DE69018908T2 - N-aryl und N-Heteroarylamide und Harnstoffderivate als Inhibitoren von Acyl-Coenzym A: Cholesterol-Acyl-Transferase. - Google Patents

N-aryl und N-Heteroarylamide und Harnstoffderivate als Inhibitoren von Acyl-Coenzym A: Cholesterol-Acyl-Transferase.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Heteroarylamidderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen zum Inhibieren der intestinalen Resorption von Cholesterin, zum Senken des Serumcholesterins und zur Umkehrung der Entwicklung von Atherosklerose. Die Verbindungen sind Inhibitoren des Acylcoenzyms A: Cholesterinacyltransferase (ACAT).
  • Das mit der Nahrung aufgenommende Cholesterin (Nahrungscholesterin) wird als freies Cholesterin durch die Mucosezellen des Dünndarms resorbiert. Dann wird es durch das Enzym ACAT verestert, in die als Chylomikronen bekannten Teilchen verpackt und in die Blutbahn freigesetzt. Chylomikronen sind Teilchen, in welche Nahrungscholesterin verpackt ist und mit dem Blutstrom transportiert wird. Durch Inhibierung der Wirkung von ACAT verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Darmresorption von Nahrungscholesterin und senken so den Serumcholesterinspiegel. Daher eignen sie sich zur Verhütung von Atherosklerose, Herzinfarkten und Schlaganfällen.
  • Durch Inhibieren der Wirkung von ACAT ermöglichen es die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner, Cholesterin von den Wänden der Blutgefäße zu entfernen. Diese Aktivität macht die Verbindungen bei der Verlangsamung oder Umkehrung der Entwicklung von Atherosklerose sowie bei der Verhütung von Merzinfarkten und Schlaganfällen brauchbar.
  • Andere ACAT-Inhibitoren werden in US-PS 4 716 175 und 4 743 605 (Ausscheidungspatent aus '175) und in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 242 610, 0 245 687 und 0 252 524 erwähnt. Bestimmte Harnstoffe und Thioharnstoffe werden als Antiatherosklerosemittel in US-PS 4 623 662 genannt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin R¹
  • ist,
  • R², R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können,
  • (a) aus der aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;-)Alkyl, A, XR¹&sup0;, Phenyl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl und (C&sub5;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R², R³ und R&sup4; A sein muß, oder
  • (b) R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der aus (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkenyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Bicycloalkenyl und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe, bilden, wobei ein Ring irgendeines dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das Kohlenstoffatom, an welches R² und R³ gebunden sind, trägt, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können; ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und das cyclische oder bicyclische System wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und A bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß einer und nur einer dieser Substituenten A ist und einer und nur einer dieser Substituenten Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten sbbstituiert sein kann, die unabhängig aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden; und R&sup4; Wasserstoff, XR¹&sup0; oder A ist;
  • A einen Kohlenwasserstoff bedeutet, der 4 bis 16 Kohlenstoffatome und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen enthält:
  • X O, S, SO, SO&sub2;, NH, N²³CO oder NSO&sub2;R²&sup4; bedeutet, worin R²³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und R²&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Phenyl oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylphenyl bedeutet;
  • R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio ist, das an irgendeinen Ring des bicyclischen Ringsystems gebunden sein kann,
  • R¹&sup0; aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (substit.- Phenyl)-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;-)Alkylphenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(substit.-phenyl), fakultativ substituierten Thiazolen, fakultativ substituierten Benzothiazolen und fakultativ substituierten Pyridinen besteht, worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl, den substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen aus der aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden,
  • B, D und E aus der aus Stickstoff und Kohlenstoff bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß einer oder zwei von B, D und E Stickstoff ist.
  • Beispiele der aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme sind:
  • 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin,
  • 5,6,7,8,9-Pentahydrobenzocyclohepten,
  • 5,6,7,8,9,10-Hexahydrobenzocycloocten,
  • 4,5,6-Trihydro-1-thiapentalen,
  • 4,5,6-Trihydro-2-thiapentalen.
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophenl
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[c]thiophen,
  • 4,5,6-Trihydro-1-oxapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]furan,
  • 4,5,6-Trihydro-1-azapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]pyrrol,
  • 4,5,6-Trihydro-1-oxa-3-azapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[d]oxazol,
  • 4,5,6-Trihydro-1-thia-3-azapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[d]thiazol,
  • 4,5,6-Trihydro-1-oxa-2-azapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[d]oxazol,
  • 4,5,6-Trihydro-1-thia-2-azapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[d]thiazol,
  • 4,5,6-Trihydro-1,2-diazapentalen,
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[d]pyrazol,
  • 4,6-Diazaindan und
  • 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin.
  • Falls nicht anders angegeben, umfaßt die hier verwendete Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Falls nicht anders angegeben, kann das hier erwähnte "Alkyl" gerade, verzweigt oder cyclisch sein und gerade und cyclische Teile sowie verzweigte und cyclische Teile umfassen.
  • Falls nicht anders angegeben, bezieht sich die hier verwendete Bezeichung "ein oder mehrere Substituenten" auf einen bis zur Höchstanzahl von Substituenten, die auf der Basis der Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes" bezieht sich auf ein bis alle Kohlenstoffatome, die Teil des nicht-aromatischen Ringes irgendeines der oben beschriebenen, aryl-kondensierten oder heteroaryl-kondensierten Systeme und nicht Teil des aromatischen Ringes dieses aryl-kondensierten Systems sind.
  • Die hier verwendete Bezeichnung "ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes" bezieht sich auf ein bis alle Kohlenstoffatome, die Teil des aromatischen Ringes irgendeines der oben beschriebenen, aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme oder Teil sowohl der aromatischen als auch nicht-aromatischen Ringe dieses aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systems sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen stereoisomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfaßt alle Stereoisomeren dieser Verbindungen der Formel I einschließlich der Mischungen derselben.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in welchen R¹ 6-Methylthiochinolin-5-yl oder 6-Methylthioisochinolin-5-yl bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in welchen
  • R² Hexylthio ist, R³ Octyl ist und R&sup4; Wasserstoff ist, oder
  • R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Indan-2-yl-Ring bilden und R&sup4; 2-Decyl ist, oder
  • R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl-Ring bilden und R&sup4; Nonyl ist.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I sind;
  • N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-1-(hexylthio)decanamid,
  • N-(6-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)decanamid,
  • N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(4-(3-methylpropyl)phenoxy)nonanamid,
  • (2S)-N-[6-(Methylthio)chinolin-5-yl]-2-hexylthiodecanamid und
  • N-(6-Methylthiochinolin-5-yl-2-octyl-1,3-dithian-2-yl- carboxamid.
  • Andere Verbindungen der Formel I sind:
  • N-(6-Isopropylthiochinolin-5-yl)-2-(4-ethylthiophenoxy)nonanamid,
  • N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexyloxydecansmid,
  • N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-heptylnonanamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von ACAT, zur Inhibierung der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration in einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, die eine zum Inhibieren von ACAT, Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung einer Atherosklerose oder zur Senkung der Serumcholesterinkonzentration wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze der Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure.
  • Die nachfolgenden Reaktionsschemen 1 bis 4 veranschaulichen die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung.
  • Das nachfolgende Schema 5 veranschaulicht die Synthese bestimmter 5-Aminochinoline uznd 5-Aminoisochinoline, die in Schema 1 bis 4 als Reaktionsteilnehmer verwendet werden.
  • Falls nicht anders angegeben, sind R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R¹&sup0;, X, A, B und D in den Reaktonsschemen und der folgenden Diskussion wie oben definiert, und p ist 0, 1 oder 2. SCHEMA 1 SCHEMA 2 SCHEMA 3 SCHEMA 4 SCHEMA 5
  • Schema I stellt die Synthese von Amiden der vorliegenden Erfindung der Formel I aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel II dar. Eine Säure der Formel III wird durch Umsetzen mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zuerst in das entsprechende Säurehalogenid der Formel IV umgewandelt, worin W Chlor oder Brom ist. Beispiele geeigneter Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder alternativ in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie Methylenchlorid, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 2 bis 18 h) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 250ºC (vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktiosmischung). Das so gebildete Säurehalogenid wird dann durch Umsetzen mit einem Amin der Formel R¹NH&sub2; und einem Säurefänger, wie Dimethylaminopyridin, Pyridin oder Triethylamin, zum entsprechenden Amid der Formel IA umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, für etwa 0,25 bis 144 h (vorzugsweise etwa 2 bis 72 h) bei einer Temperatur von etwa -78 bis 350ºC (vorzugsweise bei etwa -20ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung).
  • Verbindungen der Formel I, worin R² XR¹&sup0; ist, einer der Substituenten R³ und R&sup4; Wasserstoff ist und der andere aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder A ausgewählt wird, d.h. Verbindungen der Formel IB, können gemäß Darstellung in Schema 2 hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird eine Carbonsäure der Formel V, worin einer der Substituenten R³ und R&sup4; Wasserstoff ist und der andere aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;-)Alkyl oder A ausgewählt wird, etwa 3 h mit Thionylchlorid ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt. Dann werden der Reaktionsmischung Brom und eine katalytische Menge Jod zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird zum Rückfluß gebracht. Nach etwa 18-stündigem Erhitzen zum Rückfluß wird Ethanol zugefügt, und die Mischung wird etwa eine weitere Stunde umgesetzt, um einen Bromester der Formel VI zu bilden, worin R³ und R&sup4; wie in der obigen Formel V definiert sind. Der Bromester der Formel VI wird dann in einen Ester der gleichen Formel wie Formel VI umgesetzt, wobei jedoch der Substituent -Br durch den Substituenten -XR¹&sup0; (im folgenden mit Formel VI' bezeichnet) ersetzt wird, und zwar durch Umsetzen desselben mit einer Verbindung der Formel HXR¹&sup0; und einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 4 bis 18 h) bei einer Temperatur von etwa -78 bis 350ºC (vorzugsweise von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung). Dann wird eine Säure der Formel VII, worin R³ und R&sup4; wie in den obigen Formeln V und VI definiert sind, durch Umsetzen des Esters der Formel VI' mit einem Hydroxid, wie Natriumhydroxid, hergestellt. Diese Reaktion erfolgt typischerweise über Nacht in einem niedrigen Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von etwa -78 bis 350ºC (vorzugsweise von etwa 20ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung).
  • Die so hergestellte Säure der Formel VII wird dann durch die in Schema 1 veranschaulichte und oben beschriebene Säure-in- Amid-Synthese in ein Amid der Formel IB umgewandelt, worin R³ und R&sup4; wie für die obigen Formeln V, VI und VII definiert sind.
  • Verbindungen der Formel IB können alternativ auch nach der folgenden Methode hergestellt werden: eine Verbindung der Formel V gemäß Darstellung in Schema 2 und obiger Definition wird mit Thionylchlorid, gefolgt von Brom und einer katalytischen Menge Jod wie oben beschrieben umgesetzt, wobei jedoch die Reaktion mit Wasser anstelle von Ethanol abgeschreckt wird, um eine Verbindung-der Formel HOOCCBrR³R&sup4; zu bilden, worin R³ und R&sup4; wie für Formel V definiert sind. Diese Verbindung wird dann nacheinander in das entsprechende Säurechlorid der Formel ClCOCBrR³R&sup4; und das entsprechende Amid der Formel R¹NHCOCBrR³R&sup4; umgewandelt, worin R³ und R&sup4; wie für Formel V definiert sind, und zwar nach der in Schema 1 dargestellten und oben beschriebenen Säure-in-Amid-Synthese. Das so gebildete Amid der Formel R¹NHCOCBrR³R&sup4; wird dann mit einer Verbindung der Formel HXR¹&sup0; und einer Base, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IB zu bilden, worin R³ und R&sup4; wie für Formel V definiert sind. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran, für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise etwa 4 bis 18 h). Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -78 bis 350ºC (vorzugsweise von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung) durchgeführt werden.
  • Schema 3 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; Wasserstoff oder A ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, das bicyclische Ringsystem
  • bilden, worin das Sternchen das Kohlenstoffatom bezeichnet, an welches R² und R³ gebunden sind, und jeder Substituent R¹² und R¹³ unabhängig aus der aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder R¹² und R¹³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring bilden.
  • Wie in Schema 3 dargestellt, erfolgt eine Diels-Alder-Reaktion zwischen einer Säure der Formel XIII, worin R¹¹ A, Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und worin R¹¹ und die Carboxylgruppe sich in trans-Konfiguration zueinander befinden, und einem Dien der Formel IX, worin R¹² und R¹³ wie oben definiert sind. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, unter Verwendung einer katalytischen Menge eines Antioxidantionsmittels, wie Hydrochinon. Die Reagenzien werden gewöhnlich etwa 1 bis 10 Tage (vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage) in einer verschlossenen Hochdruckvorrichtung bei einer Temperatur etwa von Raumtemperatur bis 350ºC (vorzugsweise von etwa 100 bis 150ºC) umgesetzt. Die Reaktion liefert eine Säure der Formel X, die durch die in Schema 1 dargestellte und oben beschriebene Säure-in-Amid-Synthese in das entsprechende Amid der Formel IC umgewandelt werden kann, worin die Kohlenstoffatome, an welche R¹² und R¹³ gebunden sind, durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung verbunden sind. Das so gebildete Amid der Formel IC kann durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Wasserstoff, in ein Amid der Formel IC umgesetzt werden, worin die Kohlenstoffatome, an welche R¹² und R¹³ gebunden sind, durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung verbunden sind. Typischerweise erfolgt die Reduktion unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff in einer Hochdruckvorrichtung in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle.
  • Die Reduktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 bis 250ºC (vorzugsweise bei Raumtemperatur) erfolgen. 50 psi (3,45 bar) Wasserstoff sind ein bevorzugter Druck, obgleich Drucke über oder gleich 1 at geeignet sind. Die entsprechende Verbindung der Formel IC, worin die Carboxylgruppe und R¹¹ sich in cis-Konfiguration zueinander befinden, kann in ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung des entsprechenden cis- Isomers der Säure der Formel XIII, hergestellt werden.
