DE69734479T2 - Herstellung von Thiazolen - Google Patents

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Thomas Rapold
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolen mit pestizider Wirkung.
  • Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) werden zum Beispiel in EP462573 beschrieben. Diese sind jedoch nicht völlig zufriedenstellend und es besteht daher der Bedarf nach verbesserten Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A)
    Figure 00010001
    bereitgestellt,
    worin
    Q CH oder N ist, Y NO2 oder CN ist, Z CHR6, O, NR6 oder S ist,
    R4 und R5 beide jeweils unabhängig vom anderen Wasserstoff oder unsubstituiertes oder R7-substituiertes C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen eine Alkylenbrücke mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen bilden, wobei die Alkylenbrücke zusätzlich eine Gruppe NR8 oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann;
    R6 H oder unsubstituiertes oder R7-substituiertes C1-C6-Alkyl ist,
    R7 eine unsubstituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Thiazolylgruppe ist, und
    R8 H oder C1-C12-Alkyl ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
    wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010002
    worin R C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C3-C4-Alkenyl, Chlor-C3-C4-alkenyl, C3-C4-Alkinyl, eine unsubstituierte oder Chlor-substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Cyclohexyl oder -CH2-COO-C1-C4-Alkyl ist, und
    X Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, p-Toluolsulfonat oder Halogen ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Verbindung der Formel (B):
    Figure 00020001
    worin Q, Y, Z, R4 und R5 wie oben für Formel (A) definiert sind oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, unter Bildung einer Verbindung der Formel (C):
    Figure 00020002
    worin R wie oben für die Formel (I) definiert ist und Q, Y, Z, R4 und R5 wie oben für die Formel (A) definiert sind oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und die Umwandlung der Verbindung der Formel C oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Chlorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel A oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, umfaßt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch ein Verfahren hergestellt wird, das die Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00020003
    oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
    worin R wie oben für die Formel I definiert ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    worin R wie oben für die Formel I definiert ist, mit Glycidylaldehyd der Formel
    Figure 00030002
    und entweder
    a) die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Säure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00030003
    worin R wie oben für die Formel I definiert ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und ferner die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel oder
    b) die Umsetzung der Verbindung der Formel II, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3, PCl5, einem Sulfonsäurechlorid oder einem Sulfonsäurebromid
    umfaßt.
  • Einige Verbindungen der hierin vorstehend und hierin nachstehend definierten Formeln (I) bis (V) und (A) bis (C) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome, wodurch die Verbindungen in optisch aktiver Form auftreten können. Die entsprechenden Formeln sollen alle diese möglichen isomeren Formen sowie Gemische davon umfassen, zum Beispiel Racemate oder Gemische von E/Z-Isomeren.
  • Die allgemeinen Ausdrücke, die hierin vorstehend und hierin nachstehend verwendet werden, haben die unten angegebenen Bedeutungen, sofern nicht etwas anderes angegeben ist:
    Sofern nicht anders definiert, enthalten Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen jeweils 1 bis einschließlich 8, bevorzugt 1 bis einschließlich 6, insbesondere 1 bis einschließlich 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
  • Alkyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Arylalkyl oder Hydroxyalkyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, d. h., Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder verzweigt, zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl.
  • Alkenyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkenyl oder Arylalkenyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl der Kohlenstoffatome, die in der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, zum Beispiel Vinyl, 1-Methylvinyl, Alkyl, 1-Butenyl oder 2-Hexenyl, oder verzweigt, zum Beispiel Isopropenyl.
  • Alkinyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkinyl – ist in jedem Fall in Anbetracht der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage kommenden Verbindung enthalten sind, entweder geradkettig, zum Beispiel Propargyl, 2-Butinyl oder 5-Hexinyl oder verzweigt, zum Beispiel 2-Ethinylpropyl oder 2-Propar-gylisopropyl.
  • C3-C6-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl.
  • Aryl ist Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
  • Heteroaryl soll ein fünf- bis sieben-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring sein, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, insbesondere N und S, enthält oder ein bicyclisches Heteroaryl, das entweder in nur einem Ring – wie zum Beispiel Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolinyl, Benzothiophenyl oder Benzofuranyl – oder in beiden Ringen – wie zum Beispiel in Pteridinyl oder Purinyl – unabhängig voneinander, ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten kann. Bevorzugt werden Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiatolyl und Benzothiazolyl insbesondere Thiazolyl.
  • Halogen – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Halogenalkenyl und Halogenalkinyl – ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.
