CH624113A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ringsubstituierter 4-Oxo und 4-Thioxo-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin-derivate der allgemeinen Formel I,

worin

R1 H oder OH,

R2 COR9,

R3 H oder Alkyl,

R4 H oder Alkyl,

R5 (H, H) oder (H, Alkyl),

R6 und R7 jeweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

R8 H oder Alkyl,

R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils

5—7 C-Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder R11, R10 F oder NH2,

R11 Alkoxy,

Hai F, Cl oder Br und X O oder S

bedeutet,

und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten,

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle parasitologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Ferner können Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere psychotrope, ausserdem blutdruckbeeinflussende, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen auftreten.

Ausserdem können sich tranquillierende, adrenolytische und muskelrelaxierende Wirkungen zeigen, die nach hierfür geläufigen Methoden festgestellt werden können. Die genannten Wirkungen können z. B. an Mäusen, Ratten und Rhesus-Affen ermittelt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischen-

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Produkte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Die bei der Definition der Reste R1 bis Rn und auch die weiter unten genannten Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen jeweils bis zu 4 C-Atome. Vorzugsweise besitzen diese Gruppen jeweils 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet dementsprechend vorzugsweise Methyl, ferner auch Äthyl, in zweiter Linie Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy ist in erster Linie Methoxy, ferner Äthoxy, weiterhin auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.

Im einzelnen bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H, ferner OH. Der Rest R2 bedeutet COR9. Der Rest R3 ist vorzugsweise H, ferner Methyl. Der Rest R4 ist vorzugsweise H oder Methyl. Der Rest R5 steht vorzugsweise für 2 Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe. Mindestens einer der Reste R6 und R7 ist vorzugsweise H. Im übrigen bedeuten diese Reste bevorzugt NH2, F, Cl, Br oder CHs. R8 ist vorzugsweise H, ferner auch Methyl.

Der Rest R9 bedeutet vorzugsweise eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, sowie eine einfach durch RlD substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe. Substituenten der Phenyl-gruppe sind Fluor- oder Aminogruppen, die sich jeweils in p- und m-Stellung befinden können. Der Rest R9 bedeutet auch vorzugsweise eine in 2-, 3- oder 4-Stellung gebundene Pyridylgruppe oder R11. Der Rest R9 bedeutet ferner z. B.

auch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Cyclopentyl oder Cyclo-heptyl.

Unter den Bedeutungen von Hai sind Fluor und Chlor bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

H

worin R1, R3 bis R8 und X die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III,

R9—CO-Z III

worin Z OCOR9, Cl, Br, N3 oder OR12 und R12 H oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten,

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren überführt und/oder dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt und/oder dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen von beispielsweise 0—200°C und während etwa 10 min bis 72 h durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu I umsetzt.

Als Carbonsäurederivate der Formel III kommen bevorzugt die Carbonsäureanhydride (z. B. Acetanhydrid), auch gemischte Carbonsäureanhydride (z. B. p-Fluorbenzoesäure-essigsäureanhydrid), als Carbonsäurehalogenide die Chloride und Bromide, wie Acetylchlorid oder -bromid, in Frage, ferner auch die entsprechenden Azide oder die Alkylester, worin die Alkylgruppe bis zu 4 C-Atome besitzt. Bei der Acylierung wird vorteilhaft eine anorganische oder organische Base zugesetzt, z. B. ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcar-bonat, oder ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, Triisopropyl-amin oder Pyridin. Man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Äthers wie Diisopropyläther, THF oder Dioxan, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Di-chlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan oder Chlorbenzol oder eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol. Man kann auch einen Überschuss des Carbonsäurederivats und/oder einen Überschuss der zugesetzten Base als Lösungsmittel verwenden. Weiterhin ist es möglich, das eigentliche acylierende Mittel in situ zu erzeugen. Beispielsweise kann man die Carbonsäurehalogenide aus den Carbonsäuren mit halogenie-renden Reagentien, z. B. SiGU, PCb, PBn, POCb, SOCb oder PCI5 in situ herstellen. Ferner kann man bei der Acylierung ein wasserabspaltendes Mittel zusetzen. Beispielsweise kann man mit der freien Carbonsäure in Gegenwart eines Carbo-diimids (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) in einem der genannten Lösungsmittel acylieren. Die Reaktionstemperaturen bei der Acylierung liegen in der Regel zwischen 0 und 200, vorzugsweise zwischen 20 und 80°. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden beendet.

