DE3714438A1

DE3714438A1 - Optisch aktive dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3714438A1
Application number: DE19873714438
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dipl Chem D Goldmann; Horst Dipl Chem Dr Boeshagen
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-04-30
Filing date: 1987-04-30
Publication date: 1988-11-10

Description

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Dihydropyridinlactone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe.

Enantiomerenreinen Therapeutika finden ein zunehmendes Interesse, da häufig die gewünschte Wirkung nur an eines der beiden Enantiomeren gebunden ist, während das andere Isomere entweder als Ballast mitgeschleppt wird oder sogar für unerwünschte Nebenwirkungen verantwortlich sein kann. Der Synthese enantiomerenreiner Zwischen- und Endprodukte kommt daher eine große Bedeutung zu.

Als Cardiotonika und Antihypotonika können Derivate von Dihydropyridinlactonen Verwendung finden [DE-OS 31 30 041].

Dihydropyridinlactone, die in der 4-Stellung einen Thiochromenylrest tragen, sind aus EP 1 23 095 in Form ihrer Isomeren, Isomerengemischen, optischen Antipoden sowie Racematen bekannt.

Die Erfindung betrifft neue optisch aktive Dihydropyridinlactone der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R- für Wasserstoff oder - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.

Bevorzugt seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher

R- für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome (in der allgemeinen Formel I mit * bezeichnet) und können somit in vier unterschiedlichen stereochemischen Formen existieren, nämlich in Form ihrer R,S-, S,R-, R,R- oder S,S-Isomeren. Bevorzugt sind hierbei die R,R- bzw. S,S-Isomeren. Ganz besonders bevorzugt sind die S,S-Isomeren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (II),

in welcher

R¹- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R²- für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder - für Acetoxy steht,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel mit enantiomerenreinen Enaminen der allgemeinen Formel (III)

in welcher

R- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,

umsetzt
und zur Herstellung der Säuren (R=H) die Ester (R= Alkyl) nach üblichen Methoden verseift.

Das Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Schema verdeutlicht werden:

Als Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen die üblichen organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolmonoethylether oder Glykoldiethylether, Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von +10°C bis +200°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden.

Die Überführung der Ester (R=Alkyl) in die freien Säuren (R=H) erfolgt im allgemeinen durch Verseifen, vorzugsweise mit Hilfe von Basen in inerten Lösemitteln. Als Lösemittel eignen sich hierbei bevorzugt Wasser oder organische Lösemittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Aceton oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu können bevorzugt Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Erdalkali- oder Alkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert-butanolat.

Besonders bevorzugt wird die Verseifung mit Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in Wasser oder in Wasser- Alkohol-Gemischen durchgeführt.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +10°C bis +80°C durchgeführt.

Die Verseifung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch ebenso möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Überraschenderweise kristallisiert bei der Verwendung der enantiomerenreinen Enamine der allgemeinen Formel (III) immer nur eines der beiden möglichen diastereomeren Endprodukte nach Beendigung der Reaktion aus der Mutterlauge aus.

Auf diese Art und Weise erhält man nach der Umsetzung mit dem S-konfigurierten Enamin (III) direkt das S,S- konfigurierte Endprodukt und bei der Umsetzung mit dem R-konfigurierten Enamin (III) das entsprechende R,R- konfigurierte Endprodukt. Auf diesem Weg erhält man die erfindungsgemäßen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form und spart damit das aufwendige Trennen durch Chromatographie oder ähnliche Methoden.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [DE-OS 35 17 950].

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten enantiomerenreinen Enamine der allgemeinen Formel (III) sind bekannt [EP 1 72 509].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Synthese von enantiomerenreinen Dihydropyridinlactonen verwendet werden, die wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe darstellen.

Hierzu werden die erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ia)

nach üblichen Methoden sauer oder basisch umgeestert.

Als Lösemittel für die saure sowie für die basische Umesterung werden im allgemeinen die Alkohole verwendet, die gleichzeitig als neue Esterkomponente eingeführt werden sollen. Gegebenenfalls ist es auch möglich, ein anderes inertes Lösemittel als Co-Solvens zu benutzen wie beispielsweise Ether oder Kohlenwasserstoffe.