  • Wenn die Arbeitsweise des oben beschriebenen Schemas 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IC angewendet wird, worin R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, wird das Dien der Formel IX im allgemeinen in situ in Gegenwart der Säure der Formel XIII oder ihres Esters durch Erhitzen einer Mischung von 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophen-2,2-dioxid und dieser Säure oder diesem Ester gebildet. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa 235 bis 300ºC (vorzugsweise von etwa 250 bis 265ºC) unter Stickstoff für etwa 0,5 bis 24 h (vorzugsweise für etwa 2 h).
  • Schema 4 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder A ist und R² und R³ jeweils unabhängig aus der aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl, A oder XR¹&sup0; bestehenden Gruppe ausgewählt werden; oder R² und R³ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Bicycloalkyl, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- und Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können, und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen, die 8 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, wobei ein Ring irgendeines dieser aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das Kohlenstoffatom trägt, an dem R² und R³ hängen, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können. Es veranschaulicht auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; XR¹&sup0;, ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System bilden, wie es unmittelbar oben definiert wurde. Alle in Schema 4 veranschaulichten erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt.
  • Eine Säure der Formel XI, worin R² und R³ jeweils unabhängig aus der aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, A oder XR¹&sup0; bestehenden Gruppe ausgewählt werden oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein unmittelbar oben definiertes, cyclisches oder bicyclisches System bilden, wird mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Hexamethyldisilazid, mit oder ohne einen Zusatz, wie Hexamethylphosphortriamid, in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran umgesetzt und dann mit einer Verbindung der Formel R&sup4;Hal umgesetzt, worin Hal Halogen bedeutet und R&sup4; (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl oder A ist. Die Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa -78 bis 40ºC (vorzugsweise von etwa -78ºC bis Raumtemperatur) für etwa 0,5 bis 48 h (vorzugsweise für etwa 1,5 bis 17 h; 0,5 bis 1 h zur Bildung des Dianions der Formel XI und 1 bis 16 h für die Alkylierung). Das Produkt der Reaktion ist eine Säure der Formel XII, worin R² und R³ wie unmittelbar oben definiert sind und R&sup4; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl oder A ist. Die so gebildete Säure der Formel XII kann dann durch die in Schema 1 erläuterte und oben beschriebenen Säure-in- Amid-Synthese in das entsprechende Amid der Formel ID umgewandelt werden, worin R² und R³ wie unmittelbar oben definiert sind und R&sup4; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl oder A ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup4; XR¹&sup0; ist, werden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, wie sie oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, worin R&sup4; (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl oder A ist, mit einer Modifikation: das Dianion der Formel XI wird mit einer Verbindung der Formel R¹&sup0;SSR¹&sup0; anstelle von HalR&sup4; umgesetzt. Diese Reaktion liefert eine Säure der Formel XII, worin R&sup4; XR¹&sup0; ist. Die so gebildete Säure der Formel XII kann dann nach der in Schema 1 veranschaulichten und oben beschriebenen Säure-in-Amid-Synthese in das entsprechende Amid der Formel I umgewandelt werden.
  • Die Herstellung bestimmter, als Reaktionsteilnehmer in Schema 1 verwendeter 5-Aminochinoline und 5-Aminoisochinoline wird in Schema 5 veranschaulicht. Gemäß Schema 5 können 5-Aminochinoline und -isochinoline der Formeln XV und XVII wie folgt hergestellt werden: ein Chinolin bzw. Isochinolin der Formel XIII wird in der 5-Stellung durch Umsetzen mit einem Nitrierungsmittel, wie Salpetersäure oder Kaliumnitrat, mit oder ohne einen Säurekatalysastor, wie Schwefelsäure, für etwa 2 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC umgesetzt. Die so gebildete Nitroverbindung der Formel XIV wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Zinn-II-chlorid, Eisen, Zink oder Wasserstoffgas,mit einem geeigneten Katalysator mit oder ohne einen Säurekatalysator, wie Salzsäure, für etwa 2 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100ºC reduziert, um das entsprechende 5-Aminochinolin oder 5-Aminoisochinolin der Formel XV zu ergeben.
  • Verbindungen der Formel XVII, worin R&sup5; -SR¹&sup4; und in 6-Stellung an den Chinolin- oder Isochinolinring gebunden ist und worin R¹&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, können wie folgt hergestellt werden: eine Verbindung der Formel XIV, worin R&sup5; -Cl und in 6-Stellung an den Chinolin- oder Isochinolinring gebunden ist, wird mit einer Verbindung der Formel R¹&sup4;SH, worin R¹&sup4; wie oben definiert ist, und einer Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt, oder diese Verbindung der Formel XIV wird mit einer Verbindung der Formel R¹&sup4; SNa, worin R¹&sup4; wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, etwa 4 bis 16 h bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis Raumtemperatur umgesetzt. Die bevorzugte Temperatur beträgt -10ºC. Diese Reaktion liefert eine Verbindung der Formel XVI, die dann nach der oben zur Reduktion der Verbindungen von Formel XIV beschriebenen Methode in das entsprechende 5-Aminochinolin oder -isochinolin der Formel XVII umgewandelt wird.
  • Falls nicht anders erwähnt, ist der Druck in keiner der obigen Reaktionen kritisch. Bevorzugte Temperaturen für die obigen Reaktionen wurden, wo bekannt, angegeben. Im allgemeinen ist die für jede Reaktion bevorzugte Temperatur die niedrigste Temperatur, bei welcher Produkt gebildet wird. Die für eine besondere Reaktion bevorzugte Temperatur kann durch Überwachen der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich als Inhibitoren von Acylcoenzym A: Cholesterinacyltransferase (ACAT). Als solche inhibieren sie die Darmresorption von Cholesterin bei Säugern und eignen sich zur Behandlung hoher Serumcholesterinspiegel bei Säugern, den Menschen eingeschlossen. Behandlung, wie hier verwendet, bedeutet sowohl die Verhütung als auch Besserung hoher Serumcholesterinspiegel. Die Verbindung kann einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, auf verschiedenen üblichen Verabreichungswegen, einschließlich oral, parenteral und topisch, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosen zwischen etwa 0,5 und etwa 30 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,08 bis 5 mg/kg, verabreicht. Für einen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht würde die übliche Dosis daher etwa 3,5 bis etwa 2000 mg/Tag betragen. Eine gewisse Variation der Dosierung tritt jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten und der Aktivität der verwendeten Verbindung auf. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den jeweiligen Patienten bestimmen.
