Heteroatome aufweist, ist es bevorzugt, daß alle drei Stickstoffatome sind oder daß eines oder zwei (vorzugsweise zwei) Stickstoffatome und dementsprechend zwei oder eines Sauerstoff- oder Schwefelatome sind. Wenn der heterocyclische Ring zwei Heteroatome aufweist, sind diese vorzugsweise verschieden oder beides Stickstoffatome, wobei vorzugsweise eines der Heteroatome ein Stickstoffatom und das andere ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, noch stärker bevorzugt ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom, ist. Beispiele für solche Gruppen umfassen die 2-Thenoyl-, 3-Furo-yl-, Picolinoyl-, 2-Pyridincarbonyl-, Nicotinoyl-, Isonicoti-noyl-, 4-Isoxazolcarbonyl-, 1-(1,2,3-Triazoyl)carbonyl-, 2-, 3- oder 4-Piperidinylcarbonyl- und 1- Pyrrolidinylcarbonylgruppe. Solche Gruppen können unsubstituiert sein (und sind es vor-zugsweise) oder mit einem oder mehreren der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (c) und/oder minde-stens einem Sauerstoffsubstituenten substituiert sein. Wenn die Gruppe substituiert ist, beträgt die Anzahl der Substituenten (in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit der substituierbaren Positionen) vorzugsweise 1 bis 5, stärker bevorzugt 1 bis 3, am meisten bevorzugt 1.
Im allgemeinen sind die von V repräsentierten Gruppen und Atome vorzugsweise: ein Wasserstoffatom; eine Sulfogruppe; eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher die Substituenten Arylgruppen (die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Alkylsubstituenten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind), Carboxygruppen oder Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; die Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder die Acylgruppe einer carbocyclischen aromatischen Carbonsäure, in welcher der Arylanteil 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, wobei diese Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der in Anspruch 1 definierten Substituenten (c) substituiert ist.
Beispiele für Gruppen und Atome, die von Substituenten (c) umfaßt werden, sind:
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe,
Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und Isopentyloxygruppe,
Halogenatome wie die oben im Zusammenhang mit den Substituenten (b) angegebenen,
halogenierte Alkylgruppen mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen wie die Chlormethyl-, Fluormethyl-, Brommethyl-, Iodmethyl-, Dichlormethyl-, Difluormethyl-, Dibrommethyl-, Diiodmethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Tribrommethyl-, Triiodmethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Isodethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2-Dibromethyl-, 2,2-Diiodethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Tribromethyl- und 2,2,2-Triiodethylgruppe,
Nitrogruppen und Hydroxygruppen,
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die oben im Zusammenhang mit den Substituenten (a) angegebenen und Arylgruppen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten (d), wie im Zusammenhang mit den Substituenten (a) erläutert, substituiert sind.
Wenn eines oder beide von Y¹ und Y² eine Hydroxy-Schutzgruppe repräsentieren, besteht hinsichtlich der Natur der Schutzgruppe keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie bei der Reaktion zur Herstellung der Verbindung oder bei einer anderen Reaktion, der die Verbindung unterzogen wird, als Schutzgruppe wirken kann, und daß sie bei therapeutischer Verwendung der Verbindung leicht in vivo hydrolysiert und zum Zeitpunkt der Verabreichung als Arzneimittel-Vorprodukt verwendet werden kann. Wenn die Verbindung für nichttherapeutische Zwecke verwendet werden soll, beispielsweise als Zwischenprodukt bei der Herstellung einer anderen Verbindung, ist es natürlich überflüssig, die Schutzgruppe im Hinblick auf dieses Erfordernis auszuwählen, so daß sie ausschließlich auf der Grundlage ihrer Brauchbarkeit als Schutzgruppe bei jeder notwendigen Reaktion ausgewählt werden kann. Beispiele für solche Schutzgruppen umfassen:
aliphatische Acylgruppen, vorzugsweise Alkanoylgruppen mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivabyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Tridecanoyl-, Palmitoyl- und Stearylgruppe, von denen die Acetylgruppe am meisten bevorzugt ist; halogenierte Alkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere halogenierte Acetylgruppen (wie die Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylgruppe); niedere Alkoxyalkanoylgruppen, in welchen der Alkoxyanteil 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkanoylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und vorzugsweise eine Acetylgruppe ist (wie die Methoxyacetylgruppe); und ungesättigte Analoge solcher Gruppen, insbesondere die Alkenoyl- oder Alkinoylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie die Acryloyl-, Methacryloyl-, Propiobyl-, Crotonoyl-, Isocrotonoyl- und (E)-2-Methyl- 2-butenoylgruppe),
aromatische Acylgruppen, vorzugsweise Arylcarbonylgruppen, in welchen der Arylanteil 6 bis 14, stärker bevorzugt 6 bis 10, noch stärker bevorzugt 6 oder 10, und am meisten bevorzugt 6 Ringkohlenstoffatome aufweist und eine carbocyclische Gruppe ist, welche unsubstituiert ist oder 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt unter den oben definierten und erläuterten Substituenten (c), hat, vorzugsweise unsubstituierte Gruppen (wie die Benzoyl-, α-Naphthoyl- und β-Naphthoylgruppe); halogenierte Arylcarbonylgruppen (wie die 2-Brombenzoylund 4-Chlorbenzoylgruppe); niedere alkylsubstituierte Arylcarbonylgruppen, in welchen der oder jeder Alkylsubstituent 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist (wie die 2,4,6-Trimethylbenzoyl- oder 4-Toluoylgruppe); niedere alkoxysubstituierte Arylcarbonylgruppen, in welchen der oder jeder Alkoxysubstituent vorzugsweise 1 bis 5, stärker bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist (wie die 4-Anisoylgruppe); nitrosubstituierte Arylcarbonylgruppen (wie die 4-Nitrobenzoylund 2-Nitrobenzoylgruppe); niedere alkoxycarbonylsubstituierte Arylcarbonylgruppen, in welchen der oder jeder Alkoxycarbonylsubstituent vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist (wie die 2-(Methoxycarbonyl)benzoylgruppe) und arylsubstituierte Arylcarbonylgruppen, in welchen der Arylsubstituent wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn mit einer weiteren Arylgruppe substituiert ist, diese Arylgruppe nicht ihrerseits mit einer Arylgruppe substituiert ist (wie die Phenylbenzoylgruppe),
heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome, vorzugsweise Sauerstoff- oder Schwefelatome, sind, wobei diese Gruppen unsubstituiert sein können oder mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter den oben definierten und erläuterten Substituenten (c) und Sauerstoffatomen, aufweisen können; wobei die bevorzugten heterocyclischen Gruppen vollständig gesättigte Ringsysteme haben, beispielsweise Tetrahydropyranylgruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wie die Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl- und 4-Methoxytetrahydropyran-2-yl-gruppe; Tetrahydrothiopyranylgruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wie die Tetrahydrothiopyran-2-yl- und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-2-yl-gruppe; Tetrahydrofuranylgruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wie die Tetrahydrofuran-2-yl- gruppe; und Tetrahydrothienylgruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wie die Tetrahydrothien-2-yl-gruppe;
