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Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolen
mit pestizider Wirkung.
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Verfahren
zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) werden zum Beispiel
in
EP462573 beschrieben.
Diese sind jedoch nicht völlig
zufriedenstellend und es besteht daher der Bedarf nach verbesserten
Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
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Daher
wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A)
bereitgestellt,
worin
Q
CH oder N ist, Y NO
2 oder CN ist, Z CHR
6, O, NR
6 oder S
ist,
R
4 und R
5 beide
jeweils unabhängig
vom anderen Wasserstoff oder unsubstituiertes oder R
7-substituiertes C
1-C
6-Alkyl sind,
oder zusammen eine Alkylenbrücke
mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen bilden, wobei die Alkylenbrücke zusätzlich eine
Gruppe NR
8 oder ein Heteroatom, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus O und S, enthalten kann;
R
6 H oder unsubstituiertes oder R
7-substituiertes
C
1-C
6-Alkyl ist,
R
7 eine unsubstituierte Phenyl-, Naphthyl-
oder Thiazolylgruppe ist, und
R
8 H
oder C
1-C
12-Alkyl
ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus
E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in
freier Form oder in Salzform,
wobei das Verfahren die Umsetzung
einer Verbindung der Formel (I)
worin R C
1-C
4-Alkyl, Hydroxy-C
1-C
4-alkyl, C
3-C
4-Alkenyl, Chlor-C
3-C
4-alkenyl, C
3-C
4-Alkinyl,
eine unsubstituierte oder Chlor-substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Cyclohexyl oder
-CH
2-COO-C
1-C
4-Alkyl ist, und
X Methylsulfonat, Trifluormethylsulfonat,
p-Toluolsulfonat oder Halogen ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers,
eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon,
in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer Verbindung
der Formel (B):
worin Q, Y, Z, R
4 und
R
5 wie oben für Formel (A) definiert sind
oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren
und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder
in Salzform, unter Bildung einer Verbindung der Formel (C):
worin R wie oben für die Formel
(I) definiert ist und Q, Y, Z, R
4 und R
5 wie oben für die Formel (A) definiert
sind oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus
E/Z-Isomeren und/oder
eines Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
und die Umwandlung der Verbindung der Formel C oder, wo zutreffend,
eines E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines
Tautomers hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
mittels eines Chlorierungsmittels zu einer Verbindung der Formel
A oder, wo zutreffend, einem E/Z-Isomer, einem Gemisch aus E/Z-Isomeren
und/oder einem Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier Form oder
in Salzform, umfaßt,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung
der Formel I oder, wo zutreffend, ein E/Z-Isomer, ein Gemisch aus
E/Z-Isomeren und/oder ein Tautomer hiervon, in jedem Fall in freier
Form oder in Salzform, durch ein Verfahren hergestellt wird, das
die Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
![Figure 00020003](https://patentimages.storage.googleapis.com/3a/22/1b/2b3a0e4787080a/00020003.png)
oder, wo zutreffend, eines
E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers
hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
worin
R wie oben für
die Formel I definiert ist, durch die Umsetzung einer Verbindung
der Formel:
worin R wie oben für die Formel
I definiert ist, mit Glycidylaldehyd der Formel
und entweder
a) die
Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder, wo zutreffend, eines
E/Z-Isomers, eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers
hiervon, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit einer
Säure, unter
Bildung einer Verbindung der Formel (III):
worin R wie oben für die Formel
I definiert ist, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches
aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall
in freier Form oder in Salzform, und ferner die Umsetzung der Verbindung
der Formel (III) oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers, eines Gemisches
aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon, in jedem Fall
in freier Form oder in Salzform, mit einem Halogenierungsmittel
oder einem Sulfonylierungsmittel oder
b) die Umsetzung der
Verbindung der Formel II, oder, wo zutreffend, eines E/Z-Isomers,
eines Gemisches aus E/Z-Isomeren und/oder eines Tautomers hiervon,
in jedem Fall in freier Form oder in Salzform, mit SOCl
2, SOBr
2, POCl
3, POBr
3, PCl
5, einem Sulfonsäurechlorid
oder einem Sulfonsäurebromid
umfaßt.