Bei der basischen Umesterung werden im allgemeinen als Basen Alkalimetalle wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium eingesetzt, bevorzugt verwendet man hierbei Lithium. Bei der sauren Verseifung werden im allgemeinen anorganische Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure eingesetzt, oder aber organische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt werden organische Sulfonsäuren, ganz besonders bevorzugt Paratoluolsulfonsäure eingesetzt. Bei der sauren Umesterung hat es sich als günstig erwiesen, die Reaktion unter erhöhtem Druck (beispielsweise in einem Bombenrohr) durchzuführen.

Auch kann die Umsetzung von I ohne Isolierung der Zwischenstufe Ia direkt erfolgen, unter Zusatz geringer Mengen Wasser.

Die Aufarbeitung erfolgt sowohl bei der basischen als auch bei saurer Umesterung nach üblichen Methoden der Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 S-(-)-3-Aminocrotonsäure-(1-ethoxycarbonylethyl)ester

236 g (2 mol) S-(-)-Milchsäureethylester und 0,6 g Triethylamin werden auf +100°C erwärmt und bei dieser Temperatur tropfenweise so mit 188 ml Diketen versetzt, daß die Temperatur nicht über +120°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei +100°C erwärmt und abgekühlt. Nach Zugeben von 300 ml Toluol und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure wird solange am Wasserabscheider Ammoniak eingeleitet bis kein Wasser mehr entsteht. Nach Abkühlung wird eingeengt und im Vakuum destilliert (Kp_0,3 = 126-133°C).
Ausbeute: 193 g (48% der Theorie) ein Öl, das nach einiger Zeit erstarrt.
Fp.: 52-55°C

¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1,25 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,5 (d, J = 6 Hz, 3 H); 1,9 (s, 3 H); 4,2 (d, J = 7 H, 2 H); 4,4-4,8 (s, breit NH); 4,6 (s, 1 H); 5,05 (q, J = 6 Hz, 1 H); 7,6-8,1 (s, breit, NH) ppm.

Drehwert: [ α ] = -97° (c = 1,1 g/100 ml Methanol)

Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung des R-(+)- Milchsäuremethylesters den entsprechenden R-(+)-3-Aminocrotonsäure-(1-methoxycarbonylethyl)ester

Beispiel 2 S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopy ran-8-yl)1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carbon säure-(1(S)-ethoxycarbonyl)ethylester

41,3 g (0,1 mol) 4-Chlormethyl-3-oxo-1-(4-oxo-2-phenyl- 4H-thiochromen-8-yl)-1-buten-2-carbonsäureethylester und 20,2 g (0,1 mol) S-(-)-3-Aminocrotonsäure-(1-ethoxycarbonylethyl)ester werden zusammen in 100 ml Ethanol über Nacht am Rückfluß gekocht, abgekühlt und abgesaugt. Es wird dreimal mit Ethanol ausgekocht.
Ausbeute: 20,7 g (39% der Theorie)
Fp.: <270°C

¹H-NMR (DMSO): δ= 0,9 (t, J = 7 Hz, 3 H); 1,2 (d, J = 6 Hz, 3 H); 2,4 (s, 3 H); 3,7 (m, 2 H); 4,8 (q, J = 6 Hz, 1 H); 4,9 (s, 2 H); 5,4 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,5-7,7 (m, 6 H); 7,75-7,9 (m, 2 H); 8,3 (dd, J₁ = 7 Hz, J₂ = 2 Hz, 1 H); 10,2 (s, NH) ppm.

Drehwert: [ α ] = -72° (c = 1,3 g/100 ml Dimethylformamid)

Beispiel 3 S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopy ran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carbon säure-(1-(S)-hydroxycarbonyl)ethylester

26,6 g (50 mol) S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl- 4H-1-benzothiopyran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4- b]pyridin-3-carbonsäure-(1-(S)-ethoxycarbonyl)ethylester werden in 400 ml Diethylenglykol in der Wärme gelöst, mit 20 ml 45%iger wäßriger Natronlauge versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und mit Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 22 g (87,4% der Theorie)
Drehwert: [ α ] = -78° (c = 0,86 g/100 ml Dimethylformamid)

¹H-NMR (DMF): w= 1,3 (d, J = 7 Hz, 3 H); 2,5 (s, 3 H); 4,9 (q, J = J Hz, 1 H); 5,0 (s, 2 H); 5,55 (s, 1 H); 7,25 (s, 1 H); 7,4- 8,0 (m, 7 H); 8,4 (dd, J₁ = 7 Hz, J₂ = 2 Hz, 1 H); 10,2 (s, NH); 11,4 (s, breit, -COOH) ppm.

Analog den Beispielen 2 bzw. 3 erhält man aus R-(+)-3- Aminocrotonsäure-(1-methoxycarbonylethyl)ester das entsprechende R-(+)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-1- benzothiopyran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyri din-3-carbonsäure-(1-(R)-hydroxycarbonyl)ethylester

Verwendungsbeispiele Beispiel 4 S-(-)-2-Methyl-5-oxo-(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopy ran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carbon säure-ethylester

a) basische Umesterung
2,5 g (0,36 mol) Lithiumdraht werden in 200 ml Ethanol (abs.) gelöst (unter N₂) und mit 10 g (20 mmol) S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzo thiopyran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyri din-3-carbonsäure-(1-(S)-hydroxycarbonylethyl)ester versetzt und 8 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird eingeengt, mit 500 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand mit Methanol kristallisiert. Man erhält 8,6 g (93,7% der Theorie) fleischfarbene Kristalle. Zur Reinigung kann umkristallisiert werden, indem man heiß in N-Methylpyrrolidinon löst und mit Methanol verdünnt.
Ausbeute: 6,7 g (73% der Theorie)
Drehwert: [ α ] = -107°C (c = 0,54 g/100 ml Dimethylformamid)
Fp.: 278-279°C
b) wie unter a) bereits beschrieben, wird ausgehend von S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzo thiopyran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyri din-3-carbonsäure-(1(S)-ethoxycarbonylethyl)ester mit Zusatz von 20 mmol H₂O das Produkt in einer Ausbeute von 5,5 g (60% der Theorie) erhalten.
c) saure Umesterung
531 mg (1 mmol) S-(-)-2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phe nyl-4H-1-benzothiopyran-8-yl)-1,4,5,7-tetrahydrofu ro[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-(1-(S)-hydroxycarbonylethyl)ester werden mit 190 mg (1 mmol) p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Ethanol, p. A. im Bombenrohr 2,5 h auf 190°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Ethanol, 10 ml Wasser, 2 ml 40%iger Natronlauge versetzt und 10 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml CHCl₃ aufgenommen, 3mal mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 10 ml Ethanol erhitzt. Das Produkt kristallisiert aus. Nach Absaugen am Rückstand und Lösen in 50 ml Ethanol und 50 ml Methylenchlorid wird bis aus 20 ml am Rotationsverdampfer eingeengt Das Produkt kristallisiert aus. Danach wird abgesaugt und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 210 mg

Analog zu Verfahren a) wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Claims

1. Optisch aktive Dyhydropyridinlactone der allgemeinen Formel I in welcherR- für Wasserstoff oder - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, in welcher R- für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcherR- für Wasserstoff oder - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,dadurch gekennzeichnet, daß man Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel II in welcherR¹- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R²- für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder für Acetoxy steht,gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel mit enantiomerenreinen Enaminen der allgemeinen Formel (III) in welcherR- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,umsetzt
und zur Herstellung der Säuren (R=H) den Esterrest R verseift.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C durchführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung per Ester in die freien Säuren in Gegenwart von Basen, insbesondere Alkalihydroxiden in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C durchführt.

6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Synthese von enantiomerenreinen Dihydropyridinlactonen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften.

7. Verwendung von Bindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von den enantiomerenreinen Dihydropyridinlactonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H) sauer oder basisch umestert.