tri-substituierte Silylgruppen, in denen alle drei oder zwei oder einer der Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen sind, wobei dementsprechend keiner, einer oder zwei der Substituenten die oben definierten Arylgruppen, jedoch vorzugsweise Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, sind, vorzugsweise Tri(niederalkyl)silylgruppen (wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyl-di- tert.-butylsilyl- und Triisopropylsilylgruppe); und Tri(niederalkyl)silylgruppen, in denen eine oder beide Alkylgruppen durch Arylgruppen ersetzt worden sind (wie die Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenyltert.-butylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- und Phenyldiisopropylsilylgruppe);
Alkoxyalkylgruppen&sub1; in denen die Alkoxy- und Alkylanteile jeweils 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise Alkoxymethylgruppen, und solche Gruppen, die mindestens einen, vorzugsweise 1 bis 5, stärker bevorzugt 1 bis 3, und am meisten bevorzugt 1, Substituenten aufweisen, vorzugsweise niedere Alkoxymethylgruppen und andere Alkoxyalkylgruppen (wie die Methoxyrnethyl-, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und tert.-Butoxymethylgruppe); Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxymethylgruppen (wie die 2-Methoxyethoxymethylgruppe); halogenierte Niederalkoxymethylgruppen [wie die 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und Bis(2-chlorethoxy)methylgruppe] und Niederalkoxy-substituierte Ethylgruppen (wie die 1-Ethoxyethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl- und 2-Isopropoxyethylgruppe);
anders substituierte Ethylgruppen, vorzugsweise halogenierte Ethylgruppen (wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe); und Arylselenyl-substituierte Ethylgruppen, in denen der Arylanteil wie oben definiert ist [wie die 2-(Phenylselenyl)ethylgruppe);
Aralkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 bis 3, und am meisten bevorzugt 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wie sie oben definiert und erläutert sind, die unsubstituiert sein können (wie die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, α-Naphthylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, α-Naphthyldiphenylmethyl- und 9-Anthrylmethylgruppe) oder im Arylanteil mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe oder einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Methylendioxygruppe, substituiert sein können [wie die 4-Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 4-Brombenzyl-, 4-Cyanbenzyl-, 4-Cyanbenzyldiphenylmethyl-, Bis(2-nitrophenyl)methyl- und Piperonylgruppe];
Alkoxycarbonylgruppen, insbesondere solche Gruppen mit 2 bis 7, stärker bevorzugt 2 bis 5, Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sein können (wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Isobutoxycarbonylgruppe) oder mit einem Halogenatom oder einer tri-substituierten Silylgruppe substituiert sein können, z.B. einer Tri(niederalkylsilyl)gruppe (wie die 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl- und 2-Trimethylsilylethoxycarbonylgruppe);
Alkenyloxycarbonylgruppen, in denen der Alkenylanteil 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, Kohlenstoffatome aufweist (wie die Vinyloxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppe);
Sulfogruppen; und
Aralkyloxycarbonylgruppen, in denen der Aralkylanteil wie oben definiert und erläutert ist und in welchem der Arylring, falls er substituiert ist, vorzugsweise einen oder zwei Niederalkoxy- oder Nitro-Substituenten aufweist (wie die Benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonylund 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe).
Von diesen sind die aliphatischen Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die aromatischen Acylgruppen und die Sulfogruppe bevorzugt, wobei die aliphatischen Acylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituierten aromatischen Acylgruppen und die Sulfogruppe stärker bevorzugt sind und die aliphatischen Acylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, am meisten bevorzugt sind.
Beispiele für Gruppen und Atome, die von Substituenten (d) umfaßt werden, sind Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen&sub1; Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, halogenierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Hydroxygruppen, wie sie sämtlich im Zusammenhang mit Substituenten (c) erläutert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten notwendigerweise mindestens ein saures Wasserstoffatom (in 3-Position des Thiazolidinrings) und können 1 oder 2 weitere saure Wasserstoffatome enthalten (wenn Y¹ und/oder Y² ein Wasserstoffatom repräsentieren), so daß die Verbindungen mit Basen Salze bilden können. Hinsichtlich der Natur dieser Salze besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie bei therapeutischer Anwendung pharmazeutisch geeignet sind. Wenn sie für nichttherapeutische Zwecke verwendet werden sollen, z.B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen, möglicherweise noch wirksameren Verbindungen, besteht nicht einmal diese Einschränkung. Beispiele für solche Salze umfassen Salze mit einem Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium, Salze mit einem Erdalkalimetall wie Barium oder Calcium, Salze mit einem anderen Metall wie Magnesium oder Aluminium, Salze organischer Basen wie Salze mit Dicyclohexylamin, und Salze mit einer basischen Aminosäure wie Lysin oder Arginin. Wenn das Kation einwertig ist, beispielsweise ein Alkalimetall, können die erfindungsgemäßen Verbindungen Mono-, Di- oder Trisalze bilden. Pharmazeutisch geeignete Salze sind bevorzugt.
TEXT FEHLTE
besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie, falls sie für therapeutische Zwecke verwendet werden sollen, therapeutisch geeignet sind. Wenn sie für nichttherapeutische Zwecke verwendet werden sollen, gilt nicht einmal diese Einschränkung Beispiele für solche Salze umfassen Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Salze mit niederen Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure; Salze mit Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bemsteinsäure oder Citronensäure; und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 5-Position des Thiazolidinrings, wobei, wenn R¹ eine Alkylgruppe repräsentiert, das Kohlenstoffatom, an das R¹ gebunden ist, ebenfalls asymmetrisch sein kann. Die Verbindungen können deshalb Stereoisomere bilden. Obwohl diese sämtlich durch eine einzige Molekülformel repräsentiert werden, umfaßt die Erfindung die Verwendung sowohl der einzelnen isolierten Isomere als auch der Gemische daraus, einschließlich der Racemate. Wenn stereospezifische Synthesetechniken angewandt oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen eingesetzt werden, können die einzelnen Isomere direkt hergestellt werden. Wenn dagegen ein Isomerengemisch hergestellt wird, kann man die einzelnen Isomere durch herkömmliche Trennungstechniken trennen oder das Gemisch so, wie es ist, ohne Trennung verwenden.
Weiter känn der Thiazolidinanteil der Verbindung der Formel (I) in Form der unten angegebenen tautomeren Isomere vorliegen, jedoch werden im allgemeinen alle diese Tautomere hier durch eine einzige Formel (I) bezeichnet:
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, in denen:
A eine Gruppe der Formel (II) oder (III), wie oben definiert, repräsentiert,
W eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel > C=N-OV repräsentiert,
worin V ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Substituenten ausgewählt sind unter Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Alkylsubstituenten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, repräsentiert,
U eine Methylengruppe repräsentiert,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe, wie oben definiert, oder eine Sulfogruppe repräsentieren, und
n gleich 1 oder 2 ist.
Stärker bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
A eine Gruppe der Formel (II) oder (III), wie oben definiert, repräsentiert,
W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel > C=N-OV repräsentiert, worin
V ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit mindestens einem Carboxysubstituenten repräsentiert,
U eine Methylengruppe repräsentiert,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen repräsentieren,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert,
Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentieren, und
n gleich 1 oder 2 ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
A eine Gruppe der Formel (II) oder (III), wie oben definiert, insbesondere eine Gruppe der Formel (III), repräsentiert,
W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel > C=N-OV repräsentiert, worin
V ein Wasserstoffatom, eine Carboxymethylgruppe oder eine 1-Carboxy-1-methylethylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom, repräsentiert,
wobei insbesondere bevorzugt ist, daß W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel > C=N-OH repräsentiert,
U eine Methylengruppe repräsentiert,
R¹ eine Methylgruppe repräsentiert,
R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe repräsentieren,
R³ eine Methyl- oder tert.-Butylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, repräsentiert,
Y¹ und Y² gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, bedeuten, und
n gleich 1 ist.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Thiazolidinderivate sind Verbindungen der Formel (I-1) und (I-2), worin die Substituenten wie jeweils in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 definiert sind, d.h. daß sich Tabelle 1 auf die Formel (I-1) und Tabelle 2 auf Formel (I-2) bezieht. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
Boz Benzoyl
iBu Isobutyl
tBu tert.-Butyl
Et Ethyl
Me Methyl
Oc Octyl
Ph Phenyl
Pn Pentyl
iPr Isopropyl
Sfo Sulfo
Tmb 1,113,3-Tetramethylbutyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2
Von den Verbindungen nach der Erfindung sind die Verbindungen Nr. 1-1, 1,2-, 1-4, 2-1, 2-4, 2-12, 2-13, 2-17 und 2-19 bevorzugt. Stärker bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
1-1. 5-{4-[2-Hydroxy-2-methyl-4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)butoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin,
2-1. 5-{4-[4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2- methylbutoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin und
2-12. 5-{4-[4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy- 2-methylbutoxy)benzyl}-2,4-dioxothiazolidin.
Von diesen ist die Verbindung Nr. 1-1 am meisten bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie, allgemein ausgedrückt, durch die folgenden Stufen hergestellt werden:
(a) Oxidation einer Verbindung der Formel (IV):
(worin R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie oben definiert sind), wodurch eine Verbindung der Formel (V) erhalten wird:
(worin R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie oben definiert sind),
(b) erforderlichenfalls Reduktion der Verbindung der Formel (V), wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:
(worin R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie oben definiert sind),
(c) erforderlichenfalls Schützen der Hydroxygruppen in der in irgendeiner der Stufen (b), (d) oder (e) erhaltenen Verbindung, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in welcher eines oder beide von Y¹ und Y² eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten;
(d) erforderlichenfalls Umwandeln einer durch W repräsentierten Gruppe in der durch irgendeine der Stufen (a), (b), (c) oder (e) erhaltenen Verbindung in eine andere so repräsentierte Gruppe und
(e) erforderlichenfalls Umwandlung der in irgendeiner der Stufen (a), (b), (c) und (d) erhaltenen Verbindung in ein Salz.
In Stufe (a) der obigen Folge wird durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) eine Verbindung der Formel (V) erhalten. Die Verbindung der Formel (IV) ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise in den europäischen Patentveröffentlichungen 139 412 und 207 581 und in der japanischen Patentanmeldung Kokai No. Sho 61-36284 beschrieben ist.
Die Oxidationsreaktion kann unter Verwendung eines beliebigen für die Ringöffnungsoxidation von Chromanen und verwandten Verbindungen zu Benzochinonen bekannten Oxidationsmittels durchgeführt werden, wobei Beispiele für solche Oxidationsmittel umfassen: Salze des dreiwertigen Eisens wie Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid oder Eisen(III)-sulfat, Salze des zweiwertigen Kupfers wie Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(II)-chlorid oder Kupfer(II)-acetat, und organische freie Radikale wie Verbindungen mit einer N-oxylgruppe, beispielsweise 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl oder 2,2,6, 6-Tetramethyl-4-oxopiperidin- 1-oxyl. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise unter Verwendung von 0,5 bis 15 Molen, stärker bevorzugt 2 bis 8 Molen, des Oxidationsmittels pro Mol des Ausgangsmaterials der Formel (IV) durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissen Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, oder Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, stärker bevorzugt von 15 bis 30ºC, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu 30 Stunden, stärker bevorzugt von 3 Minuten bis zu 20 Stunden, gewöhnlich ausreichend.
Die erhaltene Verbindung der Formel (V) ist eine Verbindung nach der Erfindung und kann das gewünschte Endprodukt sein. Wenn es jedoch erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der A eine Gruppe der Formel (II) ist und Y¹ und Y² beide Wasserstoffatome darstellen, d.h. eine Verbindung der Formel (VI), kann diese durch Reduktion der Verbindung der Formel (V) in Stufe (b) erhalten werden.
Die Reduktionsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Kontakt bringt. Hinsichtlich der Natur des bei dieser Reaktion verwendeten Reduktionsmittels besteht keine besondere Einschränkung, so daß jedes Reduktionsmittel, das für die Reduktion eines Benzochinons zu einer Dihydroxybenzolverbindung einsetzbar ist, hier ebenfalls verwendet werden kann. Beispiele für besonders geeignete Reduktionsmittel umfassen die Metallborhydride, insbesondere Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid. Die Menge des Reduktionsmittels ist bei der Reaktion nicht kritisch, wenn es auch aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt ist, daß eine mindestens äquimolare Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (V), eingesetzt wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung normalerweise unter Verwendung von 1 bis 20 Molen, und vorzugsweise eines großen Überschusses, von Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung der Formel (V) durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Ethylenglycolmonomethylether, und Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu 30 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Wenn W eine Carbonylgruppe repräsentiert, kann die Reduktion in Stufe (b) ohne Schützen der Carbonylgruppe durchgeführt werden, jedoch ist es bevorzugt, daß die Carbonylgruppe vor dieser Reaktion geschützt wird. Hinsichtlich der Natur der Carbonyl- Schutzgruppe besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß diese keinen nachteiligen Einfluß auf die Reduktionsreaktion hat. Beispiele für geeignete carbonyl-Schutzgruppen umfassen die Gruppen der Formel -X-(CH&sub2;)p-X- (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und p gleich 2 oder 3 ist), beispielsweise die Ethylendioxy-, Trimethylendioxy-, Ethylendithio- und Trimethylendithiogruppe. Solche Schutzgruppen können in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure von den entsprechenden Glycolen der Formel H-X-(CH&sub2;)p-X-H, beispielsweise von Ethylenglycol, Trimethylglycol, Ethylendithioglycol oder Trimethylendithioglycol, erhalten werden. Die eine geschützte Carbonylgruppe aufweisenden Verbindungen können dann der oben beschriebenen Reduktion unterzogen werden, wonach die Schutzgruppe durch gebräuchliche Maßnahmen entfernt und die gewünschte Verbindung der Formel (VI) erhalten werden kann.