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Einige
Verbindungen der hierin vorstehend und hierin nachstehend definierten
Formeln (I) bis (V) und (A) bis (C) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome,
wodurch die Verbindungen in optisch aktiver Form auftreten können. Die
entsprechenden Formeln sollen alle diese möglichen isomeren Formen sowie
Gemische davon umfassen, zum Beispiel Racemate oder Gemische von
E/Z-Isomeren.
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Die
allgemeinen Ausdrücke,
die hierin vorstehend und hierin nachstehend verwendet werden, haben die
unten angegebenen Bedeutungen, sofern nicht etwas anderes angegeben
ist:
Sofern nicht anders definiert, enthalten Kohlenstoff-enthaltende
Gruppen und Verbindungen jeweils 1 bis einschließlich 8, bevorzugt 1 bis einschließlich 6,
insbesondere 1 bis einschließlich
4, stärker
bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
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Alkyl – sowohl
als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen
und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Arylalkyl oder Hydroxyalkyl – ist in
jedem Fall in Anbetracht der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in
der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder
geradkettig, d. h., Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl,
oder verzweigt, zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,
Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl.
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Alkenyl – sowohl
als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen
und Verbindungen, wie Halogenalkenyl oder Arylalkenyl – ist in
jedem Fall in Anbetracht der Anzahl der Kohlenstoffatome, die in
der in Frage kommenden Gruppe oder Verbindung enthalten sind, entweder
geradkettig, zum Beispiel Vinyl, 1-Methylvinyl, Alkyl, 1-Butenyl
oder 2-Hexenyl, oder verzweigt, zum Beispiel Isopropenyl.
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Alkinyl – sowohl
als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen
und Verbindungen, wie Halogenalkinyl – ist in jedem Fall in Anbetracht
der Anzahl an Kohlenstoffatomen, die in der in Frage kommenden Verbindung
enthalten sind, entweder geradkettig, zum Beispiel Propargyl, 2-Butinyl
oder 5-Hexinyl oder verzweigt, zum Beispiel 2-Ethinylpropyl oder
2-Propar-gylisopropyl.
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C3-C6-Cycloalkyl ist
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere
Cyclohexyl.
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Aryl
ist Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
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Heteroaryl
soll ein fünf-
bis sieben-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring sein, der
ein bis drei Heteroatome, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, insbesondere N und S,
enthält
oder ein bicyclisches Heteroaryl, das entweder in nur einem Ring – wie zum
Beispiel Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolinyl, Benzothiophenyl oder
Benzofuranyl – oder
in beiden Ringen – wie
zum Beispiel in Pteridinyl oder Purinyl – unabhängig voneinander, ein oder
mehrere Heteroatome, ausgewählt
aus N, O und S, enthalten kann. Bevorzugt werden Pyridyl, Pyrimidinyl,
Thiatolyl und Benzothiazolyl insbesondere Thiazolyl.
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Halogen – sowohl
als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen
und Verbindungen, wie Halogenalkyl, Halogenalkenyl und Halogenalkinyl – ist Fluor,
Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt
Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.
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Halogen-substituierte
Kohlenstoff-enthaltende Gruppen und Verbindungen, wie Halogenalkyl
oder Halogenalkenyl, können
teilweise halogeniert oder perhalogeniert sein, wobei Halogensubstituenten
im Falle einer Mehrfachhalogenierung dieselben oder unterschiedliche
sind. Beispiele für
Halogenalkyl – sowohl
als Gruppe an sich als auch als ein Strukturelement anderer Gruppen
und Verbindungen, wie Halogenalkenyl – sind Methyl, das ein- bis
dreimal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CHF2 oder CF3; Ethyl,
das ein- bis fünfmal
mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist, wie CH2CF3, CF2CF3,
CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF
oder CClFCHClF; Propyl oder Isopropyl, die ein- bis siebenmal mit
Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert sind, wie CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 oder CH(CF3)2; und Butyl oder ein Isomer hiervon, das
ein- bis neunmal mit Fluor, Chlor und/oder Brom substituiert ist,
wie CF(CF3)CHFCF3 oder
CH2(CF2)2CF3. Halogenalkenyl
ist zum Beispiel CH2CH-CHCl, CH2CH-CCl2, CH2CF-CF2 oder CH2CH-CHCH2Br.
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Einige
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in
Form von Tautomeren vorliegen. Daher sollen hierin vorstehend und
hierin nachstehend die Verbindungen auch entsprechende Tautomere
umfassen, auch wenn letztere nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
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Verbindungen
der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die mindestens ein basisches
Zentrum aufweisen, können
beispielsweise Säureadditionssalze
bilden. Diese werden zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren wie
Mineralsäuren,
zum Beispiel Perchlorsäure,
Schwefelsäu re,
Salpetersäure,
salpetriger Säure,
einer Phosphorsäure
oder einer Halogenwasserstoffsäure,
mit starken organischen Carbonsäuren,
wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten,
C1-C4-Alkancarbonsäuren, zum
Beispiel Essigsäure,
gesättigten
oder ungesättigten
Dicarbonsäuren,
zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar- oder Phthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, zum
Beispiel Ascorbin-, Milch-, Äpfel-,
Wein- oder Zitronensäure,
oder Benzoesäure,
oder mit organischen Sulfonsäuren,
wie unsubstituierten oder substituierten, zum Beispiel Halogen-substituierten,
C1-C4-Alkan- oder
-Arylsulfonsäuren,
zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Überdies
können
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) mit mindestens einer
Säuregruppe,
worin beispielsweise R -CH2-COO-M ist, Salze
mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind zum Beispiel Metallsalze,
wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-,
Kaliumoder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen
Amin, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder
Triniederalkylamin, zum Beispiel Ethyl-, Diethyl-, Triethyl- oder
Dimethyl-propylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin,
zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Ferner können entsprechende
innere Salze gebildet werden. Hierin vorstehend und hierin nachstehend
sollen die Verbindungen der Formeln (I) sowohl Verbindungen der
Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) in freier Form als auch die
entsprechenden Salze sein. Gleiches gilt für Tautomere der Verbindungen
der Formeln (I) bis (V) und (A) bis (C) und deren Salze. Bevorzugt
wird in jedem Fall im allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung der
freien Form.
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Säureadditionsprodukte
sollen Produkte sein, die durch die Addition einer Säure, bevorzugt
einer anorganischen Säure,
an eine Doppelbindung, insbesondere an eine Doppelbindung eines
Heterocyclus, erhältlich
sind. Beispielsweise kann die Addition einer Säure HX
1,
worin das Anion X
1 die oben für X in Formel
(I) angegebenen Bedeutungen hat, an eine Verbindung der Formel (I),
wie oben definiert, zu der Verbindung der Formel
führen.
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Dem
Fachmann ist allgemein bekannt, daß eine Säure HX1 leicht
aus dem Säureadditionsprodukt
abgespalten werden kann; z. B. kann die Verbindung der Formel (IX)
in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Daher sollen
die Verbindungen der Formeln (I), (III), (A) und (C) hierin vorstehend
und hierin nachstehend sowohl Verbindungen der Formeln (I), (III),
(A) und (C) als auch die entsprechenden Säureadditionsprodukte in freier
Form und die Salze davon sein, auch wenn nicht alle Formen in jedem
Fall ausdrücklich
genannt werden.
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Eine
Abgangsgruppe soll hierin vorstehend und hierin nachstehend irgendeine
entfernbare Gruppe sein, die in chemischen Reaktionen üblicherweise
geeignet ist, wie einem Fachmann bekannt, zum Beispiel Halogenide,
insbesondere Chlorid oder Bromid, H2O, SH,
CN, Sulfonate, Sulfinate, NO3, NO2(+) oder SO3; besonders bevorzugt sind Chlorid oder
Bromid und Sulfonate. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen werden in
den einzelnen Verfahren genannt.
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Innerhalb
des Umfangs der Erfindung sind die hierin vorstehend und hierin
nachstehend genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formeln (I) bis (III) bevorzugt, worin
(1) R C1-C4-Alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, Chlor-C3-C4-Alkenyl,
unsubstituiertes oder Chlor-substituiertes Phenyl, unsubstituiertes
oder Chlor-substituiertes
Benzyl, Heteroaryl, Cyclohexyl, -CH2-COO-C1-C4-Alkyl; genauer
gesagt C1-C4-Alkyl,
Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Benzothiazol-2-yl oder -CH2-COO-Ethyl;
besonders bevorzugt Phenyl oder Benzyl ist;
(2) X Chlor oder
Brom ist;
X1 wie in Anspruch 1 für X definiert
ist, insbesondere X1 Halogen oder Hydroxy
ist.