  • Halogen-substituierte Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl oder Halogenalkenyl, können teilweise halogeniert oder perhalogeniert sein, wobei Halogensubstituenten im Falle einer Mehrfachhalogenierung dieselben oder unterschiedliche sind. Beispiele für Halogenalkyl – sowohl als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkenyl – sind Methyl, das ein- bis dreimal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CHF2 oder CF3; Ethyl, das ein- bis fünfmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF oder CClFCHClF; Propyl oder Isopropyl, die ein- bis siebenmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert sind, wie CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 oder CH(CF3)2; und Butyl oder ein Isomer hiervon, das ein- bis neunmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CF(CF3)CHFCF3 oder CH2(CF2)2CF3. Halogenalkenyl ist zum Beispiel CH2CH-CHCl, CH2CH-CCl2, CH2CF-CF2 oder CH2CH-CHCH2Br.
  • Einige Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in Form von Tautomeren vorliegen. Daher sollen hierin vorstehend und hierin nachstehend die Verbindungen auch entsprechende Tautomere umfassen, auch wenn letztere nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
  • Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können beispielsweise Säureadditionssalze bilden. Diese werden zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren wie Mineralsäuren, zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäu re, Salpetersäure, salpetriger Säure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten, C1-C4-Alkancarbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar- oder Phthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Ascorbin-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten, C1-C4-Alkan- oder -Arylsulfonsäuren, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Überdies können Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) mit mindestens einer Säuregruppe, worin beispielsweise R -CH2-COO-M ist, Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind zum Beispiel Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kaliumoder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, zum Beispiel Ethyl-, Diethyl-, Triethyl- oder Dimethyl-propylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Ferner können entsprechende innere Salze gebildet werden. Hierin vorstehend und hierin nachstehend sollen die Verbindungen der Formeln (I) sowohl Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) in freier Form als auch die entsprechenden Salze sein. Gleiches gilt für Tautomere der Verbindungen der Formeln (I) bis (V) und (A) bis (C) und deren Salze. Bevorzugt wird in jedem Fall im allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung der freien Form.
  • Säureadditionsprodukte sollen Produkte sein, die durch die Addition einer Säure, bevorzugt einer anorganischen Säure, an eine Doppelbindung, insbesondere an eine Doppelbindung eines Heterocyclus, erhältlich sind. Beispielsweise kann die Addition einer Säure HX1, worin das Anion X1 die oben für X in Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, an eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zu der Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    führen.
  • Dem Fachmann ist allgemein bekannt, daß eine Säure HX1 leicht aus dem Säureadditionsprodukt abgespalten werden kann; z. B. kann die Verbindung der Formel (IX) in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Daher sollen die Verbindungen der Formeln (I), (III), (A) und (C) hierin vorstehend und hierin nachstehend sowohl Verbindungen der Formeln (I), (III), (A) und (C) als auch die entsprechenden Säureadditionsprodukte in freier Form und die Salze davon sein, auch wenn nicht alle Formen in jedem Fall ausdrücklich genannt werden.
  • Eine Abgangsgruppe soll hierin vorstehend und hierin nachstehend irgendeine entfernbare Gruppe sein, die in chemischen Reaktionen üblicherweise geeignet ist, wie einem Fachmann bekannt, zum Beispiel Halogenide, insbesondere Chlorid oder Bromid, H2O, SH, CN, Sulfonate, Sulfinate, NO3, NO2(+) oder SO3; besonders bevorzugt sind Chlorid oder Bromid und Sulfonate. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen werden in den einzelnen Verfahren genannt.
  • Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind die hierin vorstehend und hierin nachstehend genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) bis (III) bevorzugt, worin
    (1) R C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Chlor-C3-C4-Alkenyl, unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes Benzyl, Heteroaryl, Cyclohexyl, -CH2-COO-C1-C4-Alkyl; genauer gesagt C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Benzothiazol-2-yl oder -CH2-COO-Ethyl; besonders bevorzugt Phenyl oder Benzyl ist;
    (2) X Chlor oder Brom ist;
    X1 wie in Anspruch 1 für X definiert ist, insbesondere X1 Halogen oder Hydroxy ist.
  • Innerhalb des Umfangs der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln (A) bis (C) bevorzugt, worin
    (5) R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine zwei oder drei-gliedrige Alkylenbrücke bilden, die zusätzlich ein Heteroatom aus der Gruppe, bestehend aus NR8 und O enthalten kann, und R8 Methyl oder Ethyl ist; stärker bevorzugt sind R4 und R5 zusammen -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O oder -CH2-CH2-.
  • In bezug auf die E/Z-Isomere und Tautomere, in freier Form oder in Salzform, der Ausgangsmaterialien der Formeln (II) bis (III), hierin vorstehend und hierin nachstehend genannt, gelten die oben in bezug auf die E/Z-Isomere und Tautomere, in freier Form oder in Salzform, der Verbindungen der Formel (I) gemachten Angaben genauso.
  • Die hierin vorstehend und hierin nachstehend genannten Reaktionen werden auf an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel in Abwesenheit oder üblicher in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder einem Gemisch davon, wobei die Reaktionen je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Erwärmung, beispielsweise in einem Temperaturbereich von ungefähr –80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, bevorzugt von ungefähr –20°C bis ungefähr +120°C, insbesondere 20°C bis 80°C, und wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäß unter Druck unter Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Besonders vorteilhafte Reaktionsbedingungen können den Beispielen entnommen werden.
  • Die Reaktanten können in jedem Fall als solche miteinander umgesetzt werden, d. h., ohne die Zugabe eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, zum Beispiel in geschmolzenem Zustand. Die Zugabe eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon ist in den meisten Fällen jedoch vorteilhaft. Als Beispiele solcher Lösungsmittel und Verdünnungsmittel können genannt werden:
    aromatische, aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Petroleumether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester, wie Ethylacetat; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol oder Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Wenn die in Frage kommende Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, können Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin im Überschuß als ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel dienen. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Säurekataly sators durchgeführt wird, können auch Säuren, zum Beispiel starke organische Carbonsäuren wie unsubstituierte oder substituierte, zum Beispiel Halogen-substituierte C1-C4-Alkancarbonsäuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure in Überschuß als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel dienen. Geeignete Lösungsmittel für die in Frage kommende Reaktion können den Beispielen entnommen werden.
  • Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I:
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis 160°C, insbesondere 0 bis 100°C, üblicherweise 25 bis 50°C durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrite, Ether; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; oder ein Gemisch davon; insbesondere Methylenchlorid.
  • Als Reagenzien besonders geeignet sind wasser-entziehende, Halogenid-enthaltende Mittel wie Thionylchlorid (SOCl2), Thionylbromid (SOBr2), Phosphoroxychlorid (POCl3), Phosphoroxybromid (POBr3), Phosphorpentachlorid oder ein Sulfonsäurechlorid oder -bromid; Thionylchlorid ist bevorzugt.
  • Wasser oder eine Base können dem Reaktionsgemisch je nach Bedarf zugegeben werden; besonders geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, oder ein tertiäres Amin; in einer bevorzugten Form wird die Reaktion ohne Zugabe einer Base durchgeführt.
  • Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel I:
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis 160°C, insbesondere 0 bis 100°C, üblicherweise 0 bis 25°C durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrite, Ether; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; oder ein Gemisch davon; Methylenchlorid ist bevorzugt.
  • Reagenzien: Halogenid-enthaltende, wasser-entziehende Mittel oder Sulfonylierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxytribromid, Triphenylphosphin + Brom; oder ein Sulfonsäurechlorid oder -anhydrid; üblicherweise: Thionylchlorid, Triphenylphosphin + Brom, Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid oder Methansulfonylanhydrid.
  • Wasser oder eine Base können dem Reaktionsgemisch je nach Bedarf zugegeben werden; besonders geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, oder ein tertiäres Amin; in einer bevorzugten Form wird die Reaktion ohne Zusatzstoffe durchgeführt.
  • Herstellung einer Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel V:
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis 160°C, insbesondere 0 bis 100°C, üblicherweise 0 bis 25°C durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Amide, Nitrite, Ether, Alkohole, Wasser; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Wasser; oder ein Gemisch davon; ein Gemisch aus Wasser und Ethanol ist bevorzugt.
  • Eine Säure, eine Base oder ein Puffer können dem Gemisch je nach Bedarf zugegeben werden, bevorzugt ist ein Puffer mit einem pH von 6 bis 8, insbesondere ein Phosphatpuffer mit einem pH von 7.
  • Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III:
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis 160°C, insbesondere 0 bis 100°C, üblicherweise 25 bis 50°C durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Amide, Nitrile, Ether, Alkohole, Wasser; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Wasser; oder ein Gemisch davon; ein Gemisch aus Wasser und Ethanol ist bevorzugt.
  • Bevorzugte Säuren zur Durchführung der Reaktion sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Tetrafluorborsäure; Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure; oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure; Salzsäure ist bevorzugt.
  • Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden Säureadditionssalze durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten, und Salze mit Basen werden durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten.
  • Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in die entsprechenden freien Verbindungen auf übliche Weise umgewandelt werden; Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens und Salze mit Basen beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens.
  • Salze von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in einer an sich bekannten Weise in andere Salze von Verbindungen der entsprechenden Formeln umgewandelt werden; beispielsweise können Säureadditionssalze in andere Säureadditionssalze beispielsweise durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure, wie ein Hydrochlorid, mit einem geeigneten Metallsalz, wie Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, beispielsweise mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden, in dem ein anorganisches Salz, das beispielsweise Silberchlorid bildet, unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
  • In Abhängigkeit der Verfahrensweise und der Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) mit Salzbildungseigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) und in jedem Fall, wo zutreffend, deren Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, können in Form eines der möglichen Isomere oder in Form eines Gemisches davon, zum Beispiel, in Abhängigkeit der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in dem Molekül auftreten, und ihrer absoluten und relativen Konfiguration, und/oder in Abhängigkeit der Konfiguration nicht aromatischer Doppelbindungen, die in dem Molekül auftreten, in Form reiner Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereoisomere, oder in Form von Gemischen von Isomeren, wie Gemischen aus Enantiomeren, zum Beispiel Racematen, Gemischen aus Diastereoisomeren oder Gemischen aus Racematen vorliegen; die Erfindung bezieht sich sowohl auf die reinen Isomere als auch auf alle möglichen Gemische aus Isomeren und soll als solche wie hierein zuvor und hierin nachstehend interpretiert werden, auch wenn stereochemische Details nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
  • Gemische aus Diastereoisomeren und Gemische aus Racematen von den Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die durch das Verfahren gemäß den ausgewählten Ausgangsmaterialien und Verfahrensweisen erhalten werden können, oder die durch ein anderes Verfahren erhalten werden können, oder deren Salze, können auf bekannte Art und Weise basierend auf den physikochemischen Unterschieden zwischen den Bestandteilen, zum Bei spiel mittels fraktioneller Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie in die reinen Diastereoisomere oder Racemate getrennt werden.
  • Gemische aus Enantiomeren, wie Racemate, die auf entsprechende Weise erhalten werden können, können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren gelöst werden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Chromatographie auf chiralen Adsorptionsmitteln, zum Beispiel Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) auf Acetylcellulose, mit Hilfe geeigneter Mikroorganismen, durch Spaltung mit speziellen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, zum Beispiel unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomer komplexiert wird, oder durch Umwandlung in die diastereoisomeren Salze, zum Beispiel durch Umsetzung eines basischen Endproduktracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie einer Carbonsäure, zum Beispiel Campher-, Wein- oder Äpfelsäure, oder einer Sulfonsäure, zum Beispiel Camphersulfonsäure, und Trennung des so erhaltenen Gemisches aus Diastereoisomeren, zum Beispiel auf der Basis ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten durch fraktionelle Kristallisation, in die Diastereoisomere, aus denen das gewünschte Enantiomer durch die Wirkung geeigneter, zum Beispiel basischer, Mittel befreit wird.
  • Abgesehen von der Trennung der entsprechenden Gemische aus Isomeren, können die reinen Diastereoisomere und Enantiomere gemäß der Erfindung auch durch allgemein bekannte Verfahren der diastereoselektiven und enantioselektiven Synthese erhalten werden, zum Beispiel, in dem das Verfahren gemäß der Erfindung unter Verwendung von Ausgangsmaterialien durchgeführt wird, die die entsprechend geeignete Stereochemie aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) und deren Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere Lösungsmittel umfassen, zum Beispiel Lösungsmittel, die für die Kristallisation von Verbindungen verwendet worden sind, die in fester Form auftreten.
  • Die Erfindung bezieht sich auf all die Formen des Verfahrens, gemäß denen eine Verbindung, erhältlich als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt, in jedem Stadium des Verfahrens als Ausgangsmaterial erhältlich ist und alle oder einige der verbleibenden Schritte durchgeführt werden, oder ein Ausgangsmaterial in Form eines Derivats oder Salzes und/oder in Form sei ner Racemate oder Antipoden verwendet wird, oder, insbesondere unter den Reaktionsbedingungen gebildet wurde.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die gemäß dem Verfahren oder durch ein anderes Verfahren erhältlich sind, können auf an sich bekannte Art und Weise in andere Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) umgewandelt werden.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, verwendet, die zu den Verbindungen der Formeln (I) bis (IV), (VI) bis (VIII) und (A) bis (C), die anfangs als besonders wertvoll beschrieben wurden, deren Salzen oder Säureadditionsprodukten führen.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf das Herstellungsverfahren, das in den Herstellungsverfahren P1 bis P5 beschrieben wird.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der Formel (II) und, wo zutreffend, deren E/Z-Isomere, Gemische aus E/Z-Isomeren und/oder Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, worin R wie oben für Formel (I) definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der Formel (III) und, wo zutreffend, deren E/Z-Isomere, Gemische aus E/Z-Isomeren und/oder Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, worin R wie oben für Formel (I) definiert ist.