Wenn W eine Gruppe der Formel > C=N-OV (in der V wie oben definiert ist) repräsentiert, kann die gewünschte Verbindung der Formel (VI) durch die oben in Stufe (b) beschriebene Reduktion hergestellt werden, wobei die Gruppe der Formel > C=C-OV intakt gehalten wird. Es wird jedoch bevorzugt, die entsprechende Verbindung der Formel (VI), in der W eine Carbonylgruppe ist, herzustellen und dann die Carbonylgruppe in die Gruppe der Formel > C=N-OV umzuwandeln. Dies kann dadurch erreicht werden, daß man die Verbindung der Formel (VI), in welcher W eine Carbonylgruppe repräsentiert, mit einem Oximierungsmittel umsetzt, beispielsweise einem Hydroxylamin der Formel H&sub2;N-OV (worin V wie oben definiert ist) oder einem Salz davon, welches ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure sein kann. Die Umsetzung kann nach dem in der europäischen Patentveröffentlichung 207 581 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (VI), in der W eine Carbonylgruppe bedeutet, mit einem Hydroxylamin der Formel H&sub2;N-OV (worin V wie oben definiert ist) besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich des Molverhältnisses der Reagentien zueinander. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Umsetzung unter Verwendung einer äquimolaren Menge oder eines Überschusses, vorzugsweise eines großen Überschusses, an Oximierungsmittel, z.B. von 1 bis 50 Molen Hydroxylamin pro Mol Verbindung der Formel (VI), durchgeführt werden sollte. Wenn das Hydroxylamin der Formel H&sub2;N-OV in Form eines Salzes einer anorganischen Säure eingesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Säure-bindende Mittel umfassen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Menge des eingesetzten Säure-bindenden Mittels beträgt vorzugsweise nicht mehr als 1 Moläquivalent pro Mol des Salzes der anorganischen Säure. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Ethylenglycolmonomethylether, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan, organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin, Wasser oder Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu etwa 10 Tagen gewöhnlich ausreichend.
Die Verbindung der Formel (VI), in der W eine Carbonylgruppe darstellt, kann, falls erwünscht, durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (VI), in der W eine Gruppe der Formel > C=N-OV (worin V wie oben definiert ist) repräsentiert, mit einer Säure hergestellt werden. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Ethylenglycolmonomethylether, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan, organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin, Wasser oder Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Lösungsmittel, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu wenigen Tagen gewöhnlich ausreichend.
In Sufe (c) können eine oder beide Hydroxygruppen der Verbindungen [Formel (I), worin Y¹ und Y² beide Wasserstoffatome bedeuten] durch gebräuchliche Maßnahmen geschützt werden. Wie einschlägig bekannt ist, hängt die Natur der zum Schützen dieser Gruppen angewandten Reaktion von der Natur der einzuführenden Schutzgruppe ab.
Wenn beispielsweise die Hydroxy-Schutzgruppe eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe ist, kann die Reaktion unter Verwendung eines Acylierungsmittels, wie z.B. in der europäischen Patentveröffentlichung 207 581 beschrieben, durchgeführt werden. Dies bedeutet, daß die Acylierung unter Verwendung eines reaktiven Derivats der organischen Säure, die der Acylgruppe entspricht, deren Einführung gewünscht wird, durchgeführt werden kann, beispielsweise eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids. Hinsichtlich des Molverhältnisses des Acylierungsmittels zu dem Ausgangsmaterial besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung eines molaren Überschusses an Acylierungsmittel, vorzugsweise von 1 bis 10 Molen Acylierungsmittel pro Mol Ausgangsmaterial, durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin, Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan, Wasser oder Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des Lösungsmittels ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu etwa 20 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine heterocyclische Gruppe wie eine Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothienylgruppe ist, kann zur Einführung der Schutzgruppe das Ausgangsmaterial mit einer entsprechenden heterocyclischen Verbindung wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen oder 4-Methoxy-5,6-dihydro(2H)pyran umgesetzt werden. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Phosphoroxychlorid, oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Pikrinsäure oder Benzolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung wird auch normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und der eingesetzten Lösungsmittel, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegeben bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu etwa 8 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, kann zur Einführung der Schutzgruppe das Ausgangsmaterial mit einer Silylverbindung umgesetzt werden, deren Natur von der Natur der einzuführenden Schutzgruppe abhängt und vorzugsweise ein Silylhalogenid, stärker bevorzugt das Chlorid, wie Trimethylsilylchlorid, Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid oder Diphenyl-tert.- butylsilylchlorid, ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Imidazol oder Pyridin, oder eines Sulfids wie Lithiumsulfid durchgeführt. Die Umsetzung wird auch normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele fur geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, und organische Basen wie Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und der eingesetzten Lösungsmittel, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis zu etwa 8 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Alkoxyalkyl- oder Aralkylgruppe ist, kann die Einführung der Schutzgruppe durch Umsetzen des Ausgangsmaterials mit einem Alkoxyalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel vorgenommen werden. Die Umsetzung kann nach dem in der europäischen Patentveröffentlichung 207 581 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Dies heißt, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Alkoxyalkylhalogenids (vorzugsweise des Bromids) wie Chlormethylmethylether als Alkoxyalkylierungsmittel oder unter Verwendung eines Aralkylhalogenids (vorzugsweise des Bromids) wie Benzylchlorid oder Benzylbromid als Aralkylierungsmittel durchgeführt wird. Hinsichtlich des Molverhältnisses von Alkoxyalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel zu dem Ausgangsmaterial besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung eines molaren Überschusses an Alkoxyalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel, vorzugsweise von 1 bis 10 Molen des Alkoxyalkylierungs- oder Aralkylierungsmittels pro Mol des Ausgangsmaterials, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, deren Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß sie keinen nachteiligen Einfluß auf andere Teile des Moleküls hat. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, Alkalimetallhyride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium- tert.-butoxid, organische Lithiumverbindungen wie Butyllithium oder tert.-Butyllithium, Lithiumdialkylamide wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid, und organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin. Von diesen sind die Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 10 Molen der Base pro Mol des Ausgangsmaterials sowie normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte ahphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan, Wasser oder Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und der eingesetzten Lösungsmittel, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu wenigen Tagen gewöhnlich ausreichend.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann man zur Einführung der Schutzgruppe das Ausgangsmaterial mit einem Alkoxycarbonylhalogenid wie einem Alkoxycarbonylchlorid umsetzen. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere einer tertiären Aminbase wie Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin durchgeführt. Desgleichen wird die Umsetzung normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan oder Cyclohexan, organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, und Sulfone wie Sulfolan. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt wird. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und der eingesetzten Lösungsmittel, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von wenigen Minuten bis zu wenigen Tagen gewöhnlich ausreichend.
Wenn die Hydroxy-Schutzgruppe eine Sulfogruppe ist, kann zum Einführen der Schutzgruppe das Ausgangsmaterial mit einem Sulfonierungsmittel umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann nach dem in der japanischen Patentanmeldung Kokai No. Sho 62-123186 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Dies heißt, daß das Ausgangsmaterial in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Picolin, Lutidin oder Triethylamin mit Chlorsulfonsäure in Kontakt gebracht wird. Hinsichtlich des Molverhältnisses von Chlorsulfonsäure zu Ausgangsmaterial besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von 0,5 bis 10 Molen Chlorsulfonsäure pro Mol des Ausgangsmaterials durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ester wie Ethylacetat, Nitrile wie Acetonitril, und Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des verwendeten Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen bewirkt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Alternativ kann die Schutzgruppe durch Veresterung des Ausgangsmaterials unter Verwendung von Schwefelsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels eingeführt werden. Beispiele für Dehydratisierungsmittel umfassen Carbodiimide wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder ein Mineralsäuresalz davon wie das Hydrochlorid. Von diesen ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid bevorzugt. Bei der Veresterung wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 5 Molen, stärker bevorzugt von 1 bis 2 Molen, Schwefelsäure pro Mol Ausgangsmaterial, und von 1 bis 10 Molen, stärker bevorzugt von 3 bis 6 Molen, Dehydratisierungsmittel pro Mol Ausgangsmaterial durchgeführt. Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Nitrile wie Acetonitril, Amide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan, Wasser und Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, wobei die Amide bevorzugt sind. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, stärker bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des verwendeten Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 2 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 3 Stunden, gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung können die gewünschten Verbindungen durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Abtrennungsverfahren das Extrahieren der Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch Zufügen eines geeigneten Lösungsmittels und die Befreiung des Extrakts von den Lösungsmitteln durch Destillation. Das erhaltene Produkt kann dann, falls erwünscht, durch gebräuchliche Maßnahmen, beispielsweise Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, vorzugsweise durch Silicagel, weiter gereinigt werden.
Desgleichen kann, falls erwünscht, zu jedem geeigneten Zeitpunkt eine Trennung der einzelnen Isomere durch gebräuchliche Maßnahmen vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidinverbindungen zeigten in einem Testsystem unter Verwendung genetisch hyperglykämischer Lebewesen die Fähigkeit zur Senkung der Blutzuckerspiegel und inhibitorische Aktivitäten gegen Aldosereduktase in dem von Varma et al. [S.D. Varma und H. Kinoshita, Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)] beschriebenen Testsystem. Die Verbindungen zeigten auch eine niedrige Toxizität. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von verschiedenen Krankheiten und Störungen eingesetzt werden, die von einem gestörten Gleichgewicht des Blutzuckerspiegels bei Säugern, insbesondere dem Menschen, herrühren, beispielsweise Humanhyperlipämie, Diabetes und deren Komplikationen, beispielsweise diabetischer Katarakt, diabetische Neurose und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von der zu behandelnden Störung und dem Zustand des Patienten, wie einschlägig bekannt ist, in verschiedenen Formen verabreicht werden. Wenn die Verbindungen beispielsweise peroral verabreicht werden, können sie als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup vorliegen. Bei parenteraler Verabreichung können sie als Injektionsflüssigkeit (intravenös, intramuskulär oder subkutan), als Tropfinfusionsflüssigkeit oder als Suppositorien vorliegen. Für die Anwendung über die ophthalmische Schleimmembran können sie als Augentropfen oder als Augensalbe vorliegen. Diese Darreichungsformen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, wobei die aktiven Bestandteile gewünschtenfalls mit beliebigen gebräuchlichen Zusatzstoffen wie Trägermaterialien, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Gleitmitteln, Korrigentien, Solubilisierungsmitteln, Suspendierhilfsmitteln, Emulgiermitteln oder Beschichtungsmitteln vermischt sein können. Obwohl die Dosierung in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Natur und der Schwere der zu behandelnden oder zu verhindernden Störung, dem Verabreichungsweg und der Form des Arzneimittels abhängt, wird für die Behandlung von Hyperlipämie und/oder Diabetes oder Komplikationen davon eine tägliche Dosis von 5 bis 5000 mg der Verbindung für einen erwachsenen Menschen empfohlen, wobei diese als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend durch Beispiele erläutert, die keinerlei Einschränkung bedeuten. Der anschließende Versuch erläutert die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.

BEISPIEL 1

5-{4-[2-Hydroxy-2-methyl-4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2- yl)butoxyl]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin

15 ml einer mit Chlorwasserstoffsäure angesäuerten wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung [Gemisch von etwa 65 Gew.-% Eisen(III)-chlorid (FeCl&sub3; 6H&sub2;O) und etwa 35 Gew.-% konzentrierter Chlorwasserstoffsäure] wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 6,3 g 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dioxothiazolidin in 50 ml Aceton zugetropft und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 5:1 als Eluiermittel gereinigt, wodurch 4,2 g der Titelverbindung als gelbes Pulver mit einer Erweichungstemperatur von 55-65ºC erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (hexadeuteriertes Aceton) δ ppm:
1,35 (3H, Singulett)
1,5 - 1,85 (2H, Multiplett)
1,97 (6H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
2,4 - 2,9 (2H, nicht ermittelt)
3,11 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 und 15 Hz)
3,45 (1H, Dublett von Dubletts, J = 3 und 15 Hz)
3,85 (2H, breit)
4,80 (1H, Dublett von Dubletts, J = 3 und 9 Hz)
6,90 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 9 Hz)

BEISPIEL 2

5-{4-[2-Hydroxy-4-hydroxyimino-2-methyl-4-(3,5,6-trimethyl-1,4- benzochinon-2-yl)butoxyl]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 2 g 5-[4-(6-Hydroxy-4-hydroxyimino-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl- methoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin, 15 ml Aceton und 5 ml einer mit Chlorwasserstoffsäure angesäuerten wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung (Gemisch von etwa 65 Gew.-% FeCl3 6H&sub2;O und etwa 35 Gew.-% konzentrierter Chlorwasserstoffsäure) verwendet wurden. Es wurden 0,74 g der Titelverbindung als gelbes Pulver mit einem Erweichungspunkt von 80 bis 85ºC erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,19 (3H, Singulett)
1,79 (3H, breites Singulett)
1,84 (3H, breites Singulett)
1,97 (3H, Singulett)
2,8 - 3,0 (2H, Multiplett)
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 und 14 Hz)
3,25 - 3,4 (1H, nicht ermittelt)
3,53 (1H, Dublett, J = 9 Hz)
3,62 (1H, Dublett, J = 9 Hz)
4,7 -4,85 (1H, breit, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)
4,85 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 und 9 Hz)
6,71 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
7,09 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
11,41 (1H, Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)
11,99 (1H, Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)

BEISPIEL 3

5-{4-[4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylnhenyl)-2-hydroxy-2- methylbutoxylbenzyl}-2,4-dioxothiazolidin

165 mg Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 1 g 5-{4-[2-Hydroxy-2-methyl-4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)butoxy)benzyl}-2,4-dioxothiazolidin (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 10 ml Ethanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 100 ml Eiswasser und 0,6 ml 35 %iger Vol./Vol. wäßriger Chlorwasserstoffsäure gegossen, so daß weiße Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden abf iltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch 0,9 g der Titelverbindung als gelbes Pulver vom Fp. 84-88ºC erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,24 (3H, Singulett)
1,5 - 1,65 (2H, Multiplett)
2,03 (6H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
2,58 - 2,65 (2H, Multiplett)
3,05 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 und 14 Hz)
3,25 - 3,35 (1H, nicht ermittelt)
3,74 u. 3,78 (2H, AB-Typ, J = 9 Hz)
4,66 (1H, Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)
4,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 und 9 Hz)
6,88 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
7,15 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
7,24 (1H, Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)
7,26 (1H, Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)
11,98 (1H, breites Singulett, verschwand bei Zusatz von Deuteriumoxid)

BEISPIEL 4

5-{4-[4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2- methylbutoxyl]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin

0,8 g Essigsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch von 0,9 g 5- {4-[4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methylbutoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) und 7 ml Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden abwechselnd mit 0,1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 7:3 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 0,3 g der Titelverbindung als weißes Pulver mit einem Erweichungspunkt von 94-97ºC erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid) δ ppm:
1,23 (3H, Singulett)
1,4 - 1,7 (2H, breit)
1,95 (3H, Singulett)
1,98 (3H, Singulett)
1,99 (3H, Singulett)
2,22 (3H, Singulett)
2,3 - 2,7 (2H, nicht ermittelt)
2,34 (3H, Singulett)
3,05 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9 und 14 Hz)
3,2 - 3,4 (1H, nicht ermittelt)
3,72 (1H, Dublett, J = 9 Hz)
3,79 (1H, Dublett, J = 9 Hz)
4,72 (1H, Singulett)
4,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4 und 9 Hz)
6,91 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
7,15 (2H, Dublett, J = 9 Hz)
11,98 (1H, breites Singulett)

BEISPIEL 5

(A) Monokaliumsalz von 5-{4-[4-(2-Hydroxy-5-sulfoxy-3,4,6- trimethylphenyl-2-hydroxy-2-methylbutoxyl]benzyl}-2,4- dioxothiazolidin und (B) Monokaliumsalz von 5-{4-[4-(5-hydroxy-2-sulfoxy-3,4,6- trimethylphenyl)-2-hvdroxy-2-methylbutoxuyl]benzyl}-2,4- dioxothiazolidin

0,26 g Chlorsulfonsäure wurden zu einem Gemisch von 1,0 g 5-{4- [4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy-2-methylbutoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben), 0,35 g Pyridin und 10 ml Acetonitril zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf 80ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und die überstehende Lösung abdekantiert. Der ölige Rückstand wurde mit 10 ml Ethylacetat gewaschen. Das so erhaltene Öl wurde mit 5 ml Wasser vermischt und der pH-Wert durch Zusatz von etwa 2 n wäßriger Kaliumhydroxidlösung auf etwa 6,5 eingestellt, wonach Ethylacetat zugesetzt wurde. Der in Ethylacetat lösliche Anteil wurde entfernt und die wäßrige Schicht lyophilisiert, wodurch ein Rohprodukt als weißes Pulver erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Ionenaustauschchromatographie durch Diaion HP-20 (Handelsname für ein Produkt von Mitsubishi Chemical Industries, Co.) unter Verwendung eines Gemisches von Wasser und Acetonitril im Volumenverhältnis von 85:15 als Eluiermittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde.
Massenspektrum (m/e, Massenspektroskopie mit schnellen Atomstrahlen unter Verwendung von m-Nitrobenzylalkohol als Matrix; M steht für das Molekulargewicht): (M-H)- = 576, (M-K)&supmin; = 538.
Das kemmagnetische Resonanzspektrum (δ ppm, in hexadeuteriertem Dimethylsulfoxid) zeigt auf der Basis der spezifischen Signale 4,80 (1H, Quartett), 4,67 (0,5H, Singulett) und 4,45 (0,5H, Singulett), daß das so erhaltene Produkt ein Gemisch der Isomere (A) und (B) im Verhältnis von etwa 1:1 ist.

VERSUCH

Hemmung der Aktivität von Aldosereduktase

Die Hemmung der Aktivitt von Aldosereduktase ist als Test zum Anzeigen der Fähigkeit einer Verbindung zur Senkung von Diabetes-Komplikationen gut anerkannt.
Nach der Methode von Hyman und Kinoshita [J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)) wurde aus den Linsen von Ratten Aldosereduktase abgetrennt und teilweise gereinigt. Die Enzymaktivitäten wurden nach der Methode von Varma et al. [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)] photometrisch ermittelt. Die Hemmung der Aldosereduktase-Aktivität wurde ermittelt, indem jede Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen verwendet wurde. Die Verbindung von Beispiel 1 zeigte hierbei einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,82, während die bekannte Verbindung 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (die in Beispiel 2 der europäischen Patentveröffentlichung 139 421 beschrieben ist und von den bekannten Verbindungen der Erfindung am nächsten kommt) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 2,07 zeigte, was eine wesentlich geringere Aktivität anzeigt.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin:

A eine Gruppe der Formel (II) oder (III) repräsentiert:

W eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel

> C=N-OV

repräsentiert,

wobei V ein Wasserstoffatom, eine Sulfogruppe, eine wie unten definierte Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (a) substituiert vorliegt, repräsentiert;

U eine Methylengruppe repräsentiert;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert;

R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentieren;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen repräsentiert;

Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe repräsentieren;

n gleich 1, 2 oder 3 ist;

wobei die in der Definition von V enthaltene Acylgruppe ist:

eine unsubstituierte aliphatische Acylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine substituierte aliphatische Acylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und die mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (b) substituiert ist; eine aromatische Acylgruppe, in der der Arylanteil ein carbocyclischer aromatischer Ring ist, der 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und der unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (c) substituiert vorliegt; oder eine heterocyclische Acylgruppe, die einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, von denen 1, 2 oder 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome sind, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit mindestens

einem der unten definierten Substituenten (c) und mit Sauerstoffatomen substituiert vorliegt;

die Substituenten (a) ausgewählt sind unter Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Atomen, Carboxygruppen und carbocyclischen Arylgruppen, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (c) substituiert vorliegen;

die Substituenten (b) ausgewählt sind unter Halogenatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Die Substituenten (c) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatgmenl halogenierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Arylgruppen, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder mit mindestens einem der unten definierten Substituenten (d) substituiert vorliegen; und

die Substituenten (d) ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, halogenierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Hydroxygruppen; und deren Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen die Hydroxy- Schutzgruppen sind: eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; eine halogenierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkanoylgruppe, in welcher der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkanoylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Alkenoyl- oder Alkinoylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine aromatische Acylgruppe, in welcher der Arylanteil 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und eine carbocyclische Gruppe darstellt, welche unsubstituiert vorliegt oder 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter den in Anspruch 1 definierten Substituenten (c) ausgewählt sind; eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoffheteroatome sind, wobei die Gruppe unsubstituiert vorliegen kann oder mit mindestens einem in Anspruch 1 definierten Substituenten (c) und/oder mit mindestens einem Sauerstoffatom substituiert sein kann; eine tri-substituierte Silylgruppe, in der alle drei oder zwei oder einer der Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, und keiner, einer oder zwei der Substituenten die oben definierten Arylgruppen sind; eine Alkoxyalkylgruppe, in der die Alkoxy- und Alkylanteile jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen; eine Alkoxysubstituierte Alkoxymethylgruppe, in der jeder Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; eine halogenierte Alkoxymethylgruppe, in welcher der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; eine halogenierte Ethylgruppe;

eine Arylselenyl-substituierte Ethylgruppe, in welcher der Arylanteil wie oben definiert ist; eine Aralkylgruppe, in welcher der Alkylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylanteil eine carbocyclische Arylgruppe ist, die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert vorliegen kann oder deren Arylanteil mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer cyanogruppe oder einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert vorliegen kann oder mit einem Halogenatom oder einer wie oben definierten tri-substituierten Silylgruppe substituiert sein kann; eine Alkenyloxycarbonylgruppe, in welcher der Alkenylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Sulfogruppe;

oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, in welcher der Aralkylanteil wie oben definiert ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen W eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel

=C=N-OV

repräsentiert,

wobei V bedeutet: ein Wasserstoffatom; eine Sulfogruppe;

eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der die Substituenten ausgewählt sind unter Arylgruppen, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert vorliegen oder mit mindestens einem Alkylsubstituenten, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, Carboxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind; eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylgruppe einer carbocyclischen aromatischen Carbonsäure, in welcher der Arylanteil 6 oder 10 Ringkohlenstoffe aufweist, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der in Anspruch 1 definierten Substituenten (c) substituiert ist.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in welchen V ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentiert.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, in welchen V ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentiert.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, in welchen V ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, in welchen V ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe repräsentiert.

8. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welchen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert.

9. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welchen R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen repräsentieren.

10. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welchen R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert.

11. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welchen Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine wie in Anspruch 1 definierte aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentieren.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen:

A eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel (II) oder (III) repräsentiert;

W eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel

=C=N-OV

repräsentiert,

wobei V ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher die Substituenten unter Arylgruppen mit 6 bis Ringkohlenstoffatomen ausgewählt sind und welche unsubstituiert vorliegen oder mit mindestens einem aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Alkylsubstituenten, Carboxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, repräsentiert;

U eine Methylengruppe repräsentiert;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert;

R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen repräsentieren;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert;

y¹ und y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine wie in Anspruch 1 definierte aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentieren; und n gleich 1 oder 2 ist.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel

=C=N-OV

repräsentiert,

wobei V ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit mindestens einem Carboxysubstituenten repräsentiert;

U eine Methylengruppe repräsentiert;

y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte aromatische Acylgruppe oder eine Sulfogruppe repräsentieren; und n gleich 1 oder 2 ist.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel

=C=N-OV

repräsentiert,

wobei V ein Wasserstoffatom, eine Carboxymethylgruppe oder eine 1-Carboxy-1-methylethylgruppe repräsentiert;

U eine Methylengruppe repräsentiert;

R¹ eine Methylgruppe repräsentiert;

R² und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe repräsentieren;

R³ eine Methylgruppe oder t-Butylgruppe repräsentiert;

Y¹ und Y² gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentieren; und

n gleich 1 ist.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, in welchen A die Gruppe der Formel (III) repräsentiert.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 14 oder 15, in welchen W eine Methylengruppe repräsentiert.

17. Verbindungen gemäß Anspruch 14 oder 15, in welchen W eine Gruppe der Formel =C=N-OH repräsentiert.

18. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, in welchen Y¹ und Y² gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe repräsentieren.

19. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 14 bis 18, in welchen R³ eine Methylgruppe repräsentiert.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen:

A eine Gruppe der in Anspruch 1 definierten Formel (III) repräsentiert;

W eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel =C=N-OH repräsentiert;

U eine Methylengruppe repräsentiert;

R¹ eine Methylgruppe repräsentiert;

R³ eine Methylgruppe repräsentiert;

Y¹ und Y² gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe repräsentieren; und

n gleich 1 ist.

21. 5-{4-[2-Hydroxy-2-methyl-4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)butoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin und dessen Salze.

22. 5-{4-[4-(2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy- 2-methylbutoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin und dessen Salze.

23. 5-{4-[4-(2,5-Diacetoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-2-hydroxy- 2-methylbutoxy]benzyl}-2,4-dioxothiazolidin und dessen Salze.

24. Arzneimittelzusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes oder Hyperlipämie, welche eine aktive Verbindung im Gemisch mit einem pharnazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung der in einem der Ansprüche 1 bis 23 beanspruchten Formel (I), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.

25. Verbindung der in einem der Ansprüche 1 bis 21 definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Verbindung zur Verwendung in der Therapie.

26. Verwendung mindestens einer Verbindung der in einem der Ansprüche 1 bis 23 definierten Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder die Prophylaxe von Diabetes oder Hyperlipämie in einem Säuger.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser Verbindung, wobei dieses Verfahren beinhaltet:

(a) Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)

(wobei R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie in Anspruch 1 definiert sind), unter Bildung einer Verbindung der Formel (V):

(wobei R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie in Anspruch 1 definiert sind);

(b) falls erforderlich, Reduktion der Verbindung der Formel (V), wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird:

(wobei R¹, R², R³, R&sup4;, U, W und n wie in Anspruch 1 definiert sind) ;

(c) falls erforderlich, Schützen der Hydroxygruppe in der Verbindung, welche in einem der Schritte (b), (d) oder (e) gebildet wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in welcher eine oder beide der Gruppen Y¹ und Y² Hydroxy-Schutzgruppen repräsentieren;

(d) falls erforderlich, Umwandlung einer Gruppe, die durch W in einer Verbindung, die in einem der Schritte (a), (b), (c) oder (e) gebildet wird, repräsentiert wird, in eine andere derart repräsentierte Gruppe; und

(e) falls erforderlich, Bildung eines Salzes der Verbindung, welche in einem der Schritte (a), (b), (c) und (d) gebildet wird.