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Innerhalb
des Umfangs der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formeln (A) bis (C) bevorzugt, worin
(5) R4 und R5 jeweils
Wasserstoff sind oder zusammen eine zwei oder drei-gliedrige Alkylenbrücke bilden,
die zusätzlich
ein Heteroatom aus der Gruppe, bestehend aus NR8 und
O enthalten kann, und R8 Methyl oder Ethyl ist;
stärker
bevorzugt sind R4 und R5 zusammen
-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O
oder -CH2-CH2-.
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In
bezug auf die E/Z-Isomere und Tautomere, in freier Form oder in
Salzform, der Ausgangsmaterialien der Formeln (II) bis (III), hierin
vorstehend und hierin nachstehend genannt, gelten die oben in bezug
auf die E/Z-Isomere und Tautomere, in freier Form oder in Salzform,
der Verbindungen der Formel (I) gemachten Angaben genauso.
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Die
hierin vorstehend und hierin nachstehend genannten Reaktionen werden
auf an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel in Abwesenheit
oder üblicher
in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels
oder einem Gemisch davon, wobei die Reaktionen je nach Bedarf unter
Kühlen,
bei Raumtemperatur oder Erwärmung,
beispielsweise in einem Temperaturbereich von ungefähr –80°C bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsmediums, bevorzugt von ungefähr –20°C bis ungefähr +120°C, insbesondere
20°C bis
80°C, und
wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäß unter Druck unter Inertgasatmosphäre und/oder
unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Besonders vorteilhafte
Reaktionsbedingungen können
den Beispielen entnommen werden.
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Die
Reaktanten können
in jedem Fall als solche miteinander umgesetzt werden, d. h., ohne
die Zugabe eines Lösungsmittels
oder Verdünnungsmittels,
zum Beispiel in geschmolzenem Zustand. Die Zugabe eines inerten
Lösungsmittels
oder Verdünnungsmittels
oder eines Gemisches davon ist in den meisten Fällen jedoch vorteilhaft. Als
Beispiele solcher Lösungsmittel
und Verdünnungsmittel
können
genannt werden:
aromatische, aliphatische und alicyclische
Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol, Xylol, Mesitylen, Tetralin, Chlorbenzol, Dichlorbenzol,
Brombenzol, Petroleumether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethen; Ester,
wie Ethylacetat; Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether,
Dibutylether, tert-Butylmethylether, Ethylenglykolmonomethylether,
Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethoxydiethylether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon
oder Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol oder Glycerol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid,
N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid;
Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Wenn die in Frage kommende Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird,
können
Basen wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Diethylanilin
im Überschuß als ein
Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel dienen.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Säurekataly sators durchgeführt wird,
können
auch Säuren, zum
Beispiel starke organische Carbonsäuren wie unsubstituierte oder
substituierte, zum Beispiel Halogen-substituierte C1-C4-Alkancarbonsäuren, zum
Beispiel Ameisensäure,
Essigsäure
oder Propionsäure
in Überschuß als Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel
dienen. Geeignete Lösungsmittel
für die
in Frage kommende Reaktion können
den Beispielen entnommen werden.
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Umwandlung einer Verbindung
der Formel II zu einer Verbindung der Formel I:
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Die
Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis
160°C, insbesondere
0 bis 100°C, üblicherweise
25 bis 50°C
durchgeführt.
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Geeignete
Lösungsmittel
sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrite, Ether; zum Beispiel:
Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan; oder ein Gemisch davon; insbesondere Methylenchlorid.
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Als
Reagenzien besonders geeignet sind wasser-entziehende, Halogenid-enthaltende
Mittel wie Thionylchlorid (SOCl2), Thionylbromid
(SOBr2), Phosphoroxychlorid (POCl3), Phosphoroxybromid (POBr3),
Phosphorpentachlorid oder ein Sulfonsäurechlorid oder -bromid; Thionylchlorid
ist bevorzugt.
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Wasser
oder eine Base können
dem Reaktionsgemisch je nach Bedarf zugegeben werden; besonders geeignete
Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate,
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxide, oder ein tertiäres Amin; in einer bevorzugten
Form wird die Reaktion ohne Zugabe einer Base durchgeführt.
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Umwandlung einer Verbindung
der Formel III zu einer Verbindung der Formel I:
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Die
Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis
160°C, insbesondere
0 bis 100°C, üblicherweise
0 bis 25°C
durchgeführt.