Verbindungen der Formel I, worin R2 eine—CO-R11-Gruppe bedeutet, sind erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel II (R1 und R3 bis R8 = Wasserstoff, X = O) mit einer Verbindung der Formel Ru-CO-Z umsetzt. Unter diesen Verbindungen ist der Chlorameisensäureester der Formel Rn-CO-Cl bevorzugt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan, wobei ein basischer Katalysator, z. B. Triäthylamin oder Pyridin zugegen ist. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 60°.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise bekannt; soweit sie nicht bekannt sind, sind sie nach an sich bekannten Methoden herstellbar. Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure; ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hetero-cyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxal-säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Citronensäure Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Ascorbin-säure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan oder Äthan-sulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-monos

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oder-di-sulfonsäuren (z. B. Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure, oder Naphthalin-1,5- oder -2,6-disulfonsäure).

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Frei- s heit gesetzt werden. Analog können die sauren Verbindungen der Formel I aus ihren Metall- oder Ammoniumsalzen durch Behandlung mit einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.

Bei einigen der oben beschriebenen Produkte ist die Kon- io stitution unbestimmt. Die Stellung der Substituenten ist bei derartigen Verbindungen im folgenden mit einem Fragezeichen oder einer Alternativangabe gekennzeichnet; «... -8(?)-Brom ...» bedeutet z. B., dass in dem betreffenden Produkt das Bromatom vermutlich in der 8-Stellung steht, dass die is Stellung aber nicht gesichert ist; «. .. 8(oder ll)-Nitro . ..» bedeutet, dass in der betreffenden Verbindung die Nitrogruppe mit hoher Wahrscheinlichkeit in 8- oder 11-Stellung steht,

dass die exakte Position der Nitrogruppe aber nicht gesichert ist. 20

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum in llb-Stellung. Sie können bei entsprechender Substitution weitere Asymmetriezentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in op- 25 tisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, in reiner 30 Form isolieren kann.

Es ist jedoch auch möglich, dass vorwiegend oder ausschliesslich nur eines der möglichen Racemate erhalten wird. Das ist insbesondere dann der Fall, wenn man von einem ste-risch einheitlichen Ausgangsstoff ausgeht. In diesem Zusam- 35 menhang sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen der Rest R4 von H verschieden ist, insbesondere Methyl bedeutet. Diese Produkte werden im folgenden als «cis»-Verbindungen bezeichnet, wenn die Wasserstoffatome in 6- und 1 lb-Stellung cis-ständig angeordnet 40 sind (z. B. «... 6-cis-methyl...»), andernfalls als «trans»-Verbindungen. Die stereochemische Zuordnung erfolgte mit hoher Wahrscheinlichkeit, jedoch nicht mit absoluter Sicherheit.

Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich 4s bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Z. B. kann man ein Racemat der Formel I, das eine basische Gruppe, z. B. eine 50 Aminogruppe trägt, mit einer optisch aktiven Säure in das entsprechende Salz umwandeln. Als Säuren eignen sich z. B. die rechts- und linksdrehenden Antipoden von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, ss 2-Phenylbuttersäure, Dinitrodiphensäure oder Chinasäure. Racemate der Formel I, die eine saure Gruppe, z. B. eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe enthalten, können analog mit einer optisch aktiven Base umgesetzt werden, z. B. mit Strychnin, Brucin, Chinin oder einer der optisch aktiven 60 Formen von 1-Phenyläthylamin. Die erhaltenen diastereo-meren Gemische können anschliessend durch Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die gewünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formel I lassen sich schliesslich durch hydrolytische Zerlegung der iso- 65 Herten diastereomeren Salze gewinnen.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung»: Man setzt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Extraktionsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äther zu, trennt ab, wäscht die organische Phase mit verdünnter Salzsäure (falls das Produkt nicht basisch ist) und mit Wasser, trennt ab, trocknet über Magnesium- oder Natriumsulfat, dampft ein und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die IR-Spektren sind in KBr aufgenommen.

Die Abkürzung «-HPI» bedeutet nachstehend «-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin».