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern entweder ein Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmittel, eine sterile wässrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel. Die erhaltenen pharmazeuztischen Zusammensetzungen können dann leicht in verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Lutschtabletten, Sirupe, injizierbare Lösungen u.dgl. verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Wunsch weitere Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Streckmittel u.dgl., enthalten. So können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrierungsmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengum, verwendet werden. Weiterhin werden oft Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke verwendet. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllmittel in weichen und harten, gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Die hierfür bevorzugten Materialien umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendierungsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol oder in steriler wäßriger Lösung verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten, falls nötig, zweckmäßig gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Derartige Lösungen eignen sich besonders zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen, wäßrigen Medien durch bekannte Standard-Techniken alle leicht verfügbar.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als ACAT- Inhibitoren kann nach zahlreichen biologischen oder pharmakologischen Standard-Tests bestimmt werden. So wird z.B. die folgende Arbeitsweise zur Bestimmung der ACAT inhibierenden Aktivität der Verbindungen der Formel I angewendet: ACAT wurde in den Mikrosomen bestimmt, die von mit Fertigfutter gefütterten Sprague-Dawley Ratten gemäß Bilheimer, J.T., Meth. Enzymol., 111, S. 286-293 (1985) isoliert worden waren, wobei geringfügige Modifikationen vorgenommen wurden. Die Mikrosomen aus Rattenleber wurden durch Differentialzentrifugieren hergestellt und vor der Verwendung mit Assay-Puffer gewaschen. Die Testmischung enthielt 25 ul BSA (40 mg/ml), 30 ul Rattenlebermikrosomlösung (100 ug Mikrosomalprotein), 20 ul Assay- Puffer (0,1M K&sub2;PO&sub4;, 1,0 mM reduziertes Glutathion, pH 7,4), 20 ug Cholesterin in 100 ul einer 0,6-%igen Triton WR-1339-Lösung in Assay-Puffer und 5 ul Testverbindung, gelöst in 100 % DMSO (Gesamtvolumen = 180 ul). Die Testmischung wurde 30 min bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 ul 14C-Oleoyl-CoA (1000 uM, 2000 dpm/nMol) eingeleitet und 15 min bei 37ºC fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 ml ETOH abgebrochen. Die Lipide wurden in 4 ml Hexan extrahiert. Ein 3-ml-Aliquot wurde unter N&sub2; getrocknet und erneut in 100 ul Chloroform suspendiert. 50 ul Chloroform wurden auf eine wärmeaktivierte DC-Platte getupft und in Hexan: Diethylether:Essigsäure (85:15:1, Vol.:Vol.:Vol.) entwickelt. Die in Cholesterylester eingebrachte Radioaktivität wurde an einer linearen Berthold LB2842 DC-Analysevorrichtung quantifiziert. Die ACAT-Inhibierung wurde relativ zu einem DMSO-Vergleichstest berechnet.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I beim Inhibieren der Darmresorption von Cholesterin kann nach der Arbeitsweise von Melchoir and Harwell, J.Lipid.Res., 26, 306-315 (1985) bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne auf spezifische Einzelheiten derselben beschränkt zu werden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (¹H NMR) und C¹³ kernmagnetische Resonanzspektren (C¹³ NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) gemessen, und Peak-Positionen werden in Teilen pro Mill (ppm) nach niederem Feld von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt bezeichnet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit, c = komplex.
    • BEISPIEL 1 Ethyl-2-(4-n-propylphenylthio)nonanoat
  • 1,6 g (0,033 Mol) Natriumhydrid (50-%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer Lösung von 5,0 g (0,033 Mol) 4-Propylthiophenol in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt. Nach 15 min wurden 8,8 g (0,033 Mol) Ethyl-2-bromnonanoat (hergestellt gemäß J. Labelled Compounds Radiopharm. 14, 713 [1978]) zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, und die anfallende Mischung wurde mit 5 x 60 ml Wasser und dann mit 60 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das anfallende Öl wurde an 600 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit 7:3 Hexan/Methylenchlorid eluiert wurde, um 9,0 g (81 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;):δ0,88 (c,6H); 1,1-1,5 (c, insges. 12H) einschließl. 1,12 (t,3H); 1,54-1,93 (c,4H); 2,54 (t,2H); 3,56 (q,1H); 4,07 (q,2H); 7,1 (d,2H); 7,36 (d,2H).
    • BEISPIEL 1A 2-Hexythiocaprinsäure
  • 17,3 g (0,36 Mol) Natriumhydrid (50-%ige Dispersion in Mineralöl) wurden portionsweise unter Rühren (Gasentwicklung) zu einer Lösung von 26,8 ml (0,19 Mol) Hexanthiol in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann wurden 45,2 g (0,18 Mol) 2-Bromcaprinsäure unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 45ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann wurde sie mit 500 ml Wasser verdünnt, und der pH der erhaltenen Mischung wurde mit 6N wäßriger Salzsäurelösung auf 1,5 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 3 x 400 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 5 x 700 ml Wasser und 1 x 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wurde an 2 kg Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde; so erhielt man 35 g (67 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als Öl.
    • BEISPIEL 1B Auftrennung der 2-Hexylthiocaprinsäure
  • 2-Hexylthiodecanoylchlorid wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 4A hergestellt. Eine Lösung von 2-Hexylthiodecanoylchlorid (2,39 g, 7,8 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstofflangsam unter Rühren zu einer Lösung von (R)- (-)-2-Phenylglycinol (1,08 g, 7,9 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,96 g, 7,9 mMol) in 80 ml Methylenchlorid bei 5ºC zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (100 ml) zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 100 ml 1N wäßriger Salzsäurelösung, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand (3,1 g) konzentriert. Die Diastereomeren wurden durch Säulenchromatographie an 800 g Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1:1 Hexan-Diethylether als Eluens getrennt. Das weniger polare Diastereomer (1,09 g, [α]RTD = -9,85º (CH&sub3;OH), Smp. 98-100ºC) und 0,99 g des stärker polaren Diastereomers ([α]RTD = -9,46º (CH&sub3;OH); Smp. 105-108ºC) erhielt man zusammen mit 0,36 g einer Mischung von Diastereomeren (Gesamtausbeute 76 %). Eine Lösung des weniger polaren Diastereomers (900 mg, 2,2 mMol) in 42 ml 1,4-Dioxan und 42 ml 6N wäßriger Schwefelsäurelösung wurde unter Stickstoff 15 h auf 105ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 80 ml Wasser verdünnt, und die erhaltene Mischung wurde mit 4 x 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu (S)-(-)- 2-Hexylthiocaprinsäure als Öl (634 mg, 99,6 % Ausbeute); [α]RTD = -59,5º (CH&sub3;OH) konzentriert.
  • In ähnlicher Weise ergab die Hydrolyse des stärker polaren Diastereomers 98,4 % (R)-(+)-2-Hexylthiocaprinsäure als Öl; [α]RTD = +54,0º (CH&sub3;OH).
    • BEISPIEL 2 Ethyl-2-(4-t-butylphenylthio)octanoat
  • Eine Mischung von 5,0 g (0,02 Mol) Ethyl-2-bromoctanoat, 3,37 g (0,02 Mol) p-t-Butylthiophenol und 3,31 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat in 70 ml Aceton wurde unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an 500 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit 6:4 Methylenchlorid/Hexan eluiert und ergab 3,8 g (57 % Ausbeute) des gewünschten Produktes als Öl.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;):δ0,88 (c,3H); 1,1-1,52 (c, insges. 20H) einschließl. 1,14 (t,3H) und 1,3 (s); 1,66-2,11 (c,2H); 3,58 (q,1H); 4,1 (q,2H); 7,36 (m, 4H).
    • BEISPIEL 3 (Veranschaulichungsbeispiel) 2-(4-n-Propylphenylthio)pelargonsäure
  • Eine 5,7 g (0,017 Mol) der Titelverbindung von Beispiel 1, 35 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,035 Mol) und 3 ml Methanol enthaltende Lösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2N wäßriger Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit 3 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als Öl ergab (5,0 g, 96 % Ausbeute), das ohne weitere Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet wurde.
  • ¹H NMR(CDCl&sub2;): δ 0,88 (C,6H); 1,17-1,54 (c,12H); 1,54-1,92 (c,4H); 2,53 (t,2H); 3,54 (t,1H); 7,1 (d,2H); 7,37 (d,2H).
    • BEISPIEL 4 (Veranschaulichungsbeispiel) 2-(4-n-Propylphenylthio)-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)nonanamid
  • 1,54 g (5 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 3 in 20 ml Thionylchlorid wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. 523 mg (1,6 mMol) des erhaltenen Säurechlorids wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, und zur Lösung wurden 292 mg (1,6 mMol) 2,4,6-Trimethoxyanilin und 195 mg (1,6 mMol) 4-Dimethylaminopyridin zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat und 20 ml 1N wässriger Salzsäurelösung verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde an 100 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert und ergab 370 mg (49 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
    • BEISPIEL 4A (Veranschaulichungsbeispiel) N-[2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl]-2- hexylthiocaprinsäure
  • Eine Lösung von 6,49 g (22,5 mMol) 2-Hexylthiocaprinsäure in 40 ml Thionylchlorid und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff 2,5 h zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das anfallende Säurechlorid (6,88 g, 22,5 mMol) wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde zu einer Lösung von 4,63 g (23 mMol) 5-Amino-4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin in 140 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß erhitzt, dann wurde sie abgekühlt, mit 140 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2 x 125 ml 3N wäßriger Salz säurelösung, 1 x 125 ml Wasser, 1 x 125 ml gesättiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 1 x 125 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert und lieferte 5,35 g der Titelverbindung; Smp. 99-101ºC. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 400 g Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 9:1 Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Umkristallisation des durch Chromatographie erhaltenen Produktes aus Diethylether ergab weitere 2,32 g der Titelverbindung; Smp. 99-101ºC (Gesamtausbeute 72,4 %).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) :δ0,87 (c, 6H); 1,21-1,84 (c, 21 H), 2,02 (m, 1H); 2,50 (s, 6H); 2,76 (s, 3H), 2,74 (t, 2H); 3,45 (t, 1H) , 8,08 (s, 1H);
  • IR (CHCl&sub3;): 2923, 2852, 1681, 1511, 1468, 1431, 1405 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 4B (Veranschaulichungsbeispiel) N-[2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]-2-hexylthiocaprinamid
  • Eine Lösung von 4,19 g (13,7 mMol) 2-Hexylthiodecanoylchlorid, hergestellt gemäß Beispiel 4A, in 15 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff und mit Rühren zu einer Lösung von 2,75 g (13,7 mMol) 3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin in 30 ml Pyridin, auf 5ºC abgekühlt, zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Methylenchlorid (250 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 x 50 ml 3N wäßriger Salzsäurelösung, 2 x 50 ml Wasser, 1 x 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 1 x 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand (6,5 g) wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab 4,7 g der Titelverbindung; Smp. 75-76,5ºC (72,8 % Ausbeute).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;):δ 0,86 (c, 6H); 1,16-1,74 (c, 21H); 2,04 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,77 (t, 2H); 3,45 (t, 1H); 6,65 (s, 1H); 8,14 (s, 1H).
  • IR (CHCl&sub3;): 2922, 2852, 1676, 1600, 1561, 1466 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 5 (Veranschaulichungsbeispiel) 2-Brom-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)decanamid
  • 2-Bromcaprinsäure (1 g, 3,8 mMol) wurde 1 h in Thionylchlorid (10 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand in trockenem Ether (10 ml) gelöst und zu einer Lösung von 2,4,6-Trimethoxyanilin (0,7 g, 3,8 mMol) in Pyridin (20 ml) bei 0ºC zugetropft, und die Mischung wurde 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und dreimal mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und konzentriert. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 1,1 g (65 %) Titelverbindung; Smp. 109-110ºC. Dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • BEISPIEL 6 (Veranschaulichungsbeispiel) N-(2,4,6-Trimethoxy)phenyl-2-((2-pyridyl)thio)-decanamid
  • 2-Thiopyridin (0,27 g, 2,4 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,1 g, 2,4 mMol; 60-%ige Öldispersion) behandelt und 15 min bei 25ºC gerührt. Zu dieser trüben Lösung wurde die Titelverbindung von Beispiel 5 (1,0 g, 2,4 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 1,5 h bei 25ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 1N HCl (75 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (125 ml) extrahiert. Die organischen Materialien wurden getrocknet, konzentriert und an Siliciumdioxidgel chromatographiert (und mit 1:1 Ethylacetat:Hexan eluiert). Umkristallisation aus Isopropylether ergab 0,4 g (36 %) der Titelverbindung; Smp. 92ºC.
  • ¹H NMR
  • (CDCl&sub3;):δ8,52-8,42 (m, 2H), 7,54 (t, J=4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (t, J=4 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,53 (t, J=3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 6H), 2,26-0,86 (m, 17H). IR (CHCl&sub3;): 2920, 1685, 1595 cm&supmin;¹.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;O&sub4;N&sub2;S
  • ber.: C 64,55 H 7,67 N 6,27
  • gef.: C 64,34 H 7,54 N 6,20
    • BEISPIEL 7 (Veranschaulichungsbeispiel) N-(Isochinolin-5-yl)-2-((2-pyridyl)thio)-decanamid
  • Diese Verbindung wurde nach einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 4 beschriebenen hergestellt.
  • Smp. 81-83ºC. ¹H NMR: δ 9,24 (bs, 1); 8,60-8,36 (m, 3); 7,78-7,11 (m, 7); 4,53 (t, 3 Hz, 1); (CHCl&sub3;): 2940, 2860, 1700, 1590 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 8 (Veranschaulichungsbeispiel) N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-2-(4-(1-methylpropyl)phenoxy)-pelargonamid
  • Durch Anwendung der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen wurden Ethyl-2-bromnonanoat und 4-(1-Methylpropyl)phenol gekuppelt, und das Produkt wurde zu 2-(4-(1- Methylpropyl)phenoxy)pelargonsäure verseift. Dieses Material (1,0 g) wurde dann in der 2-Stellung gemäß der Arbeitsweise von Pfeffer et al (J.Org.Chem., 1972, 37, 451) methyliert, was die 2-Methyl-2-hexanthiocaprinsäure (0,928 g) ergab. Dieses Material (0,86 g) wurde mit Oxalylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgewandelt und mit 2,4,6-Trimethoxyanilin (0,49 g) gemäß der Arbeitsweise von Adams und Ulrich (J.Am.Chem.Soc., 1920, 42, 599) gekuppelt, was die Titelverbindung (1,12 g) ergab.
  • Öl. ¹H NMR:δ7,82 (s, 1H); 7,12 (d, 6Hz, 2H); 7.07 (d, 6 Hz, 2 H); 6,19 (s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,83 (s, 6 H); 2,61 (dt, 3 Hz, 1 H); 1,98 (m, 2 H); 1;68 - 1,20 (m, 12 H); 1,52 (s, 3 H); 1,26 (d, 8 Hz, 3 H); 0,93 (m, 3 H); 0,85 (t, 8 Hz, 3 H). ¹³C NMR: δ173,38, 159,90, 156,43, 152,69, 142,12, 127,39, 121,24, 107,15, 91,02, 84,41, 55,83, 55,47, 40,94, 40,06, 31,86, 31,32, 29,85, 29,33, 23,46, 22,68, 21,90, 21,67, 14,11, 12,21. IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3410, 2940, 2850, 1680, 1608. Massenspektrum m/e (relative Intensität): M+ 485,42 (16), 336,28 (33), 308,28 (24), 275,30 (10), 209,04 (40), 183,14 (100).
  • hochauflösende Massenspektren: m.e 485,3134 berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;NO&sub5;: 485,3141
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;NO&sub5;
  • ber.: C 71,72 H 8,93 N 2,88
  • gef.: C 71,28 H 8,87 N 2,74
    • BEISPIEL 9 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylthio)caprinamid
  • Kommerziell verfügbares 6-Chlorchinolin (33,3 g) wurde gemäß der Arbeitsweise von Campbell et al, (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1589) zu 5-Nitro-6-chlorchinolin (20,36 g) nitriert. Dieses Material (15 g) wurde mit Natriummethylthiolat gemäß der Arbeitsweise von Massie (Iowa State Coll. J. Sci. 1946, 21, 41; CA 41:3044 g) reagieren gelassen und ergab 5-Nitro-6- methylthiochinolin (13,61 g). Dieses Material (3,70 g) wurde unter Verwendung von Eisen (5,62 g) und Salzsäure (1,5 ml) in 50-%igem wässrigem Ethanol (50 ml) reduziert und ergab 5-Amino-6-methylthiochinolin (3,0 g). Dieses Material (3,0 g) wurde mit 2-Hexanthiocaprinsäure (5,83 g, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung (3,8 g) ergab.
  • Smp. 91-92ºC. ¹H NMR:δ8,85 (d, 3 Hz, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 8,05 (d, 9 Hz, 1 H); 8,00 (d, 9 Hz, 1 H); 7,65 (d, 9 Hz, 1 H); 7,40 (dd, 3 & 9 Hz, 1 H); 3,55 (t, 8 Hz, 1 H); 2,80 (t, 8 Hz, 2 H); 2,50 (s, 3 H); 2,10-1,35 (m, 17 H); 0,91 (t, 9 Hz, 6 H). ¹³C NMR:δ 172,00, 149,84, 131,37, 129,61, 126,91, 121,76, 51,22, 33,16, 32,36, 31,91, 31,47, 29,47, 29,34, 29,30, 28,69, 27,82, 22,73, 22,59, 15,77, 14,17, 14,08. IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3318, 2923, 2852, 1677, 1586, 1567. Massen-Spektrum m/e (relative Intensität): M+ 460,2 (2), 413,2 (6), 344,2 (23), 295,2 (13), 243,2 (16), 217,0 (70), 190,1 (100).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;OS&sub2;
  • ber.: C 67,78 H 8,75 N 6,08
  • gef.: C 68,27 H 8,46 N 5,85
    • BEISPIEL 10 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(4-sek-butylphenoxy)pelargonamid
  • 5-Amino-6-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde mit 2-(4-sek-Butylphenoxy)-pelargonsäure nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
  • Öl; Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub2;O&sub2;S
  • ber.: C 72,76 H 8,00 N 5,85
  • gef.: C 71,35 H 7,98 N 5,54
    • BEISPIEL 11 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-octanyl-1,3-dithian-2-carboxamid
  • 5-Amino-6-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde mit 2-Octanyl-1,3-dithian-2-carbonsäure, hergestellt durch Behandlung von 1,3-Dithian-2-carbonsäure mit Natriumhexamethyldisilazid und Octanylbromid, gemäß Beispiel 8 gekuppelt.
  • Öl; Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;OS&sub3;
  • ber.: C 61,57 H 7,19 N 6,24
  • gef.: C 59,11 H 5,81 N 6,07
    • BEISPIEL 12 N-(6-(Hexylthio)chinolin-5-yl)-2-hexylthiocaprinamid
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;N&sub2;OS&sub2;
  • ber.: C 70,13 H 9,49 N 5,28
  • gef.: C 69,99 H 9,37 N 5,42
    • BEISPIEL 13 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-oleamid
  • 5-Amino-6-methylthiochinolin, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, und kommerziell verfügbares Oleoylchlorid wurden gekuppelt und ergaben nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise die Titelverbindung.
  • Massenspektrum m/e: 454,3 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 14 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2,2-di(hexylthio)acetamid
  • 2,2-Di(hexylthio)essigsäure wurde aus Dichloressigsäure und Hexanthiol unter Anwendung einer Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt. 2,2-Di(hexylthio)essigsäure und 5-Amino-6-methylthiochinolin wurden gekuppelt und ergaben unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise die Titelverbindung.
  • Massenspektrum m/e: 464,2 (M&spplus;).
  • ¹H NMR delta (CDCl&sub3;): 8,83 (dd, J=3 & 4 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,12 (d, J=8 Hz, 1H); 8,09 (d, J=8 Hz, 1H); 7,64 (d, J=8 Hz, 1H); 7,42 (dd, J=4 & 8, 1H), 4,51 (s, 1H); 2,89 (t, J=8 Hz, 4H); 2,57 (s, 3H), 1,68 (m, 6H), 1,44 (m, 6H); 1,32 (m, 8H); 0,81 (t, J=7 Hz, 6H).
    • BEISPIEL 15 N-(6-Methylthiöchinolin-5-yl)-2-heptylpelargonamid
  • Durch Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise wurde Pelargonsäure mit Heptylbromid alkyliert, und das erhaltene Produkt wurde mit 5-Amino-6-methylthiochinolin (Beispiel 9) gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
  • Massenspektrum m/e: 428,3 (M&spplus; - SCH&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 8,77 (d, 3=4 Hz, 1H); 8,00 (d, J=8 Hz, 1H); 7,95 (d, J=8 Hz, 1H); 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H); 7,31 dd, J=4 & 8 Hz, 1H); 2,49 (s, 3H), 2,43 (in, 1H), 1,44 (m, 6H); 1,40 (br, 24H); 0,85 (t, J=6 Hz, 6H).
    • BEISPIEL 16 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-[2-(6-ethoxybenzthiazolyl)thio]caprinamid
  • Die Titelverbindung wurde nach Arbeitsweisen analog zu den in Beispielen 5 und 6 beschriebenen hergestellt.
  • Smp: 139-141ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 9,42 (s, 1H); 8,76 (d, 3Hz, 1H); 8,00 (d, 9Hz, 2H); 7,74 (d, 9Hz, 1H); 7,60 (d, 9Hz, 1H); 7,21 (m, 2H); 6,98 (dd, 3 & 9 Hz, 1H), 4,71 (t, 7Hz, 1H); 4,05 (q, 7Hz, 2H); 2,53 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 1,87 (m, 1H); 1,59 (m, 2H); 1,45-1,25 (m, 10H); 1,00-0,81 (m, 6H).
  • FABMS m/e: 554 (M&spplus; +1).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;.1/2 H&sub2;O
  • ber.: C 61,89 H 6,45 N 7,46
  • gef.: C 62,14 H 6,33 N 7,43.
    • BEISPIEL 17 N-(6-Methylthiophalazin-5-yl)-oleamid
  • 5-Nitro-6-methylthiophthalazin, hergestellt wie von Sturrock et al, Can. 3. Chem.,49, 3047 (1971) und Hirsch & Orphanos, J. Heterocyclic Chem., 2, 206 (1965) beschrieben, wurde mit Zinn-(II)-chlorid und HCl reduziert und lieferte 5-Amino-6- methylthiophthalazin. Dieses Material wurde mit kommerziell erhältlichem Oleoylchlorid gekuppelt und lieferte die Titelverbindung. Smp.: Öl
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 9,34 (s, 2H); 7,74 (d, 8Hz, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,66 (d, 8Hz, 1H), 5,34 (t, 5Hz, 2H); 2,57 (t, 8Hz, 2H); 2,54 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 1,81 (m, 2H); 1,50- 1,10 (m, 20H); 0,86 (t, 6Hz, 3H).
  • FABMS m/e: 456 (M&spplus; +1).
    • BEISPIEL 18 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2,2-dimethyllaurinamid
  • Die Titelverbindung wurde in 4-%iger Ausbeute nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 0,86 (t, 3H); 1,2-1,78 (c) und 1,42 (s) (insgesamt 24H); 2,55 (s, 3H); 7,44 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,83 (m, 1H).
  • IR (CHCl&sub3;): 2921, 2851, 1677, 1565, 1463, 1375 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 19 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)tetracaprinamid
  • Die Titelverbindung wurde in 31-%iger nach der Arbeitsweise von Beispiel 4B hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 0,87 (t, 3H); 1,2-1,6 (c, 20H); 1,84 (m, 2H); 2,54 (s) und 2,55 (t) (insgesamt 5H); 7,18 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 8,06 (m, 2H); 8,84 (b, 1H),
  • IR (CHCl&sub3;): 2919, 2849, 1681, 1565, 1464, 1377 cm&supmin;¹.
    • BEISPIEL 20 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthoeamid
  • Die Titelverbindung wurde in 3-%iger nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): delta 0,87 (t, 3H); 1,16-2,06 (c, 17H); 2.38 (m, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,85-3,15 (c, 3H); 3,35 (d, 1H); 7,18 (s, 5H); 7,37 (1, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,59 (d, 1H), 7,99 (d, 1H); 8,77 (s, 1H).
    • BEISPIEL 21 (2S)-N-[6-(Methylthio)chinolin-5-yl]-2-hexylthiocaprinamid
  • Die Titelverbindung wurde durch erneutes Kuppeln von S-(-)- 2-Hexylthiocaprinsäure mit 5-Amino-6-methylthiochinolin (Beispiel 9) nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestellt. Smp.: 114-115ºC.
  • optische Drehlung: [α]23D = -52º (in CDCl&sub3;).
  • Die Analyse der enantiomeren Reinheit erfolgte unter Verwendung einer Chiracel OD-Hochdruckflüssigchromatographie- Säule.
    • BEISPIEL 22 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-bromdecanamid
  • Zu einer Lösung von 2-Bromcaprinsäure (184 mg, 0,73 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3,0 ml) wurden unter Rühren mittels Spritze Oxalylchlorid (0,06 ml, 105 Mol-%) und dann DMF (1 Tropfen) eingespritzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde N-Methylmorpholin (0,24 ml, 300 Mol-%) zugesetzt. Dieser Mischung wurde eine Lösung von 5-Amino-6-methylthiochinolin (139 mg, 100 Mol-%) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,0 ml) injiziert. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 30 min wurde die Reaktionsmischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) verdünnt, auf 1,0 M H&sub3;PO&sub4; (100 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und unter Verwendung von 1 % Triethylamin:Ethylacetat als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (192 mg; 62 % Ausbeute).
  • IR (CDCl&sub3;) 3350, 2930-2820, 1710 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;)δ 8,84 (m, 1H); 8,05 (m, 3H); 7,63 (d, 1H, J=9,4 Hz); 7,41 (dd, 1H, J=3,7, 8,5 Hz) ; 4,57 (dd, 1H, J=5,5, 8,3 Hz); 2,54 (s, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1.58 (m, 2h); 1.26 (m, 10H); 0.85 (m, 3H).
    • BEISPIEL 23 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylaminodecanamid
  • Eine Mischung von N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-bromdecanamid (200 mg, 0,47 mMol) und n-Hexylamin (10 ml) wurde 1 h auf 120ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von 1:24:25 Triethylamin:Ethylacetat:Hexan als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung als rosafarbenes Öl ergab (184 mg; 88 % Ausbeute).
  • IR (CHCl&sub3;): 3280, 2940-2860, 1680 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;)δ 9,38 (s, 1H); 8,80 (m, 1H); 7,97 (m, 2H); 7,62 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,36 (dd, 1H, J=4,3, 8,6Hz); 3,28 (dd, 1H, J=4,7, 8,6 Hz); 2,86 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 1,98 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,56 (m, 5H); 1,30 (m, 16H); 0,86 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 444,30 (82), 226,40 (100).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;N&sub3;OS
  • ber.: C 70,4 H 9,3 N 9,5
  • gef.: C 70,9 H 9,4 N 9,5
    • BEISPIEL 24 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-[(acyl)(hexyl)]aminodecanamid
  • Zu einer Lösung von N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylaminodecanamid (200 mg, 0,45 mMol) in Pyridin (10 ml) wurde Essigsäure anhydrid (2,0 ml) in einer Portion unter Rühren zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 1,0 M H&sub3;PO&sub4; (200 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (200 mg, 91 % Ausbeute).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,81 (d, 1H, J=2,9 Hz) ; 8,66 (s, 1H); 8,01 (d, 1H, J=6,7 Hz); 8,00 (d, 1H, J=2,0 Hz); 7,60 (d, 1H, J=9.1 Hz); 7,36 (dd, 1H, J=4,2, 8,6 Hz); 4,95 (m, 1H) 3,33 (t, 2H, J=8,3 Hz); 2,50(s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,66 (m, 2H); 1,25 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 486,3 (87), 296,3 (62), 268,3 (32), 226,3 (100).
    • BEISPIEL 25 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-[(hexyl)(methylsulfonyl)]aminodecanamid
  • Zu einer Lösung von N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-hexylaminodecanamid (200 mg, 0,45 mMol) und Triethylamin (0,19 ml, 300 Mol-%) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde unter Rühren eine Mischung von Methansulfonylchlorid (0,038 ml, 110 Mol-%) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei 0ºC zugetropft. Nach 30 min langem Rühren bei 0ºC konnte sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Verwendung von 1 % Triethylamin:Ethylacetat als Eluens chromatographiert, was die Titelverbindung ergab (120 mg, 51 % Ausbeute).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,84 (s, 1H); 8, 31 (s, 1H); 8,13 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,05 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,64 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,42 (dd, 1H, J=4,2, 8,5 Hz); 4,51 (t, 1H, J=7,4 Hz); 3,40 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,19 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,28 (m, 18H); 0,87 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 522,3 (100).
    • BEISPIEL 26 N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-N,N-[(benzolsulfonyl)(hexyl)]aminodecanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 25 hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,11 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,91 (m, 2H); 7,68 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,59 (m, 3H); 7,45 (dd, 1H, J=4,1, 8,5 Hz); 4,45 (t, 1H, J=7,3 Hz); 3,49 (m, 2H); 3,28 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,06 (m, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,20 (m, 18H); 0,86 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 584,4 (100).
    • BEISPIEL 27 N-(6-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)decanamid
  • Kommerziell verfügbarer 4-Chlorbenzaldehyd (10 g) wurde mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal gemäß der Arbeitsweise von Hendrickson et al., 3.Org.Chem., 48, 3344 (1983) cyclisiert, was 6-Chlorisochinolin (600 mg) ergab. Die Nitrierung des erhaltenen Produktes nach der Arbeitswese von Campbell et al., 3.Am.Chem. Soc., 68, 1559 (1946) ergab 6-Chlor-5-nitroisochinolin (700 mg). Substitution von 6-Chlor für Thiomethoxid gemäß der Arbeitsweise von Massie, Iowa State Coll.3.Sci., 21, 41 (1946) (Ca 41:3033g) ergab 6-Methylthio-5-nitroisochinolin (632 mg). Dieses Material (200 mg) wurde mit Zinn-II-chlorid (2,0 g) und konz. Salzsäure (30 ml) zum 5-Amino-6-(methylthio)isochinolin (143 mg) reduziert. Dieses Material (140 mg) wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure (hergestellt nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung (80 mg) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,16 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,48 (d, 1H, J=5,9 Hz); 7,88 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7,48 (m, 2H); 3,54 (dd, 1H, J=6,3, 8,1 Hz); 2,79 (t, 2H, J=7,4Hz); 2,55 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,30 (m, 16 H); 0,88 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 461,3.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;OS&sub2;
  • ber.: C 67,8 H 8,8 N 6,1
  • gef.: C 67,9 H 8,9 N 6,1
    • BEISPIEL 28 N-(4-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-hexylthiodecanamid
  • 5-Amino-4-bromisochinolin (hergestellt nach dem von Gordon et al, J.Het.Chem., 4, 410 (1967) beschriebenen Verfahren) wurde mit Natriumthiomethoxid nach der von Massie, Iowa State Coll. J.Sci., 21, 41 (1946) (Ca 41:3044g) beschriebenen Arbeitsweise reagieren gelassen, was 5-Amino-4-methylisochinolin ergab. Dieses Material wurde mit 2-Hexylthiocaprinsäure (hergestellt nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen) nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise gekuppelt, was die Titelverbindung ergab.
  • IR (KBr) 3230, 3000-2800, 1660 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 11,65 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,63 (s, 1H); 7,76 (dd, 1H, 3 = 1,2, 8,1 Hz); 7,64 (t, 1H, J = 8,0 Hz) ; 3,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 2,65 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,59 (m, 4H); 1,24 (m, 16H); 0,84 (m, 6H).
  • Massenspektrum m/e (relative Intensität): M&spplus; 461,3 (100).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub0;N&sub2;OS
  • ber.: C 67,8 H 8,8 N 6,1
  • gef.: C 68,0 H 8,9 N 6,0

Claims (5)

1. Verbindung der Formel
worin R¹
ist,
R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und
(a) aus der aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;-)Alkyl, A, XR¹&sup0;, Phenyl-(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl und (C&sub5;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R², R³ und R&sup4; A sein muß, oder
(b) R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches System, ausgewählt aus der aus (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkenyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Bicycloalkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Bicycloalkenyl und aryl-kondensierten und heteroaryl-kondensierten Systemen mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe, bilden, wobei ein Ring eines dieser aryl-kondensierten und heteroarylkondensierten Systeme aromatisch ist und der Ring, der das Kohlenstoffatom, an welches R² und R³ gebunden sind, trägt, nicht-aromatisch ist, wobei eines der Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein kann, ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses nicht-aromatischen Ringes wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und ein oder mehrere Kohlenstoffatome dieses aromatischen Ringes wahlweise durch Stickstoff ersetzt sein können; ein oder zwei Kohlenstoffatome dieser Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppen wahlweise durch Schwefel oder Sauerstoff ersetzt sein können und das cyclische oder bicyclische System wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und A bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß einer und nur einer dieser Substituenten A ist und einer und nur einer dieser Substituenten Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei das substituierte Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden; und R&sup4; Wasserstoff, XR¹&sup0; oder A ist;
A einen Kohlenwasserstoff bedeutet, der 4 bis 16 Kohlenstoffatome und 0, 1 oder 2 Doppelbindungen enthält;
X O, S, SO, SO&sub2;, NH, NR²³CO oder NSO&sub2;R²&sup4; bedeutet, worin R²³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und R²&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, Phenyl oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylphenyl bedeutet;
R&sup5; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio bedeutet, das an irgendeinen Ring des bicyclischen Ringsystems gebunden sein kann;
R¹&sup0; aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl, geradem oder verzweigtem (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub4;-C&sub1;&sub2;)- Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (substit.- Phenyl)-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub6;-)Alkylphenyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl(substit.-phenyl), substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen besteht, worin die Substituenten an dem substituierten Phenyl, den substituierten Thiazolen, substituierten Benzothiazolen und substituierten Pyridinen aus der aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden;
B, D und E aus der aus Stickstoff und Kohlenstoff bestehenden Gruppe ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß eines oder zwei der Symbole B, D und E Stickstoff bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ 6-Methylthiochinolin-5-yl oder 6-Methylthioisochinolin-5-yl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der aus
N-(-6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)caprinamid,
N-(6-Methylthioisochinolin-5-yl)-2-(hexylthio)caprinamid,
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-(4-(3-methylpropyl)phenoxy)pelargonamid,
(2S)-N-[6-(Methylthio)chinolin-5-yl]-2-hexylthiocaprinamid und
N-(6-Methylthiochinolin-5-yl)-2-octyl-1,3-dithian-2-yl- carboxamid
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren von Acylcoenzym A: Cholesterinacyltransferase, zum Inhibieren der intestinalen Resorption von Cholesterin, zum Umkehren oder Verlangsamen der Entwicklung von Atherosklerose oder zum Senken der Konzentration von Serumcholesterin in einem Säugetier, umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, die zum Inhibieren von Acylcoenzym A: Cholesterinacyltransferase, zum Inhibieren der intestinalen Resorption von Cholesterin, zum Umkehren oder Verlangsamen der Entwicklung von Atherosklerose oder zum Senken der Konzentration von Serumcholesterin wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
(a) R&sup4; A ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches Ringsystem bilden, das aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin n und m jeweils unabhängig 1 oder 2 bedeuten und das Sternchen das Kohlenstoffatom bezeichnet, an das R² und R³ gebunden sind; oder
(b) R&sup4; A ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, das bicyclische Ringsystem
bilden, worin o 0, 1 oder 2 ist und das Sternchen das Kohlenstoffatom bezeichnet, an das R² und R³ gebunden sind; oder
(c) R&sup4; Wasserstoff ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches oder bicyclisches Ringsystem bilden, das aus der aus
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin p 0, 1 oder 2 ist, R¹¹ A ist, die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet und das Sternchen das Kohlenstoffatom bezeichnet, an das R² und R³ gebunden sind.
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