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Geeignete
Lösungsmittel
sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrite, Ether; zum Beispiel:
Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol, Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan; oder ein Gemisch davon; Methylenchlorid
ist bevorzugt.
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Reagenzien:
Halogenid-enthaltende, wasser-entziehende Mittel oder Sulfonylierungsmittel,
zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxytribromid, Triphenylphosphin + Brom; oder ein Sulfonsäurechlorid
oder -anhydrid; üblicherweise:
Thionylchlorid, Triphenylphosphin + Brom, Toluolsulfonylchlorid,
Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid oder Methansulfonylanhydrid.
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Wasser
oder eine Base können
dem Reaktionsgemisch je nach Bedarf zugegeben werden; besonders geeignete
Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate,
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxide, oder ein tertiäres Amin; in einer bevorzugten
Form wird die Reaktion ohne Zusatzstoffe durchgeführt.
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Herstellung einer Verbindung
der Formel II aus einer Verbindung der Formel V:
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Die
Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis
160°C, insbesondere
0 bis 100°C, üblicherweise
0 bis 25°C
durchgeführt.
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Geeignete
Lösungsmittel
sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Amide, Nitrite, Ether, Alkohole,
Wasser; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol,
Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol,
Methanol, Isopropanol, Wasser; oder ein Gemisch davon; ein Gemisch
aus Wasser und Ethanol ist bevorzugt.
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Eine
Säure,
eine Base oder ein Puffer können
dem Gemisch je nach Bedarf zugegeben werden, bevorzugt ist ein Puffer
mit einem pH von 6 bis 8, insbesondere ein Phosphatpuffer mit einem
pH von 7.
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Umwandlung einer Verbindung
der Formel II zu einer Verbindung der Formel III:
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Die
Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20 bis
160°C, insbesondere
0 bis 100°C, üblicherweise
25 bis 50°C
durchgeführt.
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Geeignete
Lösungsmittel
sind insbesondere: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Amide, Nitrile, Ether, Alkohole,
Wasser; zum Beispiel: Petroleumether, Pentan, Hexan, Heptan, Chlorbenzol,
Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Bromchlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Tetrachlorethylen, Ethylacetat, Acetonitril, Diethylether, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol,
Methanol, Isopropanol, Wasser; oder ein Gemisch davon; ein Gemisch
aus Wasser und Ethanol ist bevorzugt.
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Bevorzugte
Säuren
zur Durchführung
der Reaktion sind anorganische Säuren
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Perchlorsäure,
Tetrafluorborsäure;
Carbonsäuren,
wie Trifluoressigsäure;
oder Sulfonsäuren
wie Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Kamphersulfonsäure;
Salzsäure
ist bevorzugt.
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Salze
von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in
einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Beispielsweise
werden Säureadditionssalze
durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens
erhalten, und Salze mit Basen werden durch Behandlung mit einer
geeigneten Base oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens erhalten.
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Salze
von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in
die entsprechenden freien Verbindungen auf übliche Weise umgewandelt werden;
Säureadditionssalze
beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel
oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens und Salze mit Basen beispielsweise
durch Behandlung mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaustauschreagens.
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Salze
von Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) können in
einer an sich bekannten Weise in andere Salze von Verbindungen der
entsprechenden Formeln umgewandelt werden; beispielsweise können Säureadditionssalze
in andere Säureadditionssalze
beispielsweise durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen
Säure,
wie ein Hydrochlorid, mit einem geeigneten Metallsalz, wie Natrium-,
Barium- oder Silbersalz, einer Säure,
beispielsweise mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel
umgewandelt werden, in dem ein anorganisches Salz, das beispielsweise
Silberchlorid bildet, unlöslich
ist und daher aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
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In
Abhängigkeit
der Verfahrensweise und der Reaktionsbedingungen können die
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) mit Salzbildungseigenschaften
in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
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Die
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) und in jedem
Fall, wo zutreffend, deren Tautomere, in jedem Fall in freier Form
oder in Salzform, können
in Form eines der möglichen
Isomere oder in Form eines Gemisches davon, zum Beispiel, in Abhängigkeit
der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in dem Molekül auftreten,
und ihrer absoluten und relativen Konfiguration, und/oder in Abhängigkeit der
Konfiguration nicht aromatischer Doppelbindungen, die in dem Molekül auftreten,
in Form reiner Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereoisomere,
oder in Form von Gemischen von Isomeren, wie Gemischen aus Enantiomeren,
zum Beispiel Racematen, Gemischen aus Diastereoisomeren oder Gemischen
aus Racematen vorliegen; die Erfindung bezieht sich sowohl auf die
reinen Isomere als auch auf alle möglichen Gemische aus Isomeren
und soll als solche wie hierein zuvor und hierin nachstehend interpretiert
werden, auch wenn stereochemische Details nicht in jedem Fall ausdrücklich erwähnt werden.
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Gemische
aus Diastereoisomeren und Gemische aus Racematen von den Verbindungen
der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die durch das Verfahren
gemäß den ausgewählten Ausgangsmaterialien
und Verfahrensweisen erhalten werden können, oder die durch ein anderes
Verfahren erhalten werden können,
oder deren Salze, können
auf bekannte Art und Weise basierend auf den physikochemischen Unterschieden
zwischen den Bestandteilen, zum Bei spiel mittels fraktioneller Kristallisation,
Destillation und/oder Chromatographie in die reinen Diastereoisomere
oder Racemate getrennt werden.
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Gemische
aus Enantiomeren, wie Racemate, die auf entsprechende Weise erhalten
werden können, können in
die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren gelöst werden,
zum Beispiel durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel,
durch Chromatographie auf chiralen Adsorptionsmitteln, zum Beispiel
Hochdruckflüssigchromatographie
(HPLC) auf Acetylcellulose, mit Hilfe geeigneter Mikroorganismen, durch
Spaltung mit speziellen, immobilisierten Enzymen, über die
Bildung von Einschlußverbindungen,
zum Beispiel unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein
Enantiomer komplexiert wird, oder durch Umwandlung in die diastereoisomeren
Salze, zum Beispiel durch Umsetzung eines basischen Endproduktracemats
mit einer optisch aktiven Säure,
wie einer Carbonsäure,
zum Beispiel Campher-, Wein- oder Äpfelsäure, oder einer Sulfonsäure, zum
Beispiel Camphersulfonsäure,
und Trennung des so erhaltenen Gemisches aus Diastereoisomeren,
zum Beispiel auf der Basis ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten
durch fraktionelle Kristallisation, in die Diastereoisomere, aus
denen das gewünschte
Enantiomer durch die Wirkung geeigneter, zum Beispiel basischer,
Mittel befreit wird.
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Abgesehen
von der Trennung der entsprechenden Gemische aus Isomeren, können die
reinen Diastereoisomere und Enantiomere gemäß der Erfindung auch durch
allgemein bekannte Verfahren der diastereoselektiven und enantioselektiven
Synthese erhalten werden, zum Beispiel, in dem das Verfahren gemäß der Erfindung
unter Verwendung von Ausgangsmaterialien durchgeführt wird,
die die entsprechend geeignete Stereochemie aufweisen.
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Die
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C) und deren
Salze können
auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere Lösungsmittel
umfassen, zum Beispiel Lösungsmittel,
die für
die Kristallisation von Verbindungen verwendet worden sind, die
in fester Form auftreten.
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Die
Erfindung bezieht sich auf all die Formen des Verfahrens, gemäß denen
eine Verbindung, erhältlich
als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt, in jedem Stadium des
Verfahrens als Ausgangsmaterial erhältlich ist und alle oder einige
der verbleibenden Schritte durchgeführt werden, oder ein Ausgangsmaterial
in Form eines Derivats oder Salzes und/oder in Form sei ner Racemate
oder Antipoden verwendet wird, oder, insbesondere unter den Reaktionsbedingungen
gebildet wurde.
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Die
Verbindungen der Formeln (I) bis (III) und (A) bis (C), die gemäß dem Verfahren
oder durch ein anderes Verfahren erhältlich sind, können auf
an sich bekannte Art und Weise in andere Verbindungen der Formeln
(I) bis (III) und (A) bis (C) umgewandelt werden.
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In
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt die Ausgangsmaterialien
und Zwischenprodukte, in jedem Fall in freier Form oder in Salzform,
verwendet, die zu den Verbindungen der Formeln (I) bis (IV), (VI)
bis (VIII) und (A) bis (C), die anfangs als besonders wertvoll beschrieben
wurden, deren Salzen oder Säureadditionsprodukten
führen.
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Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf das Herstellungsverfahren,
das in den Herstellungsverfahren P1 bis P5 beschrieben wird.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der
Formel (II) und, wo zutreffend, deren E/Z-Isomere, Gemische aus
E/Z-Isomeren und/oder Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder
in Salzform, worin R wie oben für
Formel (I) definiert ist.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verbindungen der
Formel (III) und, wo zutreffend, deren E/Z-Isomere, Gemische aus
E/Z-Isomeren und/oder Tautomere, in jedem Fall in freier Form oder
in Salzform, worin R wie oben für
Formel (I) definiert ist.
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Für die Substituenten
R in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) und in der Verbindung
R-X2 gelten dieselben Bedeutungen, wie oben in dem Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel (I) genannt.
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Die
Verbindungen der Formel (A), (B) und (C) sind bekannt.
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Herstellungsbeispiele
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Beispiel P3: 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-thiazol
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0,2
ml konzentrierte Salzsäure
werden zu 3,0 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol
in 25 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird bei 50°C 12 Stunden
gerührt,
das Lösungsmittel
wird in Vakuum entfernt, und der Rückstand wird auf Kieselgel
(Ether : Hexan; 1 : 1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird
in Form eines gelben Öls
erhalten (Verbindung 3.1).
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Beispiel
P3c: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 3 aufgelistet werden,
können
auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in Beispiel
P3a beschriebenen analog ist.
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Tabelle
3: Verbindungen der Formel
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Beispiel P4a: 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol
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1,1
g Dithiocarbamidsäurebenzylester
werden in einem Gemisch aus 6 ml Phosphatpuffer (pH = 7,0) und 6
ml Ethanol suspendiert, und 6 ml der resultierenden Suspension werden
tropfenweise bei 0°C
zu 6 ml einer 2 M Lösung
aus Glycidylaldehyd in Wasser gegeben. Es wird bei Raumtemperatur
12 Stunden gerührt, und
dann wird das Ethanol im Vakuum entfernt. Die wässerige Phase wird zweimal
mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen
werden mit gesättigter
wässeriger
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
wird 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol mit
einem Schmelzpunkt von 80 bis 82°C
erhalten (Verbindung 4.1).
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Beispiel
P4b: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 4 aufgelistet werden,
können
auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in Beispiel
P4a beschriebenen analog ist.
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Tabelle
4: Verbindungen der Formel
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Beispiel P5: 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol
(Verbindung 5.1)
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- a) Zu 1,4 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-4-ol,
suspendiert in 5 ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,96 ml Thionylchlorid,
gelöst
in 5 ml Dichlormethan bei 0°C
gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das
Gemisch wird mit 10 ml Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase
wird zweimal mit gesättigter,
wässeriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
im Vakuum wird 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem
Schmelzpunkt von 57 bis 61°C
erhalten.
- b) Zu 1,18 g 2-Benzylsulfanyl-5-hydroxymethyl-thiazol, gelöst in 5
ml Dichlormethan werden tropfenweise 0,4 ml Thionylchlorid, gelöst in 5
ml Dichlormethan bei 0°C
gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und
wurde 0,5 Stunden gerührt.
Nach der Zugabe von 5 ml Wasser wird die organische Phase zweimal
mit gesättigter,
wässeriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
im Vakuum ergibt die Chromatographie auf Kieselgel (Ether : Hexan;
1 : 4) 2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt
von 57 bis 61°C.
- c) 5,5 ml Chlorameisensäureethylester
werden zu 8,0 g 4-(2-Benzylsulfanyl-thiazol-5-ylmethyl)-morpholin in 60 ml Tetrahydrofuran
gegeben und das Gemisch wird bei Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch
wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wird durch Verdampfung
im Vakuum entfernt und der Rückstand
wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ether-Hexan 1 : 2 gereinigt.
2-Benzylsulfanyl-5-chlormethyl-thiazol mit einem Schmelzpunkt von
57 bis 59°C
wird erhalten.
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Beispiel
P5d: Die anderen Verbindungen, die in Tabelle 5 aufgelistet werden,
können
auch auf eine Art und Weise hergestellt werden, die zu der in den
Beispielen P5a bis P5c beschriebenen analog ist.
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Tabelle
5: Verbindungen der Formel
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