  • Für die Substituenten R in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) und in der Verbindung R-X2 gelten dieselben Bedeutungen, wie oben in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) genannt.
  • Die Verbindungen der Formel (A), (B) und (C) sind bekannt.
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel P3: 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-thiazol
  • 0,2 ml konzentrierte Salzsäure werden zu 3,0 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol in 25 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird bei 50°C 12 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt, und der Rückstand wird auf Kieselgel (Ether : Hexan; 1 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird in Form eines gelben Öls erhalten (Verbindung 3.1).
  • Beispiel P3c: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 3 aufgelistet werden, können auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in Beispiel P3a beschriebenen analog ist.
  • Tabelle 3: Verbindungen der Formel
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Beispiel P4a: 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol
  • 1,1 g Dithiocarbamidsäurebenzylester werden in einem Gemisch aus 6 ml Phosphatpuffer (pH = 7,0) und 6 ml Ethanol suspendiert, und 6 ml der resultierenden Suspension werden tropfenweise bei 0°C zu 6 ml einer 2 M Lösung aus Glycidylaldehyd in Wasser gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, und dann wird das Ethanol im Vakuum entfernt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82°C erhalten (Verbindung 4.1).
  • Beispiel P4b: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 4 aufgelistet werden, können auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in Beispiel P4a beschriebenen analog ist.
  • Tabelle 4: Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
  • Beispiel P5: 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol (Verbindung 5.1)
    • a) Zu 1,4 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol, suspendiert in 5 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,96 ml Thionylchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird zweimal mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 61°C erhalten.
    • b) Zu 1,18 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-thiazol, gelöst in 5 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,4 ml Thionylchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 0,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml Wasser wird die organische Phase zweimal mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt die Chromatographie auf Kieselgel (Ether : Hexan; 1 : 4) 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 61°C.
    • c) 5,5 ml Chlorameisensäureethylester werden zu 8,0 g 4-(2-Benzylsulfanyl-thiazol-5-ylmethyl)-morpholin in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wird bei Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wird durch Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ether-Hexan 1 : 2 gereinigt. 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 59°C wird erhalten.
  • Beispiel P5d: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 5 aufgelistet werden, können auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in den Beispielen P5a bis P5c beschriebenen analog ist.
  • Tabelle 5: Verbindungen der Formel
    Figure 00190001
  • Figure 00200001

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    worin Q CH oder N ist, Y NO2 oder CN ist, Z CHR6, O, NR6 oder S ist, R4 und R5 beide jeweils unabhängig vom anderen Wasserstoff oder unsubstituiertes oder R7-substituiertes C1-C6-Alkyl sind, oder zusammen eine Alkylenbrücke mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen bilden, und wobei die Alkylenbrücke zusätzlich eine Gruppe NR8 oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann; R6 H oder unsubstituiertes oder R7-substituiertes C1-C6-Alkyl ist, R7 eine unsubstituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Thiazolylgruppe ist, und R8 H oder C1-C12-Alkyl ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00210002
    worin R C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C3-C4-Alkenyl, Chlor-C3-C4-alkenyl, C3-C4-Alkinyl, eine unsubstituierte oder Chlor-substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Cyclohexyl oder -CH2-COO-C1-C4-Alkyl ist, und X Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, p-Toluolsulfonat oder Halogen ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Verbindung der Formel (B):
    Figure 00220001
    worin Q, Y, Z, R4 und R5 wie oben für Formel (A) definiert sind oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, unter Bildung einer Verbindung der Formel (C):
    Figure 00220002
    worin R wie oben für die Formel (I) definiert ist und Q, Y, Z, R4 und R5 wie oben für die Formel (A) definiert sind oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und die Umwandlung der Verbindung der Formel C oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mittels eines Chlorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel A oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, umfaßt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel I oder, wo zutreffend, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, durch ein Verfahren hergestellt wird, das die Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00220003
    oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, worin R wie oben für die Formel I definiert ist, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00230001
    worin R wie oben für die Formel I definiert ist, mit Glycidylaldehyd der Formel
    Figure 00230002
    und entweder a) die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Säure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00230003
    worin R wie oben für die Formel I definiert ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, und ferner die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel oder b) die Umsetzung der Verbindung der Formel II, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit SOCl2, SOBr2, POCl3, POBr3, PCl5, einem Sulfonsäurechlorid oder einem Sulfonsäurebromid umfaßt.
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