Beispiel 1

Zu 5 g 4-Oxo-6-cis-methyl-HPI und 6 ml Triäthylamin in 100 ml Chloroform gibt man 4,1 g Benzoylchlorid in 100 ml Chloroform, wobei die Temperatur auf 50° ansteigt. Nach einer Stunde wäscht man mit Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 165° (aus Methanol). Ausbeute: 85 %. 2-Isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 136° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyI-HPI, F. 134° 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-l l(oder 8)-nitro-HPI;

Rf-Wert etwa 0,4; IR-Bandenbei 1660,1530,1350, 750 cm-1; Massenpeaks bei m/e = 246; 357. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder 1 l)-nitro-HPI;

Ri-Wert 0,25; IR-Banden bei 1660,1530,1350,750 cm-1; Massenpeaks bei m/e = 246; 357. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder 1 l)-chlor-HPI; Massenspektrum: m/e 235; 346 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(oder 1 l)-fluor-HPI; Massenspektrum: m/e = 214; 330 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI, F. 143° 2-Benzoyl-3-methyl-4-oxo-HPI, F. 176° 2-Benzoyl-4-oxo-6-trans-methyI-HPI, F. 195° 2-Benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, F. 157° 2-Benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, F. 162-163° 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 158°

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,5 g Cyclohexan-4-carbonsäure in 20 ml DMF und 50 ml CH2CI2 tropft man bei —40 ° 2,4 g Thionylchlorid, rührt 30 Minuten, gibt dann 4,3 g4-Oxo-6-transmethyl-HPI und 4,1 g Triäthylamin in 50 ml CH2CI2 zu, rührt eine Stunde und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 134°. Ausbeute 80%.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6,5 g 4-Oxo-6-trans-methyl-HPI und 7 g Benzoesäure in 50 ml Chlorobenzol gibt man bei 140° tropfenweise 1 ml PCb. Man kocht eine Stunde, dampft ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, F. 195°. Ausbeute: 76%.

Beispiel 4

Man lässt eine Lösung von 6,5 g 4-Oxo-6-cis-methyl-HPI 4,8 g Isobuttersäureanhydrid und 2,2 g Triäthylamin in 100 ml CH2CI2 über Nacht bei 20° stehen, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 136°. Ausbeute: 82%.

Beispiel 5

Man kocht 5 g 4-Oxo-6-cis-methyl-HPI, 5,5 g Benzoesäure und 3 g SiCU in 100 ml Pyridin eine Stunde, giesst auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, F. 165° (aus Methanol). Ausbeute: 76%.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 2,2 g 4-Thioxo-HPI und 1,1g Triäthylamin in 100 ml Chloroform gibt man 1,6 g Benzoylchlorid in 50 ml Chloroform und rührt eine Stunde bei 20°. Nach

üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Benzoyl-4-thioxo-HPI. F. 184° (aus Äthanol). Ausbeute 81%.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 4,04 g 4-Oxo-HPI und 2 g Triäthyl-

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amin in 80 ml CH2CI2 gibt man bei 20° 2,5 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml CH2CI2 und rührt eine Stunde bei 20°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Äthoxycarbonyl-4-oxo-HPI, F. 78°. Ausbeute: 78%.

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Claims (4)

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer

   Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ringsubstituierten Pyrazino-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin

   R1 H oder OH,

   R2 COR9,

   R3 H oder Alkyl,

   R4 H oder Alkyl,

   R5 (H, H) oder (H, Alkyl),

   R6 und R7 jeweils H, Amino, Nitro, Hai oder Alkyl,

   R8 H oder Alkyl,

   R9 Alkyl, unsubstituiertes Cycloalkyl mit jeweils

   5—7 C-Atomen, unsubstituiertes oder einfach durch R10 substituiertes Phenyl, oder Pyridyl oder

   R",

   R10 F oder NH2,

   R11 Alkoxy,

   Hai F, Cl oder Br und X O oder S

   bedeutet,

   und worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen und ferner R2 gleich COR11 ist, wenn R1 und R3 bis R8 gleichzeitig Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze und ihrer optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H

   worin R1, R3 bis R8 und X die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder einem Carbon-säurederivat der allgemeinen Formel III,

   R9—CO-Z III

   worin Z OCOR9, Cl, Br, Na oder OR12 und

   R12 H oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten,

   in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet