DE1568250C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-7 alpha-methyl-l 7-äthylendioxy-Delta hoch 1,4 androstadien - Google Patents

Description

Reaktionslösung farblos. Dann läßt man noch 4Va Stunden weiterrühren unter langsamen Ansteigenlassen der Innentemperatur auf —5°. Man verdünnt die Reaktionslösung mit 250 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 300 ml Benzol, worauf man die organischen Lösungen mit 300 ml 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 250 ml Wasser wäscht, trocknet und bei einer Badtemperatur von 30° im Vakuum eindampft. Das verbliebene öl wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren im Stickstoffstrom mit 4 g Lithiumcarbonat und 4 g trockenem Lithiumbromid versetzt. Nach lOstündigem Rühren bei einer Ölbadtemperatur von 120° nutscht man vom Lithiumcarbonat ab und wäscht mit Methylenchlorid und Wasser nach. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organischen Lösungen zweimal mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Zur Entfernung von verbliebenem Dimethylforamamid wird in Xylol gelöst, wieder im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand filtriert man in Benzollösung durch 40 g Aluminiumoxid (Aktivität II) unter Nachwaschen von 21 Benzol. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand aus einem Äther-Pentan-Gemisch um und

ίο erhält so 2,575 g 3-Oxo-7 a-methyl-17äthylendioxy-Ji.⁴-androstadien vom F. 167 bis 168°.

Bei der Chromatographie der Mutterlaugen an 10 g Aluminuimoxid (Aktivität II) werden mit 160 ml Benzol-Petrol-Äther-(1:1)-Gemisch und 80 ml Benzol nach Umkristallisation aus Äther-Petrol-Äther weitere 85 mg der gleichen Verbindung vom F. 157,5 bis 163,5° gewonnen.

Claims (1)

1 2

amiden oder -Imiden behandelt. Dabei arbeitet man

Patentanspruch: zweckmäßig in Gegenwart eines gegen Brom inerten

Lösungsmittels, wie niederen aliphatischen Alko-

Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo-J¹·⁴- holen, z. B. Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls androstadiens durch Umsetzen eines 3-Oxo-zJ⁴- 5 im Gemisch mit halogenieren Kohlenwasserstoffen, androstens mit einem Oxalsäureester, anschlie- wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und in Bender Bromierung und Abspaltung von Brom- Anwesenheit eines Alkalimetallacylats, besonders wasserstoff in an sich bekannter Weise, da- Kaliumacetat, wobei der Oxalsäurerest abgespalten durch gekennzeichnet, daß man das wird.

3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-z(⁴-androsten io Ein besonders geeignetes Lösungsmittel für die als Ausgangsmaterial verwendet. Einführung der ^!-Doppelbindung durch Abspaltung

von Brom ist Dimethylformamid, in welchem die

Lithiumsalze,, wie Halogenide, insbesondere Lithium-

bromid oder Chlorid ebenfalls gut löslich sind. VorGegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur 15 teilhaft ist der Zusatz eines Alkalimetallacylats, wie Herstellung von 3-Oxo-7A-methyl-17-äthylendioxy- Natriumacetat, Kaliumacetat oder Lithiumacetat, zi^li4-androstadien durch Einführung einer Doppel- eines Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, bindung in 1,2-Stellung im entsprechenden J⁴-An- Calziumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumdrosten. carbonat.

Verschiedene Verfahren zur Einführung einer 20 Das mit diesem Verfahren erhaltene Endprodukt Doppelbindung in 1,2-Stellung von 3-Oxo-/)⁴-an- ist bekannt. Es ist ein wertvolles Zwischenprodukt drostenen sind bereits bekannt. Davon ist die De- z.B. zur Herstellung von 7a-Methyl-östron und hydrierung mit Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-di- dessen Derivaten, wie sie z. B. in unserer Patentcyanochinon, verfahrensmäßig das Einfachste und anmeldung C 34 664 IVb/120 (Case 5410/B) bein bezug auf die Ausbeuten das Günstigste (vgl. Proc. 35 schrieben sind.

Chem. Soc, 1960, S. 14; S. A. C. S., 1963, S. 763). Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungs-

Die Dehydrierung mit Selendioxyd (vgl. HeIv. Chim. formen des Verfahrens nach denen man von einer Acta, 39 [1956], S. 734) gibt ebenfalls gute Aus- auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenbeuten, aber die Reinigung der Endprodukte, die produkt erhältlichen Verbindung ausgeht und die meist noch organische Selenoverbindungen enthalten, 30 fehlenden Verfahrensschritte durchführt und/oder ist äußerst umständlich und langwierig. Setzt man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder nun das 3-Oxo-7 α-methyl-17-äthylendioxy-zl⁴-an- bei denen man die Ausgangsstoffe in situ bildet oder drosten in üblicher Weise mit Chinonen, insbeson- bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls dere mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon um, erhält in Form ihrer Salze vorliegen.

man Ausbeuten im Rahmen von etwa 45% der 35 Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel Theorie. Die erhaltenen Endprodukte enthalten näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusunter anderem das entsprechende A^1AS-Tnen, das graden angegeben,
sich seinerseits nur auf komplizierte Weise in die B e i s d i e 1 ■

JiA.Verbindung überführen läßt.

Ein weiterer Weg zur Einführung der 1,2-Doppel- 40 Zu einer Mischung von 20 ml Benzol, 2,6 g OxaP\ bindung in 3-Oxo-J⁴-steroiden besteht in der Um- säuredimethylester und 605 mg Natriummethylat, die setzung mit einem Oxalester und anschließender während 15 Minuten gerührt worden war, gibt man Bromierung und Abspaltung von Bromwasserstoff 3,44 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-zl⁴-andro-(vgl. S.A.C.S., 77 [1955], S. 4437, 4438). Normaler- sten. Nach 5stündigem Rühren bei 0° im Stickstoffweise werden mit diesem dreistufigen Verfahren nur 45 strom wird die klare gelbe Lösung noch 18 Stunden bescheidene Ausbeuten erhalten. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann ver-

Es war nun überraschend, festzustellen, daß gerade setzt man mit 0,6 ml Eisessig, verdünnt mit Benzol diese mehrstufige Umsetzung mit 3-Oxo-7 a-methyl- und wäscht dreimal mit verdünnter Kochsalzlösung. 17-äthylendioxy-zl⁴-androsten eine sehr hohe Aus- Die wäßrigen Lösungen werden noch zweimal mit beute ergibt und dabei auch die 17-Äthylendioxy- 50 Benzol nachextrahiert, worauf man trocknet und im gruppe intakt bleibt. Vakuum bei einer Badtemperatur von 40 bis 45° ein-

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist nun dampft. Zur Entfernung von überschüssigem Oxaldadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- säuredimethylester wird eine Stunde bei 45° am kannter Weise das 3-Oxo-7 a-methyl-17-äthylen- Hochvakuum getrocknet. Das Gewicht des größtendioxy-/J⁴-androsten mit einem Oxalsäureester um- ₅₅ teils kristallinen Rückstandes beträgt 4,5 g. Man versetzt, den erhaltenen Ester mit Brom behandelt und setzt mit etwa 10 ml Methanol, verreibt mit einem die entstandene Halogenverbindung mit einem Li- Glasstab und kocht kurz auf, wobei jedoch nicht alles thiumsalz, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Al- in Lösung geht. Man läßt abkühlen und bei etwa kalimetallcarbonats, umsetzt. —10° längere Zeit stehen. Nach Filtrieren und

Die Umsetzung mit den Oxalsäureestern, z.B. 60 Waschen mit Methanol bei —5° erhält man 3,74g einem Oxalsäurealkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Pro- des rohen Oxaloesters vom F. 129 bis 131°.
pyl- oder Benzylester wird in üblicher Weise, z. B. Dieser wird in Siedehitze in 90 ml Methanol ge-

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels löst, worauf man zur abgekühlten Lösung unter durchgeführt. Als Kondensationsmittel eignen sich Rühren 18 g trockenes Kaliumacetat gibt. Unter insbesondere Alkoholate, z. B. Natriummethylat, 65 Kühlung mit einer Eiskochsalzmischung und Rühren Natriumäthylat oder Kalium-t-butylat. werden darauf 32,5 ml einer 0,54 normalen Lösung

Die gebildeten 2-Oxalosäureester werden nun mit von Brom in Tetrachlorkohlenstoff innert 25 Minu-Brom oder bromabgebenden Mitteln, wie N-Halogen- ten zugegeben. Zum Schluß ist die anfänglich gelbe